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KR20100027182A - 아릴 에테르 피리다지논 유도체 - Google Patents

아릴 에테르 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR20100027182A
KR20100027182A KR1020097027511A KR20097027511A KR20100027182A KR 20100027182 A KR20100027182 A KR 20100027182A KR 1020097027511 A KR1020097027511 A KR 1020097027511A KR 20097027511 A KR20097027511 A KR 20097027511A KR 20100027182 A KR20100027182 A KR 20100027182A
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KR
South Korea
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het
salts
stereoisomers
solvates
mixtures
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020097027511A
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English (en)
Inventor
프랑크 슈티버
올리버 샤트
디에터 도르슈
안드레 블라우카트
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112009081738998-PCT00059
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 X 는 청구범위 제 1 항에 제시된 의미를 가짐] 은 티로신 키나아제, 특히 Met-키나아제에 대한 억제제이며, 특히, 종양의 치료에 이용가능하다.
티로신 키나아제, Met 키나아제, 신호 전달, 종양, 피리다지논

Description

아릴 에테르 피리다지논 유도체 {ARYL ETHER PYRIDAZINONE DERIVATIVES}
본 발명은 가치있는 특성, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 특성을 가진 신규한 화합물을 찾는 것을 목적으로 하였다.
본 발명은 키나아제, 특히 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절의 작용을 하는 화합물 및 화합물의 용도, 나아가 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 키나아제-유도성 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Met 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절의 작용을 하는 화합물 및 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 제어가 이루어지는 주요 기작 중 하나는 이의 막을 가로지르는 세포밖 신호들의 전달을 통해서인데, 이는 다시 세포 내에서 생화학적 경로를 조절한다. 단백질 인산화란, 세포내 신호들이 분자에서 분자로 전달되어 최종적으로 세포 반응을 초래하는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 다단계 신호 전달은 다수의 단백질 키나아제뿐 아니라 포스파타아제의 존재에서 명백히 드러나듯이 고도로 제어되고 종종 중복된다. 단백질 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 우세하게 일어나며, 따라서 단백질 키나아제는 그의 인산화 위치 특이성에 따라 분 류되었는데, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류되었다. 인산화는 세포 내에서 이처럼 편재(遍在)되어 있는 과정이고, 세포의 표현형은 이러한 경로의 활성도에 의해 크게 영향받기 때문에, 현재, 다수의 질환 상태 및/또는 질환이 키나아제 연속단계의 분자 성분들에서의 비정상적 활성화 또는 기능상의 돌연변이에 기인한 것으로 여겨지고 있다. 그리하여, 이들의 활성을 조절할 수 있는 상기 단백질 및 화합물의 특징에 상당히 관심을 기울여 왔다(개관을 위해서는 하기 참조: Weinstein-Oppenheimer 등, Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
인간의 종양형성 및 HGF (간세포 성장 인자)-의존형 Met 활성화의 억제 가능성에서 수용체 티로신 키나아제 Met 의 역할이 하기 문헌에 기재되어 있다: S. Berthou 등, Oncogene, Vol. 23, No. 31, 5387-5393 페이지 (2004). 이 문헌에 기술되어 있는 피롤-인돌린 화합물인 억제제 SU11274 는 잠재적으로 암 퇴치에 적합하다. 암치료를 위한 또 다른 Met 키나아제 억제제는 문헌 [J.G. Christensen 등, Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55] 에 기술되어 있다. 암 퇴치를 위한 또 다른 티로신 키나아제 억제제는 문헌 [H.　Hov 등, Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004)] 에 보고되어 있다. 인돌 유도체인 화합물 PHA-665752 는 HGF 수용체 c-Met 에 대항하여 유도된다. 또한 상기 문헌에서는 HGF 및 Met 가 각종 형태의 암, 예컨대 다발성 골수종 등의 악성 진행에 상당한 기여를 한다고 보고되어 있다.
따라서, 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제, 특히 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 특이적으로 억제, 제어 및/또는 조절하는 소형 화합물의 합 성이 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 내약성이 좋으면서도 매우 유용한 약리학적 특성을 지닌 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 구체적으로 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 제어 및/또는 조절하는 화학식 I 의 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 Met 키나아제 유도성 질환 및 병 (complaint), 예컨대 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전파, 동맥경화증, 안 질환, 예컨대 연령-유도성 황반변성, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 혈전증, 섬유증, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착, 창상 치유, 이식 거부, 대사 질환 및 면역계 질환, 또한 자가면역 질환, 간경화, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 포유동물의 불안정 및 투과성 등의 치료를 위한 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
고형 종양, 특히 급속히 자라는 종양은 Met 키나아제 억제제로 치료될 수 있다. 이들 고형 종양에는 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 암종 (폐 선암종 및 소세포 폐 암종 포함) 이 포함된다.
본 발명은 제어되지 않거나 또는 교란된 Met 키나아제 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나아제의 제어, 조절 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I 의 화합물은 또한 특정 형태의 암의 치료에 사용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 나아가 특정 기존 암 화학요법에 부가적 또는 상승적 효과를 제공하는데 사용될 수 있고/있거나, 특정의 기존 암 화학요법 및 방사선 요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 또한 Met 키나아제를 단리하여 이의 활성 또는 발현을 조사하는데 사용될 수 있다. 또한, 이는 조절되지 않거나 또는 교란된 Met 키나아제 활성과 관련된 질환 진단법에서 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 갖는다는 것을 발견할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질환과 관련된 염증을 감소시키기 위해, 이식 거부 또는 조직 수복 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바 용어 "치료" 란, 질환 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질환들이 발생하기 이전에 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식을 방지하여, 예를 들어 종양 성장 방지, 전이성 성장 방지, 심장혈관 수술과 관련된 재협착 감소 등을 달성한다. 대안적으로는, 상기 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질환을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종에 속하는 것, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하여, 실험 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용한 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관내 시험으로 측정될 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안, 세포 배양액을 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물과 배합한다. 시험관내 시험은 생검 시료로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포를 계수한다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 상태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성이 유지되면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포 집단을 상당히 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 상당한 감소, 예를 들어, 적어도 약 50 % 의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되는데, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더 이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호전달 경로의 규명 및 다양한 신호전달 경로 간의 상호작용 감지를 위해, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템을 개발해왔는데, 예를 들어 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja 등, EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 도입 동물 모델 (예를 들어 White 등, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 이 있다. 다단계 신호 전달에서 특정 단계를 측정함에 있어서, 신호를 조절하기 위해 상호 작용하는 화합물들을 활용할 수 있다(예를 들어 Stephens 등, Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원서에서 언급되는 임상 질환에서 키나아제 의존형 신호전달 경로 시험용 시약으로서도 사용될 수 있다.
키나아제 활성 측정법은 당업자에게 익히 공지된 기술이다. 히스톤과 같 은 기질 (예를 들어 Alessi 등, FEBS Lett. 1996, 399, 3, 333-338 페이지) 또는 염기성 수초 단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정용 일반 시험 시스템은 문헌에 기재되어 있다(예를 들어 Campos-Gonzalez, R. 및 Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, 14535 페이지).
