[go: up one dir, main page]

KR20120037913A - 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법 - Google Patents

티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120037913A
KR20120037913A KR1020117030340A KR20117030340A KR20120037913A KR 20120037913 A KR20120037913 A KR 20120037913A KR 1020117030340 A KR1020117030340 A KR 1020117030340A KR 20117030340 A KR20117030340 A KR 20117030340A KR 20120037913 A KR20120037913 A KR 20120037913A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
acid
added
hydrogen
propionic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020117030340A
Other languages
English (en)
Inventor
쿠니히코 히가시우라
타이죠 이토
타카시 오기노
타이스케 하세가와
Original Assignee
니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20120037913A publication Critical patent/KR20120037913A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 항히스타민제 등의 유효성분으로서 유용한 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법을 제공하는 것에 있다. 본 발명의 제조법에 의해 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 치환된 화합물인 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체를 제조할 수 있고, 합성된 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체는 우수한 히스타민 H1 수용체 길항작용을 가짐과 아울러 낮은 뇌내 이행성을 나타내어 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 유용한 것이다.

Description

티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법{METHOD FOR PRODUCING THIABENZOAZULENE PROPIONIC ACID DERIVATIVE}
본 발명은 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 유용한 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법에 관한 것이다.
히스타민(histamine)은 알레르기 반응을 유인하는 케미칼 미디에이터로서 대표적인 것이며, 알레르기의 원인이 되는 물질이 체내에 들어오면 비만 세포나 호염기구 등의 세포로부터 방출된다. 방출된 히스타민은 히스타민 1형 수용체(H1 수용체) 단백질과 결합해서 혈압강하, 혈관 투과성 항진, 평활근 수축, 혈관 확장, 선분비 촉진 등의 약리작용을 발휘하여 알레르기 반응이나 염증의 발현에 관여한다. 이렇게, 히스타민은 인간의 여러가지 질환에 관계하고 있으며, 그 작용을 억제함으로써 알레르기 질환이나 염증을 예방 또는 치유할 수 있다. 히스타민의 유리를 억제하는 약제나 수용체와의 결합을 저해하는 약제(항히스타민약)가 많이 시판되고 있고, 기관지천식, 알레르기성 비염, 화분증, 담마진, 아토피성 피부염 등의 질환에 사용되고 있다.
그러나, 지금까지 알려져 있는 항히스타민약은 중추작용에 의거한 진정 작용, 졸음, 현기증, 권태감 등이나, 항콜린 작용에 의거한 구갈, 점막 건조감, 시조절 장해 등의 바람직하지 않은 부작용이 발현되는 점에서 차량 운전 전의 복용 금지 등의 사용이 제한되어 있어, 사용에 어려움의 원인으로 되고 있다. 그 때문에, 이러한 문제가 해결되고 또한 우수한 효과를 갖는 항히스타민제가 환자 및 의료의 현장에 있어서 요구되고 있다. 본 발명자들은 중추성 부작용이 적고 또한 강력한 항히스타민 작용을 갖는 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 우수한 합성법을 찾아내어 본 발명을 완성시켰다.
9-10위치 사이가 이중 결합인 티아벤조아줄렌 골격을 갖는 피페리딘 유도체에 대해서는 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 메틸, 알콜, 알킬케톤이 치환되고, 피페리딘의 1위치가 알킬로 치환되어 있는 신경 차단 작용 및 중추 억압 작용을 갖는 화합물이 특허문헌 1에 개시되어 있다. 또한, 같은 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 메틸, 크롤이 치환되고, 피페리딘의 1위치가 알킬 케톤으로 치환되어 있는 진정 작용, 수면 촉진 작용 및 근육 이완 작용을 갖는 화합물이 특허문헌 2에 개시되어 있다. 그러나, 본 발명의 제조법으로 합성할 수 있는 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 결합된 화합물의 합성법에 대해서는 지금까지 보고되어 있지 않다.
일본 특허 공개 소 49-69677호 공보 일본 특허 공개 소 50-18478호 공보
위치 선택적으로 프로피온산의 3위치를 티아벤조아줄렌 골격으로 치환시키는 것은 합성적으로 곤란했으므로, 에톡시카르보닐비닐을 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 도입한 화합물〔일반식(I)의 R2가 에틸〕을 합성했다. 이 때, 피페리딘환의 1위치〔일반식(I)의 R1〕에는 에톡시카르보닐 등의 보호기를 사전에 도입하고 있었기 때문에 합성한 화합물의 탈보호를 목적으로 해서 일반적으로 사용되고 있는 브롬화수소(HBr)아세트산 처리를 행했다. 그런데, 목적으로 하는 탈보호와 함께 티아벤조아줄렌 골격 2위치 측쇄의 비닐부분의 이중 결합이 티아벤조아줄렌 골격 7원환부분(9-10위치 사이)으로 전이되어 있는 것이 밝혀졌다. 본 전이 반응에 의해 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 치환된 화합물, 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산〔일반식(II)에 있어서 R1' 및 R2'가 수소〕을 처음으로 제조할 수 있었다. 상기 화합물은 항히스타민 작용이 우수하고, 또한 낮은 뇌내 이행성을 갖기 때문에 졸음 등의 중추성 부작용이 적은 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 매우 유용성이 높은 것이었다.
