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KR20090031688A - Ｇｐｒ３８ 수용체 매개 질환의 치료에 유용한 피페라지닐 유도체 - Google Patents

Ｇｐｒ３８ 수용체 매개 질환의 치료에 유용한 피페라지닐 유도체 Download PDF

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KR20090031688A
KR20090031688A KR1020087031612A KR20087031612A KR20090031688A KR 20090031688 A KR20090031688 A KR 20090031688A KR 1020087031612 A KR1020087031612 A KR 1020087031612A KR 20087031612 A KR20087031612 A KR 20087031612A KR 20090031688 A KR20090031688 A KR 20090031688A
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KR
South Korea
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methyl
phenyl
piperazinyl
fluorophenyl
pyridinecarboxamide
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087031612A
Other languages
English (en)
Inventor
다렌 제이슨 미첼
조나단 토마스 실
머빈 톰슨
수잔 마리 웨스트어웨이
사만다 루이자 브라운
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
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Priority claimed from GB0612844A external-priority patent/GB0612844D0/en
Priority claimed from GB0711525A external-priority patent/GB0711525D0/en
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008089333941-PCT00231
GPR38 수용체, 벤질피페라진, 모틸린

Description

ＧＰＲ３８ 수용체 매개 질환의 치료에 유용한 피페라지닐 유도체 {PIPERAZINYL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR38 RECEPTOR MEDIATED DISEASES}
본 발명은 약리 활성을 갖는 신규한 벤질피페라진 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 다양한 장애의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
GPR38은 펩티드 모틸린(motilin)에 대해 높은 친화도를 갖는 7-막횡단, G-단백질 연결 수용체로 (문헌 [Feighner et al., Science 1999, 284, 2184]), 내인성 모틸린이 이 수용체를 통해 그의 활성을 전부 또는 거의 모두 발휘하는 것으로 제안되고 있다.
모틸린은 위장관, 특히 십이지장-공장 영역 내의 내분비-유사 세포 내에서 대량 발견되는 22개의 아미노산 펩티드이다. 금식 중에, 이 펩티드는 위 내에서 복합체의 활성을 바꾸는 단계 III의 개시와 관련이 있는 것으로 알려져 있고 (문헌 [Boivin et al., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562]), 이는 위장 운동 촉진 활성 메카니즘에서 소정의 역할을 함을 제안한다. 모틸린은 또한 급식, 헛급식(sham feeding), 위 팽만 중에, 또는 경구 또는 정맥내 영양 공급에 의해 창자로부터 방 출되며 (문헌 [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781]), 이는 이 펩티드가 급식 중에 운동성 패턴의 조절에 있어서 추가의 역할을 함을 제안한다.
동물 또는 인간에서, 모틸린은 오래 전부터 위장 운동성을 증가시키고, 금식 및 급식 조건 모두에서 항문 방향으로 위 배출 및 장 추진을 촉진시키는 것으로 알려져 왔다. 이러한 활성은 적어도 창자의 콜린성 흥분 기능의 촉진 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]), 및 또한 아마도 미주 신경의 활성화로 인해 우세해지는 것으로 여겨진다 (문헌 [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80]). 또한, 보다 높은 농도의 모틸린은 직접적으로 근육의 작은 수축을 일으킨다 (문헌 [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]).
항생 물질인 에리트로마이신은 이전에 개시된 항생 물질 특성에 더하여, 모틸린의 위장 활성능을 가장하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51] 참조). 보다 최근에는, 에리트로마이신이 GPR38 수용체를 활성화함이 밝혀져, 모틸린의 기능을 가장하는 능력을 확인시켜주었다 (문헌 [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]). 또한, 비-펩티드 모틸린 수용체 효능제는 모틸린 수용체 효능제의 임상 잠재력을 시험하기 위한 적어도 몇몇의 임상 연구의 수행을 가능케 하였다. 이들 연구는 일관되게 위마비와 관련된 다양한 증상, 예컨대 기능성 소화불량 및 당뇨성 위마비에 있어서 위 배출을 증가시키는 능력을 증명하였다. 또한, 에리트로마이신은 인간에게서 낮은 식도 괄약근 압력을 증가시키는 동시에, 위 배출을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 위식도 역류 장애(GERD)의 치료에 소정의 역할을 함을 제안한다. 마지막으로, 에리트로마이신은 장 추진 활성을 촉진시키는데 사용되어 왔고, 이는 가성장폐색 및 손상된 결장 운동성과 관련된 증상의 치료에 있어서 임상적 유용성을 확인시켜 준다 (문헌 [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999, pp 39-51]).
그 결과, GPR38 수용체에 대한 효능제가 모틸린 또는 이 수용체에 작용하는 다른 물질, 예컨대 에리트로마이신의 활성을 가장할 것으로 기대되며, 운동성 저하와 관련된 위장 장애, 특히 GERD, 기능성 소화불량(FD) 및 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은 기능성 장 장애의 치료에 있어서 임상적 유용성을 확인시켜 줄 것으로 기대된다. 이 화합물은 또한 그 원인이 밝혀진, GI 운동성이 감소된 그 밖의 GI 증상을 치료하는데 유용할 것이다. 그러한 증상에는, 신경병증 관련 질환과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되는 변비, 가성 장폐색, 수술 또는 일부 기타 처치 후 마비성 장폐색, 당뇨병과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되거나, 경관 급식 환자에게서 유발되는 위 정체 또는 운동성 저하가 포함된다. 흥미롭게도, 모틸린 또는 에리트로마이신이 미주 신경을 활성화하는 능력, 이 신경과 급식 거동에서의 변화와의 관련성 (예를 들면, 문헌 [Furness et al., Auton. Neurosci. 2001 , 92, 28]), 및 비만과 관련된 유전자좌 의 마커 (D13S257 - 13q14.11 내지 D13S258 - 13q21.33) 내의 GPR38의 염색체 위치 (Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)에 기초함) (문헌 [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72])는 또한, GPR38 수용체를 활성화하는 효능제가 위장 운동성을 촉진시키는 것에 더하여, 어느 정도의 식욕 억제 또는 악액질이 있는 환자에게서 최소한 섭취 거동을 용이하게 할 것임을 제안한다. 그러한 활성은 이 수용체에 대한 효능제의, 예를 들면 암 치료와 관련된 징후 또는 암 그 자체의 존재에 의한 징후를 치료하는데 있어서의 임상적 유용성을 확인시켜 줄 것이다.
모틸린 수용체 효능제의 위장 운동성 촉진 능력에 더하여, 모틸린 유전자 다형성과 크론병과의 관련성 (문헌 [Annese et al., Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] 및 대장염이 있는 동안의 모틸린 수용체 밀도의 변화 (문헌 [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55])는 일반적인 염증성 장 증상을 치료하기 위한 모틸린 수용체에 대한 효능제의 유용성을 제안한다.
마지막으로, GPR38은 또한 위장관 외부에서도 발견된다. 그러한 영역에는 뇌하수체, 지방 조직, 방광 및 뇌의 특정 영역이 포함된다. 전자는 성장 호르몬 분비촉진제(secretagogues)의 방출과 같은 뇌하수체 기능 촉진에 있어서의 임상적 유용성을 제안하고, 지방 조직 내에서의 존재는 체중 조절에 있어서 소정의 역할을 함을 다시 제안하며, 방광 내에서의 존재는 이 수용체에 대한 효능제가 실금의 치료에 있어서 소정의 역할을 함을 제안한다. 뇌 내부에의 GPR38의 존재는 이미 언급한 위장 및 급식 유용성을 지지할 뿐 아니라, 그에 더하여 이 수용체가 보다 넓은 범위의 미주신경-시상하부 기능에 관여함을 제안한다.
WO9410185, EP838469, WO9823629, DE19805822, 및 US6165985는 GPR38을 표적으로 하는 에리트로마이신 유도체의 위장 운동성 관련 장애에 있어서의 용도를 청구한다. WO9921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621, 및 WO0168622는 GPR38 수용체의 일련의 소분자 길항제를 개시한다. JP07138284 및 EP807639는 펩티드 효능제를 개시한다. JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 및 Li 등의 문헌 [2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708]은 일련의 소분자 효능제를 개시한다. WO 05012331 및 WO 05012332는 포유동물 모틸린 또는 그렐린 수용체의 효능제 또는 길항제인 마크로시클릭 화합물을 개시한다. WO 06127252는 에리트로마이신 유도체를 개시한다.
WO07/007018은 GPR38 수용체의 효능제로서 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물을 기재한다.
Figure 112008089333941-PCT00001
WO07/012479은 GPR38 수용체의 효능제로서 활성을 갖는 하기 화학식 B의 화합물을 기재한다.
Figure 112008089333941-PCT00002
본 발명자들은 GPR38 수용체의 효능제를 제공하는 구조적으로 신규한 부류의 화합물들을 발견하였다.
이에 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염 (이하, "본 발명의 화합물"이라 함)을 제공한다:
Figure 112008089333941-PCT00003
상기 식에서,
A는 할로겐, C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시로부터 선택된 1종의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C(1-4)알킬이고;
R3은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
B는 탄소 원자를 통해 아미드 탄소에 연결된, 임의로 치환된 페닐, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 결합, NH, N-C(1-4)알킬, O, C=O, 또는 CH2이고;
R4는 수소, C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시알킬이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008089333941-PCT00004
상기 식에서,
A는 할로겐, C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시에 의해 임의로 치환된, 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C(1-4)알킬이고;
R3은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
B는 탄소 원자를 통해 아미드 탄소에 연결된, 임의로 치환된 페닐, 6-원 헤 테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
Y는 결합, NH, N-C(1-4)알킬, O, C=O, 또는 CH2이고;
R4는 수소 또는 C(1-4)알킬이다.
R3 또는 B가 치환될 경우, 이는 각각 독립적으로 할로겐, C(1-4)알킬, C(1-4)알콕시, C(3-7)시클로알킬, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 페닐, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NHSO2R5, C(O)CF3, C(O)C(1-4)알킬, C(O)C(3-7)시클로알킬, C(O)OC(1-4)알킬, C(O)OC(3-7)시클로알킬, OC(O)C(1-4)알킬, OC(O)C(3-7)시클로알킬, CONH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, SO2R6, OSO2R6, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R6로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, C(1-4)알킬, 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴을 나타낸다.
일 실시양태에서, R3은 불소, 염소, 시아노, CONH2, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환된다.
일 실시양태에서, B는 메틸에 의해 치환된다.
기 또는 기의 일부로서, 예를 들면 알콕시 또는 히드록시알킬에서의 용어 "알킬"은 모든 동질이성체 형태의 선형 또는 분지형 알킬기를 말한다. 용어 "C(1-4)알킬"은 최소 1개, 최대 4개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 말한다. 그러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸이 있다. 그러한 알콕시기의 예로는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있다.
적합한 C(3-7)시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실, 시클로헵틸이 있다.
본원에서 사용하는, 용어 "할로겐"은 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 또는 요오드 (I)를 말하며, 용어 "할로"는 할로겐: 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br) 및 요오도 (-I)를 말한다.
용어 "헤테로아릴 고리"는 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 불포화 방향족 고리를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴"이 5원의 기를 나타내는 경우, 그것은 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하며, 추가로 1 내지 3개의 질소 원자를 임의로 함유할 수 있다. "헤테로아릴"이 6원의 기를 나타내는 경우, 그것은 1 내지 3개의 질소 원자를 함유한다. 그러한 5 또는 6원 헤테로아릴 고리의 예에는, 피롤릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐이 포함된다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 이상 포함하는, 포화되거나 부분적으로 포화된 5 또는 6원 고리를 나타낸다. 그러한 헤테로시클릴 고리의 예에는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 포함된다.
본 발명의 일 실시양태에서, A는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R2는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피롤릴이다. 추가의 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 페닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이다.
본 발명의 일 실시양태에서, B는 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 피리딜이다.
본 발명의 일 실시양태에서, Y는 NH, O, CH2, C=O 또는 결합이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 또는 이소프로필이다. 추가의 실시양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 일 실시양태에서, A는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고/거나;
R1은 수소 또는 메틸이고/거나;
R2는 수소 또는 메틸이고/거나;
R3은 임의로 치환된 페닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐이고/거나;
B는 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고/거나;
Y는 NH, O, CH2, C=O 또는 결합이고/거나;
R4는 메틸; 및 그의 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, A는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고/거나;
R1은 수소 또는 메틸이고/거나;
R2는 수소 또는 메틸이고/거나;
R3은 임의로 치환된 페닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피롤릴이고/거나;
B는 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고/거나;
Y는 NH, O, CH2, C=O 또는 결합이고/거나;
R4는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 또는 이소프로필; 및 그의 염이다.
본 발명은 상기에서 기재한 치환기의 모든 조합을 포괄함을 이해해야 한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, (피페라지닐)메틸렌기 및 [-N(R4)-C(=O)-B-Y-R3]기는 서로 고리 A를 마주하여 para- 위치에 있으며, 여기서 B는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜을 나타내고, [(피페라지닐)메틸렌-A-N(R4)-C(=O)-]기 및 [-Y-R3]기는 서로 고리 B를 마주하여 para- 또는 meta- 위치에 있다.
화학식 I의 특정 화합물에서는, 치환기의 속성에 따라 "*"로 표시되는 탄소 원자와 같은 키랄 탄소 원자가 존재하며, 따라서 화학식 I의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예컨대 라세미체를 비롯한 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태와 같은 모든 광학 이성질체로 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태들을 통상적인 방법으로 다른 것들로부터 분리 또는 분해할 수 있거나, 임의의 제시되는 이성질체를 통상적인 입체선택적 또는 비대칭 합성법으로 수득할 수 있다. R1 및 R2가 모두 메틸인 화학식 I의 바람직한 화합물은 피페라진 C* 탄소가 3R,5S-배열을 갖는 것이다. R1 및 R2 중 하나가 메틸이고, 다른 하나가 수소인 화학식 I의 바람직한 화합물은 피페라진 C* 탄소가 S-배열을 갖는 것이다.
본원의 특정 화합물들은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 그러한 모든 호변이성질체 형태를 포함함을 이해해야 한다.
