KR20090057055A - 옥세핀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뛰어난 히스타민 수용체 길항 작용을 갖는 옥세핀 유도체이며, 항히스타민약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다. 본 발명 옥세핀 유도체는 강력한 히스타민 수용체 길항 활성을 갖는다. 또한 본 발명 화합물은 마우스에 경구 투여한 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내기 때문에 졸음 등의 중추성 부작용의 경감이라고 하는 점에서 바람직한 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명 옥세핀 유도체는 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 신규한 항히스타민약으로서 매우 유용한 것이다.
옥세핀 유도체
Description
본 발명은 항히스타민약으로서 유용한 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
히스타민(histamine)은 알레르기 반응을 유인하는 케미컬메디에이터로서 대표적인 것이며, 알레르기의 원인이 되는 물질이 체 내에 들어가면 비만세포나 호염기구 등의 세포로부터 방출된다. 방출된 히스타민은 히스타민 1형 수용체(H1 수용체) 단백질과 결합하여 혈압 강하, 혈관투과성 항진, 평활근 수축, 혈관 확장, 선분비 촉진 등의 약리 작용을 발휘하고, 알레르기 반응이나 염증의 발현에 관여한다. 이와 같이, 히스타민은 인간의 여러 가지 질환에 관계되어 있어 그 작용을 억제함으로써 알레르기 질환이나 염증을 예방 또는 치유할 수 있어, 히스타민의 유리를 억제하는 약제나 수용체와의 결합을 저해하는 약제(항히스타민약)이 많이 시판되고 있고, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 화분증, 두르러기, 아토피성피부염 등의 질환에 사용되고 있다.
그러나, 지금까지 알려져 있는 항히스타민약은 중추 작용에 기초한 진정 작용, 졸음, 현기증, 권태감 등이나, 항콜린 작용에 기초하는 구갈, 점막 건조감, 시청절 장해 등의 바람직하지 않은 부작용이 발현되기 때문에, 차의 운전 전의 복용 금지 등의 사용 제한이 되어 있어 사용하기 어려움의 원인이 되고 있다. 그 때문에 이러한 문제가 해결되고 또한 뛰어난 효과를 갖는 항히스타민약이 환자 및 의료의 현장에 있어서 요구되고 있다.
그래서 예의 연구를 행한 결과, 본 발명자들은 중추성의 부작용이 적고 또한 강력한 항히스타민 작용을 갖는 본 발명 옥세핀 유도체를 찾아냈다. 옥세핀 유도체에 대해서는, 항천식 작용(특허문헌 1 참조), 도파민 길항 작용(특허문헌 2 참조) 및 δ-오피오이드 조절 작용(특허문헌 3 참조)을 갖는 것 등이 알려져 있지만, 본 발명 화합물과 같은 졸음 등의 중추성 부작용이 적고 또한 강력한 항히스타민 작용을 갖는 유도체에 대해서는 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 특허공개 소56-150082호 공보
특허문헌 2 : 일본 특허공개 소58-188879호 공보
특허문헌 3 : 국제공개 WO2005/003131호 공보
본 발명의 목적은 졸음 등의 중추성의 부작용이 적고 또한 뛰어난 항히스타민 작용을 갖는 유용한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 상술한 바와 같은 특징을 갖는 항히스타민 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 구조식(Ⅰ)로 나타내어지는 옥세핀 유도체가 뛰어난 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 경감된 의약으로서 유용한 화합물인 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하였다.
(발명의 효과)
본 발명 옥세핀 유도체는 뛰어난 히스타민 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 마우스에 경구 투여했을 경우의 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내고, 졸음 등의 중추성 부작용이 경감되어 있기 때문에, 항히스타민약 등의 의약품으로서 요구되는 특성을 갖는 것이며, 그 유용성은 높은 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
[식중, R1은 수소, 할로겐, 포르밀, 카르보니트릴, 테트라졸릴, 카르복실, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 히드록시알케닐, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알케닐, 우레이도, 알킬카르보닐아미노 또는 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노알킬을 나타내고,
(a) 알킬카르보닐
(b) 알콕시카르보닐
(c) 카르복시알킬카르보닐
(d) 알콕시카르보닐알킬카르보닐
(e) 벤조일
R2는 디벤조옥세핀 골격의 3위치 또는 4위치의 치환기이며, 수소, 할로겐, 카르보니트릴, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 카르복시알케닐 또는 알콕시카르보닐알케닐을 나타고(단, 할로겐 및 카르복실은 각각 4위치에만 치환함), R3은 디벤조옥세핀 골격의 8위치 또는 9위치의 치환기이며, 수소, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시알킬아미노카르보닐을 나타낸다. 또한, R1, R2 및 R3 중 1개는 상기 수소 이외의 치환기를 나타내고, 나머지 2개는 수소를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ')로 나타내어지는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 및 상기 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 항히스타민약 등의 의약에 관한 것이다.
