KR20090130912A - 균일한 다공구조를 갖는 조직공학용 다공성 입자 및 이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 균일한 다공구조를 갖는 조직공학용 다공성 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다양한 직경을 가지는 비다공성 입자와, 직경이 조절된 수용성 미세 결정입자를 일정비로 혼합하고, 이를 특정의 온도 및 압력 조건을 적용하여 상기 비다공성 입자 내에 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투시킨 후, 수용액 하에서 세척 및 건조하여 상기 수용성 미세 결정입자를 용해시켜 제조되는 다공성 입자로써, 종래의 다공성 입자에 비해 입자 크기 및 다공크기를 손쉽게 조절할 수 있고, 상기 다공성 입자의 외부와 내부에 균일한 다공성을 가져 조직공학용으로 사용 시 세포배양액 및 체액이 원활히 다공성 입자 내로 침투되어 조직세포들이 효율적으로 점착, 증식할 수 있는 매우 효과적인 환경을 제공함은 물론, 종래의 방법으로는 제조할 수 없었던 용매에 대한 용해도가 낮은 고분자를 포함한 대부분의 생분해성 고분자를 유기용매의 사용없이 제조할 수 있는 다공성 입자와 이의 제조방법에 관한 것이다.
다공성 입자, 조직공학, 생분해성 고분자
Description
도 1은 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 다공성 입자의 균일한 다공성과 수용성 미세 결정입자의 다양한 직경에 따라 다공 크기가 조절된 결과를 나타낸 주사전자현미경(SEM) 사진이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 다공성 입자를 나타낸 주사전자현미경(SEM) 사진으로서, 비다공성 입자 직경에 따라 다공성 입자의 크기가 조절됨을 보여주는 결과이다 (표면사진).
본 발명은 균일한 다공구조를 갖는 조직공학용 다공성 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 다양한 직경을 가지는 비다공성 입자와, 직경이 조절된 수용성 미세 결정입자를 일정비로 혼합하고, 이를 특정의 온도 및 압력 조건을 적용하여 상기 비다공성 입자 내에 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투시킨 후, 수용액 하에서 세척 및 건조하여 상기 수용성 미세 결정입자를 용해시 켜 제조되는 다공성 입자로써, 종래의 다공성 입자에 비해 입자 크기 및 다공크기를 손쉽게 조절할 수 있고, 상기 다공성 입자의 외부와 내부에 균일한 다공성을 가져 조직공학용으로 사용 시 세포배양액 및 체액이 원활히 다공성 입자 내로 침투되어 조직세포들이 효율적으로 점착, 증식할 수 있는 매우 효과적인 환경을 제공함은 물론, 종래의 방법으로는 제조할 수 없었던 용매에 대한 용해도가 낮은 고분자를 포함한 대부분의 생분해성 고분자를 유기용매의 사용없이 제조할 수 있는 다공성 입자와 이의 제조방법에 관한 것이다.
조직공학(tissue engineering)이란 1988년 캘리포니아에서 개최된 최초의 조직공학 심포지엄에서 제정되었듯이, 생명과학과 공학의 기본 개념과 기술을 통합 응용하여 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고 나아가서 생체조직의 대용품을 만들어 이식함으로서 우리 몸의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는 응용 학문이다.
기본적인 조직공학 기법을 요약하면, 먼저 환자의 몸에서 필요한 조직을 일부 채취하고 그 조직편으로부터 세포를 분리한 다음 분리된 세포를 배양을 통하여 필요한 양만큼 증식시키고 다공성을 가지는 생분해성 고분자 지지체에 주입(seeding)하여 일정기간 체외 배양한 뒤 이 하이브리드형 세포/고분자 구조물을 다시 인체 내에 이식하는 것이다. 이식 후 세포들은 신생 혈관이 형성될 때까지는 체액의 확산에 의해 산소와 영양분을 공급받다가 인체 내에 혈관이 자라 들어와 혈액의 공급이 이루어지면 세포들이 증식 분화하여 새로운 조직 및 장기를 형성하고 고분자 지지체는 분해되어 없어지게 되는 기법을 응용하는 것이다.
