KR20100092960A

KR20100092960A - Ｈｉｖ 역전사 효소 억제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20100092960A
Application number: KR1020107013671A
Authority: KR
Inventors: 혼지안 구오; 스테이시 휴맨; 이일영; 마이클 미첼; 스티븐 페이퍼; 손종찬
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-17
Publication date: 2010-08-23
Also published as: WO2009085797A1; US20090163712A1; US8119800B2

Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 다단계 방법에 의해 하기 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다:
[화학식 I]

[화학식 II]

상기 식에서,
G는 Cl, Br 또는 I이다.

Description

ＨＩＶ 역전사 효소 억제제의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARING HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}

본 출원은 2007년 12월 21일에 출원된 미국 가특허출원 제61/016,194호의 우선권을 주장하며, 이를 전체로써 본 명세서에 참고로 인용한다.

본 발명은 HIV 역전사 효소(reverse transcriptase, RT) 억제제를 제조하는 방법 및 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.

최근, HIV 역전사 효소(RT)의 억제제가 인간의 HIV 감염을 억제 및 치료하기 위한 중요한 치료제의 부류가 되고 있다. HIV 역전사 효소의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포 내에서 HIV의 복제를 억제한다. 이러한 화합물은 AIDS 치료를 위해 현재까지 사용이 승인된 주요 약물인 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 엠트리시타빈(emtricitabine), 아바카비르(abacavir), 테노포비르(tenofovir), 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine) 및 에파비렌즈(efavirenz) 등의 공지된 RT 억제제에 의해 입증된 바와 같이, 인간의 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. 보다 최근에, Guo 등의 WO 2008/016522호(이를 전체로써 본 명세서에 참고로 인용한다)에는 아로일피리미딘 RT 억제제가 개시되어 있다.

모든 항바이러스 요법에서와 마찬가지로, AIDS 치료에 있어서 RT 억제제를 사용하면 궁극적으로는 주어진 약물에 대하여 감응성이 낮은 바이러스가 야기된다. 이들 약물에 대한 내성(감소된 감응성)은 폴(pol) 유전자의 역전사 효소 단편에서 일어나는 돌연변이의 결과이다. HIV의 여러 가지 돌연변이 균주들이 동정되었고, 공지된 치료제에 대한 내성은 RT 유전자에서의 돌연변이에 기인하는 것으로 여겨진다. 따라서, 유효하기 위해, 신규 HIV RT 억제제는 야생형(wild-type) HIV 균주에 대해서뿐만 아니라, 시판되는 RT 억제제에 대해 내성이 있는 신생 돌연변이 균주에 대해서도 유효성이 입증되어야 한다. 그러므로, 신규한 HIV RT 억제제 및 개선된 신규한 HIV RT 억제제의 개선된 제조 방법에 대한 요구가 계속되고 있다.

본 발명은

(d) 하기 화학식 II의 화합물을 시아나이드 시약과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;

(e) 화학식 III의 화합물을 R¹Z¹(상기 화학식에서, Z¹은 이탈기임)과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및

(f) 화학식 IV의 화합물을 Y-X²-O-X¹-Z²(상기 화학식에서, Z²는 이탈기임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,

하기 화학식 I의 HIV RT 억제제 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 토토머, 염, 용매화제 및/또는 에스터를 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

상기 식에서,

R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬; 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

X¹은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌 또는 치환된 헤테로사이클릴렌이고;

X²는 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;

Y는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또한 -NR⁶-이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, -알킬렌-C(O)-O-R⁷, -(치환된 알킬렌)-C(O)-O-R⁷, -알킬렌-O-C(O)-O-R⁷ 또는 -(치환된 알킬렌)-O-C(O)-O-R⁷이고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;

G는 Cl, Br 또는 I이다.

이하에서는 본 발명의 특정 실시양태에 대해 상세히 언급하는데, 그 예들은 수반되는 구조, 화학식 및 반응식으로 설명된다. 본 발명은 실시양태와 관련하여 서술되지만, 이는 본 발명을 이들 실시양태로 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다. 오히려, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 균등물을 포괄하고자 한다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 이하의 용어 및 어구는 이하의 의미를 갖는다:

본 명세서에서 상표명이 사용되는 경우, 본 출원인은 그 상표명의 제품 및 이의 활성 약학 성분을 독립적으로 포함하고자 한다.

당분야에서 사용되는 관례에 따라,

는 본 명세서의 구조식에서 핵 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 나타내기 위해 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물"은 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 생리적 기능성 유도체(physiologically functional derivative)를 의미한다. 유사하게, 예를 들면 화학식 4의 화합물과 같은 단리가능한 중간체와 관련하여, "화학식 (숫자)의 화합물"이라는 어구는 해당 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체 및 생리적 기능성 유도체를 의미한다.

"알킬"은 노말(normal), 2급(secondary), 3급(tertiary) 또는 사이클릭 탄소 원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C₁-C₂₀ 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C₁-C₁₀ 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C₁-C₆ 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH₃), 에틸(Et, -CH₂CH₃), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH₂CH₂CH₃), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH₃)₂), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH₃)₃), 1-펜틸(n-펜틸, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-메틸-1-부틸(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-메틸-1-부틸(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-헥실(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-헥실(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-헥실(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH₃)C(CH₃)₃) 및 옥틸(-(CH₂)₇CH₃)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알콕시"는 앞에 정의한 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 분자(parent molecule)에 부착되어 있는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C₁-C₂₀ 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C₁-C₁₂ 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C₁-C₆ 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH₃ 또는 -OMe), 에톡시(-OCH₂CH₃ 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH₃)₃ 또는 -O-tBu) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"할로알킬"은 앞에 정의한 바와 같은 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C₁-C₂₀ 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C₁-C₁₂ 할로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C₁-C₆ 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF₃, -CHF₂, -CFH₂, -CH₂CF₃ 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알케닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp² 이중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소 원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C₂-C₂₀ 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C₂-C₁₂ 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C₂-C₆ 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH₂), 알릴(-CH₂CH=CH₂), 사이클로펜테닐(-C₅H₇) 및 5-헥세닐(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH=CH₂)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알키닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소 원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C₂-C₂₀ 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C₂-C₁₂ 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C₂-C₆ 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐기의 예는 아세틸렌(-C≡CH), 프로파길(-CH₂C≡CH) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알킬렌"은, 모(parent) 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일반적인 알킬렌 라디칼은, 메틸렌(-CH₂-), 1,1-에틸(-CH(CH₃)-), 1,2-에틸(-CH₂CH₂-), 1,1-프로필(-CH(CH₂CH₃)-), 1,2-프로필(-CH₂CH(CH₃)-), 1,3-프로필(-CH₂CH₂CH₂-), 1,4-부틸(-CH₂CH₂CH₂CH₂-) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알케닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일반적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 분지쇄 또는 직쇄 또는 고리형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들면, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일반적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌(-C≡C-), 프로파길(-CH₂C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH₂CH₂CH₂C≡C-)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 일반적인 아릴 기는, 벤젠(예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"아릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비(非)고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 일반적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

"아릴알케닐"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자 및 또한 sp² 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 임의의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 임의의 알케닐기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알케닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.

"아릴알키닐"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자 및 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 치환된 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 임의의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은, 예를 들면, 본 명세서에 개시된 임의의 알키닐기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 알키닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.

알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 등에 관하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면, "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로사이클릴" 및 "치환된 카보사이클릴"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비수소 치환기로 치환된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴을 의미한다. 일반적인 치환기는 -X, -R, -O^-, =O, -OR, -SR, -S^-, -NR₂, -N⁺R₃, =NR, -CX₃, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR, -S(=O)₂O^-, -S(=O)₂OH, -S(=O)₂R, -OS(=O)₂OR, -S(=O)₂NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)₂,-N(=O)(OR)₂, -N(=O)(O^-)₂, -N(=O)(OH)₂, -N(O)(OR)(O^-), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)R, -C(O)O^-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR(여기서, X는 각각 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I이고; R은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 보호기나 전구약물 잔기임)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌기 또한 유사하게 치환될 수도 있다.

본 명세서에서 사용되는 "전구약물"이라는 용어는 생물학적 시스템에 투여되었을 때, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응, 광분해 및/또는 대사 화학 반응의 결과로서 약물, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 지칭한다. 따라서, 전구약물은 치료 활성 화합물의 공유 결합적으로 개질된 동족체 또는 잠재형(latent form)이다.

당분야의 숙련자라면, 본 명세서에 개시된 화합물의 치환기 및 다른 잔기는 허용가능하게 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하는 데에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 생각된다.

