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KR20090036150A - 제라닐기 함유 화합물 - Google Patents

제라닐기 함유 화합물 Download PDF

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KR20090036150A
KR20090036150A KR1020097005494A KR20097005494A KR20090036150A KR 20090036150 A KR20090036150 A KR 20090036150A KR 1020097005494 A KR1020097005494 A KR 1020097005494A KR 20097005494 A KR20097005494 A KR 20097005494A KR 20090036150 A KR20090036150 A KR 20090036150A
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기요시 아끼야마
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유겐가이샤 오겐겡뀨쇼
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Abstract

본 발명은 우수한 항종양 활성을 갖는 하기 식
Figure 112009016077813-PAT00001
Figure 112009016077813-PAT00002
Figure 112009016077813-PAT00003
Figure 112009016077813-PAT00004
식 중 R1, R2, R3, m, n 및 R4는 명세서에 기재된 의미를 갖는다
로 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
제라닐기

Description

제라닐기 함유 화합물 {GERANYL COMPOUNDS}
본 발명은 신규의 제라닐기 함유 화합물 또는 메발론산 유도체 및 그들의 항종양제로서의 이용에 관한 것이다.
1,5-디엔 구조를 가진 제라닐기를 함유하는 화합물은 생체 내에 많이 존재하며, 각종 생리활성을 나타내는 폴리엔 구조를 가진 물질의 생체 내에서의 전구체로서 알려져 있다. 이 1,5-디엔 구조를 가진 물질 및 이것에서 유도되는 폴리엔류는 모두 메발론산에서 출발하여 생합성되고 있다.
본 발명자는 1,5-디엔 구조를 가진 제라닐기를 함유하는 화합물로서 제라닐산 또는 제라닐아민, 또한 폴리엔류의 생합성의 기본이 되어 있는 메발론산에 착안하여 제라닐산 또는 제라닐아민 및 메발론산의 각종 유도체를 합성하여 그 생리활성, 특히 항종양 작용 및 독성을 검토한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여 본 발명은 하기 식(Ⅰ-1), (Ⅰ-2) 또는 (Ⅰ-3)：
Figure 112009016077813-PAT00005
Figure 112009016077813-PAT00006
Figure 112009016077813-PAT00007
식 중
R1은
Figure 112009016077813-PAT00008
R2는 말산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 2-옥소글루탈산, 피루브산, p-피루보아미노벤조산, 레티노인산, 티로신, 시스테인, 글루타민산 및 세린으로 이루어지는 군에서 선택되는 카르복시산에서 존재하는 모든 카르복실기를 제거한 후의 잔기를 나타내며, 여기에서 그 잔기에 히드록실기 또는 아미노기가 존재할 때에는 이들 기는 경우에 따라 아실기(예를 들어 저급 알카노일기) 또는 벤질옥시카르보닐기로 보호되어 있어도 되고,
m은 1, 2 또는 3이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
m+n은 상기 카르복시산에 존재하는 카르복실기의 수를 나타내며,
R3은 p-히드록시페닐기 또는 메르캅토기를 나타낸다
로 나타내는 제라닐기 함유 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은, 또한 하기 식(Ⅰ-4)：
Figure 112009016077813-PAT00009
식 중 R4는 -CH2OH 또는 -CH3을 나타낸다
로 나타내는 메발론산 유도체를 제공하는 것이다.
상기 식(Ⅰ-1)의 제라닐-당 유도체에는 하기의 5가지 화합물이 포함된다.
N-제라닐글루쿠론산아미드
Figure 112009016077813-PAT00010
N-제라닐갈락투론산아미드
Figure 112009016077813-PAT00011
N-갈락토실제라닐산아미드
Figure 112009016077813-PAT00012
N-글루코실제라닐산아미드
Figure 112009016077813-PAT00013
N-푸코오스제라닐산아미드
Figure 112009016077813-PAT00014
상기 식(Ⅰ-2)의 제라닐기 함유 아미드 유도체로는 예를 들어 하기의 화합물이 포함된다.