조직공학의 역사는 1988년 이래로 약 15년 정도의 역사를 가지는 신생 학문으로 재료학, 세포학, 의학 등의 다학제간의 긴밀한 협조로서 이루어지는 학문으로 미래를 주도할 생명과학 분야의 신기술의 하나로 전망이 매우 밝다고 할 수 있다. 조직공학에서 중요한 요소는 무엇보다도 필요한 조직을 배양하기 위한 적절한 세포의 선택, 조직 형성의 틀을 제공하는 생체 분해성 재료, 조직공학 기법에 의해 제조되어진 인공장기가 이식되어질 생체 내의 환경이라고 할 수 있다.
조직공학에 사용되어질 세포는 건강해야 함은 필수이고, 세포 고유의 기능을 잘 수행해야 할뿐만 아니라 다음의 여러 요소도 갖추어야 한다. 세포 외 기질의 분비 기능과 다른 세포 혹은 생체재료와 상호 작용하여 3차원적인 조직 형태가 가능하여야 한다. 또한, 세포를 체외에서 배양할 수 있을 만큼 충분한 양의 확보가 중요하며, 면역학적 거부반응을 잘 고려하여 자가 혹은 이종 세포의 신중한 선택이 중요하다고 할 수 있다.
다음으로, 조직공학에서 중요한 요소는 조직 형성의 틀을 제공하는 생분해성 재료이다. 1960년경 폴리락틱산(poly(lactic acid), PLA), 폴리글리콜산 (poly(glycolic acid), PGA) 등의 생분해성 고분자의 합성법 발견 당시에는 가공이 어렵고, 가공 중 혹은 사용 중에 생분해됨으로써 물성이 변하는 단점으로 등한시 여겨졌으나, 최근 조직공학에서 재료의 생분해성이 중요한 역할을 할 수 있음을 알게 된 이후 활발히 연구가 진행되어 왔다. 특히, 이들 생분해성 고분자는 미국 식품의약청(FDA)에서 인체 내 사용 가능한 무독성 고분자로 승인 받은바 있다.
조직공학에서 생분해성 고분자 재료가 갖추어야 할 주 요건은 세포가 재료 표면에 점착하여 3차원적 구조를 가진 조직을 형성할 수 있도록 틀의 역할을 충분히 해내야 하며, 이식된 세포가 지지체 내에 고르게 점착되어 생분해성 고분자 재료가 일정기간 경과 후 분해되어 없어진 후에도 제 형태를 유지할 수 있어야 한다. 특히, 세포가 지지체 내에 고르게 점착하고 괴사 없이 잘 자라야 함은 조직공학의 성패에 관련된 매우 중요한 요소이다.
또한, 조직공학에서 중요한 요소는 인공장기가 이식되어질 생체내의 환경이다. 배양된 세포와 고분자 재료가 체내에 이식이 되면 체외와는 전혀 다른 생화학적, 물리적 환경에 놓이게 되는데, 생화학적 환경을 결정짓는 요소는 이식물이 위치하는 장소와 생체재료의 투과성, 물질 수송력이라고 할 수 있다. 이식물이 위치하는 주위환경은 세포의 생존율과 기능에 중요한 역할을 하므로 신중히 고려되어야 한다. 세포는 주위의 산소나 영양분의 공급이 충분해야 잘 성장할 수 있는데, 인공 생체조직 내에서 가장 내부에 위치한 세포들은 이러한 공급원들로부터 가장 멀리 위치하게 되어 성장에 불리한 상태에 놓이게 된다. 따라서 생체재료의 투과성을 적절히 조절하거나, 그 재료의 투과성에 따라 주위환경을 바꾸어 주어야 한다.
생분해성 고분자로 제조된 다공성 지지체는, 원하는 세포로부터 조직을 재생하고 이를 인체 내에 이식하여 손상된 장기의 기능 및 형태를 유지, 복원하는 조직공학의 급속한 발전에 지대한 역할을 하여왔다. 지지체 내에서 균일한 세포 분포 정도와 배양액의 원활한 공급은 조직공학에 있어서 성공과 실패를 결정하는 중요한 인자로 인식되고 있다.