키나아제 억제제 규명을 위해, 각종 검정 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 검정 (scintillation proximity assay)(Sorg 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 검정 (flashplate assay) 에서는, γATP 를 이용한 기질로서의 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물의 존재하에서는, 감소된 방사성 신호가 검출가능하거나 또는 전혀 검출가능하지 않다. 나아가, 균일한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 검정 방법으로서 적합하다 (Sills 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 검정 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-접합 항-양 항체를 이용한 화학발광을 통해 검출가능하다(Ross 등, 2002, Biochem. J.).
세포 증식 및 세포사 (아포토시스) 의 조절이상과 연관된 질환이 다수 존재한다. 관심 대상 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 평활근 세포 및/또는 염증성 세포의 증식 및/또는 혈관 내막층으로의 이동으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 대상의 폐색성 이식 혈관 질환 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-연결 보철 (peri-anastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.
선행 기술
암 퇴치용 디히드로피리다지논은 WO 03/037349 A1 에 기재되어 있다.
면역계 질환, 허혈성 및 염증성 질환 치료를 위한 다른 피리다진은 EP 1 043 317 A1 및 EP 1 061 077 A1 에 공지되어 있다.
EP 0 738 716 A2 및 EP 0 711 759 B1 에는 다른 디히드로피리다지논 및 피리다지논이 살진균제 및 살충제로서 기재되어 있다.
다른 피리다지논은 US 4,397,854 에 강심제로서 기재되어 있다.
JP 57-95964 에는 다른 피리다지논이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009081738998-PCT00001
[식 중,
R1 은 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
R3 은 -Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
A 는 탄소수 1-10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 (이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기들은 O, S, SO, SO2, C≡C 및/또는 CH=CH 기들로 대체될 수 있음),
또는
탄소수 3-7 의 환식 알킬을 나타내고,
Alk 는 탄소수 1-10 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌 (이 때, 1-7 개의 H 원자는 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기들은 O, S, SO, SO2, C≡C 및/또는 CH=CH 기들로 대체될 수 있음),
또는 탄소수 3-7 의 환식 알킬렌을 나타내고,
Ar1 은, 각각 Hal, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), OCON(R2)2, O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA, NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2, NR2COO[C(R2)2]pHet2, OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2, OCONR2[C(R2)2]nHet2, CHO 및/또는 COA 로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고,
Het1, Het3 은 각각 서로 독립적으로, 비치환이거나 또는 Hal, A, OR2, (CH2)pN(R2)2, (CH2)pN(R2)Het2, (CH2)pN(R2)CO-R2, (CH2)pN(R2)CO-Het2, SR2, NO2, CN, (CH2)pCOOR2, (CH2)pCON(R2)2, (CH2)pCONR2Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NHCOOA, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nHet2, OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet2, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단환식, 이환식 또는 삼환식 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
Het2 는, A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, Hal, OR2, R2, CN, N(R2)2, NO2, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, S(O)mA, NR2CON(R2)2 또는 COA 를 나타내고,
X 는 CH 또는 N 을 나타내고,
Y 는 Het2, NR2[C(R2)2]nHet2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2, NR2[C(R2)2]nHet2A, OH, OR2, O[C(R2)2]nHet2, O[C(R2)2]nHet2NA2, C(=O)N(R2)2, C(=O)NAHet2 또는 C(=O)N(Het2)2 를 나타내고,
이 때 NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
본 발명은 또한 상기 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에도 관련된다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물 상의 비활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.
약학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질된 것으로서, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 형성하는 화학식 I 의 화합물을 의미한다. 이에는 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체가 포함된다.
"유효량"이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량"이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다:
질환, 증후군, 병태, 병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또한 질환, 병 또는 장애의 진행 감소.
"치료적 유효량"이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 가지 부분입체이성질체들의, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은, 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는, 청구범위 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 II 의 화합물
Figure 112009081738998-PCT00002
[식 중, R3, R4, R5 및 X 는 청구범위 제 1 항에 나타낸 의미들을 가짐],
을 화학식 III 의 화합물
R1-CHL-R2 III
[식 중, R1 및 R2 는 청구범위 제 1 항에 나타낸 의미들을 가지며,
L 은 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응상 기능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]
과 반응시킴
또는
b) 아미노 또는 히드록실기를 아실화, 알킬화 또는 에테르화하여 라디칼 R1 및/또는 R3 을 또 다른 라디칼 R1 및/또는 R3 으로 전환시킴,
또는
c) 이를 가용매분해제 또는 수소화분해제로 처리하여 이의 기능적 유도체 중 하나로부터 유리시킴,
및/또는
상기 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5 및 X 는, 명백히 다르게 언급되지 않는 한, 상기 화학식 I 에 대해 나타낸 의미들을 갖는다.
"카르바모일"이라는 표현은 "아미노카르보닐"을 의미하며, 그 역도 동일하다.
A 는 알킬이고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이며, 탄소수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1- , 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
환식 알킬 (시클로알킬) 은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
Alk 는 바람직하게는 탄소수 1-6 의 선형 또는 분지형 알킬렌으로서, 이 때 1-7 개의 H 원자가 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 CH2 기들이 O 로 대체될 수 있는 것, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 -(CH2)2O(CH2)3- 등; 나아가, 1 개의 CH2 가 또한 C≡C 또는 CH=CH 로 대체될 수 있는 것을 나타낸다.
Ar1 은, 예를 들어, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노프로폭시카르보닐아미노)페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로-페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
또 다른 구현예에서, Ar1 은 바람직하게는, Hal, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA, NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2, NR2COO[C(R2)2]pHet2, OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2, OCONR2[C(R2)2]nHet2, CHO 및/또는 COA 로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐을 나타낸다.
Ar1 은 특히 바람직하게는, 3-위치가 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로, 매우 특히 바람직하게는 NHCOOC2H5 로 치환된 페닐을 나타낸다.
추가 치환과 무관하게, Het1 및 Het3 은, 예를 들어, 각 경우 서로 독립적으로, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다. 상기 헤테로시클릭 라디칼들은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수도 있다.
추가 치환과 무관하게, Het1 및 Het3 은 따라서 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 더 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낼 수도 있다.
또 다른 구현예에서, Het1 은 바람직하게는, 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
Het1 은 특히 바람직하게는, 각각 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환된 1,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈-옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 또는 인돌릴을 나타낸다.
Het3 은 바람직하게는, 비치환이거나 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
Het3 은 특히 바람직하게는, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타낸다.
Het2 는 바람직하게는, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
Het2 는 특히 바람직하게는, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타낸다.
Y 는 바람직하게는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 (이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있음) 을 나타낸다.