N,N-디제라닐말산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00015
O-아세틸-N-제라닐말산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00016
O-아세틸-N,N-디제라닐말산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00017
N,N,N-트리제라닐시트르산트리아미드
Figure 112009016077813-PAT00018
N-제라닐숙신산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00019
N,N-디제라닐숙신산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00020
N,N-디제라닐푸마르산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00021
N-제라닐푸마르산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00022
N-제라닐-2-옥소글루탈산아미드
Figure 112009016077813-PAT00023
N-제라닐피루브산아미드
Figure 112009016077813-PAT00024
N-제라닐-p-피루보아미노벤조산아미드
Figure 112009016077813-PAT00025
티로신제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00026
N-아세틸티로신제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00027
시스테인제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00028
글루타민산디제라닐디아미드
Figure 112009016077813-PAT00029
세린제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00030
N-제라닐레티노인산아미드
Figure 112009016077813-PAT00031
또, 상기 식(Ⅰ-3)의 제라닐기 함유 아미드 유도체로는, 하기의 2가지 화합 물이 포함된다.
N-제라노일티로신
Figure 112009016077813-PAT00032
N-제라노일시스테인
Figure 112009016077813-PAT00033
상기 식(Ⅰ-4)의 메발론산 유도체로는, 예를 들어 하기의 화합물이 포함된다.
N-글루코실메발론산아미드
Figure 112009016077813-PAT00034
N-갈락토실메발론산아미드
Figure 112009016077813-PAT00035
N-푸코오스메발론산아미드
Figure 112009016077813-PAT00036
식(Ⅰ-1)의 화합물 중 상기 식(1) 및 (2)의 화합물은, 예를 들어 제라닐아민을 히드록실기가 아실기(예를 들어 아세틸기) 등으로 보호된 글루쿠론산 또는 갈락투론산의 반응성 유도체(예를 들어 혼합산무수물, 활성 에스테르, 할라이드 등)와 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또, 식(Ⅰ-1)의 화합물 중 상기 식(3) 내지 (5)의 화합물은 예를 들어 제라닐산의 반응성 유도체(예를 들어 혼합산무수물, 활성 에스테르, 할라이드 등)을 갈락토스아민, 글루코사민 또는 푸코오스아민과 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 아미드화 반응은 펩티트화학 분야에서의 아미드화 반응의 통상적인 방법을 따라 실시할 수 있으며, 통상 적당한 불활성 유기용매(예를 들어 테트라히드 로푸란, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 등) 속 또는 물 속에서 약 0℃까지의 냉각하 내지 약 60℃까지의 가온하, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
히드록실기가 보호된 글루쿠론산 또는 갈락트론산의 반응성 유도체에 대한 제라닐아민의 사용 비율은 엄밀하게 제한되는 것은 아니지만, 통상 그 반응성 유도체 1몰당 제라닐아민을 1∼2몰의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
또, 제라닐산의 반응성 유도체에 대한 갈락토스아민, 글루코사민 또는 푸코오스아민의 사용 비율은 엄밀하게 제한되는 것은 아니지만, 통상 그 반응성 유도체 1몰당 갈락토스아민, 글루코사민 또는 푸코오스아민도 1∼2몰의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
아미드화 반응 후 히드록실 보호기가 존재하는 경우에는, 그 보호기를 예를 들어 가수분해 등의 탈보호기 반응시킴으로써 상기 식(Ⅰ-1)의 제라닐-당 유도체를 얻을 수 있다.
상기 반응에 의해 생성하는 식(Ⅰ-1)의 제라닐-당 유도체는, 통상의 수단, 예를 들어 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물에서 단리, 정제할 수 있다.