"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 O, N 또는 S 등의 헤테로 원자로 치환된 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, 모 분자에 부착되어 있는 알킬기의 탄소 원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알콕시기(예를 들면, -OCH₃ 등), 아민(예를 들면, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ 등) 또는 티오알킬기(예를 들면, -SCH₃)이다. 모 분자에 부착되어 있지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알킬 에터(예를 들면, -CH₂CH₂-O-CH₃ 등), 알킬 아민(예를 들면, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ 등) 또는 티오알킬 에터(예를 들면, -CH₂-S-CH₃)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예를 들면, -CH₂CH₂-OH), 아미노알킬기(예를 들면, -CH₂NH₂) 또는 알킬 티올기(예를 들면, -CH₂CH₂-SH)이다. 헤테로알킬기는 예를 들면, 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C₁-C₆ 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 예로서 문헌[Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; The Chemistry of Heterocyclic Compounds , A Series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950부터 현재까지), 구체적으로 13, 14, 16, 19 및 28장; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 하나의 구체적인 특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 하나 이상(예를 들면 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 "카보사이클"을 포함한다. "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화 고리, 부분적으로 불포화된 고리 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들면, 카보닐기를 비롯한, 본 명세서에 개시된 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.

헤테로사이클의 예는, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페노잔티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

예로서, 탄소 결합 헤테로사이클은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 위치에 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 일반적으로, 탄소 결합 헤테로사이클은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.

예로서, 질소 결합 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2 위치, 모폴린의 4 위치, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9 위치에서 결합되지만, 이에 한정되지는 않는다. 보다 더 일반적으로, 질소 결합 헤테로사이클은 1-아지리디닐, 1-아제티딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐을 포함한다.

"헤테로사이클렌"은 모 헤테로사이클의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 다른 탄소 또는 질소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다.

"헤테로사이클릴알킬"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알킬렌-잔기)로 치환된 비사이클형 알킬 라디칼을 지칭한다. 일반적인 헤테로사이클릴 알킬기는 헤테로사이클릴-CH₂-, 2-(헤테로사이클릴)에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 여기서 상기 "헤테로사이클릴" 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기술된 것들을 비롯하여, 앞에서 설명한 임의의 헤테로사이클릴기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의해 헤테로사이클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있다는 것 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들면, 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다. 헤테로사이클릴알킬의 예는 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등의 5-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등의 6-원의 황, 산소, 및/또는 질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"헤테로사이클릴알케닐"은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자(sp² 탄소 원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알케닐렌-잔기)로 치환된 비고리형 알케닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알케닐기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기술된 것들을 비롯하여, 본 명세서에 개시된 임의의 헤테로사이클릴기를 포함하며, 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 본 명세서에 개시된 임의의 알케닐기를 포함한다. 당분야의 숙련자는, 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로 원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있다는 것 역시 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알케닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알케닐기의 알케닐 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 잔기가 5 내지 14개의 탄소 원자이다.

"헤테로사이클릴알키닐"은 탄소 원자, 일반적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자(sp 탄소 원자도 가능함)에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로사이클릴 라디칼(즉, 헤테로사이클릴-알키닐렌-잔기)로 치환되어 있는 비고리형 알키닐 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 알키닐기의 헤테로사이클릴 부분은 문헌[Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ]에 기술된 것들을 비롯하여, 본 명세서에 개시된 임의의 헤테로사이클릴를 포함하며, 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 본 명세서에 개시된 임의의 알키닐기를 포함한다. 당분야의 숙련자는 결과물인 기가 화학적으로 안정하기만 하다면, 헤테로사이클릴 기는 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의하여 헤테로사이클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클릴 알키닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는데, 예를 들면, 헤테로사이클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 헤테로사이클릴 잔기는 5 내지 14개의 탄소 원자이다.

"헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 모든 것들을 포함한다.

"카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자를, 바이사이클로서 7 내지 12 탄소 원자를, 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화 고리, 부분적 불포화 고리 또는 방향족 고리를 지칭한다. 모노사이클형 카보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 일반적으로는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 바이사이클형 카보사이클은, 예를 들면, 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템과 같이 배열된 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 바이사이클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노사이클형 또는 바이사이클형 카보사이클의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"카보사이클렌"은 모 카보사이클의 동일한 탄소 원자 또는 2개의 다른 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 상기와 같은 포화(즉, 사이클로알킬), 부분적 불포화(예를 들면, 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등) 또는 방향족 라디칼을 지칭한다.

"아릴헤테로알킬"은 수소 원자(탄소 원자 또는 헤테로원자 중의 어느 한쪽에 부착되어 있을 수 있음)가 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴기로 치환되어 있는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 아릴기는, 결과물인 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정한 잔기를 제공한다면, 헤테로알킬기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들면, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 또한, 상기 화학식 내의 임의의 알킬렌 잔기가 본 명세서에 정의되거나 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴알킬"은, 수소 원자가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 치환된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH₂-피리디닐, -CH₂-피롤릴, -CH₂-옥사졸릴, -CH₂-인돌릴, -CH₂-이소인돌릴, -CH₂-퓨리닐, -CH₂-퓨라닐, -CH₂-티에닐, -CH₂-벤조퓨라닐, -CH₂-벤조티오페닐, -CH₂-카바졸릴, -CH₂-이미다졸릴, -CH₂-티아졸릴, -CH₂-이속사졸릴, -CH₂-피라졸릴, -CH₂-이소티아졸릴, -CH₂-퀴놀릴, -CH₂-이소퀴놀릴, -CH₂-피리다질, -CH₂-피리미딜, -CH₂-피라질, -CH(CH₃)-피리디닐, -CH(CH₃)-피롤릴, -CH(CH₃)-옥사졸릴, -CH(CH₃)-인돌릴, -CH(CH₃)-이소인돌릴, -CH(CH₃)-퓨리닐, -CH(CH₃)-퓨라닐, -CH(CH₃)-티에닐, -CH(CH₃)-벤조퓨라닐, -CH(CH₃)-벤조티오페닐, -CH(CH₃)-카바졸릴, -CH(CH₃)-이미다졸릴, -CH(CH₃)-티아졸릴, -CH(CH₃)-이속사졸릴, -CH(CH₃)-피라졸릴, -CH(CH₃)-이소티아졸릴, -CH(CH₃)-퀴놀릴, -CH(CH₃)-이소퀴놀릴, -CH(CH₃)-피리다질, -CH(CH₃)-피리미딜, -CH(CH₃)-피라질 등을 포함한다.

"포스포네이트" 및 "포스포네이트기"라는 용어는 하나 이상의 인-탄소 결합, 및 하나 이상의 인-산소 이중 결합을 포함하는 분자 내의 작용기 또는 잔기를 의미한다. 상기 인 원자는 산소, 황 및 질소 치환기로 추가로 치환된다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 "포스포네이트" 및 "포스포네이트기"는 포스폰산, 포스폰산 모노에스터, 포스폰산 디에스터, 포스폰아미데이트, 포스폰디아미데이트 및 포스폰티오에이트 작용기를 갖는 분자들을 포함한다.

"링커(linker)" 또는 "링크(link)"는 포스포네이트 또는 포스피네이트기를 약물에 공유적으로 부착시키는 공유 결합, 또는 원자의 쇄 또는 기를 포함하는 화학적 잔기를 지칭한다. 링커는 알킬옥시(예를 들면, 폴리에틸렌옥시, PEG, 폴리메틸렌옥시) 및 알킬아미노(예를 들면, 폴리에틸렌아미노, 제파민(Jeffamine)^TM의 반복 단위; 및 숙시네이트, 숙신아마이드, 디글리콜레이트, 말로네이트 및 카프로아마이드를 비롯한 이산(diacid) 에스터 및 아마이드 등의 잔기를 포함한다.

"임의로 치환된"은 0, 1, 2개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 화학식 I의 화합물의 특정 잔기(예를 들면, 임의로 치환된 아릴기)를 지칭한다.

"그의 에스터"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 치환되거나 또는 분자의 임의의 OH 작용기가 -OC(O)R로 치환된 화합물의 임의의 에스터를 의미하는데, 여기서 에스터의 R 잔기는 이들로 한정되지는 않지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 그의 치환된 유도체들을 포함하는, 안정한 에스터 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기이다. "그의 에스터"라는 용어는 그의 약학적으로 허용가능한 에스터를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

"그의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 부가염 및/또는 염기 부가염, 바람직하게는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적인 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용되기에 적합하고, 적정한 이득/위험 비율을 갖고, 일반적으로 물 또는 기름에 대한 용해성 또는 분산성을 가지며, 의도하는 용도에 유효한 화합물의 염을 의미한다. 화학식 I, II, III의 화합물의 화학적 성질과의 적용 및 양립이 가능한 경우, 이 용어는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 예를 들면, 문헌[S. M. Birge 외, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 확인할 수 있다.

"키랄"은 거울상 파트너로서의 비-중첩성을 갖는 분자들을 지칭하며, "비-키랄"은 이들의 거울상 파트너와 중첩가능한 분자들을 지칭한다.

"입체 이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만, 공간 내에서의 원자 또는 기의 배열이 상이한 화합물을 지칭한다. 입체 이성질체는 예를 들면, 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 거울상 이성질체(enantiomers)를 포함한다.

"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며, 이에 속하는 분자들이 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체들은 서로 상이한 물리적 성질, 예를 들면, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체들의 혼합물은 전기 영동 및 크로마토그래피와 같이, 분해능이 높은 분석 절차에 의해 분리될 수 있다.

