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KR20090104253A - 아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물및 이들의 제조방법 - Google Patents

아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물및 이들의 제조방법 Download PDF

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KR20090104253A
KR20090104253A KR1020080029591A KR20080029591A KR20090104253A KR 20090104253 A KR20090104253 A KR 20090104253A KR 1020080029591 A KR1020080029591 A KR 1020080029591A KR 20080029591 A KR20080029591 A KR 20080029591A KR 20090104253 A KR20090104253 A KR 20090104253A
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KR
South Korea
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formula
compound
preparing
reaction
acid
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Withdrawn
Application number
KR1020080029591A
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Inventor
안순길
이홍우
유충렬
김영민
송창근
강성권
유준아
소봉관
남동혁
Original Assignee
주식회사종근당
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Publication date
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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴(Atorvastatin) 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 화합물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴, 키랄중간체, HMG-CoA 효소

Description

아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물 및 이들의 제조방법{Method for preparing atorvastatin, intermediate compounds used in the method and their preparation methods}
본 발명은 아토르바스타틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 화합물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.
HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저해 효과를 나타내는 의약품은 통상적으로 '스타틴(statin)'으로 불리는 데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 화합물로는 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있고, 합성의약인 제 2세대 화합물로는 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로서바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다. 아토르바스타틴 화합물은 광학활성을 가지므로, 이 화합물을 제조하는 종래의 주요한 방법은 키랄 중간체를 이용하는 방법이 다. 상업적으로는 워너램버트사의 제조방법(WO 98/04543)이 공지되어 있으며 하기 화학식의 키랄 중간체를 1,4-디온 화합물과 반응시킨다.
Figure 112008023102426-PAT00001
합성에 의해 제조된 모든 HMG-CoA 환원제 억제제는 공통의 구조적 특징으로 방향성 염기 구조 및 상기 화학식으로 표기되는 이른바 스타틴 측쇄를 가지고 있다. 특히, 상기 키랄 중간체는 아토르바스타틴을 제조하는데 가장 핵심적인 중간체로서 이를 제조하는 방법이 다양하게 연구되었다 (미국특허 제 5,594,153호, 미국특허 제 5,457,227호, 국제특허공개 03/070733호, 국제특허공개 03/004459호, 국제특허공개 94/20492호). 그러나, 공지된 아토르바스타틴의 중간체 화합물 및 이들을 이용한 아토르바스타틴의 제조방법은 효율성, 안정성 및 경제성의 측면에서 불충분하다.
본 발명자들은 종래기술에 비해 개선된 방법으로 아토르바스타틴을 제조하기 위한 유용한 중간체를 개발하고자 연구를 거듭한 결과, 아토르바스타틴 합성반응의 반응성, 효율성, 안전성 및 경제성을 충족시키는 신규 중간체 화합물을 합성하였으며, 이들의 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 스타틴, 특히 아토르바스타틴의 신규 중간체 화합물 및 이들의 제조방법을 제공하며, 상기 중간체 화합물을 이용하여 아토르바스타틴을 제조하는 효율적인 합성방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 아토르바스타틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하기 위한 제조방법을 제공한다. 또한, 아토르바스타틴을 제조하기 위한 유용한 중간체 화합물 및 이들의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및, 제 1 단계에서 제조된 화학식 9의 화합물을 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 시키는 제 2 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112008023102426-PAT00002
Figure 112008023102426-PAT00003
Figure 112008023102426-PAT00004
Figure 112008023102426-PAT00005
상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐, 벤질 또는 α,α-다이메틸벤질이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 산소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 페닐 또는 벤질이거나, R2 및 R3은 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6b의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및, 제 1 단계에서 제조된 화학식 9의 화합물을 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 시키는 제 2 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008023102426-PAT00006
Figure 112008023102426-PAT00007
Figure 112008023102426-PAT00008
[화학식 9]
Figure 112008023102426-PAT00009
상기식에서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4, 5, 7 및 9의 화합물을 제공한다.
Figure 112008023102426-PAT00010
[화학식 5]
Figure 112008023102426-PAT00011
[화학식 7]
Figure 112008023102426-PAT00012
[화학식 9]
Figure 112008023102426-PAT00013
상기식에서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및, 제 1 단계에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 제공 한다.