R4, R5 는 바람직하게는, 각 경우 서로 독립적으로, H 또는 Hal 을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 그러나 또한 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
본 발명 전체에 걸쳐, 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼, 예를 들어, X, A 또는 R2 등은 동일하거나 상이할 수 있는데, 즉, 서로 독립적이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질 형태로 발생할 수 있다. 화학식 I 은 이들 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은, 특히, 상기 라디칼 중 적어도 하나가 상기 나타낸 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 일부 바람직한 화합물의 군은, 화학식 I 에 합치되는 하기 하위-화학식 Ia 내지 In 및 이들의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물로 나타낼 수 있는데, 이들에서 더 상세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I 에 나타낸 의미를 가지며, 그러나,
Ia 에서 A 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고;
Ib 에서 Alk 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고;
Ic 에서 Ar1 은 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내고;
Id 에서 Het1 은, 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고;
Ie 에서 Het1 은 각각 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환된 1,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 또는 인돌릴을 나타내고;
If 에서 Het3 은, 비치환이거나 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클을 나타내고;
Ig 에서 Het3 은 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고;
Ih 에서 Het2 는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 헤테로사이클을 나타내고;
Ii 에서 Het2 는 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고;
Ij 에서 R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 Hal 을 나타내고;
Ik 에서 X 는 CH 를 나타내고;
Il 에서 Y 는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고,
이 때 NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고;
Im 에서 R1 는 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
R3 은 Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
A 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
Alk 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고,
Ar1 은 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내고,
Het1 은, 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
Het3 은, 비치환이거나 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클을 나타내고,
Het2 는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 헤테로사이클을 나타내고,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 Hal 을 나타내고,
X 는 CH 를 나타내고,
Y 는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고,
이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
In 에서 R1 은 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
R3 은 Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
A 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
Alk 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고,
Ar1 은 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내고,
Het1 은 각각 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환된 1,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 또는 인돌릴을 나타내고,
Het3 은 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고,
Het2 은 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 Hal 을 나타내고,
X 는 CH 를 나타내고,
Y 는 Het2, NQ(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고,
이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
또한, 화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은 정확히 상기 반응에 적합한 공지된 반응 조건하에 있도록 하기 위해, 문헌 (예를 들어 표준 작업에 있어서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같은 자체 공지된 방법으로 제조된다. 여기에서 더욱 상세히 언급되지 않은 자체 공지된 변형된 방법들도 또한 여기서 사용될 수 있다.
화학식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 이들이 신규할 경우, 이들은 자체 공지된 방법에 의해 제조가능하다. 사용된 화학식 II 의 피리다지논은, 시판되지 않을 경우, 일반적으로 문헌 [W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342] 의 방법에 의해 제조한다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 수득가능하다. 화학식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응상으로 개질된 OH 기, 이를 테면, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 - 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 수행된다.
알칼리- 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리- 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30° 내지 140°, 보통 -10° 내지 90°, 특히 약 0° 내지 약 70°이다.
적당한 비활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.
아미노 또는 히드록실기를 아실화, 알킬화 또는 에테르화하여 라디칼 R1 및/또는 R3 을 또 다른 라디칼 R1 및/또는 R3 으로 변환함으로써 화학식 I 의 화합물을 또 다른 화학식 I 의 화합물로 변환시키는 것이 또한 가능하다.
나아가, 유리 아미노기를, 유리하게는 비활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 에서, 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서, -60° 내지 +30°의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 이용하여 통상적인 방법으로 아실화하거나, 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 또한 가용매분해, 특히 가수분해에 의해, 또는 수소화분해에 의해 이의 관능성 유도체로부터 이를 유리함으로써 수득가능하다.
가용매분해 또는 수소화분해를 위한 바람직한 출발물질은 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 가진 것, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 지닌 것, 예를 들어 화학식 I 에 합치되나, NH2 기 대신에 NHR' 기 (여기서 R' 는 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 임) 를 가진 것이다.
또한 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 가진 출발 물질, 예를 들어 화학식 I 에 합치되나, 히드록시페닐기 대신에 R"O-페닐기 (여기서 R" 는 히드록실-보호기임) 를 가진 출발 물질이다.
또한, 복수의 - 동일하거나 상이한 - 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자에 존재하는 것도 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 다른 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응에 대항하여 아미노기를 보호 (차단) 하기에 적합하나, 원하는 화학 반응이 상기 분자의 다른 곳에서 수행된 후에는 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 기의 대표적인 것은 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응 (또는 일련의 반응) 후 제거되기 때문에, 이의 형태 및 크기 또한 중요하지 않다; 그러나, 탄소수가 1 - 20, 특히 1 - 8 인 것이 바람직하다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 연관하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 이는 지방족, 방향 지방족 (araliphatic), 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산으로부터 유도된 아실기, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특별히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf 및 Pmc 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 더욱 바람직한 것은 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응에 대항하여 히드록실기를 보호하기에 적합하나, 원하는 화학 반응이 분자의 다른 곳에서 수행된 후에는 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 기의 대표적인 것은 상기 언급한 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기는 원하는 반응 (또는 일련의 반응) 후 제거되기 때문에, 이들의 성질 및 크기는 중요하지 않으며; 탄소수가 1 - 20, 특히 1 - 10 인 것이 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는, 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산의 COOH 기는 바람직하게는 이들의 tert-부틸 에스테르 (예를 들어 Asp(OBut)) 의 형태로 보호된다.
화학식 I 의 화합물은 이의 관능성 유도체로부터, 사용된 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여 유리시키나, 또한 다른 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 유리시킨다. 추가의 비활성 용매가 존재할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 적합한 비활성 용매는 바람직하게는 유기이고, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 또한 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 언급된 용매들의 혼합물도 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가의 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 의 비율의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50°, 바람직하게는 15 내지 30°(실온)이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기들은, 예를 들어, 바람직하게는 15 - 30°에서 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하거나, 디옥산 중 대략 3 내지 5N HCl 을 사용하여 절단할 수 있고, FMOC 기는 15 내지 30°에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50 % 용액을 사용하여 절단할 수 있다.
트리틸기는 아미노산인 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 및 시스테인을 보호하기 위해 사용된다. 이들은 원하는 최종 생성물에 따라, TFA / 10% 티오페놀을 사용하여 절단하며, 이 때 상기 트리틸기는 상기 모든 아미노산으로부터 절단되고; TFA / 아니솔 또는 TFA / 티오아니솔 이용시, His, Asn 및 Gln 의 트리틸기 만이 절단되는 반면, Cys 측쇄 상의 것은 남는다. Pbf (펜타메틸벤조푸라닐) 기는 Arg 를 보호하기 위해 사용된다. 이는, 예를 들어, 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하면 절단된다.
수소화분해로 (hydrogenolytically) 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질) 는 촉매 (예를 들어, 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상의, 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐) 의 존재하에서 수소로 처리함으로써 절단할 수 있다. 여기에 적합한 용매는 상기 나타낸 것, 특히, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 수소화분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력, 바람직하게는 20 내지 30° 및 1 - 10　bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는 예를 들어, 20-30°에서 메탄올 중 5　내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포름산염 (수소 대신) 을 사용하여 충분히 달성된다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비(非)-염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태의 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 당업계에 공지된 방법으로 유도할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-부가염을 생성시켜 형성할 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 특정 화학식 I 의 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 대응염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 대응염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리하여 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이들로 제한하는 것을 의도한 것은 아니다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염인 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염인 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 의 화합물의 염에는 이들로 제한하는 것을 의도한 것은 아니나 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 환식 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-포함기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용하여 4차화할 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.
