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KR20080091440A - 무트롬빈의 생물학적 접착제 및 약물로서의 그의 용도 - Google Patents

무트롬빈의 생물학적 접착제 및 약물로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20080091440A
KR20080091440A KR20087016072A KR20087016072A KR20080091440A KR 20080091440 A KR20080091440 A KR 20080091440A KR 20087016072 A KR20087016072 A KR 20087016072A KR 20087016072 A KR20087016072 A KR 20087016072A KR 20080091440 A KR20080091440 A KR 20080091440A
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biological
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압데사따르 쵸로
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라보라토이레 프란카이스 듀 프락티온네멘트 에트 데스 바이오테크놀로지스 소시에테 애너님
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Abstract

본 발명은 활성화인자(activated factor) VII 및 칼슘이온 공급원을 갖는 피브리노겐-기저 생물학적 접착제에 관한 것으로서, 인자 VIIa 및 칼슘이온들의 공급원을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용의, 무트롬빈의, 피브리노겐-기초의 안정한 단일-화합물의 액체 생물학적 접착제 생물학적 접착제가 제공된다.
생물학적 접착제, 출혈, 혈장, 인자 VIIa, 칼슘이온, 무트롬빈, 피브리노겐-기초, 단일-화합물

Description

무트롬빈의 생물학적 접착제 및 약물로서의 그의 용도 {THROMBIN-FREE BIOLOGICAL ADHESIVE AND USE THEREOF AS A MEDICAMENT}
본 발명은 활성화인자(activated factor) VII 및 칼슘이온 공급원을 갖는 피브리노겐-기저 생물학적 접착제에 관한 것이다.
"생물학적 접착제"는 조직요소(피부, 뼈, 여러 기관들)들을 결합할 수 있는 성분을 의미하고 동시에 손상된 조직들의 지혈(haemostasis)을 의미하며, 봉합(suture)에 의하여 이들 조직들의 결합을 강화하거나 또는 완전하게 한다.
혈액응고(blood coagulation)는, 혈액 중에 존재하며, 단백질가수분해(proteolytic) 효소들을 통하여 그들의 활성화된 형태로 전환되는 서로 다른 효소전구체(proenzyme)들 및 공동인자전구체(procofactor)들을 포함하는 일련의 단계를 따라 달성된다. 일련의 응고단계는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 유도하는 외인성 응고 경로(extrinsic coagulation route) 및 내인성 응고 경로(intrinsic coagulation route)라 불리우는 2가지 응고 시스템들에 따라 수행된다.
상기 외인성 응고 경로는 혈액 중에 존재하는 인자 VII의 간섭을 포함한다. 그러나, 후자는 이 응고 반응(coagulation cascade)을 개시시키기 위한 활성화(인 자 VIIa)를 필요로 한다. 상기 인자 VIIa는 조직의 손상 후에 방출된 인지질 속성(phospholipid nature)의 조직 인자(tissue factors)들로 착물화(complexed) 되기 전까지는 낮은 효소 활성을 갖는다. 그에 의하여 상기 착물화된 인자 VIIa는 칼슘이온들의 존재 중에서 인자 X(FX)를 인자 Xa(FXa)로 변환시킨다. 상기 인자 Xa는 차례로 프로트롬빈을 트롬빈으로 변환시키고, 이는 상기 인자 V를 활성화시킨다(인자 Va). 트롬빈은 또한 인자 XIII를 활성화시킨다(인자 XIIIa). 칼슘, 조직의 인자들, 인자 Va의 존재 중에서 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 전환시키는 것에 의하여 피브리노겐 상에 작용한다. 인자 XIIIa의 존재는 피브린의 덩어리(clot)를 고형의 그리고 점착성의 망목구조 네트워크(meshed network)로 형성하는 것을 허용하고, 이는 점차적으로 그리고 천천히 재흡수되어 상처난 조직의 경화(consolidation)를 구축하며, 여기에서 상기 네트워크는 골격(frame)으로 사용된다. 이 가교화된 피브린은 불용성이며 적어도 상기 상처난 조직의 구축에 소용되는 시간 동안에는 섬유소용해효소(fibrinolytic enzymes)들에 의해 공격을 받지는 않는다.