[화학식 5]
Figure 112008023102426-PAT00014
Figure 112008023102426-PAT00015
Figure 112008023102426-PAT00016
[화학식 4]
Figure 112008023102426-PAT00017
상기식에서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고, R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐 또는 벤질이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6a의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 7]
Figure 112008023102426-PAT00018
[화학식 5]
Figure 112008023102426-PAT00019
Figure 112008023102426-PAT00020
상기식에서, R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 화학식 2, 3, 4, 5, 7 및 9에서, R1은 t-부틸이고, R2와 R3은 모두 메틸이다.
상기 화학식 2, 4, 5, 7 및 9에서, R1은 카르복시기 보호기이며 특히 에스테르 형성성이다. 상기 카르복시기 보호기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트라이아이소프로필실릴메틸, 1,3-다이티아닐-2-메틸, 다이사이클로프로필메틸, 아세토닐, 펜 아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 데실, 카르바미도메틸, p-아조벤젠카르복사미도메틸, N-프탈이미도메틸 또는 4-피콜릴, 2-요오도-, 2-브로모- 또는 2-클로로-에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 2-(p-나이트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(p-메톡시페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 2-(4-아세틸-2-나이트로페닐)에틸 또는 2-시아노에틸, 아이소프로필, tert-부틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,4-디메틸-3-펜틸, 4-클로로부틸, 5-클로로펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 메탈릴, 2-메틸부트-3-엔-2-일, 3-메틸부트-2-에닐, 3-부텐-1-일, 4-(트라이메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀 또는 α-메틸신나밀, 프로프-2-이닐, 페닐, 2,6-다이메틸페닐, 2,6-다이아이소프로필페닐, 2,6-다이-tert-부틸-4-메틸페닐, 2,6-다이-tert-부틸-4-메톡시페닐, p-(메틸티오)페닐, 펜타플루오로페닐, 벤질, α,α-다이메틸벤질, 트라이페닐메틸, 다이페닐메틸, 비스(o-나이트로페닐)메 틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-다이옥소)안트릴메틸, 5-다이벤조수버릴, 1-피레닐메틸, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸, 2,4,6-트라이메틸벤질, p-브로모벤질, o-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-다이메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 4-아지도메톡시벤질, 4-{N-[1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노}벤질, 피페로닐 또는 p-폴리머-벤질, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, tert-부틸다이메틸실릴, 아이소프로필다이메틸실릴, 다이-tert-부틸메틸실릴 또는 페닐디메틸실릴이며, 대안으로, 카르복시기는 옥사졸릴, 2-알킬-1,3-옥사졸리닐, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리디닐 또는 2,2-비스플루오로메틸-4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리디닐 라디칼의 형태로 보호될 수도 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 2 내지 5, 7 및 9에서 R1은 t-부틸이고, R2, R3, R4와 R5는 모두 메틸이다.
본 발명에 따른 신규 중간체 화합물 및 이를 이용하는 아토르바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법에 의해, 저가로 안전하고 효율적으로 아토르바스타틴 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 대량 생산할 수 있다.
본 발명에 따르는 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 중 하나의 양태를 나타내는 구체적인 반응식은 하기와 같다.
Figure 112008023102426-PAT00021
본 발명의 하나의 양태인 상기 반응식을 구체적으로 설명하면,
화학식 4의 화합물을 제조하기 위해서는 먼저 상업적으로 구입이 가능한 화학식 2의 화합물과 저렴한 화학식 3의 화합물을 반응 용매와 산촉매하에서 보호화 반응을 시킨다. 상기 산촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 피리딘 파라-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 사용되는 당량은 0.05 ~ 1 몰 당량이며, 바람직하게는 피리딘 파라-톨루엔술폰산 0.1 ~ 0.5 몰 당량을 사용한다. 상기 반응 용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이알킬에테르, t-부틸알킬에테르, 다이알콕시에테르 등의 에테르 용매, 메틸렌클로라이드, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클롤로에틸렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐 용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 메틸렌클로라이드를 사용한다. 화학식 4의 화합물의 제조시 반응 온도는 0 ~ 80 ℃, 바람직하게는 10 ~ 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온이며 온도가 0℃ 보다 낮으면 반응성이 떨어지고, 80 ℃보다 높으면 부산물이 생기는 단점이 있다. 화학식 4의 화합물의 제조시 반응 시간은 1 ~ 7 시간이며, 바람직하게는 2 ~ 5 시간이다.