염기성의 화학식 I 의 화합물의 산-부가염은, 상기 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리 염기는 상기 염 형태를 통상의 방식으로 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써 재생성가능하다. 유리 염기 형태는 이의 대응하는 염 형태와, 극성 용매 내 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 특정 면에서 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 상기 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 유리 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리금속 및 알칼리토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 상기 유리 산 형태를 충분량의 원하는 염기와 접촉시켜, 통상의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조한다. 유리 산은 상기 염 형태를 통상의 방식으로 산과 접촉시키고 유리 산을 단리시킴으로써 재생성가능하다. 유리 산 형태는, 이의 대응하는 염 형태와, 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 특정 면에서 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 상기 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 유리 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 것과 관련하여, 본 맥락에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 의 화합물을 그의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하고, 특히 상기 염 형태가 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교하여, 상기 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우 그러한 것으로 사용되는 것을 알 수 있다. 상기 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 애주번트를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있고, 또는 상기 약학적 제형물은 투약 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수도 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 활성 성분의 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 용량 또는 부분-용량 또는 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 나아가, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
약학적 제형물은 목적한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합하게 제조될 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 애주번트(들)와 조합하는 등에 의해 약학 업계에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 비독성 및 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물 등과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 염료도 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 외피에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활택제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산성 규산, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 아가-아가 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 향상시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 이용되는 윤활제에는, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이들에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가압성형하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 가압성형하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 이를 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화가능하다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 분쇄하여 과립을 형성하게 할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유롭게 흐르는 비활성 부형제와 조합한 후 직접 가압하여, 과립화 또는 건식 가압성형 단계를 수행하지 않고 정제를 생성할 수도 있다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수도 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 특정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적당한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조할 수 있고, 엘릭시르는 비독성 알콜계 비히클 (vehicle) 을 이용하여 제조한다. 현탁제는, 상기 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화할 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
원할 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형물을 마이크로캡슐 내에 캡슐화할 수 있다. 또한, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써, 상기 제형물을 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로 제조할 수도 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성가능하다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 단일클론 항체를 상기 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 이용하여 전달가능하다. 상기 화합물을 또한 표적화된 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링시킬 수도 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물을 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링시킬 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 밀접한 연장된 접촉을 위해 독립적인 첩부제 (plaster) 로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같은, 이온영동법 (iontophoresis) 에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림을 생성하도록 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적당한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 있다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 로젠지 (lozenge), 향정 (pastille) 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 상기 분말이 담긴 용기로부터 비강 경로를 통한 신속 흡입에 의해 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 제형물에는 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액이 포함된다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물에는 미립자 먼지 또는 미스트가 포함되는데, 이는 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 가진 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및, 제형물이 치료 대상 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들이 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있음은 물론이다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양성 성장, 예를 들어 결장 또는 유방 암종의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일당 수용자 (포유동물) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 1 일당 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일당 단일 용량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일당 일련의 부분 용량으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회 용량) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율 자체로서 결정될 수 있다. 유사한 용량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합할 것으로 추정할 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가적 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 상자, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰풀을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 각각 하기가 담긴 개별적인 앰풀들을 포함할 수 있다: 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 유효량, 및
용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.
용도
본 화합물은 티로신 키나아제-유도성 질환의 치료에서 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
본 발명은 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 상기 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 또 다른 바람직한 형태의 암의 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한 혈관신생이 연루된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 청구범위 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함된다.
혈관신생이 연루된 그러한 질환은 안 질환, 예컨대 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등이다.
염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 그러한 염증성 질환의 예에는 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 포함된다.
또한 포유동물에서 티로신 키나아제-유도성 질환 또는 티로신 키나아제-유도성 병태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함되는데, 여기서 이러한 방법에 있어서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 병든 포유동물에 투여한다. 치료적 양은 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.
안 질환, 예컨대 당뇨망막병증 및 연령 유도성 황반변성의 치료 또는 예방 방법도 마찬가지로 본 발명의 한 부분이다. 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염 및 지연형 과민 반응과 같은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도뿐 아니라 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터의 골 병상의 치료 또는 예방을 위한 용도도 마찬가지로 본 발명의 범위에 속한다.
"티로신 키나아제-유도성 질환 또는 병태"라는 표현은 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 일컫는다. 티로신 키나아제는 직간접적으로 증식, 부착 및 이동 및 분화를 포함하는 각종 세포 활동의 신호 전달 경로에 관여한다. 티로신 키나아제 활성과 연관된 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식, 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
화학식 I 의 화합물은 암, 특히 급속히 자라는 종양의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 키나아제 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절의 작용을 하는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서는 Met 키나아제가 바람직하다.
청구범위 제 1 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 영향받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
청구범위 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 영향받는 질환 치료용 약제 제조를 위한 용도가 특히 바람직하다. 질환이 고형 종양인 질환 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양 군으로부터 선택된다.
나아가 고형 종양은 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 선택되는 종양의 치료를 위한 용도가 또한 바람직하다.
개시된 화학식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더해 통상적인 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 범주 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로로암부실 (chloroambucil) , 부설판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 대사길항물질 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 유사분열 저해제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 국소이성화효소 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포분화제 (예를 들어 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐제 (예를 들어 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항안드로겐제 (예를 들어 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제 (예를 들어 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride)와 같은 5α-환원효소 억제제;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제 (예를 들어 금속단백질분해효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제);
(iv) 하기를 포함하는 성장 인자 기능 억제제: 예를 들어 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파네실 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티니브 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (엘로티니브 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관내피 성장인자의 영향을 억제하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [AvastinTM], 공개 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제 (vessel-damaging agent), 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO　99/02166, WO　00/40529, WO　00/41669, WO　01/92224, WO　02/04434 및 WO　02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 하기를 포함하는 유전자 요법 접근법: 예를 들어, 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2 와 같은 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 세균 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 대한 환자의 용인성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법; 및
(ix) 하기를 포함하는 면역요법 접근법: 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항-이디오타입 항체를 이용한 접근법.
하기 표 1 로부터의 약제가 바람직하게는, 그러나 배타적이지 않게, 화학식 의 화합물과 조합된다.
Figure 112009081738998-PCT00003
Figure 112009081738998-PCT00004
Figure 112009081738998-PCT00005
Figure 112009081738998-PCT00006
Figure 112009081738998-PCT00007
Figure 112009081738998-PCT00008
Figure 112009081738998-PCT00009
Figure 112009081738998-PCT00010
상기 유형의 병용 치료는 치료의 각 구성요소를 동시, 속발 또는 개별 투여하는 것으로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
검정
실시예에서 기술한 화학식 I 의 화합물들을 하기에서 설명하는 검정으로 시험하였는데, 이들은 키나아제 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 다른 검정들은 문헌에 공지되어 있으며, 당업자는 용이하게 이를 수행할 수 있다(하기 참조: 예를 들어, Dhana-bal 등, Cancer Res. 59:189-197; Xin 등, J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu 등, Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk 등, Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone 등, J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia 등, In Vitro 18:538- 549).
Met 키나아제 활성도의 측정
제조업자의 자료 (Met, 활성, upstate, 카탈로그 번호 14-526) 에 따르면, Met 키나아제 발현의 목적은 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda) 에서의 단백질 생성 및 바큘로바이러스 발현 벡터에서 "N-말단 6His-표지된" 재조합 인간 단백질로서의 후속적 친화 크로마토그래피 정제이다.