상기 내인성 응고 경로는 또한 인자 VIIa(FVIIa)를 포함한다. 이 경로는 상기 인자 XII(FXII)를 경유하는 트롬빈의 활성화의 결과를 가져오는 일련의 반응을포함한다. 후자는 인자 XI를 활성화시키고(인자 XIa-FXIa) 이는 인지질 조직의 인자(FT)(phospholipid tissular factors)들의 존재 중에서 인자 IX를 활성화시킨다(인자 IXa-FIXa). 상기 인자 IXa는 조직 인자들의 인자 VIIIa 및 칼슘이온들의 존재 중에서 인자 X의 인자 Xa로의 활성화에 참여한다. 계속해서 이는 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환으로 유도된다. 인자 Xa 또는 트롬빈의 존재가 인자 VII의 활성화(인자 VIIa)를 허용한다는 것에 주목하여야 한다.
따라서 상기 인자 XIIa가 내인성 응고에서 중요한 역할을 하여 혈병(혈액의 덩어리 ; blood clot)의 형성이라는 결과를 가져오는 것으로 나타났다. 이는 순환 저해제(circulating inhibitor) 즉, 인자 VIII(FVIII)의 활성화를 제한하거나 또는 방지하는 특정의 항체를 갖는 혈우병 A(haemophiliacs A)의 치료에 사용되었다. 상기 인자 VIIa는 심지어 인자 VIII 또는 IX들의 부재 중에도 출혈(haemorrhages)을 야기하는 조직들의 손상 후에 방출되는 조직의 인자들의 존재 중에서 국부적으로 작용할 수 있다는 잇점을 갖는다.
그러나, 상처, 부상 또는 외부의 외과적 수술들에 의해 야기되는 출혈성의 조직 손상들의 경우에서, 봉합에 의한 조직 치료(tissue repair)는 앞서 설명한 메카니즘들에 따라 피브린 덩어리의 형성에 의한 출혈의 중단에 특히 요구된다. 심각한 외과적 수술들의 경우에서 특히 손상된 조직들의 지혈을 증진시키는 것이 필요하다는 것이 입증될 수 있다.
일례로서, 특허출원 제WO 93/06855호가 언급될 수 있으며, 이는 생물학적으로 혼화성인 비히클(vehicle) 내로 내포된 인자 VIIa를 포함하는, 트롬빈과 응고인자들이 없는 지혈 조성물을 기술하고 있으며, 이는 지혈 및 피브린 덩어리의 형성을 증진시키기 위하여 그 전체로서 출혈성의 상처 상에 적용된다.
그러나, 손상된 조직들의 지혈을 제외하고, 조직들의 장애를 피하고 그리고 조직의 치료를 위한 자연적인 과정을 촉진시키기 위하여 조직들을 결합하는 것과 관련하여 봉합되거나 또는 봉합되지 않은 조직의 치료를 위한 자연적인 과정이 또한 촉진되거나 강화되거나 또는 심지어 완료되어야 한다. 이는 생물학적 접착제를 국부적으로 적용시키는 것에 의해 명백하게 가능하다.
생물학적 접착제들은 혈액 응고의 순환인자들, 주로 피브리노겐 생성 혈장 단백질(fibrinogenic plasma proteins)과 인자 XIII들의 혼합물로 이루어진다. 이들은 피브리노겐을 불용성의 피브린으로 전환시키기 위하여 필요한 외래의 트롬빈의 공급을 더 요구하며, 피브린은 인자 XIII에 의하여 가교화될 수 있다. 피브리노겐의 응집을 실행하기 위하여 별도의 성분들, 주로 CaCl2로서의 칼슘이온들이 요구되며, 또한 항-피브리노겐성의 특성들을 위하여 아프로티닌(aprotinin)이 첨가될 수 있다.