또한, 화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 간단한 환원반응을 통해 제조한다. 화학식 4의 화합물의 나이트릴기의 환원은 당업계에서 공지된 환원계를 이용하여 달성할 수 있다 (국제특허공개 제 89/07598호, 국제특허공개 제 94/20492호, 국제특허공개 제 02/057274호, 국제특허공개 제 05/012246호, Org . Process . Res . Dev., 1997, 1, 320-324, Tetrahedron Lett., 1992, 33, 2283-2284). 바람직하게는, 레이니 니켈(Raney nickel), 팔라듐 또는 로듐 등과 수소에 의한 환원, LiAlH4와 같은 수소화 시약, 테트라하이드로퓨란-보레인(borane)을 이용한 환원이다. 가장 바람직하게는 레이니 니켈을 이용하는 것이다.
또한, 화학식 9의 화합물은 Paal-Knorr 합성법을 이용하여 선택된 유기용매 하에서 산을 첨가하여 화학식 5의 화합물과 화학식 6a의 화합물을 고리화 축합반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하고, 선택된 반응용매 및 산의 존재하에 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 제조(Path A)할 수 있다. 화학식 6a의 화합물은 미국 학회지 J. Med . Chem., 1991, 34, 357 ~ 366 및 미국특허 제 5,003,081호에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 유기용매로는 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 같은 탄화수소 용매; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 디옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알콜성 용매; 다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드와 같은 극성용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 방향족 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔을 사용한다.
화학식 7의 화합물 제조시 첨가되는 산은 피발산, 트리플루오로메틸설폰산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 또는 아세트산이며, 바람직하게는 피발산이다. 피발산은 0.2 - 1 몰 당량, 바람직하게는 0.5 - 0.8 몰 당량으로 사용된다. 상기 고리화 축합반응 중 수분을 제거하기 위하여 수분 제거제나 수분 제거 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 수분제거제로서는 몰레큘라시브, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨이 사용될 수 있으며, 수분 제거 장치로서는 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용될 수 있으며, 본 발명에 있어 수분을 제거하기 위해서는 딘스타크 트 랩(Dean-Stark trap)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 고리화 축합반응시 반응온도는 50 ~ 110 ℃이고, 바람직하게는 용매에 맞는 환류 온도, 더욱 바람직하게는 80 ~ 100 ℃이다. 반응 온도가 50℃ 보다 낮거나 110 ℃를 초과하는 경우, 반응이 진행되지 않거나 부반응물이 생성되어 수율이 현저히 감소한다. 반응 시간은 약 1 ~ 48 시간이며, 바람직하게는 5 ~ 30 시간, 더욱 바람직하게는 12 ~ 20 시간이다. 이때 화학식 6a의 화합물은 1 ~ 3 몰 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 1.5 몰 당량이 적당하다.
화학식 8의 화합물은 1 ~ 10 몰 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 8 몰 당량, 가장 바람직하게는 2 ~ 6 몰 당량을 사용한다. 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물을 제조시 선택되는 반응용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐 용매; 톨루엔, 벤젠, 나이트로벤젠, 자일렌과 같은 방향족 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 다이옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르 용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 할로겐 용매 또는 방향족 용매, 가장 바람직하게는 메틸렌클로라이드이다.
화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물을 제조시 선택되는 산으로서는, 루이스산(Lewis acid)을 사용하며, 바람직하게는 염화알루미늄, 염화아연, 트리플루오로 보란, 트리브로모 보란, 사염화티탄, 염화철 또는 사염화주석이며, 가장 바람직하게는 염화알루미늄이 사용된다. 이때 사용하는 염화알루미늄은 1 ~ 10 몰 당량, 바람직하게는 1 ~ 8 몰 당량, 가장 바람직하게는 2 ~ 6 몰 당량으로 사용된다. 반응온도는 - 78 ℃ ~ 실온이고, 바람직하게는 - 78 ~ 0 ℃, 가장 바람직하게는 - 78 ~ - 40 ℃이다. 반응 시간은 10 분 ~ 12 시간이며, 바람직하게는 10 분 ~ 5 시간이다.
