KR20100021321A

KR20100021321A - Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20100021321A
Application number: KR1020080080186A
Authority: KR
Inventors: 김동연; 조대진; 이공열; 김홍엽; 우석훈
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2008-08-14
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2010-02-24
Also published as: WO2010018895A1; CL2008003872A1; CN101648946A; TW201006803A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체를 제조하는 신규방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 식에서 R₁, R₂, R₄ 및 R₅는 명세서에 정의된 바와 같다.

본 발명에 따른 제조방법은, 기존의 제조방법에 비하여 제조공정의 단축 그리고 선택적인 반응을 통한 높은 수율과 순도에 따른 낮은 생산 단가 및 더욱 환경 친화적이고 일관적이며 효율적인 제조방법을 제공할 수 있다.

Description

Ν-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF N-PHENYL-2-PYRIMIDINE-AMINE DERIVATIVES}

[화학식 1]

상기 식에서,

R₁은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸, 피라진을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 저급 알킬임),

R₂는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,

R₄는 저급 알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급알킬을 나타내며,

R₅는 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화모노사이클릭 라디칼 또는 임의의 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 저급알킬에 의한 치환된 피페라진닐 또는 호모피페라지닐을 나타낸다.

상기 화학식 1의 화합물은 대한민국 특허등록번호 10-0674813호에서 개시하고 있다. 바람직한 화학식 1의 화합물은 4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드이다. 화학식 1의 화합물은 1종 이상의 티로신 키나아제, 예를 들어 c-Abl, Bcr-Abl, 수용체 티로신 키나아제인 PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R 및 c-Kit를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 화학식 1의 화합물은 온혈동물에서의 각종 암, 예컨대, 폐암, 위암, 대장암, 췌장암, 간암, 전립선암, 유방암, 만성 또는 급성 백혈병, 혈액암, 뇌종양, 방광암, 직장암, 자궁경부암, 림프종 등의 치료에 사용될 수 있다.

화학식 1 화합물의 기존 합성법은 에틸 에스테르의 카르복시산으로의 가수분해 및 이후의 아닐린과의 반응을 포함하고, 이때 디에틸시아노포스포네이트를 커플링제로서 사용한다. (반응식 1 참조)

반응식 1

상기 방법은 전체 공정에서 에틸 에스테르(2)를 카르복시산(3)으로의 가수분해하는 공정이 필요하다. 반응식 1에서와 같이 화학식 3의 화합물을 얻기 위해서는 장시간의 제조공정 및 정제시간이 필요하다. 또한 상기 축합 반응에서 화학식 1의 화합물의 수율이 30-40%로 낮아 생산시 높은 생산단가 등의 문제점이 있어왔다. 특히, 카르복시산(3)은 일반 유기용매에서 용해도가 매우 낮아 정제 및 반응 후 처리과정이 매우 어렵다. 또한 축합 반응에 사용되는 디에틸시아노포스포네이트는 값비싼 시약이며, 환경에 유해하고 독성이 매우 강한 물질로서 설치류인 쥐와 토끼에서의 LD50이 각각 25mg/Kg과 4mg/Kg이다. 따라서 인체 및 환경오염에 피해를 주지 않으면서 낮은 생산 단가로 간편하고, 일관적이고 효율적이며 신속하게 고순도의 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 생산하는 대안적인 방법에 대한 요구가 존재한다.

본 발명의 목적은 일관적이고 높은 수율로 고순도의 화학식 1의 화합물을 효 율적으로 제조하는 대안적인 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 값싼 시약들로부터 화학식 1의 화합물을 제조하여 제조단가를 낮추게 하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 인체 및 환경오염에 피해를 주지 않는 더욱 안전한 시약들을 사용한 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 반응식 1에 도시된 기존 합성법에서 나타나는 문제점들을 극복하며, 통상적으로 전체 수율의 70 내지 90% 증가를 초래한다.

본 발명은 하기 반응식 2와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 화합물을 시발물질로 사용하고 촉매로 강염기를 사용하여 직접 축합하는 반응으로 화학식 1의 화합물인 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체를 제조하는 반응을 포함하는 신규 방법을 제공한다.