"거울상 이성질체"는 거울상이 서로 중첩될 수 없는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 입체 화학적 정의 및 관례들은 일반적으로 문헌[S. N. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company (뉴욕)]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc.(뉴욕)]에 따른다. 다수의 유기 화합물들은 광학 활성형으로 존재한다. 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전하는 능력이 있다. 광학 활성 화합물을 설명함에 있어서, 접두어 D와 L 또는 R과 S는 분자의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대적인 배열(configuration)을 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d와 l 또는 (+)와 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 부호(sign)를 나타내기 위해 사용되는데, (-) 또는 l은 화합물이 좌(左)선성(levorotatory)이라는 의미이다. 접두어 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우(右)선성(dextrorotatory)을 의미한다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체 이성질체들은 서로 거울상이라는 점을 제외하면 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로 지칭될 수도 있는데, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 지칭된다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트(racemate)로 지칭되는데, 이들은 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우에 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 2개의 거울상 이성질체 종의 동일한 몰수의 혼합물을 지칭하는 것인데, 이들은 광학 활성이 없다.

양과 관련하여 사용되는 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시되는 의미(예를 들면, 특정 양의 측정과 관련된 오차 정도를 포함함)를 갖는다

"전이 금속"이라는 용어는 주기율표의 3 내지 12족을 지칭한다. 이는 특히 아연, 카드뮴 및 수은을 포함한다.

보호기

본 명세서의 문맥에 있어서, 보호기는 전구약물 잔기 및 화학적 보호기들을 포함한다.

보호기는 입수가능하고, 통상적으로 공지 및 공용되고 있으며, 합성 절차, 즉 본 발명의 화합물의 제조 경로 또는 방법 중에 보호된 기와의 부반응을 방지하기 위하여 선택적으로 사용된다. 대부분의 경우, 그렇게 될 때의, 보호할 기 및 화학적 보호기 "PG"의 특성에 관한 결정은, 보호될 반응의 화학(예를 들면, 산성 조건, 염기성 조건, 산화 조건, 환원 조건 또는 기타 조건)과 의도하는 합성 방향에 의존적일 것이다. 화합물이 복수개의 보호기(PG)로 치환되는 경우, PG 기는 동일할 필요가 없고, 일반적으로 동일하지 않다. 일반적으로, PG는 카복실기, 하이드록실기, 티오기 또는 아미노기 등의 작용기를 보호하고, 이에 의하여 부반응을 방지하거나 또는 그렇지 않다면 합성 효율을 촉진하는 데에 사용될 것이다. 유리된 탈보호기를 얻기 위한 탈보호의 순서는 의도하는 합성 방향 및 경험할 반응 조건에 의존하며, 당업자에 의하여 결정되는 임의의 순서로 일어날 수 있다.

본 발명의 화합물의 다양한 작용기가 보호될 수 있다. 예를 들면, -OH 기(하이드록실기, 카복실산기, 포스폰산기 또는 기타 작용기인지 여부에 무관함)를 위한 보호기는 "에터- 또는 에스터-형성 기"를 포함한다. 에터- 또는 에스터-형성 기는 본 명세서에서 설명된 합성 반응식에서 화학적 보호기로 작용할 수 있다. 그러나, 일부 하이드록실 및 티오 보호기는 당분야의 숙련자에 의하여 이해되는 바와 같이, 에터-형성 기도 아니고 에스터-형성 기도 아니며, 이하에서 논의되는 아마이드에 포함된다.

매우 많은 수의 하이드록실 보호기와 아마이드-형성 기, 및 대응하는 화학적 분해 반응이 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. (뉴욕) 1999, ISBN 0-471-16019-9) (이하 "그린(Greene)의 문헌"으로 지칭함)]에 설명되어 있다. 본 명세서에서 전체가 참고 문헌으로 인용된 문헌[Kocienski, Philip J.의 Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, 뉴욕, 1994)] 역시 참조한다. 특히, 제1장 보호기: 개괄 1-20쪽, 제2장 하이드록실 보호기, 21-94쪽, 제3장 디올 보호기, 95-117쪽, 제4장 카복실 보호기 118-154쪽, 제5장 카보닐 보호기, 155-184쪽을 참조한다. 카복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 설폰산 및 기타의 산을 위한 보호기에 대해서는 전술한 그린의 문헌을 참조한다. 이러한 기는 예로서, 에스터, 아마이드, 하이드라지드 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

에터 및 에스터-형성 보호기들

에스터-형성 기는 (1) 포스폰아미데이트 에스터, 포스포로티오에이트 에스터, 포스포네이트 에스터 및 포스폰-비스-아미데이트 등의 포스포네이트 에스터-형성 기, (2) 카복실 에스터-형성 기 및 (3) 설포네이트, 설페이트 및 설피네이트 등의 황 에스터-형성 기를 포함한다.

숙련자는 화학식 I 내지 IV의 화합물의 피리미딘디온 고리가 토토머 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 구조 (a) 및 (b)는 하기에 나타낸 바와 같이 동등한 토토머 형태를 가질 수 있다:

모든 실시양태의 피리미딘디온의 모든 가능한 토토머 형태는 본 발명의 범주 내이다.

본 발명의 많은 실시양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서, R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬; 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정한 실시양태에서, R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 알킬기이다. 다른 특정한 실시양태에서, R³은 이소프로필이다. 또 다른 실시양태에서, R¹은 에틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹은 에틸이고 R³은 이소프로필이다.

화학식 I의 화합물은 HIV RT 억제제이다.

-X¹-O-X²-Y기는 포스폰산, 설폰산, 설핀산 및 카복실산의 알킬렌 에스터를 포함하고, 상기 화학식에서, X¹은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌 또는 치환된 헤테로사이클릴렌이고; X²는 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고; Y는

이고; L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 -NR⁶-이고; R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, -알킬렌-C(O)-O-R⁷, -(치환된 알킬렌)-C(O)-O-R⁷, -알킬렌-O-C(O)-O-R⁷ 또는 -(치환된 알킬렌)-O-C(O)-O-R⁷이고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이다. 하나의 실시양태에서, X¹은 -CH₂-이다. 다른 실시양태에서, X²는 공유 결합이다. 또 다른 실시양태에서, -X¹-O-X²-Y는 -CH₂-O-Y이다. 또 다른 실시양태에서, Y는

이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -P(O)(OH)₂ 또는 -C(O)-알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 -P(O)(OH)₂ 또는 -C(O)-CH₃이다. 다른 실시양태에서, -X¹-O-X²-Y는 -CH₂-O-C(O)-R⁴이다. 특정한 실시양태에서, -X¹-O-X²-Y는 -CH₂-O-C(O)-CH₃이다.

화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 시아나이드 이온의 공급원(예를 들면, 금속, 테트라알킬암모늄 또는 유기 시아나이드 또는 유기 티오시아네이트) 및 전이 금속 촉매를 포함하는 시아나이드 시약으로 처리하여 하기 화학식 III을 형성함으로써, 화학식 II의 화합물로부터 여러 단계로 제조될 수 있다:

[화학식 II]

(상기 화학식 II에서, G는 Cl, Br 또는 I임)

[화학식 III]

시아나이드 이온 공급원의 비제한적인 예는 알칼리 금속 시아나이드, 알칼리 토류 시아나이드, 전이 금속 시아나이드, CuCN, Zn(CN)₂, 헥사시아노철산 칼륨, 트리알킬실릴시아나이드, 아세톤 시아노히드린 및 벤질티오시아네이트를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 시아나이드 이온 공급원은 Zn(CN)₂이다. 일반적으로, 시아나이드 이온에 대한 화학식 II의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:4이고; 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.5이다. 사용되는 전이 금속 촉매의 양은 일반적으로 화학식 II의 화합물의 약 0.01 내지 약 5몰%, 보다 일반적으로 약 0.01 내지 약 2몰%이다. 제조는 일반적으로 불활성 용매, 바람직하게는 DMF, DMA, NMP, THF 또는 디옥산 등의 무수 극성 용매에서 행해지지만, 이에 한정되지는 않는다. 반응은 일반적으로 약 60 내지 약 160℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 가열된다. 바람직하게는, 반응은 약 100 내지 약 120℃로 약 1 내지 약 3시간 동안 가열된다.

