KR20100008007A - 구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 구강내에서 빠른 붕괴성과 양호한 복용감을 나타내며, 또한 유통과정에서 부서지지 않는 적당한 강도를 갖는 정제를 제공하는 것에 관한 것이다.

또한, 전분, 수용성 부형제 및 약효 성분을 함유하고 실질적으로 전분 이외의 결합제를 함유하지 않은 정제에 관한 것이다.

붕괴성, 복용감, 전분, 수용성 부형제

Description

구강내에서 신속하게 붕괴되는 정제 {Tablets Quickly Disintegrated in the Oral Cavity}

본 발명은 구강내에서 소량의 물로도 또는 물이 없이도 신속한 붕괴성 또는 용해성을 갖는 속붕괴성 정제에 관한 것이다.

종래부터 여러가지 경구용 의약품 제형이 알려져 있지만 환자가 복용하기 쉽도록 고려한 제형은 적어, 특히 약제 복용에 문제가 많은 고령자, 소아 및 중증 환자에게 적합한 제형이 요망되고 있다. 예를 들면, 정제나 캡슐제는 그 정용량성 또는 물리 화학적 안정성, 나아가 제조 비용면에서 가장 범용되어 온 제형이지만 한편으로는 삼키기 어렵고 목구멍에 걸리는 등의 이유로 복용을 싫어하는 환자도 많다. 산제, 과립제는 구강내에 잔류하여 삼키기 어렵고, 입안에 불쾌감이 남는다. 시럽제 등의 액제는 고령자나 소아에게 적합한 제형이라고 되어 왔으나, 계량에 의한 복용은 고령자, 소아 및 중증 환자에게는 곤란함을 수반하여, 정확한 양의 복용은 기대할 수 없다. 또한, 물리 화학적인 안정성에도 문제가 있었다.

최근, 정제나 캡슐제가 갖는 정용량성이나 물리 화학적 안정성을 유지하며 시럽제와 같은 복용하기 쉬운 점을 병행하는 제형으로서, 구강 내에서 신속하게 붕 괴되는 제제에 관한 기술이 많이 개시되어 있다 (일본 특개평 9-309821, 특개평 9-309822, WO 93/12769, 특표평 7-501829).

그러나, 상기 기술은 비교적 다량의 물을 사용하기 때문에 약물의 안정성에 문제가 있거나, 제제가 적절한 강도를 갖지 않아 유통 과정에서 손상될 가능성이 있다. 게다가, 실제로 취급에 곤란함을 가지고 있거나 또는 제조 방법이 복잡해서 특별한 장치를 필요로 하는 것이었다. 또한, 비교적 범용성이 있는 기술로서 일본 특개평 10-182436, 특개평 9-71523 등을 들 수 있지만 모두 구강 내에서의 빠른 붕괴성을 나타내기 위해서는 더욱 검토할 여지가 있었다.

본 발명의 목적은 특수한 제제 기술을 필요로 하지 않고 일반적인 설비로 용이하게 제조가 가능하고, 구강내에서 빠른 붕괴성과 양호한 복용감을 나타내고 또한 유통 과정에서 부서지지 않는 적절한 강도를 갖는 정제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 이러한 목적을 달성하기 위해서 예의 검토를 행한 결과, 첨가제로서 전분 및 수용성 부형제를 배합함으로써 종래의 압축 성형기로는 조제가 곤란하다고 여겨졌던 구강 내에서 1분 이내에 붕괴되고 실용적인 경도를 갖는 정제가 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 특히, 전분 배합에 의한 효과는 일반적으로 사용되는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈 등의 붕괴제를 배합한 경우에 비하여 붕괴성 및 복용감의 면에서 우수하고 이것은 종래 공지의 정보로부터는 예상할 수 없는 놀라운 결과였다.

즉, 본 발명은 이하에 예시되는 정제에 관한 것이다.

[1] 전분, 수용성 부형제 및 약효 성분을 함유하고 실질적으로 전분 이외의 결합제를 함유하지 않은 것을 특징으로 하는 정제.

[2] 제1항에 있어서, 전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 및 쌀 전분으로부터 선택된 1 종 이상인 정제.

[3] 제1항 또는 제2항에 있어서, 수용성 부형제가 만니톨 및 락토스로부터 선택된 1종 이상인 정제.

[4] 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 수용성 부형제가 만니톨인 정제.

[5] 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전분 및 수용성 부형제의 합계량의 제제 중 함량이 50 ％ 이상인 정제.

[6] 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약효 성분의 제제 중 함량이 50 ％ 이하인 정제.

[7] 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전분 및 수용성 부형제의 합계량에 대한 전분 배합량이 5 ％ 이상인 정제.

[8] 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 전분 및 수용성 부형제의 합계량에 대한 전분 배합량이 5 내지 50 ％인 정제.

본 발명에서 사용되는 전분으로서는 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분 등의 의약품에 사용 가능한 전분을 들 수 있다. 수용성 부형제로서는 특별히 한정되지는 않지만 복용시 양호한 감미를 갖는 당 알코올 또는 당류를 들 수 있고, 바람직하게는 만니톨 또는 락토스를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 만니톨을 들 수 있다.