또, 상기 식(Ⅰ-2)의 제라닐기 함유 아미드 유도체는, 예를 들어 제라닐아민을, 존재하는 히드록실기 또는 아미노기가 아실기(예를 들어 아세틸과 같은 저급 알카노일기)나 벤질옥시카르보닐기 등으로 보호된 식(Ⅱ)：
Figure 112009016077813-PAT00037
식 중 R2, m 및 n은 상기와 동일한 의미이다
로 나타내는 카르복시산의 반응성 유도체(예를 들어 혼합산무수물, 활성 에스테르, 할라이드 등)와 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 아미드화 반응은, 펩티트화학 분야에서의 아미드화 반응의 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있고, 통상 적당한 불활성 유기용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등) 속에서 약 0℃까지의 냉각하 내지 약 60℃까지의 가온하, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 실행할 수 있다.
식(Ⅱ)의 카르복시산의 반응성 유도체에 대한 제라닐아민의 사용 비율은, 그 카르복시산에 도입해야 할 제라닐기의 수(m)에 의존하여 변경할 수 있지만, 통상 그 반응성 유도체 1몰당 1몰 내지 (m+2)몰의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
아미드화 반응 후 히드록실 보호기 또는 아미노 보호기가 존재하는 경우에는, 그 보호기를 필요에 따라 예를 들어 가수분해 등의 탈보호기 반응시킴으로써 상기 식(Ⅰ-2)의 제라닐기 함유 아미드 유도체를 얻을 수 있다.
또, 상기 식(Ⅰ-3)의 제라닐기 함유 아미드 유도체는, 예를 들어 제라닐산의 반응성 유도체(예를 들어 혼합산무수물, 활성 에스테르, 할라이드 등)를 티로신 또는 시스테인과 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 아미드화 반응도 또한, 펩티트화학 분야에서의 아미드화 반응의 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있으며, 통상 적당한 불활성 유기용매(예를 들어 테트라히드로푸란, 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등) 속 또는 물 속에서 약 0℃까지의 냉각 내지 약 60℃까지의 가온하, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서 실시할 수 있다.
제라닐산의 반응성 유도체에 대한 티로신 또는 시스테인의 사용 비율은 엄밀하게 제한되는 것은 아니지만, 통상 그 반응성 유도체 1몰당 1∼2몰의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 의해 생성되는 식(Ⅰ-2) 또는 (Ⅰ-3)의 제라닐기 함유 아미드 유도체는, 통상의 수단, 예를 들어 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 반응혼합물에서 단리, 정제할 수 있다.
상기 식(Ⅰ-4)의 메발론산 유도체는, 예를 들어 식：
Figure 112009016077813-PAT00038
식 중 R4는 상기와 동일한 의미이다
로 나타내는 당아민 또는 그 염을 메발로락톤 또는 메발론산할라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
식(Ⅲ)의 당아민 또는 그 염(예를 들어 염산염)과 메발로락톤 또는 메발론산 할라이드(예를 들어 메발론산클로라이드)와의 반응은, 물 또는 적당한 불활성 유기용매(예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등) 속에서 실온 내지 용매의 환류온도 사이, 바람직하게는 약 40∼약 70℃의 온도에서 실시할 수 있다.
식(Ⅲ)의 당아민에 대한 메발로락톤 또는 메발론산할라이드의 사용 비율은 엄밀하게 제한되는 것은 아니지만, 통상 식(Ⅲ)의 당아민 1몰당 메발로락톤 또는 메발론산할라이드를 1∼2몰의 범위 내에서 사용하는 것이 바람직하다.
출발원료로서 식(Ⅲ)의 당아민의 염 또는 메발론산할라이드를 사용하는 경우에는, 일반적으로 상기 반응은 염기, 예를 들어 N-메틸피페리딘과 같은 제 3 급 아민；수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨과 같은 무기염기 등을 첨가하여 실시하는 것이 바람직하다.
상기 반응에 의해 생성하는 식(Ⅰ-4)의 메발론산 유도체는, 통상의 수단, 예를 들어 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 반응 혼합물에서 단리, 정제할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 식(Ⅰ-1) 내지 (Ⅰ-4)의 화합물은, 하기의 항종양 효과의 측정 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 우수한 항종양 활성을 가지고 있다.