[식중, R1'는 수소, 할로겐, 포르밀, 카르보니트릴, 테트라졸릴, 카르복실, 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 히드록시알케닐, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알케닐, 우레이도, 알킬카르보닐아미노 또는 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노알킬을 나타내고,
(a) 알킬카르보닐
(b) 알콕시카르보닐
(c) 카르복시알킬카르보닐
(d) 알콕시카르보닐알킬카르보닐
(e) 벤조일
R2'는 디벤조옥세핀 골격의 3위치 또는 4위치의 치환기이며, 수소, 할로겐, 카르보니트릴, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 카르복시알케닐 또는 알콕시카르보닐알케닐을 나타내고, R3'는 디벤조옥세핀 골격의 8위치 또는 9위치의 치환기이며, 수소, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시알킬아미노카르보닐을 나타낸다. 또한, R1', R2' 및 R3' 중 1개는 상기 수소 이외의 치환기를 나타내고, 나머지 2개는 수소를 나타낸다.]
상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ')에 있어서, 알킬이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시 등의 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
알케닐이란 바람직하게는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등의 탄소수 1∼4의 직쇄상 또는 분기상의 알케닐기를 나타낸다.
R1 또는 R1'의 아미노알킬은 상기 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 좋지만, 각 치환기는 아미노알킬의 아미노기 부분에 치환하는 것이다.
본 발명 화합물 중, 특히 바람직한 화합물은 이하와 같다.
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르복실산[화합물 1]
염산 11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르복실산 에틸[화합물 2]
{[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르보닐]아미노}아세트산 에틸[화합물 3]
4-(2-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-1-메틸피페리딘[화합물 4]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르보니트릴[화합물 5]
염산 3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아크릴산 메틸[화합물 6]
3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아크릴산[화합물 7]
1-메틸-4-[2-(2H-테트라조-5-일)-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴]피페리딘[화합물 8]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]카르밤산 tert-부틸[화합물 9]
N-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아세트아미드[화합물 10]
2염산 C-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]메틸아민[화합물 11]
4-(3-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-1-메틸피페리딘[화합물 12]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르보니트릴[화합물 13]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]카르밤산 에틸[화합물 14]
N-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]아세트아미드[화합물 15]
1-메틸-4-(2-메틸-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-피페리딘[화합물 16]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]우레아[화합물 17]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산[화합물 18]
N-(2-히드록시에틸)-11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르복사미드[화합물 19]
N-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]벤즈아미드[화합물 20]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]메탄올[화합물 21]
염산 3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]프로프-2-엔-1-올[화합물 22]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르보알 데히드[화합물 23]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아세트산[화합물 24]
[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아세트산 에틸[화합물 25]
N-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]숙신아민산[화합물 26]
N-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일메틸]숙신아민산 에틸[화합물 27]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-9-카르복실산[화합물 28]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-9-카르복실산 에틸[화합물 29]
4-(4-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-1-메틸피페리딘[화합물 30]
3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-4-일]아크릴산 에틸[화합물 31]
3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-4-일]아크릴산[화합물 32]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실산[화합물 33]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-4-카르보니트릴[화합물 34]
3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-일]아크릴산 에틸[화합물 35]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-4-카르복실산 에틸[화합물 36]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-4-카르복실산[화합물 37]
염산[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-일]아세트산[화합물 38]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-3-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드[화합물 39]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로벤조[b,e]옥세핀-8-카르복실산(2-히드록시에틸)아미드[화합물 40]
염산 2-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]프로피온산[화합물 41]
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-9-카르복실산(2-히드록실에틸)아미드[화합물 42]
염산 3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]프로피온산[화합물 43]
상기 본 발명 화합물 중, 보다 바람직한 화합물로서, 11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르복실산[화합물 1], 3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아크릴산[화합물 7], [11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]우레아[화합물 17], [11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]아세트산[화합물 24], 염산 3-[11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-일]프로피온산[화합물 43]을 들 수 있다.