본 발명의 목적은 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 유용한 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법을 제공하는 것에 있다.
지금까지, 9-10위치 사이가 이중 결합인 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 치환된 화합물은 합성된 적이 없었다. 본 발명의 제조법은 카르복시비닐이나 에톡시카르보닐비닐 등의 치환기를 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 도입한 화합물〔일반식(I)〕을 브롬화수소-아세트산 등으로 처리함으로써 측쇄 치환기의 비닐부분의 이중 결합을 티아벤조아줄렌 골격 7원환부분(9-10위치 사이)으로 전이시킨다는 새로운 합성법에 의거하는 것이다. 본 전이 반응에 의해 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 치환된 화합물인 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체를 제조할 수 있었다.
(발명의 효과)
합성된 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체는 우수한 히스타민 H1 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 마우스에 경구 투여한 경우의 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내는 결과, 졸음 등의 중추성 부작용의 경감 효과가 발휘되는 것이었다. 따라서, 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 요구되는 특성을 갖는 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체를 합성할 수 있는 본 발명의 제조법은 매우 유용성이 높은 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 포름산, 아세트산 또는 프로피온산의 용매 중에서 브롬화수소, 염화수소, 3불화붕소, 메탄술폰산 또는 염화티오닐과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물의 제조법에 관한 것이다.
Figure pct00001
〔식 중, R1 및 R1'은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 COOX를 나타내고, X는 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 벤질 또는 페닐을 나타내고, R2 및 R2'는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소, 알킬, 디페닐메틸 또는 치환기를 가져도 좋은 벤질 또는 페닐을 나타낸다〕
상기 일반식(I) 및 일반식(II)에 있어서 「치환기를 가져도 좋은」에 있어서의 치환기로서는 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 페닐 등을 들 수 있고, 상기 치환기는 1개뿐만 아니라 복수여도 좋다.
일반식(I) 및 일반식(II)에 있어서의 알킬(상기 치환기 중의 알킬을 포함한다)이란 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 탄소수 1?6의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다.
상기 치환기에 있어서의 할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다. 또한, 알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등의 탄소수 1?6의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다.
상기 반응에 있어서는 일반식(I)으로 나타내어지는 3-(9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)아크릴산 유도체를 아세트산, 포름산, 프로피온산 등의 용매 중에서 상기 유도체와 등량 또는 그 이상의 산성 시약, 예를 들면 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 3불화붕소, 메탄술폰산 또는 염화티오닐을 바람직하게는 실온으로부터 용매의 비점과의 사이의 바람직한 온도에서 작용시킨다. 이 반응에 의해 상기 유도체에 대한 상기 산의 작용에 의해 아크릴산 부분의 이중 결합이 환 내로 전이해서 일반식(II)으로 나타내어지는 3-(4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산 유도체를 제조할 수 있다. 반응 시간은 수십분?수시간에 행할 수 있고, 예를 들면, 브롬화수소-아세트산의 경우에는 90?100℃에서는 30분, 50?55℃에서는 3시간 정도에서 이중 결합의 전이 반응은 완료된다.
상기 일반식(I)의 R1이 에톡시카르보닐 등의 보호기의 경우는 상기 이중 결합의 전이 반응 전에 알칼리 처리로 탈리할 수 있다. 산으로 처리한 경우는 보호기의 탈리와 함께 이중 결합의 전이 반응도 일어난다. 이중 결합의 전이 반응에 비해 보호기의 탈리반응에는 시간을 필요로 하므로, 양 반응을 동시에 행하기 위해서는 이중 결합의 전이 반응에 요하는 시간보다 장시간의 반응을 필요로 한다. 이중 결합의 전이 반응 후에 일반식(II)의 R1'에 t-부톡시카르보닐기(Boc기)를 도입해도 좋다(실시예 7, 실시예 10 참조). Boc기를 도입함으로써 지용성을 높여서 유기 용매 등에 의한 정제를 용이하게 할 수 있다. Boc기는 통상의 탈리반응에 따라 산 또는 알칼리로 처리함으로써 탈리시킬 수 있다.
의약 등의 유효성분으로서 사용하는 경우에는 매우 고순도의 정제물이 요구된다. 그 때문에, 본 발명의 제조법으로 합성된 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산을 염으로 변환해서 순도를 높일 수 있다. 예를 들면, 유기 술폰산(메탄술폰산, 에탄술폰산 등의 알킬술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 방향족 술폰산, 캠퍼술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등), 트리플루오로아세트산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 염산, 황산, 질산 등의 염으로 변환할 수 있다. 또한 재결정법을 행해서 고순도로 할 수 있다. 염으로의 변환에 있어서의 용매 및 재결정법에 있어서의 용매는 적당히 선택할 수 있다.
상기 일반식(I) 및 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물은 이들 각종 염을 포함하고, 예를 들면, 염산, 옥살산, 푸말산, p-톨루엔술폰산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 주석산, 탄산, 질산 등과의 산과의 부가염을 들 수 있다. 또한, 카르복실기의 염도 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 적당한 알칼리 금속 및 알칼리 토류 금속염을 포함할 수 있다. 이들 염은 공지의 방법에 의해 유리된 각 화합물로부터 제조할 수 있거나 또는 서로 변환할 수 있다.
실시예
이어서, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 조금도 한정되는 것은 아니다.
