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KR20090017498A - Ｐｉ３ 키나제 길항물질 - Google Patents

Ｐｉ３ 키나제 길항물질 Download PDF

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KR20090017498A
KR20090017498A KR1020087026965A KR20087026965A KR20090017498A KR 20090017498 A KR20090017498 A KR 20090017498A KR 1020087026965 A KR1020087026965 A KR 1020087026965A KR 20087026965 A KR20087026965 A KR 20087026965A KR 20090017498 A KR20090017498 A KR 20090017498A
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KR
South Korea
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unsubstituted
substituted
alkyl
cycloalkyl
heterocycloalkyl
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Withdrawn
Application number
KR1020087026965A
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English (en)
Inventor
자카리 에이. 나이트
케반 엠. 쇼카트
올레세건 윌리엄스
Original Assignee
더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규한 PI3-키나제 길항물질 및 이의 사용 방법을 제공한다.
키나제 길항물질

Description

ＰＩ３ 키나제 길항물질{PI3 KINASE ANTAGONISTS}
본 발명은 PI3 키나제의 신규한 길항물질 및 이것의 용도에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2006년 4월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/744,269호 및 2006년 4월 4일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/744,270호를 우선권 주장으로 하며, 이들 모두는 본 명세서에서 모든 목적에 대하여 참고로 인용한다.
정부 지원 연구 및 개발로 이루어진 발명에 대한 권리의 성명
본 출원은 미국 국립보건원의 인가(AI44009)에 의하여 지원된다. 미국 정부는 본 발명에 대한 권한 일부를 갖는다.
발명의 배경
포스포이노시티드 3-키나제(PI3-K)는 포스파티딜이노시톨(PI) 2차 메신저PI(3)P, PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3(PIP3)의 합성을 촉매화한다(Fruman et al., 1998). 적절한 세포성 배경에서, 이러한 3 가지의 지질은 세포 성장, 생존, 분화 및 화학주성을 비롯한 다양한 생리적 과정을 조절한다(Katso et al., 2001). PI3-K 계열은 뚜렷한 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 방식을 갖는 15 가지의 키나제를 포함한다(Katso et al., 2001). 유형 I PI3-K(p110α, p110β, p110δ 및 p110γ) 는 하류 효과기, 예컨대 Akt/PDK1 경로, Tec 계열 키나제 및 Rho 계열 GTPase와 접하게 되는, PIP3를 생성하기 위하여 티로신 키나제 또는 G-단백질 결합된 수용체에 의하여 활성화된다. 유형 II 및 III PI3-K는 PI(3)P 및 PI(3,4)P2의 합성을 통하여 세포내 관계에서 중요한 역할을 한다. PIKK는 세포 성장(mTORC1)을 조절하거나 또는 게놈 통합성(ATM, ATR, DNA-PK 및 hSmg-1)을 모니터하는 단백질 키나제이다.
각종 병태생리학에서 이들 효소의 중요성은 PI3-K 계열이 새로운 유형의 약물 표적으로서 강한 관심을 받게 하였다(Ward et al., 2003). 이러한 관심은 p110α가 1차 종양에서 종종 돌연변이 된다는 최근의 발견 및, PI3-K 시그날링의 억제제인 지질 인산분해효소 PTEN이 통상적인 불활성화된 종양 억제제라는 증거(Cantley 및 Neel, 1999)에 의하여 자극되었다. 염증 및 자가면역 질환(p110δ, p110γ 및 mTOR), 혈전증(p110β), 바이러스 감염(PIKK) 및 암(p110α, mTOR 및 기타)의 치료를 위한 소 분자 PI3-K 억제제를 개발하고자 하는 시도가 진행중이다. 최근, 이러한 효소의 1차 선택적 억제제가 보고되었다(Camps et al., 2005; Condliffe et al., 2005; Jackson et al., 2005; Knight et al., 2004; Lau et al., 2005; Sadhu et al., 2003).
본 발명은 새로운 유형의 PI3-키나제 길항물질을 제공함으로써 당업계에서의 상기와 같은 수요 및 기타의 수요를 충족시키게 된다.
발명의 개요
본 발명은 PI3-키나제의 길항물질로서 유효한 것으로 밝혀진 특정의 신규한 화합물을 제공한다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 정의된 화학식 I에서 설명된 바와 같은 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질) 또는 PI3-키나제 길항물질을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 PI3-키나제의 촉매 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 PI3-키나제를 활성 감소량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질) 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 개체에게서 PI3-키나제 활성에 의하여 매개되는 상태를 치료하여 매개되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 개체에게 본 발명의 치료적 유효량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질) 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질을 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 백혈구의 작용을 파괴시키거나 또는 파골세포의 작용을 파괴시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 백혈구 또는 파골세포를 작용 파괴량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질) 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질과 접촉시키는 단계를 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 PI3-K 억제제의 11 가지 화학형으로부터의 대표적인 화합물의 구조를 도시한다.
도 2는 이소형-선택성 PI3-K 억제제의 구조를 도시한다. A. ATP 결합 포켓의 여러 가지 부위를 강조하는 p110γ의 활성 부위에서의 ATP의 구조. B. 보고된 모든 PI3-K 억제제 동시-결정 구조의 정렬. Met 804는 PIK-39를 제외한 모든 구조에서의 업(up) 입체형태를 채택한다. C. p110γ에 결합된 이소형-선택성 PI3-K 억제제의 구조 또는 모델. D. p110γ에 결합된 다중 표적화 PI3-K 억제제의 구조 또는 모델.
도 3은 선택율의 프로빙 및 PI3-키나제 친화성 포켓을 도시한다. A. p110γ에 결합된 PIK-39의 구조는 IC87114의 결합에 대한 모델을 제시한다. PIK-293 및 PIK-294는 IC87114의 피라졸로피리미딘 유사체이다. PIK-294는 m-페놀을 친화성 포켓에 투입시키며, 이러한 화합물은 유형 I PI3-K에 대하여 더욱 유효하다. B. (좌측) p110δ 억제제 및 p110α/다중 표적화 억제제에 대한 돌연변이 및 야생형 사이의 IC50 값의 비. (중앙) 야생형, M752I 및 M752V p110δ에 대한 2 가지 p110δ 억제제의 결합에 대한 투여 반응 곡선. (우측) 여러 가지 유형의 억제제의 결합에 대한 p110δ에서의 M752I 및 M752V 돌연변이의 영향을 시사하는 모델.
도 4는 추가의 PI3-K 억제제 및 불활성화 유사체의 구조를 도시한다.
도 5는 지질 키나제에 대한 선택된 PI3-K 억제제에 대한 IC50 값(μM)을 도시한다.
도 6은 PI3-K 억제제에 의한 단백질 키나제의 억제를 도시한다. 값은 10 μM 억제제의 존재하에서 잔존하는 활성(%)을 나타낸다. 값은 3회 측정치의 평균값이다. IC50 값은 적절할 경우 괄호안에 기재한다(μM).
도 7은 사람 p110δ 키나제의 서열을 나타낸다.
도 8은 사람 p110γ 키나제의 서열을 나타낸다.
도 9는 사람 p110α 키나제의 서열을 나타낸다.
도 10은 사람 p110β 키나제의 서열을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
본 명세서에서 사용한 약어는 화학적 및 생물학적 분야에서의 통상의 의미를 갖는다.
치환체 기를 좌측으로부터 우측으로 통상의 화학식에 의하여 명시할 경우, 이들은 우측으로부터 좌측으로 구조를 기재한 화학적으로 동일한 치환체를 포괄하며, 예를 들면 -CH2O-는 -OCH2-와 등가이다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서 특별한 언급이 없는 한, 완전 포화, 단일불포화 또는 다중불포화일 수 있으며, 표시한 탄소 원자의 수를 갖는(즉 C1-C10은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 의미함) 2가 그리고 다가 라디칼을 포함할 수 있는 직쇄형(즉 비분지쇄) 또는 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 의미한다. 포화 탄화수소 라디칼의 비제한적인 예로는 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸, 이의 동족체 및 이성체, 예를 들면 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 있다. 불포화 알킬 기는 1 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬 기의 비제한적인 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐 및 고급 동족체 및 이성체 등이 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서, 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 이의 비제한적인 예로는 -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2C=CCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2- 등이 있다. 통상적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24 개의 탄소 원자를 가지며, 10 개 이하의 탄소 원자를 갖는 것이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다. "알키닐렌"은 알킬렌이 이웃하는 탄소 원자 사이에서 1 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬렌의 하부예이다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또다른 용어와 조합하여, 특별한 언급이 없는 한, 1 이상의 탄소 원자 및, O, N, P, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 이종원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형 탄화수소 라디칼 또는 이의 조합을 의미하며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 이종원자는 임의로 4차화될 수 있다. 이종원자(들) O, N, P, S 및 Si는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 또는, 알킬 기가 분자의 나머지에 결합된 위치에 배치될 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3 및 -CN 등이 있다. 2 또는 3 개 이하의 이종원자는 연속할 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하며, 이의 비제한적인 예로는 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- 등이 있다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 이종원자는 또한 쇄 말단중 하나 또는 모두를 차지할 수 있다(예, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 결합기의 경우, 결합기의 배향은 결합기의 화학식이 기재된 방향을 의미하지는 않는다. 예를 들면, 화학식 -C(O)OR'-은 -C(O)OR'- 및 -R'OC(O)- 모두를 나타낸다. 상기에 기재한 바와 같이, 헤테로알킬 기는 본 명세서에서 사용한 바와 같이 이종원자를 통하여 분자의 나머지에 결합된 기, 예컨대 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R' 등이 있다. "헤테로알킬"에 이어서 특정의 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R" 등을 인용할 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"은 불필요하지 않거나 상호 배타적이지 않은 것으로 이해한다. 그 대신, 특정의 헤테로알킬 기는 명확하게 추가하기 위하여 인용한다. 그래서, 용어 "헤테로알킬"은 본 명세서에서 특정의 헤테로알킬 기, 예컨대 -NR'R" 등을 배제시키는 것으로 해석하여서는 아니된다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 기타의 용어와 함께 조합하여 특별한 언급이 없는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 고리형 형태를 의미한다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 이종원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 비제한적인 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 있다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예로는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있다. 용어 "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬의 2가 유도체를 지칭한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또다른 치환체의 일부로서 특별한 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 용어 "할로(C1-C4)알킬"의 비제한적인 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등이 있다.