키나아제 활성도는 각종 이용가능한 측정 시스템을 이용해 측정할 수 있다. 신틸레이션 근접 방법 (Sorg 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트 방법 또는 필터 결합 시험에서는, 방사성 표지된 ATP (32P-ATP, 33P-ATP) 를 이용해 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물이 존재하는 경우에는, 감소된 방사성 신호가 검출가능하거나 또는 전혀 검출가능하지 않을 수 있다. 또한, 균일한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광 편광 (fluoroescence polarisation; FP) 기법을 검정 방법으로 사용할 수 있다(Sills 등, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 검정 방법은 특이적 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-항체는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-접합된 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출가능하다(Ross 등, 2002, Biochem. J.).
플래쉬플레이트 방법 (Met 키나아제)
사용된 시험 플레이트는 Perkin Elmer 의 96-웰 FlashplateR 마이크로티터 플레이트 (카탈로그 번호 SMP200) 이다. 하기에 설명되는 키나아제 반응의 구성요소들을 검정 플레이트 내로 피펫팅한다. Met 키나아제 및 기질인 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) 를 3 시간 동안 실온에서 방사 표지된 33P-ATP 와 함께 시험 물질의 존재 또는 부재하에서 총 부피 100 ㎕ 로 인큐베이션한다. 반응을 150 ㎕ 의 60 mM EDTA 용액을 이용해 종결한다. 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 상청액을 흡입으로 여과제거하고, 웰을 매 회 200 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세정한다. 신틸레이션 측정 기기 (Topcount NXT, Perkin-Elmer) 를 이용해 결합 방사능의 측정을 실시한다.
사용된 최고 값 (full value) 은 억제제가 없는 키나아제 반응이다. 이는 대략 6000-9000 cpm 범위여야 한다. 사용된 약리학적 0 값은 최종 농도 0.1 mM 의 스타우로스포린 (staurosporin) 이다. 억제값 (IC50) 은 RS1_MTS 프로그램을 이용해 결정한다.
웰당 키나아제 반응 조건:
검정 완충액 30 ㎕
10% 의 DMSO 함유 검정 완충액 중 시험 대상 물질 10 ㎕
ATP (최종 농도 1 μM 저온, 0.35 μCi 의 33P-ATP) 10 ㎕
검정 완충액 중 Met 키나아제/기질 혼합물 50 ㎕;
(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)
사용되는 용액:
- 검정 완충액:
50 mM HEPES
3 mM 염화마그네슘
3 μM 나트륨 오르토바나데이트
3 mM 염화망간(II)
1 mM 디티오트레이톨 (DTT)
pH　=　7.5 (수산화나트륨을 이용하여 맞춤)
- 정지액:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met 키나아제: Upstate, 카탈로그 번호 14-526, 스탁 (Stock) 1 ㎍/10 ㎕; 특이적 활성 954 U/mg;
- 폴리-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6　:　2　:　5　:　1　:　Sigma 카탈로그 번호 P1152
생체내 시험 (도 1/1)
실험 절차: 암컷 Balb/C 마우스 (사육업자: Charles River Wiga) 는 도착시 5 주령이었다. 이들을 7 일간 본 발명자들의 사육 조건 하에서 순응시켰다. 이어서 각 마우스에 100 ㎕ 의 PBS (Ca++ 및 Mg++ 부재) 중의 4 백만개의 TPR-Met/NIH3T3 세포를 골반 부위에 피하로 주입했다. 5 일 후, 상기 동물들을 3 개 군으로 무작위로 나누어, 9 마리로 구성된 각 군의 평균 종양 용적이 110 ㎕ (범위: 55 - 165) 가 되도록 하였다. 대조군에는 100 ㎕ 의 비히클 (0.25% 메틸셀룰로오스/ 100 mM 아세트산 완충액, pH 5.5) 을 매일 투여하였고, 처리군에는 200 mg/kg 의 "A56" 또는 "A91"을 상기 비히클 중에 용해시킨 것 (부피는 마찬가지로 100 ㎕/동물) 을 매일 투여하였는데, 각 경우 위삽입관으로 투여하였다. 9 일 후, 상기 대조군은 평균 용적이 1530 ㎕ 이었고, 실험을 종결하였다.
종양 용적의 측정: 버니어 캘리퍼(Vernier calliper)를 사용하여 길이 (L) 및 너비 (B)를 측정하고, 식 L x B x B/2 로부터 종양 용적을 계산하였다.
사육 조건: 우리 당 4 또는 5 마리, 시판되는 마우스 사료 (Sniff) 로 급식함.
화합물 "A56" 및 "A91"은 유의한 항종양 작용을 갖는다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 로 표시하였다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리(work-up)" 는 하기를 의미한다: 필요할 경우 물을 첨가하고, 필요할 경우 pH 를 최종 생성물의 구성에 따라 2 내지 10 사이의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제한다. Rf 는 실리카겔 상에서 평가하였다; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격) (M+H)+
ESI (전자분사 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학 이온화 - 질량 분석법) (M+H)+.
질량 분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격) (M+H)+
ESI (전자분사 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학 이온화 - 질량 분석법) (M+H)+.
HPLC 방법:
방법 A: 구배: 4.5 분/ 유속: 3 ml/분 99:01 - 0:100
물+0.1%(부피) 의 TFA : 아세토니트릴+0.1%(부피) 의 TFA
0.0 에서 0.5 분: 99:01
0.5 에서 3.5 분: 99:01---> 0:100
3.5 에서 4.5 분: 0:100
컬럼: Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
파장: 220nm
방법 B: 구배: 4.2 분/ 유속: 2 ml/분 99:01 - 0:100
물 + 0.1%(부피) 의 TFA : 아세토니트릴 + 0.1%(부피) 의 TFA
0.0 에서 0.2 분: 99:01
0.2 에서 3.8 분: 99:01---> 0:100
3.8 에서 4.2 분: 0:100
컬럼: Chromolith Performance RP18e; 100 mm 길이,
내부 직경 3 mm
파장: 220nm
체류 시간 Rt. 분 단위 [min].
출발 화합물의 제조
일반적인 작업 잘차 1 (GWP 1):
Figure 112009081738998-PCT00011
1-1.2 당량의 글리옥실산 및 아세트산 (2 당량) 을 1 당량의 아세토페논에 첨가하고, 혼합물을 95-100℃에서 3-24 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (아세토페논 1 g 당 3-5 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 얼음 냉각 하면서 25% 암모니아 용액을 이용하여 중화하고, 1 당량의 히드라진 수산화물을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3 h 동안 교반하였고, 그 동안 페이스트형의 침전물이 형성되었는데, 이는 일부 경우 물을 첨가했어야 함을 의미한다. 냉각 후, 침전물을 흡입으로 여과해 내고, 물로 헹군 후 건조하였다.
6-(4-히드록시페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112009081738998-PCT00012
50 g 의 4-히드록시아세토페논을 GWP 1 에 따라 피리다지논으로 전환시켰다.
수율: 41.8 g, ESI 211; Rt. = 1.95 분 (방법 A).
상기 물질을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
6-(3-히드록시페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112009081738998-PCT00013
15 g 의 3-히드록시아세토페논을 GWP 1 에 따라 피리다지논으로 전환시켰다.
수율: 11.1 g, ESI 211; Rt. = 1.99 분 (방법 A).