이하에 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타낸다.
(1) 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
(2) 상기 (1)에 있어서, R3이 수소인 옥세핀 유도체.
(3) 상기 (2)에 있어서, R2가 수소인 옥세핀 유도체.
(4) 상기 (3)에 있어서, R1이 우레이도기인 옥세핀 유도체.
(5) 상기 (3)에 있어서, R1이 카르복시알킬기인 옥세핀 유도체.
(6) 상기 (5)에 있어서, R1이 카르복시메틸 또는 카르복시에틸기인 옥세핀 유도체.
(7) 상기 (3)에 있어서, R1이 카르복실기인 옥세핀 유도체.
(8) 상기 일반식(Ⅰ')로 나타내어지는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되 는 염 및 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 항히스타민약.
(9) 상기 (8)에 있어서, R3'가 수소인 항히스타민약.
(10) 상기 (9)에 있어서, R2'가 수소인 항히스타민약.
(11) 상기 (10)에 있어서, R1'가 우레이도기인 항히스타민약.
(12) 상기 (10)에 있어서, R1'가 카르복시알킬기인 항히스타민약.
(13) 상기 (12)에 있어서, R1'가 카르복시메틸기 또는 카르복시에틸기인 항히스타민약.
(14) 상기 (9)에 있어서, R1'가 카르복실기인 항히스타민약.
이하에 본 발명 화합물의 일반적 제법을 나타낸다. 상기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 본 발명 화합물은 이하에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 당업자에 있어서는 특정 화합물의 제조에 사용되는 정확한 방법은, 그 화학 구조에 따라 바뀔 수 있는 것은 명확하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 팔라듐 촉매를 사용한 커플링 반응 또는 카르보닐화 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면 시아노화 반응은 시안화구리, 시안화아연, 페로시안화철, 시안화나트륨을 사용하고, Pd2(dba)3(트리스(디벤지리덴아세톤)디팔라듐(O)), Pd(OAc)2(아세트산 팔라듐(Ⅱ)), Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O))의 존재 하, DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 ), PPh3(트리페닐포스핀), P(o-tol)3(트리스(2-메틸페닐)포스핀) 등의 리간드를 이용하여 행할 수 있다. 그 반응은 DMF(디메틸포름아미드, 물, 아세톤, 아세토니트릴 또는 그것들의 혼합물 등의 적합한 용매 중, 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도로 행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 염화티타늄을 사용한 커플링 반응 또는 그리냐르 반응에 의해 얻어진다. 예를 들면 4-클로로-N-메틸피페리딘을 사용하고, 마그네슘으로 그리냐르 시약을 조제해서 행할 수 있다. 그 반응은 THF(테트라히드로푸란), 에테르 또는 그것들의 혼합물 등의 적합한 용매 중, 바람직하게는 0℃부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도로 행할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅳ) 화합물의 분자 내 프리델-크래프츠 반응(Friedel-Crafts reactions)에 의해 얻어진다. 루이스산으로서는 염화알루미늄, BF3·OEt2(3불화붕소·디에틸에테르 착체), 염화티타늄, 염화주석, 폴리인산을 사용하고, 니트로벤젠, 2황화탄소, 디클로로에탄, 크실렌 또는 그것들의 혼합물 등의 적합한 용매 중, 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅴ) 화합물의 치환 반응 또는 광연(光延) 반응에 의해 얻어진다. 치환 반응은 일반식(Ⅴ)의 벤질할라이드 또는 메실레이트와 페놀 유도체를 탄산 칼륨, 수소화나트륨, 나트륨에톡시드, 부톡시칼륨 등의 염기 존재 하, DMF, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 그것들의 혼합물 등의 적합한 용매 중, 바람직하게는 0℃로부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다. 광연 반응은 일반식(Ⅴ)의 벤질알코올과 페놀 유도체, 트리페닐포스핀을 사용하고, DEAD(디에틸아조디카르복시레이트), DIAD(디이소프로필아조디카르복시레이트), DPPA(디페닐인산 아지드) 등의 존재 하, DMF, THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 그것들의 혼합물 등의 적합한 용매 중, 바람직하게는 0℃로부터 용매의 비점 사이의 바람직한 온도에서 행할 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅰ')로 나타내어지는 화합물은, 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 옥살산, 푸말산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 주석산, 탄산, 질산 등의 산과의 부가염을 들 수 있다. 또한 카르복실기의 염도 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 적당한 알칼리 금속염을 포함할 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리(遊離)의 각 화합물로부터 제조할 수 있거나 또는 상호 변환할 수 있다. 또한 시 스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체 이성체 혹은 수화물 또는 금속 착화합물의 상태에서 존재할 경우에 있어서도, 그 어느 입체 이성체, 수화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물은, 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합시켜서 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서나 제제화 가능하며, 정제, 캡슐제, 분말제, 물약 등의 경구제로서, 또는 피하, 근육 내, 직장 내, 비강 내 투여용의 비경구제로서 제제화 할 수 있다. 처방에 있어서는, 본 발명 화합물은 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용해도 좋고, 또한 단독 또는 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있으며, 또한, 다른 의약활성 성분과의 배합제로 해도 된다.