일반적으로 다공성 지지체에 이용되는, FDA에서 인체 사용이 허가된 생분해 성 고분자는 다공질 표면이 소수성일 뿐만 아니라, 디스크 형태를 띠고 있으므로 여기에 세포를 배양할 경우, 고분자 지지체의 내부로 배양액이 원활히 공급되지 못하여 세포의 괴사가 발생되는 현상이 관찰되고 있으며, 또한 실제 환자에게 시술 시에도 복잡하고 번거로운 외과수술이 필요하다는 단점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 기존의 디스크형 지지체를 탈피하여, 주사주입이 가능할 정도의 마이크로 단위의 크기를 가지는 다공성 입자(입자의 크기가 작으므로 배양액이 다공성 구형입자의 정 중앙부까지 손쉽게 확산되며, 외과적 수술 없이 체내이식이 가능한 장점을 가짐)에 대한 관심이 집중되었고, 동결건조법 [lyophilization method, D. J. Mooney, et al., Biomaterials , 17, 1417 (1996)], 변형된 유화 용매 증발법[W/O/W multiple emulsion technique(T. Ehtezazi, et al., J. Control. Rel., 68, 361 (2000))], incorporating gas pocket 법[Petra Eiselt, et al., Biomaterials, 21, 1921 (2000)], spinning disk atomization 법[Y. Senuma, et al., Biomaterials , 21, 1135 (2000)] 등을 이용한 다공성 입자의 제조에 관한 연구와 이를 다양한 조직공학 분야(인공피부, 인공연골, 골 충진제, 성형 보형물 등)로의 응용에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이러한 집중적인 연구와 필요성에도 불구하고 기존에 제조되고 있는 다공성 입자는 제조하는 과정에서 유기용매의 사용없이 제조가 거의 불가능하고(용해도가 낮은 폴리글리콜산, 폴리다이옥산온 등의 경우, 다공성 입자 보고된 바 없음), 이에 따른 잔여용매에 의한 인체 독성 유발 가능성이 있으며, 입자 내 균일한 다공성을 보이지 않고, 세포의 점착 및 증식에 지대한 영향을 미치는 입자의 내?외부의 균일한 다공성 및 세포배양에 적합한 정도의 다공 크기를 가지지 못하고 있으며, 필요에 따라 다공 크기를 조절할 수 있는 다공성 입자의 제조 방법은 아직 개발되지 못하고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 상기 기존의 다공성 입자의 제한적인 고분자의 사용 (용해도가 낮은 고분자는 제조 불가능), 잔여 유기용매, 불균일한 다공성, 다공크기 조절의 어려움 등의 문제를 해결하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과,
다양한 생분해성 고분자(기존의 방법으로 제조가 불가능 했던, 폴리글리콜산 및 폴리다이옥산온 포함)로 제조된 비다공성 입자와 수용성 미세 결정입자를 특정의 비로 혼합하고 특정온도와 압력 조건에서 상기 비다공성 입자 내에 미세 결정입자를 침투시킨 후, 상기 입자에 침투된 수용성 미세 결정입자를 수용액에 용해시키고 건조하여 제조된 다공성 입자는 제조과정에서 유기용매의 사용을 원천적으로 억제할 수 있으며, 수용성 미세 결정입자가 차지하고 있던 공간이 빈 공간으로 바뀌어 균일한 다공성과 수용성 미세 결정입자의 크기에 의해 다공크기 조절이 가능하다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 조직공학용으로 사용 시, 세포의 성장에 필수적인 배양액이 마이크로 단위의 직경을 가지는 다공성 입자의 정 중앙까지 손쉽게 확산됨은 물론 세포 성장에 적합한, 균일한 다공성과 다공크기 조절이 가능하고, 제조 과정에서 유기 용매를 사용하지 않아 기존의 방법으로 제조가 불가능하였던 용해도가 낮 은 고분자를 포함한 대부분의 생분해성 고분자로 제조가 가능한 다공성 입자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 생분해성 고분자로 제조된 비다공성 입자와 물에 대한 용해도(20 ℃, 100 g 용매)가 1 ~ 50 g 범위인 수용성 미세 결정입자를 1 : 5 ～ 30 중량비로 혼합하고,
상기 생분해성 고분자의 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm)의 ± 50 ℃ 온도와 1 ～ 50 MPa 압력이 3차원적 전(全) 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간 내에서, 상기 비다공성 입자의 내부로 상기 수용성 미세 결정입자를 침투시키고,
상기 미세 결정입자가 침투된 입자를 수용액에 세척하여 수용성 미세 결정입자를 용해시켜 다공성 입자를 제조하는 과정을 포함하여 이루어진 주사주입이 가능한 조직공학용 생분해성 다공성 입자의 제조방법에 그 특징이 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 입자는 다공율이 80 ~ 96%이고, 직경이 100 ~ 5,000 ㎛ 범위인 다공성 입자이며, 상기 입자의 내?외부에는 직경이 25 ㎛ ~ 500 ㎛ 범위인 기공이 균일하게 분포하되, 상기 기공크기가 입자 직경 당 0.01 ～ 0.6 범위로 조절된 주사주입이 가능한 조직공학용 생분해성 다공성 입자에 또 다른 특징이 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 세포의 성장에 필수적인 배양액이 마이크로 단위의 직경을 가지는 다공을 통해 다공성 입자의 정 중앙까지 손쉽게 확산되고, 입자의 내 ? 외부에 균일하게 분포된 기공과 기공크기 조절이 가능하며, 제조 과정에서 유기 용매를 사용하지 않아 기존의 방법으로 제조가 불가능하였던 용해도가 낮은 고분자를 포함한 대부분의 생분해성 고분자로 제조가 가능하고, 간단한 주사주입으로 체내 이식이 가능한 다공성 입자에 관한 것이다.