용어 "아릴"은 특별한 언급이 없는 한, 서로 융합되거나 또는 공유 결합된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3 개의 고리)가 될 수 있는 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4 개의 이종원자를 포함하는 아릴 기(또는 고리)(다중 고리의 경우 각각의 별도의 고리에서)를 지칭하며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되며, 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 이종원자를 통하여 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴 등이 있다. 상기 언급한 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환체는 하기 기재된 허용 가능한 치환체의 기로부터 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 2가 라디칼을 지칭한다.
간단히, 용어 "아릴"을 기타의 용어와 함께 사용하는 경우(예, 아릴옥소, 아릴티옥소, 아릴알킬), 이는 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 고리 모두를 포함한다. 그래서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예, 메틸렌 기)가 예를 들면, 산소 원자로 교체된 알킬 기(예, 펜옥시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 비롯한, 아릴 기가 알킬 기에 결합된 라디칼(예, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸 등)을 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "할로아릴"은 1 이상의 할로겐으로 치환된 아릴만을 포괄하는 것을 의미한다.
헤테로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이 특정 수의 원(예, "3 내지 7 원")을 포함하는 경우, 용어 "원"은 탄소 또는 이종원자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
상기 용어(예, "알킬" "헤테로알킬" "시클로알킬 및 "헤테로시클로알킬", "아릴" "헤테로아릴"뿐 아니라, 이의 2가 라디칼 유도체) 각각은 나타낸 라디칼의 치환 및 비치환 형태 모두를 포함하는 것을 의미한다. 각각의 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환체는 하기에 제시된다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 1가 및 2가 유도체 라디칼에 대한 치환체(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 종종 지칭되는 기 포함)는 0 내지 (2m'+1) 범위의 수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택된 1 이상의 각종 기가 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 여기서 m'은 상기 라디칼에서의 탄소 원자의 총수이다. R', R", R"' 및 R"" 각각은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴(예, 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환 또는 비치환 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기 또는 아릴알킬 기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "알콕시" 기는 2가 산소 라디칼을 통하여 분자의 나머지에 결합된 알킬이다. 본 발명의 화합물이 1보다 많은 R 기를 포함할 경우, 예를 들면 각각의 R 기는 독립적으로 R', R", R"' 및 R"" 중 1보다 많은 기가 존재할 경우 각각의 R', R", R"' 및 R"" 기인 바와 같이 선택된다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 결합될 경우, 이들은 질소 원자와 함께 결합하여 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함하는 것을 의미하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기의 치환체에 대한 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대 할로알킬(예, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)를 포함한다는 것을 의미하는 것으로 이해할 것이다.
상기 알킬 라디칼에 대하여 설명된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기(뿐 아니라 이의 2가 유도체)에 대한 예시의 치환체는 다양하며, 0 내지 방향족 고리계에서 개방된 원자가의 총수까지의 수로 예를 들면 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕소 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 여기서 R', R", R"' 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 1보다 많은 R 기를 포함할 경우, 예를 들면, 각각의 R 기는 R', R", R"' 및 R"" 기중 1 이상이 존재할 경우 각각의 R', R", R"' 및 R""인 바와 같이 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃한 원자에서의 치환체중 2 개는 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 임의로 형성할 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃한 원자상의 치환체중 2 개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이와 같이 하여 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 임의로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 또한, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 이웃한 원자상의 치환체중 2 개는 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R"')d-의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"'은 바람직하게는 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "이종원자" 또는 "고리 이종원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "아미노알킬"은 알킬렌 링커에 공유 결합된 아미노기를 지칭한다. 아미노 기는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"은 통상적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "치환체 기"는 하기 부분 (A) 및 (B)로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴 및
(B) 하기 (i) 및 (ii)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴 및
(ii) 하기 (a) 및 (b)로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴:
(a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴 및 비치환 헤테로아릴로부터 선택된 1 이상의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "크기 제한된 치환체" 또는 "크기 제한된 치환체 기"는 "치환체 기"에 대하여 상기에서 설명된 치환체 모두로부터 선택된 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이며, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C4-C8 시클로알킬이며, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 4 내지 8 원 헤테로시클로알킬이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "저급 치환체" 또는 "저급 치환체 기"는 "치환체 기"에 대하여 상기에서 설명된 치환체 모두로부터 선택된 기를 의미하며, 여기서 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이며, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이다.
본 발명의 화합물은 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 염을 포함한다. 적용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄설폰산염, 질산염, 말레산염, 아세트산염, 구연산염, 푸마르산염, 주석산염, 예를 들면 (+)-주석산염, (-)-주석산염 또는, 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물, 숙신산염, 벤조산염 및, 아미노산, 예컨대 글루탐산과의 염 등이 있다. 이들 염은 당업자에게 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 또한, 염기 부가 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염 등이 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함할 경우, 산 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 소정의 산과 니이트(neat) 상태로 또는 적절한 불활성 용매중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 허용 가능한 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산 등과 같은 유기 산으로부터 유도된 염 등이 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등 및, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염 등이 있다. 본 발명의 특정의 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 모두를 포함한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상의 방법으로 분리하여 재생되는 것이 바람직하다. 화합물의 모 형태는 특정의 물성, 예컨대 극성 용매중에서의 용해도에서의 각종 염 형태와는 상이하다.
본 발명의 특정의 화합물은 비용매화 형태뿐 아니라, 수화 형태를 비롯한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화 형태에 해당하며, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 특정의 화합물은 복수의 결정질 또는 비정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의하여 간주되는 용도에 대하여 등가이며, 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
본 발명의 특정의 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 절대 입체 화학과 관련하여 아미노산의 (R)- 또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 그리고 정의될 수 있는 거울상 이성체, 라세메이트, 부분입체 이성체, 호변 이성체, 기하 이성체, 입체 이성체 형태 및 각각의 이성체는 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 당업계에서 너무 불안정하여 합성 및/또는 분리가 불가한 것으로 공지된 것은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적 순수 형태의 화합물을 포함하고자 한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 제제를 사용하여 제조되거나 또는 통상의 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는, 기하 비대칭의 다른 중심을 포함하며 특별한 언급이 없는 경우, 화합물은 E 및 Z 기하 이성체 모두를 포함하고자 한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "호변이성체"는 평형 상태로 존재하며 하나의 이성체 형태로부터 또다른 이성체 형태로 용이하게 전환되는 2 이상의 구조 이성체중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정의 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에 제시된 화학식은 구조의 모든 입체화학 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구조를 포함한다는 것을 의미한다. 그러므로, 단일 입체화학 이성체뿐 아니라 화합물의 거울상이성체 및 부분입체 이성체 혼합물도 본 발명에 포함된다.
특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에 제시된 구조는 1 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미하고자 한다. 예를 들면, 수소를 중수소 또는 삼중수소로의 치환 또는, 탄소를 13C- 또는 14C-농축된 탄소로의 치환을 제외한 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 원소중 1 이상에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체가 방사성을 띠거나 또는 그렇지 아니하건 간에 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
용어 "약학적 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 특정의 치환체 부분에 의존하여 비교적 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 포함할 경우, 염기 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 소정 염기와 니이트 또는 적절한 불활성 용매중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 가능한 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염 등이 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 포함하는 경우, 산 부가 염은 상기 화합물의 중성 형태를 충분량의 소정의 산과 니이트 또는 적절한 불활성 용매중에서 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적 허용 가능한 산 부가 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염뿐 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 구연산, 주석산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 비독성인 유기 산으로부터 유도된 염 등이 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등 및, 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염 등이 있다(예를 들면, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정의 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 포함한다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물의 형태인 화합물을 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 생리적 조건하에서 화학적 변화를 용이하게 처리하는 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학적 제제와 함께 경피 패치 저장소에 배치될 경우 본 발명의 화합물로 서서히 변환될 수 있다.