항종양 효과의 측정
5주된 누드마우스 암컷(BALB/c, Ninox)의 등쪽 피하에 이식, 계대 이식되어 있는 HuH-7 세포(인간 간암의 수립세포주)의 암종을 무균적으로 꺼내어 인산염 완충액(PBS) 속에서 5×5㎟의 크기로 파쇄한 후, 그 한 덩어리를 누드마우스의 등쪽 피하에 이식하였다
피험물질을 콘 오일에 용해하고 그 용액을 이식 후 1주간에서 3주간 마우스의 복강 내에 1일 1회 250㎍/마우스씩 매일 투여하였다. 투여종료 후 암종을 꺼내어 그 중량을 측정하고, 하기 식에 따라 항종양 효과 및 체중 감소를 산출한다. 또, 실험에는 각 군 6마리의 마우스를 사용하고, 용매(콘 오일)만 투여한군을 컨트롤군으로 하였다.
항종양 효과(%)＝{(피험물질 투여군의 종양 중량의 평균값)/(컨트롤군의 종양 중량의 평균값)}×100
체중 감소(%)＝{(피험물질 투여군의 마우스 체중의 평균값)/(컨트롤군의 마우스 체중의 평균값)}×100
항종향 효과 및 체중 감소의 평가는, 컨트롤군을 100%로 하여 다음 기준으로 실시하였다.
항종양 효과
－：>100%, ＋/－：100∼75%, ＋：75∼50%, ＋＋：50∼25%, ＋＋＋：25∼0%
체중 감소
－：>110%, ＋/－：110∼100%, ＋：100∼95%, ＋＋：95∼90%, ＋＋＋：<90%
사망률(실험기간 중 사망 비율)
－：사망예 없음
＋/－：고농도(500㎍/마우스) 투여인 경우 사망예 있음
＋：1∼3마리 사망
＋＋：3∼5마리 사망
＋＋＋：6마리 전부 사망
종합 평가
－：항종양 효과가 약해 숙주 마우스에 대한 독성이 매우 높음
＋/－：약한 항종양 효과가 인정되지만, 숙주 마우스에 대한 독성도 인정됨
＋：일정한 항종향 효과가 인정되지만, 숙주 마우스에 대한 독성도 강함
＋＋：강한 항종향 효과가 인정되며, 숙주 마우스에 대한 독성이 약함
＋＋＋：강한 항종향 효과가 인정되며, 숙주 마우스에 대한 독성이 없음
결과를 하기 표 1∼3에 나타낸다.
피험물질 항종양 효과 독 성 종합 평가
체중 감소 사망률
N-라제닐구론산아미드 ++ +/- - ++
N-제라닐갈락투론산아미드 +++ +/- +/-
N-갈락토실제라닐산아미드 +++ + - +++
N-푸코오스제라닐산아미드 ++ +/- - +++
피험물질 항종양 효과 독 성 종합 평가
체중 감소 사망률
N,N-디제라닐말산디아미드 + + - ++
N,N-디제라닐푸마르산디아미드 ++ +/- - ++
N-제라닐-4-피루보아미노벤조산아미드 ++ - - +++
N-제라노일티로신 ++ +/- - ++
티로신제라닐아미드 + +/- - +
N-아세틸티로신제라닐아미드 + +/- - +
피험물질 항종양 효과 독 성 종합 평가
체중 감소 사망률
N-글루코실메발론산아미드 ++ +/- - +++
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 상기 식(Ⅰ-1)∼(Ⅰ-4)의 화합물은 HuH-7 세포에 대한 우수한 항종향 효과가 있으며, 게다가 독성이 거의 없어 간암을 비롯한 각종 고형암의 처치, 치료를 위한 항종양제로서 사용되리라 기대된다.