여러 외과적 상황들에서의 그들의 응용들과 마찬가지로 이러한 생물학적 접착제들은 특히 EP 0 305 243, FR 2 448 900 및 FR 2 448 901 등과 같은 서로 다른 공보 및 특허들에서 기술되어 있다("Fibrinkleber", Proceedings of the Heidelberg Congress, 1976, Ed. Schattauer).
생물학적 접착제들은 또한 여러 속성의 생체적응재료(biomaterials ; 콜라겐(collagen), 알지네이트(alginates) 및 폴리락틱산(polylactic acid))들을 생물학적 조직들에 결합시킴으로서, 그들의 기계적 특성들을 강화시킴과 동시에 예를 들어 인공피부와 같은 기관 세포들의 자연적인 재성장에 의한 경화가 일어날 수 있도록 하는 데 사용될 수 있다.
실제 상용적으로 획득할 수 있는 생물학적 접착제들은 건조된 형태의 앞서 언급한 적어도 4가지 성분들을 포함하는 키트(kits)로 나타나며, 여기에서 트롬빈, 피브리노겐 및 인자 XIII에 의해 응집될 수 있는 단백질들은 단백질들과 트롬빈의 결합이 액체에서의 재구성(reconstitution) 및 혼합 후 수 초 정도의 수준의 매우 짧은 시간 내에 피브린의 고화를 야기하기 때문에 트롬빈으로부터 단리되어야 한다. 이것이 생물학적 접착제 키트들이 적어도 2가지 성분, 즉, 한편으로는 피브리노겐과 인자 XIII들에 기초하는 하나의 배치(batch)와 다른 한편으로 트롬빈에 기초하는 하나의 배치를 포함하는 성분들로 제공되어야 하는 이유이다. 상기 생물학적 접착제는 예를 들면 주사기와 바늘로 두 배치들의 재구성 및 혼합을 한 후, 봉합되어야 할 조직 상에 적용시키는 것에 의해 앞서 나타낸 기능들을 수행하게 된다.
그러나 다른 성분들의 존재 중에서 피브리노겐이 액체로서의 트롬빈과 접촉 하자마자 피브린이 거의 즉각적으로 생성된다는 사실로 인하여, 이러한 재구성 및 혼합은 비교적 복잡하며, 특히 응급 처치의 경우 오류의 원인이 된다. 따라서 피브리노겐-트롬빈의 혼합은 단지 상처 또는 수술 영역 상에의 적용 직전에서만이 수행될 수 있다. 더욱이, 생물학적 접착제의 분배(dispensing)를 위하여 단일의 기구가 사용되는 경우, 그 실제의 기구 내에서 피브린이 고화된다는 실질적인 위험이 존재하며, 이는 상기 분배 및 적용 시스템의 폐색(blocking)의 결과를 야기한다.
특허 제EP　0　850　650　B1호는 주로 피브리노겐과 적어도 하나의 활성화된 응집 인자를 포함하는 사전-활성화된 2성분 접착제를 기술하며, 그의 활성화는 인자 XIIa, 인자 XIa, 인자 VIIa 및 칼리크레인(kallicrein)으로부터 선택된 칼슘이온들에 의존하지 아니하고, 이는 단순한 칼슘이온들의 첨가에 의해 피브린의 형성에 의해 응집된다. 이 접착제는 칼슘이온들의 작용 하에서 응집을 허용하는 데 요구되는 활성화된 응집인자들을 보류하는 한편으로 피브리노겐을 농축시키기 위하여 단일의 기증자(donor)로부터 수득된 활성화된 혈장의 분획 또는 농축에 의해 수득된다. 이러한 접착제는 앞서 언급한 2성분 접착제들의 단점 및 혼합과 거의 동시에 피브린 덩어리를 형성한다는 단점을 갖는다.
