KR20080099865A

KR20080099865A - 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체

Info

Publication number: KR20080099865A
Application number: KR1020087023532A
Authority: KR
Inventors: 요시카즈 아사히나; 야스미찌 후쿠다; 후토시 시가
Original assignee: 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2007-02-02
Publication date: 2008-11-13
Also published as: AU2007224066A1; CA2645154A1; KR101216965B1; JPWO2007102286A1; CA2645154C; JP5101489B2; US20090048454A1; AU2007224066B2; EP1995237A4; CN101395131A; US7915427B2; EP1995237A1; CN101395131B; WO2007102286A1

Abstract

안전하고도 효율적으로 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조하기 위한 제조 중간체를 제공한다.

[화학식 1]

(식 중, Rl은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내고; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체.

아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체, 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체, 제조 중간체

Description

아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체{METHOD FOR PRODUCING AMINOACETYLPYRROLIDINECARBONITRILE DERIVATIVE AND PRODUCTION INTERMEDIATE THEREOF}

본 발명은 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ) 저해활성을 가지며, Ⅱ형 당뇨병 등의 DPP-Ⅳ가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.

최근, 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(이하, DPP-Ⅳ) 저해제가 당뇨병(특히 Ⅱ형 당뇨병)의 치료약으로서 주목을 모으며, DPP-Ⅳ 저해 작용을 가진 수많은 유도체가 보고되고 있다. 그 중에서도 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체는 우수한 혈당 저하 작용을 나타냄으로 인해, 항당뇨병약으로서 몇 개의 유망한 화합물이 보고되어 있다(비특허문헌 1~2, 특허문헌 1~16). 본원 출원인은 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체로서 하기 구조식(식 4)으로 표시되는 화합물을 개시하였다(특허문헌 9).

(식 중, X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타내고; R3은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.)

식 4에 나타낸 유도체는 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체 혹은 1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체와 대응하는 아민을 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 제조되어 있다(특허문헌 9). 그리고, 원료에 사용되고 있는 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체 혹은 1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체는 브로모아세틸클로라이드 혹은 클로로아세틸클로라이드와 피롤리딘 유도체의 반응에 의해 제조되어 있다(특허문헌 1∼9).

브로모아세틸클로라이드나 클로로아세틸클로라이드를 사용하지 않는 합성법으로서, 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체를 경유하는 방법을 생각할 수 있다. 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체는 이미 일반적 개념으로서 개시되어 있다(특허문헌 14∼17). 또한, 1-(2-메탄술포닐옥시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체, 1-(2-톨루엔술포닐옥시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체를 이용할 수 있는 것이 기재되어 있다(특허문헌 10∼13). 그러나, 이들 문헌에는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체의 제조방법, 사용방법, 물리화학 데이터 등에 관한 구체적인 기재는 없으며, 또한 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조에 유용한 것인지 여부도 불분명하다.

[비특허문헌 1] Journal of Medicinal Chemistry, 46권, 2774쪽(2003년)

[비특허문헌 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12권, 6053쪽(2004년)

[특허문헌 1] 일본국 공표특허 2000-511559호 공보

[특허문헌 2] 일본국 공표특허 2002-531547호 공보

[특허문헌 3] 일본국 공개특허 2002-356471호 공보

[특허문헌 4] 일본국 공표특허 2004-500321호 공보

[특허문헌 5] 일본국 공표특허 2005-529078호 공보

[특허문헌 6] 일본국 공표특허 2004-503531호 공보

[특허문헌 7] US 2002/019339

[특허문헌 8] WO O4/099185 팜플렛

[특허문헌 9] WO O5/075421 팜플렛

[특허문헌 10] WO O2/38541 팜플렛

[특허문헌 11] WO O3/095425 팜플렛

[특허문헌 12] 일본국 공개특허 2004-26820호 공보

[특허문헌 13] 일본국 공개특허 2006-160733호 공보

[특허문헌 14] 일본국 공개특허 2002-356472호 공보

[특허문헌 15] 일본국 공개특허 2004-2367호 공보

[특허문헌 16] 일본국 공개특허 2004-2368호 공보

[특허문헌 17] WO O4/009544 팜플렛

본 발명이 해결하고자 하는 과제는, DPP-Ⅳ 저해제로서 유용한 식 4에 나타낸 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 안전하고도 효율적으로 제조하는 방법 및 신규 제조 중간체를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 식 4에 나타낸 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법을 예의 연구한 결과, 1-(2-술포닐옥시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(1-(2-sulfonyloxyacetyl)pyrrolidine-2-carboxamide) 유도체 및 1-(2-술포닐옥시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체를 중간체로서 경유함으로써, 안전하고도 효율적인 제조를 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명은,

(1)

(식 중, Rl은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내며; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체,

(2)