통상적으로 조직공학용으로 제조된 다공성 입자는 불균일한 다공성과, 다공간의 연결성 결여 등으로 세포 성장에 필수적인 배양액의 확산 및 세포의 이동 불가능하며, 용매에 대한 용해도가 낮은 고분자의 사용이 제한적이고, 제조과정에서 사용된 유기용매에 의해 인체 독성을 가지며, 또한 다공크기 조절이 용이하지 못하여 세포의 종류에 따른 각 세포 성장에 적합한 다공크기를 형성하기 어려운 문제가 있었다. 이에 본 발명은 종래 다공성 입자의 한계를 극복하기 위하여 다양한 입자 크기를 가지는 특정의 수용성 미세 결정입자를 특정의 조건 즉, 밀폐된 공간에서 열과 압력을 가하여 연화 혹은 용융된 비다공성 입자의 정 중앙 내부까지 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투 시킬 수 있는 조건을 적용하여 상기 비다공성 입자 내부로 침투시킨 후, 이를 수용액에 용해시켜 균일한 다공성 및 다공크기의 조절이 가능하고, 제조과정동안 유기용매의 사용을 원천적으로 억제할 수 있는 다공성 입자를 제조하고자 하였다.
본 발명의 조직공학용 다공성 입자의 제조방법을 보다 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명은 생분해성 고분자로 제조된 비다공성 입자와 수용성 미세 결정입자 를 혼합한 후, 특정 온도와 압력 조건을 3차원 전 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간 내에서 적용하여 상기 비다공성 입자 내부로 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투시킨 후, 이를 수용액에 용해시켜 균일한 다공성 및 다공크기의 조절이 가능한 입자를 제조하는 것에 그 특징이 있다.
상기 생분해성 고분자로 제조된 비다공성 입자는 인체 사용을 목적으로 하는 다공성 입자의 구성 재료이므로 생체적합성을 나타내야 하는 것으로, 상기 생분해성 고분자는 분자량이 1,000 ～ 1,000,000 g/mol인 것으로, 락틱산, 글리콜산, 카프로락톤, 다이옥산온, 하이드록시부티릭산, 하이드록시발러릭산, 포스포에스터, 에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 단일 중합체 또는 공중합체를 사용할 수 있다. 구체적으로 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체 (polydioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기와 같은 비다공성 입자는 해당 분야에서 일반적으로 사용하는 분쇄기 (mill) 혹은 동결 분쇄기 (freezer mill) 등을 이용하여 제조할 수 있다.
이때 제조된 비다공성 입자의 직경은 50 ～ 2,500 ㎛, 바람직하기로는 100 ～ 500 ㎛ 범위를 유지하는 것이 좋다. 상기 직경이 50 ㎛ 미만이면 세포배양에 필요한 다공크기를 가지면서 균일한 다공성을 형성시키기 어려운 문제가 있고, 직경이 2,500 ㎛ 초과하는 경우에는 다공성의 균일정도가 낮은 입자가 형성되는 문제가 있다.