본 발명의 적합한 화합물은 다음과 같다:
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E1),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E2),
1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E3),
6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E4),
6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E5),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E6),
4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-비페닐카르복스아미드 (E7),
6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E8),
1-[(3-플루오로페닐)카르보닐]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E9),
1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E10),
1-(4-클로로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E11),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(1-피페리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E12),
6-(2-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E13),
6-(2,4-디플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E14),
6-(3,4-디플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E15),
6-(3-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E16),
4-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E17),
6-(3-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E18),
6-(4-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E19),
4-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E20),
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E21),
2-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E22),
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E23),
4-[(2-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E24),
3-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E25),
3-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E26),
6-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E27),
2-(4-플루오로페닐)-N,4-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-5-피리미딘카르복스아미드 (E28),
2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-5-피리미딘카르복스아미드 (E29),
6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E30),
6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E31),
4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-비페닐카르복스아미드 (E32),
4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-비페닐카르복스아미드 (E33),
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]-3-피리딘카르복스아미드 (E34),
6-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E35),
6-[(2-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E36),
6-(3-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]-3-피리딘카르복스아미드 (E37),
6-(2-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E38),
6-[2-(아미노카르보닐)페닐]-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E39),
6-(2-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E40),
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E41),
6-(3-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E42),
6-[(3-시아노페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E43),
N-(2-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E44),
5-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E45),
5-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E46),
N-(2-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E47),
5-[(3-시아노페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E48),
5-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E49),
1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E50),
1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E51),
N-(3-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E52),
N-(3-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E53),
1-[(3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E54),
1-[(4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E55),
6-(3-플루오로페닐)-N-(1-메틸에틸)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E56),
N-에틸-6-(3-플루오로페닐)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E57),
6-(3-플루오로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E58),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E59),
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E60),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E61),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E62),
6-(4-플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E63),
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E64),
N-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E65),
N-에틸-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E66),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-피리디닐옥시)-3-피리딘카르복스아미드 (E67),
6-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E68),
6-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E69),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(6-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E70),
5-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E71),
5-(3-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E72),
N-메틸-5-[3-(메틸옥시)페닐]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E73),
N-메틸-5-[4-(메틸옥시)페닐]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E74),
5-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E75),
6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(6-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E76),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-메틸-5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E77),
N,2'-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3,4'-비피리딘-6-카르복스아미드 (E78),
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E79),
N-(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드 (E80),
N,2'-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2,4'-비피리딘-5-카르복스아미드 (E81),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(2-피리디닐)벤즈아미드 (E82),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(2-피리미디닐)벤즈아미드 (E83),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드 (E84),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(1H-피롤-1-일)-3-피리딘카르복스아미드 (E85),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}벤즈아미드 (E86),
5-(4-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E87),
6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E88),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(6-메틸-3-피리디닐)벤즈아미드 (E89),
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(2-피라지닐)벤즈아미드 (E90),
6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E91),
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-2-피리딘카르복스아미드 (E92),
2-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드 (E93)
및 그의 염.
본 발명의 일 실시양태는 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 또는 그의 염이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 염이다.
본 발명의 일 실시양태는 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-메틸-5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 또는 그의 염이다.
"본 발명의 화합물"의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 모든 염, 용매화물, 수화물, 복합체, 다형체, 전구약물, 방사성표지 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 그의 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염이 의약에 사용되기 위해서는 제약상 허용가능하여야 함을 인식할 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 분명할 것이고, 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산; 및 유기산, 예를 들면 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성되는 산 부가염과 같은, 문헌 [J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]에 기재되어 있는 것이 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물은 1 당량 이상의 산과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 범위에는 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태가 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 결정질 또는 비결정질 형태로 제조할 수 있으며, 결정질의 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명의 범위에는 화학량론적 수화물 또는 용매화물 뿐만 아니라, 다양한 양의 물 및/또는 용매를 함유하는 화합물이 포함된다.
제약상 허용되지 않는 카운터이온 또는 관련 용매를 갖는 염 및 용매화물은, 예를 들면 다른 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 중간체로서 사용하기 위한 것으로 본 발명의 범위에 속한다.
부가적으로, 화학식 I의 화합물은 전구약물로서 투여될 수도 있다. 본원에서 사용하는, 화학식 I의 화합물의 "전구약물"이란 환자에게 투여시 생체내에서 결과적으로 화학식 I의 화합물을 유리시키는 화합물의 기능성 유도체를 말한다. 화학식 I의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 당업자가 다음 중 하나 이상을 행하는 것을 가능하게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 작용 개시를 개조하는 것; (b) 생체내에서 화합물의 작용 지속 시간을 개조하는 것; (c) 생체내에서 화합물의 이 송 또는 분포를 개조하는 것; (d) 생체내에서 화합물의 용해도를 개조하는 것; 및 (f) 화합물에 의한 부작용 또는 기타 곤란함을 극복하는 것. 전구약물의 제조에 사용되는 전형적인 기능성 유도체에는 생체내에서 화학적으로 또는 효소에 의해 절단되는 화합물의 개조물이 포함된다. 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염 및 카르바메이트 제제를 비롯한 그러한 개조물은 당업자에게 널리 알려져 있다.
본 발명에는 또한, 본원에서 기재한 것들과 동일하지만, 사실은 하나 이상의 원자가 통상적으로 천연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 동위원소-표지 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는, 3H, 11C, 14C, 18F, 123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소가 있다. 상기에서 언급한 동위원소 및/또는 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 동위원소-표지 화합물, 예를 들면 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 있어서 유용하다. 3중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영법)에서 특히 유용하고, 125I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영법)에서 특히 유용하 며, 이들은 모두 뇌 영상법으로 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같이 보다 무거운 동위원소를 갖는 치환기는, 예를 들면 생체내 반감기를 증가시키거나, 투여 요구량을 감소시키는 등 보다 높은 대사 안정성으로 인해 특정 치료상의 이점을 부여할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 이하의 반응식 및/또는 실시예에서 개시하는 과정을 행한 다음, 비-동위원소 표지 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지 시약으로 대체시킴으로써 일반적으로 제조할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
Figure 112008089333941-PCT00005
또는 그의 염의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 아미드 결합을 형성하는데 적합한 조건을 이용하여, 하기 화학식 II의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00006
(식 중, R1, R2, A 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 수소, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 또는 벤질옥시카르보닐 (Cbz)와 같은 적합한 질소 보호기임)을 화학식 R3-Y-B-C(=O)-L1의 화합물 (식 중, R3, B 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, L1은 할로겐, 알카노일옥시 또는 술포닐옥시와 같은 이탈기임)과 반응시키는 것을 포함한다. 예를 들면, L1이 할로겐을 나타내는 경우, 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기를 이용하여 수행할 수 있다.
이어서, 임의로 다음과 같은 반응 중 하나 이상이 일어나게 한다:
a) 1종의 화학식 I의 화합물의 다른 화학식 I의 화합물로의 전환;
b) 임의의 보호기의 제거;
c) 형성된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성.
별법으로, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-벤질-N'-시클로헥실카르보디이미드 수지 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC)와 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에; 임의로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재하에, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 화학식 R3-Y-B-C(=O)-OH의 화합물 (식 중, R3, B 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
이어서, 임의로 다음과 같은 반응 중 하나 이상이 일어나게 한다:
a) 1종의 화학식 I의 화합물의 다른 화학식 I의 화합물로의 전환;
b) 임의의 보호기의 제거;
c) 형성된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성.
A가 1,4-페닐렌기를 나타내는 화학식 II의 화합물은 환원성 아민화 반응에 적합한 조건을 이용하여; 예를 들면 수소화붕소 나트륨과 같은 적합한 환원제의 존재하에 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 임의로 나트륨 메톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하에서, 하기 화학식 III의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00007
(식 중, R1 및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 상기에서 A로 정의한 바와 같은 페닐렌 잔기 내의 임의의 치환기를 나타내며, Q는 수소, 또는 tert-부틸옥시카르보닐(Boc) 또는 벤질옥시카르보닐(Cbz)과 같은 적합한 질소 보호기임)을 적절한 알데히드, 케톤 또는 에놀 에테르와 반응시켜 R4가 형성되도록 함으로써 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00008
(식 중, R1, R2, R7 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같음)을 환원에 적합한 조건을 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 예를 들면, Q가 Boc인 경우, 활성탄 상의 팔라듐 또는 활성탄 상의 백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 임의로 수산화 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수소화하여 제조할 수 있다. 별법으로, Q가 Boc 또는 Cbz인 경우에는, 염화 암모늄과 같은 적합한 양성자 공급원의 존재하에 수성 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 철 분말과 같은 적합한 금속 환원제를 이용하여 환원이 일어나게 할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 환원성 아민화 반응에 적합한 반응 조건을 이용하여, 예를 들면 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서 트리 (아세톡시)수소화붕소 나트륨과 같은 환원제의 존재하에, 하기 화학식 V의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00009
(식 중, R7은 상기에서 정의한 바와 같음)을 하기 화학식 VI의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00010
(식 중, R1, R2 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 IV의 화합물은 알킬화 반응에 적합한 조건을 이용하여, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 및 휴니그(Hunig) 염기와 같은 적합한 염기를 이용하여, 하기 화학식 VII의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00011
(식 중, R7은 상기에서 정의한 바와 같고, L2는 할로겐, 알킬술포닐옥시 또 는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기를 나타냄)을 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 문헌 (예를 들면, WO 03/053972, WO 03/037898 참조)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기에서 정의한 바와 같은 화학식 R3-Y-B-C(=O)-L1의 화합물은 화학식 R3-Y-B-C(=O)-OH의 화합물로부터, 이탈기 도입을 위한 적절한 시약과 반응시켜 제조할 수 있고, 예를 들면, L1이 염소인 경우, 촉매적 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 별개의 방법은, 임의로 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 탄산 나트륨, 수소화 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 임의로 아세트산 팔라듐/BINAP, 염화 제1 구리/2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O)과 같은 적합한 전이 금속 촉매계를 이용하여, 하기 화학식 VIII의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00012
(식 중, R1, R2, R4, A, B 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같고, L3은 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 이탈기를 나타냄)을 화학식 M1-Y-R3의 화합물 (식 중, R3 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, M1은 수소, 금속 잔기 (예를 들면, 알칼리 금속 염, 트리알킬스타닐) 또는 보론산을 나타냄)과 반응시키는 것을 포함한다.
이어서, 임의로 다음과 같은 반응 중 하나 이상이 일어나게 한다:
a) 1종의 화학식 I의 화합물의 다른 화학식 I의 화합물로의 전환;
b) 임의의 보호기의 제거;
c) 형성된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성.
화학식 VIII의 화합물은 상기에 기재한 것과 유사하고/거나 동일한 방법을 이용하여, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 화학식 L3-B-C(=O)-L1 또는 L3-B-C(=O)-OH의 화합물 (식 중, L1, L3 및 B는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 별개의 방법은, 상기에서 기재한 것과 같은 환원성 아민화 반응에 적합한 조건하에서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00013
(식 중, R7은 상기에서 정의한 바와 같고, Q1은 아세틸과 같은 적합한 보호기임)과 반응시킨 다음, 적합한 탈보호 단계를 진행시켜 Q1을 제거하는 것을 포함한다.
화학식 IX의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 카르복실산을 알데히드로 전환시키는 일반적인 방법을 이용하여 상응하는 카르복실산으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [M. B. Smith & J. March, Advanced Organic Chemisty, 5th Edition, J Wiley & Sons, 2001 , Chapter 19, p. 1506-1604]을 참조한다.
A가 임의로 치환된 1,4-페닐렌기, 임의로 치환된 2,5-피리딜기 또는 임의로 치환된 3,6-피리딜기를 나타내는 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 별개의 방법은, 상기에서 기재한 바와 같은 환원성 아민화 반응에 적합한 조건하에서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00014
(식 중, A 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 것을 포함한 다.
A가 임의로 치환된 1,4-페닐렌기 또는 임의로 치환된 2,5-피리딜기를 나타내고, R4가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 X의 화합물은, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O)/크산트포스(xantphos)와 같은 적합한 전이 금속 촉매계 및 탄산 세슘과 같은 적합한 염기의 존재하에, 그리고 디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 하기 화학식 XI의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00015
(식 중, A는 임의로 치환된 1,4-페닐렌기 또는 임의로 치환된 2,5-피리딜기를 나타내고, L3은 상기에서 정의한 바와 같음)을 화학식 R4NHQ1의 화합물 (식 중, R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Q1은 tert-부틸옥시카르보닐(Boc)과 같은 적합한 질소 보호기임)과 반응시킨 다음, 적합한 탈보호 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
A가 임의로 치환된 1,4-페닐렌기 또는 임의로 치환된 2,5-피리딜기를 나타내는 화학식 XI의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 또는 하기 화학식 XII의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00016
(식 중, A는 임의로 치환된 1,4-페닐렌기 또는 임의로 치환된 2,5-피리딜기를 나타내고, L3은 상기에서 정의한 바와 같음)을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 임의로 치환된 3,6-피리딜기를 나타내는 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00017
(식 중, R4는 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 피리딘 잔기 내의 임의의 치환기를 나타냄)을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수소화 디이소부틸알루미늄과 같은 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.
R4가 상기에서 정의한 바와 같고, R7이 C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시에 의한 피리딘 잔기의 임의의 치환기를 나타내는 화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00018
(식 중, R7은 C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시에 의한 피리딘 잔기의 임의의 치환기를 나타내고, L3은 상기에서 정의한 바와 같음)을 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 그리고 임의로 적합한 염기의 존재하에 화학식 R4NH2의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 임의로 치환된 3,6-피리딜기를 나타내는 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 별개의 방법은, 하기 화학식 XV의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00019
(식 중, R7은 C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시에 의한 피리딘 잔기의 임의의 치환기를 나타냄)을 상기에서 기재한 바와 같은 환원성 아민화 반응에 적합한 조건하에서 반응시키는 것을 포함한다.
화학식 XV의 화합물은 포름산의 존재하에 물과 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 XVI의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00020
(식 중, R7은 C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시에 의한 피리딘 잔기의 임의의 치환기를 나타내고, Q1은 트리플루오로아세틸과 같은 적합한 보호기임)을 니켈/알루미늄 합금과 같은 적합한 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물
Figure 112008089333941-PCT00021
(식 중, R7은 C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시에 의한 피리딘 잔기의 임의의 치환기를 나타냄)을 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 시안화 제1 구리와 반응시킨 다음, 아미노기를 적합하게 보호하여 제조할 수 있다. Q1이 트리플루오로아세틸인 경우, 그러한 보호는 2,6-루티딘과 같은 적합한 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서, 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 V, VI, XII, XIV 및 XVII의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 동일하거나 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 R3-Y-B-C(=O)-OH의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 동일하거나 유사한 방법으로 제조할 수 있다 (예를 들면, WO 2003/068749, WO 2004/072069, WO 2005/016928, WO 2003/027061, WO 2005/016915, WO 1997/025309, WO 2005/047278, WO 2002/016356, WO 2007/041634 및 WO 2005/073210 참조).
화학식 L3-B-C(=O)-L1의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 동일하거나 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
상기의 몇몇 과정 중에는 특정 반응성 치환기를 보호할 필요가 있을 수 있음을 당업자가 인식하게 될 것이다. 표준 보호 및 탈보호 기술, 예컨대 문헌 [Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective groups in organic synthesis, 2nd Edition, New York, Wiley (1991)]에 기재되어 있는 기술을 이용할 수 있다. 예를 들면, 1차 및 2차 아민은 프탈이미드, 트리플루오로아세틸, 벤질, tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 트리틸 유도체로서 보호될 수 있다. 카르복실산기는 에스테르로서 보호될 수 있다. 알데히드 또는 케톤기는 아세탈, 케탈, 티오아세탈 또는 티오케탈로서 보호될 수 있다. 그러한 기의 탈보호는 당업계에 널리 알려져 있는 통상적인 과정을 이용하여 행한다. 예를 들면, tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기는 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 이소프로판올 또는 그의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하여 제거할 수 있다.