식 1로 표시되는 화합물이

(식 중, R2, X는 상기 정의와 동일)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체인 것을 특징으로 하는 (1)에 기재된 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체,

(3)식 2의 R2가 CN인 (2)에 기재된 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체,

(4)식 2의 X가 CHF 또는 CF₂인 (3)에 기재된 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체,

(5)

(식 중, Rl은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내며; X는 상기 정의와 동일)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체에,

(식 중, R3은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.)로 표시되는 비시클로에스테르 유도체 또는 그 염을 반응시킴으로써 이루어지는,

(식 중, X, R2, R3, n은 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘 유도체의 제조방법,

(6)

(식 중 R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내고; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체에,

(7)

(식 중, X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 벤젠술포닐화제에 의해 벤젠술포닐화함으로써,

(식 중, X는 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체의 제조방법,

(8)벤젠술포닐화제가 벤젠술포닐클로라이드인, (7)에 기재된 제조방법,

(9)

(식 중, X는 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체를 제조하고, 그것을 탈수함으로써,

(식 중, X는 상기 정의와 동일)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 (4)에 기재된 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법,

(10)벤젠술포닐화제가 벤젠술포닐클로라이드인, (9)에 기재된 제조방법에 관한 것이다.

<발명의 효과>

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기'란 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C₁∼C₆의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 C₁∼C₆의 알킬아미노기, 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋은 4∼9원(4- to 9-membered)의 환상(環狀) 아미노기, 포르밀아미노기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐아미노기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기(메틸기, 시클로프로필메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 부틸기, t-부틸기 또는 헥실기 등)를 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기'란, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, C₁∼C₆의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 C₁∼C₆의 알킬아미노기, 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋은 4∼9원의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐아미노기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등)를 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기'란, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋은 4∼9원의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐아미노기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴메틸기(페닐메틸기, 나프틸메틸기, 피리딜메틸기, 퀴놀릴메틸기 또는 인돌릴메틸기 등)를 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기'란, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆의 알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디치환의 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬아미노기, 치환되어 있어도 좋은 아릴아미노기, 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고 있어도 좋은 4∼9원의 환상 아미노기, 포르밀아미노기, C₁∼C₆의 알킬카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알콕시카르보닐아미노기, C₁∼C₆의 알킬술포닐아미노기 및 치환되어 있어도 좋은 아릴술포닐아미노기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴에틸기(페닐에틸기, 나프틸에틸기, 피리딜에틸기, 퀴놀릴에틸기 또는 인돌릴에틸기 등)를 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소'란, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₆의 알콕시기, C₁∼C₆의 알킬티오기 및 C₁∼C₆의 디알킬아미노기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄화수소(벤젠환, 나프탈렌환 또는 안트라센환 등)를 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환'이란, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C₁∼C₆의 알킬기, C₁∼C₆의 알콕시기 및, C₁∼C₆의 알킬티오기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 헤테로환(질소 원자, 산소 원자, 유황 원자 중에서 임의로 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 단환식 복소환, 혹은 9원 또는 10원의 방향족 축합 복소환, 예를 들면 피리딘환, 피리미딘환, 피리다진환, 트리아진환, 퀴놀린환, 나프티리딘환, 퀴나졸린환, 아크리딘환, 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 이미다졸환, 피라졸환, 옥사졸환, 이속사졸환, 티아졸환, 인돌환, 벤조푸란환, 벤조티아졸환, 벤즈이미다졸환 또는 벤조옥사졸환 등)을 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환'이란, 할로겐 원자, C₁∼C₆의 알킬기, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, C₁∼C₆의 알콕시기 및 C₁∼C₆의 알킬티오기 등에서 선택된 1∼5개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 헤테로환(질소 원자, 산소 원자, 및 유황 원자 중에서 임의로 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하는 4∼7원의 지방족 단환식 복소환, 혹은 9원 또는 10원의 지방족 축합 복소환, 예를 들면 아제티딘(azetidine)환, 피롤리딘환, 테트라하이드로푸란환, 피페리딘환, 모르폴린환 또는 페라진(perazine)환 등)을 의미한다.

본 명세서 중에 나타내는 '비시클로에스테르아민 유도체 또는 그 염'의 '그 염'이란, 아민염으로서 허용되는 것이면 어떤 것이라도 좋지만, 바람직하게는 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염; 메탄술폰산염, 토실산염, 벤젠술폰산염 등의 술폰산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말론산염, 숙신산염, 말레인산 등의 카르복실산염; 황산염을 들 수 있다.

본 명세서 중에 나타내는 '할로겐 원자'란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

(제조방법)

본 발명에서의, 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘 유도체를 경유하는 식 4(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유 도체의 제조방법은 다음과 같이 나타낼 수 있다(방안 1).