또한, 수용성 미세 결정입자는 생체적합성은 물론, 제조 과정에서 수용액에 손쉽게 용해되어 제거될 수 있는 것으로, 물에 대한 용해도(20 ℃, 100g 용매)가 에서 1 ~ 50 g 범위인 것으로 구체적으로, 염화나트륨(sodium chloride), 구연산 나트륨(sodium citrate), 아세트산 나트륨(sodium acetate), 사붕산 나트륨(sodium tetraborate), 황산 나트륨 (sodium sulfate), 구연산 (citric acid), 염화칼륨 (Potassium chloride), 인산칼륨(Potassium Phosphate), 덱스트란, 설탕 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다. 이러한 수용성 미세 결정입자의 직경은 25 ~ 500 ㎛, 바람직하기로는 25 ～ 100 ㎛를 유지하는 것이 좋다. 상기 직경이 25 ㎛ 미만이면 형성되는 다공크기가 세포배양에 충분치 않게 되며, 수용성 미세 결정입자가 비다공성 구형입자로의 침투가 어려운 문제가 있고, 직경이 500 ㎛를 초과하는 경우에는 다공성의 균일정도가 낮은 입자가 형성되는 문제가 있다.
상기 비다공성 입자와 수용성 미세 결정입자는 1 : 5 ～ 30 중량비, 바람직하기로는 1 : 10 ～ 20 중량비, 더욱 바람직하기로는 1 : 20 중량비를 유지하는 것이 좋다. 상기 수용성 미세 결정입자의 혼합비가 5 중량비 미만이면 입자 가운데 부분에 다공을 형성시키지 못하거나 입자끼리 서로 달라붙는 문제가 있고, 혼합비가 30 중량비를 초과하면 수용성 결정을 불필요하게 낭비하게 된다. 즉, 상기 범위를 유지하는 경우 본 발명에서 목적으로 하는 다공율이 80 ～ 96%를 유지할 수 있다.
다음으로 상기 혼합물에 특정의 온도 및 압력을 적용하여 비다공성 입자 내에 수용성 미세 결정입자를 침투시키는 과정에 있어서, 적용되는 온도는 생분해성 고분자가 연화 및 용융되어 수용성 미세 결정입자의 비다공성 입자 내부로 침투가 될 수 있는 조건으로, 생분해성 고분자의 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm)의 ± 50 ℃ 범위, 바람직하기로는 생분해성 고분자의 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm)의 ± 20 ℃ 범위를 유지하는 것이 좋다. 상기 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm) 보다 50 ℃ 미만이면 수용성 결정이 비다공성 입자의 내부로 침투되지 못하는 문제가 있고, 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm) 보다 50 ℃를 초과하는 경우에는 고분자가 열분해되는 문제가 있다. 또한, 압력은 1 ～ 50 MPa의 범위, 바람직하기로는 10 ～ 15 MPa 범위를 유지하는 것이 좋은 바, 상기 압력이 1 MPa 미만이면 수용성 결정이 비다공성 입자의 내부로 침투되지 못하는 문제가 있고, 압력이 50 MPa를 초과하는 경우에는 수용성 결정이 깨져서 원하는 다공크기를 가진 다공성 입자를 제조하지 못하는 단점이 있다.
이러한 온도와 압력은 3차원적 전 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간에서 수행되어야 비다공성 입자의 내부로 깊숙히 수용성 미세 결정입자가 침투하게 되어 상기 비다공성 입자의 표면과 내부에 균일하게 기공이 형성된다.
상기와 같은 방법으로 제조된 다공성 입자는 다공도가 80 ～ 96 %이고, 다공형성을 위해 사용된 수용성 미세 결정입자와 동일한 크기의 다공이 입자의 내부 및 외부에 균일하게 분포되며, 형성된 기공크기는 25 ㎛ ~ 500 ㎛ 범위 혹은 다공성 입자 직경 당 0.01 ～ 0.6 범위로 조절된 것인 바, 상기 기공크기가 25 ㎛ 미만이면 세포성장에 충분치 않은 작은 기공을 형성하게 되고 기공크기가 500 ㎛ 혹은 다공성 입자 직경 당 0.6을 초과하는 경우에는 다공성의 균일정도가 낮은 입자가 형성되어 조직공학용 특히 인간에서 유래된 연골세포를 포함한 조직세포 및 줄기세포 배양을 위한 지지체로 적용하기 위해서는 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 다공성 입자는 소재로 사용된 비다공성 입자의 직경 즉, 50 ～ 2,500 ㎛ 범위에 비해 직경이 2 ～ 3배로 증가되는 경향을 나타낸다. 이는 제조과정에서 수용성 미세 결정입자의 비다공성 입자내부로의 침투에 따른 고분자가 차지하는 부피의 팽창으로 인하여 상기한 바와 같이 직경이 증가하게 되는 것이다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
다공성 입자를 제조하기 위해 먼저 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)을 Freezer mill (SPEX 6750, USA)을 이용하여 마이크로 단위의 입자로 분쇄한 후, 이를 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된 (100 < d < 200, 200 < d < 300, 300 < d < 425, 425 < d < 500 ㎛) 불균일한 형태를 가지는 비다공성 고분자 입자를 얻었다.