융점은 시료를 글래스 캐필러리에 넣고 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정했다(온도계의 보정은 행하지 않는다). MS 스펙트럼은 POLARIS Q(Thermo Quest사)로 측정했다. 1H-NMR은 Bruker ARX500형 핵자기 공명 장치로 측정하고, 케미칼 시프트값은 내부 표준으로서 추가한 TMS(δ=0ppm)를 기준으로 해서 ppm으로 나타냈다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 크로마토그래피용 실리카겔 BW-127ZH(후지 시리시아 카가쿠)를 사용해서 행했다. 박층 크로마토그래피는 Silica gel F254(Merck, No.5715)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 사용해서 검출했다.
실시예 1
4-(9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)피페리딘-1-카르복실산 에틸(화합물 1)의 제조
시판되고 있는 4-(9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)-1-메틸피페리딘(200g)과 트리에틸아민(30mL)의 톨루엔(1.5L) 용액을 60℃로 가열하고, 그 용액에 클로로탄산 에틸(162mL)을 서서히 적하했다. 본 반응에 있어서는 최초 격하게 반응하므로 주의를 필요로 한다. 적하 종료 후 1시간 더 가열 환류했다. 방냉 후 포화 염화암모니아 수용액으로 세정하고, 유기층을 실리카겔 쇼트 컬럼에 통과시키고, 5% 아세트산 에틸-톨루엔 용액 2L로 생성물을 용출했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사에 석유 에테르를 첨가해서 결정화했다. 결정을 여과 분결 건조해서 화합물 1을 215g(90%) 얻었다. Mp. 110-113℃. MS(EI):m/z 353[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(t,J=7.1Hz,3H), 2.13-2.16(m,1H), 2.18-2.23(m,1H), 2.43-2.46(m,2H), 2.80-2.83(m,2H), 3.03-3.12(m,1H), 3.17-3.28(m,3H), 3.57-3.62(m,1H), 3.69-3.71(m,1H), 4.04(q,J=7.1Hz,2H), 6.79(d,J=5.2Hz,1H), 7.01-7.03(m,1H), 7.17-7.21(m,2H), 7.29-7.31(m,2H).
실시예 2
4-(2-포르밀-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)피페리딘-1-카르복실산 에틸(화합물 2)의 제조
1,2-디클로로에탄(20mL)과 DMF(4.1mL)의 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 액온이 0?5℃인 범위 내에서 옥시염화인(3.5mL)을 0.5시간 이상 걸쳐서 적하했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 다시 1시간 교반한 후 화합물 1(10.6g)의 1,2-디클로로 에탄(40mL) 용액을 1시간에 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 50℃에서 36시간 교반한 후, 탄산 칼륨(25 g) 수용액(200mL)에 투입했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 유기층을 분리했다. 수층을 염화메틸렌(50mL×3)으로 추출하고, 상기 유기층과 합쳐서 물(50mL), 포화 식염수(50mL)로 세정한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 메틸 t-부틸에테르(100mL)에 용해했다. 이 용액에 n-헵탄(400mL)을 서서히 적하하면 고체가 석출되기 시작했으므로 30분 정치했다. 또한 n-헵탄(400mL)을 첨가한 후, 감압 하에서 용매가 약 200mL가 될 때까지 농축한 후, 결정을 여과 채취하고, n-헵탄(30mL×2)으로 세정했다. 얻어진 결정을 감압 하 60℃에서 1시간 건조해서 화합물 2를 8.4g(73%) 얻었다.
Mp. 146-149℃. MS(EI):m/z 381[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(t,J=7.1Hz,3H), 2.15-2.17(m,1H), 2.26-2.29(m,1H), 2.45-2.51(m,1H), 2.81-2.91(m,2H), 3.02-3.14(m,1H), 3.16-3.43(m,3H), 3.60-3.62(m,1H), 3.72-3.75(m,1H), 4.04(q,J=7.1Hz,2H), 7.06-7.07(m,1H), 7.19-7.24(m,2H), 7.32-7.34(m,1H), 7.76(s,1H), 9.82(s,1H).
실시예 3
3-[4-(1-에톡시카르보닐피페리딘-4-일리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산(화합물 3)의 제조
화합물 2(100g)에 피리딘(60mL), 피페리딘(1mL), 말론산(32.4 g)을 첨가하여 하룻밤 가열 환류했다. 방냉 후 2mol/L 염산(740mL)에 반응 혼합물을 첨가하고, 고화된 생성물을 잘 부순 후에 결정을 여과 채취했다. 결정을 물(1L)로 세정하고, 감압 하에서 건조해서 화합물 3을 111g(100%) 얻었다.
Mp. 228℃(dec.). 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(t,J=7.0Hz,3H), 2.08-2.14(m,1H), 2.43-2.48(m,1H), 2.49-2.53(m,2H), 2.81-2.83(m,2H), 3.01-3.15(m,1H), 3.22-3.29(m,3H), 3.57-3.59(m,1H), 3.70-3.72(m,1H), 4.05(q,J=7.0Hz,2H), 6.00(d,J=15.7Hz,1H), 7.02-7.04(m,1H), 7.17-7.23(m,3H), 7.30-7.32(m,1H), 7.65(d,J=15.7Hz,1H).