염은 통상적으로 적절한 산 또는 산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, R1, R2, R4, A 및 B가 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Q가 수소, 또는 tert-부틸옥시카르보닐(BOC) 또는 벤질옥시카르보닐(CBZ)과 같은 적합 한 보호기이며, L3이 할로겐 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시와 같은 이탈기인, 상기에 도시한 바와 같은 화학식 II 및 VIII의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서 중간체로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 GPR38에 대한 잠재력 및 효능은, 본원에서 기재하는 바와 같이 인간 복제 수용체 상에서 행하는 FLIPR 검정으로 판단할 수 있다. 본원에서 기재하는 FLIPR(형광 영상 플레이트 판독기) 기능 검정에 의해, 화학식 I의 화합물의 GPR38 수용체에 대한 부분적인 또는 완전한 효능제 활성이 증명되었다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 가성 장폐색, 수술 또는 기타 처치 후 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되거나, 경관 급식 환자에게서 유발되는 위 정체 또는 운동성 저하, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 및 실금과 같은 그 밖의 장애와 같은 특정 위장 장애 (이하 "본 발명의 장애"라 함)의 치료에 유용하다.
본원에서 사용되는 "치료"에는 발생된 징후의 완화 뿐만 아니라, 예방도 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명은 특히 GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 가성 장폐색, 수술 또는 기타 처치 후 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되거나, 경관 급식 환자에게서 유발되는 위 정체 또는 운동성 저하, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 및 실금과 같은 그 밖의 장애와 같은 위장 장애의 치료에 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가로 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 안전하고 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의 GPR38 수용체를 통해 매개될 수 있는 증상 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해, 그들은 정상적으로 표준 약제 업무에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적합하게는 주위 온도 및 대기압에서 혼합물로 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 통상적으로 경구, 비경구 또는 직장 투여용으로 개조되므로, 정제, 캡슐제, 경구 액체 제제, 분말, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 분말, 주사 또는 주입가능한 용액제 또는 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물이 일반적으로 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 투여 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들면, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들면, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 인산 수소 칼슘); 정제화 활택제 (예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크 또는 실리카); 붕괴제 (예를 들면, 감자 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨); 및 허용되는 습윤제 (예를 들면, 라우릴 황산 나트륨)를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 약제 업무에서 널리 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
경구 액체 제제는, 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액제, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 이전에 물 또는 기타 적합한 비히클로 재구성하는 건조 산물의 형태일 수 있다. 그러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 에멀젼화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (그러한 것으로, 식용 오일, 예를 들면 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분획된 야채유가 포함될 수 있음), 보존제 (예를 들면, 메틸 또는 프로필-p-히 드록시벤조에이트 또는 소르빈산), 및 목적으로 하는 바에 따라, 통상적인 풍미제 또는 착색제, 완충 염 및 적절한 감미료를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제어 방출을 위해 적절하게 제형화될 수 있다.
비경구 투여를 위해서는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 멸균 비히클을 이용하여 유체 단위 투여 형태를 제조한다. 주사용 제형은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 멸균 비히클, 임의로 첨가된 보존제를 이용하여, 예를 들면 앰플이나 다회용(multi-dose) 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액제 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 이와 달리, 활성 성분은 사용 이전에 적합한 비히클, 예를 들면 멸균 파이로젠-유리수에 의해 구성될 분말 형태일 수 있다. 사용되는 비히클 및 농도에 따라 화합물은 비히클 중에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액제의 제조시에, 화합물은 적합한 바이알 또는 앰플에 충전 및 밀봉되기 이전에 주사를 위해 용해될 수 있고, 여과 멸균될 수 있다. 유익하게는, 국부 마취제와 같은 보조제, 보존제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킨다. 안정성을 향상시키기 위해, 바이알에 충전시킨 이후 조성물을 동결시킬 수 있고, 진공 하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁액은 화합물을 용해시키는 대신 비히클 중에 현탁시키는 것을 제외하고, 실질적으로 동일한 방식으로 제조하며, 멸균은 여과로 달성할 수 없다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁시키기 이전에 산화 에틸렌에 노출시켜 멸균할 수 있다. 유익하게는, 화합물이 균일하게 분포되도록 계면활성제 또는 습윤제를 조성물 중에 포함시킬 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재에 의해 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 1 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적약도 또한 1 이상의 분산제, 안정화제, 용해제, 또는 현탁제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기재에 의해 제형화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 예를 들면 코코아 버터나 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 또한, 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 그러한 장기 지속형 제형은 이식 (예를 들면, 피하적 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질에 의해 (예를 들면 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지에 의해 제형화되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적합한 정량식 또는 단일 투여식 장치를 통해 투여되는 용액제로서, 또는 이와 달리 적합한 전달 장치에 의해 투여되는 적합한 담체와의 분말 혼합물로서 제형화될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 협측, 비경구, 국소 (눈 및 코를 포함), 데포 또는 직장 투여를 위해 제형화될 수 있거나, 또는 흡입 또는 통기 (입 또는 코를 통함)에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 국소 투여를 위해 연고, 크림, 젤, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적약 (예를 들면, 눈, 귀 또는 코 점적약)의 형태로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들면 수성 또는 유성 기재에 의해 제형화될 수 있고, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분을 이용해서 멸균 방식으로 제조할 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％ 함유할 수 있다. 상기에서 언급한 장애의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 변경될 것이다. 그러나, 일반적 지침으로서 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg, 또는 1.0 내지 200 mg 일 수 있고, 그러한 단위 투여량을 하루에 1회 이상, 예를 들면 하루에 2회 또는 3회 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 조합 제제로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 위산을 감소시키는 활성을 갖는 1 이상의 화합물; 위식도 역류를 감소시키는 활성을 갖는 1 이상의 화합물; 특히 미란성 또는 비-미란성 식도염을 완화시키기 위해 사용할 때, 식도-위 자극 또는 염증을 감소시키는 활성을 갖는 1 이상의 화합물; 마취 활성을 갖 는 1 이상의 화합물; 및/또는 운동성 및 통증에의 혼합 활성을 갖는 1 이상의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다.
위산을 감소시키는 활성을 갖는 화합물의 예에는, H2 수용체 길항제, 산 펌프 길항제 및 양성자 펌프 억제제가 포함된다. 위-식도 역류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물의 예에는 GABA-B에 대한 효능제가 포함된다. 마취 활성을 갖는 화합물의 예에는 뉴로키닌 수용체 (NK1, 2, 3), TRPV1 및 나트륨-채널에 대해 활성인 화합물이 포함된다. 운동성 및 통증에의 혼합 활성을 갖는 화합물의 예에는 CRF2 길항제, 5-HT3 길항제 또는 옥트레오타이드 또는 그 밖에 sst2 수용체에 대해 활성인 분자들이 포함된다.
본 명세서에서 언급한 특허 및 특허 출원으로 제한됨이 없이, 이를 비롯한 모든 출판물들은 본원에 참고로 포함되며, 충분한 언급이 없더라도 각각의 개별적인 출판물들은 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함된다.
이하의 기재예 및 실시예들은 본 발명의 화합물의 제조에 대해 설명한다.
분석 LCMS 시스템을 위한 조건, 하드웨어 및 소프트웨어
(I)
하드웨어
에이질런트(Agilent) 1100 구배 펌프
에이질런트 1100 자동 시료 주입기
에이질런트 1100 DAD 검출기
에이질런트 1100 탈 가스설비
에이질런트 1100 오븐
에이질런트 1100 제어기
워터스(Waters) ZQ 질량 분석기
세데레 세덱스(Sedere Sedex) 55, 세데레 세덱스 85 또는 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS-2100
소프트웨어
워터스 MassLynx 버전 4.0 SP2
컬럼
사용하는 컬럼은 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis)로, 그 면적은 4.6 mm x 50 mm이다. 고정상 입자 크기는 3 μm이다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
방법
일반적인 방법을 사용하였고, 실행시간은 5분이다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
유속
상기 방법의 유속은 3 mL/분이다.
(II)
하드웨어
워터스 어콰이어티(Acquity) 2성분 용매 매니저
워터스 어콰이어티 시료 매니저
워터스 어콰이어티 PDA
워터스 ZQ 질량 분석기
세데레 세덱스 85, 세데레 세덱스 75, 폴리머 랩스 PL-ELS-2100
소프트웨어
워터스 MassLynx 버전 4.1
컬럼
사용하는 컬럼은 워터스 어콰이어티 BEH UPLC C18로, 그 면적은 2.1 mm x 50 mm이다. 고정상 입자 크기는 1.7 μm이다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.05％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산
약한 세척 = 1 : 1 메탄올 : 물
강한 세척 = 물
방법
일반적인 방법을 사용하였고, 실행시간은 2분이다.
시간/분 ％B
0 3
0.1 3
1.5 97
1.9 97
2.0 3
ㆍ 상기 방법의 유속은 1 mL/분이다.
ㆍ 일반적 방법의 주입 용량은 0.5 μl이다.
ㆍ 컬럼 온도는 40 deg이다.
ㆍ UV 검출 범위는 220 내지 330 nm이다.
개방형 접근 질량 자동 정제 시스템(MDAP)을 위한 조건
하드웨어
개방형 접근 질량 정제 기기는 다음으로 이루어진다:
1 워터스 600 구배 펌프
1 워터스 2767 주입 / 수집기
1 워터스 시약 매니저
1 마이크로매스(MicroMass) ZQ 질량 분석기
1 길슨 어스펙(Gilson Aspec) - 폐기물 수집기
1 길슨 115 분획후 UV 검출기
1 컴퓨터 시스템.
소프트웨어
마이크로매스 MassLynx v4.0
컬럼
사용하는 컬럼은 전형적으로 수펠코(Supelco) LCABZ++ 컬럼으로, 그 면적은 내부 직경이 20 mm, 길이가 100 mm이다. 고정상 입자 크기는 5 μm이다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B: 유기 용매 = MeCN : 물 95 : 5 + 0.05％ 포름산
구성 용매 = MeOH : 물 80 : 20 + 5O mMol 아세트산 암모늄
주사기 세정 용매 = MeOH : 물 : DMSO 80:10:10
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 다섯 가지 방법 중 하나를 사용할 수 있다.
실행시간은 모두 15분이며, 10분 구배 후, 5분 컬럼 플러싱 및 재-평형 단계로 이루어진다.
MDP 1.5-2.2 = 0-30％ B
MDP 2.0-2.8 = 5-30％ B
MDP 2.5-3.0 = 15-55％ B
MDP 2.8-4.0 = 30-80％ B
MDP 3.8-5.5 = 50-90％ B
유속
상기 모든 방법에서의 유속은 20 mL/분이다.
(II)
하드웨어
워터스 2525 2성분 구배 모듈
워터스 515 구성 펌프
워터스 펌프 제어 모듈
워터스 2767 주입 수집기
워터스 컬럼 유체공학 매니저
워터스 2996 포토다이오드 배열 검출기
워터스 ZQ 질량 분석기
길슨(Gilson) 202 분획 수집기
길슨 어스펙 폐기물 수집기
소프트웨어
워터스 MassLynx 버전 4 SP2
컬럼
사용하는 컬럼은 워터스 아틀란티스로, 그 면적은 19 mm x 100 mm (소규모) 및 30 mm x 100 mm (대규모)이다. 고정상 입자 크기는 5 μm이다.
용매
A: 수성 용매 = 물 + 0.1％ 포름산
B: 유기 용매 = 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산
구성 용매 = 메탄올 : 물 80 : 20
주사기 세정 용매 = 메탄올
방법
관심 화합물의 분석 체류 시간에 따라 사용 가능한 다섯 가지 방법이 존재한다. 이들은 체류 시간이 13.5분이고, 10분 구배 후, 3.5분 컬럼 플러싱 및 재-평형 단계로 이루어진다.
대/소규모 1.0-1.5 = 5-30％ B
대/소규모 1.5-2.2 = 15-55％ B
대/소규모 2.2-2.9 = 30-85％ B
대/소규모 2.9-3.6 = 50-99％ B
대/소규모 3.6-5.0 = 80-99％ B (6분 이내, 이어서 7.5분 플러싱 및 재-평형)
유속
상기의 모든 MDAP 방법의 유속은 20 mls/분 (소규모) 또는 40 mls/분 (대규모)이다.
얕은 구배
대 1.5 내지 2.3 분 = 13-29％ B
대 1.9 내지 2.3 분 = 25-41％ B
대 2.3 내지 2.6 분 = 37-53％ B
대 2.6 내지 3.1 분 = 49-65％ B
대 3.1 내지 3.6 분 = 61-77％ B
NMR을 위한 조건
하드웨어
브루커(Bruker) 400MHz 울트라쉴드(Ultrashield)
브루커 B-ACS60 자동 시료 주입기
브루커 어드밴스 400 콘솔
브루커 DPX250
브루커 AVANCE 500
브루커 DRX600
소프트웨어
사용자 인터페이스 - NMR Kiosk
제어 소프트웨어 - XWin NMR 버전 3.0
크로마토그래피
별다른 언급이 없는 한, 모든 컬럼 크로마토그래피는 실리카 컬럼을 이용하여 수행하였다.
약어
BINAP - (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
BOC - tert-부틸옥시카르보닐
tBuOH - tert-부탄올
CCl4 - 4염화 탄소
CDCl3 - 듀테리오클로로폼
CuCl - 염화 제1 구리
1,2-DCE - 1,2-디클로로에탄
DCM - 디클로로메탄
Dibal-H - 수소화 디-이소부틸 알루미늄
DME - 1,2-디메톡시에탄
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸 술폭시드
DMSO-d6 - 디메틸 술폭시드-d6
Et2O - 디에틸 에테르
EtOAc - 아세트산 에틸
EtOH - 에탄올
HCl - 염산, 염화 수소
HOBt - 1-히드록시벤조트리아졸
H2SO4 - 황산
KOH - 수산화 칼륨
MeOH - 메탄올
MgSO4 - 황산 마그네슘
MnO2 - 이산화 망간
NaCl - 염화 나트륨
NaHCO3 - 탄산 수소 나트륨
NaIO4 - 나트륨 과요오드산
NaOH - 수산화 나트륨
Na2SO4 - 황산 나트륨
NH3 - 암모니아
Pd/C - 활성탄 상의 팔라듐
PS - 트리스아민
Pt/C - 활성탄 상의 백금
SCX - 강한 양이온 교환체
TFA - 트리플루오로아세트산
THF - 테트라히드로푸란
THMD - 2,2,6,6-테트라메틸 3,5-헵탄디온
크산트포스 - 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
기재예 1
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D1)
Figure 112008089333941-PCT00022
1,2-DCE (500 mL) 중 4-니트로벤즈알데히드 (15.1 g, 0.1 mol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드 (21.3 g, 0.09 mol), 트리에틸아민 (15 mL, 0.108 mol) 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (42.4 g, 0.2 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 30분 동안 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 0에서 20％로의 EtOAc/헥산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였고, 이는 방치시 결정화된다 (25.61 g).