약효 성분으로서는 경구 투여를 목적으로 하는 것이면 특별히 한정되지 않지만 예를 들면 이용 가치가 높은 약제로서 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린, 이소프로필안티피린 등의 해열 소염제, 염산 디페닐피랄린, 말레산 클로르페니라민, 시메티딘, 염산 이소티펜딜 등의 항히스타민제, 염산 페닐에프린, 염산 프로카인아미드, 황산 퀴니딘, 질산 이소소르비드 등의 순환기용제, 베실산 암로디핀, 염산 아로티놀롤 등의 고혈압용제, 술피리드, 디아제팜, 발프로산, 탄산리튬, 시트르산 탄도스피론 등의 정신 안정제, 세팔렉신, 암피실린 등의 항생 물질, 인슐린, 바소프레신, 인터페론, 인터루킨 2, 우로키나아제 또는 인간 성장 호르몬 등의 각종 성장 인자 등의 펩티드 또는 단백질, 기타 테오필린, 카페인, 시트르산 카르베타펜탄, 염산 페닐프로판올아민, 에티드론산 이나트륨, 염산 세티리진, 드록시도파 등의 약품을 들 수 있다.

본 발명의 정제는 실질적으로 전분 이외의 결합제를 함유하지 않는데, 이는 전분 이외의 결합제는 본질적으로 구강 내에서 1분 이내에 붕괴하는 정제를 얻는다는 본 발명의 효과를 줄이는 방향으로 작용하기 때문이다. 본 발명에서 실질적으로 함유하지 않은 전분 이외의 결합제로서는 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아가(agar), 젤라틴 등을 들 수 있다. 또한, 실질적으로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않은 양이면 이러한 결합제의 배합을 허용하는 것을 의미한다.

본 발명 제제에 있어서는 상기 성분 이외에 제제 분야에 통상 사용되는 무독성이고 불활성인 첨가제를 첨가할 수도 있다. 이러한 첨가제로서는 실질적으로 본 발명의 효과에 영향을 주지 않고 일반적으로 의약품 첨가제로서 첨가되는 것을 들 수 있다. 예를 들면, 크실리톨, 소르비톨, 트레할로스, 포도당, 백당, 탈크, 카올린, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 결정 셀룰로오스 등의 부형제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 푸마르산 스테아릴나트륨, 경질 무수 규산 등의 활택제, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제, 기타 교미ㆍ교취제, 방부제, 안정화제, 대전 방지제, 발포제, 착색제 등을 들 수 있다.

특히, 활택제는 본 발명의 정제를 제조할 때에 사용는데, 그 중에서도 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴나트륨이 적합하다.

또한 아스파탐, 사카린나트륨, 스테비아 등의 고감미도 인공 감미료나 페퍼민트, 스페아민트, 멘톨, 레몬, 오렌지, 그레이프루츠, 파인, 프루츠, 요구르트 등의 착향제ㆍ향료를 배합할 수도 있고 그 경우는 보다 바람직한 복용감을 얻을 수 있다.

전분, 수용성 부형제 및 약효 성분의 평균 입자경은 특별히 한정되지는 않지만 수용성 부형제에 대해서는 바람직하게는 10 내지 500 ㎛, 보다 바람직하게는 30 내지 200 ㎛의 범위를 들 수 있다. 입자 직경이 지나치게 크면 압축 성형성이 나빠 정제의 강도가 낮아지는 경향이 있고 반대로 입자 직경이 지나치게 작으면 압축 성형성은 향상하지만 붕괴성이 현저히 저하된다.

전분 및 수용성 부형제 합계량의 제제 중 함량은 바람직하게는 50 ％ 이상이고, 보다 바람직하게는 70 ％ 이상이다.

활성 성분 배합량은 활성 성분 종류에 따라 다르지만 통상 정제 중 50 ％ 이하이고, 바람직하게는 30 ％ 이하, 보다 바람직하게는 10 ％ 이하이다.

전분 및 수용성 부형제의 합계량에 대한 전분 배합량은 5 ％ 이상이고, 바람직하게는 5 내지 50 ％, 보다 바람직하게는 5 내지 30 ％ 이다.

본 발명 정제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만 이하의 방법으로 제조할 수 있다.

전분, 수용성 부형제 및 약효 성분을 혼합하고 그 후 압축 성형함으로써 정제를 얻을 수 있다. 사용하는 각 성분이 응집성이거나, 결정이 큰 것 등 약효 성분의 함량 균일성을 저해할 가능성이 있는 경우는 각 성분을 혼합 전 또는 후에 분쇄 등의 수법을 이용하여 함량 균일성을 보증할 수 있는 입자 직경으로 갖추는 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 혼합물을 조립한 후, 압축 성형할 수도 있다.

정제의 성형 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않지만 로터리식 타정기, 단발 타정기 또는 유압 프레스기 등을 사용한 압축 성형법이 이용된다. 압축 성형 압력은 정제에 충분한 강도를 제공하는 정도라면 특별히 한정되지 않지만 50 kg 이상의 압력이 바람직하다.