경구 투여 제제로서는, 그대로 또는 적당한 첨가제, 예를 들면 유당, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분 등의 관용의 부형제와 함께, 결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제, 옥수수 전분, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제, 기타 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당하게 조합하여 정제, 가루약, 과립제 또는 캡슐제로 할 수 있다.
또한 질환의 종류나 환자에 따라, 그 치료에 최적인 상기 이외의 제형, 예를 들면 주사제, 좌제, 흡입제, 에어로졸제, 시럽제, 점안제, 연고 등의 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은, 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀌지만, 원하는 효과를 얻기 위해서는 일반적으로 성인에 대하여 본 발명 화합물 0.5∼1000㎎, 바람직하게는 1∼500㎎을 하루 1 내지 수회로 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면 주사제)의 경우, 하루 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨이 바람직하다.
(실시예)
다음에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이것에 조금도 한정되는 것은 아니다.
출발 원료는, 알드리치·케미컬 컴퍼니 인코포레이티드, 도쿄 카세이 등으로부터 구입할 수 있다. 융점은 시료를 유리 캐피러리에 넣고, 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정했다. 선광도는 JASCO DP-140형 선광계로 측정했다. 1H-NMR은 Bruker ARX500형 핵자기 공명 장치로 측정하고, 케미컬 시프트값은 내부 표준으로서 첨가한 TMS(δ=0ppm)을 기준으로 해서 ppm으로 나타냈다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH(후지 시리시아 카가쿠)를 사용해 행하였다. 박층 크로마토그래피는 Silica gel F254(Merck, No.5715)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출했다. 시약, 용매류는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1.
2-(4-브로모페녹시메틸)벤조산 메틸의 제조
2-브로모메틸벤조산 메틸(115g, 500mmol)의 DMF(500mL) 용액에 탄산칼륨(152g, 1.1mol)과 4-브로모페놀(95.2g, 550mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교 반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산-톨루엔=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 유상물로서 139g(86%) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.84(s, 3H), 5.39(s, 2H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.62-7.66(m, 2H), 7.89-7.93(m, 1H).
실시예 2.
2-(4-브로모페녹시메틸)벤조산의 제조
2-(4-브로모페녹시메틸)벤조산 메틸(139g, 432mmol)의 메탄올(1L) 용액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(250mL)을 첨가하고, 가열 환류하면서 밤새 교반했다. 감압 하에서 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 6mol/L 염산을 첨가해서 석출한 결정을 여과 채취하여 물로 충분하게 세정했다. 감압 하, 5산화인 상 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 112g(84%) 얻었다.
Mp.177-179℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.45(s, 2H), 6.95-7.94(m, 8H), 13.08(brs, 1H).
실시예 3.
2-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-온의 제조
2-(4-브로모페녹시메틸)벤조산(112g, 364mmol)의 디클로로메탄(500mL) 용액 에 무수 트리플루오로아세트산(56.0mL, 400mmol)을 실온에서 적하했다. 실온에서 2시간 교반한 후, BF3·OEt2(10mL, 169.3mmol)을 첨가하고, 2시간 더 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=3:2)로 정제해서 표제 화합물을 결정으로서 96.0g(91%) 얻었다.
Mp.131-133℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.34(s, 2H), 7.10-7.12(m, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.68-7.81(m, 3H), 8.15-8.16(m, 1H).
실시예 4.