특허 출원 제WO　02/055102　A1호는 출혈 또는 내상 또는 외상에 의해 야기된 출혈(bleeding)을 제한하거나 또는 중지시키는 데 유용한 FVIIa 및 피브리노겐을 포함하는 조성물을 기술하고 있다. 이들 조성물들은 환자에게 정맥 내로 주사하도록 의도되었으며, 이들은 모든 인자들 및 칼슘이온들이 존재하는 출혈 또는 상처들에서 작용한다. 이러한 조성물의 사용에 관련된 단점은 후자(칼슘이온)가 예를 들면 혈류를 통하여 상처 또는 출혈을 확산시킬 수 있는 상기 FTs들과 상호작용할 수 있다는 것이며, 또한 혈액 중에 원래 존재하는 칼슘이온들과 함께 혈액 중에 존재하는 다른 인자들과의 부적절한 시간에서의 응집을 일으켜 출혈 영역 외에서의 덩어리를 발생시켜 혈전증(thromboses)의 위험을 가질 수 있다는 것이다.
따라서 앞서 언급한 단점들은 특히 외과적 수술들 및/또는 응급 상황들의 관점에서의 문제점들로 곤란하게 하며, 여기에서 시술동작(operating gesture)의 민첩성이 종종 필요하게 된다. 이러한 단점들이 조직 부착에 앞선 피브린 클러스터(fibrin clusters)들의 형성에 의한 조직들의 불균일한 결합을 발생시킬 수 있다는 것이 관찰되었으며, 이는 더욱 상기 덩어리의 수축에 의해 강화될 수 있으며, 종국적으로는 일정하지 않은 흉터(irregular scar), 우세한 데시언스(deshience ; 흉터의 양쪽 언덕들의 분리(disjoining of both banks of a scar)) 및 수술 후 2차 출혈들을 야기할 수 있다.
이들 단점들을 바로잡기 위하여, 본 출원인은 이중의 관련된 목적들에 부합하는 생물학적 접착제의 개발을 모색하였다. 그 제1 목적은 생물학적 조직 상에 적용하기 전에 피브린이 형성되는 위험이 없는, 혈장 응집 인자들을 포함하는 무트롬빈(thrombin-free)의 생물학적 접착제를 제공하는 것이다. 그 제2 목적은 획득가능하고 또한 한편으로는 손상된 조직들의 지혈의 증가된 능력과 다른 한편으로 조직들의 결합의 능력을 증가시켜 증가된 치료를 유도하는 능력들을 갖는 그러한 접착제를 제조하고자 하는 요구에 부합하는 것이다.
본 발명은 인자 VIIa 및 칼슘이온들의 공급원들을 포함하는, 치료목적의, 안정한, 무트롬빈의 피브리노겐-기저 단일 화합물 액체 생물학적 접착제를 제공하는 것이다.
본 출원인은 앞서 언급한 흥미의 대상이 되는 혈장 인자들과 칼슘이온들의 공급원 둘 다를 포함하며, 생물학적 조직들, 상처들 또는 생물학적 물질들에 대한 획득가능한 신규한 약물(단일의 화합물의 생물학적 접착제), 지혈 부형제(haemostasis adjuvant), 드레싱(dressing), 치료 부형제(heeling adjuvant) 또는 색전(emboli)의 형성에 의한 밀봉제(sealing-off agent)를 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
"단일-화합물"에 대하여는 흥미의 대상이 되는 3가지 성분들로 구성되며 그에 의하여 종래의 2성분의 접착제들과는 반대로 단일의 액체 화합물을 형성하는 결합의 용도로 사용되는 것을 의미한다.
따라서 이들 3가지 성분들은 액체로서 서로에 대하여 혼화성, 즉 그들의 조합이 그에 의하여 형성되는 단일-화합물 시스템이 거의 즉각적으로 피브린을 형성하지 않는 것이다. 이들 성분들이 서로 액체의 매질 중에서 존재할 수 있기 때문에 이 단일-화합물 액체 접착제는 안정하며, 심지어는 그의 기능적 용도를 위하여 사용 전에 응집 공정의 조급한 촉발의 위험 없이 적어도 24시간 동안 안정하다. 37℃에서 24시간 동안의 보온(incubation) 동안에도 피브린의 형성이 관측되지 않을 정도로 상기 접착제의 이러한 안정성이 입증되었다.
본 발명의 상기 생물학적 접착제는 상처 또는 출혈 조직 상에서 상기 생물학적 접착제가 접촉하는 것과 동시에 트롬빈이 형성되기 때문에 일단 이것이 상처 또는 출혈 조직에 적용되면 조직들에 대한 그의 치료기능을 만족한다.