Figure 112008089333941-PCT00023
기재예 1: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D1)
1,2-DCE (1 L) 중 4-니트로벤즈알데히드 (30.22 g, 0.2 mol), 1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (40.06 g, 0.2 mol) 및 나트륨 트리(아세톡 시)보로하이드라이드 (85 g, 0.4 mol)의 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 NaHCO3 용액 (400 mL)으로 조금씩 처리하였다. 추가 30분 후에, 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 점성의 옅은 황색 오일을 얻었다. 0％, 10％ 및 이후에 20％의 EtOAc/헥산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 결정질 고체로서 수득하였다 (61.1 g).
기재예 2
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2)
Figure 112008089333941-PCT00024
MeOH (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D1) (4.62 g, 13.78 mmol) 및 KOH (7.79 g, 138.8 mmol)에 습윤 (50％ w/w 물) 10％ Pd/C 촉매 (4 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 40분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 수성층을 DCM (×2)으로 더 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였고 (4.14 g), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였 다.
Figure 112008089333941-PCT00025
기재예 2: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2)
MeOH (150 mL) 및 물 (150 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D1) (15 g, 44.8 mol)에 80℃에서 암모늄 클로라이드 (11.9 g, 0.224 mol) 및 철 분말 (7.5 g, 0.134 mol)을 강력하게 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 여전히 고온 상태에서 셀라이트®를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 추가의 DCM으로 세척하였다. 여액층들을 분리시키고, 수성층을 DCM (×3)으로 세척하였다. DCM 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20에서 70％로의 EtOAc/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (9.46 g).
기재예 2: 또다른 방법 (B)
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2)
MeOH (400 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D1) (21.62 g, 0.0644 mol), 트리에틸아민 (40 mL) 및 5％ Pt/C 촉매 (21 g, 56％ w/w 물)의 혼합물을 실온 및 대기압에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 추가의 MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, DCM (200 mL) 중에 재용해시키고, 2 M NaOH 용액으로 세척하였다. 수성 세척물을 DCM (×2, 100 mL)으로 재추출하고, 모든 유기상들을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고 (19.53 g), 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
기재예 3
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3)
Figure 112008089333941-PCT00026
무수 MeOH (80 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (4.14 g, 13.56 mmol)에 50℃에서 아르곤 대기하에 파라포름알데히드 (1.22 g, 40.67 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (3.65 g, 67.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 약 24시간 동안 교반한 후에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.54 g, 40.67 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 아세톤 (10 mL)을 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척한 후에, 건조시 키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 결정질 고체로서 수득하였다 (3.73 g).
Figure 112008089333941-PCT00027
기재예 3: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3).
메탄올 (150 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (7.45 g, 24.43 mmol), 파라포름알데히드 (2.202 g, 73.28 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (6.597 g, 122.13 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 50℃에서 주말에 걸쳐 가열하였다. 냉각시킨 후에, 나트륨 보로하이드라이드 (1.848 g, 48.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 아세톤을 더이상 버블링이 관측되지 않을 때까지 첨가한 후에, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시키고, 수성상을 DCM으로 재추출하였다. 합한 유기물들을 MeOH (대략 20 mL)로 희석하여 용해도를 촉진하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (7.77 g).
기재예 3: 또다른 방법 (B)
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르 복실레이트 (D3).
무수 MeOH (300 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (19.53 g, 0.0639 mol)를 아르곤 대기하에 실온에서 파라포름알데히드 (5.76 g, 0.1918 mol) 및 나트륨 메톡시드 (17.27 g, 0.3197 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고, 밤새 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (7.26 g, 0.1918 mmol)를 조금씩 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 50℃로 재가열하고, 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 24시간 동안 교반한 후에, 농축시키고, DCM (200 mL) 중에 재용해시켰다. NaHCO3 포화 수용액 (200 mL)을 교반하면서 조금씩 첨가하고, 첨가가 완료되면 혼합물을 실온에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. DCM 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0％, 10％ 및 이후에 20％의 EtOAc/헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 방치시 결정화된다 (16.7 g).
기재예 4
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D4)
Figure 112008089333941-PCT00028
표제 화합물을 기재예 1의 D1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-니트로벤즈알데히드 및 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드로부터 제조하였다. MS (ES+): 280.2, 236.3, 분자 이온 (MH+)은 관측되지 않음.
기재예 5
1,1-디메틸에틸 (2R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D5)
Figure 112008089333941-PCT00029
표제 화합물을 기재예 2의 D2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D4)로부터 제조하되, 2 M KOH 수용액을 고체 KOH 대신에 사용하였고, 반응 시간은 40분이었다. MS (ES): MH+ 306.2, MNa+ 328.2.
기재예 6
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D6).
Figure 112008089333941-PCT00030
표제 화합물을 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 (2R)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D5)로부터 제조하되, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였다.
Figure 112008089333941-PCT00031
기재예 7
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D7)
표제 화합물을 D1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
기재예 7: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D7)
Figure 112008089333941-PCT00032
(3R,5S)-1-[(4-니트로페닐)메틸]-3,5-디메틸피페라진 (D82) (4.278 g, 17.17 mmol)을 디옥산 (180 mL) 중에 용해시키고, Boc 무수물 (7.494 g, 34.34 mmol) 및 NaHCO3 포화 수용액 (60 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. DCM 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (×2)으로 추출하였다. DCM 층들을 합하고, 건조시켜 황색 오일 (9.614 g)을 얻었다. 혼합물을 SCX 카트리지에 통과시켜 정제하여 황색 오일 (4.787 g)을 얻었고, 이는 표제 화합물 및 반응하지 않은 D82의 혼합물이었다. 이 전부를 DCM (60 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.936 mL)을 첨가한 후에, Boc 무수물 (4.612 g, 21.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. PS 트리스아민® (6 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 중합체를 여과시키고, 용매를 제거하여 황색 오일 (6.5621 g)을 얻었다. 0에서 50％로의 Et2O/석유 에테르로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체 (5.245 g)를 얻었다. 이 고체를 MeOH 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (70 g)에 통과시키고, 이를 MeOH로, 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 플러싱하였다. 용매를 제거하여 황색 고체 (3.833 g)를 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하였다. 0에서 50％로의 Et2O/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 백색의 크림상 고체로서 수득하였다 (2.624 g). MS (ES+): 294.3, 250.3, 분자 이온 (MH+)은 관측되지 않음.
기재예 8
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D8)
Figure 112008089333941-PCT00033
80℃로 가열된 MeOH (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D7) (2.62 g, 7.53 mmol)의 용액에 철 분말 (1.26 g, 22.54 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (2.01 g, 37.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 강력하게 교반한 후에, 철 잔류물을 셀라이트®를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM (×2)으로 더 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 황색 발포체로서 얻었다 (2.01 g). 0에서 100％로의 Et2O/석유 에테르로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.694 g).
Figure 112008089333941-PCT00034
기재예 9
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D9)
Figure 112008089333941-PCT00035
표제 화합물을 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D8)로부터 제조하되, 반응물을 50℃에서 48시간 동안 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 이어서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 파라포름알데히드 (1 당량) 및 나트륨 메톡시드 (1 당량)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 가열하고, 추가의 나트륨 보로하이드라이드 (1 당량)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다.
Figure 112008089333941-PCT00036
기재예 10
1,1-디메틸에틸 4-[(4-니트로페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D10)
Figure 112008089333941-PCT00037
표제 화합물을 기재예 1A의 D1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 4-니트로벤즈알데히드 및 1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트로부터 제조하되, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, MeOH, 이후에 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX 컬럼에 통과시켰다. MS (ES+): 266.1, 222.2, 분자 이온 (MH+)은 관측되지 않음.
기재예 11
1,1-디메틸에틸 4-[(4-아미노페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D11)
Figure 112008089333941-PCT00038
표제 화합물을 기재예 8의 D8에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 D10으로부터 제조하되, 컬럼 크로마토그래피는 필요하지 않았다. MS (ES): MH+ 292.1, MNa+ 314.2.
기재예 12
1,1-디메틸에틸 4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D12)
Figure 112008089333941-PCT00039
표제 화합물을 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 D11로부터 제조하되, 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하였고, 컬럼 크로마토그래피는 필요하지 않았다.
Figure 112008089333941-PCT00040
기재예 13
에틸 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실레이트 (D13).
Figure 112008089333941-PCT00041
나트륨 하이드라이드 (0.653 g, 미네랄 오일 중 60％, 16.338 mmol)를 아르곤 하에 DMF (10 mL) 중에 현탁시키고, 4-플루오로페놀 (0.915 g, 8.169 mmol)을 2부분으로 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 에틸 6-클로로-3-피리딘카르복실레이트 (1.515 g, 8.169 mmol)를 용해도를 촉진하기 위해 첨가된 추가의 DMF (4 mL)와 함께 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 용액을 2 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 25％로의 Et2O/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.284 g).
Figure 112008089333941-PCT00042
기재예 14
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D14)
Figure 112008089333941-PCT00043
에틸 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실레이트 (D13) (0.275 g, 1.054 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시키고, 리튬 히드록시드 (0.050 g, 2.109 mmol)를 물 중에 용해시켰다. 두 용액을 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl로 pH 5로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 크림상/백색 고체로서 수득하였다 (0.233 g).
Figure 112008089333941-PCT00044
기재예 14: 또다른 방법 (A)
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D14)
DMSO (875 mL) 중 4-플루오로페놀 (96.8 g), 메틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 (30 g) 및 세슘 카르보네이트 (285.3 g)의 혼합물을 교반하고, 130℃로 1.75시간에 걸쳐 가열한 후에, 밤새 냉각시켰다. 반응 혼합물을 약 150℃로 1.5시간에 걸쳐 재가열하고, 이 온도를 약 1시간 동안 유지시킨 후에, 약 40℃로 냉각시키고, 물 (4 L)에 부었다. 수용액을 에테르 (1.0 L)로 추출한 후에, 2 M HCl을 첨가하여 pH 7 내지 8로 조정하였다. 용액을 추가의 에테르 (2 × 1.0 L)로 추출한 후에, 2 M HCl을 첨가하여 pH 2로 조정하였더니 고체의 침전이 생성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 40℃에서 진공에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색/핑크색 고체로 수득하였다 (36.7 g).
기재예 15
1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-4-({4-[{[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D15)
Figure 112008089333941-PCT00045
단계 1: 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실산 (0.2 g, 0.866 mol)을 DCM (14 mL) 중에 현탁시키고, DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.226 mL, 2.598 mmol)를 5분에 걸쳐 조금 씩 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되게 하고, 용매를 진공하에 제거하여 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르보닐 클로라이드를 황색 고체 (0.270 g)로서 수득하였고, 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D9) (0.23 g, 0.693 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.193 mL, 1.386 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM (×2)으로 재추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 EtOAc/석유로 용리시켜 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다 (0.331 g).
Figure 112008089333941-PCT00046
기재예 16
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D16)
Figure 112008089333941-PCT00047
단계 1: 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D14) (0.232 g, 0.994 mmol)을 1,4-디옥산 (6 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.363 mL, 4.972 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한 후에, 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. DCM을 잔류물에 첨가한 후에, 재농축시켜 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르보닐 클로라이드를 황색 오일 (0.252 g)로서 수득하였고, 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM (3 mL) 중에 용해시키고, DCM (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.288 g, 0.904 mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.251 mL, 1.808 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM (×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.518 g).
Figure 112008089333941-PCT00048
기재예 16: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D16)
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D14) (20.1 g, 0.0862 mol)을 1,4-디옥산 (400 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (28.5 mL, 4.972 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 서서히 가열 환류시키고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 농축시켰다. 디옥산 (200 mL)을 첨가하고, 용액을 재농축시켜 (×2) 조질의 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르보닐 클로라이드를 얻었고, 이를 DCM (250 mL) 중에 재용해시켰다. 이를 얼음/물 조 중에 냉각된 DCM (250 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (25 g, 0.0783 mol, 방법 D3B에 따라 3개의 상이한 배치에서 제조되고 통합됨) 및 트리에틸아민 (14 mL, 0.1004 mol)의 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M NaOH 용액 (2 × 200 mL) 및 염수로 세척한 후에, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 발포체/검을 얻었다. 조질의 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 발포체로서 수득하였다 (32.39 g).
표에 나타낸 화합물 D17, D40 및 D41은 적절한 아닐린 전구체 및 적절한 카르복실산을 사용하여 기재예 15에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
표에 나타낸 화합물 D18 내지 D53 (D40 및 D41 제외)은 적절한 아닐린 전구체 및 적절한 카르복실산을 사용하여 기재예 16에 기재된 것과 유사한 방법을 이용 하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00049
Figure 112008089333941-PCT00050
Figure 112008089333941-PCT00051
Figure 112008089333941-PCT00052
Figure 112008089333941-PCT00053
Figure 112008089333941-PCT00054
Figure 112008089333941-PCT00055
Figure 112008089333941-PCT00056
Figure 112008089333941-PCT00057
Figure 112008089333941-PCT00058
Figure 112008089333941-PCT00059
Figure 112008089333941-PCT00060
Figure 112008089333941-PCT00061
기재예 54
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노] 페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D54)
Figure 112008089333941-PCT00062
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.4 g, 1.254 mmol)를 아르곤 하에 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. DCM (4 mL) 중 6-클로로-3-피리딘카르보닐 클로라이드 (0.243 g, 1.379 mmol) 및 트리에틸아민 (0.348 mL, 2.508 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM (×2)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 옅은 황색 오일로 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 발포체/검으로서 수득하였다 (0.601 g).
Figure 112008089333941-PCT00063
기재예 55
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(2-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D55)
Figure 112008089333941-PCT00064
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D54) (0.1 g, 0.218 mmol) 및 2-플루오로페놀 (0.025 g, 0.436 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 카르보네이트 (0.06 g, 0.436 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후에, 130℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조질의 생성물을 MDAP로 정제하여 포름산 염을 수득하였다. 염을 DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. DCM 층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.038 g).
Figure 112008089333941-PCT00065
기재예 56
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(3-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D56)
Figure 112008089333941-PCT00066
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D54) 및 3-플루오로페놀로부터 기재예 55의 D55에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하여, 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (0.057 g). MS (ES): MH+ 535.3.
기재예 57
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(3-시아노페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D57)
Figure 112008089333941-PCT00067
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D54) 및 3-시아노페놀로부터 기재예 55의 D55에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하되, 반응 온도/시간은 130℃에서 24시간 동안이었고, 정제는 컬럼 크로마토그래피로 수행하였다. 이로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.184 g). MS (ES): MH+ 542.3.
기재예 58
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)아미노]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D58)
Figure 112008089333941-PCT00068
BINAP (0.041 g, 0.0654 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.213 g, 0.654 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.009 g, 0.0436 mmol)를 디옥산 (1 mL) 중에서 합하고, 아르곤 대기하에 1시간 동안 초음파 처리하였다. 적색 혼합물에 4-플루오로아닐린 (0.053 g, 0.479 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D54) (0.2 g, 0.436 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 70％로의 EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다 (0.110 g).
