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TWI430999B - 有機化合物之合成方法 - Google Patents

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Description

有機化合物之合成方法
本發明提供一種製備式(I)化合物之新穎方法： 其中R1係單或多取代芳基；R2係氫、低碳烷基或芳基；且R4係氫、低碳烷基或鹵素。
式(I)之化合物已在W.Breitenstein等人於2004年1月15日公開之WO 04/005281中揭示，該案之揭示內容以引用之方式併入。式(I)之較佳化合物係4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]－N －[5－(4－甲基－1H －咪唑－1－基)－3－(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(Ia)。式(I)之化合物已顯示能抑制一或多種酪胺酸激酶，諸如c－Abl、Bcr－Abl；受體酪胺酸激酶PDGF－R、Flt3、VEGF－R、EGF－R及c－Kit。同樣，式(I)之化合物可用於治療某些贅生性疾病，諸如白血病。
如流程1所示，式(I)(且特定言之(Ia))之化合物之先前合成包括將乙基酯水解為羧酸，接著使其與苯胺反應，且採用二乙基氰基膦酸酯作為偶合劑。
該方法產生低且不一致之產率。此外，二乙基氰基膦酸酯係一種昂貴的試劑。因此，需要一種廉價、一致。有效的且以高產率生產化合物(I)的替代性方法。
本發明之一目標係提供一種以高且一致之產率有效製備式(I)之化合物的替代性方法。
本發明之另一目標係自較低成本之試劑製備式(I)之化合物。
本發明之又一目標係提供一種採用較安全之試劑製備式(I)之化合物的方法。
本發明克服流程1所述之先前合成中所遇到的問題且通常產生自54－86%之提高之總產率。
本發明提供一種製備式(I)之化合物的新穎方法： 其包含以下反應： 其中R1係經取代或未經取代芳基；R2係氫、低碳烷基或芳基；R4係氫、低碳烷基或鹵素；且R3係低碳烷基、苯基、苯基－低碳烷基或經取代苯基。
酯(II )與苯胺(IV )之直接縮合藉由如第三丁氧化鉀之鹼催化以製備式(I)之化合物。該方法在－50℃至50℃之間的溫度下在四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲苯或N －甲基吡咯啶酮之有機溶劑中進行。
本發明之通用反應流程可如下說明： 其中R1係經取代或未經取代芳基；R2係氫、低碳烷基或芳基；R4係氫、低碳烷基或鹵素；且R3係低碳烷基、苯基、苯基－低碳烷基或經取代苯基。
酯(II )與苯胺(IV )之直接縮合可藉由諸如第三丁氧化鉀之強鹼催化以在不進行任何層析或再結晶的情況下製備高產率及高純度之式(I)之化合物，。亦可使用其他鹼，諸如金屬氫化物、大烷基鋰(bulky alkyl lithium)、金屬醇鹽、金屬雙(三甲基矽烷基)醯胺或二烷基醯胺鋰。該金屬可係鋰、鈉或鉀。該方法在－50℃至50℃之間的溫度下在四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲苯或N －甲基吡咯啶酮之有機溶劑中進行。
在一較佳實施例中，該方法包含以下反應： 其中R3係低碳烷基、苯基、苯基－低碳烷基或經取代苯基。
式(IVa )之化合物可採用美國專利申請案第SN 60/688,920與SN 60/688,976號中揭示之方法製備，兩案之標題皆為"Process for the Synthesis of Organic Compounds"，與此同時提出申請專利。彼等申請案之揭示內容以引用的方式併入本文中。
在最佳實施例中，該方法包含以下反應：
如在本申請案中所用，除本文另外特別規定外，以下各術語均應具以下所述之涵義。
低碳烷基包含1－6碳原子，且係直鏈或支鏈的，較佳低碳烷基部分係丁基，諸如正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基；丙基，諸如正丙基或異丙基；乙基或甲基。尤其較佳之低碳烷基部分係甲基、乙基、正丙基或第三丁基。
芳基係經由位於該基團之芳族環碳原子的鍵與分子結合的芳族基團。在一較佳實施例中，芳基係具6－14個碳原子之芳族基團，尤其為苯基、萘基、四氫萘基、茀基或菲基，且其未經取代或經一或多個、較佳多達三個、尤其一或兩個取代基取代，其中該等取代基係包含一、二、三個環氮原子、一個氧原子或一個硫原子之雜環基團；芳基上之其他取代基包括雙取代之胺基、鹵素、低碳烷基、經取代低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、苯基、醚化羥基、酯化羥基、硝基、氰基、羧基、酯化羧基、烷醯基、苯甲醯基、胺甲醯基，N －單或N,N －雙取代胺甲醯基、甲脒基、胍基、脲基、巰基、磺酸基、低碳烷硫基、苯硫基、苯基－低碳烷硫基、低碳烷基苯硫基、低碳烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基－低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基苯基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基－低碳烷基磺醯基、低碳烷基苯基磺醯基、鹵素－低碳烷基巰基、鹵素－低碳烷基磺醯基(諸如尤其為三氟甲磺醯基)、雜環基、單或雙環雜芳基或在環之相鄰C－原子處結合之低碳伸烷基二氧基，諸如亞甲基二氧基。