이 비다공성 입자에 25 ～ 50, 50 ～ 100 ㎛의 직경을 가지는 소금결정을 1/20 중량비로 각각 첨가하고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)를 이용하여 균일하게 혼합하였다. 이 비다공성 입자/소금결정이 균일하게 혼합된 혼합물을 황동 재질로 제작한 틀(내경; 18 mm, 높이; 12 mm)에 고루 채운 후 황동 재질의 상판을 덮고, 이를 80 ℃로 미리 예열시킨 실험실용 가압기에 위치시켰다. 먼저, 황동재질의 틀 내부로 열이 균일하게 전달되도록 10 ～ 15 MPa 압력으로 3분간 압착 후, 곧바로 15 ～ 20 MPa의 압력으로 1분 30초 동안 더 압착하였다. 이 과정을 통해서 소금결정이 연화된 비다공성 입자 내부로 침투하게 된다. 이때 상기 혼합물은 밀폐된 틀에서 온도와 압력이 가해지므로 3차원적 전 방향을 통해 동일한 온도 및 압력 조건을 형성한다.
비다공성 입자 내부에 침투된 소금 결정을 제거하기 위해, 위에서 제조된 시편을 초순수에서 12시간 동안 세척하고, 건조하여, 다양한 입자 크기 (250 ～ 450, 450 ～ 650, 650 ～ 850, 850 ～ 1050 ㎛) 및 다양한 다공크기(25 ～ 50, 50 ～ 100 ㎛)를 가지는 다공성 입자를 손쉽게 제조하였다.
상기에서 제조된 다공성 입자의 형태를 전자주사전자현미경(SEM)을 통해 관찰하였으며 그 결과를 도 1과 2에 나타내었으며, 이들의 다공크기 및 다공도를 표 1에 나타내었다.
[분리 및 분석방법]
1. 소금결정 및 비다공성 입자의 분리 : 미세입자 분리용 체 이용
2. 비다공성 및 다공성 입자의 형태(다공크기, 다공의 균일성 및 직경)
분석: 전자주사현미경 측정 및 측정된 사진의 이미지 분석 프로그램 이용
3. 다공도 :
(다공성 입자 부피-비다공성 입자 부피)/다공성 입자 부피 × 100
| 소금결정의 직경 (㎛) | 비다공성 입자의 직경 (㎛) | 다공성 입자의 다공크기 (㎛) | 다공성 입자의 직경 (㎛) | 다공도 (%) |
| 25 ～ 50 | 100 ～ 200 | 25 ～ 50 | 250 ～ 450 | 85 ～ 96 |
| 200 ～ 300 | 450 ～ 650 | |||
| 300 ～ 425 | 650 ～ 850 | |||
| 425 ～ 500 | 850 ～ 1050 | |||
| 50 ～ 100 | 100 ～ 200 | 50 ～ 100 | 250 ～ 450 | 85 ～ 96 |
| 200 ～ 300 | 450 ～ 650 | |||
| 300 ～ 425 | 650 ～ 850 | |||
| 425 ～ 500 | 850 ～ 1050 |
상기 표 1 및 도 1과 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1에 의해 제조된 다공성 입자는 균일한 다공 분포를 보였으며, 사용된 소금결정과 동일한 크기의 다공크기 및 비다공성 입자의 크기에 의해 크기가 조절됨을 관찰할 수 있었다.
또한, 제조된 다공성 입자의 다공도는 조직공학용으로 이용하기에 적합한 85 ～ 96%를 가짐을 확인할 수 있었다.
비교예
1
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 비다공성 입자/소금결정이 균일하게 혼합된 혼합물을 밀폐공간을 형성하는 틀이 아닌 개방된 평판과 평판 사이에 위치시켜 다공성 입자를 제조하였다. 이때, 혼합물에 가해지는 압력은 한 방향(압력이 가해지는 방향)만 존재한다.