용어 "하나의"(부정관사 "a" "an" 또는 "a(n)")가 본 명세서에서 치환체의 기에 관하여 사용될 경우 1 이상을 의미한다. 예를 들면, 화합물이 "하나의" 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 1 이상의 알킬 및/또는 1 이상의 아릴로 임의로 치환된다. 또한, 부분이 R 치환체로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된" 것으로서 지칭할 수 있다. 부분이 R-치환된 경우, 상기 부분은 1 이상의 R 치환체로 치환되며, 각각의 R 치환체는 임의로 상이하다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의하여 제한된다. 따라서, 기가 1 이상의 다수의 치환체로 치환될 수 있을 경우, 이와 같은 치환은 화학적 결합의 원리에 부합하며 그리고, 본래 불안정하지 않거나 및/또는 주위 조건, 예컨대 수성, 중성 및 여러 가지의 공지의 생리적 조건하에서 불안정할 것으로 당업자에게 공지되지 않은 화합물을 생성하도록 선택된다. 예를 들면, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 부합하여 고리 이종원자를 통하여 분자의 나머지에 결합되어 본래 불안정한 화합물을 배제시키게 된다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 변수, 예컨대 증상감소를 비롯한 손상, 병리학 또는 상태의 치료 또는 개선; 완화; 증상을 감소시키거나 또는 손상, 병리학 또는 상태를 환자가 더욱 견딜 수 있도록 하며; 퇴행 또는 저하의 속도를 늦추며; 퇴행의 최종 시점을 덜 쇠약하게 하며; 환자의 신체적 또는 정신적 안녕을 개선시키는데 있어서 성공의 임의의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 진찰, 신경정신병 검사 및/또는 정신과 평가의 결과를 비롯한 객관적 또는 주관적 변수에 기초할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 제시된 특정의 방법은 암의 발생을 감소시키고 및/또는 암의 완화를 야기하여 암을 성공적으로 치료한다.
"유효량"은 질환의 증상 또는 징후의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이다. 또한, "유효량"은 "치료적 유효량"으로서 지칭될 수 있다. 증상 또는 징후(및 이러한 용어의 문법적 등가)의 "감소"는 증상(들)의 중증도 또는 빈도의 감소 또는 증상(들)의 배제를 의미한다. 약물의 "예방적 유효량"은 개체에게 투여시 의도한 예방 효과, 예를 들면 발병(또는 재발)의 예방 또는 지연 또는, 질환 또는 이의 증상의 발병(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 약물의 양이다. 완전 예방 효과는 하나의 투약량의 투여에 의하여 반드시 나타나지는 않으며, 일련의 투약량의 투여후에만 발생할 수 있다. 그래서, 예방적 유효량은 1 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "활성 감소량"은 길항물질의 부재에 비하여 효소의 활성을 감소시키는데 필요한 길항물질의 양을 지칭한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, "작용 파괴량"은 길항물질의 부재에 대하여 파골세포 또는 백혈구의 작용을 파괴시키는데 필요한 길항물질의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "길항물질" 또는 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질)을 지칭한다. "화학식 I의 화합물"은 하기에 설명한 바와 같이 화학식 I의 모든 실시태양을 포함한다.
II. PI3-키나제 길항물질
하나의 구체예에서, 본 발명은 신규한 PI3-키나제 길항물질을 제공한다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(예, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질)이다. 본 발명의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분을 포함하는 화합물이다. 본 발명의 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분을 포함하는 치환된 퀴나졸리논 화합물이다. PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ 키나제와 접촉시, 해당 PI3-키나제 친화성 포켓내의 공간을 채우는 치환체이다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 PI3-키나제 친화성 포켓내에서 1 이상의 물 분자를 치환시킨다. 또한, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 PI3-키나제 친화성 포켓의 일부로부터의 1 이상의 아미노산과 상호작용할 수 있다. PI3-키나제 친화성 포켓 및, 치환체가 PI3-키나제 친화성 포켓내에서 공간을 채우는지를 결정하는 방법의 설명을 하기에 기재한다.
특정의 실시태양에서, PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질은 피라졸로피리미딘 치환체 또는 피롤로피리미딘 치환체를 더 포함한다. 특정한 관련 실시태양에서, 피라졸로피리미딘 치환체 또는 피롤로피리미딘 치환체는 퀴나졸리논 코어에 공유 결합되며, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 피라졸로피리미딘 치환체 또는 피롤로피리미딘 치환체에 공유 결합된다.
특정의 실시태양에서, 본 발명의 PI3-키나제 길항물질은 하기 화학식 I를 갖는다:
Figure 112008076270510-PCT00001
상기 화학식에서, q는 0 내지 5의 정수(예, 1)이고; z는 0 내지 10의 정수(예, 1)이며; X는 =CH- 또는 =N-이다. L1은 결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이다.
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이다. 또한, R1은 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분이 될 수 있다. R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n은 0 내지 2의 정수이다.
R5는 독립적으로 수소, -C(O)R10, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R6은 독립적으로 수소, -NR11R12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. n이 1 또는 2인 경우, R6은 수소가 아니다.
R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알 킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R8은 독립적으로 수소, -S(O)nR13, -C(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R9는 독립적으로 -NR15R16, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. R10은 독립적으로 수소, -NR17R18, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
R14는 독립적으로 수소, -NR19R20, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테 로아릴이다.
특정의 실시태양에서, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 PI3-키나제 친화성 포켓내에서 아미노산인 K833의 측쇄 아민과 수소 결합을 형성할 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 할로겐, 치환 또는 비치환 할로(C1-C6)알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C6)알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(C1-C6)알킬이다. 또한, R1은 할로겐, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 푸라닐, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 티오페닐 또는 치환 또는 비치환 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 피리디닐, 치환 또는 비치환 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 치환 또는 비치환 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환 시클로헥실, 치환 또는 비치환 모르폴리노, 치환 또는 비치환 피페리디닐 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로피리디닐이 될 수 있다.
기타의 실시태양에서, R1은 페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐 또는 벤조티오페닐이며, 이들 각각은 1 이상의 R21 치환체(들)로 임의로 치환된다. R21은 독립적으로 본 문단에서 정의한 바와 같은 (1) 또는 (2)이다. 그래서, R21은 (1) 할로겐, -CN, -OR22, -C(O)R23, -NR24R25, -S(O)wNR26R27 또는 -S(O)wR28이 될 수 있다. 기호 w는 0 내지 2의 정수이다. R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들은 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 임의로 치환된다. 또한, R21은 (2) 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 임의로 치환된, (C1-C10)알킬, 2 내지 10 원 헤테로알킬, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R1은 메타 및 파라 위치에서 치환된 또는 메타 및 메타 위치에서 치환된 페닐이다. 즉, R1은 4,5-치환된 페닐 또는 3,5-치환된 페닐이다. 특정한 관련 실시태양에서, 4,5-치환된 페닐 또는 3,5-치환된 페닐은 독립적으로 R21(상기 문단에서 정의한 바와 같음)로 치환된다. 특정의 실시태양에서, R21은 할로겐 또는 -OR22이다. 또한, R21은 불소가 될 수 있으며, R22는 수소 또는 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이 될 수 있다. 기타의 실시태양에서, R1은 파라 위치에서 치환된 페닐(즉, 4-치환된 페닐)이다.
특정의 실시태양에서, L1은 치환 또는 비치환 알킬렌(예, 치환 또는 비치환 알키닐렌)이다. 기타의 실시태양에서, L1은 치환 또는 비치환 메틸렌, 치환 또는 비치환 에틸렌, 치환 또는 비치환 프로필렌, 치환 또는 비치환 부틸렌, 치환 또는 비치환 에티닐렌 또는 치환 또는 비치환 프로프-2-이닐렌이다. 특정한 관련 실시태양에서, R1은 -CN, -OR5, -NR7R8, R21-치환 또는 비치환 시클로알킬, R21-치환 또는 비치환 아릴, R21-치환 또는 비치환 헤테로아릴, R21-치환 또는 비치환 C1-C4 알킬이다. R21은 할로겐, -OR22, -NR24R25 또는 비치환 C1-C4 알킬이 될 수 있다. R5, R7, R8, R22, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R2는 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬이다. 또한, R2는 할로겐 또는 비치환 알킬이 될 수 있다. 특정의 실시태양에서, R2는 불소 또는 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이다.
R3은 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬이 될 수 있다. 또한, R3은 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, R4는 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬이다.
특정의 실시태양에서, R2 및 R3은 독립적으로 비치환 C1-C4 알킬이며, R4는 NH2이고, q는 1이고, z는 1이다.
특정의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에서 상기 기재된 각각의 치환된 기는 1 이상의 치환체 기로 치환된다. 보다 구체적으로, 특정의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에서 상기 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬-알킬, 치환된 헤테로시클로알킬-알킬, 치환된 아릴알킬 및/또는 치환된 헤테로아릴알킬은 1 이상의 치환체 기로 치환된다. 기타의 실시태양에서, 이들 기의 1 이상 또는 전부는 1 이상의 크기 제한된 치환체 기로 치환된다. 또한, 이들 기의 1 이상 또는 전부는 1 이상의 저급 치환체 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 기타의 실시태양에서, 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 시클로알킬-알킬(즉, 시클로알킬-(C1-C20)알킬), 헤테로시클로알킬-알킬(즉, 헤테로시클로알킬-(C1-C20)알킬), 아릴알킬(즉, 아릴-(C1-C20)알킬) 또는 치환된 헤테로아릴알킬(즉, 헤테로아릴-(C1-C20)알킬)의 일부를 형성하는 알킬 기를 비롯한, 치환 또는 비치환 C1-C20 알킬이다. 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 20 원 헤테로알킬이다. 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 시클로알킬-알킬(즉, C4-C8 시클로알킬-알킬 또는 C4-C8 시클로알킬-(C1-C20)알킬)의 일부를 형성하는 시클로알킬 기를 비롯한, 치환 또는 비치환 C4-C8 시클로알킬이다. 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로알킬-알킬(즉, 4 내지 8 원 헤테로시클로알킬-알킬 또는 4 내지 8 원 헤테로시클로알킬-(C1-C20)알킬)의 일부를 형성하는 헤테로시클로알킬 기를 비롯한, 치환 또는 비치환 4 내지 8 원 헤테로시클로알킬이다.