2-브로모-11-(1-메틸피페리딘-4-일)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-올의 제조
4-클로로-N-메틸피페리딘(40.0g, 300mmol), 금속 마그네슘(7.89g, 300mmol), 디브로모에탄(0.1mL), THF(300mL)로부터 조제한 그리냐르 시약에, 2-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-온(71.0g, 246mmol)의 THF 용액을 적하했다. 적하 종료후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 그 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지한 후에, 아세트산 에틸로 생성물을 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산-아세트산 에틸=3:2)로 정제해서 표제 화합물을 77.4g(81%) 얻었다.
Mp.194-196℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.84-0.88(m, 1H), 0.99-1.01(m, 1H), 1.44-1.66(m, 4H), 2.06(s, 3H), 2.18-2.20(m, 1H), 2.69-2.71(m, 2H), 4.94(d, J=15.8Hz, 1H), 5.50(d, J=15.8Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.41-7.48(m, 1H), 7.73-7.76(m, 2H).
실시예 5.
4-(2-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-1-메틸피페리딘의 제조
2-브로모-11-(1-메틸피페리딘-4-일)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-11-올(21.7g, 56.0mmol)의 TFA(150mL) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 10% 탄산칼륨 수용액을 첨가해서 중화한 후, 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=9:1)로 정제해 표제 화합물을 결정으로서 15.1g(73%) 얻었다.
Mp.131-132℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.95-2.61(m, 11H), 4.90(d, J=14.1Hz, 1H), 5.58(d, J=14.1Hz, 1H), 6.68-7.49(m, 7H).
실시예 6.
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르보니트릴[화합물 5]의 제조
4-(2-브로모-6H-디벤조[b,e]옥세핀-11-이리덴)-1-메틸피페리딘(14.8g, 40.0mmol)의 DMF(100mL) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 Zn(CN)2(4.70g, 40.0mmol), Pd2(dba)3(0.23g, 0.25mmol), DPPF(0.30g, 0.50mmol)를 첨가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액에 포화 식염수(50mL)를 첨가하여 생성물을 아세트산 에틸로 추출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=9:1)로 정제하여 결정으로서 표제 화합물을 9.14g(72%) 얻었다.
Mp.134-136℃. MS(EI):m/z316[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.95-2.65(m, 11H), 4.99(d, J=12.1Hz, 1H), 5.69(d, J=12.1Hz, 1H), 6.88(d, J=8.6Hz, 1H), 7.20-7.57(m, 6H).
실시예 7.
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르복실산[화합물 1]의 제조
11-(1-메틸피페리딘-4-이리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]옥세핀-2-카르보니트릴[화합물 5](5.0g, 15.8mmol)의 에탄올(100mL) 용액에 2mol/L 수산화나트륨 수용액(250mL)을 첨가하고, 가열 환류하면서 밤새 교반하였다. 감압 하에서 메탄올을 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 6mol/L 염산을 첨가해서 석출한 결정을 여과 채취하여 물로 충분하게 세정했다. 감압 하, 5산화인 상 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 4.1g(77%) 얻었다.
Mp.205-210℃. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06(t, J=7.0Hz, 3H), 2.07-2.65(m, 11H), 3.44(q, J=7.0Hz, 2H), 4.95(d, J=12.1Hz, 1H), 5.67(d, J=12.1Hz, 1H), 6.78(d, J=8.6Hz, 1H), 7.20-7.67(m, 6H).
실시예 1 중의 출발 원료인 2-브로모메틸벤조산 메틸 대신에 적당한 출발 원료를 사용하고, 상기 실시예에 기재된 방법에 따른 같은 방법으로, 상기 이외의 화합물(앞서 서술한 화합물 2∼화합물 4 및 화합물 6∼화합물 43)을 제조했다. 이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물의 물성 데이터를 표 1∼표 5에 나타낸다.
실시예 8.
래트 히스타민 유발 혈관투과성 항진 반응(in vivo 항히스타민 작용)
180g의 SD계 웅성 래트(SPF)를, 온도 22℃, 습도 55% 및 1일 12시간(광주기(photoperiod) 오전 8시∼오후 8시)의 인공 조명을 설정한 환경 하에서, 고형 사료 및 수도물을 자유롭게 섭취시켜서 1주간 이상 예비 사육하고, 하룻밤 절식시켜서 실험에 사용했다. 히스타민·2염산염(이하, 히스타민) 및 에반스 블루는 사용시에 생리식염액에 용해해서 사용했다. 피검 물질은 주사용 물로 용해 또는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨에 현탁하고, 래트에 경구 투여(투여 용량 5mL/kg 체중)했다. 투여 1시간 후, 에테르 마취 하에서 전기 바리캉으로 털을 자른 래트의 등부에 생리식염액 및 히스타민 용액(20㎍/0.05mL/개소)을 각각 2개소씩 가죽 내에 주사했다. 0.5% 에반스 블루 생리식염 용액(1mL/200g 체중)은 히스타민의 가죽 내 주사 직전에 꼬리정맥 내에 주입하였다.