공정 1 및 2는, 식 5(식 중, X는 상기와 동일)로 표시되는 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 벤젠술포닐화하여, 식 6(식 중, X는 상기와 동일)으로 표시되는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 제조하고, 또한 탈수 반응을 행함으로써 식 7(식 중, X는 상기와 동일)로 표시되는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조하는 방법이다.

공정 1의 벤젠술포닐화에 사용되는 벤젠술포닐화제로서는, 벤젠술포닐클로라이드 또는 벤젠술폰산 무수물 등이 바람직하다.

공정 1의 반응에 염기를 사용하는 경우에는, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸 아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다. 또한, 반응액에 트리메틸아민 염산염을 첨가제로서 첨가할 수도 있다.

공정 2의 탈수 반응에 사용하는 탈수제로서는, 오산화이인, 오염화인, 옥시염화인, 티오닐클로라이드, 옥살릴클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드, 메탄술포닐클로라이드, 이소시안산 클로로술포닐, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 트리플루오로아세트산 무수물 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 옥살릴클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 들 수 있다. 이들 탈수제는, 그 자체 또는 적당한 용매에 녹인 용액으로서 첨가된다. 본 탈수 반응에 염기를 사용하는 경우에는, 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 등의 3급 아민류를 예시할 수 있다.

각 반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 등이 사용되며, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴이 사용된다. 각 반응은 -78∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 -40℃∼25℃에서 행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 -20℃∼-5℃에서 행할 수 있다.

또한, 공정 1 및 2는, 공정 1에서 생성되는 식 6(식 중, X는 상기와 동일)으로 표시되는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 단리(單離)하지 않고 다음 공정 2를 행해도 된다.

공정 3은, 식 7(식 중, X는 상기와 동일)로 표시되는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체를 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식 3(식 중, R3은 상기와 동일)으로 표시되는 아민 유도체와 반응시킴으로써, 식 4(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조할 수 있다.

본 반응에 염기를 사용하는 경우에는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 알칼리 탄산염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌, 포스파젠 베이스(phosphazene base) 또는 펜타이소프로필구아니딘 등의 3급 아민류를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용할 수 있다. 본 반응에 촉매를 사용하는 경우에는, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄아이오다이드, 벤질트리에틸암모늄브로마이드, 브롬화 리튬, 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨, 브롬화 칼륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 세슘, 요오드화 세슘 등의 상관 이동 촉매 또는 무기염을 예시할 수 있으며, 바람직하게는 요오드화 칼륨을 사용할 수 있다. 본 반응에 사용하는 용매로서는 반응에 관여하지 않는 불활성 용매, 예를 들어 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 등이 사용되며, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있다. 본 축합 반응은 -30∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼80℃에서 행할 수 있다.

또한, 다른 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체도, 대응하는 술포닐화제를 사용하여 공정 1 및 공정 2와 동일한 방법으로 합성할 수 있으며, 공정 3과 동일한 방법으로 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체의 제조에 사용할 수 있다.

또한, 식 4(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체는 이하의 제조방법으로도 제조할 수 있다(방안 2).

방안 1에서 나타낸 제조방법(공정 1)에 의해 식 6(식 중, X는 상기와 동일)으로 표시되는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 제조한 후, 식 3(식 중, R3은 상기와 동일)으로 표시되는 아민 유도체와 반응시킴으로써, 식 8(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체를 제조할 수 있다(공정 4). 또한, 식 8(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체를 탈수함으로써, 식 4(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조 할 수 있다(공정 5).

본 제조방법에 있어서, 공정 4는 공정 3과 동일한 방법으로 행할 수 있고, 공정 5는 공정 2와 동일한 방법으로 행할 수 있다. 또한, 다른 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체도, 대응하는 술포닐화제를 사용하여 공정 1과 동일한 방법으로 합성할 수 있고, 공정 4와 동일한 방법에 의해 식 8(식 중, X, R3은 상기와 동일)로 표시되는 아미노아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체의 제조에 사용할 수 있다.

브로모아세틸클로라이드나 클로로아세틸클로라이드와 같은 부식성의 액체 시약은 공업적으로 사용하기에는 취급이 곤란한 경우가 있다. 또한 이들의 화합물은 불안정하고, 물과 격렬하게 반응하며, 염화수소 등의 부식성 가스를 발생시킨다. 또한, 인체에 대해서도 접촉으로 인해 화상을 일으키거나, 흡인으로 인해 폐수종을 일으키는 등, 높은 독성을 가진다. 본 제조방법에 따르면, 클로로아세틸클로라이드나 브로모아세틸브로마이드를 사용하지 않고, 반응 중간체로서 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘 유도체를 경유하여, DPP-Ⅳ 저해제로서 유용한 아미노아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 보다 안전하게 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 개시된 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체는, 각종 아민과의 반응에서 충분한 반응성을 갖지만, 특히 비시클로에스테르아민 유도체와의 반응시에 높은 수율을 나타내며, 식 4로 표시되는 비시클로에스테르 유도체인 DPP-Ⅳ 저해제의 제조에 특히 유용하다.