또는, 각각의 치환 또는 비치환 알킬은 치환 또는 비치환 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로알킬은 치환 또는 비치환 2 내지 8 원 헤테로알킬 이고, 각각의 치환 또는 비치환 시클로알킬은 치환 또는 비치환 C5-C7 시클로알킬이며, 각각의 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬은 상기 문단에 기재된 바와 같이, 시클로알킬-알킬 기, 헤테로시클로알킬-알킬 기, 헤테로아릴알킬 기 및 아릴알킬 기를 비롯한 치환 또는 비치환 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 표 1에 제시된 화합물 중 임의의 하나 또는 전부의 화합물을 포함한다.
III. PI3-키나제 친화성 포켓
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "PI3-키나제 친화성 포켓"은 "친화성 포켓"으로 표시한 도 2A, 도 2C 및 도 2D에 나타낸 약한 색조의 영역에 해당하는 p110α, p110β, p110γ 및 p110δ에서의 공동을 지칭한다. 도 2A, 도 2C 및 도 2D는 p110γ 결정 구조의 컴퓨터 모델을 도시한다. p110γ에서, PI3-키나제 친화성 포켓의 표면은 적어도 부분적으로 K833, D964, I879 및 D841의 측쇄에 의하여 결합된다(p110γ 넘버링, 도 8 참조). p110δ에서의 해당 공동의 표면은 적어도 부분적으로 K779, D911, I825 및 D787의 측쇄에 의하여 결합된다(p110δ 넘버링, 도 7 참조). p110α에서 해당 공동은 적어도 부분적으로 K802, D933, I848 및 D810의 측쇄에 의하여 결합된다(p110α 넘버링, 도 9 참조). p110β에서의 해당 공동은 적어도 부분적으로 K805, D937, I851 및 D813의 측쇄에 의하여 결합된다(p110β 넘버링, 도 10 참조). PI3-키나제 친화성 포켓에 ATP가 접근하지 않는다.
p110δ의 PI3-키나제 친화성 포켓은 본 명세서에서 p110δ 친화성 포켓으로 서 지칭될 수 있다. 마찬가지로, p110γ의 PI3-키나제 친화성 포켓은 본 명세서에서 p110γ 친화성 포켓으로서 지칭될 수 있다. PI3-키나제 친화성 포켓은 컴퓨터 모델에 의하면 모두 p110δ의 억제제인 PIK-90의 피리딘 질소 및 PI 103의 페놀 산소와 수소 결합을 형성하는 리신 779를 포함한다(도 2D). 컴퓨터 모델링 결과에 기초하여, 신규한 길항물질은 하기에서 설명된 바와 같이 PIK-39 및 IC87114의 화학적 구조에 기초하여 설계하였다.
도 2C에서 도시한 바와 같이, PIK-39는 PI3-키나제 결합 포켓 부분을 포함하지 않는다. 도 3A에 도시한 바와 같이, IC87114는 p110δ의 ATP 결합 부위에서 E880 및 V882로의 결합을 유지하나, PI3-키나제 결합 포켓 부분이 결실되어 있다. IC87114의 피라졸로피리미딘의 C3에서 m-페놀(PI3-키나제 결합 포켓 부분)을 삽입하면, PI3-키나제 친화성 포켓에 접근하여(도 3A) p110δ 억제 효능이 60 배 증가된다.
상기에서 설명한 바와 같이, PI3-키나제 결합 포켓 부분은 p110α, p110β, p110γ 또는 p110δ를 접촉시킬 때 해당 PI3-키나제 결합 포켓내의 공간을 채우는 치환체이다. 예를 들면, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분은 p110δ를 접촉시킬 때 p110α 친화성 포켓내에서 공간을 채우는 치환체이다. 마찬가지로, p110α 친화성 포켓 결합 부분은 p110α를 접촉시킬 때 p110α 친화성 포켓내의 공간을 채우는 치환체이다. 특정의 실시태양에서, 길항물질은 p110γ의 메티오닌 804 또는, p110α, p110β 또는 p110δ에 존재하는 등가의 메티오닌의 측쇄와 상호작용하거나 또는 이를 치환시킨다(도 7 내지 도 10 참조).
특정의 실시태양에서, PI3-키나제 결합 포켓 부분은 추가로 PI3-키나제 결합 포켓의 일부를 형성하는 아미노산과 상호작용(결합)한다. 특정의 관련 실시태양에서, 상호작용은 수소 결합, 반 데 발스 상호작용, 이온 결합, 공유 결합(예, 이황화 결합) 또는 소수성 상호작용이다.
IV. PI3-키나제 친화성 포켓내에서 채워지는 공간의 결정
PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분이 PI3-키나제 친화성 포켓내의 공간을 채우는지의 여부를 결정하기 위하여, 컴퓨터 모델링 기법을 사용하였다. 질문 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질(즉 테스트 화합물)을 p110γ의 컴퓨터 화상에 대입시킨다. p110γ 컴퓨터 화상은 PIK-39에 결합된 사람 p110γ의 분해된 동시-결정 구조로부터 유도된다. PyMOL Molecular Graphics System을 사용하여 화상을 생성할 수 있다. 그 예를 도 도 3A에 도시하며, 여기서 IC87114 및 PIK-294는 p110γ-PIK-39 동시-결정으로부터 유도된 p110γ 키나제의 컴퓨터 화상으로 생성된다. 문헌[Knight, et al., Cell 125: 733-745 (2006)].
컴퓨터 모델은 통상적으로 임의의 전체 입체적 충돌(gross steric clashes)을 예방하고 그리고 질문 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질 및 p110γ 단백질(예, V882 및 M804) 사이의 핵심 수소 결합을 충족시키기 위하여 분석한다. 특정의 실시태양에서, 에너지 최소화 계산은 결합 에너지를 최적화하도록 실시한다. 이러한 기법을 사용하면, 당업자는 질문 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질이 PI3-키나제 친화성 포켓내의 공간을 채우는 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분을 포함하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
특정의 실시태양에서, 질문 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질은 1 이상의 결합(예, 수소 결합)이 PI3-키나제 친화성 포켓의 일부를 형성하는 아미노산 및 질문 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질 사이에서 형성되는지의 여부를 결정하기 위하여 분석한다. 전술한 바와 같은 컴퓨터 모델링 기법을 사용하여 PI3-키나제 친화성 포켓의 일부를 형성하는 1 이상의 아미노산 및, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 부분에서의 잠재적 접촉점 사이의 격리를 측정한다. 이러한 거리에 기초하여, 당업자는 1 이상의 결합이 PI3-키나제 친화성 포켓의 일부를 형성하는 1 이상의 아미노산 및 PI13-키나제 친화성 포켓 결합 부분 사이에서 형성되는지의 여부를 결정할 수 있다.
V. 일반적인 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 공지된 합성 방법의 적절한 조합에 의하여 합성된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 기법은 모두 용이하게 자명하며, 당업자에 의하여 입수 가능하다. 하기의 논의에서는 본 발명의 화합물을 구성하는데 사용하기 위한 이용 가능한 다양한 특정의 방법을 예시하기 위하여 제공한다. 그러나, 이러한 논의가 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응의 범위 또는 반응 순서를 정의하고자 하는 것은 아니다.
Figure 112008076270510-PCT00002
상기 반응식에서, R1, R2, R3, X 및 q는 상기에서 정의된 바와 같다. 안트라닐산 E1은 예를 들면 SOCl2를 사용하여 산 염화물로 전환시킨 후, 아닐린의 아미노 작용기와 직접 반응하여 해당 아미드 E2를 얻을 수 있다. E2의 후속 고리화는 염화클로로아세틸을 사용하여 실시할 수 있다. 요오도-피라졸로피리미딘 또는 요오도-피롤로피리미딘을 사용한 E3 염소의 치환은 염기의 존재하에서 실시하여 E4를 형성한다. 마지막으로, E4의 요오드는 적절한 보론산을 사용한 Suzuki-Miyaura 커플링에 의하여 R1으로 치환된다.
VI. 방법
또다른 구체예에서, 본 발명은 PI3 키나제, 예컨대 p110δ 키나제 또는 p110γ 키나제의 촉매 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 PI3 키나제 (예, p110δ 키나제)를 활성 감소량의 PI3-키나제 길항물질(즉, PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질)과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정의 실시태양에서, 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질이다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 p110α, p110β 및/또는 p110γ에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110δ에 대하여 특이성을 갖는다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 p110α 및/또는 p110β에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110δ에 대하여 특이성을 갖는다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 p110α에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110δ에 대하여 특이성을 갖는다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 p110α 및/또는 p110β에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110γ에 대하여 특이성을 갖는다. 특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질은 p110α에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110γ에 대하여 특이성을 갖는다.
특정의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질이 p110β 및/또는 p110α에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110γ에 대하여 특이성을 갖는 경우, PI3-키나제 길항물질은 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질이 되며, 여기서 R1은 4,5-치환된 페닐이다. 특정한 관련 실시태양에서, 4,5-치환된 페닐은 독립적으로 R21로 치환된다. R21은 할로겐 또는 -OR22가 될 수 있다. 또한, R21은 불소가 될 수 있으며, R22는 수소 또는 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이 될 수 있다.