실시예 4
3-(4-피페리딘-4-일리덴-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)아크릴산(화합물 4)의 제조
화합물 3(42.4g)과 수산화 칼륨(66g)을 이소프로필알콜(500mL)에 첨가해서 24시간 가열 환류했다. 방냉한 후 용매를 감압 하에서 반량까지 증류 제거하고, 잔사에 물(500mL)을 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 2mol/L 염산으로 pH를 7로 조정했다. 석출된 고체를 여과 채취한 후, 충분한 양의 물로 세정하고, 감압 하 50℃에서 건조해서 화합물 4를 35.8g(85%) 얻었다.
Mp. 269-272℃(dec.). MS(EI):m/z 351[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6+트리플루오로아세트산(5%)) δ:2.32-2.39(m,1H), 2.45-2.50(m,1H), 2.60-2.67(m,1H), 2.70-2.76(m,1H), 2.81-2.90(m,2H), 2.92-3.00(m,1H), 3.05-3.13(m,1H), 3.18-3. 25(m,1H), 3.28-3.38(m,3H), 6.02(d,J=15.7Hz,1H), 7.06-7.10(m,1H), 7.18-7.26(m,2H), 7.27(s,1H), 7.32-7.36(m,1H), 7.68(d,J=15.7Hz,1H), 8.68-8.84(br,2H).
실시예 5
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 제조
(1) 화합물 4(40g)와 아세트산(800mL)의 혼합물에 30% HBr 아세트산 용액(80mL)을 첨가한 후, 55℃?60℃에서 3시간 교반했다. 방냉한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(400mL)을 첨가해서 40℃로부터 50℃로 가열하고, 에탄올(200mL)을 더 첨가해서 용해했다. 40℃로부터 50℃로 가열을 계속한 상태에서 1mol/L 염산을 적량 첨가해서 pH를 7에서 8로 조정한 후, 실온에서 16시간 교반했다. 감압 하에서 에탄올을 증류 제거한 후, 석출된 고체를 여과 채취하고, 물(100mL×2)과 에탄올(100mL×2)로 세정했다. 얻어진 고체를 감압 하, 60℃에서 16시간 건조하고, 티오펜환에 결합되어 있는 아크릴산의 이중 결합이 7원환부분으로 전이한 화합물 5의 조결정을 32g(80%) 얻었다. HPLC 분석의 결과 순도는 87%였다.
(2) 상기 조작(1)은 화합물 3을 알칼리 처리해서 에톡시카르보닐기를 탈리한 화합물 4를 HBr 아세트산 처리하고, 티오펜환에 결합되어 있는 아크릴산의 이중 결합이 7원환부분으로 전이한 화합물 5를 제조하는 방법이다. 별도 방법으로서 화합물 3을 직접 HBr 아세트산 처리하고, 에톡시카르보닐기의 탈리반응과 함께 이중 결합의 전이 반응을 행해서 화합물 5를 제조할 수도 있다.
(3) 상기 조작(1)에서 얻어진 화합물 5의 조결정(5g)을 1.8mol/L 수산화나트륨 수용액(35mL)에 첨가해서 가열 환류하여 균일한 용액을 얻었다. 1.5시간 이상에 걸쳐서 서서히 실온까지 냉각한 후, 석출한 고체를 여과 채취해서 1.8mol/L 수산화나트륨 수용액(5mL×2) 및 염화메틸렌(5mL×2)으로 세정했다. 얻어진 고체를 물(100mL)에 첨가하고, 가열 환류해서 거의 균일한 용액을 얻었다. 이 용액에 90?100℃에서 1 mol/L 염산을 첨가해서 pH를 7?8로 조정했다. 실온까지 방냉한 후 생긴 결정을 여과 채취해서 물(5mL×2)과 에탄올(5mL×2)로 세정했다. 얻어진 결정을 에탄올(100mL)에 첨가하고, 1시간 가열 환류했다. 방냉한 후, 결정을 여과 채취하고, 에탄올(5mL×2)로 세정하고, 감압 하 50?60℃에서 4시간 건조해서 순도99.6%(HPLC분석)의 화합물 5를 2.6g(회수율 52%) 얻었다.
Mp. 254℃(dec.). MS(EI):m/z 351[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ1.92-1.99(m,1H), 2.14-2.20(m,1H), 2.22-2.28(m,1H), 2.38-2.44(m,1H), 2.49(t,J=7.2Hz,2H), 2.55-2.68(m,2H), 2.83-2.94(m,2H), 2.97(t,J=7.2Hz,2H), 6.70(s,1H), 6.83(d,J=11.5Hz,1H), 6.89(d,J=11.5Hz,1H), 7.09-7.13(m,1H), 7.26-7.32(m1H), 7.36-7.40(m,2H).
실시예 6
3-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일리덴)-9,10-디히드로-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]아크릴산(화합물 6)의 제조
화합물 3(45.1g)과 수산화 칼륨(66g)을 이소프로필알콜(500mL)에 첨가하고, 8시간 가열 환류했다. 방냉한 후, 반응 혼합물에 물(500mL)을 첨가해서 60℃로 가열한 후, 디-t-부틸디카보네이트(24g)의 이소프로필알콜(100mL) 용액을 적하했다. 4시간 교반한 후 반응 용액을 실온까지 방냉하고, 감압 하에서 유기 용매를 증류 제거했다. 잔사 수용액에 시트르산을 첨가해서 pH4?5로 하고, 석출된 고체를 여과 채취해서 물로 충분히 세정했다. 감압 하 50℃에서 24시간 건조해서 화합물 6을 44.9g(99%) 얻었다.