(실시예)

다음으로 본 발명을 실시예에 따라 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서 사용되는 원료 화합물 등의 제조방법을 참고예로서 나타냈다.

(참고예 1)

(2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2- 하이드록시아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 합성

A법:(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산메틸 염산염(18.4g)을 탈수 아세토니트릴(370mL)에 현탁하고, 얼음물로 냉각하면서 디이소프로필에틸아민(18.3mL)을 적하한 후 15분 교반하였다. 반응 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸(4.59g), 글리콜산(8.37g) 및 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(23.0g)을 첨가한 후, 실온에서 6시간 교반하고 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하였다. 용출한 황색 기름 형상 물질을 탈수 메탄올(50mL)에 용해하고, 얼음물로 냉각하면서 암모니아를 포화시킨 메탄올(250mL) 중에 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고 메탄올로 세정 후, 감압 건조하여 백색 결정의 (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르 복사미드(수량 15.6g, 수율 82%)를 얻었다.

B법:(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산메틸 염산염(1.84g)을 탈수 아세토니트릴(37mL)에 현탁하고, 얼음물로 냉각하면서 디이소프로필에틸아민(1.83mL)을 적하한 후 15분 교반하였다. 반응 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸(0.46g), 아세톡시아세트산(1.30g) 및 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.30g)을 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하고 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 잔사를 아세트산에틸(150mL)에 용해하고, 물(20mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL), 포화 식염수(20mL)의 순으로 세정하였다. 세정액을 모두 합하고, 식염을 포화할 때까지 첨가한 후, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 모두 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를, 암모니아를 포화시킨 메탄올(30mL)에 용해 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 메탄올로 세정 후 감압 건조하여, 백색 결정의 (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(수량 1.50g, 수율 79%)를 얻었다.

C법:(2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복실산메틸 염산염(1.84g)을 탈수 아세토니트릴(30mL)에 현탁하고, 얼음물로 냉각하면서 트리에틸아민(3.10mL)을 적하한 후 30분 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 아세톡시아세틸클로라이드(1.13mL)를 동일 온도에서 적하한 후, 또한 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 불용물을 아세토니트릴로 세정한 후, 여과액과 세정액을 합하여 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(150mL)에 용해하고, 물(20mL), 이어서 포화 식염수(2×20mL)로 세정하였다. 세정액을 모두 합하고, 식염을 포화할 때까지 첨가한 후, 아세트산에틸(100mL×2)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 모두 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 암모니아를 포화시킨 메탄올(30mL)에 용해 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 추출하고, 메탄올로 세정 후 감압 건조하여, 백색 결정의 (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(수량 1.42g, 수율 76%)를 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 191(MH⁺).

원소 분석값(%): C₇H₁₁FN₂O₃로서

계산값: C,44.21; H,5.83; N,14.73

실측값: C,43.95; H,5.73; N,14.60

(참고예 2)

(2S)-4,4- 디플루오로 -1-(2- 하이드록시아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 합성

(2S)-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복실산메틸 염산염(1.61g)을 탈수 아세토니트릴(25mL)에 현탁하고, 얼음물로 냉각하면서 트리에틸아민(2.50mL)을 적하한 후 15분 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 아세톡시아세틸클로라이드(0.91mL)를 동일 온도에서 적하한 후, 또한 1시간 교반하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(150mL)에 용해하고, 물(20mL), 이어서 포화 식염수(20mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감 압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸)으로 정제하였다. 용출한 담갈색 타르(tar) 형상 물질을, 암모니아를 포화시킨 메탄올(24mL)에 용해 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=5:1)으로 정제하여, 백색 수지 형상 물질인 (4S)-4,4-디플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(수량 1.66g, 수율 100%)를 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 209(MH⁺).

HRMS (ESI⁺) for C₇H₁₁F₂N₂O₃:

calcd,209.0738; found,209.0736.

(참고예 3)

(2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2- 하이드록시아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성

[제1공정]

(2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르복사미드의 합성

(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(4.10g) 및 이미다졸(3.27g)을 탈수 N,N-디메틸포름아미드(100mL)에 용해하고, 얼음물로 냉각하면서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(3.62g)의 탈수 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸(300mL)에 용해하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물(50mL) 이어서 포화 식염수(50mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르복사미드(6.17g)를 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 305(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₂₆FN₂O₃Si:

calcd,305.1697; found,305.1694.

[제2공정]

(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )아세틸] 피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성

(2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르복사미드(6.05g)를 탈수 테트라하이드로푸란(130mL)에 용해하고, 얼음물로 냉각하면서 트리에틸아민(9.70mL)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산 무수물(4.30mL)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 아세트산에틸(400mL)에 용해하였다. 이 아세트산에틸 용액을 물(50mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50mL), 포화 식염수(50mL)의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(헥산:아세트산에틸=1:2)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(5.63g)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 287(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₂₄FN₂O₂Si:

calcd,287.1591; found,287.1633.