상기 방법에 의해 제조된 경우, 다공성 입자가 제조되는 것이 아니라 디스크 형태의 납작한 다공성 지지체가 형성됨을 관찰할 수 있었다.
실시예
2
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 생분해성 고분자인 폴리다이옥산온(용매에 대한 용해도가 낮아 기존의 방법으로 다공성 입자 제조 불가)을 이용하여 다공성 입자를 제조하였다.
상기 폴리다이옥산온을 이용하여 제조한 다공성 입자의 형태 및 다공성은 실시예 1과 동일한 경향을 나타내었다.
실시예
3
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 생분해성 고분자인 폴리락틱산을 이용하여 다공성 입자를 제조하였다.
상기 폴리락틱산을 이용하여 제조한 다공성 입자의 형태 및 다공성은 실시예 1과 동일한 경향을 나타내었다.
실시예
4
상기 실시예 1과 동일하게 실시하되, 생분해성 고분자인 폴리글리콜산(용매에 대한 용해도가 낮아 기존의 방법으로 다공성 입자 제조 불가)을 이용하여 다공성 입자를 제조하였다.
상기 폴리글리콜산을 이용하여 제조한 다공성 입자의 형태 및 다공성은 실시예 1과 동일한 경향을 나타내었다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 생분해성 고분자로 제조된 다양한 직경을 가지는 비다공성 입자와 조절된 직경의 수용성 미세 결정입자를 혼합하고, 이에 열과 압력을 가하여 비다공성 입자 내에 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투시킨 후, 수용성 미세 결정입자를 수용액상에서 용해시키고 세척, 건조하여 얻어지는 다공성 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로써, 종래에 비해 다공성 입자의 입자 크기 및 다공크기를 손쉽게 조절할 수 있고, 입자의 내 ? 외부에 균일한 다공성을 가져 조직공학용으로 사용 시 세포배양액 및 체액이 원활히 입자 내로 침투되어 조직세포들이 효율적으로 점착, 증식할 수 있는 매우 효과적인 환경을 제공함은 물론, 종래의 방법으로는 제조할 수 없었던 용매에 대한 용해도가 낮은 고분자를 포함한 대부분의 생분해성 고분자를 유기용매의 사용없이 제조할 수 있고, 주사주입을 통해 손쉽게 체내 도입이 가능하므로 다양한 조직 재생을 위한 조직공학용 지지체로써 매 우 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 생분해성 고분자로 제조된 비다공성 입자와 물에 대한 용해도(20 ℃, 100 g 용매)가 1 ~ 50 g 범위인 수용성 미세 결정입자를 1 : 5 ～ 30 중량비로 혼합하고,상기 생분해성 고분자의 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm)의 ± 50 ℃ 온도와 1 ～ 50 MPa 압력이 3차원적 전(全) 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간 내에서, 상기 비다공성 입자의 내부로 상기 수용성 미세 결정입자를 침투시키고,상기 미세 결정입자가 침투된 입자를 수용액에 세척하고 수용성 미세 결정입자를 용해시키는, 유기용매의 사용없이 다공성 입자를 제조하는 과정을 포함하여 이루어진 것을 특징으로 하는 조직공학용 생분해성 다공성 입자의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 분자량이 1,000 ～ 1,000,000 g/mol인 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactone), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체 (polydioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합 체 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 생체적합성 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 제조방법
- 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 미세 결정입자는 직경이 25 ~ 500 ㎛인 염화나트륨, 구연산 나트륨, 아세트산 나트륨, 사붕산 나트륨, 황산 나트륨, 구연산, 염화칼륨, 인산칼륨, 덱스트란 및 설탕 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 비다공성 입자는 직경이 50 ～ 2,500 ㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 제조된 다공성 입자는 직경이 100 ~ 5,000 ㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 상기 제 1 항의 제조방법으로 제조된, 다공율이 80 ~ 96%이고, 직경이 100 ~ 5,000 ㎛ 범위인 다공성 입자이며, 상기 입자의 내?외부에는 직경이 25 ~ 500 ㎛ 범위인 기공이 균일하게 분포하되, 상기 기공크기가 구형입자 직경 당 0.01 ～ 0.6 범위로 조절된 것임을 특징으로 하는 조직공학용 생분해성 다공성 입자.
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