상기 물질을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온
Figure 112009081738998-PCT00014
20 g 의 3,4,5-트리플루오로아세토페논을 GWP 1 에 따라 피리다지논으로 전환시켰다.
수율: 12.9 g, ESI 227; Rt. = 2.44 분 (방법 B).
상기 물질을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
tert -부틸 3-(4- tert- 부톡시카르보닐옥시페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-카르복실레이트
Figure 112009081738998-PCT00015
10 g (53 mmol) 의 6-(4-히드록시페닐)-2H-피리다진-3-온을 25 ml 의 아세토니트릴에 용해시키고, 19 g (58.5 mmol) 의 탄산세슘 및 12.8 g (58.5 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 반응 생성물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서 추가로 10 ml 의 아세토니트릴 중의 3.5 g (16 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 20 h 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 80 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서 추가로 40 ml 의 디옥산 중의 13 g (59.6 mmol) 의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 20 h 후에, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 용액에 용해시켰다. 수성 상을 염화나트륨으로 과포화시키고, 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수합한 유기 상들을 1 N HCl 및 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 16.4 g, ESI 289 (M-Boc+H); Rt. = 3.19 분 (방법 A). 당해 생성물을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
tert- 부틸 4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐카르복실레이트
Figure 112009081738998-PCT00016
9.4 g (24.2 mmol) 의 tert-부틸 3-(4-tert-부톡시카르보닐옥시페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-카르복실레이트 및 17.9 g (48.4 mmol) 의 N-테트라부틸암모늄 요오다이드를 70 ml 의 아세톤 중에서 72 h 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물에 70 ml 의 에탄올을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 24 h 동안 환류시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상 의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 5.0 g (베이지색 고체); ESI 289; Rt. = 2.67 분 (방법 A).
6-[3-( tert- 부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-2H-피리다진-3-온
Figure 112009081738998-PCT00017
11.1 g (59 mmol) 의 6-(3-히드록시페닐)-2H-피리다진-3-온을 100 ml 의 DMF 에 용해시키고, 19.7 ml (142 mmol) 의 트리에틸아민 및 11.6 g (77 mmol) 의 TBDMS-Cl 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 그런 다음 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 상들을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다.
수율: 17 g, 갈색 오일; ESI 303; Rt. = 3.21 분 (방법 A).
에틸 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트
Figure 112009081738998-PCT00018
50 g (406 mmol) 의 3-아미노벤질 알콜을 질소 대기 하에서 750 ml 의 디클로로메탄에 현탁시키고, 실온에서 30 분간 교반하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 49 g (452 mmol) 의 에틸 클로로포르메이트를 천천히 적가하였다. 상기 적가 후, 상기 반응 혼합물을 20 h 동안 교반하고, 동시에 천천히 실온으로 가온시켰다. 형성된 현탁액에 300 ml 의 1M 탄산칼륨 용액을 첨가하였다(기체 방출!). 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 200 ml 의 디클로로메탄으로 추출하고, 수합한 유기 상들을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다.
수율: 67.7 g, 오일, 이를 결정화하여 베이지색 고체를 수득함; ESI 196; Rt. = 1.98 분 (방법 B).
에틸 {3-[3-(4-히드록시페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카르바메이트
Figure 112009081738998-PCT00019
5 g (17.3 mmol) 의 tert-부틸 4-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)페닐-카르복실레이트, 5.08 g (26 mmol) 의 에틸 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트 및 6.8 g (26 mmol) 의 트리페닐포스핀을 400 ml 의 THF 에 용해시켰다. 질소 대기 하에서, 생성된 황색 용액을 0℃로 냉각하고, 4.1 ml (26 mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 상기 황색 현탁액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 300 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 40 ml 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하고, 증발 건조시키고, 생성된 점성의 오 일에 100 ml 의 물, 200 ml 의 1N NaOH 및 100 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 과정 중에 침전물이 형성되는데, 이를 흡입으로 여과해낸 후, 물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 6.4 g, 황색 고체; ESI 366; Rt. = 2.56 분 (방법 A). 당해 생성물을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
에틸 {3-[3-(3-히드록시페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카르바메이트
Figure 112009081738998-PCT00020
17 g (56.2 mmol) 의 6-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-2H-피리다진-3-온, 11 g (56.2 mmol) 의 에틸 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트 및 14.7 g (56 mmol) 의 트리페닐포스핀을 100 ml 의 DMF 및 400 ml 의 THF 에 용해시켰다. 질소 대기 하에서, 생성된 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, 4.1 ml (26 mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 증발 건조시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매 를 증류 제거하였다. 잔류물을 15 h 동안 이소프로판올과 함께 교반하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과해 내고, 이소프로판올로 헹구었다. 잔류물을 진공 중에서 건조시키고(6.8 g), 150 ml 의 THF 을 첨가하고, 5 g (61 mmol) 의 테트라메틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
상기 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 고체가 석출되면, 이를 흡입으로 여과해 내어, 폐기하였다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리해 내었다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 다시 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 건조시켰다.
수율: 4.2 g, 베이지색 고체; ESI 366; Rt. = 2.59 분 (방법 A).
상기 물질을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
에틸 {3-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카르바메이트
Figure 112009081738998-PCT00021
3 g (13.3 mmol) 의 6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온, 2.6 g (13.3 mmol) 의 에틸 (3-히드록시메틸페닐)카르바메이트 및 4.2 g (15.9 mmol) 의 트리페닐포스핀을 30 ml 의 THF 에 용해시켰다. 질소 대기 하에서, 생성된 황 색 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.7 ml (17.2 mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 천천히 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 72 h 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 증발 건조시켰다. 잔류물에 200 ml 의 이소프로판올을 첨가하고, 이어서 15 h 동안 교반하였다. 침전물이 퇴적되면, 이를 흡입으로 여과해 내고, 이소프로판올로 세정하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 3.8 g, 베이지색 고체; ESI 404; Rt. = 3.18 분 (방법 B). 생성물을 더 이상의 정제 없이 후속 반응시켰다.
일반적인 작업 절차 2:
Figure 112009081738998-PCT00022
1-2 당량의 알킬 브로마이드 또는 알킬 클로라이드 및 2.5 당량의 탄산칼륨을 DMF 중 1 당량의 페놀 Ia (페놀 1 mmol 당 3-10 ml) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15-72 h 동안 교반하였다. 혼합물을 이어서 여과하고, 여과액을 제조용 HPLC 를 이용하여 직접 정제하였다. 순수한 분획들을 수합하고, 동결 건조하였다.
이에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009081738998-PCT00023
Figure 112009081738998-PCT00024
Figure 112009081738998-PCT00025
Figure 112009081738998-PCT00026
Figure 112009081738998-PCT00027
Figure 112009081738998-PCT00028
일반적인 작업 절차 3:
Figure 112009081738998-PCT00029
2 당량의 알콜을 DMF (알콜 1 mmol 당 10 ml) 에 용해시키고, 파라핀 오일 중의 3 당량의 NaH 를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 1 당량의 에틸 {3-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카르바메이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응을 HPLC 를 이용하여 모니터하였다. 3-24 h 후, 반응을 종료시켰다.