[제3공정]

(2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2- 하이드록시아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴

(2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(5.50g)을 테트라하이드로푸란(37mL)에 용해하고, 물(37mL) 이어서 아세트산(115mL)을 첨가하고, 50℃에서 7.5시간, 또한 70℃에서 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사인 담갈색 타르 형상 물질을 디에틸에테르로 트리튜레이션(trituration)하였다. 석출한 고체를 여과 추출하고 감압 건조하여, 담갈색 고체의 (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(3.19g)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 173(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₇H₁₀FN₂O₂:

calcd,173.0726; found,173.0698.

(참고예 4)

(2S,4S)-1-[2-[(4- 클로로페닐 ) 술포닐옥시 ]아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성

(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(259mg), 트리에틸아민(0.42mL), 트리메틸아민 염산염(143mg) 및 아세토니트릴(5mL)을 혼합하고, 식염-얼음으로 냉각하면서 4-클로로벤젠술포닐클로라이드(350mg)를 분할하여 첨가한 후 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(5mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(2×30mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 포화 식염수(2×5mL)로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-1-[2-[(4-클로로페닐)술포닐옥시]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 256mg, 수율 49%)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 347(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₁₃ClFN₂O₄S:

calcd,347.0269; found,347.0236.

(참고예 5)

(2S,4S)-4- 플루오로 -1-[2-[(2- 니트로페닐 ) 술포닐옥시 ]아세틸] 피롤리딘 -2- 카 르보니트릴의 합성

(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴(259mg) 및 2-니트로벤젠술포닐클로라이드(366mg)를 사용해서 참고예 3과 동일하게 반응을 행하여, 담황색 고체의 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-[(2-니트로페닐)술포닐옥시]아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 81.2mg, 수율 15%)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 358(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₁₃FN₃O₆S:

calcd,358.0509; found,358.0496.

〔실시예 1〕

(2S,4S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르복사미드 의 합성

A법:(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(381mg) 및 트리메틸아민 염산염(191mg)을 아세토니트릴(10mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(0.56mL)을 첨가한 후, 식염-얼음으로 냉각하면서 벤젠술포닐클로라이드(0.28mL)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물(5mL)을 첨가하고 아세트산에틸(2×40mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(수량 528mg, 수율 80%)를 얻었다.

B법:(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(381mg)를 아세토니트릴(10mL)에 현탁하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(34.0㎕) 및 트리에틸아민(0.56mL)을 첨가한 후, 식염-얼음으로 냉각하면서 벤젠술포닐클로라이드(0.28mL)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼 합물에 포화 식염수(5mL)를 첨가하고 아세트산에틸(2×40mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=10:1)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(수량 599mg, 수율 91%)를 얻었다.

C법:(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(100mg) 및 트리에틸아민(74mg)을 아세토니트릴(1mL)에 현탁 후, 얼음 냉각하, 벤젠술폰산 무수물(188mg)을 첨가하고 10분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 1시간 교반하고 물(2mL)을 첨가한 후, 아세트산에틸(2×4mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하여, 갈색 기름 형상 물질의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(수량 147mg, 수율 85%)를 얻었다.

MS (ESI⁺) m/z: 331(MH⁺).

HRMS (ESI⁺) for C₁₃H₁₆FN₂O₅S:

calcd,331.07639; found,331.07953.

〔실시예 2〕

(2S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4,4- 디플루오로피롤리딘 -2- 카르복사미드의 합성

(2S)-4,4-디플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(1.66 g)를 아세토니트릴(40mL)에 현탁하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(133㎕) 및 트리에틸아민(2.20mL)을 첨가한 후, 식염-얼음으로 냉각하면서 벤젠술포닐클로라이드(1.20mL)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 식염수(20mL)를 첨가하고 아세트산에틸(2×80mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸-메탄올 혼합액(20:1, 30mL)을 첨가하고 석출한 결정을 여과 추출하여, 백색 결정의 (2S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(1.60g)를 얻었다. 여과액을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼(아세트산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하여, 또한 (2S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(0.58g)를 얻었다. 합계 수량 2.18g(수율 79%)이었다.

MS (CI⁺) m/z: 349(MH⁺).

HRMS (ESI⁺) for C₁₃H₁₅F₂N₂O₅S:

calcd,349.0670; found,349.0665.

〔실시예 3〕

(2S,4S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성(합성법 1)

(2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(516mg)를 아세토니트릴(10mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.52mL)을 첨가한 후, 얼음물로 냉각하면서 트리플루오로아세트산 무수물(0.27mL)을 적하하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 물(5mL)을 첨가하여, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 고체를 수세 후 감압 건조하여, 백색 결정의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 339mg, 수율 70%)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 313(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₁₄FN₂O₄S:

calcd,313.0658; found,313.0628.