다른 태양에서, 시아나이드 시약은 팔라듐(O) 또는 팔라듐(II) 촉매(예를 들면 문헌[Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalyst: New Perspectives for the 21^st Century, John Wiley & Sons, 2004, ISBN 0-470-85033-7; Sundermeier, M., Eur. J. Inorg. Chem. 2003, 3513-3526])를 포함한다. 팔라듐 촉매의 비제한적인 예는 Pd₂dba₃, Pd(dba)₂, PdBr₂, PdCl₂, Pd(아세테이트)₂, Pd(트리플루오로아세테이트)₂, Pd(트리페닐포스핀)₄, PdCl₂(트리페닐포스핀)₂, Pd(트리-tert-부틸포스핀)₂ 및 탄소 상의 Pd이다. 이들 팔라듐 촉매의 일부는 포스핀-함유 리간드와 결합할 때 개선된 활성을 보인다. 포스핀-함유 리간드의 비제한적인 예는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF), 디-(1-아다만틸)-1-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐(S-Phos), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-이소-프로필-1,1'-바이페닐(X-Phos), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 트리(사이클로헥실)포스핀, 트리페닐포스핀 및 트리(부틸)포스핀이다. 팔라듐 촉매에 대한 포스핀-함유 리간드의 바람직한 몰비는 약 4:1 내지 약 2:1이고, 보다 바람직하게는 약 2:1이다. 이들 팔라듐 촉매의 일부는 금속 아연 등의 조촉매(co-catalyst)와 결합될 때 개선된 활성을 보인다(문헌[Littke, A., Org. Lett. 2007, 1711-1714]). 이들 팔라듐 촉매의 일부는 유기 염기 또는 무기 염기 첨가제와 함께 개선된 활성을 보인다(문헌[Zhu, Y-Z, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2401-2404]). 유기 염기 부가물의 비제한적인 예는 트리뷰틸아민, 트리에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄이다. 무기 염기 첨가제의 비제한적인 예는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨이다. 이 태양의 바람직한 실시양태에서, 사용되는 팔라듐(O) 또는 팔라듐(II) 촉매의 양은 화학식 II의 화합물의 약 0.01 내지 약 5몰%이고, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 1.5몰%이며, 가장 바람직하게는 약 1몰% 미만이다. 이 태양의 바람직한 실시양태에서, 시아나이드 시약은 Zn(CN)₂도 포함한다. 특히 바람직한 실시예에서, 시아나이드 시약은 Zn(CN)₂, DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 및 Pd₂dba₃의 조합을 포함한다. 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 시아나이드 시약은 Zn(CN)₂, DPPF 및 Pd₂dba₃의 조합을 포함하고, 상기 Pd₂dba₃의 양은 화학식 II의 화합물의 약 1.1몰% 미만이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 약 80% 수율을 초과하여 얻어진다.

화학식 III의 화합물은 이후 화학식 R¹Z¹의 화합물과 알킬화, 알케닐화, 알키닐화, 아릴화 등이 될 수 있는데, 이때 상기 R¹은 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z¹은 테트라하이드로피리미딘 고리의 3-위치에서 질소에 R¹을 부착시킬 수 있는 적절한 이탈기(즉, 예를 들면 S_NI 또는 S_N2 반응 메커니즘으로 R¹로부터 분리되는 원자 또는 원자 기)이다. 이탈기의 비제한적인 예는 할라이드(클로로, 브로모 및 아이오도), 알킬 및 아릴 설포네이트, 트리플레이트, 알킬 카보네이트, 플루오로설포네이트 및 알킬설페이트이다. 결과 화합물은 화학식 IV를 갖는다:

[화학식 IV]

R¹Z¹ 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:4이고, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.3이다. 일부 실시양태에서, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 DMF, DMA 또는 디옥산 등의 무수 극성 용매에서 행해지지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 반응은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 약 1 내지 약 24시간 동안 약 0 내지 약 80℃의 온도에서 행해진다. 무기 염기의 비제한적인 예는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨이다. 유기 염기의 비제한적인 예는 트리에틸아민, 디-이소프로필에틸아민 및 DMAP이다. 하나의 실시양태에서, R¹Z¹은 알킬 할라이드, 예를 들면 알킬 브로마이드 또는 알킬 아이오다이드이다. 특정한 실시양태에서, R¹Z¹은 에틸 아이오다이드 또는 에틸 브로마이드이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃ 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토 카보네이트 등의 산 수용체의 존재 하에서 에틸 아이오다이드를 이용하여 알킬화된다. 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 K₂CO₃ 존재 하의 대기 온도에서 에틸 아이오다이드를 이용하여 알킬화되는데, 이때 화학식 III의 화합물 대 에틸 아이오다이드의 몰비는 1:1.3이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 IV의 화합물은 중간체 화합물 III의 분리 없이 화학식 II의 화합물로부터 제조된다. 일반적으로, 화학식 II의 화합물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 시아나이드 시약으로 처리되는데, 이때, 화학식 II의 화합물 대 시아나이드 이온의 몰비는 약 1:1 내지 1:1.3이고, 전이 금속 촉매의 양은 화학식 II의 화합물의 약 0.01 내지 1.5몰%이다. 바람직하게는, 반응은 DMF 등의 무수 극성 용매(이에 한정되지는 않음)에서, 약 1 내지 6시간 동안 약 100 내지 약 120℃에서 행해진다. 일반적으로, 반응은 이후 대기 온도로 냉각되어, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등의 알칼리 금속 카보네이트로 처리되며, 이때 화학식 II의 화합물 대 알칼리 금속 카보네이트의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이고, 바람직하게는 약 1:2.25이다. 혼합물은 이후 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 R¹Z¹의 화합물로 약 25 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60 내지 65℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 처리되는데, 이때 화학식 II의 화합물 대 R¹Z¹의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3이고, 바람직하게는 약 1:2.35이다. 바람직한 실시양태에서, R¹Z¹은 에틸 브로마이드이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 시아나이드 시약은 Zn(CN)₂, DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 및 Pd₂dba₃의 조합을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 R³은 이소프로필이고, R¹Z¹은 에틸 아이오다이드이다.

화학식 IV의 화합물은 이후 적절한 염기의 존재 하에서 화학식 Y-X²O-X¹-Z²의 시약으로 처리되어, 화학식 I의 화합물을 형성하는데, 이때 Z²는 이탈기(본 명세서에 정의된 바와 같음)이다. Y-X²-O-X¹-은 본 명세서에 정의된 바와 같고, Z²는 테트라하이드로피리미딘 고리의 1-위치에서 질소에 Y-X²-O-X¹-이 부착하도록 하는 적절한 이탈기(예를 들면, 앞에서 Z¹에 대해 서술된 바와 같음)이다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 NaH, CaH₂, LiH, 부틸리튬 및 알칼리 금속 tert-부톡사이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 DMF, DMA, DMSO 또는 디옥산 등의 무수 극성 용매(이에 한정되지는 않음)에서 행해진다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 0 내지 약 80℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행된다. 화학식 IV의 화합물 대 화학식 Y-X²-O-X¹-Z²의 시약의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:4이고; 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.3이다. 하나의 실시양태에서, Y-X²-O-X¹-Z²는 CH₃-C(O)-O-CH₂-Br, CH₃-C(O)-O-CH₂-I, (HO)₂-P(O)-O-CH₂-Br 또는 (HO)₂-P(O)-O-CH₂-I이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 반응은 염기로서 NaH를 사용하여 약 0 내지 약 25℃의 DMF 내에서 행해지는데, 이때 화학식 IV의 화합물 대 CH₃-C(O)-O-CH₂-Br의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:1.3이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다:

[화학식 VI]

상기 화학식 VI에서, G는 전술된 바와 같고, R⁸은 각각 하이드록실 보호기이다. 예를 들면, R⁸은 각각 독립적으로 알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴 알킬기 또는 삼치환된 실릴기일 수 있다. 특정한 실시양태에서, R⁸은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등이다. 다른 실시양태에서, R⁸은 벤질이다. 바람직한 실시양태에서, R⁸은 각각 메틸이다. 특정한 실시양태에서, 가수분해는 디옥산 또는 DMF 등의 극성 유기 용매에서, HCl 또는 HBr 등의 산 촉매의 존재 하에서 행해진다. 일반적으로, 화학식 VI의 화합물 대 농축된 HCl 또는 HBr의 부피에 대한 질량비는 약 1:1 내지 약 1:4이고, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:2이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물의 산화에 의해 제조된다:

[화학식 VII]

화학식 VII의 화합물에 대해서 말하자면, G는 상술된 바와 같고, R⁸은 각각 독립적으로 본 명세서에 서술된 바와 같은 하이드록실 보호기이다. 화학식 VII의 화합물의 CN기는 산화 반응, 예를 들면 극성 비양자성 용매 중의 적절한 염기의 존재 하에서 O₂와 반응함으로써, =O로 대체되어, 화학식 VI의 화합물을 형성한다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들면, NaH, LiH 또는 KH) 또는 알칼리 토류 하이드라이드(예를 들면 CaH₂)이다. 화학식 VII의 화합물 대 적절한 염기의 몰비는 일반적으로 약 1:0.4 내지 약 1:1.2이고, 보다 일반적으로 약 1:0.45 내지 약 1:1.1이다. 극성 비양자성 용매의 비제한적인 예는 DMF, DMA 및 NMP이다. 산소는 일반적으로 약 1 내지 약 24시간 동안 반응으로 버블링된다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 적절한 염기의 존재 하에서 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드로 처리함으로써 제조된다:

[화학식 VIII]