본 발명의 화합물을 항종양제 등의 약제로서 사용하는 경우, 그 화합물은 경구적 또는 비경구적(예를 들어 정맥주사, 근육주사, 피하주사 등)으로 투여할 수 있으며, 그 유효투여량은 투여해야 할 환자의 증상, 병의 경중, 체중, 연령, 의사의 판단 등에 의존하여 넓은 범위에 걸쳐 변경할 수 있지만, 예를 들어 주사인 경우에는 통상 약 1∼약 50㎎/㎏/일로 할 수 있고, 1일 1회 또는 몇 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 약제로서 사용하는 경우에는, 그 화합물의 유효량을 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제(예를 들어 부형제, 용제, 기타 보조제 등)과 함께 투여에 적당한 투여 단위 형태, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 장용제, 트로키, 시럽제, 엘릭시르제, 액제, 현탁제, 에멀전제 등의 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 제제화에 사용할 수 있는 담체 내지 희석제로는, 예를 들어 전분, 젖당, 설탕, 만니트, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 부형제；스테아르산마그네슘, 라우르황산나트륨, 탈크 등의 활택제；덱스트린, 미결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무, 옥수수 전분, 젤라틴 등의 결합제；감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제；주사용 증류수, 생리식염수, 덱스트로스 수용액, 주사용 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 희석용제 등을 들 수 있고, 또한 필요에 따라 교미교취제, 착색제, 등장화제, 안정제, 방부제, 무통화제 등을 배합할 수 있다.
또, 본 발명의 약제에는, 필요에 따라 다른 약리학적으로 활성인 물질을 배합할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
합성예 1：N-제라닐갈락투론산아미드의 합성
O-테트라아세틸갈락투론산(3.62g, 10mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(20㎖) 용액에 트리에틸아민(1.01g, 10mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 클로로포름산이소부틸(1.37g, 10mmol)의 THF(5㎖) 용액을 0℃에서 적하하여 30분 교반하였다. 이 용액에 제라닐아민(1.53g, 10mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하하 여 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종료 후 150㎖의 클로로포름을 첨가하여 클로로포름층을 50㎖의 물로 3회 세정하였다. 클로로포름층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 클로로포름을 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 그 결과, 헥산-아세톤(3：1) 증류추출액으로부터 N-제라닐-O-테트라아세틸갈락투론산아미드를 점조 유상물로서 3.58g(73.5%) 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00039
상기 생성물 3.58g(7mmol)을 30㎖의 에탄올에 용해시키고 1N 수산화나트륨 수용액 35㎖을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후 1N 염산 35㎖를 반응 혼합물에 첨가하여 감압하 농축하였다. 잔류물에 에탄올을 150㎖ 첨가하고, 석출되는 식염을 여과하여 여과액을 다시 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리하고 헥산-에탄올(3：1) 증류추출액으로부터 N-제라닐갈락투론산아미드를 점조 화합물로서 1.95g 얻었다. 이 생성물에 에테르를 첨가하여 결정화하고, 흡인 여과에 의해 결정의 표제 화합물을 1.03g 얻었다. 수율 45%.
Figure 112009016077813-PAT00040
합성예 2：N-제라닐글루쿠론산아미드의 합성
O-테트라아세틸갈락투론산 대신에 O-테트라아세틸글루쿠론산을 사용하는 것 이외에는 합성예 1과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00041
합성예 3：N-갈락토실제라닐산아미드의 합성
그라닐산(0.84g, 5mmol)의 THF(20㎖) 용액에 트리에틸아민(0.51g, 5mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 거기에 클로로포름산이소부틸(0.68g, 5mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하하여 0℃에서 30분 교반한다. 다음에, 갈락토스아민염산염(1.08g, 5mmol)을 10㎖의 물에 용해시키고, 다시 1N 수산화나트륨 5㎖를 가한 것을 반응 혼합물에 한번에 가한다. 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반한 후 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세톤을 150㎖ 첨가하고, 석출되는 식염을 여과하였다. 여과액을 다시 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하였다. 그 결과, 헥산-에탄올(2：1) 증류추출액으로부터 생성물을 점조 유상물로서 얻었다. 거기에 소량의 에테르를 첨가하여 결정화시켜 흡인 여과에 의해 표제 화합물을 0.754g 얻었다. 수율 46%. 융점 85-87℃.