또한, 화학식 9의 화합물은 선택된 유기용매 하에서 산을 첨가하여 화학식 5의 화합물과 화학식 6b의 화합물을 고리화 축합반응시켜 제조(Path B)할 수 있다. 상기 유기용매로는 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 같은 탄화수소 용매; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 디옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알콜성 용매; 다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드와 같은 극성용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 방향족 용매, 가장 바람직하게는 톨루엔을 사용한다. 상기 첨가되는 산은 피발산, 트리플루오로메틸설폰산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 또는 아세트산이며, 바람직하게는 피발산이다. 피발산은 0.2 - 1 몰 당량, 바람직하게는 0.5 - 0.8 몰 당량으로 사용된다. 상기 고리화 축합반응 중 수분을 제거하기 위하여 수분 제거제나 수분 제거 장치를 사용하여 수행할 수 있다. 수분제거제로서는 몰레큘라시브, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨이 사용될 수 있으며, 수분 제거 장치로서는 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용될 수 있으며, 본 발명에 있어 수분을 제거하기 위해서는 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 고리화 축합반응시 반응온도는 50 ~ 110 ℃이고, 바람직하게는 용매에 맞는 환류 온도, 더욱 바람직하 게는 80 ~ 100 ℃이다. 반응 온도가 50℃ 보다 낮거나 110 ℃를 초과하는 경우, 반응이 진행되지 않거나 부반응물이 생성되어 수율이 현저히 감소한다. 반응 시간은 약 1 ~ 72 시간이며, 바람직하게는 24 ~ 56 시간, 더욱 바람직하게는 36 ~ 48 시간이다. 이때 화학식 6b의 화합물은 1 ~ 3 몰 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 1.5 몰 당량이 적당하다.
상기에서 서술한 바와 같이, 화학식 6a의 화합물은 화학식 5의 화합물과 축합반응을 통해 화학식 7의 화합물을 제공하며, 얻어진 화학식 7의 화합물은 화학식 8의 화합물과 선택된 반응용매 및 산 존재 하에서 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 수행한다. 왜냐하면 화학식 6a의 화합물인 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐헥산-1,4-디온의 3번 탄소 위치에 치환기가 있는 화학식 6b의 화합물은 반응시 분자의 입체장애로 인해 오랜 반응시간과 격렬한 조건이 필요하게 되며 그로인한 부산물 증가 및 낮은 수율이 문제가 된다. 본 발명의 경우 작용 존재 유무에 따른 반응성을 비교하였으며, 입체장애가 적은 화학식 6a의 화합물을 사용하여 반응시간, 부산물 및 반응 수율 등의 여러 가지 문제점을 극복하면서 고리화 축합반응을 수행할 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화학식 9의 화합물은 백색의 고체화합물이며 안정성이 좋으며 유기 용매를 사용하여 결정화시키면 고순도로 얻을 수 있다 (HPLC 순도 99 %). 결정화에 사용되는 유기 용매는 물, 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 같은 탄화수소 용매; 톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은 방향족 용매; 테트라하이드로퓨란, 다 이에틸에테르, 디옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 알콜성 용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 에테르 또는 알콜성 용매, 가장 바람직하게는 헥산, 헵탄, 다이아이소프로필에테르, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매이다.
화학식 9의 화합물을 탈보호화 반응 및 가수분해 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하고, 이로부터 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하기 위해서는 당업계에 공지된 방법을 이용한다 (국제특허공개 제 89/07598호, 국제특허공개 제 04/106299호).
약제학적으로 허용 가능한 염은 유기염과 무기염이 있으며, 바람직하게는 유기염으로 몰포린, 피페라진, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이벤질아민, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 오르니틴, 트레오닌, 아르기닌, 메트포민, N-벤질-2-페닐에탄아민, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 1-페닐에탄아민, 1,2-에탄다이아민, 암모니아, 2-메틸-2-프로판아민, 페네틸아민 또는 2-(3,4-다이메톡시페닐)에탄아민 등이 사용될 수 있으며, 무기염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘과 같은 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘과 같은 알칼리 토금속, 알루미늄, 비스무트 또는 철 등이 사용될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
화학식 9의 화합물의 탈보호화 반응은 산을 첨가하여 화학식 10의 화합물을 제조할 수 있으며, 반응에 사용되는 산은 염산, 황산, 브롬산, 플루오르산, 포름산, 옥살산, 락트산, 시트르산, 아황산, 인산, 초산 및 타르타르산로 이루어진 군 으로부터 1종 이상이 선택하며, 가장 바람직하게는 염산이 이용될 수 있다. 이때 염산은 1 ~ 10 몰 당량을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 2 ~ 7 몰 당량이 적당하며, 가장 바람직하게는 3 ~ 5 몰 당량이다. 반응 온도는 0 ~ 80 ℃이며, 바람직하게는 20 ~ 50 ℃이고, 가장 바람직하게는 실온이다. 반응시간은 약 1 ~ 8 시간이며, 바람직하게는 약 3 ~ 6 시간이다.