화학식 VIII의 화합물의 R⁸은 본 명세서에 서술한 바와 같은 하이드록실 보호기이다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 NaH, CaH₂, LiH 및 알칼리 금속 tert-부톡사이드를 포함한다. 벤질 시아나이드 대 적절한 염기의 몰비는 일반적으로 약 1:1.9 내지 약 1:3이고, 보다 일반적으로 약 1:1.95 내지 1:2.2이다. 일부 실시양태에서, 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 DMF, DMA, DMSO 또는 디옥산 등의 무수 극성 용매(이에 한정되지는 않음)에서 행해진다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 0 내지 80℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행된다. 화학식 VIII의 화합물 대 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 1.4:1이고; 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1.2:1이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 VII 또는 화학식 VI의 중간체 화합물의 분리 없이 화학식 VIII의 화합물로부터 제조된다. 화학식 VIII의 화합물은 적절한 염기의 존재 하에서 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드로 처리된다. 적절한 염기의 비제한적인 예는 NaH, CaH₂ 및 LiH이다. 벤질 시아나이드 대 적절한 염기의 몰비는 일반적으로 약 1:1.9 내지 약 1:3이고, 보다 일반적으로 약 1:1.95 내지 1:2.2이다. 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 DMF, DMA 또는 NMP 등의 무수 극성 용매(이에 한정되지는 않음)에서 행해진다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 0 내지 약 80℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행된다. 화학식 VIII의 화합물 대 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드의 몰비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 1.4:1이고; 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1.2:1이다. 반응 혼합물을 이후 추가의 적절한 염기, 일반적으로 NaH, LiH 또는 CaH₂ 등의 알칼리 금속 하이드라이드 또는 알칼리토 하이드라이드로 처리한 후, 혼합물을 통해 산소 가스를 버블링한다. 출발 벤질 시아나이드 화합물 대 적절한 염기의 몰비는 일반적으로 약 1:0.45 내지 약 1:1.1이다. 산소는 일반적으로 약 4 내지 약 24시간 동안 혼합물을 통해 버블링된다. 반응은 이후 약 25 내지 약 110℃에서 약 1 내지 약 24시간 동안 산, 일반적으로 농축된 HCl 또는 48% HBr로 처리되어, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 화학식 VIII의 출발 화합물 대 농축된 산의 부피에 대한 질량비는 약 1:2 내지 약 1:3이다.

본 발명의 다른 태양에서, 화학식 I, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 내의 전이 금속 불순물의 농도는, 상기 화합물을 포함하는 반응 혼합물, 용액 또는 현탁액을 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 등의 금속 킬레이트제로 처리함으로써 감소된다. 이 태양의 다른 실시양태에서, 상기 화합물의 반응 혼합물, 용액 또는 현탁액은 추가로 다르코 KB-B(이것에 한정되지는 않음) 등의 활성화된 탄소 시약으로 처리될 수 있다. 이 태양의 하나의 실시양태에서, 감소된 전이 금속 불순물 농도는 팔라듐 또는 그의 이온이다. 이 태양의 다른 실시양태에서, 감소된 전이 금속 불순물 농도는 Zn 또는 그의 이온이다. 이 태양의 다른 실시양태에서, 감소된 전이 금속 불순물 농도는 철 또는 그의 이온이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 내의 전이 금속 불순물 농도는 감소된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 내의 전이 금속 불순물 농도는 감소된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 내의 전이 금속 불순물 농도는 감소된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 내의 전이 금속 불순물의 농도는 감소되고, 이때 전이 금속은 팔라듐, 아연 및/또는 철이거나; 또는 그들의 이온이다. 일반적으로, 금속 킬레이트제 대 화학식 I, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:20이고, 보다 일반적으로 약 1:5 내지 약 1:10이다. 바람직한 실시양태에서, 금속 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염이다. 일반적으로, 활성화된 탄소 시약 대 화학식 I, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물의 중량비는 약 1:5 내지 약 1:1이다. 일반적으로, 화학식 I, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 내의 팔라듐 불순물 농도는 500ppm 미만, 보다 일반적으로 100ppm 미만으로 감소된다. 일반적으로, 화학식 I, 화학식 III 또는 화학식 IV의 화합물 내의 철 및/또는 아연 불순물 농도는 10,000ppm 미만, 보다 일반적으로 1000ppm 미만으로 감소된다.

화학식 VIII의 화합물은 5-치환된 2,4,6-트리클로로피리미딘(예를 들면, 2,4,6-트리클로로-5-알킬-피리미딘)을 알콕사이드 또는 알콕시아릴 시약(예를 들면, NaOMe, NaOEt 등)과 적절히 반응시켜 제조될 수 있다.

5-치환된 2,4,6-트리클로로피리미딘은 적절하게 5-치환된 바비투르산의 염소화(예를 들면, SOCl₃ 또는 P(O)Cl₃으로 염소화)에 의해 제조될 수 있다.

5-치환된 바비투르산 화합물은 2-치환된 말론산 에스터(예를 들면, 디에틸 이소프로필 말론산)를 염기(예를 들면, NaOEt 등의 알칼리 금속 알콕사이드)의 존재 하에서 요소를 이용하여 고리화 반응시켜 제조될 수 있다.

2-치환된 말론산 에스터는 말론산 에스터를 염기, 예를 들면 NaOEt 등의 알칼리 금속 알콕사이드의 존재 하에서, 예를 들면 2-브로모프로판 등의 알킬화제와 반응시켜 제조될 수 있다.

3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드는 임의의 적절한 방법, 예를 들면 3,5-디메틸 클로로벤젠, 3,5-디메틸 브로모벤젠 또는 3,5-디메틸 아이오도벤젠을, 예를 들면 NBS/벤조일 퍼옥사이드로 브롬화시켜, 각각 1-클로로-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠, 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 또는 1-아이오도-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠을 형성함으로써 제조될 수 있다. 1-클로로-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠, 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠 또는 1-아이오도-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠은 이후 시아나이드 이온(예를 들면, KCN)과의 반응에 의해 각각 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드로 전환될 수 있다.

실시예

화학식 I의 화합물의 제조를 위한 예시적인 방법들이 하기에 제공된다. 이들 방법은 그러한 제조의 속성을 설명하기 위해 의도된 것이지, 적용되는 방법의 범위를 제한하기 위해 의도된 것이 아니다. 실시예들은 어떤 반응 조건을 특정하고 있지만, 당분야의 숙련자는 본 발명의 전 범위를 수득하기 위해 특정한 반응 조건을 어떻게 변경할지 이해할 것이다.

각 예시적인 반응에서는, 반응 생성물을 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 목적하는 생성물은 당해 기술 분야의 통상의 기술에 의해 원하는 균질도로 분리 및/또는 정제(이하, 분리라 함)된다. 일반적으로 이러한 분리는 다상 추출(multiphase extraction), 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는, 예를 들면 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 모사이동층(simulated moving bed: SMB) 및 분취 박층 또는 후층 크로마토그래피, 또한 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피의 기술을 포함한 다수의 방법을 포함할 수 있다.

또 다른 종류의 분리 방법은, 목적 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 또는 달리 분리될 수 있도록 선택된 시약에 의한 혼합물의 처리를 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예를 들면 활성 탄소, 분자체, 이온 교환 매체 등을 포함한다. 선택적으로, 상기 시약은, 염기성 물질의 경우에 산, 산성 물질의 경우에 염기, 결합제, 예를 들면 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예를 들면 크라운 에터, 액체/액체 이온 교환 시약(LIX) 등일 수 있다.

적당한 분리 방법의 선택은 포함된 물질의 성질에 의존한다. 예를 들면, 증류 및 승화에 있어서는 끓는점 및 분자량, 크로마토그래피에 있어서는 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다상 추출에 있어서는 산성 및 염기성 매체에서의 물질의 안정성 등이다. 당분야의 숙련자는 원하는 분리를 가장 잘 달성하는 기술을 적용할 수 있을 것이다.

<약어 및 두문자 리스트>

실시예 1

단계 1:

21wt.%의 에톡시화나트륨(245mL, ~0.6M) 교반 용액에, 말론산 디에틸(80mL, 0.5M)을 첨가하였다. 즉시, 흰색 침전이 형성되었다. 그 후, 혼합물을 가열하여 환류하고(이 과정 동안 흰색 침전이 용해됨), 2-브로모프로판(70mL, 0.75M)을 30 내지 45분간 적가하였다. 10시간 이상 동안 환류를 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에터에 용해시키고, 포화된 NH₄Cl 용액으로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 엷은 갈색 오일로서 디에틸이소프로필 말로네이트(1) 98g(97%)을 수득하였다. 조생성물을 다음 반응에서 직접 사용하였다.

단계 2:

나트륨 조각(11.5g, 0.5M)을 질소 하에서 에탄올(300mL)과 반응시켰다. 디에틸이소프로필 말로네이트(1)(97g, 0.48M, 조생성물)를 상기 용액에 첨가하였다. 그 후, 뜨거운 메탄올(100mL+세정용 10mL) 중의 요소(30g, 0.5M)를 첨가하였다. 즉시, 황색 침전이 형성되었다. 혼합물을 가열하여 환류하고, 밤새(~20시간) 환류를 계속하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(100mL)에 용해하여 빙욕에서 냉각하였다. 농축 HCl(43mL, pH 종이 3~4)을 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 2회의 얼음물(200mL), 차가운 에탄올(200mL), 에터(과량)로 세정하고, 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서 5-이소프로필바비투르산(2) 49g(58%)을 수득하였다.