Mp. 186℃(dec.). 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.40(s,9H), 2.08-2.14(m,1H), 2.21-2.32(m,1H), 2.41-2.53(m,2H), 2.79-2.83(m,2H), 3.01-3.15(m,1H), 3.21-3.29(m,3H), 3.51-3.54(m,1H), 3.64-3.67(m,1H), 6.00(d,J=15.7Hz,1H), 7.02-7.04(m,1H), 7.10-7.11(m,1H), 7.16-7.23(m,2H), 7.30-7.32(m,1H), 7.52(d,J=15.7Hz,1H).
실시예 7
3-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일리덴)-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]프로피온산(화합물 7)의 제조
(1) 화합물 6(39.0g)을 아세트산(700mL)에 용해하고, 30% HBr 아세트산 용액(162mL)을 첨가해서 실온에서 1시간 교반했다. 100℃에서 1시간 더 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, Boc기가 탈리되고, 또한 티오펜환에 결합되어 있는 아크릴산의 이중 결합이 7원환부분으로 전이한 화합물 5의 HBr염을 포함하는 잔사를 얻었다.
(2) 이 잔사에 물(200mL), 이소프로필알콜(400mL), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(500mL)을 첨가해서 용해하고, 디-t-부틸디카보네이트(21.9g)의 이소프로필알콜(100mL) 용액을 적하했다. 실온에서 20시간 교반한 후, 감압 하에서 유기 용매를 증류 제거하고, 수층을 시트르산에 의해 산성으로 했다. 염화메틸렌(100mL×3)으로 추출한 후, 유기층을 합쳐서 물(100mL)과 포화 식염수(100mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌:아세톤=19:1)로 정제하고, 얻어진 유상물을 석유 에테르로부터 결정화해서 화합물 7을 22.5g(60%) 얻었다.
Mp. 172℃(dec.). MS(EI):m/z 451[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.39(s,9H), 1.88-1.95(m,1H), 2.08-2.15(m,1H), 2.19-2.26(m,1H), 2.34-2.40(m,1H), 2.55-2.61(m,2H), 2.99(t,J=7.2Hz,2H), 3.06-3.22(m,2H), 3.39-3.51(m,2H), 6.73(s,1H), 6.84(d,J=11.5Hz,1H), 6.90(d,J=11.5Hz,1H), 7.12-7.16(m,1H), 7.27-7.32(m,1H), 7.36-7.42(m,2H).
실시예 8
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 제조
화합물 7(13.5mmol)을 포름산(210mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사에 물을 첨가하고, 다시 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 이 조작을 3회 반복하여 석출한 백색 결정에 에탄올(100mL)을 첨가해서 여과 채취하고, 에탄올(50mL)로 세정해서 화합물 5를 9.71g(92%) 얻었다.
실시예 9
4-[2-(2-에톡시카르보닐비닐)-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴]피페리딘-1-카르복실산 에틸(화합물 8)의 제조
아르곤 분위기 하, 500mL 환저 플라스크에 수소화나트륨(광유중 60%)(3.6g)을 첨가해서 n-헥산(50mL×3)으로 세정했다. 감압 하에서 n-헥산을 제거한 후, 아르곤 분위기 하에서 무수 THF(90mL)를 첨가했다. 이 혼합물에 빙냉 하에서 디에틸포스포노아세트산 에틸(18mL)의 무수 THF(30mL) 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 다시 30분 교반했다. 화합물 2(31.2 g)의 THF(200mL) 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적하한 후, 다시 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수(500mL)에 투입한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 아세트산 에틸(100mL×3)로 추출했다. 유기층을 모아서 물(100mL×2)과 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사 유상물을 석유 에테르로부터 결정화해서 화합물 8의 백색 결정을 29.7g(81%) 얻었다.
Mp. 90-93℃. MS(EI):m/z 451[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.18(t,J=7.0Hz,3H), 1.22(t,J=7.1Hz,3H), 2.08-2.14(m,1H), 2.43-2.48(m,1H), 2.49-2.53(m,2H), 2.81-2.83(m,2H), 3.01-3.15(m,1H), 3.22-3.29(m,3H), 3.57-3.59(m,1H), 3.70-3.72(m,1H), 4.05(q,J=7.0Hz,2H), 4.16(q,J=7.1Hz,2H), 6.07(d,J=15.7Hz,1H), 7.01-7.04(m,1H), 7.17-7.23(m,2H), 7.28(s,1H), 7.30-7.32(m,2H), 7.71(d,J=15.7 Hz,1H).
실시예 10
3-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일리덴)-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]프로피온산 에틸(화합물 10)의 제조
(1) 화합물 8(9.0g), 아세트산(200mL) 및 30% HBr 아세트산 용액(19mL)의 혼합물을 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 물(100mL)에 녹이고, 탄산 칼륨(20g)을 첨가해서 에톡시카르보닐기를 탈리시킴과 아울러 티오펜환에 결합되어 있는 아크릴산의 이중 결합을 7원환부분으로 전이시킨 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산 에틸(화합물 9)을 얻었다.