〔실시예 4〕

(2S,4S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 의 합성(합성법 2)

(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(381mg) 및 트리메틸아민 염산염(191mg)을 아세토니트릴(10mL)에 현탁하고, 트리에틸아민(1.20mL)을 첨가한 후, 식염-얼음으로 냉각하면서 벤젠술포닐클로라이드(0.28mL)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.34mL)을 적하하고, 또한 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가한 후, 감압하에서 아세토니트릴을 증류 제거하고, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 디에틸에테르(10mL)에 현탁해서 여과 추출하고 감압 건조하여, 백색 결정의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 472mg, 수율 75%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 3에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 5〕

(2S,4S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴의 합성(합성법 3)

(2S,4S)-4-플루오로-1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드(381mg)를 아세토니트릴에 현탁하고, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민(34.0㎕) 및 트리에틸아민(0.98mL)을 첨가한 후, 식염-얼음으로 냉각하면서 벤젠술포닐클로라이드(0.28mL)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 트리플루오로아세트산 무수물(0.34mL)을 적하하고, 또한 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가한 후, 감압하에서 아세토니트릴을 증류 제거하고, 석출한 결정을 여과 추출하였다. 여과 추출한 결정을 물, 이어서 디에틸에테르로 세정 후 감압 건조하여, 백색 결정의 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 567mg, 수율 91%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 3에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 6〕

(2S)-1-[2-( 벤젠술포닐옥시 )아세틸]-4,4- 디플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 의 합성

(2S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(872mg)를 아세토니트릴(16mL)에 용해하고, 트리에틸아민(1.05mL)을 첨가한 후, 식염-얼음물로 냉각하면서 트리플루오로아세트산 무수물(0.53mL)을 적하하였다. 동 일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물(16mL)을 첨가하고 아세트산에틸(2×60mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 포화 식염수(2×20mL)로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 헥산:아세트산에틸=1:1)으로 정제하여, 백색 결정의 (2S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 789mg, 수율 96%)을 얻었다.

MS (CI⁺) m/z: 331(MH⁺).

HRMS (CI⁺) for C₁₃H₁₃F₂N₂O₄S:

calcd,331.0564; found,331.0558.

〔실시예 7〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 1)

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸 염산염(206mg), 탄산칼륨(243.2mg), 요오드화 칼륨(13.3mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 혼합하고, 50℃에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(250mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=20:1)으로 정제하여, 백색 고체의 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 260mg, 수율 92%)을 얻었다.

MS (ESI⁺) m/z: 352(MH⁺).

HRMS (ESI⁺) for C₁₈H₂₇FN₃O₃:

calcd,352.20364; found,352.20256.

〔실시예 8〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 2)

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸 브롬화 수소산염(612mg), 탄산칼륨(608mg), N,N-디메틸포름아미드(4mL)를 혼합하고, 40℃에서 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(625mg)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(10mL)을 첨가하고, 석출 결정을 여과 추출해서 물(5mL)로 세정 후 50℃에서 감압 건조하여, 무색 분말의 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 581mg, 수율 83%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 9〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노-]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 3)

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸벤젠술폰산염(609mg)과 (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(783mg)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 609mg, 수율 87%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 10〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 4)

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸트리플루오로아세트산산염(685mg), (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(625mg)과 요오드화 칼륨(33.2mg)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 511mg, 수율 73%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 11〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 5)

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸메탄술폰산염(645mg), (2S,4S)-4-플루오로-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-2-카르보니트릴(625mg)과 요오드화 칼륨(33.2mg)을 사용하여, 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S,4S)-1-[2- [(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 553mg, 수율 79%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하였다.

〔실시예 12〕

(2S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4,4-디 플루오로피롤 리딘-2- 카르보니트릴의 합성

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸 염산염(232mg), 탄산칼륨(274mg), 요오드화 칼륨(15.0mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(6mL)를 혼합하고, 50℃에서 (2S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]피롤리딘-4,4-디플루오로-2-카르보니트릴(297mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:헥산=2:1)으로 정제하여, 백색 결정의 (2S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4,4-디플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 301mg, 수율 91%)을 얻었다.

MS (ESI⁺) m/z: 370(MH⁺).

HRMS (ESI⁺) for C₁₈H₂₆F₂N₃O₃:

calcd,370.19422; found,370.19348.