기타의 실시태양에서, PI3-키나제 길항물질이 p110α, p110β 및/또는 p110γ에 대한 길항물질 작용에 비하여 p110δ에 대하여 특이성을 갖는 경우, PI3-키나제 길항물질은 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질이 되며, 여기서 R1은 3,5-치환된 페닐이다. 특정한 관련 실시태양에서, 3,5-치환된 페닐은 독립적으로 R21로 치환된다. R21은 할로겐 또는 -OR22가 될 수 있다. 또한, R21은 불소가 될 수 있으며, R22는 수소 또는 비치환 C1-C4 알킬(예, 메틸)이 될 수 있다.
특정의 실시태양에서, p110δ 키나제 및/또는 p110γ에 대한 IC50은 p110α 및/또는 p110β에 대한 IC50보다 적어도 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 500 또는 1,000 배 더 낮다. 기타의 실시태양에서, p110δ 키나제 및/또는 p110γ에 대한 길항물질의 IC50은 100 μM, 50 μM, 40 μM, 30 μM, 20 M, 10 μM, 5 μM, 1 μM, 0.5 μM, 0.1 μM, 50 nM, 10 nM, 1 nM. 0.5 nM, 0.1 nM, 50 pM, 10 pM 또는 1 pM 미만이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게서 PI3-키나제 활성(예, p110δ 키나제 활성 또는 p110γ 키나제 활성)에 의하여 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 개체에게 치료적 유효량의 PI3-키나제 길항물질(즉, PI3-키나제 친화성 포켓 길항물질 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질)을 투여하는 것을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질이다.
특정의 실시태양에서, 질환은 혈액 종양, 염증, 자가면역 질환 또는 심혈관 질환이다. 특정의 실시태양에서, 질환은 혈액 종양 또는 자가면역 질환이다. 혈액 중양의 예는 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM) 및 골수이형성 증후군(MDS)을 포함한다. 염증 질환 및 자가면역 질환의 예는 류마티스성 관절염(RA), 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 천식을 포함한다. 기타의 질환은 골 흡수 질환 및 혈전증을 포함한다.
또한, 질환은 예를 들면, 백혈병, 암종 및 육종, 예컨대 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁 및 수모세포종의 암을 비롯한 암 또는 암 전이의 유형이 될 수 있다. 추가의 예로는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 난소암, 횡문근육종, 1차 혈소판증가증, 1차 고분자글로불린혈증, 1차 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 유암종, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 및 외분비 췌장의 종양 및 전립선 암이다. p110δ 키나제 활성에 의하여 매개되는 상태 및 질환의 상세한 설명은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO01/81346(Sadu et al.)에 기재되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 백혈구의 작용을 파괴시키거나 또는 파골세포의 작용을 파괴시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 백혈구 또는 파골세포를 작용 파괴량의 PI3-키나제 길항물질(즉, PI3-키나제 친화성 포켓 길항물질 또는 화학식 I의 PI3-키나제 길항물질)과 접촉시키는 것을 포함한다. 특정의 실시태양에서, 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질이다.
VII. 약학적 배합물
또다른 구체예에서, 본 발명은 약학적 허용 가능한 부형제와 혼합된 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 당업자는 약학적 조성물이 상기 기재된 본 발명의 PI3-키나제 길항물질의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다는 것을 숙지할 것이다.
치료적 및/또는 진단적 적용예에서, 본 발명의 화합물은 전신 및 국소 또는 국한된 투여를 비롯한 각종 유형의 투여를 위하여 배합될 수 있다. 기법 및 배합은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 넓은 투약량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들면, 성인 사람의 치료에서, 1일 0.01 내지 1,000 ㎎, 0.5 내지 100 ㎎, 1 내지 50 ㎎의 투약량 및 1일 5 내지 40 ㎎의 투약량은 사용 가능한 투약량의 예이다. 가장 바람직한 투약량은 1일 10 내지 30 ㎎이다. 정확한 투약량은 투여의 경로, 화합물을 투여하는 제형, 치료하고자 하는 개체, 치료하고자 하는 개체의 체중 및, 의사의 선호 및 경험에 의존한다.
약학적 허용 가능한 염은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 이의 비제한적인 예로는 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤실레이트, 벤조산염, 중탄산염, 중주석산염, 브롬화물, 칼슘 에데테이트, 카르니실레이트, 탄산염, 구연산염, 에데테 이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 무케이트, 납실레이트, 질산염, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 서브아세트산염, 숙신산염, 황산염, 탄닌산염, 주석산염 또는 테오클레이트 등이 있다. 기타의 약학적 허용 가능한 염은 예를 들면 문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 약학적 허용 가능한 염으로는 예를 들면, 아세트산염, 벤조산염, 브롬화물, 탄산염, 구연산염, 글루코네이트, 브롬화수소산염, 염산염, 말레에이트, 메실레이트, 납실레이트, 파모에이트(엠보네이트), 인산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염 또는 주석산염 등이 있다.
치료하고자 하는 특정의 상태에 따라서, 이러한 제제는 액체 또는 고체 투여 제형으로 제제화될 수 있으며, 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면 당업자에게 공지된 바와 같은 시간별 또는 지연된 낮은 방출 제형으로 전달될 수 있다. 배합 및 투여에 대한 기법은 문헌[Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다. 적절한 경로의 예로는 경구, 협측, 흡입 분무, 설하, 직장, 경피, 질, 경점막, 비강 또는 장 투여; 근육내, 피하, 척수내 주사뿐 아니라, 수막강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 동맥내, 복장내, 활액내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 비롯한 비경구 전달 또는 기타 유형의 전달 등이 있다.
주사의 경우, 본 발명의 제제는 수성 액제내에서, 예컨대 생리적 적합성 완충액, 예컨대 Hank 액제, Ringer 액제 또는 생리적 염수 완충액중에서 배합 및 희석될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 투과시키고자 하는 차단체에 적절한 투과제를 배합에 사용한다. 이러한 투과제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
전신 투여에 적절한 투여로 본 발명의 실시를 위하여 본 명세서에 개시된 화합물을 배합하기 위한 약학적 허용 가능한 불활성 담체의 사용은 본 발명의 범위에 포함된다. 담체의 적절한 선택 및 적절한 제조 실시로, 본 발명의 조성물, 특히 액제로서 배합된 것은 비경구, 예컨대 정맥내 주사에 의하여 투여될 수 있다. 화합물은 당업계에 공지된 약학적 허용 가능한 담체를 경구 투여에 적절한 제형으로 배합될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료하고자 하는 개체(예, 환자)에 의한 경구 섭취를 위하여 정제, 환제, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등으로 배합될 수 있다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 발명의 제제는 또한 당업자에게 공지된 방법에 의하여 배합될 수 있으며, 이의 비제한적인 예로는 물질, 예컨대 염수, 방부제, 예컨대 벤질 알콜, 흡수 촉진제 및 플루오로카본을 가용화, 희석 또는 분산시키는 것을 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적절한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도하는 목적을 달성하기 위하여 유효량으로 포함되는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 상세한 설명에 의거한 당업자의 능력 범위내에 포함된다.
활성 성분 이외에, 이들 약학적 조성물은 활성 성분을 약학적으로 사용 가능한 제제로의 처리를 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위하여 배합된 제제는 정제, 당의정, 캡슐 또는 액제의 형태가 될 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 적절한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 처리하며, 그후 필요할 경우 정제 또는 당의정 코어를 얻을 수 있다. 특히 적절한 부형제로는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 껌 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈) 등이 있다. 필요할 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당의정 코어에 적절한 코팅을 제공한다. 이를 위하여, 아라비아 껌, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및/또는 이산화티탄, 래커 액제 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있는 농축된 당 액제를 사용할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 투여의 각종 조합을 특성화하기 위하여 또는, 식별을 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 사용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏 캡슐뿐 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀폐된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또는, 안정화제를 첨가할 수 있다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정의 상태 또는 질환 상태에 따라서, 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 통상적으로 투여되는 추가의 치료제를 본 발명의 억제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 화학치료제 또는 기타의 항증식제를 본 발명의 억제제와 함께 혼합하여 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 공지의 화학치료제의 비제한적인 예로는 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체 등이 있다.
또한, 제제의 기타의 예인 본 발명의 억제제의 비제한적인 예로는 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단체, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제제, 예컨대 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단체, 릴루졸 및 항파킨슨제; 심혈관 질환 치료제, 예컨대 베타-차단체, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단체 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 당뇨병 치료제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유사체, 알파 글루코시다제 억제제, 비구아니드 및 인슐린 민감제; 및 면역결핍 질환 치료제, 예컨대 감마 글로불린 등이 있다.
이들 추가 제제는 억제제 함유 조성물과는 별도로, 복수의 투여 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 또는, 이들 제제는 단일 조성물중의 억제제와 혼합한 단일 투약 요법의 일부가 될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 단일의 구체예를 예시하고자 하는, 예시된 실시태양에 의하여 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 본 명세서에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형예는 상기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이와 같은 변형은 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다. 또한, 본 발명의 임의의 실시태양의 임의의 1 이상의 특징은 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 본 발명의 임의의 기타의 실시태양의 임의의 1 이상의 기타의 특징과 조합될 수 있다. 예를 들면, 상기 기재된 본 발명의 PI3-키나제 길항물질은 본 명세서에 기재된 치료 방법 및 키나제의 억제 방법에 대등하게 적용될 수 있다. 본 출원에서 인용한 참고 문헌은 당업자의 기술 수준의 예이며, 본 명세서에서 이전에 구체적으로 인용하거나 또는 그렇지 아니하더라도 모든 목적에 대하여 참고로 인용하고자 한다.