반응에 이용되는 용매로서는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜성 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 다이옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르 용매 및 물로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택하며, 바람직하게는 에테르 용매, 알콜성 용매 및 물의 혼합물이 이용되고, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메탄올과 물의 혼합물이 이용된다.
또한 화학식 10의 화합물은 염기성 조건에서 가수분해 반응을 통하여 화학식 11의 화합물을 제공한다. 가수분해 반응은 일반적인 반응으로 알콜성 용매, 에테르 용매 또는 물을 사용하여 쉽게 진행된다. 반응에 사용한 용매는 알콜성 용매, 에테르 용매 또는 물, 바람직하게는 에테르 용매 와 물, 더욱 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물이다. 사용되는 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택하며, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이 이용될 수 있다. 반응 온도는 0 ~ 80 ℃이며, 바람직하게는 20 ~ 50 ℃이고, 가장 바람직하게는 실온이다. 반응시간은 약 1 ~ 8 시간이며, 바람직하게는 약 2 ~ 5 시간이다.
화학식 11의 화합물은 별도의 정제 과정없이 칼슘 염 형성 반응을 진행할 수 있다. 앞서 기술한 수산화나트륨을 이용한 가수분해반응 후 나트륨 염 형태의 화합물을 수득한 후, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 초산칼슘, 황산칼슘 및 염화칼슘으로 이루어진 군에서 선택하여, 선택된 용매 상에서 아토르바스타틴 헤미칼슘염을 얻을 수 있다. 칼슘염 형성을 위한 바람직한 초산칼슘의 당량은 0.5 몰이다.
상기 반응에서 이용되는 용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 알콜성 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 다이옥산, 다이아이소프로필에테르와 같은 에테르 용매 및 물로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택되며, 바람직하게는 알콜성 용매 및 물의 혼합물이 이용되고, 더욱 바람직하게는 메탄올과 물의 혼합물이 이용된다.
반응 온도는 10 ~ 80 ℃이며, 바람직하게는 10 ~ 60 ℃이고, 반응시간은 약 1 ~ 6 시간이며, 바람직하게는 약 1 ~ 3 시간이다.
본 발명을 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 2-((4R,6R)-6-(시아노메틸)-2-(다이메틸아미노)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
(3R,5R)-tert-부틸 6-시아노-3,5-다이하이드록시헥사노에이트(46 g)와 피리딘 파라-톨루엔 설포네이트(10 g)를 메틸렌클로라이드(250 mL)에 녹인 후, 다이메 틸포름아마이드 다이메틸아세탈(47.7 g)을 실온에서 10 분간 천천히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다 (TLC 또는 질량 분석기를 이용하여 반응 종결을 결정한다). 반응 종료 후 메틸렌클로라이드(250 mL)를 첨가하여 희석하고, 물(250 mL)을 사용하여 3회 세척한다. 유기층을 분리한 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 얻은 오일을 칼럼크로마토그래피를 이용하여 황색의 오일로 목적 화합물 51 g을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.53 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.31 - 2.52 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.10 - 4.21 (m, 1H); MS(ESI) m/z 285.2 (M+1).
실시예 2. 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-(다이메틸아미노)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
500 mL 용량의 수소화반응장치 (Parr pressure vessel, autoclave)에 2-((4R,6R)-6-(시아노메틸)-2-(다이메틸아미노)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 (50 g), 레이니 니켈 (15 g), 아이소프로필알콜 (200 mL) 그리고 28 % 암모니아수 (100 mL)를 차례로 첨가한다. 반응기에 수소를 충전(50 psi)하고 실온에서 15 시간동안 교반한다. 반응 종결 후 셀라이트 패드를 이용하여 여과를 하고 여액을 감압 농축을 한다. 얻어진 조 생성물을 에틸아세테이트(250 mL)를 첨가하여 희석하고, 물(200 mL)을 사용하여 2회 세척한다. 유기층을 분리한 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 황색의 오일로 목적 화합물 49 g(96.6%)을 수득하였으며, 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.31 - 2.52 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.10 - 4.21 (m, 1H); MS(ESI) m/z 289.2 (M+1).