반응식 2

상기 식에서

R₁은 치환되거나 비치환된 시아졸(thiazole), 이미다졸, 피라진을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 저급 알킬임),

R₂는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,

R₃은 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬 또는 치환된 페닐이고,

R₄는 저급 알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬을 나타내며,

본 발명의 제조방법에 있어서, 아닐린(4)과 에스테르(2)의 직접 축합은, 예컨대, 포타슘 tert-부톡시드와 같은 강염기에 의한 촉매 작용으로, 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다. 여타 염기, 예컨대 금속 수소화물, 할로겐화금속, 벌키(bulky) 알킬 리튬, 금속 알콕시드, 금속 비스(트리메틸실릴) 아미드 또는 리튬 디알킬아미드, 또는 이들의 혼합물도 사용될 수 있다. 상기 금속은 리튬, 소듐, 마그네슘 또는 포타슘일 수 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 사용되는 유기용매는 특히 제한되는 것은 아니나, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, N,N-디메 틸아세트아미드, 자일렌, 벤젠 및 N-메틸피롤리디논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매를 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법의 바람직한 일 구체예에서는, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 벤젠 및 N-메틸피롤리디논으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매 중에서 -50℃ 내지 50℃의 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃에서, 염기가 3.0 내지 5.0당량, 바람직하게는 3.5 내지 4.5당량의 존재하에서, 상기 화학식 4의 화합물을 1.0당량을 선택된 유기용매에 녹여 적가하고 교반시키는 단계; 및 상기 화학식 2의 화합물을 1.0 내지 1.2당량, 바람직하게는 1.1당량을 선택된 유기용매에 녹여 적가한 후 교반하는 단계;를 포함하여 상기 화학식 1의 화합물을 생성할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 하기 반응을 포함한다.

반응식 3

상기 식에서,

R₃은 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬 또는 치환된 페닐이다.

화학식 4a의 화합물은 대한민국 특허 등록번호 10-0674813호에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 출원의 개시내용은 본원에 포함됨이 의도된다.

본 발명의 구현에 따른 상기 반응식 3과 같이, 아닐린(4a)과 에스테르(2a)를 시발물질로 강염기의 촉매작용의 단일 공정의 축합반응을 통하여 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체(화학식 1a)를 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 기존의 방법에 비하여 제조 공정의 단축, 간단한 정제법 그리고 선택적인 반응을 통한 높은 수율과 순도로 생산 단가를 낮출 수 있는 효율적인 제조방법이다.

달리 명시적으로 본원에 기재된 경우를 제외하고, 본 출원에서 사용된 하기 용어들은 각각 다음에 기재된 의미를 가질 것이다.

저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 선형 또는 분지형이며, 바람직한 저급 알킬 잔기로는 부틸(예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 메틸이 있다. 특히 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 tert-부틸이다. 또한, 지방족은 알케닐, 알키닐, 또는 알킬을 의미한다. 또한, 저급 알콕시는 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 잔기를 함유하는 기로서 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥톡시 등을 들 수 있다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.

이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다.

실시예 1

4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드의 합성

방법 A

반응기에 포타슘 tert-부톡시드(20.9g, 186.56mmol)를 테트라히드로푸란(167ml)에 녹인 후 -20±5℃로 냉각하였다. 상기 반응물에 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)을 테트라히드로푸란(80ml)에 녹여 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 교반이 종결되면 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터(15.5g, 45.60mmol)를 테트라히드로푸란(90ml)에 녹여 상기 반응물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응물의 온도를 서서히 상온으로 가온시키고, 반응이 종결될 때까지 교반하였다. 반응이 종결되면 반 응물을 5-10℃로 냉각시키고, 15% 염화소듐 수용액(337ml)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 첨가 후 다시 반응물의 온도를 서서히 상온으로 가온시키고, 물(170ml) 을 넣은 후 유기층을 추출 분리하였다. 유기층에 에틸아세테이트(400ml)를 첨가한 후 물(200ml)을 사용하여 세척하고 분리하여 감압 농축하였다. 농축이 완료되면 여기에 메탄올(220ml)을 넣고 1시간동안 환류 교반 시킨 후 상온으로 냉각하고 2시간동안 교반하였다.

생성된 고체를 여과하고 메탄올(100ml)을 사용하여 충분히 씻어준 후, 건조시켜, 미색 고체인 목적 화합물(17.51g, 수율 81%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, δ)= 2.19(s,3H), 2.36(s,3H), 7.24(s,1H), 7.35(m,2H), 7.47(s,1H), 7.64(d,1H), 7.71(d,1H), 7.92(d,1H), 8.01(s,1H), 8.11(s,1H), 8.30(s,2H), 8.47(d,1H), 9.00(s, 1H), 10.49(s,1H)

방법 B

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(14.9g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)과 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(17.8g, 수율 80%)을 얻었다.