Figure 112008089333941-PCT00069
기재예 59
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D59)
Figure 112008089333941-PCT00070
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘카르복실산 (0.1 g, 0.45 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중에서 교반하고, 티오닐 클로라이드 (0.165 mL, 2.25 mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발에 의해 제거하고, DCM을 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 재농축시켜 1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘카르보닐 클로라이드를 얻었고, 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM (2.5 mL) 중에 용해시키고, DCM (2.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.121 g, 0.38 mmol)에 적가한 후에, 트리에틸아민 (0.080 mL, 0.57 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)과 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM (30 mL)으로 재추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008089333941-PCT00071
기재예 60
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(3-플루오로페닐)-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D60)
Figure 112008089333941-PCT00072
단계 1: 6-(3-플루오로페닐)-3-피리딘카르복실산 (82 mg, 0.376 mmol)을 디옥산 (4 mL) 중에서 교반하고, 티오닐 클로라이드 (0.137 mL, 1.88 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류 가열한 후에, 진공에서 농축시켜 6-(3-플루오로페닐)-3-피리딘카르보닐 클로라이드를 백색 고체로서 얻었고 (0.088 g), 이를 단계 2에서 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM 중에 용해시키고, DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.1 g, 0.313 mmol) 및 트리에틸아민 (0.065 mL, 0.47 mmol)의 혼합 물에 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 약 15시간 동안 실온에서 교반한 후에, 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.127 g).
Figure 112008089333941-PCT00073
기재예 61
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D61)
Figure 112008089333941-PCT00074
DMF (1 mL) 중 1-히드록시벤조트리아졸 (63.4 mg, 0.47 mmol) 및 N-벤질-N'-시클로헥실카르보디이미드 수지 (351.6 mg, 1.6 mmol/g)에 DMF (1 mL) 중 6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-3-피리딘카르복실산 (72.3 mg, 0.313 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 30분 동안 교반하고, DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (100 mg, 0.313 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. PS-트리스아민 수지 (산에 대해 2 당량), PS-이소시아네이트 수지 (아민에 대해 2 당량) 및 MP-카르보네이트 수지 (HOBt에 대해 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 이어서 이를 추가의 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (35.2 mg).
Figure 112008089333941-PCT00075
기재예 62
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3-플루오로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D62)
Figure 112008089333941-PCT00076
DMF (3 mL) 중 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-니트로벤젠 (232 mg, 1 mmol) 및 휴니그 염기 (0.192 mL, 1.1 mmol)의 용액을 DMF (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (200 mg, 1 mmol)로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그 래피로 정제하였다. EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다 (327 mg).
Figure 112008089333941-PCT00077
기재예 63
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D63)
Figure 112008089333941-PCT00078
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(3-플루오로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D62)로부터 기재예 2의 D2에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 에이치-큐브(H-Cube™) 연속 유동식 수소첨가기 상에서 수행하였고, 트리에틸아민을 고체 KOH 대신에 사용하였다.
Figure 112008089333941-PCT00079
기재예 64
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[3-플루오로-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D64)
Figure 112008089333941-PCT00080
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-3-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D63)로부터 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응물을 나트륨 보로하이드라이드의 첨가 전후에 50℃에서 밤새 가열하였다.
Figure 112008089333941-PCT00081
기재예 65
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2-플루오로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D65)
Figure 112008089333941-PCT00082
단계 1: CCl4 (60 mL) 중 2-플루오로-4-니트로톨루엔 (1.55 g, 10 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.96 g, 11 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.121 g, 0.5 mmol)의 혼합물을 500 W 램프로 밤새 비추었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, EtOAc/펜탄으로 실리카 컬럼을 통해 용리시켜 조질의 생성물 혼합물 (2.34 g)을 얻었고, 이를 단계 2에 사용하였다.
단계 2: DMF (15 mL) 중 단계 1로부터의 조질의 4-(브로모메틸)-3-플루오로-1-니트로벤젠 (2.11 g), 휴니그 염기 (1.9 mL, 10.913 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (2 g, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 물 (×2) 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였고, 이는 방치시 결정화된다 (2.11 g).
Figure 112008089333941-PCT00083
기재예 66
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D66)
Figure 112008089333941-PCT00084
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2-플루오로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D65) (2.05 g, 5.801 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 습윤 (50％ w/w 물) 5％ 탄소 상 백금 (2 g) 및 트리에틸아민 (8 mL, 58.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 대기압 및 실온에서 2.5 내지 3시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 거의 무색인 검으로서 수득하였다 (1.15 g).
Figure 112008089333941-PCT00085
기재예 67
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-플루오로-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D67)
Figure 112008089333941-PCT00086
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D66)로부터 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 첨가 후에 24시간 동안 가열하였다.
Figure 112008089333941-PCT00087
기재예 68
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-3-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D68)
Figure 112008089333941-PCT00088
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-플루오로-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D64)로부터 기재예 54의 D54에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 수성 후처리를 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ES): MH+ 477.11.
기재예 69
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({3-플루오로-4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D69)
Figure 112008089333941-PCT00089
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-3-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D68) 및 4-플루오로페놀로부터 기재예 55의 D55에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 단지 1 당량의 4-플루오로페놀을 초기에 첨가하고, 반응물을 130℃에서 주말에 걸쳐 가열하고, 추가의 4-플루오로페놀 (2 당량) 및 칼륨 카르보네이트 (4 당량)를 첨가하고, 반응물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112008089333941-PCT00090
기재예 70
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D70)
Figure 112008089333941-PCT00091
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-플루오로-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D67)로부터 기재예 54의 D54에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 수성 후처리를 수행하지 않았다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES): MH+ 477.1.
기재예 71
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({2-플루오로-4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D71)
Figure 112008089333941-PCT00092
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-2-플루오로페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D70) 및 4-플루오로페놀로부터 기재예 55의 D55에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응 온도/시간은 130℃에서 8시간이었고, 정제는 컬럼 크로마토그래피로 수행하였다.
Figure 112008089333941-PCT00093
기재예 72
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(5-브로모-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D72)
Figure 112008089333941-PCT00094
단계 1: 5-브로모-2-피리딘카르보니트릴 (1 g, 5.464 mmol)을 EtOH (20 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 히드록시드 (1.53 g, 27.32 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 2 M HCl로 pH 4로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-피리딘카르복실산 (0.704 g)을 오렌지색 고체로서 얻었고, 이를 단계 2에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 (0.702 g, 3.475 mmol)을 아르곤 하에 DCM (40 mL) 중에 현탁시키고, DMF (1 방울)를 첨가하고, 혼합물을 얼음조 중에서 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 40℃로 90분 동안 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 제거하여 5-브로모-2-피리딘카르보닐 클로라이드 (0.801 g)를 갈색 고체로서 얻었고, 이를 단계 3에 사용하였다.
단계 3: DCM (10 mL) 중 단계 2로부터의 산 클로라이드 (0.801 g, 3.633 mmol)를 DCM (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.928 g, 2.906 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.009 mL, 7.266 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층을 DCM (×2)으로 재추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 에틸 아세테이트/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.432 g).
Figure 112008089333941-PCT00095
기재예 73
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({5-[(4-플루오로페닐)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D73)
Figure 112008089333941-PCT00096
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(5-브로모-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D72) (0.2 g, 0.397 mmol), 4-플루오로페놀 (0.089 g, 0.794 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.259 g, 0.794 mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (TMHD) (0.008 g, 0.040 mmol)을 아르곤 하에 NMP (3 mL) 중에서 합하였다. 구리 (I) 클로라이드 (0.02 g, 0.199 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 두번째 부분의 4-플루오로페놀, 구리 (I) 클로라이드, 세슘 카르보네이트 및 TMHD를 첨가하고, 120℃에서 밤새 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일 로서 수득하였다 (0.161 g).
Figure 112008089333941-PCT00097
기재예 74
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({5-[(3-플루오로페닐)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D74)
Figure 112008089333941-PCT00098
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(5-브로모-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D72) 및 3-플루오로페놀로부터 기재예 73의 D73에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 1 당량의 CuCl 및 0.25 당량의 THMD를 사용하였다. MS (ES): MH+ 535.3.
기재예 75
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({5-[(3-시아노페닐)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D75)
Figure 112008089333941-PCT00099
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(5-브로모-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D72) 및 3-시아노페놀로부터 기재예 73의 D73에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응물을 가열 후 첫번째 밤 이후에 후처리하였다. MS (ES): MH+ 542.3.
기재예 76
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({5-[(4-플루오로페닐)아미노]-2-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D76)
Figure 112008089333941-PCT00100
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(5-브로모-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D72) 및 4-플루오로아닐린으로부터 기재예 58의 D58에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응 시간은 18시간이었다. MS (ES): MH+ 534.2.
기재예 77
N-[4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐]아세트아미드 (D77)
Figure 112008089333941-PCT00101
4-(아세틸아미노)-2-메틸벤조산 (2 g, 10.4 mmol)을 THF (50 mL) 중에 현탁시키고, 보란-THF 복합체 (THF 중 1 M, 26 mL, 26 mmol)를 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반한 후에, 물 (52 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (×3)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 크림상 고체로서 수득하였다 (0.379 g).
Figure 112008089333941-PCT00102
기재예 78
N-(4-포르밀-3-메틸페닐)아세트아미드 (D78)
Figure 112008089333941-PCT00103
N-[4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐]아세트아미드 (D77) (0.36 g, 2 mmol) 및 망간 디옥시드 (0.875 g, 10 mmol)를 아세토니트릴 (16 mL) 중에서 합하고, 마이크로웨이브 중에서 120℃로 7분 동안 가열하였다. MnO2를 여과시키고, 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 크림상 고체로서 수득하였다 (0.326 g).
Figure 112008089333941-PCT00104
기재예 79
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D79)
Figure 112008089333941-PCT00105
N-(4-포르밀-3-메틸페닐)아세트아미드 (D78) (326 mg, 1.8 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드 (436 mg, 1.8 mmol), 트리에틸아민 (0.282 mL, 2 mmol) 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (781 mg, 3.7 mmol)를 DCE (15 mL) 중에서 17시간 동안 함께 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (573 mg).
Figure 112008089333941-PCT00106
기재예 80
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D80)
Figure 112008089333941-PCT00107
KOH (1 M 수용액, 5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(아세틸아미노)-2-메틸페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D79) (497 mg, 1.4 mmol)를 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 희석하고, 마이크로웨이브 중에서 130℃에서 총 4시간 55분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 디에틸 에테르/석유 에테르로 용리시킨 후에, DCM 중 10％ (메탄올 중 2 M NH3)로의 컬럼으로 플러싱하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (223 mg).
Figure 112008089333941-PCT00108
기재예 81
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[2-메틸-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D81)
Figure 112008089333941-PCT00109
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-메틸페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D80)로부터 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응물을 50℃에서 16시간 동안 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 첨가 이후에 5.5시간 동안 가열하였다.
Figure 112008089333941-PCT00110
기재예 81: 또다른 방법 (A)
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-메틸-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D81)
1,2-DCE (35 mL) 중 2-메틸-4-(메틸아미노)벤즈알데히드 (D93) (0.397 g) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.533 g, 2.66 mmol)의 혼합물에 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (0.847 g, 4.00 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.328 g).
기재예 82
(3R,5S)-1-[(4-니트로페닐)메틸]-3,5-디메틸피페라진 (D82)
Figure 112008089333941-PCT00111
표제 화합물을 4-니트로벤즈알데히드 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진으로부터 기재예 1A의 D1에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. MS (ES): MH+ 250.2
기재예 83
1,1-디메틸에틸 메틸카르바메이트 (D83)
Figure 112008089333941-PCT00112
DCM (40 mL) 중 Boc 무수물 (7.5 g, 34.36 mmol)의 용액에 메틸아민 (173 mL, THF 중 2 M 용액, 345 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 과량의 메틸아민을 진공에서 제거하고, 묽은 2 M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 수성층을 DCM (×2)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (3.791 g).
Figure 112008089333941-PCT00113
기재예 84
1,1-디메틸에틸 (6-포르밀-3-피리디닐)메틸카르바메이트 (D84)
Figure 112008089333941-PCT00114
디옥산 (35 mL) 중 5-브로모-2-피리딘카르브알데히드 (1.5 g, 8.064 mmol), 1,1-디메틸에틸 메틸카르바메이트 (D83) (1.267 g, 9.677 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.148 g, 0.161 mmol), 크산트포스 (0.373 g, 0.645 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.678 g, 11.289 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기하에 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시키면서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 50％로의 에테르/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (0.977 g).
Figure 112008089333941-PCT00115
기재예 85
5-(메틸아미노)-2-피리딘카르브알데히드 및 6-[비스(메틸옥시)메틸]-N-메틸-3-피리딘아민 (D85)
Figure 112008089333941-PCT00116
DCM (80 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (6-포르밀-3-피리디닐)메틸카르바메이트 (D84) (0.977 g, 4.139 mmol)의 용액에 TFA (20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX (10 g) 컬럼을 통해 메탄올, 이후에 메탄올 용액 중 2 M NH3으로 용리시켰다. 암모니아를 함유한 분획물을 농축시켜 황색 오일 (0.622 g)을 얻었고, 이는 표제 화합물의 대략 1:1 혼합물이었다. 이 물질을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS (ES+): 알데히드 - 137 (MH+); 아세탈 - 151. MS (AP+): 알데히드 - 137 (MH+); 아세탈 - 205 (MNa+), 151.
기재예 86
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[5-(메틸아미노)-2-피리디닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D86)
Figure 112008089333941-PCT00117
1,2-DCE (40 mL) 중 5-(메틸아미노)-2-피리딘카르브알데히드 및 6-[비스(메틸옥시)메틸]-N-메틸-3-피리딘아민 (D85) (0.622 g), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.910 g, 4.552 mmol) 및 트리에틸아민 (0.418 g, 4.139 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (1.14 g, 5.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 EtOAc/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 황색/갈색 오일로서 수득하였다 (0.542 g).
Figure 112008089333941-PCT00118
기재예 87
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-({4-[(1-메틸에틸)아미노]페닐}메틸)-1-피페라진카르복실레이트 (D87)
Figure 112008089333941-PCT00119
무수 1,2-DCE (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (0.30 g, 1 mmol)의 교반 용액에 2-메톡시프로펜 (0.141 mL, 1.5 mmol), 아세트산 (0.056 mL, 1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.313 g, 1.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 추가의 1,2-DCE (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 수성층을 DCM (×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 0에서 100％로의 에테르/석유 에테르로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.265 g).
Figure 112008089333941-PCT00120
기재예 88
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[4-(에틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D88)
Figure 112008089333941-PCT00121
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (0.30 g, 1 mmol), 아세트알데히드 (0.055 mL, 1 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.417 g, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.151 mL, 1.1 mmol)을 무수 1,2-DCE (15 mL) 중에서 합하고, Ar 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 수성층을 DCM (×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 0에서 100％로의 에테르/석유 에테르로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.239 g).
Figure 112008089333941-PCT00122
기재예 89
(메틸옥시)아세트알데히드 (D89)
Figure 112008089333941-PCT00123
무수 DCM (25 mL) 중 크로마토그래피 등급의 실리카 겔 (3.8 g)의 교반 현탁 액에 NaIO4 (3.8 mL, 0.65 M 수용액)를 적가하였다. 1,2-DCE 중 3-(메틸옥시)-1,2-프로판디올 (200 mg, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, TLC에서 반응이 완료되었음을 나타내었고, 그래서 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 추가의 1,2-DCE로 세척하였다. 표제 화합물을 함유하는 여액을 다음 단계에서 바로 사용하였다 (D90).
기재예 90
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-{[2-(메틸옥시)에틸]아미노}페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D90)
Figure 112008089333941-PCT00124
1,2-DCE (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D2) (0.30 g, 1 mmol), (메틸옥시)아세트알데히드 (D89), 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (0.417 g, 2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.165 mL, 1.2 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (25 mL) 및 물 (10 mL)로 더 희석하였다. 이후에, 수성층을 DCM (×3)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 0에서 50％로의 EtOAc/석유 에테르로 용리시키는 실리카 상 컬럼 크로마 토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.310 g).
Figure 112008089333941-PCT00125
기재예 91
4-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (D91)
Figure 112008089333941-PCT00126
아르곤 하에 5℃로 냉각된 톨루엔 (60 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조니트릴 (2 g, 10.2 mmol)에 Dibal-H (11.2 mL, 톨루엔 중 1 M 용액, 11.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후에, MeOH (3 mL) 및 2 M H2SO4 (10 mL)를 적가하였다. 혼합물을 약 19시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물/EtOAc 중에 재용해시켰다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고 (1.81 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008089333941-PCT00127
기재예 92
1,1-디메틸에틸 (4-포르밀-3-메틸페닐)메틸카르바메이트 (D93)
Figure 112008089333941-PCT00128
표제 화합물을 조질의 4-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (D91) 및 1,1-디메틸에틸 메틸카르바메이트 (D83)로부터 기재예 84의 D84에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00129
기재예 93
2-메틸-4-(메틸아미노)벤즈알데히드 (D93)
Figure 112008089333941-PCT00130
DCM (60 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (4-포르밀-3-메틸페닐)메틸카르바메이트 (D92) (0.614 g, 2.47 mmol)에 아르곤 하에 실온에서 TFA (15 mL)를 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 중에 재용해시키고, 수성층을 NaOH 용액으로 염기성화시켰다. DCM 층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고 (0.397 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008089333941-PCT00131
기재예 94
6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 (D94)
Figure 112008089333941-PCT00132
메틸아민 (16 mL, THF 중 2 M 용액) 중 6-클로로-3-피리딘카르보니트릴 (0.40 g, 2.89 mmol)의 4개의 배치를 각각 마이크로웨이브 반응기 중에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/물 중에 재용해시키고, 유기층을 분리시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/석유 에테르로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.46 g).
Figure 112008089333941-PCT00133
기재예 95
6-(메틸아미노)-3-피리딘카르브알데히드 (D95)
Figure 112008089333941-PCT00134
아르곤 하에 -78℃로 냉각된 톨루엔 (10 mL) 중 6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 (D94) (0.1 g, 0.752 mmol)에 Dibal-H (1.88 mL, 톨루엔 중 1 M 용액, 11.2 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 교반한 후에, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. MeOH (0.47 mL) 및 2 M H2SO4 (1.42 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시 켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.067 g).
Figure 112008089333941-PCT00135
기재예 96
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D96)
Figure 112008089333941-PCT00136
표제 화합물을 6-(메틸아미노)-3-피리딘카르브알데히드 (D95) 및 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트로부터 기재예 D81A의 D81에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00137
기재예 97
6-아미노-4-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (D97)
Figure 112008089333941-PCT00138
DMF (12 mL) 중 5-브로모-4-메틸-2-피리딘아민 (0.50 g, 2.7 mmol) 및 구리 (I) 시아니드 (0.263 g, 2.9 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 200℃에서 총 1.75시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성된 어둡고 농후한 침전물을 여과시켰다. 여액을 EtOAc (×3)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고, 농축시켜 어두운 황색 고체를 얻었다 (0.115 g). 여과 케이크를 1:1 DCM/MeOH (1 L)로 세척하고, 이를 농축시켜 두번째 배치의 어두운 황색 고체를 얻었다 (0.047 g). 여과 케이크를 MeOH 중 2 M NH3 (200 mL)으로 세척하고, 이를 농축시켜 어두운 녹색 고체를 얻었다 (0.533 g). 이들 3개의 배치의 고체들을 0에서 100％로의 EtOAc/헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (총 수득량: 0.213 g).
Figure 112008089333941-PCT00139
기재예 98
N-(5-시아노-4-메틸-2-피리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (D98)
Figure 112008089333941-PCT00140
아르곤 하에 0℃로 냉각된 DCM (20 mL) 중 6-아미노-4-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (D97) (0.213 g, 1.6 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.37 mL, 3.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.22 mL, 1.6 mmol)을 DCM 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 추가의 2,6-루티딘 (0.37 mL) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.22 mL)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에, 10％ 시트르산 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. DCM 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 EtOAc/헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.299 g).
Figure 112008089333941-PCT00141
기재예 99
6-아미노-4-메틸-3-피리딘카르브알데히드 (D99)
Figure 112008089333941-PCT00142
포름산 (1.35 mL) 중 N-(5-시아노-4-메틸-2-피리디닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (D98) (0.050 g, 0.22 mmol)의 용액을 물 (0.48 mL)로 희석하고, 니켈/알루미늄 합금 (0.122 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 2시간 동안 환류 가열한 후에, 여전히 고온으로 유지하면서 추가의 포름산 (3 × 5 mL)으로 세척하면서 여과시켰다. 여액 및 세척액을 농축시키고, 톨루엔 (5 mL)으로 희석하고, 재농축시켜 조질의 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였고 (0.053 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008089333941-PCT00143
기재예 100
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D100)
Figure 112008089333941-PCT00144
1,2-DCE (10 mL) 중 6-아미노-4-메틸-3-피리딘카르브알데히드 (D99) (0.053 g, 0.39 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (0.117 g, 0.58 mmol) 및 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드라이드 (0.206 g, 0.97 mmol)의 혼합물을 초음파 처리하여 출발 물질의 용해를 도왔고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 ×10 mL)으로 추출하고, 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 표제 화합물을 오일로서 수득하였고 (0.067 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES): MH+ 321.3, MNa+ 343.3.
기재예 101
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D101)
Figure 112008089333941-PCT00145
무수 MeOH (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(6-아미노-4-메틸-3-피리디닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D100) (0.067 g, 0.21 mmol)에 아르곤 대기하에 파라포름알데히드 (0.019 g, 0.63 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (0.057 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후에, 나트륨 보로하이드라이드 (0.024 g, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 수성상을 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 무색 오일을 얻었다. 0에서 10％로의 MeOH/DCM으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조질의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였고 (0.037 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ES): MH+ 335.3.
기재예 102
1-(브로모메틸)-2-클로로-4-니트로벤젠 (D102)
Figure 112008089333941-PCT00146
테트라클로로메탄 (7 mL) 중 2-클로로-4-니트로톨루엔 (0.20 g, 1.17 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.228 g, 1.28 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.014 g, 0.058 mmol)의 혼합물을 밤새 500 W 램프에 비추어 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 오일/고체를 수득하였고 (0.391 g), 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
기재예 103
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2-클로로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D103)
Figure 112008089333941-PCT00147
무수 DMF (3 mL) 중 조질의 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-니트로벤젠 (D102) (0.391 g), 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.407 g, 1.72 mmol) 및 휴니그 염기 (0.625 mL, 3.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 DCM 중에 용해시키고, 물 (×2) 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 0에서 30％로의 EtOAc/펜탄으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.199 g).
Figure 112008089333941-PCT00148
기재예 104
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D104)
Figure 112008089333941-PCT00149
MeOH (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(2-클로로-4-니트로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D103) (0.199 g, 0.538 mmol), 트리에틸아민 (0.75 mL, 5.38 mmol) 및 5％ Pt/C 촉매 (0.134 g)의 혼합물을 실온 및 대기압에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜 무색 오일을 얻었고, 이를 DCM 중에 용해시켰다. DCM 용액을 물 (×2) 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 10에서 40％로의 EtOAc/펜탄으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.125 g).
Figure 112008089333941-PCT00150
기재예 105
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-{[2-클로로-4-(메틸아미노)페닐]메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D105)
Figure 112008089333941-PCT00151
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-아미노-2-클로로페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D104)로부터 기재예 3A의 D3에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하되, 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 후에, 나트륨 보로하이드라이드 (3 당량)를 첨가하고, 이후에 24시간 동안 가열하였다. MS (ES): MH+ 354/356.
기재예 106
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({6-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-3-피리디닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D106)
Figure 112008089333941-PCT00152
DCM (7 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D96) (0.150 g, 0.469 mmol) 및 트리에틸아민 (0.098 mL, 0.703 mmol)에 아르곤 하에 6-클로로-3-피리딘카르보닐 클로라이드 (0.099 g, 0.562 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 0.3시간 동안 교반한 후에, DCM 및 물로 희석하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 백색을 띄는 무색 검으로서 수득하였다 (0.139 g).
Figure 112008089333941-PCT00153
기재예 107
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D107)
Figure 112008089333941-PCT00154
단계 1: 6-브로모-2-피리딘카르복실산 (0.348 g, 1.72 mmol)을 무수 디옥산 (15 mL) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.570 mL, 7.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시키고, 디옥산 (15 mL) 중에 재용해시키고, 재농축시켜 6-클로로-2-피리딘카르보닐 클로라이드를 옅은 황색 고체로서 얻었고, 이를 단계 2에서 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, DCM (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.500 g, 1.57 mmol) 및 트리에틸아민 (0.284 mL, 2.04 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 물 (×2) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 20에서 60％로의 EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일/고체로서 수득하였다 (0.658 g).
Figure 112008089333941-PCT00155
기재예 108
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-브로모-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D108)
Figure 112008089333941-PCT00156
DMF (15 mL) 중 1-히드록시벤조트리아졸 (0.967 g, 7.16 mmol) 및 N-벤질-N'-시클로헥실카르보디이미드 수지 (4.48 g, 1.6 mmol/g, 7.16 mmol)에 DMF (15 mL) 중 6-브로모-3-피리딘카르복실산 (0.964 g, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기하에 30분 동안 교반하고, DCM (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (1.52 g, 4.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. PS-트리스아민 수지 (산에 대해 2 당량), PS-이소시아네이트 수지 (아민에 대해 2 당량) 및 MP-카 르보네이트 수지 (HOBt에 대해 5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 이어서 이를 추가의 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.43 g).
Figure 112008089333941-PCT00157
표에 나타낸 화합물 D109 내지 D110은 기재예 15에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 적절한 아닐린 전구체 및 적절한 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00158
표에 나타낸 화합물 D111 내지 D117은 기재예 16에 기재된 것과 유사한 방법 을 이용하여 적절한 아닐린 전구체 및 적절한 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00159
Figure 112008089333941-PCT00160
Figure 112008089333941-PCT00161
기재예 118
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({6-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]-4-메틸-3-피리디닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D118)
Figure 112008089333941-PCT00162
단계 1: 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르복실산 (D14) (0.032 g, 0.14 mmol)을 무수 디옥산 (2 mL) 중에 가용화시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.081 mg, 0.14 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 1.25시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후에, DCM으로부터 재농축시켜 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리딘카르보닐 클로라이드를 얻었고, 이를 단계 2에서 바로 사용하였다.
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-메틸-6-(메틸아미노)-3-피리디닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D101) (0.038 g, 0.11 mmol)를 무수 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.016 g, 0.16 mmol)을 적가하고, 5분 후에, 무수 DCM (2 mL) 중 단계 1로부터의 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)을 첨가하고, 수성층을 DCM (3 × 5 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 EtOAc/석유 에테르 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.026 g). MS (ES): MH+ 550.4
표에 나타낸 화합물 D119 내지 D122는 기재예 16에 기재된 것과 유사한 방법 을 이용하여 적절한 아닐린 전구체 및 적절한 카르복실산을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00163
Figure 112008089333941-PCT00164
기재예 123
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-{메틸[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}페닐)카르보닐]아미노}페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D123)
Figure 112008089333941-PCT00165
단계 1: 4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}벤조산 (200 mg, 0.68 mmol)을 디옥산 (5 mL) 중에서 교반하고, 티오닐 클로라이드 (0.496 mL, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 추가의 티오닐 클로라이드 (0.496 mL, 6.8 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}벤조일 클로라이드를 오일상의 백색 액체로서 얻었고 (0.286 g), 이를 단계 2에 바로 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산 클로라이드를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, DCM (2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) (0.170 g, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반한 후에, 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)으로 희석하였다. 수성층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 30％로의 EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.244 g). MS (ES): MH+ 596.2.
기재예 124
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({6-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]-3-피리디닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D124)
Figure 112008089333941-PCT00166
DMF (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({6-[[(6-클로로-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]-3-피리디닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D106) (0.139 g, 0.303 mmol)에 아르곤 대기하에 칼륨 카르보네이트 (0.293 g, 0.212 mmol) 및 4-플루오로페놀 (0.169 g, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 130℃에서 5시간 동안 가열한 후에, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/물 중에 용해시켰다. 유기층을 2 M NaOH 용액 및 염수로 세척한 후에, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. EtOAc/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.054 g). MS (ES): MH+ 536.2.
기재예 125
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-2-피리디닐}카르보 닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D125)
Figure 112008089333941-PCT00167
DMF (4 mL) 중 나트륨 하이드라이드 (0.0174 g, 미네랄 오일 중 60％ 분산액, 0.436 mmol)에 4-플루오로페놀 (0.0488 g, 0.436 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기하에 20분 동안 교반하였다. 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D107) (0.100 g, 0.218 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 190℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 더 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.0539 g). MS (ES): MH+ 535.4.
기재예 126
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(3-플루오로페닐)옥시]-2-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D126)
Figure 112008089333941-PCT00168
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D107) 및 3-플루오로페놀로부터 기재예 125의 D125에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하되, 반응 시간은 3.3시간이었다. MS (ES): MH+ 535.4.
기재예 127
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(4-플루오로-1-피페리디닐)-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D127)
Figure 112008089333941-PCT00169
아세토니트릴 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-브로모-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D108) (0.050 g, 0.0993 mmol), 4-플루오로피페리딘 (0.055 g, 0.397 mmol) 및 트리에틸아민 (0.069 mL, 0.497 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열한 후에, 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 10시간 동안 가열하였다. 추가량의 4-플루오로피페리딘 (5 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/물 중에 용해시켰다. 수성층을 DCM (×3)으로 더 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화 합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.0538 g). MS (ES): MH+ 526.2.
기재예 128
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D128)
Figure 112008089333941-PCT00170
아세토니트릴 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-브로모-3-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D108) (0.050 g, 0.0993 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 (0.141 g, 0.894 mmol) 및 트리에틸아민 (0.138 mL, 0.993 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 12시간 동안 가열하였다. 추가량의 4,4-디플루오로피페리딘 (4 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하고, 반응물을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM/물 중에 용해시켰다. 수성층을 DCM (×3)으로 더 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 황색 검을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 EtOAc/헥산으로 용리시켜 무색 검을 수득하였고, 이는 표제 화합물과 반응하지 않은 D109의 혼합물 (약 9:1)이었다 (0.0485 g). MS (ES): MH+ 544.2.
기재예 129
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(3-플루오로페닐)-2-피리디닐]카르보닐} (메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D129)
Figure 112008089333941-PCT00171
DME/물 (4 mL, 1:1) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[[(6-클로로-2-피리디닐)카르보닐](메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D107) (0.0825 g, 0.179 mmol), 3-플루오로벤젠보론산 (0.0302 g, 0.216 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.0104 g, 0.009 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (0.0762 g, 0.719 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 140℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM/물로 희석하고, 수성층을 DCM (×3)으로 더 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 100％로의 EtOAc/헥산으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.0781 g). MS (ES): MH+ 519.3.
표에 나타낸 화합물 D130 내지 D136은 나타낸 적절한 브로모-피리딘 전구체 및 적절한 보론산으로부터 기재예 129의 D129에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00172
Figure 112008089333941-PCT00173
Figure 112008089333941-PCT00174
기재예 137
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸{[4-(2-피리디닐)페닐]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D137)
Figure 112008089333941-PCT00175
DMF (3 mL) 중 4-(2-피리디닐)벤조산 (0.0624 g, 0.313 mmol)에 N-벤질-N'-시클로헥실카르보디이미드 수지 (0.294 g, 1.6 mmol/g, 0.47 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.064 g, 0.47 mmol) 및 DCM (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 진탕시켰다. 이후에, 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진-카르복실레이트 (D3) (100 mg, 0.313 mmol), DMF (3 mL) 및 DCM (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2일 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 이어서 이를 추가의 DMF/DCM (3:1)으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르/펜탄 구배로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.055 g). MS (ES): MH+ 501.2.
표에 나타낸 화합물 D138 내지 D140은 디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D3) 및 적절한 카르복실산으로부터 기재예 137의 D137에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00176
Figure 112008089333941-PCT00177
기재예 141
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸{[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5- 일)페닐]카르보닐}아미노)페닐]메틸}-1-피페라진카르복실레이트 (D141)
Figure 112008089333941-PCT00178
DMF (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-{[4-(메틸아미노)페닐]메틸}- 1-피페라진카르복실레이트 (D3) (100 mg, 0.313 mmol)에 N-벤질-N'-시클로헥실카르보디이미드 수지 (0.294 g, 1.6 mmol/g, 0.47 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.064 g, 0.47 mmol) 및 DCM (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산 (0.064 g, 0.313 mmol), DCM (2 mL) 및 DMF (6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. PS-트리스아민 수지 (0.179 g, 0.626 mmol), PS-이소시아네이트 수지 (0.298 g, 0.626 mmol) 및 MP-카르보네이트 수지 (0.788 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 수지를 제거하고, 여액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 10에서 60％로의 EtOAc/펜탄으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES): MH+ 506.2.
실시예 1
6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E1)
Figure 112008089333941-PCT00179
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(3-플루오로페닐)-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸}-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D60) (0.127 g, 0.245 mmol)를 DCM (10 mL) 중에서 교반하고, TFA (2.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물로 재희석하였다. 분리된 수성상을 진한 NaOH 용액으로 pH 14로 염기성화시킨 후에, DCM으로 추출하고, 이를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.091 g).
Figure 112008089333941-PCT00180
이 전체를 MeOH 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.218 mL)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득하였다 (0.092 g). MS (ES): MH+ 419.2.
실시예 2
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E2)
Figure 112008089333941-PCT00181
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D16) (0.518 g, 0.97 mmol)를 DCM (19.2 mL) 중에 용해시키고, TFA (4.8 mL)를 첨가하였다. 용액 을 1.5시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX (10 g) 컬럼을 통해 메탄올 용액 중 2 M NH3으로 용리시켰다. 용매를 제거하여 무색 오일을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 5％로의 (메탄올 중 2 M NH3)/DCM 구배로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.379 g).
Figure 112008089333941-PCT00182
이 전체를 DCM 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.873 mL)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 옅은 크림상 고체로서 수득하였다 (0.345 g). MS (ES): MH+ 435.2.
실시예 2: 또다른 방법 (A)
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E2)
DCM (150 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D16) (32.39 g, 0.0606 mol)의 용액을 얼음/물 조 중에서 냉각시키고, TFA (80 mL)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 황색 검으로 농축시켰다. 검을 MeOH (100 mL) 중에 용해시키고, SCX 수지 (150 g, MeOH 로 사전 세척됨) 상에 로딩하였다. MeOH (750 mL)로 용리시켜 표제 화합물의 변하지 않은 TFA 염을 얻었고, MeOH 중 2 M NH3 (750 mL)으로 용리시켜 표제 화합물 유리 염기를 얻었다. 회수된 TFA 염을 추가의 SCX 수지 (100 g)를 사용하여 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 유리 염기의 추가 배치를 얻었다. 두 배치의 유리 염기를 DCM 중에서 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 검으로 수득하였다 (26.78 g).
Figure 112008089333941-PCT00183
E2 유리 염기 (25.74 g, 0.0592 mol)의 용액을 실온에서 MeOH (250 mL) 중에 용해시키고, 아르곤으로 플러싱하고, 이를 Et2O 중 1 M HCl (59.2 mL)로 처리하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 옅은 갈색 발포체를 얻었고, 이를 진공에서 밤새 60℃에서 건조시켰다. 26.4 g의 이 물질을 DCM (175 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 대기하에 강력하게 교반되는 헥산 (2.65 L)에 30분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 중지하고, 침전물을 아르곤 하에 여과에 의해 단리시키고, 헥산 (2 × 2 L)으로 세척하고, 적당한 진공 하에 아르곤 블랭킷과 함께 여과시킨 후에, 진공에서 밤새 80℃에서 건조시켰다. 생성된 고체를 물 (220 mL) 중에 용해시키고, 주말에 걸쳐 동결 건조시키고, 분말로 분쇄하고, 진공에서 밤새 80 내지 82℃에서 건조시켰다. 분말을 물 (150 mL) 중에 재용해시키고, 밤새 동결 건조시키고, 이어서 분말로 분쇄하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 크림상 고체로서 수득하였다 (24.13 g).
실시예 2B: 방법 1
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 (E2B)
메틸 이소-부틸케톤 (0.5 mL) 중 E2 유리 염기 (57.5 mg)의 용액을 푸마르산 (13.4 mg)에 첨가하였다. 추가의 메틸 이소-부틸케톤 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 핫 에어 건(hot air gun)으로 가열하였다. 생성된 황색 검을 주걱으로 긁어내고, 소량의 백색 고체가 검 전반에 걸쳐 나타났다. 샘플을 진탕기 블록 상에 놓고, 온도를 주말에 걸쳐 순환시켰다 (1시간 블록에 0 내지 40℃). 무색 용액 중 생성된 황색 검에 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 검을 용해시켰다. 냉각시 검이 형성되었고, 샘플을 전과 같이 온도를 순환시켰다. 약 6주의 기간 후에, 백색 고체 슬러리가 형성되었다. 혼합물을 진탕기 블록에 다시 놓고, 온도를 전과 같이 밤새 순환시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 평형화되게 하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 진공 하에 밤새 40℃에서 건조시킨 후에, 표제 화합물을 백색의 주로 결정질인 분말로서 수득하였다 (38.7 mg). M.pt. 개시 약 150℃.
실시예 2B: 방법 2
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 (E2B)
메틸 이소-부틸케톤 (8 mL) 및 1,4-디옥산 (4 mL) 중 E2 유리 염기 (413.7 mg) 및 푸마르산 (107.4 mg)의 혼합물을 핫 에어 건으로 가열하여 황색 용액을 얻 었다. 냉각시 백색 점착성의 침전물이 형성되었고, 그래서 혼합물을 재가열하여 검을 용해시킨 후에, 방법 1로부터 사전에 얻어진 푸마레이트 염으로 시딩하였다. 냉각시 검이 형성되었고, 그래서 추가의 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 검을 용해시켰다. 추가의 시드를 약 60℃에서 첨가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 온도를 순환시켰다 (1시간 블록에 0 내지 40℃, 그러나 40℃에서 시작함). 생성된 '우유형' 슬러리에 추가의 1,4-디옥산 (1.5 mL)을 첨가하고, 용기의 측면을 긁어내고, 이어서 혼합물을 전과 같이 온도를 순환시켰다. 9일 후에, 슬러리를 여과시키고, 여과 케이크를 약 90분에 걸쳐 탈액시켜 백색 고체를 얻었고, 이를 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 20시간 후에, 표제 화합물을 백색의 주로 결정질인 분말로서 수득하였다 (377.2 mg).
열 분석
생성물의 DSC 온도기록도를 TA Q1000 열량계 (시리얼 번호 1000-0126)를 이용하여 얻었다. 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하였고, 팬 뚜껑을 상부에 위치시키고 팬을 밀봉하지 않고 살짝 구부려서 씌웠다. 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 실험을 수행하였다. 용융 개시 141℃.
X-선 분말 회절 (XRPD)
XRPD 데이터를 엑셀러레이터(XCelerator) 검출기를 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANalytical X'Pert Pro) 분말 회절계 (모델 PW3040/60, 시리얼 번호 DY1850) 상에서 수집하였다. 수집 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 개시 각: 2.0°2θ, 종료 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.0167°2θ, 단계 당 시간: 31.75초. 샘플은, 수 mg의 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 백그라운드) 플레이트 상에 탑재하여, 분말 박층을 생성함으로써 제조하였다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격을 하기 표에 기록하였다. 피크 위치는 하이스코어(Highscore) 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
Figure 112008089333941-PCT00184
실시예 2B: 방법 3
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 (E2B)
EtOAc (2 mL) 중 E2 유리 염기 (201.9 mg) 및 푸마르산 (53.9 mg)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5분 후에, 우윳빛 젤라틴 상의 침전물이 형성되기 시작하였고, 그래서 추가의 EtOAc (2 mL)를 방법 2로부터 사전에 얻어진 푸마레이트 염의 시드 결정과 함께 첨가하였다. 1시간 후에, 침전물이 매우 농후해지고 젤라틴 상이 되었고, 그래서 추가의 EtOAc (2 mL) 및 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후에, 40℃로 0.5시간 동안 가온하였다. 추가의 EtOAc (5 mL)를 첨가하고, 40℃에서 10분 동안 교반을 계속한 후에, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 1시간 동안 50℃로 냉각시킨 후에, 약 1시간 동안 40℃로 냉각시키고, 이어서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 고체를 아르곤 하에 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 아르곤 하에 반-건조시킨 후에, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (164 mg).
실시예 2B: 방법 4
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 (E2B)
EtOAc (10 mL) 중 미분된 푸마르산 (267 mg)의 부분적인 현탁액/용액을 교반하고, 60℃에서 가열하였다. 이를 70℃에서 가열된 EtOAc (20 mL) 중 E2 유리 염기 (0.9997 g)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 모든 초기 혼탁/검이 신속하게 사라졌으나, 첨가가 계속되면서 용액이 약간 혼탁하게 유지되었다. 이 시점에 용액을 방법 3으로부터 사전에 얻어진 푸마레이트 염으로 시딩하였더니, 수 분 이내에 중(heavy) 결정질 침전물이 형성되기 시작하였다. 푸마르산 현탁액/용액을 약 3시간에 걸쳐 계속 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 70℃에서 교반한 후에, 밤새 교반하면서 서서히 실온으로 냉각되게 하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 아르곤 하에 건조시킨 후에, 진공 하에 밤새 60℃에서 더 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.077 g).
Figure 112008089333941-PCT00185
열 분석
생성물의 DSC 온도기록도를 TA Q1000 열량계 (시리얼 번호 Q1000-0264)를 이용하여 얻었다. 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하였고, 팬 뚜껑을 상부에 위치시키고 팬을 밀봉하지 않고 살짝 구부려서 씌웠다. 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 실험을 수행하였다. 용융 개시 153℃.
X-선 분말 회절 (XRPD)
실시예 2B: 방법 4에 대한 XRPD 데이터를 엑셀러레이터 검출기를 사용하여 패널리티컬 엑스퍼트 MPD 분말 회절계 (모델 PW3040/60, 시리얼 번호 DY667) 상에서 수집하였다. 수집 조건은 다음과 같다: 방사선: Cu Kα, 발생기 전압: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 개시 각: 2.0°2θ, 종료 각: 40.0°2θ, 단계 크기: 0.0167°2θ, 단계 당 시간: 48.26초. 샘플은, 수 mg의 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 백그라운드) 플레이트 상에 탑재하여, 분말 박층을 생성함으로써 제조하였다. 특징적인 XRPD 각 및 d-간격을 하기 표에 기록하였다. 피크 위치는 하이스코어 소프트웨어를 사용하여 측정하였다.
Figure 112008089333941-PCT00186
실시예 2B: 방법 5
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트 (E2B)
EtOAc (500 mL) 중 미분된 푸마르산 (13.84 g)의 현탁액을 교반하고, 70℃에서 가열하였다. 이를 70℃에서 가열된 EtOAc (1 L) 중 E2 유리 염기 (57.80 g)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 약 80 내지 100 mL의 푸마르산 현탁액을 첨가하였을 때, 용액을 사전에 얻어진 푸마레이트 염 (40 mg) (실시예 2B, 방법 4에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조됨)으로 시딩하였다. 생성된 흐릿하게 혼탁한 용액에 추가의 푸마르산 현탁액 (약 50 mL)을 첨가하여 뿌연 용액을 얻었다. 추가의 시드 (40 mg)를 첨가하니, 결정화가 시작되었다. 8 내지 10 mL 양의 잔류한 푸마르산 현탁액을 약 4시간에 걸쳐 계속 첨가하였다. 추가의 EtOAc (약 30 mL)를 사용하여 푸마르산의 최종 고체 잔류물을 반응 용기에 옮기는 것을 도왔다. 반응 혼합물을 추가 4시간 동안 70℃에서 교반한 후에, 밤새 교반하면서 실온으로 냉각되게 하였다. 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 아르곤 하에 건조시킨 후에, 60℃에서 밤새 진공 하에 더 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (60.8 g).
Figure 112008089333941-PCT00187
실시예 3
1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드 (E3)
Figure 112008089333941-PCT00188
얼음조 중에 냉각된 DCM (5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[1-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D59) (0.19 g, 0.36 mmol)에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 SCX 카트리지 (메탄올, 이후에 메탄올 중 2 M NH3)를 통해 용리시켜 황색 오일을 얻 었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하였다. 0에서 5％로의 (메탄올 중 2 M NH3)/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.13 g).
Figure 112008089333941-PCT00189
이 전체를 DCM 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.337 mL)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.1 g). MS (ES): MH+ 425.1
하기 표에 나타낸 실시예 E4 내지 E37은 표에 나타낸 적절한 Boc-보호된 중간체로부터 실시예 1, 2 또는 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00190
Figure 112008089333941-PCT00191
Figure 112008089333941-PCT00192
Figure 112008089333941-PCT00193
Figure 112008089333941-PCT00194
Figure 112008089333941-PCT00195
Figure 112008089333941-PCT00196
Figure 112008089333941-PCT00197
Figure 112008089333941-PCT00198
Figure 112008089333941-PCT00199
Figure 112008089333941-PCT00200
Figure 112008089333941-PCT00201
실시예 38 및 실시예 39
6-(2-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)- 3-피리딘카르복스아미드 (E38)
Figure 112008089333941-PCT00202
및 6-[2-(아미노카르보닐)페닐]-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E39)
Figure 112008089333941-PCT00203
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(2-시아노페닐)-2-메틸-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D44) (0.309 g, 0.573 mmol)를 DCM (20 mL) 중에서 교반하고, TFA (5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물로 재희석하였다. 분리된 수성층을 진한 NaOH 용액으로 pH 14로 염기성화시킨 후에, DCM으로 추출하고, 이를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 10％로의 MeOH/DCM으로 용리시켜 E38을 분홍색 오일로서 수득하였다 (0.219 g). MS (ES): MH+ 440.3.
이 전체를 MeOH 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.598 mL)을 첨가하였 다. 용매를 제거하여 조질의 생성물 혼합물을 얻었고, 이를 MDAP로 정제하여 표제 화합물 E38 및 E39의 조질의 포르메이트 염을 수득하였다. E38 포르메이트 염을, 메탄올, 이후에 메탄올 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX 카트리지에 통과시켜 E38 유리 염기를 백색 고체로서 수득하였다 (0.051 g).
Figure 112008089333941-PCT00204
E39 포르메이트 염을, 메탄올, 이후에 메탄올 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX 카트리지에 통과시켜 조질의 E39 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였고 (0.026 g), 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 10％로의 (메탄올 중 2 M NH3)/DCM으로 용리시켜 E39 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다 (0.024 g).
Figure 112008089333941-PCT00205
E39 유리 염기를 MeOH 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.058 mL)로 처리하여 E39의 히드로클로라이드 염을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (0.011 g). MS (ES): MH+ 458.1.
실시예 40
6-(2-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E40)
Figure 112008089333941-PCT00206
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({4-[{[6-(2-시아노페닐)-3-피리디닐]카르보닐}(메틸)아미노]페닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D49) (0.091 g, 0.173 mmol)를 DCM (10 mL) 중에서 교반하고, TFA (2.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 후에, 진공에서 농축시키고, DCM 및 물로 재희석하였다. 분리된 수성층을 진한 NaOH 용액으로 pH 14로 염기성화시킨 후에, DCM으로 추출하고, 이를 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 0에서 10％로의 MeOH/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.054 g).
Figure 112008089333941-PCT00207
표제 화합물 (0.054 g)을 MeOH (0.54 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액의 일부 (0.20 mL)를 Et2O 중 1 M HCl로 처리하였으나, 이는 상응하는 2 - 1급 아미드 화합물에 대한 부분적인 분해를 초래하였다. 잔류한 MeOH 용액 (0.34 mL)을 재농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
하기 표에 나타낸 실시예 E41 내지 E53은 표에 나타낸 적절한 Boc-보호된 중 간체로부터 실시예 1, 2 또는 3에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00208
Figure 112008089333941-PCT00209
Figure 112008089333941-PCT00210
Figure 112008089333941-PCT00211
Figure 112008089333941-PCT00212
Figure 112008089333941-PCT00213
Figure 112008089333941-PCT00214
Figure 112008089333941-PCT00215
Figure 112008089333941-PCT00216
Figure 112008089333941-PCT00217
Figure 112008089333941-PCT00218
실시예 77
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-메틸-5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐] 메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E77)
Figure 112008089333941-PCT00219
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-({6-[({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)(메틸)아미노]-4-메틸-3-피리디닐}메틸)-2-메틸-1-피페라진카르복실레이트 (D118) (26 mg, 0.047 mmol)를 무수 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올 (2 mL) 중에 재용해시키고, 1 g SCX 카트리지 상에 로딩하였다. 메탄올 (20 mL), 이후에 메탄올 중 2 M NH3 (20 mL)으로 용리시켜 무색 오일을 얻었다. 생성물을 MDAP로 더 정제하였다. 생성된 오일을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 1 g SCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올 (20 mL), 이후에 메탄올 중 2 M NH3 (20 mL)으로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (15 mg). MS (ES): MH+ 450.1.
이 전체를 MeOH (1 mL) 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.037 mL)로 처리하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득하였다 (13.6 mg). MS (ES): MH+ 450.3.
실시예 78
N,2'-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3,4'-비피리딘-6-카르복스아미드 (E78)
Figure 112008089333941-PCT00220
표제 화합물을 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-{메틸[(2'-메틸-3,4'-비피리딘-6-일)카르보닐]아미노}페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D130)로부터 실시예 1의 E1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하되, 히드로클로라이드 염 제조는 DCM/MeOH (1:1) 중에서 수행하였다.
Figure 112008089333941-PCT00221
실시예 79
6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 (E79)
Figure 112008089333941-PCT00222
1,1-디메틸에틸 (2S)-4-[(4-{({6-[(4-플루오로페닐)옥시]-3-피리디닐}카르보닐)[2-(메틸옥시)에틸]아미노}페닐)메틸]-2-메틸-1-피페라진 카르복실레이트 (D119) (0.077 g, 0.13 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (5 mL) 중에 용해시켰다. 수 방울의 물을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 황색 오일을 MeOH 중에 용해시키고, SCX 카트리지 상에 로딩하고, 이를 DCM, MeOH, 및 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시켰다. 암모니아를 함유한 분획물들을 합하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.0667 g). MS (ES): MH+ 479.4.
이 전체를 DCM/MeOH (1:1, 2 mL) 중에 용해시키고, Et2O 중 1 M HCl (0.15 mL)로 처리하였다. 10분 동안 방치한 후에, 용매를 제거하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.053 g). MS (ES): MH+ 479.4.
하기 표에 나타낸 실시예 E80 내지 E85는 표에 나타낸 적절한 Boc-보호된 중간체로부터 실시예 79에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00223
Figure 112008089333941-PCT00224
실시예 86
N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-{[4-(트리플루오로메 틸)페닐]카르보닐}벤즈아미드 (E86)
Figure 112008089333941-PCT00225
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-메틸-4-[(4-{메틸[(4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}페닐)카르보닐]아미노}페닐)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (D123) (0.244 g, 0.41 mmol)를 디옥산 중 4 M HCl (5 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 수득하였고 (0.203 g), 이를 진공에서 더 건조시켰다. MS (ES): MH+ 496.1.
하기 표에 나타낸 실시예 E87 내지 E93은 실시예 E1, E2, E3 또는 E79에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112008089333941-PCT00226
Figure 112008089333941-PCT00227
GPR38 FLIPR 기능적 효능제 분석 프로토콜
분석 전 24시간에, GPR38 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포를 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 검정벽 투명바닥 마이크로타이터 플레이트 (그라이너(Greiner))에 시딩하였다 (10,000 세포/웰). 분석 당일에, 배지를 세포 세척기를 사용하여 세포 플레이트로부터 흡인하였다 (10 ㎕의 배지는 남김). 세포를 즉시 로딩 완충액 [타이로즈(Tyrodes) (엘가(Elga) 물 + 145 mM NaCl + 5 mM KCl + 20 mM HEPES + 10 mM 글루코스 + 1 mM MgCl2) + 1.5 mM CaCl2 + 0.714 mg/mL 프로베니시드(Probenicid) (1 M NaOH 중에 사전용해됨) + 0.25 mM 브릴리언트 블랙(brilliant black) + 2 μM 플루오 4 다이(Fluo 4 dye)]과 함께 로딩하고, 37.5℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 형광광도법 영상 플레이트 판독기 (FLIPR, 분자 장치) 상에서 분석하였다.
마스터 화합물 플레이트를 100％ DMSO 중에서 제조하였다. 3 mM의 최대 농도를 사용하였고 (분석 중 12 μM의 최종 농도를 제공함), 이를 연속 1/4 희석하였다. 마스터 플레이트로부터 1 ㎕를 딸 플레이트로 옮기고, 여기에 50 ㎕의 화합물 희석 완충액 (타이로즈 + 1 mg/mL BSA + 1.5 mM CaCl2)을 첨가하였다. FLIPR에서, 10 ㎕의 시험 화합물을 세포에 첨가하고, 형광도의 변화를 1분 시간프레임에 걸쳐 측정하였다. 기준선에 대한 형광도의 최대 변화를 사용하여 효능제 반응을 측정하였고, 농도 반응 곡선을 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 작도하였다.
별법의 프로토콜에서, 로딩 완충액은 HBSS {엘가 물 + 137 mM NaCl + 5 mM KCl + 0.41 mM KH2PO4(무수물) + 20 mM HEPES + 5 mM 글루코스 + 0.81 mM MgSO4(무 수물) + 1.3 mM CaCl2 + 4.16 mM NaHCO3} + 0.25 mM 브릴리언트 블랙 + 2 μM 플루오 4 다이였고, CHO-K1 세포는 동결된 분취액으로부터 해동하고, 분석 전 24시간에 시딩하였다.
본 발명의 실시예 1 내지 86은 상기 기재된 하나 이상의 FLIPR 분석에서 pEC50 ≥ 6.0이었다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008089333941-PCT00228
    상기 식에서,
    A는 할로겐, C(1-4)알킬 및 C(1-4)알콕시로부터 선택된 1종의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴 고리이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    R3은 임의로 치환된 페닐, 헤테로아릴 고리, 또는 헤테로시클릭 고리이고;
    B는 탄소 원자를 통해 아미드 탄소에 연결된, 임의로 치환된 페닐, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고;
    Y는 결합, NH, N-C(1-4)알킬, O, C=O, 또는 CH2이고;
    R4는 수소, C(1-4)알킬 또는 C(1-4)알콕시알킬이다.
  2. A가 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고/거나;
    R1이 수소 또는 메틸이고/거나;
    R2가 수소 또는 메틸이고/거나;
    R3이 임의로 치환된 페닐, 모르폴리닐 또는 피페리디닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피롤릴이고/거나;
    B가 임의로 치환된 페닐, 피페리디닐, 피리미디닐 또는 피리딜이고/거나;
    Y가 NH, O, CH2, C=O 또는 결합이고/거나;
    R4가 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 또는 이소프로필인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 수소 이외의 것이고, 피페라진 C* 탄소가 3R,5S-배열을 갖는 것인 화합물.
  4. 6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    1-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4- 피페리딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-모르폴리닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-비페닐카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    1-[(3-플루오로페닐)카르보닐]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    1-(4-클로로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(1-피페리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(2-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3- 피리딘카르복스아미드,
    6-(2,4-디플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3,4-디플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    4-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    6-(3-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(4-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    4-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    N-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    2-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    N-(4-{[(3R,5S)-3,5-디메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(4-플루오로페닐)-N- 메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    4-[(2-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    3-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    3-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N,4-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-5-피리미딘카르복스아미드,
    2-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-5-피리미딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3R)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-비페닐카르복스아미드,
    4'-플루오로-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-비페닐 카르복스아미드,
    6-(2-시아노페닐)-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(2-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N,2-디메틸-N-[4-(1-피페라지닐메틸)페닐]-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[2-(아미노카르보닐)페닐]-N,2-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(2-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(3-시아노페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페 닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-(2-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    5-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    5-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    N-(2-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    5-[(3-시아노페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    5-[(4-플루오로페닐)아미노]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    N-(3-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    N-(3-플루오로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페 닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    1-[(3-시아노페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    1-[(4-시아노페닐)메틸]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-피페리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-(1-메틸에틸)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-에틸-6-(3-플루오로페닐)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-[2-(메틸옥시)에틸]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(3-메틸-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메 틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)벤즈아미드,
    N-에틸-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(3-피리디닐옥시)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(3-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    6-(4,4-디플루오로-1-피페리디닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(6-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    5-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    5-(3-시아노페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-5-[3-(메틸옥시)페닐]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)- 2-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-5-[4-(메틸옥시)페닐]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    5-(3-플루오로페닐)-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-피리딘카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-메틸-5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    6-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-(6-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-3-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N,2'-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3,4'-비피리딘-6-카르복스아미드,
    6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-[2-(메틸옥시)에틸]-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-(3-클로로-4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-3-피리딘카르복스아미드,
    N,2'-디메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2,4'-비피리딘-5-카르복스아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(2-피리디닐)벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(2-피리미디닐)벤즈 아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-6-(1H-피롤-1-일)-3-피리딘카르복스아미드,
    N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}벤즈아미드
    인 화합물 또는 그의 염.
  5. 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드인 화합물 또는 그의 염.
  6. 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}페닐)-3-피리딘카르복스아미드 푸마레이트염인 화합물.
  7. 6-[(4-플루오로페닐)옥시]-N-메틸-N-(4-메틸-5-{[(3S)-3-메틸-1-피페라지닐]메틸}-2-피리디닐)-3-피리딘카르복스아미드인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 가성 장폐색, 수술 또는 기타 처치 후 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되거나, 경관 급식 환자에게서 유발되는 위 정체 또는 운동성 저하, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사 관련 악액질 및 기타 질환, 예컨대 실금과 같은 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. GPR38 수용체를 통한 증상 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 증상 또는 장애가 위식도 역류 장애, 기능성 소화불량, 과민성 대장 증후군, 변비, 가성 장폐색, 수술 또는 기타 처치 후 마비성 장폐색, 구토, 당뇨병과 같은 다양한 질환 및/또는 기타 약물 투여에 의해 유발되거나, 경관 급식 환자에게서 유발되는 위 정체 또는 운동성 저하, 크론병, 대장염, 암과 같은 진행성 질환 및/또는 그의 치료와 관련된 악액질, 식욕/대사 관련 악액질 및 실금과 같은 기타 장애인 용도.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료상 안전하고 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, GPR38 수용체를 통해 매개되는 증상 또는 장애의 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  16. 아미드 결합을 형성하는데 적합한 조건을 이용하여, 하기 화학식 II의 화합물
    <화학식 II>
    Figure 112008089333941-PCT00229
    (식 중, R1, R2, A 및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Q는 수소 또는 적합 한 질소 보호기임)을 화학식 R3-Y-B-C(=O)-L1의 화합물 (식 중, R3, B 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같고, L1은 이탈기임)과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  17. 임의로 적합한 전이 금속 촉매계의 존재하에서, 임의로 적합한 전이 금속 촉매계를 이용하여, 하기 화학식 VIII의 화합물
    <화학식 VIII>
    Figure 112008089333941-PCT00230
    (식 중, R1, R2, R4, A, B 및 Q는 상기에서 정의한 바와 같고, L3은 이탈기를 나타냄)을 화학식 M1-Y-R3의 화합물 (식 중, R3 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, M1은 수소 또는 금속 잔기를 나타냄)과 반응시킨 다음, 임의로 다음과 같은 반응 중 하나 이상이 일어나게 하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    a) 1종의 화학식 I의 화합물의 다른 화학식 I의 화합물로의 전환;
    b) 임의의 보호기의 제거;
    c) 형성된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 형성.
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