根據較佳實施例，芳基係苯基、萘基或四氫萘基，在各情況下，其未經取代或獨立地經一或兩個選自由以下各基團組成之群的取代基取代：鹵素，尤其為氟、氯或溴；藉由例如甲基之低碳烷基、例如三氟甲基之鹵素－低碳烷基或苯基醚化之羥基；結合至兩個相鄰C－原子之低碳伸烷基二氧基，例如亞甲基二氧基；低碳烷基，例如甲基或丙基；鹵素－低碳烷基，例如三氟甲基；羥基－低碳烷基，例如羥甲基或2－羥基－2－丙基；低碳烷氧基－低碳烷基，例如甲氧基甲基或2－甲氧基乙基；低碳烷氧基羰基－低碳烷基，例如甲氧基－羰基甲基；低碳炔基，諸如1－丙炔基；酯化羧基，尤其為低碳烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基；N －單取代胺甲醯基，詳言之經例如甲基、正丙基或異丙基之低碳烷基單取代之胺甲醯基；二－低碳烷胺基，例如二甲胺基或二乙胺基；低碳伸烷基－胺基，例如吡咯啶酮基或哌啶基；低碳氧雜伸烷基－胺基，例如嗎啉基；低碳氮雜伸烷基－胺基，例如哌嗪基、例如乙醯胺基或苯甲醯胺基之醯胺基；低碳烷基磺醯基，例如甲基磺醯基、胺磺醯基及苯基磺醯基。
鹵素係氟、氯、溴或碘，尤其為氟、氯或溴。
以下實例更特定地說明本發明，而並非以任何方式限制本發明。
實例1
式(Ia)之化合物的合成
在氮氣氛下於23℃向裝有機械攪拌器、溫度感應器、回流冷凝器、加料漏斗及氮氣出入口之1－L燒瓶中饋入化合物(IIc )(16 g)、(IVa )(12 g)及THF(300 ml)。在23℃下將混合物攪拌15分鐘且冷卻至－20℃至－15℃。在－20℃至－10℃下添加1 M第三丁氧化鉀於THF(275 ml)中之溶液。添加之後，將混合物溫至18－23℃。當根據HPLC指示反應完成時，將混合物冷卻至5℃。將15%氯化鈉水溶液(500 ml)添加至混合物中，保持溫度在15℃以下。將產物萃取至乙酸異丙酯(500 ml)中且依次用15%氯化鈉水溶液(500 ml)及水(500 ml)洗滌。在大氣壓下75－85℃之內部溫度下將有機相蒸餾直至殘餘體積為約200 ml。將所得懸浮液冷卻至70±5℃且饋入乙醇(250 ml)及水(30 ml)。將混合物加熱至回流(78℃)歷時1小時且接著將其冷卻至－10℃至－15℃。在－10℃至－15℃下將懸浮液另外攪拌30分鐘。藉由過濾收集所有固體，將其用冷(5℃)乙醇(85 ml)沖洗且在真空(10－20托)中55－60℃下在氮氣排放(8~16小時)的情況下進行乾燥以獲得白色固體狀之AMN107(17.4 g，產量67%)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 ),δ 10.5(s,1H),9.15(s,1H),9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.45(d,1H),8.35(d,1H),8.22(d,2H),8.10(d,2H),7.65(m,2H),7.45(m,4H),2.25(s,3H),2.05(s,3H)。

Claims (5)

  1. 一種用於製備式(I)之化合物的方法， 其包含使以下化合物： 與結構(IVa)之化合物5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺反應： 其中R1係5-(4-甲基-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基； R2係氫；R4係氫、低碳烷基或鹵素；且R3係低碳烷基、苯基、苯基-低碳烷基或經取代苯基，且其中該方法係在有機溶劑中藉由選自由金屬氫化物、大烷基鋰、金屬醇鹽、金屬雙(三甲基矽烷基)醯胺及二烷基醯胺鋰組成之群之鹼催化。
  2. 如請求項1之方法，其中R4係甲基。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該金屬係選自由鋰、鈉及鉀組成之群。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該鹼係第三丁氧化鉀。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該有機溶劑係選自由四氫呋喃、二甲基甲醯胺、甲苯及N -甲基吡咯啶酮組成之群。
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