단계 3:

5-이소프로필바비투르산(2)(75g, 0.44M)을 포스포러스 옥시클로라이드에 첨가하고, 상기 혼합물을 수욕(水浴)에서 냉각시켰다. 그 후, N,N-디에틸아닐린(210mL, 1.32M)을 적가하였다(본 과정은 발열인 것으로 관찰되었고, 혼합물은 응고됨). 1 내지 2시간 후, 반응 혼합물을 오일욕(~140 내지 150℃)에서 7시간 동안 가열하였다(고체는 ~110 내지 120℃에서 녹음). 실온까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 과량의 얼음 조각에 부었다. 엷은 황색의 침전물이 즉시 형성되었다.

얼음이 완전히 녹을 때까지 실온에서 방치한 후, 침전물을 여과하고, 물(500mL)로 3회 세정하였다. 그 후, 고체를 헥산에 용해하여 물로 2회 세정하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 엷은 황색 고체로서 5-이소프로필-2,4,6-트리클로로피리미딘(3)(92.4g, 93%)의 조생성물을 얻었다.

상기 조생성물(3)을 에터(100mL)에 용해하고, 메탄올(100mL)로 희석하였다. 그 후, 상기 혼합물을 가능한 한 많이 농축하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올로 세정하고, 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서 65g(65%)의 (3)을 얻었다. 이 절차를 반복하여 잔류물로부터 추가적으로 16.7g(16.8%)의 (3)을 얻었다.

단계 4:

실온에서 교반된 무수 메탄올(600mL)에 나트륨 금속 조각(24.7g, 1.074M)을 1시간 동안 첨가하였다. 반응 완료 후, 상기 용액을 빙욕에서 냉각하고, 5-이소프로필-2,4,6-트리클로로피리미딘(121.08g, 0.537M)을 일부씩 첨가하였다(20 내지 25분에 걸쳐). 1시간 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에터에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 3:97 에터/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 6-클로로-2,4-디메톡시-5-이소프로필피리미딘(4) 105g(90%)을 얻었다.

단계 5:

사염화탄소(300mL) 중의 3,5-디메틸브로모벤젠(70g, 0.378M), NBS(67.3g, 0.373M) 및 과산화벤조일(2.27g, 0.009M)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 연한 갈색 오일을 수득하였다. 조생성물을 헥산에 용해시키고, 숏 실리카겔 패드(직경: 9.5cm, 높이: 7cm)를 통하여 여과하였다. 실리카겔 패드를 생성물이 완전히 용출될 때까지 헥산으로 세정하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜, 연한 갈색 오일로서 94g의 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠(출발 물질 및 1-브로모-3,5-비스-브로모메틸벤젠으로 오염됨)을 수득하였고, 이를 실온에서 방치하여 응고시켰다. 혼합물을 추가적인 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.

단계 6:

단계 5에서 수득된 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠의 조생성물(188g, ~0.71M))을 오일욕(50 내지 60℃)에서 따뜻하게 하여 에탄올(470mL)에 용해시켰다. 시안화칼륨(69.57g, 1.068M)을 첨가하고 나서, 물(235mL)을 증류하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에터로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하여, 진공에서 증발시켰다. 상기 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트-헥산(1:20)에 용해시켜 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:20 내지 1:6)으로 용출시켜, 연한 갈색 오일로서 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드(5) 85g(두 단계에서 53%)을 얻었다.

단계 7:

무수 DMF(220mL) 중의 6-클로로-2,4-디메톡시-5-이소프로필피리미딘(4)(47.63g, 0.22M) 및 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드(5)(42g, 0.2M)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하, 빙욕에서, 60% 수소화나트륨(16g, 0.4M)을 2시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다(NaH의 뒤의 절반을 첨가하는 동안 격렬하게 거품이 발생함). 1시간 교반한 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액으로 중화하였다. 조생성물을 에터로 추출하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에터:헥산(1:9 내지 1:7))로 정제하여, 흰색 고체로서 63.66g(81.6%)의 (6)을 얻었다(수율은 상기 6 반응의 평균임).

대안적인 단계 7:

무수 DMF(380mL) 중의 6-클로로-2,4-디메톡시-5-이소프로필피리미딘(4)(86.44g, 0.399M) 및 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드(5)(80g, 0.38M)의 교반된 혼합물에, 질소 분위기 하, 빙욕에서, 95% t-부톡시화 칼륨(96g, 0.812M)을 1시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 1시간 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다(~16시간). 상기 혼합물을 수욕에서 냉각하고, 포화 염화 암모늄 용액(200mL)으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 물(200mL)로 희석하였다. 여과에 의해 오렌지색 침전물을 수집하여 물(1.5L)로 세정하였다. 두 반응으로부터 수득된 조생성물을 결합하여 하기와 같이 후처리하였다:

상기 조생성물을 디클로로메탄(500mL)에 용해하고, 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 갈색 시럽을 수득하였다. 그 후, 상기 시럽을 교반하면서 에틸 아세테이트-헥산(1:14, 1L)으로 희석하고, 3시간 동안 빙욕에서 약간의 모결정(seed crystal)과 함께 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여, 헥산으로 세정하고, 진공에서 건조하여, 연한 황색 고체로서 181g(61%)의 (6)을 수득하였다.

단계 8:

무수 DMF(400mL) 중의 (6)(200g, 0.512M)의 교반 용액에, 질소 분위기 하, 수욕에서, 60% 수소화나트륨(21.52g, 0.538M)을 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 40분간 교반한 후, 질소 분위기 하에서, 반응 혼합물에 산소 가스를 2.5시간에 걸쳐 버블링하였다(TLC:에틸 아세테이트/헥산(1:9) 또는 에터/헥산(1:9)에서는 출발 물질이 보이지 않음; 약한 발열 반응). 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(400mL)으로 중화시키고, 물(800mL)로 희석하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 물(2L)로 세정하여, 연한 황색 고체를 수득하였다(습윤량: 240g, 이론 수율= 194g). 조생성물(7)을 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에서 직접 사용하였다.

단계 9:

습윤 조생성물(7)(~97g, 0.2557M)을 디옥산/농축 HCl(1:1, 400mL)과 함께 3시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(500mL)로 희석하고, 여과에 의해 침전물을 수집하여, 물로 세정하였다. 고체를 에탄올(300mL)에 현탁시키고, 여과하고, 에탄올(200mL) 및 헥산(300mL)으로 세정하고, 고 진공 하에서 건조하여, 흰색 고체로서 84g의 (8)(두 단계에서 93%)을 수득하였다.

단계 10:

무수 DMF(200mL) 중의 (8)(70.2g, 0.2M)의 교반 용액에, 시안화 아연(14.08g, 0.12M), DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)(2.4g, 4.33mmol) 및 Pd₂dba₃(1.82g, 1.987mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 1시간에 걸쳐 110 내지 120℃(오일욕 온도)로 가열하고, 상기 혼합물을 그 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 5시간 후에 TLC(에틸 아세테이트:헥산(1:1))에서 출발 물질은 보이지 않았다. 실온까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반하면서 4:1:4 v/v/v 포화된 NH₄Cl-NH₄OH-물 수용액(600mL)으로 20분 동안 차차 희석하였다. 2시간 동안 교반한 후, 조생성물을 여과에 의해 수집하여, 4:1:4 v/v/v 포화된 NH₄Cl-NH₄OH-물(600mL) 수용액 및 물(600mL)로 세정하였다. 조생성물을 에탄올(300mL)에 현탁시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(200mL)과 함께 증발시켰다. 그 후, 잔류물을 톨루엔(200mL)에 현탁시키고, 약 1시간 동안 따뜻하게 하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 빙욕에서 30분간 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여, 톨루엔 (200mL) 및 헥산(200mL)으로 세정하고, 진공에서 건조하여, 회색 고체로서 48.6g(82%)의 (9)를 얻었다. 이 화합물을 추가적인 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.

단계 10의 대안적인 조건:

단계 11:

화합물 (9)(48.6g, 0.1636M)를 DMF(325mL) 중의 무수 탄산 칼륨(27.12g, 0.196M) 분말과 함께 질소 하, 실온에서 교반하였다. 50분 후, 아이오도에탄(17mL, 0.2105M)을 주사기를 이용하여 재빨리 첨가하고 약 18시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 10% 메탄올-디클로로메탄으로 처리하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물(디클로로메탄에 용해시키고 실리카겔 컬럼에 로딩함)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산(1:2), TLC(에틸 아세테이트/헥산(2:3))로 정제하여, 흰색 고체로서 34g(64%)의 (10) 을 얻었다. 생성물은 클로로폼-에터(1:3 내지 1:4)로부터 재결정하여 추가적으로 정제하였다(>95% 회수).