VIII. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정의 구체예를 예시하고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
A. 예시의 합성 반응식
Figure 112008076270510-PCT00003
반응식 2는 하기 표 1에 제시된 특정의 화합물에 대한 합성 경로를 예시한다. 반응식 1 및 2에 제공된 정보 및, 하기에 제공된 특정 화합물의 상세한 합성 정보를 사용하면, 당업자는 본 발명의 화합물로의 합성 경로를 직접 인지할 것이다.
B. 특정 화합물의 상세한 합성
1. 2-아미노-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미드의 합성
2-아미노-6-메틸벤조산(25 g, 165 mmol)을 벤젠(250 ㎖)에 용해시켰다. 염화 티오닐(37.5 ㎖, 500 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 진공하에서 농축시킨 후, 벤젠(200 ㎖)중에서 2회 취하고, 용매를 다시 진공으로 제거하여 흑색 오일을 얻었다. 오일을 CHCl3(400 ㎖)에 용해시키고, o-톨루이딘(44 ㎖, 412 mmol)을 첨가하고, 반응을 환류 가열하였다. 반응은 2 시간후 완료되었으며, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 3회 정제하여 황갈색 고체(29 g, 73.4% 수율)를 얻었다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 241.1, 실측치 240.9.
2. 2-(클로로메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
염화클로로아세틸(29 ㎖, 363 mmol)을 아세트산(600 ㎖)중의 2-아미노-6-메틸-N-o-톨릴벤즈아미드(29 g, 121 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 환류 가열하였다. 2 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산으로 2회 이어서 10% 디에틸에테르/헥산)로 3회 정제하여 백색 고체(8.3 g, 23% 수율)를 얻었다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 299.1, 실측치 298.8.
3. 2-((4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
2-(클로로메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(0.15 g, 0.5 mmol) 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.101 g, 0.05 mmol)을 DMF(10 ㎖) 및 K2CO3(0.138 g, 1 mmol)에 첨가하고, 실온에서 암실에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 물(800 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과로 수집하였다. 침전물을 RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 추가로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 398.2, 실측치 398.1.
4. 화합물 S2의 합성
2-(클로로메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(3 g, 10.0 mmol) 및 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(3.91 g, 15.05 mmol)을 DMF(50 ㎖) 및 K2CO3(2.77 g, 20 mmol)에 첨가하고, 실온에서 암실에서 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 물(900 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과로 수집하였다. 침전물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)로 추가로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 524.1, 실측치 523.9.
5. 화합물 S3의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(50 ㎎, 0.096 mmol), m-페놀 보론산(14.5 ㎎, 0.105 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎, 0.019 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출 하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 490.2, 실측치 490.1.
6. 화합물 S4의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(50 ㎎, 0.096 mmol), 5-포르밀벤조[b]티오펜-2-보론산 에스테르(30.3 ㎎, 0.105 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎, 0.019 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 558.2, 실측치 558.0.
7. 화합물 S5의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o- 톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(50 ㎎, 0.096 mmol), 5-포르밀-3-메틸티오펜-2-보론산(18.9 ㎎, 0.105 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎, 0.019 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성 상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 522.2, 실측치 522.0.
8. S6의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o- 톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(100 ㎎, 0.192 mmol), 3,4-디메톡시페닐 보론산 에스테르(38.2 ㎎, 0.21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44 ㎎, 0.038 mmol)을 DME(20 ㎖), EtOH(3.2 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(5.5 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 534.2, 실측치 534.0.
9. S7의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o-톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(100 ㎎, 0.192 mmol), 4-펜옥시페닐 보론산(44.9 ㎎, 0.21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44 ㎎, 0.038 mmol)을 DME(20 ㎖), EtOH(3.2 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(5.5 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르 곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 566.2, 실측치 566.0.
10. S8의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o- 톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(100 ㎎, 0.192 mmol), 4-벤질옥시페닐 보론산(47.9 ㎎, 0.21 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44 ㎎, 0.038 mmol)을 DME(20 ㎖), EtOH(3.2 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(5.5 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다.
11. S33의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o- 톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(50 ㎎, 0.096 mmol), 3-시아노페닐 보론산(15.8 ㎎, 0.105 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎, 0.019 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 499.2, 실측치 499.0.
12. 2-아미노-N-(2-클로로페닐)-6-메틸벤즈아미드의 합성
2-아미노-6-메틸벤조산(2.5 g, 16.5 mmol)을 벤젠(75 ㎖)에 용해시켰다. 염화티오닐(3.0 ㎖, 41.1 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 진공하에서 농축시킨 후, 벤젠(75 ㎖)중에서 2회 취하고, 용매를 다시 진공으로 제거하여 흑색 오일을 얻었다. 오일을 CHCl3(75 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로아닐린(3.5 ㎖)을 첨가하고, 반응을 환류 가열하였다. 반응은 4 시간후 완료되었으며, 이때 반응을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시키고, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(25% EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 오일(1.94 g, 45% 수율)을 얻었다. HR-EI MS (M)+ m/z 이론치 260.07, 실측치 260.0715.
13. 2-(클로로메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
염화클로로아세틸(0.72 ㎖, 9 mmol)을 아세트산(10 ㎖)중의 2-아미노-N-(2-클로로페닐)-6-메틸벤즈아미드(0.8 g, 3.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 환류 가열하였다. 2.5 시간 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체(0.353 g, 36% 수율)를 얻었다. HR-E1 MS (M)+ m/z 이론치 318.0327, 실측치 318.0321.
14. 2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(2-클 로로페닐)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온의 합성
2-(클로로메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(0.112 g, 0.35 mmol) 및 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.138 g, 0.053 mmol)을 DMF(5 ㎖) 및 K2CO3(0.096 g, 0.7 mmol)에 첨가하고, 실온에서 암실에서 72 시간 동안 교반되도록 하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과로 수집하였다. 침전물을 RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 추가로 정제하였다.
15. S1의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(60 ㎎, 0.11 mmol), m-페놀 보론산(17 ㎎, 0.121 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(25 ㎎, 0.022 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, RP-HPLC(MeCN:H2O:0.1% TFA)로 정제하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 510.1, 실측치 510.0.
16. S34의 합성
2-((4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-5-메틸-3-o- 톨릴퀴나졸린-4(3H)-온(50 ㎎, 0.096 mmol), 벤젠 3-설폰아미드 보론산 에스테르(29.7 ㎎, 0.105 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎, 0.019 mmol)을 DME(10 ㎖), EtOH(1.6 ㎖) 및 포화 수성 Na2CO3(2.75 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 반응을 밤새 아르곤 대기하에서 환류 가열하였다. 그 다음날 반응을 물에 붓고, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. LR-ESI MS (M+H)+ m/z 이론치 553.2, 실측치 553.0.
C. PI3-키나제 구조적 연구
p110γ의 결정 구조는 단독으로 또는 ATP 또는 범-특이성 억제제, 예컨대 LY294002 및 워트만닌과 착체를 형성한 것으로 보고되어 있다(Walker et al., 2000; Walker et al., 1999). 유효성 및 선택성 억제제가 결합하는 방법에 대하여 연구하기 위하여, 사람 p110γ에 결합된 3 가지 화학형으로부터의 PI3-K 억제제의 결정 구조는 2.5-2.6 Å 해상도로 측정하였다: 퀴나졸린 퓨린 PIK-39, 이미다조피리딘 PIK-90 및 페닐티아졸 PIK-93 (도 2).
이러한 동시-결정 구조 및 보존된 아릴모르폴린 약물작용발생단 모델에 기초하여, 구조 모델을 p110γ에 결합된 3 가지의 추가의 화학형에 대하여 생성하였다: 피리디닐푸라노피리미딘 PI-103, 모르폴리노크로몬 PIK-108 및 모르폴리노피라논 KU-55933(도 2). 이들 억제제에 대한 모델-생성은 각각의 화합물이 LY294002에서 발견되는 핵심 아릴모르폴린 약물작용발생단을 포함한다는 고찰에 의하여 안내된다.
PIK-39는 중간-나노몰 농도에서 p110δ를, 약 100 배 이상의 농도에서 p110γ 및 p110β를 억제하며 그리고 100 μM 이하의 농도에서 p110α를 비롯한 임의의 기타 PI3-K 계열 구성원에 대하여 활성을 나타내지 않는 이소퀴놀린 푸린이다(도 5). 이러한 화합물의 생화학적 선택율은 p110γ를 갖는 동시-결정 구조에서 밝혀진 비정상적인 결합 모드를 통하여 달성된다(도 2C). PIK-39의 머캅토푸린 부분만이 ATP 결합 포켓의 내부에서 접촉되도록 하며, 이러한 고리계는 약 100° 회전하며, ATP의 아데닌에 대한 평면으로부터 약 35° 꼬여 있다. 이와 같은 배향에서, Val 882 및 Glu 880의 주쇄 아미드에 대한 수소 결합을 충족한다(그리하여 아데닌의 N1 및 N6에 의하여 생성된 수소 결합을 반복한다).