실시예 3. 2-((4R,6R)-2-(다이메틸아미노)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)에틸)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
질소 충진된 플라스크에 2-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메틸-3-옥소-N-페닐펜탄아마이드 18 g, 톨루엔 400 mL, 트라이에틸아민 4.8 mL, 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-(다이메틸아미노)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 20 g 및 피발산 3.5 g을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 42 시간 가열 교반시키면서 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 물을 제거한다. 20 내지 25 ℃로 서서히 냉각시키고, 유기층을 물 (300 mL)로 세척한다. 유기층을 분리 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 백색의 고체로 목적 화합물 19.6 g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.52 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.26 - 2.50 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 6.90 - 7.18 (m, 14H); MS(ESI) m/z 670.0 (M+1).
실시예 4. 2-((4R,6R)-2-(다이메틸아미노)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)에틸)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
1) 질소 충진된 플라스크에 1-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2-페닐-1,4-헥산디온 45 g, 톨루엔 1.0 L, 트라이에틸아민 14 mL, 2-((4R,6R)-6-(2-아미노에틸)-2-(다이메틸아미노)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 62 g 및 피발산 10.2 g을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도로 14 시간 가열 교반시키면서 딘스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 물을 제거한다. 20 내지 25 ℃로 서서히 냉각시키고, 물로 세척한다. 유기층을 분리 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 미황색의 고체로 목적 화합물 74.2 g을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.31 - 2.52 (m, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 4.10 - 4.21 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 9H); MS(ESI) m/z 551.3 (M+1).
2) 질소 하에서 반응부에 염화알루미늄 72 g과 메틸렌클로라이드 600 mL를 넣고 교반을 한다. 혼탄액에 페닐아이소시아네이트 58 mL을 40 분간에 걸쳐 천천히 적가한다. 온도는 - 50 ~ - 60 ℃로 낮추고 2-((4R,6R)-2-(다이메틸아미노)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-1H-피롤-1-일)에틸)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 74 g을 메틸렌클로라이드 600 mL에 녹여 30 분간에 걸쳐 천천히 적가한 후 1 시간 교반을 한다. 반응 종료 후 정제수를 넣고 30분 교반 후 천천히 실온으로 올린 후 30 분간 교반한다. 유기층을 분리하여 물로 3회, 포화염화나트륨수용액으로 1회 세척한다. 유기층을 분리 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 얻은 오일을 아이소프로필에테르와 헵탄으로 결정화시켜 고체 화합물 68.2 g을 얻었다.
실시예 5. (3R,5R)- 7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르의 제조
반응부에 2-((4R,6R)-2-(다이메틸아미노)-6-(2-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)에틸)-1,3-다이옥산-4-일)아세트산 tert-부틸 에스테르 68 g을 넣고 테트라하이드로퓨란 1 L와 메탄올 1 L를 투입하여 용해시킨다. 실온에서 1 M 수용액 염산 200 mL을 20 분간 천천히 적가한다. 반응물을 실온에서 5 시간 교반시킨 후, 유기 용매를 감압 농축한다. 얻어진 조생성물에 에틸아세테이트 2 L를 첨가하고 포화탄산수소나트륨수용액 1 L로 2회 세척한다. 유기층을 분리 후 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 얻은 생성물을 아이소프로필에테르와 헵탄으로 결정화시켜 고체 화합물 62 g을 얻었다.
실시예 6. (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이히드록시 헵탄산 소듐 염의 제조
반응부에 (3R,5R)- 7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카르바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르 62 g을 테트라하이드로퓨란 500 mL에 용해시킨 후 정제수 500 mL와 수산화나트륨 16 g을 첨가한다. 실온에서 반응물을 3 시간 교반시킨 후, 에틸아세테이트 1 L를 첨가하여 추출을 한다. 유기층을 분리 후 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시키고 감압 농축시켜 얻은 조생성물을 헵탄으로 슬러리화시켜 백색의 고체 화합물 55 g을 얻었 다.