단계 11의 대안적인 공정:

3구 플라스크에 (9)(6.15g, 20.7mmol), MeCN(36mL)을 채우고 30분간 교반하였다. DIPEA(14.41mL, 82.7mol)를 이 혼합물에 가하고, 내부 온도 50℃까지 가열하였다. EtI를 플라스크에 채우고 14시간 동안 교반되도록 하였다. 반응을 HPLC로 모니터하여, 최대한 전환되면 실온까지 냉각하고, 산-세정 셀라이트(12.3g, 2S)를 첨가하여, 1시간 동안 슬러리화 하였다. 슬러리를 여과하고, MeCN에 이어, 아세톤으로 세정하였다. 여과액을 2S MeCN(12mL)으로 농축하고, H₂O(60mL)를 첨가하고, 이 슬러리를 16시간 동안 흔들고 나서, 여과하고, H₂O(60mL×3)로 세정하였다. 이 고체를 이소프로판올(18mL)과 함께 플라스크에 채우고, 이 슬러리를 가열하여 4시간 동안 환류하였다. 반응을 실온까지 20시간에 걸쳐 냉각하였다. 이 슬러리를 여과하고 이소프로판올(6mL×3)로 세정하고, 24시간 동안 오븐에서 건조하였다. 4.7g(69.8%)의 (10)이 분리되었다.

단계 8 내지 11을 결합한 (10)의 제조를 위한 대안적인 원 포트 공정:

무수 DMF(200mL) 중 (6)(70.2g, 0.2M)의 교반 용액에, 질소 하에서, 시안화 아연(14.08g, 0.12M), DPPF(2.4g, 4.33mmol) 및 Pd₂dba₃(1.82g, 1.987mmol)을 이 순서로 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 110 내지 120℃(오일욕 온도)로 1시간에 걸쳐 가열하고, 혼합물을 그 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 무수 K₂CO₃(41.4g, 0.3M) 분말을 혼합물에 첨가하고 대기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아이오다이드(24.2mL, 0.3M)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 오일욕(50 내지 60℃) 중에서 24시간 동안 교반하였다. K₂CO₃(12.42g, 0.09M) 및 에틸 아이오다이드(7.2mL, 0.9M)를 다시 첨가하고, 오일욕(50 내지 60℃) 중에서 5시간 동안 교반을 계속하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄(400mL)으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 디클로로메탄(~400mL)으로 세정하였다. 여과액을 물(~800mL)로 4회 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켜, 갈색 빛이 도는 검정 시럽(~69g)을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여, 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용리하여, 연한 갈색 고체로서 38.67g(두 단계에서 59%)의 (10)을 수득하였다.

¹H NMR(200MHz) 및 질량(EI) 325(M+), 326(M+1⁺), 327(M+2⁺)은 상기 단계 8 내지 11에서 설명한 대로 제조한 (10)과 동일하다.

화합물 (11)의 제조:

DMF(190mL) 중 (10)(41.238g, 0.1267M)의 교반 용액에, 빙욕 중에서, 60% NaH(6.08g, 0.152M)를 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 5분 이내에 아세트산 브로모메틸 에스터(15.7mL, 0.152M)를 첨가하였다. 40분 이내에, 혼합물이 응고되었다(TLC에서 단지 소량의 출발 물질만 보임). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 셀라이트 패드를 디클로로메탄으로 수 차례 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 최소한의 부피의 디클로로메탄에 용해하여, 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용리하였다. 컬럼을 4회 수행한 후, 흰색 고체로서 45g(90%)의 (11)을 얻었다.

화합물 (11)의 대안적인 제조:

DMF(100mL) 중 (10)(16.268g, 0.05M)의 교반 용액에, 수욕 중에서, 60% NaH(2.4g, 0.06M)를 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 15분 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 2분 이내에 아세트산 브로모메틸 에스터(6mL, 0.0612M)를 첨가하였다. 1시간 후, TLC에서 단지 소량의 출발 물질만 보였다. 혼합물을 빙수욕 중에서 추가로 1시간 교반하였다. 이 과정에서 혼합물이 응고되었다. 그 후, 빙수욕 중에서 물(200mL)을 첨가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 여과에 의해 초록색 침전물을 수집하여, 물로 세정하였다. 조생성물을 디클로로메탄(100mL)에 용해하여, 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여, 실리카겔 컬럼에 로딩하고, 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 용리하여, 흰색 고체로서 15.87g(79.8%)의 (11)을 수득하였다.

재결정:

화합물 (10)(48g)을 이소프로판올(900mL) 중에 현탁시키고, 핫 플레이트에서 가열 환류하여 용해하였다. 용액을 유리 깔대기를 통해 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 총 부피가 750mL 부피로 줄어들 때까지, 핫 플레이트에서 가열하여 농축하였다. 그 후, 30분 동안 증류수를 250mL씩 첨가하였다(첨가된 물의 총 부피는 1,500mL). 750mL의 물이 첨가되었을 때, 용액이 흐려졌다. 10분간 핫 플레이트에서 가열한 후, 용액을 실온에서 ~19시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 결정을 수집하여, 증류수로 2회 세정하고, 진공에서 18시간 동안 건조하여, 흰색 결정으로서 46g(95.8%)의 (11)을 수득하였다.

실시예 2

화합물 (10) 및 화합물 (11)의 대량 제조

5-이소 프로필바비투르산

나트륨 금속(1.28kg, 55.65mol)을 에탄올(25L) 중에 질소 분위기 하, 0℃(욕 온도)에서 용해하였다. 말론산 디에틸(7.45kg, 46.51mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2-브로모프로판(8.00kg, 65mol)을 용액에 1시간 동안 적가하고, 용액을 10시간 동안 환류하였다. 용액을 실온까지 냉각하였다. 나트륨 금속(1.22kg, 53.04mol)을 질소 분위기 하, 0℃에서 용액에 용해하였다. 메탄올(15L) 중 요소(2.78kg, 46.28mol)를 용액에 2시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물(35L) 및 HCl(5L)로 희석하여, 실온까지 냉각하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여 물(20L), 에터(15L), n-헥산(20L)으로 세정하고, 진공에서 10시간 동안 건조하여, 흰색 고체(3.42kg, 20.10mol, 수율 43%)로서 5-이소프로필바비투르산을 수득하였다.

5-이소 프로필 -2,4,6- 트리클로로피리미딘

5-이소프로필바비투르산(3.42kg, 20.10mol)을 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드(8.0L)에 첨가하였다. 혼합물에 2시간에 걸쳐 N,N-디에틸아닐린 (9.50L)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 ~120 내지 130℃로 가열하고, 18시간 동안 격렬히 교반하였다(고체는 110 내지 120℃ 근처에서 용해하였다). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 나서, 격렬히 교반하면서 얼음 조각 물(40L)에 부었다. 여과에 의해 결과물인 연한 황색 침전물을 수집하여, n-헥산(20L)에 용해하였다. 헥산 용액을 물(10L), 포화 탄산수소나트륨 용액(10L)으로 세정하고, 황산 마그네슘(1kg)으로 건조하고, 감압하에서 농축하여 연한 황색 고체(4.24kg, 18.80mol, 94%)를 수득하였다.

6- 클로로 -2,4- 디메톡시 -5-이소 프로필피리미딘

메탄올(40L) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘(4.24kg, 18.80mol)의 교반 용액에, 메톡사이드나트륨을 ~0 내지 10℃에서 일부씩(2.11kg 39.06mol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 n-헥산(20L)에 용해하였다. 헥산 용액을 물(10L)로 세정하고, MgSO₄(1kg)로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산, 1:15)로 정제하여, 연한 갈색 오일을 수득하였다. (2.72kg, 12.55mol, 수율 66%).

3- 브로모 -5- 메틸벤질 시아나이드

사염화탄소(30L) 중 3,5-디메틸브로모벤젠(4.60kg, 24.86mol)의 교반 용액에, 실온에서 NBS(4.43kg) 및 과산화 벤조일(75g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 연한 갈색 오일(6.56Kg)을 수득하였다. 결과물인 1-브로모-3-(브로모메틸) 5-메틸벤젠을 분리하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.

에탄올(20L) 중 1-브로모-3-(브로모메틸)-5-메틸벤젠(6.56kg, 0.1515M)의 교반 용액에 시안화칼륨 (2.38kg, 36.55mol)을 첨가하고 나서, 물(10L)을 증류시켰다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30L) 및 염수(20L) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘(2kg)으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헥산, 1:9)로 정제하여, 연한 갈색 오일로서 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드(2.06kg, 9.81mol, 39%)를 얻었다.

6-(3- 브로모 -5- 메틸벤조일 )-5- 이소프로필피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온 (8)

무수 DMF(20L) 중의 6-클로로-2,4-디메톡시-5-이소프로필피리미딘(2.54kg, 11.72mol) 및 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드(2.05kg, 9.96mol)의 교반 용액에, 질소 분위기 하, 0℃에서, 60% NaH(780g)를 4시간에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후(TLC에 의함), 혼합물을 0℃로 냉각하였다.