30분 후, 동물을 단두해서 방혈 치사시켜서 피부를 박리하고, 블루 염색부의 누출 색소량을 측정했다. 누출 색소량의 측정은 색소 누출 부위의 피부 2개소를 잘라내어 시험관 내에서 2mol/L의 수산화칼륨 용액 1mL를 첨가하고, 37℃에서 하룻밤 방치해서 용해한 후, 0.67mol/L의 인산과 아세톤의 1:3 혼합액을 6mL 첨가하여 10분간 격렬하게 진탕하였다. 그 후 여과하고, 여과액의 620nm에 있어서의 흡광도를 측정했다. 블랙값으로서 생리식염액을 주사한 부위 2개소로부터 얻은 흡광도를 보정에 사용했다. 색소 누출량은 620nm에 있어서의 에반스 블루의 검량선으로부터 산출했다.
결과의 일례를 표 6에 나타낸다. 본 발명 화합물은 래트 히스타민 유발 혈관투과성 항진 반응에 있어서 매우 강력한 길항 활성을 나타냈다.
실시예 9.
마우스 뇌내 H1 수용체 점유율(ex vivo)
6주령의 ICR계 웅성 마우스를, 온도 22℃, 습도 55% 및 1일 12시간의 인공 조명을 설정한 환경 하에서 고형 사료 및 수도물을 자유롭게 섭취시켜서 1주간 이상 예비 사육하고, 하룻밤 절식시켜서 실험에 사용했다. 피검 물질은 주사용 물에 용해하거나, 또는 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 마우스에 경구 투여(투여 용량 0.1mL/10g 체중)했다. 경구 투여 1시간 후에 단두하고, 신속하게 소뇌 및 숨골을 제외한 전체 뇌를 적출했다. 적출한 뇌조직은 빙냉한 50mmol/L 인산 완충 생리식염액(pH7.4, 100mg/1.9mL) 속에서 폴리트롬(Kinematica사제)을 이용하여 호모지나이즈했다.
반응용 시험관(TPX-튜브)에 뇌 호모지나이즈액 180μL 및 3H-피릴아민 용액(최종 농도 2nmol/L) 10μL와, 비표식 피릴아민 용액(최종 농도 200μmol/L) 또는50mmol/L 인산 완충 생리식염액을 10μL 첨가하고, 실온에서 45분간 인큐베이트한 후, 빙냉한 50mmol/L 인산 완충 생리식염액 2.0mL를 첨가하여 반응을 정지했다. 반응액은 GF/B filter(ADVANTEC사제)로 여과하고, 바이알에 넣어서 60℃에서 하룻 밤 건조했다. 건조 후, 신틸레이터(AL-1, 톨루엔 베이스, 도우진 카가쿠 켄큐쇼사제) 10mL를 첨가해서 Disintegration per minite(dpm)를 액체 신틸레이션 카운터(미국 패커드사제, TRI-CARB 2700TR)로 계측(5분간/바이알)했다.
결과의 일례를 표 7에 나타낸다. 본 실험에 있어서, 본 발명 화합물은 뇌내 수용체를 점유하기 위해서는 고농도를 요하여 뇌내 이행성이 낮은 것을 나타냈다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 졸음 등의 중추성 부작용이 경감된 것임이 나타내어졌다.
상기 실시예 8 및 9의 결과로부터, 뇌내 수용체 결합 시험의 ID50값(표 7)을 히스타민 유발 혈관투과성 항진 반응 시험의 ED50값(표 6)으로 나눈 값을 표 8에 나타낸다. 뇌내 수용체 결합 시험의 ID값50(표 7)은 클수록 뇌내 이행성이 낮은 것, 즉 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 것을 나타내고, 히스타민 유발 혈관투과성 항진 반응 시험의 ED50값(표 6)은 작을수록 항히스타민 작용이 강한 것을 나타낸다. 따라서, ID50값÷ED값50의 값은 클수록 강한 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 것을 나타내는 지표라고 할 수 있다. 표 8에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 기존의 항히스타민약인 케토티펜과 비교해도 ID값50÷ED50값은 큰 값을 나타내기 때문에, 본 발명 화합물은 강한 항히스타민 작용을 갖고, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적다고 하는 의약품으로서 바람직한 특성을 갖고 있다고 할 수 있다.