Figure 112009016077813-PAT00042
합성예 4：N-글루코실제라닐산아미드의 합성
갈락토스아민염산염 대신에 글루코사민염산염을 사용하는 것 이외에는 합성예 3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00043
합성예 5：N-푸코오스제라닐산아미드의 합성
갈락토스아민염산염 대신에 푸코오스아민염산염을 사용하는 것 이외에는 합성예 3과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00044
합성예 6：N,N-디제라닐푸마르산디아미드의 합성
푸마르산(0.58g, 5mmol)의 테트라히드로푸란(THF)(20㎖) 용액에 트리에틸아민(1.01g, 10mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 클로로포름산이소부틸(1.53g, 10mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하한다. 적하함에 따라 백색 침전이 생긴다. 0℃에서 30분 교반한 후 제라닐아민(1.53g, 10mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하하여 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종료 후 50㎖의 물을 첨가하여 클로포로름을 추출한다. 클로로포름층을 물 세정한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 황산마그네슘을 여과한 후 클로로포름층을 농축하면 백색 결정이 얻어진다. 이것을 에탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물을 1.07g 얻었다. 수율 55%.
Figure 112009016077813-PAT00045
합성예 7
푸마르산 대신에 대응하는 상기 식(Ⅱ)의 카르복시산을 사용하는 것 이외에는 합성예 6과 동일하게 하여 하기 화합물을 얻었다.
N-제라닐피루브산아미드
Figure 112009016077813-PAT00046
N,N-디제라닐말산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00047
O-아세틸-N-제라닐말산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00048
O-아세틸-N,N-디제라닐말산디마이드：O-아세틸-N-제라닐말산모노아미드를 출발 원료로 하여 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009016077813-PAT00049
N,N,N-트리제라닐시트르산트리아미드
Figure 112009016077813-PAT00050
N-제라닐숙신산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00051
N,N-디제라닐숙신산디아미드：N-제라닐숙신산모노아미드를 출발 원료로 하여 동일한 방법으로 합성하였다.
N-제라닐푸마르산모노아미드
Figure 112009016077813-PAT00053
N,N-디제라닐-2-옥소글루타르산디아미드
Figure 112009016077813-PAT00054
N-제라닐-p-피루보아미노벤조산아미드
Figure 112009016077813-PAT00055
N-제라닐레티노인산아미드
Figure 112009016077813-PAT00056
합성예 8：N-제라노일시스테인의 합성
그라닐산(1.68g, 10mmol)의 THF(20㎖) 용액에 트리에틸아민(1.01g, 10mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 거기에 클로로포름산이소부틸(1.37g, 10mmol)의 THF(5㎖) 용액을 적하하여 30분간 0℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 시스테인(1.35g, 10mmol)을 1N 수산화나트륨(10㎖)에 용해시킨 것을 더하고 0℃에서 1시간 다시 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종료 후 1N 염산을 10㎖ 반응 혼합액에 첨가하여 10분간 실온에서 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 로터리 이베포레이터에 의해 농축하고 잔류물에 에탄올을 첨가하여, 석출된 염화나트륨을 여과에 의헤 제거하였다. 에탄올 용액을 다시 이베포레이터로 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 그 결과, 헥산-아세톤(2：1) 증류추출액에서 표제 화합물을 0.556g 얻었다. 수율 19.5%.
Figure 112009016077813-PAT00057
합성예 9：N-제라노일티로신
시스테인 대신에 티로신을 사용하는 것 이외에는 합성예 8과 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00058
합성예 10：글루타민산디제라닐디아미드의 합성
N-벤질옥시카르보닐글루타민산(2.634g, 9.4mmol)의 THF(20㎖) 용액에 트리에틸아민(1.899g, 18.8mmol)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 이 혼합물의 클로로포름이소부틸(2.566g, 18.8mmol)의 THF(10㎖) 용액을 적하하여 0℃에서 30분간 교반하였다. 다음에, 제라닐아민(2.880g, 18.8mmol)의 THF(10㎖) 용액을 적하하여 0℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응종료 후 150㎖의 클로로포름을 첨가하고 클로로포름 용액을 물 세정하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기용매를 이베포레이터로 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 헥산-아세톤(2：1) 증류추출액에서 N-벤질옥시카르보닐글루타민산디제라닐디아미드를 3.034g 얻었다. 수율 58.6%.