실시예 7. (3R,5R)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-아이소프로필-3-페닐-4-(페닐카바모일)-1H-피롤-1-일)-3,5-다이하이드록시 헵탄산 헤미칼슘 염의 제조
반응부에 실시예 6에서 얻은 아토르바스타틴 소듐 염 55 g에 메탄올 300 mL, 정제수 200 mL를 넣고 50 ℃로 가열 후 또 다른 반응부를 준비하여 물 200 mL에 초산칼슘 0.5 몰 당량을 용해시켜 천천히 적가한다. 첨가 종료 후 15 ℃로 서서히 냉각시키면서 2 시간 교반 후 여과하였다. 얻어진 고체를 정제수 1 L로 세척한 후, 다이아이소프로필에테르 500 mL로 6 시간동안 슬러리화시키고 여과를 하고 얻어진 고체를 50 ℃에서 진공 건조시켜 백색의 고체 화합물 아토르바스타틴 헤미칼슘염 52 g을 얻었다.
IR (KBr) 3406, 1651, 1600, 1565, 1510, 1441, 1412, 1316, 1222, 1154, 843, 752 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.23 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.38 - 1.63 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.17 - 4.05 (m, 7H), 6.96 - 7.27 (m, 12H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H); MS(ESI) m/z 559.2 (M+1).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및,
    제 1 단계에서 제조된 화학식 9의 화합물을 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 시키는 제 2 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112008023102426-PAT00022
    화학식 7
    Figure 112008023102426-PAT00023
    화학식 8
    Figure 112008023102426-PAT00024
    화학식 9
    Figure 112008023102426-PAT00025
    상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐, 벤질 또는 α,α-다이메틸벤질이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 산소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 페닐 또는 벤질이거나, R2 및 R3은 함께 -(CH2)n-(여기서, n은 4 또는 5이다)을 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 7 및 화학식 9 중 R1이 t-부틸이고, R2와 R3이 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  3. 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6b의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및,
    제 1 단계에서 제조된 화학식 9의 화합물을 탈보호화 반응 및 가수분해 반응을 시키는 제 2 단계를 포함하는,
    하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112008023102426-PAT00026
    화학식 5
    Figure 112008023102426-PAT00027
    화학식 6b
    Figure 112008023102426-PAT00028
    화학식 9
    Figure 112008023102426-PAT00029
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
  4. 제 3항에 있어서, 화학식 5 및 화학식 9 중 R1이 t-부틸이고, R2와 R3이 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 제조하는 방법.
  5. 하기 화학식 4의 화합물.
    화학식 4
    Figure 112008023102426-PAT00030
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
  6. 하기 화학식 5의 화합물.
    화학식 5
    Figure 112008023102426-PAT00031
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
  7. 하기 화학식 7의 화합물.
    화학식 7
    Figure 112008023102426-PAT00032
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
  8. 하기 화학식 9의 화합물.
    화학식 9
    Figure 112008023102426-PAT00033
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 것과 동일하다.
  9. 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 제 1 단계 및,
    제 1 단계에서 제조된 화학식 4의 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 5
    Figure 112008023102426-PAT00034
    화학식 2
    Figure 112008023102426-PAT00035
    화학식 3
    Figure 112008023102426-PAT00036
    화학식 4
    Figure 112008023102426-PAT00037
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R4와 R5는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬 측쇄 또는 직쇄, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬기, 페닐 또는 벤질이다.
  10. 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6a의 화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 7의 화합물의 제조방법.
    화학식 7
    Figure 112008023102426-PAT00038
    화학식 5
    Figure 112008023102426-PAT00039
    화학식 6a
    Figure 112008023102426-PAT00040
    상기식에서, R1, R2 및 R3은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
KR1020080029591A 2008-03-31 2008-03-31 아토르바스타틴의 제조방법, 이에 사용되는 중간체 화합물및 이들의 제조방법 Withdrawn KR20090104253A (ko)

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WO2011105649A1 (ko) * 2010-02-24 2011-09-01 (주)메디켐코리아 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법
US10252993B2 (en) 2010-07-28 2019-04-09 Kyongbo Pharm Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium salt, hydrate thereof, and method of producing the same

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