(2) 화합물 9를 단리하지 않고 디-t-부틸디카보네이트(4.4g)의 아세토니트릴(100mL) 용액을 실온에서 적하했다. 실온에서 20시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100mL)에 첨가하고, 아세트산 에틸(50mL×3)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 물(100mL)과 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 화합물 10을 유상물로서 5.3g(55%) 얻었다.
MS(EI):m/z 479[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.16(t,J=7.1Hz,3H), 1.39(s,9H), 1.88-1.96(m,1H), 2.08-2.15(m,1H), 2.19-2.26(m,1H), 2.33-2.40(m,1H), 2.59-2.72(m,2H), 3.03(t,J=7.2Hz,2H), 3.06-3.19(m,2H), 3.39-3.51(m,2H), 4.05(q,J=7.1Hz,2H), 6.73(s,1H), 6.84(d,J=11.5Hz,1H), 6.90(d,J=11.5Hz,1H), 7.11-7.16(m,1H), 7.27-7.33(m,1H), 7.37-7.42(m,2H).
실시예 11
3-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일리덴)-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일]프로피온산(화합물 7)의 제조
화합물 10(5.3g)의 에탄올(100mL) 용액에 실온에서 2mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL)을 첨가하고, 20시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔사를 물(50mL)에 용해하고, 시트르산(10g)을 첨가하고, 아세트산 에틸(50mL×3)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 물(50mL), 포화 식염수(50mL)로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 석유 에테르로부터 결정화해서 화합물 7을 3.7g(74%) 얻었다. 화합물 7을 실시예 8과 동일하게 처리해서 화합물 5를 얻었다.
실시예 12
4-(2 브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)-1-메틸피페리딘(화합물 11)의 제조
4-(9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)-1-메틸피페리딘(5.76g)의 클로로포름(50mL) 용액에 0℃에서 브롬(1.0mL)을 적하했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 화합물 11을 백색 결정으로서 5.6g(91%) 얻었다.
Mp. 141-142℃. MS(EI):m/z 375[M++2], 373[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.90-2.79(m,13H), 3.18-3.22(m,2H), 6.85(s,1H), 6.98-7.30(m,4H).
실시예 13
4-(2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)피페리딘-1-카르복실산 에틸에스테르(화합물 12)의 제조
화합물 11(21.0 g)의 톨루엔(200mL) 용액에 클로로탄산 에틸(32mL)을 첨가해서 6시간 가열 환류했다. 방냉 후, 포화 중조수에 반응 혼합물을 첨가하여 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=19:1)로 정제해서 화합물 12를 유상물로서 15.0g(62%) 얻었다.
MS(EI):m/z 433[M++2], 431[M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.17(t,J=7.1Hz,3H), 2.10-2.23(m,2H), 2.38-2.48(m,2H), 2.68-2.83(m,2H), 2.92-3.26(m,4H), 3.52-3.78(m,2H), 4.04(q,J=7.1Hz,2H), 6.90(s,1H), 7.02-7.13(m,1H), 7.16-7.36(m,3H).
실시예 14
4-(2-브로모-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴)피페리딘-1-카르복실산 에틸에스테르(화합물 12)의 제조
화합물 1(50g)의 클로로포름(500mL) 용액에 실온에서 브롬(10.9mL)을 적하하고, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 티오황산 나트륨 수용액(100mL), 포화 탄산 칼륨 수용액(100mL)으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 화합물 12를 67g(100%) 얻었다.
실시예 15
4-[2-(2-에톡시카르보닐비닐)-9,10-디히드로-1-티아벤조[f]아줄렌-4-일리덴]피페리딘-1-카르복실산 에틸에스테르(화합물 8)의 제조
화합물 12(8.80g)의 DMF(50mL) 용액에 아르곤 기류 하에서 아크릴산 에틸(18.5mL), 트리에틸아민(24mL), 아세트산 팔라듐(0.3g) 및 트리(o-톨루일)포스핀(2.0g)을 첨가해서 80℃에서 하룻밤 교반했다. 방냉 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=9:1)로 정제해서 화합물 8을 6.1g(79%) 얻었다.
실시예 16
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 제조
화합물 8(6.10g)의 아세트산(50mL) 용액에 30% HBr 아세트산 용액(3.8mL)을 첨가하고, 120℃에서 4시간 교반하여 반응물을 실온까지 방냉했다. 반응 생성물을 분석한 결과, 에톡시카르보닐기가 탈리되고, 또한 티오펜환에 결합되어 있는 아크릴산 부분의 이중 결합이 7원환부분으로 전이한 화합물 9가 생성되어 있는 것을 확인했다. 이어서, 감압 하에서 용매를 증류 제거해서 얻어진 잔사를 에탈(50mL)에 용해하고, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(14mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 증류 제거 후, 잔사에 물을 첨가하고, 그 수용액을 희염산으로 pH를 7로 조정하고, 클로로포름으로 추출해서 화합물 5를 얻었다.
실시예 17
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 p-톨루엔술폰산염의 제조와 재결정
(1) 화합물 5(4.0g, 순도 96.9%)를 아세톤(120mL)에 분산시키고, p-톨루엔술폰산 1수화물(2.16 g)을 실온에서 첨가했다. 1시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤(20mL)으로 세정해서 화합물 5의 p-톨루엔술폰산염을 4.5g(수율 75%) 순도 99.1%로 얻었다.