방법 C

포타슘 tert-부톡시드 대신에 소듐 tert-부톡시드를 사용하여 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol) 및 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스터(14.9g, 45.60mmol)를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(17.3g, 수율 78%)을 얻었다.

방법 D

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 페닐 에스터(17.7g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g,41.46mmol)과 4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 페닐 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(15.53g, 수율 70%)을 얻었다.

실시예 2

4-메틸-N-[3-(4-메틸이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드의 합성

방법 A

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터(15.3g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이 미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)과 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(18.7g, 수율 85%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, δ)= 2.21(s,3H), 2.38(s,3H), 7.35(s,1H), 7.39(s,1H), 7.54(s,1H), 7.63(d,1H), 7.75(d,1H), 8.14(d,2H), 8.38(d,2H), 8.54(d,2H), 8.68(s,1H), 9.06(s,1H), 9.45(s, 1H), 10.56(s,1H)

방법 B

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(14.7g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)과 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(18.3g, 수율 83%)을 얻었다.

방법 C

포타슘 tert-부톡시드 대신에 소듐 tert-부톡시드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol) 및 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스터(14.7g, 45.60mmol)를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(17.2g, 수율 78%)을 얻었다.

방법 D

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 페닐 에스터(17.5g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g,41.46mmol)과 4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 페닐 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(16.1g, 수율 73%)을 얻었다.

실시예 3

3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오르메틸-페닐]벤즈아미드의 합성

방법 A

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 에틸 에스터(14.75g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)과 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 에틸 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(15.7g, 수율 73%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆, δ)= 2.27(s,3H), 2.30(s,3H), 6.84(d,1H), 7.24(s,1H), 7.39(s,1H), 7.56(d,2H), 7.89(m,3H), 7.92(d,2H), 8.07(s,1H), 8.35(s,1H), 8.42(d,1H), 9.40(s,1H), 9.89(s,1H)

방법 B

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 메틸 에스터(14.1g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol)과 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 메틸 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(16.1g, 수율 75%)을 얻었다.

방법 C

포타슘 tert-부톡시드 대신에 소듐 tert-부톡시드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g, 41.46mmol) 및 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 메틸 에스터(14.1g, 45.60mmol)를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(16.3g, 수율 76%)을 얻었다.

방법 D

4-메틸-3-(4-시아졸-2-일-피리미딘-2-일아미노)벤조산 에틸 에스터 대신에 3-(4-이미다졸-1-일-피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 페닐 에스터(16.9g, 45.60mmol)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 방법 A와 유사하게 3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐아민(10g,41.46mmol)과 3-(4-이미다졸-1-일- 피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-벤조산 페닐 에스터를 반응시켜 미색 고체인 목적화합물(15.3g, 수율 71%)을 얻었다.

Claims

유기 용매중의 강염기에 의한 촉매작용으로 하기 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 4]

상기 식에서,

R₁은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸, 피라진을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기, 또는 저급 알킬임),

R₂는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,

R₃은 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬 또는 치환된 페닐이고,

R₄는 저급 알킬 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 저급알킬을 나타내며,

R₅는 탄소수 5 내지 10의 지방족을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 5 내지 7개의 환 멤버를 함유하는 포화 또는 불포화모노사이클릭 라디칼 또는 임의의 벤젠환이 융합된 비- 또는 트리-사이클릭 라디칼을 나타내거나, 저급알킬에 의한 치환된 피페라진닐 또는 호모피페라지닐을 나타낸다.
유기 용매중의 강염기에 의한 촉매작용으로 하기 화학식 4a의 화합물을 화학식 2a의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1a 의 화합물을 제조하는 방법.

[화학식 1a]

[화학식 2a]

[화학식 4a]

상기 식에서,

R₁은 치환되거나 비치환된 시아졸, 이미다졸, 피라진을 나타내고(여기서, 치환기는 아미노기 또는 저급 알킬임),

R₃은 저급 알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬 또는 치환된 페닐이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염기가 금속 수소화물, 할로겐화금속, 벌키(bulky)알킬 리튬, 금속 알콕시드, 금속 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디알킬아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 방법.
제3항에 있어서, 금속이 리튬, 소듐, 마그네슘 및 포타슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제3항에 있어서, 염기가 포타슘 tert-부톡시드인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유기 용매가 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 톨루엔, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 벤젠 및 N-메틸피롤리디논의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인 방법.