〔실시예 13〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]- 4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르복사미드의 합성

4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산에틸 염산염(4.63g), 탄산칼륨(5.47g) 및 N,N-디메틸포름아미드(40mL)를 혼합하고, 40℃에서 (2S,4S)-1-[2-(벤젠술포닐옥시)아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(5.93g)의 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 용액을 첨가하여, 45℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔사에 물(50mL)을 첨가하여 결정을 여과 추출하고, 물(30mL)로 세정 후 50℃에서 감압 건조하였다. 얻어진 미가공 결정을 아세트산에틸(40mL)로부터 재결정하고, 아세트산에틸(20mL)로 세정 후 실온에서 감압 건조하여, 무색 분말의 백색 고체의 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(1.81g)를 얻었다. 여과액과 세정액을 합일하고 20mL까지 농축 후, 석출 결정을 여과 추출하고, 아세트산에틸디이소프로필에테르(1:1, 20mL)로 세정하여 1.19g을 더 얻었다. 총 수량 3.00g, 수율 45%이었다.

MS (ESI⁺) m/z: 370(MH⁺).

〔실시예 14〕

(2S,4S)-1-[2-[(4- 에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트 -1-일)아미노]아세틸]-4-플 루오로피롤리 딘-2- 카르보니트릴의 합성(합성법 6)

(2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르복사미드(100mg)의 테트라하이드로푸란(1mL) 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물(80㎕)을 첨가하고, 실온에서 2시간, 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물(40㎕)을 첨가하고, 또한 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고 아세트산에틸(2×10mL)로 추출하였다. 아세트산에틸 추출액을 합하고, 포화 식염수(5mL)로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조 후 감압 농축하였다. 잔사를 아미노화 실리카겔 칼럼(용출 용매: 아세트산에틸:메탄올=30:1)으로 정제하여, 무색 고체의 (2S,4S)-1-[2-[(4-에톡시카르보닐비시클로[2.2.2]옥트-1-일)아미노]아세틸]-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴(수량 63.7mg, 수율 67%)을 얻었다.

본 화합물은 실시예 7에서 얻은 화합물과 일치하였다.

(비교 시험예)

(1)아미노아세틸피롤리딘 유도체 제조 공정에서의 효과

식 4로 표시되는 아미노아세틸시아노피롤리딘 유도체를 제조하는 공정(방안 중, 공정 3)에서의 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체의 유용성에 대하여 나타낸다. 특허문헌 9에 기재된 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체 혹은 1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체와 대응하는 아민을 반응시키는 제조방법에서는, 부반응으로서 트리알킬체가 형성되어 수율의 저하와 정제 효율의 저하를 초래하고 있었다. 표 1에는 1-(2-브로모아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체(비교예 1), 1-(2-클로로아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 유도체(비교예 2) 또는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체(참고예 6)를 사용한 경우의 트리알킬체의 생성 비율을 나타냈다. 참고예 6, 비교예 1 및 2에서 각각의 생성 비율은, 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실 산에틸(514mg, 2.20mmol) 및 탄산칼륨(608mg, 4.40mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(4mL) 현탁액에 피험 화합물(2.00mmol)을 첨가하여 욕온 30℃에서 교반하고, 반응을 HPLC로 모니터링하여 피험 화합물의 소실을 확인한 후 반응액을 감압 농축하고, 생성물 중의 디알킬체 및 트리알킬체의 HPLC에서의 피크 강도비를 측정하여 산정하였다. 한편, 산정시에는 트리알킬체의 자외선 흡수 강도가 디알킬체보다도 강하기 때문에(중량비), 트리알킬체의 피크 강도비에 보정비 0.577을 곱해서 보정하였다.

	피험 화합물	반응 시간 (h)	디알킬체:트리알킬체
	피험 화합물	반응 시간 (h)	보정 후의 중량비
참고예 6	X=OSO₂Ph	4	189:1
비교예 1	X=Br	4	19:1
비교예 2	X=Cl	30	78:1

표 1에 나타내는 바와 같이, 본 발명 화합물은 비교 화합물에 비해 유의미하게, 부생물인 트리알킬체가 생성되지 않는 것이 명확해졌다. 또한, 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 사용해도 동일한 효과가 확인된다.

(2)술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체 제조시의 효과

벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체를 사용한 경우에는, 그 제조 공정에서도 대폭적인 효율성의 향상이 보여졌다.

술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 제조에 있어서, 다른 술포닐옥시기를 사용한 경우의 차이에 대하여 검토하였다. 표 2에 특허문헌 10∼13에 기재되어 있는 메탄술포닐옥시 유도체 및 톨루엔술포닐옥시 유도체의 제조시의 수율과, 본 발명에서 개시된 벤젠술포닐옥시 유도체 제조시의 수율의 비교 결과를 나타냈다. 비교예 3, 4는 실시예 1에 기재된 방법과 동일한 조건하, 벤젠술포닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드 또는 톨루엔술포닐클로라이드를 사용하여 실시하였다.