본 발명에서 얻어지는 정제의 형상은 특별히 한정되지 않아, 원형정, 원형 R정, 원형각정이나 각종 이형 정 등의 임의의 형상일 수도 있고 또한 분할정일 수도 있다.

본 발명에 의해, 특수한 제제 기술을 요하지 않고 유통 과정 등에서 손상되지 않는 충분한 경도를 지니고, 또한 구강내에서 빠르게 붕괴하는 정제가 얻어지게 되었다. 그 결과, 연하 능력이 낮은 고령자나 소아도 복용하기 쉽고 또한 물이 없는 상태에서의 복용도 가능해졌다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

<실시예 1>

시트르산 탄도스피론 5 mg

D-만니톨 103 mg

옥수수 전분 11 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 2>

시트르산 탄도스피론 5 mg

D-만니톨 90 mg

옥수수 전분 24 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 3>

시트르산 탄도스피론 1O mg

락토스 150 mg

밀 전분 37 mg

푸마르산 스테아릴나트륨 3 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 8 mm, 중량 200 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 4>

염산 아로티놀롤 5 mg

D-만니톨 101.9 mg

옥수수 전분 11 mg

아스파탐 1 mg

향료 O.1 mg

푸마르산 스테아릴나트륨 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 5>

베실산 암로디핀 5 mg

D-만니톨 103 mg

옥수수 전분 11 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 6>

베실산 암로디핀 5 mg

D-만니톨 91 mg

옥수수 전분 23 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 7>

베실산 암로디핀 5 mg

D-만니톨 101.9 mg

옥수수 전분 11 mg

아스파탐 1 mg

향료 O.1 mg

푸마르산 스테아릴나트륨 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<실시예 8>

베실산 암로디핀 45 g

D-만니톨 869.4 g

옥수수 전분 96.3 g

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 32.4 g

아스파탐 9 g

경질 무수 규산 5.4 g

향료 0.9 g

푸마르산스테아릴나트륨 21.6 g

상기 성분 중, 옥수수 전분의 일부(6.3 g)를 취하여 정제수에 분산 후, 가온하여 호화함으로써 1 ％ 전분 풀 630 g을 얻었다. 스프레이그래뉼레이터(RABO-1, 파우렉스사 제품)에 베실산 암로디핀, D-만니톨, 남은 옥수수 전분(90 g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아스파탐 및 경질 무수 규산을 넣고 혼합한 후, 1 ％ 전분 풀을 첨가하여 조립, 건조한 조립물을 V 형 혼합기(S-5형, 쯔쯔이 리가가꾸기끼사 제품)로 추출하고, 향료 및 푸마르산 스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하여, 타정용 과립으로 하였다. 타정용 과립을 로터리식 타정기(HT-P15A, 하따 뎃꼬쇼 제품)를 사용하여 400 kg 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제 약 9000정을 얻었다.

<비교예 1>

시트르산 탄도스피론 5 mg

D-만니톨 114 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하여 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<비교예 2>

베실산 암로디핀 5 mg

D-만니톨 114 mg

스테아르산 마그네슘 1 mg

상기 성분을 혼합한 후, 유압식 프레스기(리켄 제품)를 사용하고 50 kgf의 압력으로 압축하여 직경 7 mm, 중량 120 mg의 정제를 얻었다.

<시험예 1>

실시예 1, 2, 5, 6, 8 및 비교예 1, 2에 의해 제조된 정제에 대해서 기기 붕괴도 시험기(도야마 산교 가부시끼가이샤 형식 NT-6H) 및 기기 정제 파괴 강도 측정기(도야마 산교 가부시끼가이샤 TH-203CP)를 사용하여 붕괴 시간 및 경도를 측정하였다.

또한, 구강내에 투여하여 타액만으로 입안에서 완전히 붕괴된 시간을 측정하여 구강 내 붕괴 시간으로 하였다. 또한 그 때의 복용감을 3 단계(○:양호, △: 보통, ×:불량)으로 판정하였다.

그 결과는 표 1에 표시하는 바와 같이 실시예 1, 2, 5, 6 및 8의 정제는 모두 양호한 경도 및 붕괴 시간을 나타내고 복용감도 양호한 것이었다. 한편, 비교예 1의 정제는 경도는 비교적 양호하지만, 붕괴 시간은 현저히 길고 복용감도 불량했다.

또한, 비교예 2의 정제도, 경도는 약간 낮고 붕괴 시간도 길며 게다가 복용감도 불량했다.

시험예 1의 결과
	실시예 1	실시예 2	실시예 5	실시예 6	실시예 8	비교예 1	비교예 2
경도 (㎏)	4	3	4	5	3	3	2
붕괴시간 (초)	19	27	15	35	30	411	80
구강내 붕괴시간 (초)	20	21	17	33	14	> 240	100
복용감	○	○	○	○	○	×	×

Claims (1)

1. 전분, 수용성 부형제 및 약효 성분을 포함하며, 실질적으로 전분 이외의 결합제는 함유하지 않은 것을 특징으로 하는 정제.