표 6에 나타내어지는 바와 같이, 본 발명 옥세핀 유도체는 강력한 히스타민 수용체 길항 활성을 나타냈다. 또한, 표 7로부터 분명한 바와 같이, 마우스에 경구 투여한 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내어 본 발명 옥세핀 유도체는 졸음 등의 중추성 부작용의 경감이라고 하는 점에서 바람직한 것이다. 이들 히스타민 수용체 길항 활성과 뇌내 이행성의 양자를 아울러 평가하는 표 8의 값으로부터도 분명한 바와 같이, 본 발명 옥세핀 유도체는 강력한 히스타민 수용체 길항 물질이며, 또한 졸음 등의 중추성 부작용이 적기 때문에 원하는 항히스타민약 등의 의약품에 알맞은 특성을 갖고 있어, 그 유용성은 대단히 높다
Claims (17)
- 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
[식중, R1은 수소, 포르밀, 카르보니트릴, 테트라졸릴, 카르복실, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 히드록시알케닐, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알케닐, 우레이도, 알킬카르보닐아미노 또는 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노알킬을 나타내고,(a) 알킬카르보닐(b) 알콕시카르보닐(c) 카르복시알킬카르보닐(d) 알콕시카르보닐알킬카르보닐(e) 벤조일R2는 디벤조옥세핀 골격의 3위치 또는 4위치의 치환기이며, 수소, 카르보니트릴, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 카르복시알케닐 또는 알콕시카르보닐알케닐을 나타내며(단, 카르복실은 4위치에만 치환함), R3은 디벤조옥세핀 골격의 8위치 또는 9위치의 치환기이며, 수소, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시알킬아미노카르보닐을 나타낸다. 또한, R1, R2 및 R3 중 1개는 상기 수소 이외의 치환기를 나타내고, 나머지 2개는 수소를 나타낸다.] - 제 1 항에 있어서, 상기 R3은 수소인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 R1은 우레이도기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 R1은 카르복시알킬기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 R1은 카르복시메틸기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 R1은 카르복시에틸기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 R1은 카르복실기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물.
- 제 1 항에 기재된 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 하기 일반식(Ⅰ')로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
[식 중, R1'는 수소, 할로겐, 포르밀, 카르보니트릴, 테트라졸릴, 카르복실, 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 히드록시알케닐, 카르복시알케닐, 알콕시카르보닐알케닐, 우레이도, 알킬카르보닐아미노 또는 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 좋은 아미노알킬을 나타내고,(a) 알킬카르보닐(b)알콕시카르보닐(c) 카르복시알킬카르보닐(d) 알콕시카르보닐알킬카르보닐(e) 벤조일R2'는 디벤조옥세핀 골격의 3위치 또는 4위치의 치환기이며, 수소, 할로겐, 카르보니트릴, 카르복실, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬아미노카르보닐, 카르복시알케닐 또는 알콕시카르보닐알케닐을 나타내고, R3'는 디벤조옥세핀 골격의 8위치 또는 9위치의 치환기이며, 수소, 카르복실, 알콕시카르보닐 또는 히드록시알킬아미노카르보닐을 나타낸다. 또한, R1', R2' 및 R3' 중 1개는 상기 수소 이외의 치환기를 나타내고, 나머지 2개는 수소를 나타낸다.] - 제 10 항에 있어서, 상기 R3'는 수소인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
- 제 11 항에 있어서, 상기 R2'는 수소인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
- 제 12 항에 있어서, 상기 R1'는 우레이도기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
- 제 12 항에 있어서, 상기 R1'는 카르복시알킬기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스 타민약.
- 제 14 항에 있어서, 상기 R1'는 카르복시메틸기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
- 제 14 항에 있어서, 상기 R1'는 카르복시에틸기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
- 제 12 항에 있어서, 상기 R1'는 카르복실기인 것을 특징으로 하는 옥세핀 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 1종 이상을 함유하는 항히스타민약.
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