	반응 조건			R	단리 수율 (%)
	시약	용매	반응온도	R	단리 수율 (%)
실시예 1	벤젠술포닐클로라이드	아세토니트릴	-15℃	C₆H₅	80
비교예 3	메탄술포닐클로라이드	아세토니트릴	-15℃	CH₃	-
비교예 4	톨루엔술포닐클로라이드	아세토니트릴	-15℃	4-CH₃-C₆H₄	48

술포닐옥시화제로서 메탄술포닐클로라이드를 사용한 경우(비교예 3)는, 목적하는 화합물이 대부분 단리되지 않았다. 또한, 술포닐옥시화제로서 톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 경우(비교예 4)에서는 수율이 낮았다. 벤젠술포닐클로라이드를 사용한 제조방법에서는 술포닐화의 공정이 고수율이었다(실시예 1).

또한, 시판의 프롤린에스테르(proline ester) 유도체로부터 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 합성하고자 할 때, 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드를 경유하여, 최종 공정에서 니트릴기로 변환시키는 것이 공정 수가 적어 효율적이다. 그 때문에, 메탄술포닐클로라이드를 사용한 경우(비교예 3)나 톨루엔술포닐클로라이드를 사용한 경우(비교예 4)는 결과적으로 해당하는 카르보니트릴 유도체의 제조 수율도 낮아졌다. 한편 벤젠술포닐클로라이드를 사용한 제조방법에서는 술포닐화의 공정이 고수율이며(실시예 1), 해당하는 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르보니트릴 유도체도 고수율로 얻어졌다. 또한, 1-(2-벤젠술포닐옥시아세틸)피롤리딘카르복사미드 유도체를 단리하지 않고 다음 탈수 공정을 행했을 경우에는 더욱 수율이 향상하였다(실시예 4, 5). 이상의 결과로부터, 본 발명의 제조방법은 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 사용한 경우에 특히 효율적임이 확인되었다.

본 발명은 신규 제조 중간체인 벤젠술포닐옥시피롤리딘 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명으로 인해 클로로아세틸클로라이드 등을 사용하는 것을 회피할 수 있으며, 안전하고도 효율적인 식 4에 나타내는 아미노아세틸시아노피롤리딘 유도체 제조법을 제공할 수 있어 산업상 유용하다.

Claims

[화학식 1]

(식 중, Rl은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내며; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 것을 특징으로 하는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체.
제1항에 있어서,

식 1로 표시되는 화합물이

[화학식 2]

(식 중, R2, X는 상기 정의와 동일)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체인 것을 특징으로 하는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체.
식 2의 R2가 CN인 것을 특징으로 하는 제2항의 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체.
제3항에 있어서,

식 2의 X가 CHF 또는 CF₂인 것을 특징으로 하는 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체.
[화학식 3]

(식 중, Rl은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내며; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체에,

[화학식 4]

(식 중, R3은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환 을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.)로 표시되는 비시클로에스테르 유도체 또는 그 염을 반응시킴으로써 이루어지는,

[화학식 5]

(식 중, X, R2, R3, n은 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 것을 특징으로 하는 아미노아세틸피롤리딘 유도체의 제조방법.
[화학식 6]

(식 중 R2는 CONH₂ 또는 CN을 나타내고; X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘 유도체에,

[화학식 7]

(식 중, R3은 치환되어 있어도 좋은 C₁∼C₆의 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C₃∼C₆의 시클로알킬기, 테트라하이드로피라닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴메틸기, 치환되어 있어도 좋은 아릴에틸기, 치환되어 있어도 좋은 방향족 탄화수소, 치환되어 있어도 좋은 방향족 헤테로환, 또는 치환되어 있어도 좋은 지방족 헤테로환을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다.)로 표시되는 비시클로에스테르 유도체 또는 그 염을 반응시킴으로써 이루어지는,

[화학식 8]

(식 중, X, R2, R3, n은 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 것을 특징으로 하는 아미노아세틸피롤리딘 유도체의 제조방법.
[화학식 9]

(식 중, X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 벤젠술포닐화제에 의해 벤젠술포닐화함으로써,

[화학식 10]

(식 중, X는 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 것을 특징으로 하는 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체의 제조방법.
제7항에 있어서,

벤젠술포닐화제가 벤젠술포닐클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
[화학식 11]

(식 중, X는 CH₂, CHF 또는 CF₂를 나타낸다.)로 표시되는 화합물을 벤젠술포닐화제에 의해 벤젠술포닐화함으로써,

[화학식 12]

(식 중, X는 상기 정의와 동일 의미임)로 표시되는 술포닐옥시아세틸피롤리딘카르복사미드 유도체를 제조하고 그것을 탈수함으로써,

[화학식 13]

(식 중, X는 상기 정의와 동일)로 표시되는 벤젠술포닐옥시아세틸피롤리딘카르보니트릴 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는, 제4항의 술포닐옥시아세틸피롤 리딘카르보니트릴 유도체의 제조방법.
제9항에 있어서,

벤젠술포닐화제가 벤젠술포닐클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.