(2) 상기 생성물 1.0g을 물, 이소프로필알콜, 시클로펜틸메틸에테르(3:37:60)의 혼합 용매(13mL)에 첨가하고, 가열 환류해서 완전히 용해시킨 후, 실온까지 방냉해서 석출한 결정을 여과 채취하고, 상기 혼합 용매(5mL)로 세정해서 순도 99.8%의 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산 p-톨루엔술폰산염을 0.68g(회수율 68%) 얻었다.
실시예 18
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 벤젠 술폰산염의 제조와 재결정
(1) 화합물 5(4.0g, 순도 96.9%)를 아세톤(120mL)에 분산시키고, 벤젠술폰산 1수화물(2.02g)을 실온에서 첨가했다. 15시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤(20mL)으로 세정해서 화합물 5의 벤젠술폰산염을 2.7g(수율 46%) 순도99.9%로 얻었다.
(2) 순도99.6%의 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산 벤젠 술폰산염(1.0g)을 아세톤(50mL)에 가열해서 용해한 후, 실온까지 방냉해서 석출한 결정을 여과 채취하고, 순도 100%의 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산 벤젠술폰산염 0.30g(회수율 30%) 얻었다.
실시예 19
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 메탄술폰산염의 제조와 재결정
화합물 5(0.5g, 순도 96.9%)를 아세톤(10mL)에 분산시키고, 메탄술폰산(0.14 g)을 실온에서 첨가했다. 40시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤(2mL)으로 세정해서 화합물 5의 메탄술폰산염을 0.49g(수율 77%) 순도 98.7%로 얻었다.
실시예 20
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 염산염, 황산염, 질산염의 제조
(1) 화합물 5(0.5g, 순도 96.9%)를 아세톤(10mL)에 분산시키고, 2mol/L 염산(0.9mL)을 실온에서 첨가했다. 1시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 아세톤(2mL)으로 세정해서 화합물 5의 염산염을 0.39g(수율 71%) 순도 98.2%로 얻었다.
(2) 화합물 5(4.0g, 순도 96.9%)를 포름산(80mL)에 용해하고, 농황산(1.13 g)을 빙냉 하에서 첨가했다. 1시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물(40mL)을 첨가해서 석출한 결정을 여과 채취하고, 냉수(2mL)로 세정해서 화합물 5의 황산염을 0.39g(수율 76%) 순도 97.4%로 얻었다.
(3) 화합물 5(0.5g, 순도 96.9%)를 물(40mL)에 분산시키고, 70% 질산(0.2mL)을 빙냉 하에서 첨가했다. 1시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하고, 물(2mL)로 세정해서 화합물 5의 질산염을 0.39g(수율 71%) 순도 98.4%로 얻었다.
실시예 21
3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5)의 염산염의 제조
화합물 5(2.85kg, 순도 99.8%)를 80℃로부터 90℃로 가열한 물(37kg)에 분산시키고, 30분간 교반했다. 2mol/L 염산(4.1kg)을 첨가하고, 동 온도에서 30분간 교반해서 화합물 5를 용해했다. 온도를 유지한 채, 불용물을 여과 제거한 후, 여액에 2mol/L 염산(2.05kg)을 첨가했다. 혼합물을 10℃로부터 20℃로 냉각하고 17시간 교반했다. 석출한 결정을 여과 채취해서 물(2L×3)로 세정한 후, 60℃로부터 65℃에서 48시간 건조하고, 화합물 5의 염산염을 2.79kg(수율 88.7%) 순도 99.91%로 얻었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명 제조법에 의하면, 카르복시비닐이나 에톡시카르보닐비닐 등의 치환기를 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 도입한 화합물〔일반식(I)〕을 브롬화수소-아세트산 등으로 처리함으로써 측쇄 치환기의 비닐부분의 이중 결합을 티아벤조아줄렌 골격 7원환부분(9-10위치 사이)으로 전이시킨다고 하는 새로운 합성법에 의거해서 티아벤조아줄렌 골격의 2위치에 프로피온산이 치환한 화합물을 제조할 수 있다. 본 발명 제조법에 의해 합성된 3-(4-피페리딘-4-일리덴-4H-1-티아벤조[f]아줄렌-2-일)프로피온산(화합물 5) 등은 우수한 히스타민 H1 수용체 길항 작용을 갖고, 또한 마우스에 경구 투여한 경우의 뇌내 수용체 결합 시험에 있어서도 낮은 뇌내 이행성을 나타내는 결과, 졸음 등의 중추성 부작용의 경감 효과가 발휘되는 것이었다. 따라서, 항히스타민제 등의 의약 조성물의 유효성분으로서 요구되는 특성을 갖는 상기 화합물을 합성할 수 있는 본 발명 제조법은 매우 유용성이 높은 것이다.