다음에, 얻어진 N-벤질옥시카르보닐글루타민산디제라닐디아미드(3.034g, 5.5mmol)의 메탄올(20㎖) 용액에 1N 수산화나트륨 20㎖을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 이베포레이터로 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 헥산-에탄올(3：1) 증류추출액에서 목적 화합물을 얻었다. 이 상태에서는 점조인 비정질이었기 때문에, 여기에 에테르를 첨가하여 결 정화하고 흡인 여과에 의해 목적 화합물을 852㎎ 얻었다. 수율 37.2%.
Figure 112009016077813-PAT00059
합성예 11
N-벤질옥시카르보닐글루타민산 대신에 티로신, N-아세틸티로신, 시스테인 또는 세린을 사용하는 것 이외에는 합성예 10과 동일하게 하여 하기 화합물을 얻었다. 또, N-아세틸티로신을 사용한 경우에는 후반의 탈보호 조작은 하지 않았다.
티로신제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00060
N-아세틸티로신제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00061
시스테인제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00062
세린제라닐아미드
Figure 112009016077813-PAT00063
합성예 12：N-글루코실메발론산아미드의 합성
글루코사민염산염(2.16g, 10mmol)을 20㎖의 물에 용해시켜 그 수용액에 1N 수산화나트륨 10㎖과 메발로락톤(1.30g, 10㎖)을 첨가하여 55℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응종료 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물에 메탄올 100㎖를 첨가하여, 석출된 침전을 여과하였다. 여과액을 다시 이베포레이터로 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 에탄올 증류추출액에서 생성물을 얻었다. 1.45g, 수율 47%. 이 상태에서는 점조 유상물이기 때문에, 소량의 디클로로메탄을 첨가하여 결정화하고 흡인 여과하여 표제 화합물을 얻었다. 1.10g. 이 결정은 흡습성이 강하여 융점을 측정할 수 없었다.
Figure 112009016077813-PAT00064
합성예 13：N-갈락토실메발론산아미드의 합성
글루코사민염산염 대신에 갈락토사민염산염을 사용하는 것 이외에는 합성예 12와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00065
합성예 14：N-푸코오스메발론산아미드의 합성
글루코사민염산염 대신에 푸코사민염산염을 사용하는 것 이외에는 합성예 12와 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009016077813-PAT00066
제제예 1
N-갈락토실제라닐산아미드 2g을 상온에서 주사용 증류수 1ℓ에 용해하여 염화나트륨으로 등장화한 후, 앰플에 봉입하였다. 본 주사제 1㎖는 유효성분 2㎎을 함유한다.
제제예 2
N-디제라닐말산디아미드 2g을 상온에서 주사용 증류수 1ℓ에 용해하여 염화나트륨으로 등장화한 후, 앰플에 봉입하였다. 본 주사제 1㎖는 유효성분 2㎎을 함유한다.
제제예 3
N-글루코랄메발론산아미드 2g을 상온에서 주사용 증류수 1ℓ에 용해하여 염화나트륨으로 등장화한 후, 앰플에 봉입하였다. 본 주사제 1㎖는 유효성분 2㎎을 함유한다.

Claims (3)

  1. 하기 식 (Ⅰ-3)：
    Figure 112009016077813-PAT00067
    식 중
    R3은 p-히드록시페닐기 또는 메르캅토기를 나타낸다
    로 나타내는 제라닐기 함유 화합물.
  2. 제 1 항에 기재된 식 (Ⅰ-3)의 제라닐기 함유 화합물을 함유하는 항종양제.
  3. 활성 유효량의 제 1 항에 기재된 식 (Ⅰ-3)의 제라닐기 함유 화합물 및 제약학적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제를 함유하여 이루어지는 암 치료용 제약학적 조성물.
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