기타의 PI3-K 억제제 구조체와는 반대로, PIK-39는 활성 부위 내부에서 더 깊은 포켓에는 접근하지 못한다(도 2C, "친화성 포켓"으로서 표지된 옅은 색조를 띠는 부위). 그 대신, PIK-39의 아릴-이소퀴놀린 부분은 ATP 결합 포켓의 유입으로부터 연장된다(도 2B). 이러한 영역에서, 키나제는 형태 재배열을 겪게 되어 억제제를 도모하며, 상기 재배열에서는 Met 804가 "업" 위치로부터 이동하며, 이소퀴놀린 부분에 대하여 채워넣게 되는 "다운" 위치로 ATP 결합 포켓의 천정을 형성한다. PIK-39 구조에 대하여 독특한 이동의 효과(도 2B)는 ATP 결합 부위로의 입구에서 Met 804 및 Trp 812 사이에 신규한 소수성 포켓을 형성한다. 이러한 유도 적응된 포켓은 용매 접근 가능한 억제제 표면적의 약 180 Å2를 매립시켜서 PIK-39가 활성 부위 코어내에서의 제한된 접촉에도 불구하고 나노몰 친화성을 달성할 수 있게 된다.
p110γ에 결합된 PIK-90 및 PIK-93 화합물의 동시-결정 구조를 결정하였다. PIK-90 및 PIK-93 모두는 모든 공지된 PI3-K 억제제중에서 보존된 상호작용인 Val 882(도 2D)의 주쇄 아미드 질소에 대한 수소 결합을 생성한다(Walker et al., 2000). 이러한 수소 결합 이외에, PIK-93은 Val 882의 주쇄 카르보닐에 대한 제2의 수소 결합 및, 이의 설폰아미드 부분 및 Asp 964의 측쇄 사이의 제3의 수소 결합을 생성한다. PIK-93은 패널에서 가장 극성이 큰 억제제 중 하나이며(clogP=1.69), 이러한 연장된 극성 상호작용은 이의 제한된 소수성 표면적을 보충할 수 있다.
이와 같은 더 큰 화합물이 더 광범위한 소수성 상호작용을 생성하기는 하나, PIK-90은 PIK-93과 유사한 방식으로 결합하여 327 Å2의 용매 접근 가능한 표면적을 매립하게 된다. 이를 달성하기 위하여, PIK-90은 PIK-93에 의하여 부분적으로 접근하게 되나 ATP에 의하여서는 채워지지 않는 더 깊은 공동으로 이의 피리딘 고리를 투입한다(도 2D, 옅은 색조를 띤 원). 이러한 구역에서, PIK-90의 피리딘 고리는 균형을 잡아서 Lys 833으로의 수소 결합을 생성하며, 본 출원인은 이러한 피리딘 질소를 탄소로 대체하는 것은 친화성이 100 배 손실된다는 것을 발견하였다(PIK-95, 도 4). PI-103, 제3의 다중 표적화 PI3K 억제제는 아릴모르폴린 약물작용발생단 모델에 기초한 동일한 포켓에 페놀을 투입한다(도 2D).
2 개의 구조 특징은 패널에서 이와 같은 유효한 다중 표적화 억제제를 선택성이 더 큰 화합물로부터 구별되게 한다. 첫째, 이들 화합물은 ATP 결합 포켓에서 평편한 형태를 채택하는 반면, 선택성이 높은 억제제는 ATP가 차지하는 평면으로부터 돌출된다(도 2). 둘째, 가장 효과적인 억제제는 ATP에 의하여 접근되지 않는 더 깊은 결합 포켓으로 투입된다(도 2A). 이와 같은 친화성 포켓의 표면의 대부분은 Ile 879의 측쇄에 의하여 제공된다.
PIK-39 구조에서의 머캅토푸린을 아데닌으로 대체하여 IC87114의 모델을 얻었다(도 3A). 이러한 치환은 이들 2 개의 고리계가 서로에 대하여 110° 회전하더라도 PIK-39의 머캅토푸린과 동일한 수소 결합을 생성하기 위하여 정확한 배향으로 IC87114의 아데닌을 제공한다.
기타의 억제제 화학형과 달리, PIK-39는 PI3-키나제 친화성 포켓을 이용하지 않는다(도 2C). IC87114의 피라졸로피리미딘 유사체(PIK-293)뿐 아니라, m-페놀을 포함하는 신규한 유사체(PIK-294, 도 3A)는 유형 I PI3-K의 억제에 대하여 테스트한다. PIK-294는 PIK-293보다 60 배까지 더 효과적이다(도 3A).
p110γ에 결합된 PIK-39의 구조는 유도된 포켓을 생성하는 Met 804의 형태 재배열인 것으로 밝혀졌으며, 본 출원인은 이러한 형태 재배열이 p110δ에 대한 PIK-39의 선택율의 기초가 된다고 가정하였다. 이러한 모델의 예측은 Met 804의 돌연변이가 (유도된 포켓에 접근하는) p110δ-선택성 억제제의 결합을 혼란시켜야 하나, (이러한 포켓에 접근하지 않는) 기타 유형의 억제제에는 영향을 미쳐서는 아니된다는 것이다. 모델링은 β-분지쇄 아미노산(예컨대 발린 또는 이소류신)로의 Met 804의 돌연변이가 잔기의 재배열에 의하여 생성되는 포켓을 제한하여야 한다는 것을 시사한다(도 3B, 우측). 그러므로, p110δ에서의 해당 잔기(Met 752)를 발린 또는 이소류신으로 돌연변이시키고, 발현시키고, 이들 키나제를 정제하고, PI3-K 억제제에 대한 감도에 대하여 테스트하였다(도 3B). M752I 및 M752V p110δ는 p110δ -선택성 억제제 PIK-39 및 IC87114에 대하여 내성이 있으나, p110α/다중 표적화 억제제 PIK-90, PIK-93 및 PI-103에 대한 감도는 보유하고 있다는 것을 발견하였다. 이러한 화학형-특이성 내성은 유도 가능한 선택율 포켓을 게이트 처리하는데 있어서 Met 752의 독특한 역할을 뒷받침한다.
길항물질 모델링은 PyMOL Molecular Graphics System을 사용하여 실시하였다. Apo(1E8Y), ATP(1E8X), 워트만닌(1E7U), LY294002(1E7V), Quercetin(1E8W), Myricetin(1E90) 및 Staurosporine(1E8Z), PIK-90, PIK-93 및 PIK-39 결합된 형태를 비롯한 모든 p110γ 결정 구조(괄호안에는 PDB 코드)는 PyMOL의 정렬 기능을 사용하여 구조적으로 정렬시켰다. 억제제 PIK-108, KU-55933 및 PI-103에 대한 모델을 PyMOL의 분절 생성 기능을 사용한 LY294002 아릴모르폴린 스카폴드(1E7V)의 상부에 생성하였다. 억제제 IC87114에 대한 모델을 PIK-39 아릴-이소퀴놀린 스카폴드의 상부에서 유사하게 생성하였다.
PI-103에 대한 모델은 PIK-90에 결합된 p110γ의 단백질 구조로 생성되는데, PIK-90 구조는 PIK-103의 페놀성 부분을 도모하여야만 하는 확대된 친화성 포켓을 포함하기 때문이다(PIK-90 p110γ 구조는 LY294002-결합된 p110γ 구조에 비하여 아리모르폴린-결합 구역에서 임의의 형태 차이를 나타내지 않는다). PIK-108, KU-55933 및 IC87114에 대한 모델은 PIK-39에 결합된 p110γ의 단백질 구조로 생성되는데, 이는 이들 억제제가 아데닌 평면으로부터 돌출되는 부피가 큰 기를 갖고, 독특한 "Met 804 다운" 유도 적응 포켓을 이용할 것 같기 때문이다). 모든 억제제 모델에서, 단백질 구조 및 억제제 결합 방식의 선택은 광범위한 생화학적 SAR뿐 아니 라 억제제 기하에 기초한다. 단백질 구조 및 억제제 모델은 결합 에너지를 최적화하기 위하여 최소화되지는 않으나, 임의의 커다란 입체 충돌을 방지하며 그리고 핵심 수소 결합을 충족시키기 위하여 주의를 기울여야 한다.
D. p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α 및 p110γ의 발현 및 분석
유형 I PI3-K를 구입하거나(업스테이트로부터 p110α/p85α, p110β/p85α, p110δ/p85α 및 시그마로부터 p110γ) 또는 종래 문헌에 기재된 바와 같이 발현시켰다(Knight et al., 2004). IC50 값은 지질 키나제 활성(하기 기재함) 또는 고 출력 막 포획 분석에 대한 표준 TLC 분석을 사용하여 측정하였다. 키나제 반응은 키나제, 억제제(2% DMSO 최종 농도), 완충액(25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2) 및 방금 음파 처리한 포스파티딜이노시톨(100 ㎍/㎖)를 포함하는 반응 혼합물을 생성하여 실시하였다. 반응은 도 5에 도시된 바와 같이 10 μCi의 γ-32P-ATP를 포함하는 ATP를 최종 농도 10 또는 100 μM로 첨가하여 개시하고, 5 분 동안 실온에서 진행되도록 하였다. TLC 분석을 위하여, 105 ㎕ 1N HCl에 이어서 160 ㎕ CHCl3:MeOH(1:1)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 2상 혼합물을 와동 처리하고, 간단히 원심분리하고, CHCl3로 사전피복된 겔 로딩 피펫 끝을 사용하여 유기상을 새로운 시험관에 옮겼다. 이와 같은 추출물을 TLC 평판에 스포팅 처리하고, 3 내지 4 시간 동안 65:35의 n-프로판올:1M 아세트산의 용액중에서 전개시켰다. TLC 평판을 건조시키고, 인광 영상표시기 스크린(스톰, 애머샴)에 노출시키고, 정량화시켰다. 각각의 화합물에 대하여, 키나제 활성은 테스트한 최고 농도(통상적으로 200 μM)로부 터 2 배 희석을 나타내는 10-12 억제제 농도에서 측정하였다. 상당한 활성을 나타내는 화합물의 경우, IC50 측정을 2 내지 4회 반복하고, 보고한 값은 이들 독립적인 측정의 평균값이다.