후처리:
A: 염기성 알콜과의 반응:
혼합물을 1N HCl 을 이용하여 중화하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (알콜 1 mmol 당 100 ml) 에 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (알콜 1 mmol 당 20 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 / 염화나트륨 용액 (1:1, 알콜 1 mmol 당 20 ml) 으로 추출하였다. 유기 상을 2 N HCl (알콜 1 mmol 당 30 ml) 로 2 회 추출하였다. 수성 상을 고체 탄산수소나트륨을 이용하 여 조심스럽게 중화하고, 2 x 50 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상들을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 후, 잔류물을 제조용 HPLC 를 이용하여 정제하였다.
B: 중성 또는 산성 알콜과의 반응:
상기 반응 용액을 얼음-물 (알콜 1 mmol 당 50 ml) 에 부었다. 수성 상을 2 x 에틸 아세테이트 (알콜 1 mmol 당 50 ml) 로 추출하고, 유기 상들을 반-포화 (semi-saturated) 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류로 제거하고, 잔류물을 제조용 HPLC 를 이용하여 정제하였다.
이에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009081738998-PCT00030
Figure 112009081738998-PCT00031
Figure 112009081738998-PCT00032
일반적인 작업 절차 4 (GWP 4):
아미노기로부터 tert-부틸옥시카르보닐 보호기의 제거
BOC-보호된 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10 - 20 당량의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 - 20 h 동안 교반하였 다(HPLC 를 이용하여 반응을 모니터함). 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 조 생성물을 - 필요할 경우 - 제조용 HPLC 를 이용하여 정제하였다.
이에 따라,
Figure 112009081738998-PCT00033
에 의해 하기 화합물 "A44"를 수득하였다:
Figure 112009081738998-PCT00034
트리플루오로아세테이트; ESI 451; HPLC 2.48 분. (방법 A).
Figure 112009081738998-PCT00035
이에 따라 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009081738998-PCT00036
Figure 112009081738998-PCT00037
5-{3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-6-옥소-6H-피리다진 -1-일메틸}-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온의 제조 ("A55")
Figure 112009081738998-PCT00038
단계 1: 2-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일메틸-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온
3.0 g (13.3 mmol) 의 6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 및 4.8 g (14.4 mmol) 의 탄산세슘을 250 ml 의 DMF 에 현탁시키고, 3.0 g (13.3 mmol) 의 5-(브로모메틸)2,1,3-벤조티아디아졸을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 h 후에, 110 ml 의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과해 내고, 물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 4.1 g (담갈색 잔류물); ESI 375; Rt = 3.32 분 (방법 B).
단계 2: 2-(3,4-디아미노벤질)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온:
3.5 g (9.4 mmol) 의 2-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일메틸-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 35 ml 의 THF 에 용해시키고, 2 bar 의 압력 하의 30℃의 오토클레이브 중에서 2 g 의 레이니 Ni (Raney Ni) (70%, 물로 습윤) 를 이용하여 수소 대기 하에서 수소화하였다. 17 h 후, 추가 3 g 의 레이니 Ni (70%, 물로 습윤) 을 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 2 bar 의 압력 하에서 추가 16 h 동안 수소화하였다. 상기 촉매를 분리해 내어, 헹구고, 여과액을 증발 건조시켰다.
수율: 3.1 g, 황색 고체; ESI 341; Rt = 2.37 분 (방법 B).
단계 3: 5-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온:
1 g (2.89 mmol) 의 2-(3,4-디아미노벤질)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 10 ml 의 THF 에 용해시키고, 702 mg (4.33 mmol) 의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 h 후에, 형성된 침전물을 흡입으로 여과해 내고, THF 로 세정하고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 1.04 g, 담황색 고체; ESI 373; Rt = 2.65 분 (방법 B).
단계 4: 5-{3-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸}-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온:
126 ㎕ (1.08 mmol) 의 3-(디메틸아미노)-1-프로판올을 20 ml 의 DMF 에 용해시키고, 파라핀 오일 (60%) 중 64.5 mg (1.61 mmol) 의 NaH 를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 200 mg (0.54 mmol) 의 5-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응을 HPLC 를 이용하여 모니터하였다. 3 h 후에, 반응을 종료시켰다. 혼합물을 1N HCl 을 이용하여 중화하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 100 ml 의 에틸 아세테이트, 20 ml 의 포화 탄산수소나트륨 용액 및 10 ml 의 포화 염화나트륨 용액에 현탁시켰다. 불용성 침전물을 흡입으로 여과해 내고, 잔류물을 제조용 HPLC 를 이용하여 정제하였다.
수율: 22 mg 의 백색 고체로서의 "A55", 트리플루오로아세테이트; ESI 456; Rt. = 2.08 분 (방법 B).
5-(3-{3,5-디플루오로-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸)-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온의 제조 ("A56")
Figure 112009081738998-PCT00039
170 mg (1.08 mmol) 의 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 20 ml 의 DMF 에 용해시키고, 파라핀 오일 (60%) 중의 64.5 mg (1.61 mmol) 의 NaH 를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 200 mg (0.54 mmol) 의 5-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응을 HPLC 를 이용하여 모니터하였다. 3 h 후에, 반응을 종료시켰다. 혼합물을 1N HCl 을 이용하여 중화하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 100 ml 의 에틸 아세테이트 및 30 ml 의 물에 용해시키고, 수성 상을 분리해 내어, 탄산수소나트륨으로 중화하고, 이어서 추출하였다. 이 과정에서 침전물이 퇴적되었는데, 이를 분리해 내었다. 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 흡입으로 여과해 내고, 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 41 mg 의 백색 고체로서의 "A56"; ESI 511; Rt. = 1.97 분 (방법 B).
5-[3-(4-{2-[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]에톡시}-3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-1,3-디히드로벤조-이미다졸-2-온의 제조 ("A57")
Figure 112009081738998-PCT00040
178 ㎕ (1.08 mmol) 의 2-[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]에탄올을 20 ml 의 DMF 에 용해시키고, 파라핀 오일 (60%) 중의 64.5 mg (1.61 mmol) 의 NaH 를 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 200 mg (0.54 mmol) 의 5-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응을 HPLC 를 이용하여 모니터하였다. 2 h 후, 혼합물을 1N HCl 을 이용하여 중화하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC 를 이용하여 정제하였다.
수율: 42 mg 의 백색 고체로서의 "A57" 트리플루오로아세테이트; ESI 499; Rt. = 1.86 분 (방법 B).
상기 실시예들과 유사하게 하기 화합물들을 제조하였다.
Figure 112009081738998-PCT00041
Figure 112009081738998-PCT00042
약리학적 자료
Met 키나아제 억제 (효소 검정)
[표 1]
Figure 112009081738998-PCT00043
Figure 112009081738998-PCT00044
Figure 112009081738998-PCT00045
IC50: 10 nM - 1 μM = A
1 μM - 10 μM = B
> 10 mM = C
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3　l 의 2차 증류수 중의 100　g 의 화학식 I 의 활성 성분 및 5　g 의 인산수소2나트륨 (disodium hydrogenphosphate) 의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH　6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5　mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌제
20　g 의 화학식 I 의 활성 성분과 100　g 의 대두 레시틴 및 1400　g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940　ml 의 2차 증류수 중의 1　g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38　g 의 NaH2PO4 ·2 H2O, 28.48　g 의 Na2HPO4 ·12 H2O 및 0.1　g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 상기 용액을 1　l 로 만들고, 방사선 조사에 의해 멸균한다. 상기 용액을 점안액의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500　mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서, 99.5　g 의 바셀린(Vaseline)과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2　kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 스테아르산마그네슘의 혼합물을 통상적인 방식으로 가압 성형하여, 각각의 정제가 10　mg 의 활성 성분을 함유하도록 정제를 생성한다.