상기 혼합물에 0℃에서 60% NaH(195g)를 첨가하였다. 산소 가스가 상기 반응 혼합물로 버블링되는 동안, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후(TLC에 의함), 반응 혼합물에 48% HBr(8L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(40L)로 희석하였다. 여과에 의해 결과물인 침전물을 수집하여, 물(15L)로 세정하고 나서, 에탄올(15L) 중에 현탁시키고, 여과하고, 에탄올(5L) 및 n-헥산(5L)으로 세정하였다. 고체를 진공에서 건조하여, 흰색 고체로서 6-(3-브로모-5-메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.14kg, 6.09mol, 62%)을 수득하였다.

3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6- 디옥소 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리미딘 -4- 카보닐 )-5- 메틸벤조나이트릴 (10)

무수 DMF(5L) 중 6-(3-브로모-5-메틸벤조일)-5-이소프로필피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.14kg, 6.09mol)의 교반 용액에, 질소 하에서, 시안화 아연(428g), DPPF(73g) 및 Pd₂dba₃(56g)을 이 순서로 첨가하였다. 혼합물을 110 내지 120℃로 가열하고 2시간 동안 격렬히 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물에 K₂C0₃(1.88kg) 및 아이오도에탄(1.15L, 14.31mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 내지 65℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물(20L)로 희석하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하여, 물(10L)로 세정하고 나서, 디클로로메탄(30L)에 용해하였다. 용액을 물(10L), 2N-HCl(10L)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘(1kg)로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 1:9)로 정제하여, 흰색 고체로서 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조나이트릴(951g, 2.92mol, 48%)을 얻었다.

(4-(3- 시아노 -5- 메틸벤조일 )-3-에틸-5-이소프로필-2,6- 디옥소 -2,3- 디하이드로피리미딘 -1(6H)-일) 메틸 아세테이트 (11)

무수 DMF(5L) 중 3-(3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로피리미딘-4-카보닐)-5-메틸벤조나이트릴(778g, 2.39mol)의 용액에, 60% NaH(115g)를 0℃에서 30분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서, 혼합물을 -10℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물에 아세트산 브로모메틸 에스터(321mL)를 2시간 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10L)로 희석시켰다. 여과에 의해 침전물을 수집하여, 물(5L)로 세정하고 나서, 디클로로메탄(10L)에 용해하였다. 유기 용액을 물(4L)로 세정하고, 무수 황산 마그네슘(1kg)으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/디클로로메탄, 1:20)로 정제하여, 흰색 고체로서 (4-(3-시아노-5-메틸벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-2,3-디하이드로피리미딘-1(6H)-일)메틸 아세테이트(745g, 1.87mol, 79%)를 수득하였다.

재결정:

4-(3-시아노-5-메틸벤조일)-3-에틸-5-이소프로필-2,6-디옥소-2,3-디하이드로피리미딘-1(6H)-일)메틸 아세테이트(745g, 187mol)를 환류중인 이소프로판올(12L)에 용해하고, 불용성 물질을 열 여과로 제거하였다. 여과액에 증류수(22L)를 1시간 동안 일부씩 첨가하여, 약간 흐린 용액을 수득하고, 2시간에 걸쳐 환류로부터 25℃까지 냉각하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 결과물인 결정 물질을 여과에 의해 수집하여 증류수(10L)로 세정하고, 진공, 40℃에서 12시간 동안 건조하여 흰색 결정 물질(627g, 1.58mol, 84%)을 수득하였다.

화합물 9에서의 전이금속 이온 농도의 저하

N,N-디메틸폼아마이드(DMF)(94mL)를 질소로 1시간 동안 퍼지하고 나서, 화합물 (8)(33.1g, 94.2mmol)을 포함하는 플라스크에 채웠다. 물(0.940mL), 그 다음 시안화 아연(Zn(CN)₂)(6.636g, 56.52mmol), 그 후, DMF(3mL)를 첨가하여 잔류 고체를 플라스크 벽을 따라 씻어 내렸다. 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF)(1.04g, 1.87mmol)에 이어, 트리스(디벤질인덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd₂dba₃)(0.862g, 0.941mmol)을 첨가하였다. 뿌연 혼합물을 117℃에서 2시간 동안 가열하였다. 대기 온도까지 냉각한 후, 조 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (240mL) 및 이어서 5% 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수화물(aq.)(95mL)을 첨가하였다. 혼합물을 잠시 흔든 후, 셀라이트 패드에 통과시켜 거친 고체들을 제거하고, 에틸 아세테이트(400mL)로 세정하였다. 유기물을 분리하고 나서, 18% 염수(95mL)로 2차례 세정하고, 5% 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염 이수화물(aq.)(95mL)로 세정하였다. 결합된 수층을 에틸 아세테이트(95mL)로 역추출 하였다. 모든 결합된 유기물을 다르코 KB-B(28g)에 첨가하고, 10분 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 이소프로판올로 교환하고, 건조되도록 스트리핑하였다. 고체에 이소프로판올(65mL)에 이어, 물(65mL)을 첨가했다. 그 후, 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 이소프로판올(35mL)로 세정했다. 고체를 수집하고 밤새 건조하여 24.1g(86%)을 수득하였다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 문헌들은, 이들 전체가 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고로 인용된다.

Claims

(d) 하기 화학식 II의 화합물을 시아나이드 시약과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 화학식 III의 화합물을 R¹Z¹(상기 화학식에서, Z¹은 이탈기임)과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) 화학식 IV의 화합물을 Y-X²-O-X¹-Z²(상기 화학식에서, Z²는 이탈기임)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

상기 식에서,
R¹ 및 R³은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬; 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
X¹은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 치환된 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렌 또는 치환된 헤테로사이클릴렌이고;
X²는 공유 결합, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이고;
Y는
로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 공유 결합, -O- 또는 -NR⁶-이고;
R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 치환된 헤테로사이클릴알킬, -알킬렌-C(O)-O-R⁷, -(치환된 알킬렌)-C(O)-O-R⁷, -알킬렌-0-C(0)-O-R⁷ 또는 -(치환된 알킬렌)-O-C(O)-O-R⁷이고;
R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 카보사이클릴, 치환된 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 치환된 헤테로사이클릴알킬이고;
G는 Cl, Br 또는 I이다.
제 1 항에 있어서,
시아나이드 시약이 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매 및 시아나이드 이온 공급원을 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
시아나이드 시약이, 알칼리 금속 시아나이드, 알칼리토 시아나이드, 전이 금속 시아나이드, CuCN, Zn(CN)₂, 헥사시아노철산 칼륨, 트리알킬실릴시아나이드, 아세톤 시아노히드린 및 벤질티오시아네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 시아나이드 이온 공급원을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
시아나이드 시약이, Pd₂dba₃, Pd(dba)₂, PdBr₂, PdCl₂, Pd(아세테이트)₂, Pd(트리플루오로아세테이트)₂, Pd(트리페닐포스핀)₄, PdCl₂(트리페닐포스핀)₂, Pd(트리-tert-부틸포스핀)₂ 및 탄소 상의 Pd로 이루어지는 군으로부터 선택되는 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
시아나이드 시약이, 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(DPPF), 디(1-아다만틸)-1-부틸포스핀, 2-디-tert-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸, 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐(S-Phos), 2-(디사이클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐(X-Phos), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄, 트리(사이클로헥실)포스핀, 트리페닐포스핀 및 트리(부틸)포스핀으로 이루어지는 군으로부터 선택된 포스핀-함유 리간드를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
시아나이드 시약이 Zn(CN)₂의 시아나이드 이온 공급원을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 II의 G가 Br인 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹ 및 R³이 각각 독립적으로 알킬인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y가
인 방법.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y-X²-O-X¹-Z²가 알킬-C(O)-O-알킬렌-Z²이고, Z²가 Br 또는 I인 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
Y-X²-O-X¹-Z²가 CH₃-C(O)-O-CH₂-Br 또는 CH₃-C(O)-O-CH₂-I인 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹이 에틸이고;
R³이 이소프로필이고;
Y-X²-O-X¹-Z²가 CH₃-C(O)-O-CH₂Br인 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹Z¹이 알킬 브로마이드, 알킬 아이오다이드, 알킬 알킬설포네이트, 알킬 아릴설포네이트, 알킬 트리플레이트, 알킬 카보네이트, 알킬 플루오로설포네이트 및 디알킬 설페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 알킬화제인 방법.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 가수분해함으로써 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[화학식 VI]

상기 식에서,
R⁸은 각각 하이드록실 보호기이다.
제 14 항에 있어서,
(b) 하기 화학식 VII의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[화학식 VII]

상기 식에서,
R⁸은 각각 하이드록실 보호기이다.
제 15 항에 있어서,
(a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 3-클로로-5-메틸벤질 시아나이드, 3-브로모-5-메틸벤질 시아나이드 또는 3-아이오도-5-메틸벤질 시아나이드와 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
[화학식 VIII]
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁸이 각각 독립적으로 알킬 또는 아릴알킬인 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
시아나이드 시약이 Pd₂dba₃, DPPF 및 Zn(CN)₂를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 III의 화합물을 금속 킬레이트제 및 활성화된 탄소 시약으로 처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
산화가 알칼리 금속 하이드라이드 및 O₂와의 반응을 포함하는 방법.