Claims (7)

  1. 하기 일반식(II)으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물을 포름산, 아세트산 또는 프로피온산의 용매 중에서 브롬화수소, 염화수소, 3불화붕소, 메탄술폰산 또는 염화티오닐과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure pct00002

    [식 중, R1 및 R1'은 각각 동일하거나 또는 다르며 수소 또는 COOX를 나타내고, X는 알킬 또는 치환기를 가져도 좋은 벤질 또는 페닐을 나타내고, R2 및 R2'는 각각 동일하거나 또는 다르며 수소, 알킬, 디페닐메틸 또는 치환기를 가져도 좋은 벤질 또는 페닐을 나타낸다]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식(II)의 R1' 및 R2'가 모두 수소인 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)의 R1 및 R2가 모두 수소인 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
  4. 일반식(II)의 R1' 또는 R2'가 수소 이외의 기인 화합물의 상기 기를 탈리시켜서 일반식(II)의 R1' 또는 R2'가 수소인 화합물을 제조하는 방법.
  5. 일반식(II)의 R1' 또는 R2'가 모두 수소인 화합물을 또한 염으로 변환해서 보다 순도가 높은 상기 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 염은 유기 술폰산염인 것을 특징으로 하는 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 화합물을 제조하는 방법.
KR1020117030340A 2009-07-28 2010-07-26 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법 Withdrawn KR20120037913A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2009-175768 2009-07-28
JP2009175768 2009-07-28
JPJP-P-2009-182205 2009-08-05
JP2009182205 2009-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120037913A true KR20120037913A (ko) 2012-04-20

Family

ID=43529287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030340A Withdrawn KR20120037913A (ko) 2009-07-28 2010-07-26 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8536342B2 (ko)
EP (1) EP2460803B1 (ko)
JP (1) JP5606440B2 (ko)
KR (1) KR20120037913A (ko)
CN (1) CN102471326B (ko)
AU (1) AU2010279164A1 (ko)
CA (1) CA2768948A1 (ko)
IL (1) IL217495A (ko)
TW (1) TWI454470B (ko)
WO (1) WO2011013632A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014130526A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Allergan, Inc. Methods for treatment of atopic dermatitis and inflammatory skin disorders
WO2018166855A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Basf Se Heterobicyclic substituted dihydroisoxazoles

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH531000A (de) * 1970-03-11 1972-11-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophene
SE388858B (sv) * 1972-09-20 1976-10-18 Sandoz Ag Analogiforfarande for framstellning av nya 2-alkyl-4(1-alkyl-4-piperidyliden)bensocykloheptatiofenderivat
JPS5018478A (ko) * 1973-05-17 1975-02-26
US4072756A (en) 1973-05-17 1978-02-07 Sandoz Ltd. Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
US4052412A (en) 1973-10-10 1977-10-04 Sandoz Ltd. Benzo cycloheptathiophene carboxylic acid derivatives
DE2441592A1 (de) * 1973-10-10 1975-04-17 Sandoz Ag Neue benzocycloheptathiophenderivate
US4137323A (en) 1973-10-10 1979-01-30 Sandoz Ltd. Organic compounds
EP0922702A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-16 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
HRP20020303B8 (en) * 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. Benzonaphthoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
CN101522665B (zh) * 2006-09-29 2012-02-08 日本脏器制药株式会社 *庚英衍生物
EP1918277B1 (en) * 2006-11-01 2015-06-10 Industrial Technology Research Institute Azulene compounds
TW200906820A (en) * 2007-05-30 2009-02-16 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Piperidine derivative
JP5216024B2 (ja) 2008-01-16 2013-06-19 株式会社アイ・オー・データ機器 Ｕｓｂ可搬装置
NZ587050A (en) * 2008-01-30 2012-08-31 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Compounds featuring a tricyclic group double bonded to a piperidine group, as an antihistamine
JP5083989B2 (ja) * 2008-11-20 2012-11-28 日本臓器製薬株式会社 ピペリジン誘導体を含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP2460803A1 (en) 2012-06-06
US8536342B2 (en) 2013-09-17
WO2011013632A1 (ja) 2011-02-03
EP2460803A4 (en) 2013-01-16
JPWO2011013632A1 (ja) 2013-01-07
AU2010279164A1 (en) 2012-02-02
IL217495A0 (en) 2012-02-29
IL217495A (en) 2014-12-31
US20120123127A1 (en) 2012-05-17
EP2460803B1 (en) 2016-01-13
CA2768948A1 (en) 2011-02-03
CN102471326A (zh) 2012-05-23
TW201109320A (en) 2011-03-16
CN102471326B (zh) 2015-04-29
JP5606440B2 (ja) 2014-10-15
TWI454470B (zh) 2014-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4859324B2 (ja) 新規環状アミド誘導体
JP2007524707A (ja) アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
CN108947989B (zh) 氘代光学异构体及其医药用途
KR20120037913A (ko) 티아벤조아줄렌프로피온산 유도체의 제조법
KR20100114525A (ko) 피페리딘 유도체
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
CN102153522B (zh) 制备n-取代的2-羟基-吗啉-3-酮化合物的方法
JPH0559117B2 (ko)
KR101001646B1 (ko) (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
JPH06116273A (ja) 三環系化合物
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
WO2009080469A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
FR2555580A1 (fr) Nouveaux composes azabicycliques, procede pour les preparer et medicaments les contenant
RU2128178C1 (ru) Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения
WO2013083541A1 (en) (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CS252466B2 (cs) Způsob výroby fenothiazinů
HK1198476A1 (zh) 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JPH06220055A (ja) ピロロキノリンキノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20111219

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid