JPH06211886A

JPH06211886A - エリスロマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH06211886A
Application number: JP27554393A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Koga; 弘古賀; Koichi Tsuzuki; 康一都築
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-11-04
Filing date: 1993-11-04
Publication date: 1994-08-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】［Ｒ₁は水素原子またはアシル基を、Ｒ₂，Ｒ₃は水素原
子、水酸基、アシルオキシ基または一緒になって＝Ｏ
を、Ｒ₄は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ₅は低級
アルキル基を、Ｙは−ＮＲ₆Ｒ₇または−Ｎ⁺Ｒ₈Ｒ₉Ｒ₁₀
Ｘ^-を示す。ここでＲ₆，Ｒ₇は低級アルキル基、シクロ
アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基
を、Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、低級アルケニル基または低級アルキ
ニル基を、Ｘは陰イオンをそれぞれ示す］で表される化
合物またはその塩。【効果】上記化合物またはその塩は、優れた消化管運
動促進作用を示すとともに、従来公知のエリスロマイシ
ン誘導体と比べて、胃酸で分解される度合が著しく低い
ため経口投与が可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の消化管の収
縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤として有
用なエリスロマイシン誘導体またはその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化管運動促進剤は作用面からみて直接
的アセチルコリン作動薬（ナパジシル酸アクラトニウ
ム）、間接的アセチルコリン作動薬（シサプリド）、ド
ーパミン遮断薬（ドンペリドン）およびオピエート作動
薬（マレイン酸トリメプチン）の４種類に大別され、消
化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管不定愁
訴などの消化器症状に対する治療薬として広く用いられ
ている。しかし、これらの薬剤にはドーパミン遮断作用
による錘体外路症状や乳汁分泌亢進等の副作用が伴う。
また、これらの薬剤によって促進された消化管運動の様
式は、自然に発生する生理的な上部消化管から下部消化
管に伝播する運動とは異なるため、下痢、嘔吐などの副
作用が多く伴うことが知られている。

【０００３】一方、消化管の収縮運動を刺激する消化管
ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然から抽
出および化学合成によるモチリンの供給は満足すべきも
のでなく、大量供給は困難であった。また、モチリンは
２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤と
しての開発は困難であった。

【０００４】近年、エリスロマイシンおよびその誘導体
が強い消化管収縮運動促進活性を有することが見いださ
れ、その誘導体の一つであるＥＭ−５２３が消化管運動
促進剤として開発中である（特開昭６０−２１８３２１
号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９９０１
６号、特開昭６３−９９０９２号およびＴｈｅＪｏｕ
ｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
ｖｏｌ．２５１，Ｎｏ．２．ｐｐ．７０７−７１２，
１９８９）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながらＥＭ−５
２３は酸に不安定であり、経口投与で用いたときに胃酸
で分解され作用が減弱することが予想される。そこで、
本発明者らは、酸抵抗性で経口投与可能なエリスロマイ
シン誘導体を見いだすため鋭意研究を重ねた結果、文献
未記載の下記の新規なエリスロマイシン誘導体がこのよ
うな性質および作用を有することを発見し、この知見に
基づいて本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は下記の
一般式（Ｉ）で表される。

【０００７】

【化２】［式中、Ｒ₁は水素原子またはアシル基を、Ｒ₂およびＲ
₃は同一または異なって水素原子、水酸基、アシルオキ
シ基または一緒になって＝Ｏを、Ｒ₄は水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ₅は低級アルキル基を、Ｙは−Ｎ
Ｒ₆Ｒ₇または−Ｎ⁺Ｒ₈Ｒ₉Ｒ₁₀Ｘ^-をそれぞれ示す。ここ
でＲ₆およびＲ₇は同一または異なって水素原子、アシル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよい低級アルケニル基または置換基を有していて
もよい低級アルキニル基を、Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は同一
または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基また
は置換基を有していてもよい低級アルキニル基を、Ｘは
陰イオンをそれぞれ示す］本発明において、アシル基と
はホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基等を示し、アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ
基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリ
ルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ
基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基等を
示し、低級アルキル基とは、炭素数１−６のアルキル基
を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基を示し、シクロアルキル基とは炭素数
３−８のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを示
し、低級アルケニル基とは炭素数２−６のアルケニル基
を示し、好ましくはビニル基、アリル基、ｎ−ブテニル
基、ｉ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基などを示し、
低級アルキニル基とは炭素数２−６のアルキニル基を示
し、好ましくはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル
基などを示し、置換基を有していてもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基または低級ア
ルキニル基における置換基としては、水酸基、アミノ
基、ハロゲン原子、ニトリル基、アルキルオキシ基、メ
ルカプト基、ホルミル基等を示し、陰イオンとは、塩素
イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、カルボキシレート
イオン、スルホネートイオン等を示する。また、塩を形
成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸などの無機酸および酢酸、シュウ酸、マレイン酸、
フマル酸、メタンスルホン酸などの有機酸があげられ
る。

【０００８】本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（II）に
塩基存在下、不活性溶媒中アルキル化剤を反応させた
後、必要に応じ脱保護やアルキル化を行うことにより製
造することが出来る。

【０００９】

【化３】［式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＹは前記と同一の意
味を示す。］該アルキル化反応に用いられるアルキル化
剤としては、アルキルハライドやアルキルスルホネート
等があげられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシ
ド、アルキルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの金属塩基
やトリエチルアミン、トリメチルアミンなどのアミン類
が用いられる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノ
ール、プロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなとが用いられる。

【００１０】また、本発明化合物（Ｉ）は実施例に記載
される具体的な製造法を応用して得ることもできる。

【００１１】本発明化合物（Ｉ）は、下記の試験例から
明らかなように、ＥＭ−５２３と異なり酸性条件下で活
性の低下がみられず、また経口投与で強い消化管運動促
進作用を示したことから、とくに経口剤として哺乳動物
の消化管の収縮運動促進剤として有用である。

【００１２】以下、本発明化合物の製造について、実施
例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
の例によって制限されるものではない。

【００１３】

【実施例１】（１）Ｎ，２’−Ｏ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−デ（Ｎ−メチル）エリスロマイシンＡ（化合物
１）３８．７ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、室温で１時
間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣にクロロホルム３０
０ｍｌを加え、水１００ｍｌで２回、飽和重曹水１００
ｍｌ、水１００ｍｌの順に洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。Ｎ，２’−Ｏ−ビ
ス（ベンジルオキシカルボニル）−デ（Ｎ−メチル）−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミ
ケタール（化合物２）の白色粉末３７．９ｇ（収率９９
％）を得た。化合物１は文献記載の方法によって合成し
た（Ｅ．Ｈ．Ｆｌｙｎｎ，Ｈ．Ｗ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｒ．
Ｅ．ＭｃＭａｈｏｎ；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡ
ｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ
７７３１０４（１９５５）。

【００１４】

【化４】（２）化合物２３７．９ｇと４−ジメチルアミノピリ
ジン３８．０ｇとをジクロロエタン２００ｍｌに溶解
し、氷冷下に塩化カルボベンゾキシ２８ｍｌを９０分か
けて滴下した。５時間後再び氷冷下に４−ジメチルアミ
ノピリジン９．０ｇと塩化カルボベンゾキシ７．０ｍｌ
とを加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。
反応液にジクロロメタン３００ｍｌを加え、１Ｎ塩酸２
００ｍｌで２回、水２００ｍｌ、飽和重曹水２００ｍ
ｌ、水２００ｍｌの順に洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（１００：１：０．１）にて精製して
Ｎ，２’−Ｏ，４”−Ｏ−トリス（ベンジルオキシカル
ボニル）−デ（Ｎ−メチル）−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ６．９−ヘミケタール（化合物３）の
白色粉末３６．６ｇ（収率８３％）を得た。

【００１５】

【化５】（３）化合物３２７．７ｇをジメチルホルムアミド１
１０ｍｌに溶解し、窒素気流中、氷冷下に水素化ナトリ
ウム（６０％油性）２．４７ｇを加え１０分撹拌後、臭
化ベンジル１５ｍｌを加えて２時間反応させた。飽和重
曹水５００ｍｌにあけ、ジエチルエーテル５００ｍｌで
２回抽出し、抽出液を水２００ｍｌで２回洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル（４：１））にて精製し、Ｎ，２’−Ｏ，
４”−Ｏ−トリス（ベンジルオキシカルボニル）−デ
（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合
物４）の白色粉末１２．４ｇ（収率４１％）を得た。

【００１６】

【化６】（４）化合物４１２．４ｇをジメチルホルムアミド５
０ｍｌに溶解し、窒素気流中、氷冷下に水素化ナトリウ
ム（６０％油性）２．１０ｇを加え１５分撹拌後、よう
化メチル６．５ｍｌを加えた。氷冷下で２時間、室温で
２時間反応させた後、飽和重曹水３００ｍｌにあけ、ジ
エチルエーテル２００ｍｌで２回抽出した。抽出液を水
２００ｍｌで２回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル（４：
１））にて精製し、Ｎ，２’−Ｏ，４”−Ｏ−トリス
（ベンジルオキシカルボニル）−デ（Ｎ−メチル）−１
１−Ｏ−ベンジル−１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合
物５）の白色粉末６．７４ｇ（収率５３％）を得た。

【００１７】

【化７】（５）化合物５６．７４ｇをメタノール１２０ｍｌに
溶解し、１０％パラジウム炭素５８２ｍｇを加えて接触
還元を行った。３時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下
に留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１
００：４：０．１））にて精製してデ（Ｎ−メチル）−
１１−Ｏ−ベンジル−１２−Ｏ−メチル−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化
合物６）の白色粉末４．０７ｇ（収率９０％）を得た。

【００１８】

【化８】

【００１９】

【実施例２】デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−
１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシ
ンＡ６，９−ヘミケタール（化合物６）３０４ｍｇを
メタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１
０９ｍｇ、トリフルオロ酢酸３４μｌを加えて接触還元
を行った。１２時間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に
留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１０
０：４：０．１））にて精製し、デ（Ｎ−メチル）−１
２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ６，９−ヘミケタール（化合物７）の白色粉末２１
２ｍｇ（収率７８％）を得た。

【００２０】

【化９】

【００２１】

【実施例３】（１）化合物６９８２ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶
解し３５％ホルムアルデヒド水溶液０．５ｍｌ、シアノ
水素化ほう素ナトリウム２３３ｍｇを加えて室温にて９
０分撹拌した。飽和重曹水５０ｍｌにあけ、生じた白色
の沈殿を濾取し水で洗い、乾燥させた後シリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（１００：４：０．１））にて精製し
た。１１−Ｏ−ベンジル−１２−Ｏ−メチル−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
（化合物８）の白色粉末７６４ｍｇ（収率７６％）を得
た。

【００２２】

【化１０】（２）この化合物８５９７ｍｇをメタノール１０ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素２１７ｍｇ、トリフル
オロ酢酸６０μｌを加えて接触還元を行った。２４時間
後、触媒を濾去し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（１００：３：０．１））で
精製し、１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物９）の
白色粉末２９２ｍｇ（収率５５％）を得た。

【００２３】

【化１１】

【００２４】

【実施例４】（１）化合物６１．０４ｇをメタノール２０ｍｌに溶
解しジイソプロピルエチルアミン３．４ｍｌ、よう化エ
チル１．０ｍｌを加えて室温にて４日間撹拌した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１００：２：０．１））で精製して、Ｎ−エチル−
デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−Ｏ−メ
チル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９
−ヘミケタール（化合物１０）の白色粉末５７３ｍｇ
（収率５３％）を得た。

【００２５】

【化１２】（２）この化合物１０４２７ｍｇをメタノール１０ｍ
ｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１１５ｍｇ、トリフ
ルオロ酢酸５４μｌを加えて接触還元を行った。２４時
間後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−濃アンモニア水（１００：３：
０．１））にて精製してＮ−エチル−デ（Ｎ−メチル）
−１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡ６，９−ヘミケタール（化合物１１）の白色粉
末２８０ｍｇ（収率７３％）を得た。

【００２６】

【化１３】

【００２７】

【実施例５】（１）化合物６１．０３ｇをメタノール２０ｍｌに溶
解しジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌ、よう化イ
ソプロピル２．５ｍｌを加えて５０℃で撹拌した。反応
開始後１日および４日後に、ジイソプロピルエチルアミ
ン２．２ｍｌ、よう化イソプロピル２．５ｍｌを追加し
た。６日間反応させた後、溶媒を減圧下に留去し、クロ
ロホルム５０ｍｌを加え、飽和重曹水５０ｍｌ、水５０
ｍｌの順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１００：２：０．１））で精製してＮ−イソプロ
ピル−デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−
Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物１２）の白色粉末８７２
ｍｇ（収率８０％）を得た。

【００２８】

【化１４】（２）この化合物１２６５７ｍｇをメタノール１５ｍ
ｌに溶解し、１０％パラジウム炭素４０４ｍｇ、トリフ
ルオロ酢酸０．１ｍｌを加えて接触還元した。２４時間
後、触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して得られた残
渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（１００：３：０．
１））にて精製してＮ−イソプロピル−デ（Ｎ−メチ
ル）−１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物１３）の白
色粉末３９６ｍｇ（収率６７％）を得た。

【００２９】

【化１５】

【００３０】

【実施例６】（１）デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−
Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６）１３０ｍｇをメタノ
ール３ｍｌに溶解しシクロペンタノン０．０６１ｍｌ、
シアノ水素化ほう素ナトリウム２４ｍｇを加えて室温に
て２３時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、水を加え
ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール（２５０：１））にて精製
し、Ｎ−シクロペンチル−デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ
−ベンジル−１２−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物１
４）の白色粉末１２０ｍｇ（収率８５％）を得た。

【００３１】（２）この化合物１４１２０ｍｇをメタ
ノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２４ｍ
ｇ、トリフルオロ酢酸０．０２６ｍｌを加えて接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（１５０：１：０．１））にて精製し、Ｎ
−シクロペンチル−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチ
ル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−
ヘミケタール（化合物１５）の白色粉末を５３ｍｇ（収
率４９％）を得た。

【００３２】

【化１６】

【００３３】

【実施例７】（１）デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−
Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６）１３０ｍｇをメタノ
ール３ｍｌに溶解しジイソプロピルエチルアミン０．２
８ｍｌ、１−ヨードプロパン０．６４ｍｌを加えて５０
℃で２２時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られ
た残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（３
００：１））にて精製し、Ｎ−プロピル−デ（Ｎ−メチ
ル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−Ｏ−メチル−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（化合物１６）の白色粉末１１０ｍｇ（収率８１％）
を得た。

【００３４】（２）この化合物１６１１０ｍｇをメタ
ノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２２ｍ
ｇ、トリフルオロ酢酸０．０２５ｍｌを加えて接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（１５０：１：０．１））にて精製し、Ｎ
−プロピル−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミ
ケタール（化合物１７）の白色粉末を３８ｍｇ（収率３
８％）を得た。

【００３５】

【化１７】

【００３６】

【実施例８】（１）デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−
Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６）２３０ｍｇをメタノ
ール４ｍｌに溶解しジイソプロピルエチルアミン０．５
０ｍｌ、２−ブロモエタノール１．４３ｇを加えて５０
℃で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られ
た残渣にジクロロメタンを加え、水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（７５：
１：０．１））にて精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−デ（Ｎ−メチル）−１１−Ｏ−ベンジル−１２−
Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物１８）の白色粉末１８９
ｍｇ（収率７８％）を得た。

【００３７】（２）この化合物１８１９０ｍｇをエタ
ノール５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３０ｍ
ｇ、トリフルオロ酢酸０．０４３ｍｌを加えて接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（１５０：１：０．１））にて精製し、Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−デ（Ｎ−メチル）−１２
−Ｏ−メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物１９）の白色粉末を５
０ｍｇ（収率３０％）を得た。

【００３８】

【化１８】

【００３９】

【実施例９】デ（Ｎ−メチル）１２−Ｏ−メチル−８，
９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（化合物７）１２０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解
し、炭酸水素ナトリウム２８ｍｇ、臭化アリル０．０３
５ｍｌを加えて４０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧
下に留去して得られた残渣にクロロホルムを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール（３００：１））にて精製し、Ｎ−アリ
ル−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
（化合物２０）の白色粉末１９ｍｇ（収率１５％）を得
た。

【００４０】

【化１９】

【００４１】

【実施例１０】（１）デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（化合物７）１００ｍｇをアセトニトリル３ｍｌに溶
解し、３５％ホルムアルデヒド水溶液０．１８ｇ、シア
ノ水素化ほう素ナトリウム２６ｍｇを加えて室温にて２
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、水を加えてクロ
ロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５０：１：
０．１））にて精製し、１２−Ｏ−メチル−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化
合物２１）の白色粉末１１０ｍｇを得た。

【００４２】（２）この化合物２１１２０ｍｇをクロ
ロホルム３ｍｌに溶解し、プロパルギルブロマイド０．
０９５ｍｌを加えて室温にて１１時間撹拌した。溶媒を
減圧下に留去し得られた残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（１０：１：０．１））にて精製し、１２−Ｏ−
メチル−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，
９−ヘミケタールプロパルギルブロミド（化合物２２）
の白色粉末３０ｍｇ（収率２３％）を得た。

【００４３】

【化２０】

【００４４】

【実施例１１】（１）デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
（化合物６）４５ｍｇをアセトニトリル２ｍｌに溶解し
ジイソプロピルエチルアミン０．１１ｍｌ、Ｎ−（２−
ブロモエチル）−フタルイミド５１０ｍｇを加えて５０
℃で２５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られ
た残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）にて精製し、Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミ
ド）エチル）−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミ
ケタール（化合物２３）の白色粉末２０ｍｇ（収率３６
％）を得た。

【００４５】（２）Ｎ−（２−（Ｎ−フタルイミド）エ
チル）−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケター
ル（化合物２３）２０ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し
４０％メチルアミンのメタノール溶液０．５ｍｌを加え
て室温下１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得ら
れた残渣にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留
去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５
０：１：０．１））にて精製し、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−デ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール
（化合物２４）の白色粉末１３ｍｇ（収率８０％）を得
た。

【００４６】

【化２１】上記実施例において実際に製造された化合物のうち、化
合物６，７，９，１１及び１３について、各々のＮＭＲ
スペクトルデータ、ＭＳスペクトル値及び旋光度を表１
に、化合物１５，１７，１９，２０，２２及び２４につ
いて、各々のＮＭＲスペクトルデータ、ＭＳスペクトル
値及び旋光度を表２にそれぞれ示す。

【００４７】

【表１】

【表２】

【００４８】

【試験例１】モチリンレセプター結合試験は次に示す方
法で行った［Ｖ．Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ，１５，１４３（１９８６）］、屠殺した
ウサギより、十二指腸を摘出し、筋層から粘膜を剥離し
た後、５０ｍＭＴｒｉｓ溶液（ｐＨ７．４）中でｈｏ
ｍｏｇｅｎｉｚｅして蛋白液とした。¹²⁵Ｉラベルモチ
リン（大塚アッセイ研より購入）２５ｐＭと蛋白液を２
５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白中の放射活
性をγカウンターで測定し、何も添加しなかった際の放
射活性と大過剰のモチリン（１×１０^-7Ｍ）を添加した
際の放射活性の差を特異的結合とした。検体の効力は特
異的結合を５０％に減少させる薬剤の濃度ＩＣ₅₀（Ｍ）
で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解し、蛋白液に添加
した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。また酸に対する抵抗
性を検討する実験では薬物を塩酸溶液（ｐＨ２．５）に
溶解し、室温で１２０分放置した後に蛋白液に添加し実
験に供した。

【００４９】その結果、ＤＭＳＯ溶液でのＩＣ₅₀（Ｍ）
はＥＭ−５２３３×１０^-9に対し化合物１３は８×１
０^-9でありこの２検体の活性は同等であった。塩酸溶液
ではＥＭ−５２３のＩＣ₅₀（Ｍ）は３×１０^-7となりＤ
ＭＳＯ溶液と比べ活性が１００分の１に低下したが化合
物１３のＩＣ₅₀（Ｍ）は２×１０^-8でありＤＭＳＯ溶液
と殆ど差がなかった。このことから化合物１３はＥＭ−
５２３よりも酸で分解されにくいことが証明された。

【００５０】

【表３】

【００５１】

【試験例２】消化管収縮運動測定は次に示す方法で行っ
た［伊藤漸，日本平滑筋学会雑誌，１３，３３（１９７
６）］。体重約１０ｋｇのビーグル犬をあらかじめ全身
麻酔下に開腹し、胃前庭部、十二指腸および空腸の漿膜
面にそれぞれの輪状筋の収縮が測定できる方向に、フォ
ース・トランスジューサーを慢性逢着した。また胃内に
薬物を直接投与するために医薬用シリコンチューブを胃
内に留置した、フォース・トランスジューサーの導線お
よびシリコンチューブは、背部から引出し、皮膚に固定
した、手術後イヌは実験用個別ケージの中で飼育し、餌
は１日１回与えた。

【００５２】フォース・トランスジューサーの原理は、
逢着した部分の消化管が収縮し、トランスジューサーに
曲げの歪みがかかると、その力に比例した波形をペン書
きオシログラフ上に記録するものであり、フォース・ト
ランスジューサーからの導線をオシログラフに接続する
ことにより直ちに収縮波形を記録することができる。消
化管の収縮運動は、その収縮パターンから食後の時期と
空腹の時期に二大別される。

【００５３】実験は手術２週間後より開始し、空腹期
で、胃に空腹期収縮の起きていない休止期に行った。す
なわち、胃内に留置したシリコンチューブを介し、約１
０秒かけて試料を胃内に直接注入した。薬剤はあらかじ
めエタノールに溶解した後生理食塩水で希釈し、全量を
３ｍｌとした。

【００５４】消化管収縮運動促進効果を定量的に表すた
め、胃における運動が静止状態の時の基線と収縮波形と
の間で面積をＭｏｔｏｒＩｎｄｅｘ（ＭＩ）とし、胃
運動量の指標とした［Ｉｎａｔｏｍｉら、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５１，７０７（１
９８９）］。ＭＩは、胃に逢着したフォース・トランス
ジューサーからの信号をコンピューター（ＰＣ−９８０
１，ＮＥＣ）に入力し、計算した。空腹期に自然に起こ
る空腹期伝播性収縮の胃運動量はこの方法で計算された
ＭＩで表すとＭＩ＝１００から２００となる。そこでＭ
Ｉ＝１５０を表すのに必要な薬剤の投与量をＭＩ₁₅₀と
して薬剤の消化管運動促進効果の指標とした。

【００５５】胃内に投与することにより、ＥＭ−５２３
および化合物１３はそれぞれ消化管運動促進作用を示
し、それぞれのＭＩ₁₅₀は、１４．６μｇ／ｋｇおよび
２．３μｇ／ｋｇであった。化合物１３はＥＭ−５２３
に比べ、胃内投与において約６倍強い消化管運動促進作
用を示した。

【００５６】

【発明の効果】消化管運動促進作用を有する本発明のエ
リスロマイシン誘導体は、ＥＭ−５２３のような従来公
知のエリスロマイシン誘導体よりも、酸に対する安定性
の点で著しく優れている。本発明のエリスロマイシン誘
導体は、酸に不安定な従来のエリスロマイシン誘導体と
は異なり、胃酸で分解される度合が極めて低いので、経
口投与で用いても強い消化管運動促進作用を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ₁は水素原子またはアシル基を、Ｒ₂およびＲ
₃は同一または異なって水素原子、水酸基、アシルオキ
シ基または一緒になって＝Ｏを、Ｒ₄は水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ₅は低級アルキル基を、Ｙは−Ｎ
Ｒ₆Ｒ₇または−Ｎ⁺Ｒ₈Ｒ₉Ｒ₁₀Ｘ^-をそれぞれ示す。ここ
でＲ₆およびＲ₇は同一または異なって水素原子、アシル
基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基
を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有して
いてもよい低級アルケニル基または置換基を有していて
もよい低級アルキニル基を、Ｒ₈，Ｒ₉およびＲ₁₀は同一
または異なって水素原子、置換基を有していてもよい低
級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキ
ル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基また
は置換基を有していてもよい低級アルキニル基を、Ｘは
陰イオンをそれぞれ示す］で表される化合物またはその
塩。