실시예 F: 당의정(Dragee)
정제를 실시예 E 와 유사하게 가압 성형하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅물을 사용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20　mg 의 활성 성분을 함유하도록, 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰풀
60　l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰풀 내로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조 및 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰풀은 10　mg 의 활성 성분을 함유한다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure 112009081738998-PCT00046
    [식 중,
    R1 은 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
    R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
    R3 은 -Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
    A 는, 탄소수 1-10 의 비분지형 또는 분지형 알킬로서, 이 때, 1-7 개의 H 원자가 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기들이 O, S, SO, SO2, C≡C 및/또는 CH=CH 기들로 대체될 수 있는 알킬,
    또는
    탄소수 3-7 의 환식 알킬을 나타내고,
    Alk 는, 탄소수 1-10 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌으로서, 이 때, 1-7 개 의 H 원자가 OH, F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 CH2 기들이 O, S, SO, SO2, C≡C 및/또는 CH=CH 기들로 대체될 수 있는 알킬렌,
    또는 탄소수 3-7 의 환식 알킬렌을 나타내고,
    Ar1 은, 각각 Hal, A, OR2, N(R2)2, SR2, NO2, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het2, Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NR2COOA, NR2COO[C(R2)2]nN(R2)2, NR2COO[C(R2)2]pHet2, OCONR2[C(R2)2]nN(R2)2, OCON(R2)2, OCONR2[C(R2)2]nHet2, CHO 및/또는 COA 로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된, 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고,
    Het1, Het3 은 각각 서로 독립적으로, 비치환이거나 또는 Hal, A, OR2, (CH2)pN(R2)2, (CH2)pN(R2)Het2, (CH2)pN(R2)CO-R2, (CH2)pN(R2)CO-Het2, SR2, NO2, CN, (CH2)pCOOR2, (CH2)pCON(R2)2, (CH2)pCONR2Het2, O[C(R2)2]nN(R2), O[C(R2)2]nHet2, NHCOOA, NHCOO[C(R2)2]nN(R2)2, NHCOO[C(R2)2]nHet2, OCONH[C(R2)2]nN(R2)2, OCONH[C(R2)2]nHet2, NR2SO2A, SO2N(R2)2, S(O)mA, CO-Het2, CHO, COA, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단환식, 이환식 또는 삼환식 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    Het2 는, A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, Hal, OR2, R2, CN, N(R2)2, NO2, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, S(O)mA, NR2CON(R2)2 또는 COA 를 나타내고,
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고,
    Y 는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nHet2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2, NR2[C(R2)2]nHet2A, OH, OR2, O[C(R2)2]nHet2, O[C(R2)2]nHet2NA2, C(=O)N(R2)2, C(=O)NAHet2 또는 C(=O)N(Het2)2 를 나타내고,
    이 때 NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Alk 가 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar1 이 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이, 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이, 각각 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환된 1,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 또는 인돌릴을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, Het3 이, 비치환이거나 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Het3 이, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, Het2 가, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 헤테로사이클을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, Het2 가, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 가 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal 을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용 매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고, 이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있는, 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
    R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
    R3 은 Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
    A 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    Alk 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고,
    Ar1 은 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내고,
    Het1 은, 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    Het3 은, 비치환이거나 또는 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 3 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 또는 이환식 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    Het2 는, A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 가진 단환식 포화 헤테로사이클을 나타내고,
    R4, R5 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal 을 나타내고,
    X 는 CH 를 나타내고,
    Y 는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고,
    이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합 물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 은 Ar1 또는 Het1 을 나타내고,
    R2 는 H 또는 A 를 나타내고,
    R3 은 Alk-Y 또는 Het3 을 나타내고,
    A 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    이 때, 1-7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있고,
    Alk 는 탄소수 1-8 의 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    이 때, 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 로 대체될 수 있고,
    Ar1 은 NR2COOA 또는 OCON(R2)2 로 단일치환된 페닐을 나타내고,
    Het1 은, 각각 비치환이거나 또는 A, NH2, OR2 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환된 1,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디히드로인돌릴 또는 인돌릴을 나타내고,
    Het3 은, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고,
    Het2 는, 각각 A 및/또는 =O (카르보닐 산소) 로 단일- 또는 이중치환될 수 있는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 나타내고,
    R4, R5 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 Hal 을 나타내고,
    X 는 CH 를 나타내고,
    Y 는 Het2, N(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 또는 C(=O)N(R2)2 를 나타내고,
    이 때, NH 기는 N-COOA 또는 N-COA 로 대체될 수 있고,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는, 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물:
    Figure 112009081738998-PCT00047
    Figure 112009081738998-PCT00048
    Figure 112009081738998-PCT00049
    Figure 112009081738998-PCT00050
    Figure 112009081738998-PCT00051
    Figure 112009081738998-PCT00052
    Figure 112009081738998-PCT00053
    Figure 112009081738998-PCT00054
    Figure 112009081738998-PCT00055
    Figure 112009081738998-PCT00056
    Figure 112009081738998-PCT00057
  17. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체의 제조 방법:
    a) 화학식 II 의 화합물
    Figure 112009081738998-PCT00058
    [식 중, R3, R4, R5 및 X 는 제 1 항에 나타낸 의미들을 가짐],
    을 화학식 III 의 화합물
    R1-CHL-R2 III
    [식 중, R1 및 R2 는 제 1 항에 나타낸 의미들을 가지며,
    L 은 Cl, Br, I 또는 유리된 또는 반응상 기능적으로 개질된 OH 기를 나타냄]
    과 반응시킴
    또는
    b) 아미노 또는 히드록실기를 아실화, 알킬화 또는 에테르화하여 라디칼 R1 및/또는 R3 을 또 다른 라디칼 R1 및/또는 R3 으로 전환시킴,
    또는
    c) 이를 가용매분해제 또는 수소화분해제로 처리하여 그의 기능적 유도체 중 하나로부터 유리시킴,
    및/또는
    상기 화학식 I 의 염기 또는 산을 그의 염 중 하나로 전환시킴.
  18. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 애주번트를 포함하는 약제.
  19. 키나아제 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절의 작용을 하는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물, 호변이성체 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 영향받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물의 용도.
  21. 제 19 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 영향받는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 치료 대상 질환이 고형 종양인 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 고형 종양이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군으로부터 기원하는 것인 용도.
  24. 제 22 항에 있어서, 고형 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종 군으로부터 기원하는 것인 용도.
  25. 제 23 항에 있어서, 고형 종양이 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 기원하는 것인 용도.
  26. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 치료 대상 질환이 혈액 및 면역계 종양인 용도.
  27. 제 26 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군으로부터 기원하는 것인 용도.
  28. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  29. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물 및
    (b) 유효량의 추가적 약제 활성 성분.
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PA0105 International application

Patent event date: 20091230

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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