KR20080094922A - 펩타이드를 유효성분으로 하는 혈관 관련 질환 치료제조성물 - Google Patents
펩타이드를 유효성분으로 하는 혈관 관련 질환 치료제조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안지오포이에틴의 분비를 통하여 비정상적 혈관신생에 작용하여 혈관 질환을 치료하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈관의 신생 및 유지에 있어서 혈관벽을 안정화하여 혈액의 누수를 막고 정상적인 혈관의 성장을 도와 부종 및 국소빈혈 및 이와 관련된 혈관 질환을 치료하는 물질에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 염기성 아미노산-Gly-Asp 서열을 포함하고 있는 펩타이드 및/또는 줄기세포를 이용하여 정상적인 혈관의 생성 및 유지를 통하여 혈액 누출을 막아 혈관 관련 질환치료제로 사용하는 것에 관한 것이다.
혈관 질환 중 하나인 허혈(ischemia)은 혈관이 협착하거나 수축 또는 혈전이나 색전 등에 의하여 조직으로의 혈류 고급이 중단되어 세포 손상이 일어나는 부분적 혈액 부족 증상이다.
1961년 Majno와 Palade는 혈액의 누출이 히스타민(hiatamine), 브래디키닌(bradykinin), 세로토닌(serotonin)에 의한 염증반응에 의해 작은 정맥(venule)의 혈관 내피 세포 사이의 작은 공간(gap)이 생겨 발생한다고 보고하였다 (Majno G., Palade G. E., J. Biophys. Biochem. Cytol. 11:571-605 (1961); Majno G., Palade G. E., Schoefl G. I., J. Biophys. Biochem. Cytol. 11:607-625 (1961)).
이런 혈관 내피 세포 사이의 공간은 염증 매개 물질 뿐 아니라 여러 사이토카인 (Claudio L. et al., Lab Invest. 70:850-861 (1994); Wu N. Z., Baldwin A. L. Am. J. Physiol. 262:H1238-1247 (1992))과 프로티아제 (Volkl K. P., Dierichs R. Thromb. Res. 42:11-20 (1986)), 약한 열에 의한 상처 (Clough G. et al., J. Physiol. 395:99-114 (1988))에 노출 된 뒤에 발생되는 것이 알려 졌다. 또한, 여러 종류의 암에서도 이러한 현상이 발견되었는데 (Hobbs S. K. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:4607-4612 (1998); Roberts W. G. et al., Am. J. Pathol. 153:807-830 (1998); Nishio S. et al., Acta. Neuropathol. (Berl) 59:1-10 (1983)), 암 이외에도 사람에게서 천식 (Laitinen A., Laitiene L. A. Allergy Proc. 15:323-328 (1994)), 색소성 두드러기 (Ludatscer R. M Microrasc. Res. 31:345-355 (1986)), 류마티스 (Schumacher H.R. Jr. Ann. N. Y. Acad. Sci. 256:39-64 (1975)) 등에서도 발견되었다.
혈관의 특성은 매우 다양한데, 예를 들어 만성 염증의 경우는 혈관의 확장과 신생 혈관을 포함한 혈관의 변형과 연관되어 있다. 이때, 혈관은 정상적이라기 보다 비정상적인 특징을 갖는 형태로 변형되는데, 쥐의 기도 내 만성 염증 모델에서 혈관의 지름이 증가하였고, 폰빌레브란트 팩터 (von Willebrand Factor)와 피-실렉틴 (P-selectin)에 대한 면역 반응이 증가하는 것이 발견되었다. 이처럼, 변형된 혈관들은 면역 매개 물질들에 반응하여 정상 쥐에 비해 혈관이 약해짐을 알게 되었다.
이러한 이유로 혈관의 비정상적 성장이나 혈액 누출을 억제하거나 감소시키는 물질들이 개발되고 있다. 미스틱신(Mystixins)은 합성된 합성물로, 혈관 내피 세포의 gap 형성을 억제하지 않고 혈액 누출을 막는다고 보고되었다 (Blauk. P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284:693-699(1998)). 또한, 베타 2-adrenergic receptor agonist formoterol은 혈관 내피 세포의 gap 형성을 억제하면 혈액 누출을 줄인다는 결과가 있다(Blauk P. and McDonald D. M, Am. J. Physiol., 266:L461-468(1994)).
이처럼 혈관의 형태적 변화를 일으키는 물질에 대한 연구가 진행되었고, 그 중 하나인 안지오포이에틴이 주목을 받게 되었다. 안지오포이에틴-1은 혈관을 안정시켜주며(Thurston G. et al., Nat. Med. 6(4):460-3 (2000)), VEGF의 혈관신생을 안정화하는 역할을 하여 결과적으로 혈액의 누출을 억제한다. 이러한 기작을 이용하여 만성당뇨로 인한 말초혈관 장애로 인한 망막증 등의 질환이나 정상적인 혈관 형성의 장애로 인한 미숙아 망막증 등에 대한 치료에 적용에 대한 보고가 있었다(Joussen A. M et al., Am. J. Pathol. 160(5):1683-93 (2002)). 그러나 재조합 안지오포이에틴-1은 안정성이나 용해도등의 문제로 직접 사용에 한계를 보이고 있으며, 이에 대한 대안으로 안지오포이에틴-1의 활성을 갖는 대체물질의 개발이 시도되고 있다(Koh G. Y. et al., Exp. Mol. Med. 34(1):1-11 (2002)). 최근 혈소판은 혈관 형성시에 형성된 혈관을 안정화 시키기 위해 활성화되어 안지오포이에틴-1을 방출한다는 사실이 알려졌다 (Huang et al., Blood 95:1993-1999(2000)). 또한, 혈소판에서의 안지오포이에틴-1의 방출을 위한 혈소판의 활성화에 트롬빈이 관여한다 는 사실이 보고되었다 (Li et al., Throm. Haemost. 85:204-206(2001)). 하지만 트롬빈의 이러한 기능은 혈관 안정화를 위한 안지오포에이틴-1 만을 방출시키고자 하는 것이 아니라 혈소판이 응고 되면서 발생되는 현상 중 일부이다. 그러므로 트롬빈을 이용하여 안지오포에이틴-1의 방출을 조절하긴 어려우며, 혈액 응고에 의한 부작용이 예상된다. 그 밖에 안지오포이에틴-1의 분비를 유도하는 물질을 탐색하고 있으나 이에 대한 보고는 없다.
기존 RGD 및 KGD 모티프를 가진 펩타이드들은 신생 혈관 형성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (Victor I. R. and Michael S.G. Prostate 39:108-118 (1999) ; Yohei M et. al., J. of Biological Chemistry 276:3:31959-31968 (2001)). 이러한 효능은 RGD 및 KGD 모티프를 가진 펩타이드 들이 혈관 내피 세포의 αvβ3 인테그린에 결합하여 일어나는 것으로 보고 되었다 (Pasqualini R. et al., Nat. Biotechnol. 15(6): 542-6 (1997)). 인테그린은 일반적으로 세포-세포, 세포-기질간의 매개체로서 혈관 내피 세포의 성장에 필수적이므로 (Brian P. Eliceiri, Circ. Res. 89:1104-1110 (2001)) 인테그린에 결합하여 인테그린의 역할을 억제하는 디스인테그린 들은 대부분 피브리노겐의 구조 모티프인 RGD 모티프 또는 KGD 모티프를 포함하고 있다. 이러한 이유로 많은 RGD 및 KGD 모티프를 포함하는 펩타이드들은 인테그린에 결합하여 혈관 내피 세포의 성장 및 이동을 방해하여 신생 혈관의 형성을 억제하는 연구가 진행중에 있다. 또한, 국제 특허 WO 95/25543 (1995)의 경우는 조직내 맥관 형성이 인테그린 αvβ3을 필요로 하고, 이를 억제하는 RGD 및 KGD 모티프를 포함한 펩타이드들을 이용하여 맥관형성을 억제하여 결과적으로 신생 혈관 억제하고 사멸시켜 혈액 공급을 저하시키고자 하였다. 미국 특허 5,766,591 (1998)에서도 인테그린 αvβ3에 대한 길항제로서 RGD 및 KGD 모티프를 포함한 펩타이드들을 이용하여 신생혈관의 생성을 억제하여 고형암의 증식을 억제한다는 내용을 서술하였다.
최근에는 integrin 중 피브리노겐을 리간드로 하는 αIIbβ3에 결합하여 이를 저해하는 저해제의 개발을 통해 심장질환에 사용하고자 하는 노력이 있었다 (Topol et al., Lancet 353:227-231(1999); Lefkovits et al., N. Eng. J. Med 23:15530-1559(1995); Coller BS J. Clin Invest. 99:1467-1471)). 하지만, 이러한 노력이 성공적이지 못하다는 결과 또한 보고 되었다 (O'Neill et al., N. Eng. J. Med 342:1316-1324(2000); Cannon et al., Circulation 102:149-156(2000)). 이러한 이유는 RGD 및 KGD motif를 포함하는 peptide들이 기존에 integrin에 결합하여 integrin의 활성을 억제하는 기능이 있을 뿐 아니라 농도에 따라 integrin을 활성화시켜 결국 혈소판의 활성을 유도한다는 것이다 (Karlheinz et al., Throm. Res. 103:S21-27(2001); Karlheinz et al., Blood 92(9):3240-3249(1998)). Integrin에는 리간드에 의해 유도되는 결합부위 (Ligand-Induced Binding Site, LIBS)가 존재하는데 RGD 및 KGD peptide들의 결합은 integrin의 구조적 변화를 유도하여 LIBS를 노출시키고, 노출된 LIBS에 리간드가 결합을 하여 혈소판의 활성이 일어난다고 하였다 (Leisner et al., J. Biol. Chem. 274:12945-12949(1999)). 이는 저농도에서 일어나는 현상이며, 고농도에서 일어나지 않는 현상이라 보고하였다. 이러한 방법으로 RGD 및 KGD가 혈소판을 활성화 시킬 수 있다면 활성시 분비되는 사이토카인 ( 예: 엔지오포이에틴-1)에 의해 혈관 형성이 저해되기보다는 증가 및 안정화에 기여할 수 있을 수 있다.
본 발명에서는 앞서 서술한 바와 같이 신생 혈관을 억제, 사멸하여 혈액의 공급을 저하시키기보다 정상적인 혈관의 형성에 기여하고 형성된 혈관을 안정화 시켜 혈액의 누출을 억제하여 혈액 공급을 원활하게 한다는 매우 다른 결과를 얻었다. 이는 RGD 및 KGD motif를 포함한 peptide들이 integrin에 직접 작용을 하여 신생 혈관의 생성을 억제하는 것이 아니라 RGD 및 KGD motif를 포함한 peptide에 의한 2차 반응으로서 비정상적인 신생혈관의 생성을 억제하면서 정상적인 혈관을 형성하고 안정화 시킬 뿐 아니라 혈액의 누출을 막아 안구 내 질환인 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성증 등 안구내 질병의 치료에 효과적일 뿐 아니라 상처, 화상 및 욕창, 만성 궤양의 치료 및 예방에 효과적임을 확인하였다.
또한, 탈모나 백발증의 경우 혈관과 만나는 모낭은 모발을 형성하는 모수질, 모피질, 모소피를 만드는 역할을 한다. 이 때, 비정상적인 혈관의 형성은 혈액의 누출 등으로 인해 혈액 공급이 원활치 못하게 되면 모낭의 형성 즉, 모발 형성이 되지 않을 뿐 아니라, 모간을 구성하는 모근세포내의 멜라닌 소체(melanosome)의 형성이 정상적으로 이루어지지 않아 머리의 색깔이 백색으로 변하는 백발증을 유도하게 된다. 이러한 증상 역시 본 발명에서 제공하는 조성물에 의해 혈관의 형성을 안정화하여 혈액의 누출을 억제하여 혈액의 공급을 원활하게 한다면 치료 및 예방에 효과적인 것으로 예상된다. 그 밖에, 비만에 의한 심혈관 질환, 인공피부 및 이식용 혈관 치료제 및 허혈증 등에도 효과적일 것으로 예상된다.
또 다른 방법으로는 혈관이 손실되는 단계에서 정상적인 혈관을 새로이 만들어 그 이후에 발생하는 병의 진행을 막는 방법이 있다. 여기에는 줄기세포를 이용한 안구혈관질환에 대한 치료가 시도되고 있다. Bone marrow에는 새로운 혈관을 생성할 수 있는 혈관내피세포의 전구체 (endothelial precursor cell, EPC)를 포함하는 것으로 알려졌으며, 망막 혈관을 신생시키기 위해 조혈 줄기 세포 (bon marrow-derived heamatopoietic stem cell, HSCs)을 주입하여 조혈 줄기 세포가 혈관내피세포의 전구체로 작용하는 것이 보고 되었다 (Grant M B. et al., Nature Med. 8:607-612(2002)). 이러한 혈관 내피 전구세포는 circulating EPC (cEPC)로 변할 수 있고 이들이 혈관 신생에 관여한다. 이 외에도 heamatopoietic stem cell (HSC), heamatopoietic progenitor cell (HPC)등이 새로운 혈관을 만들고 유지하는데 관여한다는 보고가 있다 (Rafii S. et al., Nature Med. 9:7027-712(2003)). 치료 목적으로 mouse 눈의 유리체에 bone marrow에서 유래한 조혈 줄기세포를 투여하여, 조혈 줄기세포가 망막의 혈관 생성의 전구체로 작용할 수 있음을 보고 하였다 (Otani A. et al., Nature Med. 9:1004-1010(2002)). 줄기 세포는 조혈 줄기 세포 이외에 배아 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포 등 다양한 종류의 줄기 세포가 보고 되고 있다. 조혈 줄기세포는 자가 이식의 경우 문제가 없지만 동종 또는 이종간 이식에는 면역 거부 반응을 나타내는 단점이 있으나 이를 해결하는 방법은 아직 보고되지 않았다.
기술적 과제
본 발명은 상기한 문제점을 해결하고, 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 특정 서열을 포함하는 펩타이드를 이용하여 정상적인 혈관을 유도하는 치료제를 제공하는 것이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 펩타이드
기술적 해결방법
를 유효성분으로 하는 부종 및/또는 혈관 관련 질환 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서 상기 펩타이드의 Xaa 아미노산은 Arg 또는 Lys인 것이 바람직하며 상기 펩타이드의 서열은 서열번호 1 또는 서열번호 2에 기재된 것이 가장 바람직하다.
또한 본 발명에 있어서 상기 펩타이드의 서열은 서열번호 4 및 서열번호 6 내지 서열번호 10에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 펩타이드 서열을 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 혈관 관련 질환은 당뇨망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성증, 녹내장, 당뇨성 족부궤양, 폐 고혈압, 허혈성 심근, 허혈성 뇌질환, 피부판 재생, 심부전, 급성 후방지 국소빈혈, 상처나 화상 치유 및 욕창, 만성 궤양, 모세혈관 형성을 이용한 탈모 또는 백발증이나 비만에 의한 심혈관 질환, 인공피부 및 이식용 혈관치료제 및 허혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
또한, RGD 및 KGD motif를 포함하는 peptide들이 혈액의 부종 및 국소빈혈에 의한 상처나 화상 치유 및 욕창, 만성 궤양 치료 및 예방에 효과적임을 확인하였을 뿐 아니라 모세혈관 형성을 이용한 탈모 또는 백발증이나 비만에 의한 심혈관 질환 치료에 효과적일 것으로 예상된다.
또 본 발명의 상기 펩타이드는 안지오포이에틴-1의 분비를 유도하는 것을 특징으로 한다.
또한, Angiopoietin-1의 변형된 형태인 COMP-Ang1이 unilateral ureteral obstruction (UUO) 모델에서 신장의 혈관 내피 세포를 보호하여, monocyte나 macrophage의 침투를 막아 염증반응을 억제하고, TGF-β1의 조직내 양을 감소시켜 Smad 2/3의 인산화를 억제시키고, Smad 7을 활성화시켜, 신장의 섬유화를 감소시킨다고 보고하였다 (Kim et al., J. Am. Soc. Nephrol. 17:2474-2483(2006)). 이는 Angiopoietin-1이 신장 섬유화 질환에서 혈관내피세포에 특이적으로 작용하여 신장 질환을 치유할 수 있는 치료제로 사용이 가능함을 보여준다. 본 발명에서 제시하는 RGD 또는 KGD를 포함하는 폴리펩타이드 역시 생체 내에서 간접적으로 angiopoietin-1의 release를 유도함으로서 신장 질환 치료에 유용할 것으로 생각된다.
본 발명은 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드 단독 혹은 VEGF (Benest et al., Microcirculation. 13:423-437(2006)) 또는 bFGF와 함께 사용할 경우 더욱 효과적일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 펩타이드에 줄기 세포를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 줄기 세포는 적어도 혈관 내피 세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 줄기세포, 예를 들어 배아 줄기세포, 중간엽 줄기세포, 조혈 줄기세포인 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 줄기 세포를 포함한 조성물로 치료 가능한 혈관 관련 질환은 폐 고혈압, 허혈성 심근, 피부판 재생, 심부전, 급성 후방지 국소빈혈 또는 안질환인 것을 특징으로 하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명에 기재된 ischemia에 의한 질환의 치료효과를 갖는 펩타이드는 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 펩타이드 또는 그것의 기능적으로 동일한 효과를 갖는 절편, 변이체 등을 포함하며, 줄기 세포를 이용한 치료의 경우 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드와 동시에 사용이 바람직하다.
본 발명의 단백질과 줄기세포에 의하여 치료 또는 예방이 가능한 신생혈관질환은 폐 고혈압(pulmonary hypertension;Ann Thorac Surg 2004 feb 77(2) 449-56). 허혈성 심근(ischemic myocardium (with VEGF); Biochem Biophys Res Commun 2003 Oct 24;310(3):1002-9), 피부판 재생(skin flap survival;Microsurgery. 2003;23(4):374-80), 심부전(heart failure;Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2002;67:417-27), 급성 후방지 국소빈혈(acute hindlimb ischemia (with VEGF);Life Sci 2003 jun 20;73(5):563-79) 등과 같이 안지오포이에틴-1 분비를 유발하여 신생혈관의 안정화를 치료 기작으로 하는 질환이 바람직하고, 안질환이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 적용될 수 있는 안질환은 특히 미숙아망막증, 당뇨망막증 녹내장 등이다.
본 발명의 약학적으로 수용가능한 조성물은 예를 들어 수용가능한 희석제, 첨가제 또는 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적으로 수용가능한 조성물은 체내 또는 체외 조직 또는 기관에 운반 또는 투여에 적합한 약학적으로 수용가능한 조성물에 상기 펩타이드를 포함한다.
상기 약학적 조성물은 예를 들어, 본 발명의 펩타이드 및/또는 단백질들은 산성 및/또는 염기성 말단 및/또는 곁 사슬을 포함할 수 있기 때문에, 자유 산 또는 염기의 형태 또는 약학적으로 수용가능한 염들의 형태의 약학적 조성물로 포함할 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염들은 염산, 브름수소산, 과염소산, 질산, 싸이오시아닉(thiocyanic) 산, 황산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산;그리고 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루빈산, 옥실산, 말로닉(malonic) 산, 호박산, 말레산, 푸마르산, 안트라닐산, 시나믹(cinnamic) 산, 나프탈린 설폰산, 술파닐산 및 그 유사체와 같은 유기산을 포함하는 본 발명의 펩타이드 및/또는 단백질들과 염을 형성할 수 있는 적당한 산들을 포함할 수 있다. 대상 단백질과 염을 형성할 수 있는 적당한 염기들은 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼륨 및 그 유사체와 같은 무기 염기; 및 모노-, 다이- 및 트리-알킬 아민(예를 들어 트리에틸 아민, 다이이소프로필 아민, 메틸 아민, 다이메틸 아민 및 그 유사체) 및 선택적으로 치환된 에탄올아민들(예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민 및 그 유사체)와 같은 유기 염기를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 비경구적, 경장, 국소 또는 흡입을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 어떤 투여 경로에 적합한 여러 형태일 수 있다. 비경구적인 투여는 주사 투여(즉 정맥 내, 근육내 및 하기 기재한 것과 유사한 것)를 포함하나 이에 한정되지 아니하는 소화관을 통하지 않는 어떠한 투여 경로를 의미한다. 경장(enteral) 투여는 정제, 캡슐들, 경구 용액, 서스펜젼, 스프레이 및 그 유사체를 포함하나 이에 한정되지 아니하는 경구 투여의 어떠한 형태를 의미한다. 이 부분의 목적을 위해, 경장 투여는 직장 및 질 투여 경로를 의미한다. 국소 투여는 크림들, 연고들, 겔들 그리고 경피 패치들을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 피부를 통한 어떤 투여경로를 의미한다(또 Remington's Pharmaceutical Sciences,18판 Gennaro 외, eds.) Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990 참조).
본 발명의 비경구적 약학 조성물들은 예를 들어 정맥(정맥내로), 동맥(동맥내로), 근육(근육내로), 피부(피하적 또는 데포 조성물내로)의 아래, 심낭에, 관상동맥들에 주사에 의하여 또는 조직 또는 기관에 운반용 용액으로 사용되어 투여될 수 있다.
주사 가능한 조성물들은 정맥 내, 동맥내 , 관상혈관내, 심막, 혈관주변, 근육내, 피하 및 관절을 포함하나 이에 한정되지 아니하는 주사 투여의 경로에 적합한 약학적 조성물일 수 있다. 주사 가능한 약학적 조성물들은 심장, 심낭 또는 관상동맥들로 직접적인 투여에 적합한 약학적 조성물일 수 있다.
경구 투여를 위하여 상기 약학 제제들은 예를 들어 결합제(예를 들어 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충진제(예를 들어 유당, 미결정 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 인산염); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아르산염, 활석 또는 실리카); 분해제(예를 들어 감자 전분 또는 소디움 스타치 글리코레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소디움 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 수용 가능한 첨가제와 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태로 섭취될 수 있다. 상기 정제들은 당업계에 주지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences,18판 Gennaro 외, eds. ) Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania, 1990 참조).
경구 투여용 약학 조성물 용액은 예를 들어 용액, 시럽 또는 서스펜젼의 형태로 섭취될 수 있거나 또는 그들은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 다메와 구성을 하기 위한 건조 산물일 수 있다. 그러한 약학 조성물 용액은 서스펜젼화제(예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식용 지방들); 에멀젼화제들(예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비 수용성 담체들(예를 들어 아몬드유, 오일 에스테르, 에틸알콜 또는 분획화된 식물유); 그리고 보존제(예를 들어 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빅 산)과 같은 약학적으로 수용가능한 첨가제와 통상의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물들은 또한 필요에 따라 버퍼 염, 향료, 색소 및 감미료를 포함할 수 있다.
경장용 약학 조성물들은 예를 들어 정제, 트로키제들 또는 로젠지의 형태로 구강 투여에 적합할 수 있다. 직장 그리고 질 투여 경로를 위하여 본 발명의 펩타이드 및/또는 단백질은 용액(관장 유지), 좌약 또는 연고로 제조될 수 있다. 경장 약학 조성물들은 전체 비경구적 영약(TPN) 혼합물 또는 섭취 튜브에 의한 운반용과 같은 섭취 혼합물의 혼합액에 적합할 수 있다.(Dudrick 외, 1998, Surg. Technol. Int. VII: 174-184; Mohandas 외 2003,Natl. MedJ. India 16(1) : 29-33; Bueno 외, 2003, Gastrointest.Endosc. 57 (4): 536-40; Shike 외, 1996, Gastrointest.Endosc . 44(5) : 536-40 참조).
흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 펩타이드 및/또는 단백질은 예를 들어 다이클로로다이후로로메탄, 트리클로로후로로메탄, 다이클로로테트라후로로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스와 같은 적합한 추진제로 가압된 용기에서 에어로졸 스프레이 존재 또는 네뷸라이저의 형태로 통상적으로 운반될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에 상기 용량 단위는 계랑된 양을 운반하는 밸브를 제공하여 결정될 수 있다. 유당 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스와 상기 화합물의 분말 믹스를 포함하는 흡입제 또는 취입기에 사용하기 위하여 캡슐 및 예를 들어 젤라틴 카트리지를 제제화될 수 있다.
본 발명의 점안제는 수용성 안과 용액, 비수용성 안과 용액 또는 안과 에멀젼일 수 있다. 본 발명의 점안제는 본 발명의 펩타이드들을 수용성 용매로 멸균된 정제수 또는 생리식염수, 비수용성 용매로 면실유, 대두유와 같은 식물유에 녹이거나 현탁시켜서 제조한다. 이 경우에 필요한 경우에 등장제, pH 조절제, 점성화제, 현탁제, 에멀젼화제, 보존제, 및 이와 유사한 약학적 수용가능한 첨가제가 첨가될 수 있다. 상세하게는 상기 등장제는 염화나트륨, 보릭산, 질산나트륨, 질산칼륨, D-만니톨, 포도당 등을 포함한다 pH 조절제의 특정예는 보릭산, 무수 황산나트륨, 염산, 구연산, 구연산나트륨, 초산, 초산칼륨, 탄산나트륨, 보랙스 등을 포함한다. 점성화제의 특정 예는 메틸셀루로스, 하이드록시프로필메틸셀루로스, 폴리비닐 알콜, 콘트로이틴 황산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 현탁제의 특정한 예는 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일 등을 포함한다. 에멀전화제의 특정한 예는 요크 레시틴, 폴리솔베이트 80 등을 포함하나 이에 한정되지 아니한다. 보존제의 특정한 예는 염화 벤잘코니움 염화 벤제쏘니움, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 파라옥시벤조익산 에스테르 등을 포함하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 조성물은 혈관 관련 질환의 치료가 필요한 대상에게 투여된다. 그러한 조성물의 독성 및 치료학적 유효성은 세포 배양 또는 LD50(일군의 50％ 치사량) 측정 및 ED50(일군의 50％가 치료학적으로 유효한 양) 측정과 같은, 실험동물에 있어 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료학적 효과 사이의 투여량 비율은 치료계수이고, 그것은 LD50/ED50비율로 표시될 수 있다. 큰 치료계수를 보이는 조성물이 바람직하다.
일실시예에서, 세포 배양 분석과 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에 적용하기 위한 투여량의 범위를 설계하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 또는 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 이내이다. 투여량은 이러한 범위 내에서 적용된 제형과 이용된 투여경로에 따라서 다양하다. 본 발명의 방법에서 사용된 조성물에 있어, 치료학적으로 유효한 투여량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 측정될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 것처럼 IC50(즉, 증상의 반-최대 억제를 달성하는 시험 물질의 농도)을 포함하는 혈장 농도 범위를 얻기 위하여 동물 모델에서 설계된다. 그러한 정보는 인간에 있어 유용한 투여량을 더 정확히 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 혈장 내 레벨은 예를 들어 고속 액체 크로마토그래피에 의하여 결정될 수도 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 펩타이드 및/또는 단백질을 포함하는 조성물의 유효량은 인간 환자에 대해서 Kg 체중 당 약 0. 1 마이크로그램 내지 약 10밀리그램의 범위로 투여되고, 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 마이크로그램의 범위로 투여될 수 있다. 투여될 펩타이드 및/또는 단백질의 양은 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500 또는 1000 마이크로그램이다.
또 다른 실시예에서 본 발명의 조성물의 유효량은 혈관주사인 경우 범위는 몸무게 Kg당 1ug ∼ 10mg이고, 안구주사인 경우 범위는 사람 안구당 1ng ∼ 1mg이며, 점안제인 경우 범위는 점안액 1ml당 1ng ∼ 10mg인 것을 확인하였다. 이러한 복용량은 바람직하게는 피내 또는 피하 투여된다. 이러한 투여량은 단회 또는 매일, 격일, 매주, 격주, 또는 매달과 같이 반복적으로 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명에서는 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 펩타이드가 ischemia로 인한 혈관질환에 유효하다는 것을 처음 확인하였고 이 과정에 안지오포이에틴-1의 분비가 일어날 수 있다는 것을 처음 확인하였다. 비정상적인 신생혈관 형성에 관련한 질환의 치료가능성을 2가지 세포주에 대한 안지오포이에틴 -1 분비와 각막 신생혈관 마우스 모델 등으로 확인하였으며, 줄기세포와 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드를 동시에 이용하여 비정상적인 신생혈관에 관련된 치료 가능성에 대해 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 효과를 확인하였다.
또한, 창상 치유 마우스 모델에서 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드를 처리한 결과 창상 치유에 효과적임을 확인하였고, 이는 상처, 화상치유, 욕창 및 만성 궤양 뿐 아니라 정상적인 모세혈관 형성을 이용한 탈모 또는 백발증이나 비만에 의한 심혈관 치료 및 예방에 이용이 가능함을 보여준다.
합성 정제한 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 2가지 세포주에 농도별로 처리한 결과 Xaa-Gly-Asp를 포함하는 폴리펩타이드는 안지오포이에틴-1의 분비를 유도한다는 신규한 현상을 발견하였다. 이러한 작용은 각막 신생혈관 동물모델을 통해 정상혈관형성을 돕고, 혈관의 구조를 안정화시킴으로서 비정상적인 혈관구조의 특징을 갖는 병적인 신생혈관의 혈관의 혈액누출 현상을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 혈관 신생의 중요 인자인 혈소판에서 의한 사람 정상 세포주의 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 분비를 억제하는 것을 확인 할 수 있었다. 또한, 줄기세포가 포함된 단핵세포군 (Mononuclear cells, MNCs)과 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드를 동시에 투여한 실험 결과, 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 비정상적인 혈관 생성에서 보이는 혈액 누출 및 혈관 구조의 변이를 억제하고 정상적인 혈관을 생성하며, 혈관의 구조를 안정화시킴을 확인하였다. 따라서 본 발명의 이용은 안구질환 중 혈관의 정상발생억제과정에 의해 발생되는 질환인 미숙아망막증과 정상혈관구조의 파괴 등으로 유도된 비정상적인 신생혈관과 관련된 질환인 당뇨성망막증 및 연령관련 황반변성증 등에 바람직하다.
도 1은 혈관생성인자에 의한 마우스의 각막 신생혈관 생성을 유발시키는 동물모델에서 마우스의 각막에 포켓을 만들고 VEGF 펠렛을 주입하는 과정을 보여주는 사진이다.
도 2는 VEGF에 의해 마우스의 각막 신생혈관 생성을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드에 의해 정상혈관 생성을 향상시키고 비정상 혈관은 억제되는 것을 수술현미경으로 관찰한 사진들이다.
도 3은 VEGF의 에 의해 마우스각막 신생혈관 생성을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드에 의해 정상혈관 생성을 향상시키고 비정상 혈관은 억제되는 것을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진들이다.
도 4는 VEGF에 의해 마우스의 각막 신생혈관 생성을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드에 의한 혈관 생성을 수치화한 그래프이다.
도 5는 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 고산소압에 노출되어 정상적인 혈관 신생이 되지 못한 마 우스의 망막(그림 A)과 정상산소 분압에서 생육한 마우스(그림 B)의 망막을 비교한 사진이다.
도 6은 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 복강 주사한 RAD 서열(서열번호 3)을 가진 폴리펩타이드에서는 혈관 생성이 제대로 이루어 지지 않은 반면(그림 A), RGD 서열을 가진 폴리펩타이드(서열번호 1,2)에 의해 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음(그림 B,C)을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진들이다.
도 7은 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열번호 6,7-그림 A,B)에 의해 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진이다.
도 8은 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열번호 8)에 의해 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진이다.
도 9는 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 echistatin, kistrin에 의해 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진들이다.
도 10은 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 복강주사한 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열번호 6, 8)에 의해 안쪽의 ganglion 세포층이 음성대조군(그림 B)과 비교하여 정상 마우스(그림 A)와 유사하게 비후되지 않고 정상적인 두께를 유지하고 있음(그림 C,D)을 H＆E 염색된 조직을 관찰한 사진들이다.
도 11은 마우스의 골수로부터 모노 뉴클리어 세포 (mononuclear cells, MNCs) 전체를 분리한 후 Hoechst-33342 (그림 A)와 FITC (그림 B)로 형광 염색 후 현미경으로 관찰한 사진이다.
도 12는 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드(서열번호 5) 단독 투여 (그림 A), 모노 뉴클리어 세포 (mononuclear cell, MNCs) 단독 투여 (그림 B), 그리고 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드 (서열번호 5)와 모노 뉴클리어 세포를 동시에 복강주사한 후 생후 20일째 망막을 분리하여 관찰한 것으로(그림 C), 모노 뉴클리어 세포 단독으로 투여한 것에 비해 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드를 동시에 투여하였을 때, 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진들이다.
도 13은 고압산소처리(75％) 후 정상 산소분압으로 낮추어 망막 신생혈관을 유발시키는 동물모델에서 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드(서열번호 5) 단독 투여 (그림 A), 모노 뉴클리어 세포 (mononuclear cell, MNCs) 단독 투여 (그림 B), 그리고 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드 (서열번호 5)와 모노 뉴클리어 세포를 동시에 복강주사한 후 생후 27일째 망막을 분리하여 관찰한 것으로(그림 C), 모노 뉴클 리어 세포 단독으로 투여 한 것에 비해 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드를 동시에 투여하였을 때, 정상적인 혈관이 생성되며, 혈관 혈액누출이 감소하고 있음을 형광물질인 FITC-덱스트란을 이용한 관찰사진들이다.
도 14는 창상 마우스 모델에서 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드를 처리한 결과 대조군에 비해 상처의 크기가 유의적으로 감소함을 보여주는 사진이다.
도 15는 창상 마우스 모델에서 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드를 처리한 결과 대조군에 비해 상처의 크기가 유의적으로 감소함을 보여줌을 도식화한 그래프이다.
도 16은 창상 마우스 모델에서 RGD 서열을 포함한 폴리 펩타이드를 처리한 결과 대조군에 비해 상처 조직 아래에 작은 모세혈관이 정상 마우스와 같이 굵은 혈관으로 형성됨을 보여주는 H＆E 염색을 한 조직 사진이다.
도 17은 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드를 처리한 Sarcoma 세포주에서 안지오포이에틴-1의 분비를 보이는 사진이다.
도 18은 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드를 처리한 마우스 혈청에서 안지오포이에틴-1의 분비를 보이는 사진이다.
도 19는 KGD 서열을 가진 폴리펩타이드를 처리한 Sarcoma 세포주에서 안지오포이에틴-1의 분비를 보이는 사진이다.
도 20은 혈소판으로부터 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열번호 5)에 의한 혈소판 유래 성장인자 생성 억제를 측정한 그래프이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
이하, 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1: 무혈관조직인 안구각막조직에서 VEGF에 의해 유도된 신생혈관에 용량에 따른 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드 처리의 효과
RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 안구 내 신생혈관의 생성에 어떠한 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위하여 마우스 눈의 각막에 마이크로 포켓을 만들어 VEGF가 300 ng이 함유된 펠렛을 삽입하여 신생혈관을 유도시키는 모델을 만들었다 (도 1). 이때 폴리펩타이드의 효능을 보기 위해서 폴리펩타이드 1.3 pmol (0.75 ng/kg), 130 pmol (75 ng/kg)을 복강주사하였다. 그로부터 5일 후에 마우스의 눈을 해부현미경으로 신생혈관 생성 여부를 관찰하였다. 그 결과, VEGF가 포함되지 않은 펠렛을 삽입한 마우스의 경우 (도 2, 3-A), 혈관이 관찰되지 않으며 VEGF 펠렛을 삽입한 양성대조군에서는 혈관 생성을 관찰할 수 있었다 (도 2, 3-B). 하지만, RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 복강주사 시 각각 1.3 pmol (도 2, 3-C), 130 pmol에서 미세혈관의 생성 및 혈관네트워크 구성이 관찰됨으로써 성장억제보다 혈관증식을 유도하는 것을 확인하였다 (도 2, 3-D). 혈관 생성을 정량화하기 위해 각 그룹의 혈관 길이를 측정하였을 때, 양성 대조군의 경우 총 혈관의 길이가 0.43 ± 0.02 mm였으며 cyc RGD의 경우, 1.3 pmol 처리군은 0.65 ± 0.01 mm, 130 pmol 처리군의 경우 0.69 ± 0.03 mm로써 유의적인 증가를 확인할 수 있었다 (도 4).
한편, 실험에 사용된 마우스에서 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 의한 각막혼탁과 같은 부작용은 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 2: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에 서 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열 번호 1,2)의 효과
산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성은 인간의 미숙아 망막증과 당뇨망막증과 같은 양상을 보인다. 출생 초기에 고산소환경 (75％)에 노출시킨 마우스를 다시 정상 산소분압 (20％)으로 복귀시키면 비정상적인 신생혈관을 자발적으로 생성하는 원리를 이용하여 실험하였다 (Higgins RD. et al., Curr. Eye Res. 18:20-27(1999); Bhart N. et al., Pediatric Res. 46:184-188(1999); Gebarowska D. et al., Am. J. Pathol. 160:307-313(2002)). 이를 위해서 산소분압을 조절할 수 있는 장치에서 태어난지 7일 후에 75％ 산소 분압을 유지하는 고압산소 환경에서 5일간 방치한 후 정상 산소분압인 20％ 산소압에서 5일간 다시 방치한다. 이때 5일간 하루에 한번씩 RGD 서열을 포함한 펩타이드(서열번호 1 또는 서열번호 2)를 마우스에 복강내로 투여하여 망막 내 신생혈관을 관찰하였다. 혈관을 관찰하기 위해서 생리식염수 1 ml에 2 X 106 분자량의 FITC-덱스트란을 50 mg 녹인 용액을 좌심실을 통해 주입하였다. 주입 후에는 바로 마우스의 안구를 적출하였다. 적출한 안구는 생리식염수로 세척 후 4％ paraformaldehyde로 4시간에서 24시간 동안 고정한 후, 안구로부터 렌즈를 제거하고 망막을 유리 슬라이더 위에 평평하게 편 후 글리세린-젤라틴으로 봉합하여 형광현미경을 이용하여 관찰하였다.
정상 산소분압에서 생육한 마우스의 경우, 망막 전반에 걸쳐 고른 혈관의 분포를 확인 할 수 있었으나 (도 5-B), 고압산소 처리 후 생리식염수만 처치한 마우스의 경우, 신생 혈관의 모양은 대부분 비정상이며, 허혈이 발생되었음을 관찰하였다 (도 5-A). 또한, 고압 산소 처리한 마우스는 정상 마우스에 비해 발생단계의 정 상망막의 혈관 조직이 제대로 발생되지 않았고, 대조군으로 사용된 RAD 서열을 포함한 폴리펩타이드 처리시에도 역시 망막혈관이 정상적으로 형성되지 못함을 관찰하였다(도 6-A). 하지만 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 1 ㎍/kg/day (도 6-B,C)에서는 비정상 신생혈관의 형태적 특징이 관찰되지 않았고, 정상 발생되는 혈관이 제대로 형성되는 것이 관찰되었다. 이것은 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 정상혈관의 성장을 도와주는 역할을 한다는 점에서 매우 흥미로운 결과로서 산소 분압 변화를 이용한 망막 내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드는 저산소 영역을 줄이고 결국 신생혈관 생성 원인을 제거함으로서 병적인 혈관형성 저해효능을 보여 미숙아 망막증와 같은 안질환 치료제에 사용될 수 있음을 보여준다. 또한, RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 처리가 혈관의 구조를 안정화시켜 혈액 누출이 생기지 않음을 FITC-덱스트란 형광물질 누출검사를 통해서 관찰하였다. FITC 사진에서 형광이 누출되어 번져 보이는 부분은, 다시 말해서 혈관에 구멍이 생겨 혈액이 누출된다는 것을 의미한다. 결국 형광이 번져 있는 현상이 본 발명의 펩타이드에 의해 줄었다는 것은 그 만큼 혈관의 손상을 막아주었다는 것으로 해석된다.
망막혈관은 뇌혈관의 blood-brain-barrier (BBB) 같은 blood-retina-barrier (BRB)가 있어서 큰 분자들이 쉽게 혈관을 빠져나오지 못한다. FITC-덱스트란 같은 비교적 고분자가 망막으로 새어 나왔다는 것은 망막혈관의 미세구조에 큰 손상이 있었음을 의미하고 RGD를 포함하는 폴리펩타이드에 의한 엔지오포이에틴 분비가 그 손상을 막아주었음이 실험으로서 증명되었다. 따라서 당뇨망막증 및 연령관련 황반 변성증 같은 질환의 초기(초기에는 신생혈관이 생기지 않음)에 혈관의 혈액누출(leakage)등의 이상으로 질환이 발생되는 경우에도 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드가 혈관구조를 유지시킴으로서 이런 질환의 초기치료제로 이용될 수 있을 것이다.
실시예 3: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열 번호 6,7)의 효과
실시예 3은 실시예 2에서 기술한 바와 같이 산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성 유도 마우스 모델을 이용하여 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 6,7)의 효과를 확인하였다. 실시예 2에서와 같이 정상 산소분압에서 생육한 마우스의 경우, 망막 전반에 걸쳐 고른 혈관의 분포를 확인 할 수 있었고 (도 5-B), 고압산소 처리 후 생리식염수만 처치한 마우스의 경우, 신생 혈관의 모양은 대부분 비정상이며, 허혈이 발생되었음을 관찰하였다 (도 5-A). RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 1 ㎍/kg/day (도 7-A,B)에서는 비정상 신생혈관의 형태적 특징이 관찰되지 않았고, 정상 발생되는 혈관이 제대로 형성되는 것이 관찰되었다. 이것은 실시예 2에서와 같이 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 정상혈관의 성장을 도와주는 역할을 한다는 것을 의미한다. RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 6,7)는 당뇨망막증 및 연령관련 황반변성증 같은 질환의 초기(초기에는 신생혈관이 생기지 않음)에 혈관의 혈액누출(leakage)등의 이상으로 질환이 발생되는 경우에 혈관구조를 유지시킴으로서 이런 질환의 초기치료제로 이용될 수 있을 것이다.
실시예 4: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열 번호 8)의 효과
실시예 4은 실시예 2에서 기술한 바와 같이 산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성 유도 마우스 모델을 이용하여 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 8)의 효과를 확인하였다. RGD 서열을 가진 폴리펩타이드를 1 ㎍/kg/day으로 처리한 결과 비정상 신생혈관의 형태적 특징이 관찰되지 않았고, 정상 발생되는 혈관이 제대로 형성되는 것이 관찰되었다(도 8). 이것은 실시예 2에서와 같이 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 정상혈관의 성장을 도와주는 역할을 한다는 것을 의미한다. RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드는 당뇨망막증 및 연령관련 황반변성증 같은 질환의 초기(초기에는 신생혈관이 생기지 않음)에 혈관의 혈액누출(leakage)등의 이상으로 질환이 발생되는 경우에 혈관구조를 유지시킴으로서 이런 질환의 초기치료제로 이용될 수 있을 것이다.
실시예 5: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 echistatin(서열번호 9)과 kistrin(서열번호 10)의 효과
실시예 5는 실시예 2에서 기술한 바와 같이 산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성 유도 마우스 모델을 이용하여 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드인 echistatin과 kistrin의 효과를 확인하였다. 실시예 2에서와 같이 정상 산소분압에서 생육한 마우스의 경우, 망막 전반에 걸쳐 고른 혈관의 분포를 확인할 수 있었고 (도 5-B), 고압산소 처리 후 생리식염수만 처치한 마우스의 경우, 신생 혈관의 모양은 대부분 비정상이며, 허혈이 발생되었음을 관찰하였다(도 5-A). Echistatin과 kistrin 1 ㎍/kg/day (도 9)에서는 비정상 신생혈관의 형태적 특징이 관찰되지 않았고, 정상 발생되는 혈관이 제대로 형성되는 것이 관찰되었다. 이것은 실시예 6에서와 같이 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 정상혈관의 성장을 도와주는 역할을 한다는 것을 의미한다.
실시예 6: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델의 조직 사진에서 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열번호 6,8)의 효과
실시예 6은 실시예 2에서 기술한 바와 같이 산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성 유도 마우스 모델을 이용하여 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 6,8)의 효과를 조직 염색을 하여 확인하였다. 실시예 2에서와 같이 C57BL/6 마우스를 산소분압을 조절할 수 있는 장치에서 태어난지 7일 후에 75％ 산소 분압을 유지하는 고압산소 환경에서 5일간 방치한 후 정상 산소분압인 20％ 산소압에서 5일간 다시 방치한다. 이때 5일간 하루에 한번씩 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 6,8)를 마우스에 복강내로 투여한 후 망막을 적출한 후 6um 파라핀 절단(paraffin cross section)을 하여 H＆E 조직 염색을 하여 현미경으로 관찰하였다. 정상 마우스의 경우 망막층 안쪽의 ganglion 세포층이 비후되지 않고 정상적인 두께를 유지하고 있음을 보이고 있으며(도 10-A), 음성대조군으로 산소의 분압차에 의해 망막층 안쪽의 ganglion 세포층이 비정상적으로 비후되어 있음을 관찰하였다 (도 10-B). RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 6,8)를 처리한 경우는 정상 마우스와 동일하게 음성대조군과 비교하여 망막층 안쪽의 ganglion 세포층이 비후되지 않고 정상적인 두께를 유지하고 있음을 보이고 있다 (도 10-C,D). 이것은 실시예 3,4에서와 같이 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 정상혈관의 성장을 도와주는 역할을 한다는 것을 의미할 뿐 아니라 망막층 안쪽의 ganglion 세포 층이 비후되지 않고 정상적인 두께를 형성하여 망막이 정상적으로 유지되도록 한다. 이 결과 역시 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 (서열 번호 6,8)는 당뇨망막증 및 연령관련 황반변성증 같은 질환의 초기(초기에는 신생혈관이 생기지 않음)에 혈관의 혈액누출(leakage)등의 이상으로 질환이 발생되는 경우에 혈관구조를 유지시킴으로서 이런 질환의 초기치료제로 이용될 수 있다는 또 다른 증거를 보이고 있다.
실시예 7: 산소 분압 변화를 이용한 망막내 신생혈관 생성유도 마우스모델에서 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드 및 단핵세포군(Mononuclear cells, MNCs)의 효과
단핵 세포군의 준비
단핵 세포군을 분리하기 위해 C57BL/6 마우스의 양쪽 대퇴골과 경골을 분리하여 50 unit 헤파린이 포함된 DMEM 배지에 담가 두었다. 분리된 대퇴골과 경골로부터 골수세포를 얻기 위해 분리된 뼈의 골두 및 골단 부위를 절단하여 골수강을 노출 시킨 후 22G 주사바늘을 이용하여 노출된 골수강 내부로 10ml의 DMEM 배지를 흘려 보내 골수 세포를 분리하였다. 분리 된 골수 세포로부터 지방 및 근육 조직들을 분리하기 위해 골수 세포 현탁액을 70um nylon mesh cell strainer를 이용하여 걸러내었다. 골수 세포 현탁액의 1.5배의 양으로 Ficoll-Paque Plus (1.077 mg/ml 농도)를 첨가하고 상온에서 3,000 rpm으로 20분 동안 원심 분리하여 Ficoll-Paque와 배지의 경계면에 존재하는 단핵 세포군을 분리하였다. 분리된 단핵 세포군을 DMEM 배지로 2회 세척 후 2％ fetal bovine serum과 1mM HEPES가 첨가된 DMEM 배지 1ml에 현탁하였다. 분리된 단핵 세포군은 1.1 ∼3.2 X 106 cells/mouse 였고, 세포를 관찰하기 위해 Hoechst 33342를 이용하여 염색을 하여 관찰하였다 (도11-A).
망막내 신생혈관 생성유도 실험
실시예 7은 실시예 2에서 기술한 바와 같이 산소 분압차에 의한 인위적인 망막 내 신생혈관 생성 유도 마우스 모델을 이용하여 단핵 세포군 및/또는 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드 (서열 번호 5)를 아래의 표와 같이 이용하여 생후 20일 (PN20)과 27일째(PN27) 효과를 확인하였다.
표 1
망막 내 신생 혈관 생성 유도 실험에 사용된 모노 뉴클리어 세포의 수
표 1에서와 같이 단핵 세포군을 처리한 결과 생후 20일째와 27일째 모두에서 단독으로 처리한 것 (도 12, 도 13-B)에 비해 RGD 서열을 가진 폴리펩타이드와 동시에 투여하였을 때(도 12, 도 13-C) 비정상 신생혈관의 형태적 특징이 관찰되지 않았고, 정상 발생되는 혈관이 제대로 형성되는 것이 관찰되었다. 이 결과는 줄기 세포를 이용할 때 RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드를 동시에 사용할 경우 당뇨망막 증 및 연령관련 황반변성증 같은 질환의 초기(초기에는 신생혈관이 생기지 않음)에 혈관의 혈액누출(leakage)등의 이상으로 질환이 발생되는 경우 혈관구조를 유지시킴으로서 이런 질환의 초기치료제로 이용될 수 있음을 보여준다.
실시예 8: 마우스를 이용한 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 창상 치유 효과
RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 창상 치유 효과를 조사하기 위하여 마우스의 체부로부터 약 0.5-1.0 cm 떨어진 지점의 꼬리 등쪽면에 10 × 3 mm 크기의 full thickness wound를 제작하였다 (도 14). 상처 제작시 출혈은 압박법을 통하여 지혈하였으며, 스프레이 코팅을 통하여 창상 면을 감염으로부터 보호하였다. 한편, 폴리펩타이드의 효능을 확인하기 위하여 4주 동안 매일 1회씩 폴리펩타이드를 1 ug/kg의 농도로 2가지 경로를 통하여 투여하였다. 첫 번째 경로는 상처에 직접 점적하는 방법이었으며, 또 다른 경로는 복강주사하는 방법이었다. 결과 판정을 위하여 마우스의 꼬리에 만들어진 상처의 크기를 매주 측정하였으며, 2주에 한번 씩 꼬리 조직을 채취하여 파라핀 블록을 만든 후, HE 염색을 실시하여 조직상의 변화를 관찰하였다. 그 결과, 투여 3주 후부터 투여 경로에 관계없이 폴리펩타이드를 투여한 마우스의 상처의 크기가 대조군의 상처 크기보다 유의성 있게 감소하였음을 사진으로 확인하였고 (도 14), 이를 수치화하여 그래프로 도식화하였다 (도-15). 또한, HE 염색을 통한 조직의 변화 관찰에서도 투여 2주일 후부터 scar 아래쪽의 조직에서 작은 모세혈관이 소수 발견된 대조군과는 달리, 폴리펩타이드를 투여한 마우스의 조직에서는 굵은 혈관이 다수 관찰되었다 (도 16). 이는 상처나 화상 치유, 욕창 및 만성 궤양과 같이 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있을 뿐 아니라 모낭을 정상적으로 형성하기 위한 혈관 형성을 안정화 시켜 탈모 또는 백발증 치료나 비만에 의한 동맥경화, 심근경색과 같은 치료와 예방에도 효과가 있을 것으로 예상된다.
실시예 9: RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 의한 fibrosarcoma 세포주에서의 안지오프이에틴-1 분비
Fibrosarcoma 세포 배양
Fibrosarcoma 세포 (Human)을 10％ FBS가 포함된 MEM에서 5％ CO2, 37 ℃ 배양기에서 배양하였다. 디쉬에 90％ 이상 세포가 성장한 것을 이용하였다.
안지오포이에틴-1 분비 측정
6 웰 plate에 세포가 2 x 105 되게 배양된 fibrosarcoma 세포에 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 0 - 100 ug/ml로 처리하였다. 처리 후 12 시간동안 안지오포이에틴-1의 분비를 유도하였다. 이 때 생성된 안지오포이에틴-1의 양을 western blotting 법으로 측정하였다 (도 17).
실시예 10: RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (서열번호 5)에 의한 마우스 혈청에서의 안지오포이에틴-1 분비
RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 의한 마우스 혈청내에서의 안지오포이에틴-1 분비를 측정하기 위해, 출생 초기에 고산소환경 (75％)에 노출시킨 마우스를 다시 정상 산소분압 (20％)으로 복귀시키면 비정상적인 신생혈관을 자발적으로 생성하는 원리를 이용하여 실험하였다 (Higgins RD. et al., Curr. Eye Res. 18:20-27(1999); Bhart N. et al., Pediatric Res. 46:184-188(1999); Gebarowska D. et al., Am. J. Pathol. 160:307-313(2002)). 이를 위해서 마우스를 산소분압을 조절할 수 있는 장치에서 태어난지 7일 후에 75％ 산소 분압을 유지하는 고압산소 환경에서 5일간 방치한 후 정상 산소분압인 20％ 산소압에 다시 방치한다. 이때, RGD 서열을 포함한 폴리펩타이드를 1ug/kg 복강 투여하여 안지오포이엔틴-1의 분비를 유도하였다. 이 후, 시간별로 혈청을 분리하여 안지오포이에틴-1의 양을 western blotting 법으로 측정하였다 (도 18).
실시예 11: KGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드 (서열번호 4)에 의한 fibrosarcoma 세포주에서의 안지오포이에틴-1 분비
Fibrosarcoma 세포 배양
Fibrosarcoma 세포 (Human)을 10％ FBS가 포함된 MEM에서 5％ CO2, 37 ℃ 배양기에서 배양하였다. 디쉬에 90％ 이상 세포가 성장한 것을 이용하였다.
안지오포이에틴-1 분비 측정
6 웰 plate에 세포가 2 x 105 되게 배양된 fibrosarcoma 세포에 KGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 0 - 100 ug/ml로 처리하였다. 처리 후 12 시간동안 안지오포이에틴-1의 분비를 유도하였다. 이 때 생성된 안지오포이에틴-1의 양을 western blotting 법으로 측정하였다 (도 19).
실시예 12: 혈소판에서의 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드의 혈소판 유래 성장인자 발현 억제 효과
혈소판 준비
건강한 공혈자로부터 항응고제로 3.8％ Sod citrate가 포함된 vacuatainer에 전혈을 채취한 후 1,200 rpm으로 원심분리하여 혈소판 농축 플라즈마 (Plasma rich plasma; PRP)를 분리하였다. 혈소판은 1 mM prostaglandin E1 존재 하에 1,200 rpm으로 원심분리하여 펠렛으로 얻었다. 혈소판 펠렛은 modified Tyrode's-HEPES 버퍼(140 mM sodium chloride, 2.9 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 5 mM glucose, 10 mM HEPES, pH 7.4)에 재현탁하였다.
콜라겐에 의한 혈소판 활성
1회 수세한 혈소판 부유액 (2 X 108/ml)을 RGD 서열을 포함하는 폴리펩타이드(서열번호 5)가 있거나 없는 상태로 10분동안 실온에서 전처리 한 다음에, 콜라겐 (2 ug/ml)을 처리하여 활성화시켰다. 실온에서 두 시간동안 혈소판을 활성화시킨 후 1,500 rpm으로 5분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다.
상층액을 취한 후 혈소판 유래 성장인자 (PDGF)의 분비를 EIA 법으로 정량하였다. 그 결과, 폴리펩타이드 처리에 의해 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다 (도 20).
최근 혈소판에서 안지오포이에틴-1이 분비되고 있다는 보고가 있으며 이는 혈소판 활성이 혈관 신생에 중요한 역할을 하고 있다는 많은 증거 중이 하나이다. 이와 같은 RGD를 포함하는 폴리펩타이드에 의한 PDGF의 분비억제는 혈소판 응집을 막아 혈관 신생을 막는 본래의 디스인테그린의 기능과 연관되어 설명할 수 있으며, 더불어 저농도의 처리 시 혈소판 응집에 의한 혈소판간의 상호 작용을 억제하여 정상적인 혈관 신생을 위한 안지오포이에틴-1의 분비를 유도한다고 판단된다.
본 발명은 기존 외과적 수술에만 의존했던 신생혈관 관련 안과질환 치료 방법 외에 치료 약물을 통한 새로운 치료법을 제시하고 있다. 외과적 수술에는 많은 비용 소요와 모든 환자에게 적용할 수 없는 한계를 지녔으나, 본 발명은 신생혈관 관련 안과질환치료에 획기적인 방법이며, 실명의 예방이 가능하다. 본 발명의 특정 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드에 의한 안지오포이에틴-1의 분비는 기존에 존재하는 정상혈관과 새로이 형성되는 발생단계의 정상적인 신생혈관의 형성에 전혀 영향을 미치지 않는다. 오히려 발생단계에서 정상혈관의 생성을 도움으로써 미숙아 망막증 같은 발생단계에 있는 환자에 있어서 매우 큰 장점을 보인다. 또한, 조혈 줄기 세포 이외의 줄기세포들이 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함한 폴리펩타이드와 함께 정상적인 신생혈관을 형성하도록 해준다는 것을 알게 되었다. 만약 모든 신생혈관을 억제한다면 미숙아 망막증에는 적용될 수 없다. 따라서 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 폴리펩타이드 및/또는 줄기세포의 이용은 미숙아 망막증 치료제로서의 가치는 매우 높다. 또한, 당뇨망막증인 경우는 초기에는 혈관의 구조를 보호하여 근원적인 치료를 가능하게 해 준다. 그리고 연령관련 황반변성증에서도 Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 혈관구조의 정상화를 도와줌으로서 비정상적인 혈관의 성장을 억제할 것으로 보인다.
Claims (16)
- Xaa-Gly-Asp 서열을 포함하는 펩타이드를 유효성분으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드의 Xaa 아미노산은 Arg 또는 Lys인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 기재된 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 4에 기재된 펩타이드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 6 내지 서열번호 10에 기재된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 펩타이드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 및 2항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환은 혈관 벽의 누수 혹은 혈관 손상 혹은 비정상적 혈관신생으로 인한 부종 및/또는 허혈증을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 허혈성 혈관 관련 질환은 당뇨망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성증 및 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택된 안과 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 허혈성 혈관 관련 질환은, 당뇨성 족부궤양, 폐 고혈압, 허혈성 심근, 심부전, 급성 후방지 국소빈혈, 인공피부 및 이식용 혈관치료제, 및 허혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환은 상처, 화상, 욕창, 만성 궤양 및 정상적인 모세혈관 형성을 통한 탈모 또는 백발증 및 비만에 의한 심혈관 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩타이드는 안지오포이에틴-1의 분비를 유도하는 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 줄기 세포를 더욱 포함하는 것 을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 줄기 세포는 적어도 혈관 내피 세포로 분화할 수 있는 능력을 가진 줄기세포인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 11항 및 12항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환은 혈관 벽의 누수 혹은 혈관 손상 혹은 비정상적 혈관신생으로 인한 부종 및/또는 허혈증을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 11항 및 12항에 있어서, 상기 허혈성 혈관 관련 질환은 당뇨망막증, 미숙아 망막증, 연령관련 황반변성증 및 녹내장으로 구성된 군으로부터 선택된 안과 질환 중 하나인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 11항 및 12항에 있어서, 상기 허혈성 혈관 관련 질환은 당뇨성 족부궤양, 폐 고혈압, 허혈성 심근, 심부전, 급성 후방지 국소빈혈, 인공피부 및 이식용 혈관치료제, 및 허혈증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
- 제 11항 및 12항에 있어서, 상기 혈관 관련 질환은 상처, 화상, 욕창, 만성 궤양 및 정상적인 모세혈관 형성을 통한 탈모 또는 백발증 및 비만에 의한 심혈관 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 혈관 관련 질환 치료용 조성물.
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