결과를 하기 표 1에 제시한다.
Figure 112008076270510-PCT00004
Figure 112008076270510-PCT00005
Figure 112008076270510-PCT00006
Figure 112008076270510-PCT00007
Figure 112008076270510-PCT00008
Figure 112008076270510-PCT00009
Figure 112008076270510-PCT00010
Figure 112008076270510-PCT00011
Figure 112008076270510-PCT00012
Figure 112008076270510-PCT00013
Figure 112008076270510-PCT00014
+++는 1 μM 미만의 IC50을 나타내며, ++는 1 μM 내지 100 μM의 IC50을 나타내며, +는 100 μM 보다 큰 IC50을 나타낸다.
IX. 참고문헌
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Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112008076270510-PCT00015
    상기 화학식에서, q는 0 내지 5의 정수이고;
    z는 0 내지 10의 정수이며;
    X는 =CH- 또는 =N-이고;
    L1은 결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 여기서 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R5는 독립적으로 수소, -C(O)R10, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R6은 독립적으로 수소, -NR11R12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n이 1 또는 2이면, R6은 수소 이외의 것이고;
    R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R8은 독립적으로 수소, -S(O)nR13, -C(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R9는 독립적으로 -NR15R16, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R10은 독립적으로 수소, -NR17R18, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R14는 독립적으로 수소, -NR19R20, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 그리고
    R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 치환 또는 비치환 할로(C1-C6)알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 아릴(C1-C6)알킬 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴(C1-C6)알킬인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 할로겐, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 푸라닐, 치환 또는 비치환 피롤릴, 치환 또는 비치환 티오페닐 또는 치환 또는 비치환 벤조티오페닐, 치환 또는 비치환 인돌릴, 치환 또는 비치환 퀴놀리닐, 치환 또는 비치환 피리디닐, 치환 또는 비치환 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 치환 또는 비치환 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 치환 또는 비치환 티아졸릴, 치환 또는 비치환 이미다졸릴, 치환 또는 비치환 옥사졸릴, 치환 또는 비치환 이속사졸릴, 치환 또는 비치환 피라졸릴, 치환 또는 비치환 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환 시클로헥실, 치환 또는 비치환 모르폴리노, 치환 또는 비치환 피페리디닐 또는 치환 또는 비치환 테트라히드로피리디닐인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 페닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐 또는 벤조티오페닐이고, 이들 각각은 1 이상의 R21 치환체(들)로 임의로 치환되며, 여기서 R21은 독립적으로
    (1) 할로겐, -CN, -OR22, -C(O)R23, -NR24R25, -S(O)wNR26R27 또는 -S(O)wR28[여기서 w는 0 내지 2의 정수이며, R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R28은 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 이들은 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 임의로 치환됨]; 또는
    (2) 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 임의로 치환된, (C1-C10)알킬, 2 내지 10 원 헤테로알킬, C3-C8 시클로알킬, 3 내지 8 원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴
    인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은 메타 및 파라 위치에서 치환되거나 또는, 메타 및 메타 위치에서 치환된 페닐인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R21은 할로겐 또는 -OR22인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R21은 불소이고, R22는 수소 또는 메틸인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, q는 1인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, z는 1인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2는 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2는 할로겐 또는 비치환 알킬인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2는 불소 또는 비치환 C1-C4 알킬인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3은 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 비치환 알킬, 비치환 헤테로알킬, 비치환 시클로알킬, 비치환 헤테로시클로알킬, 비치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 비치환 시클로알킬-알킬, 비치환 헤테로시클로알킬-알킬, 비치환 아릴알킬 또는 비치환 헤테로아릴알킬인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3은 비치환 알킬인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3은 비치환 C1-C4 알킬인 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R4는 할로겐, -OH, -CN, -NH2, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클로알킬-알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬인 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 비치환 C1-C4 알킬이고; R4는 NH2이며; q는 1이고; z는 1인 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, L1은 치환 또는 비치환 알킬렌인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, L1은 치환 또는 비치환 알키닐렌인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, L1은 치환 또는 비치환 메틸렌, 치환 또는 비치환 에틸렌, 치환 또는 비치환 프로필렌, 치환 또는 비치환 부틸렌, 치환 또는 비치환 에티닐렌 또는 치환 또는 비치환 프로프-2-이닐렌인 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1은 -CN, -OR5, -NR7R8, R21-치환 또는 비치환 시클로알킬, R21-치환 또는 비치환 아릴, R21-치환 또는 비치환 헤테로아릴, R21-치환 또는 비치환 C1-C4 알킬이고, R21은 할로겐, -OR22, -NR24R25 또는 비치환 C1-C4 알킬이고, R5, R7, R8, R22, R24 및 R25는 독립적으로 수소 또는 비치환 C1-C4 알킬인 것인 화합물.
  22. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  23. PI3-키나제의 촉매 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 PI3-키나제를 활성 감소량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질인 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, PI3-키나제는 p110δ 키나제인 것인 방법.
  26. PI3-키나제의 촉매 활성을 감소시키는 방법으로서, 상기 PI3-키나제를 활성 감소량의 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008076270510-PCT00016
    상기 화학식에서, q는 0 내지 5의 정수이고;
    z는 0 내지 10의 정수이며;
    X는 =CH- 또는 =N-이고;
    L1은 결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치 환 헤테로아릴이고, 여기서 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R5는 독립적으로 수소, -C(O)R10, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R6은 독립적으로 수소, -NR11R12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n이 1 또는 2이면, R6은 수소 이외의 것이고;
    R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R8은 독립적으로 수소, -S(O)nR13, -C(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시 클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R9는 독립적으로 -NR15R16, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R10은 독립적으로 수소, -NR17R18, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R14는 독립적으로 수소, -NR19R20, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 그리고
    R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
  27. p110δ 키나제 활성에 의하여 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에 있어서 그러한 p110δ 키나제 활성에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질인 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 질환은 혈액 종양, 염증, 자가면역 질환 또는 심혈관 질환인 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 질환은 혈액 종양 또는 자가면역 질환인 것인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 상기 질환은 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 비만세포증, 만성 림프성 백혈병, 다발성 골수종 또는 골수이형성 증후군인 것인 방법.
  32. 제27항에 있어서, 상기 질환은 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 또는 천식인 것인 방법.
  33. p110δ 키나제 활성에 의하여 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 개체에 있어서 그러한 p110δ 키나제 활성에 의하여 매개되는 질환의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하 는 치료 방법:
    화학식 I
    Figure 112008076270510-PCT00017
    상기 화학식에서, q는 0 내지 5의 정수이고;
    z는 0 내지 10의 정수이며;
    X는 =CH- 또는 =N-이고;
    L1은 결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 여기서 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알 킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R5는 독립적으로 수소, -C(O)R10, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R6은 독립적으로 수소, -NR11R12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n이 1 또는 2이면, R6은 수소 이외의 것이고;
    R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R8은 독립적으로 수소, -S(O)nR13, -C(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R9는 독립적으로 -NR15R16, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R10은 독립적으로 수소, -NR17R18, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R14는 독립적으로 수소, -NR19R20, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 그리고
    R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
  34. 백혈구의 작용을 파괴시키거나 또는 파골세포의 작용을 파괴시키는 방법으로서, 상기 백혈구 또는 파골세포를 작용 파괴량의 PI3-키나제 친화성 포켓 결합 길항물질과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 길항물질은 PI3-키나제 친화성 포켓 퀴나졸리논 길항물질인 것인 방법.
  36. 백혈구의 작용을 파괴시키거나 또는 파골세포의 작용을 파괴시키는 방법으로서, 상기 백혈구 또는 파골세포를 작용 파괴량의 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112008076270510-PCT00018
    상기 화학식에서, q는 0 내지 5의 정수이고;
    z는 0 내지 10의 정수이며;
    X는 =CH- 또는 =N-이고;
    L1은 결합, 치환 또는 비치환 알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환 아릴렌 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴렌이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 여기서 n은 독립적으로 0 내지 2의 정수이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R5는 독립적으로 수소, -C(O)R10, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R6은 독립적으로 수소, -NR11R12, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며, 여기서 n이 1 또는 2이면, R6은 수소 이외의 것이고;
    R7은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R8은 독립적으로 수소, -S(O)nR13, -C(O)R14, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며;
    R9는 독립적으로 -NR15R16, 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R10은 독립적으로 수소, -NR17R18, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
    R14는 독립적으로 수소, -NR19R20, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이며; 그리고
    R11, R12, R13, R15, R16, R17, R18, R19 및 R20은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
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