결국, 원위치에서 이러한 트롬빈 형성은 인자 VIIa에 의해 제공되며, 따라서 이는 외인성 또는 내인성의 응집 경로의 촉발 및 진행을 허용하는 상기 혈장 성분들 모두와 접촉하게 된다. 앞서 설명한 바와 같이, 그의 생물학적 활성은 인지질 속성의 내인성의 조직의 인자들과의 상호작용에 따르게 된다. 칼슘이온들의 존재 중에서의 상기 활성화된 인자 VII 조직의 인자들의 복합체는 상기 혈장 내에 존재하는 인자 X를 활성화된 인자 X로 전환시키며, 이는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키며, 트롬빈은 피브리노겐의 존재 중에서 피브린의 생성에 의해 덩어리를 형성시키는 기능을 하는 효소이다.
계속해서 피브린의 형성이 발생하고 그리고 그 결과로서 수득된 생물학적 접착제의 접착성(adhesiveness)이 강화되고, 계속해서 피브린이 직접적으로 상처 또는 수술에 의해 회복되어야 할 조직에서 형성되기 때문이며, 여기에서 상기 인지질 세포 성분들이 노출된다.
비록 피브리노겐과 칼슘이온들이 그들의 기여로 이미 자연적으로 혈액 중에 존재하기는 하나, 종래의 접착제들과 비교하여도 본 발명의 상기 생물학적 접착제에 의한 조직 결합 및 지혈 공정을 강화하고 그리고 더 촉진시키는 것이 가능하다. 이는 본 발명의 결정적인 잇점이다.
본 발명의 상기 생물학적 접착제는 많은 다른 잇점들을 갖는다. 그의 유용성은 주로 긴급한 상황들의 경우에서 종래의 생물학적 접착제들의 취급 및 제조에서의 단점들을 피할 수 있으며, 이는 형성 중의 흉터에서의 데시언스 및 2차출혈의 부재 의 관점들에서 조직 접착 결합에서의 그의 능력들을 강화시킨다. 전형적으로, 상기 결합 과정은 1분 이하 예를 들면 30초 이내에서 효과적으로 달성될 수 있다.
하나의 예로서, 본 발명의 상기 접착제는 접착 이전에 형성된 피브린 때문인 것으로 여겨지는 상처에서 가시적인 피브린의 "덩어리" 또는 군집들의 형성을 피하게 되며, 더욱이 상기 형성된 흉터는 한편으로는 인자 XIII를 포함하는 피브리노겐의 혼합물과 다른 한편으로는 칼슘 트롬빈 혼합물에 기초하는 2성분의 생물학적 접착제를 사용하는 것에 의한 예에 대하여 수득된 동일한 기간 동안의 접착성의 결합과 비교할 때 더 깨끗한 선을 가지며, 상기 2성분의 생물학적 접착제에 대해서는 앞서의 효과들이 관찰되지 않았다.
이는 제조가 간단하고, 또한 증가된 시간 안정성을 가지며, 37℃에서의 배양 24시간 동안에 피브린의 형성이 관찰되지 않았다. 따라서 하나의 예로서, 실온에서 적어도 24시간 동안, 특히 48시간 동안 액체로서 안정하다.
본 발명의 범주 내에서, 선행기술의 어떠한 임의의 피브리노겐 및 FVIIa, 바람직하게는 혈장들이 상기 접착제를 제조하는 데 적절하기는 하나, 그러나 이들이 그에 의해 수득된 액체로서의 접착제의 칼슘이온들과 혼화성이라는 것을 가정하면, 즉 그들의 접촉은 사용 전 주로 24시간 동안에 피브리노겐의 피브린으로의 응집을 야기하지는 않는다. 결국, 두 활성 성분들인 피브리노겐과 FVIIa들은 잔류의 트롬빈(FIIa)들의 결여에 더해 칼슘이온들의 존재 중에서 상기 내인성 또는 외인성의 응집 반응가 촉발되지 않도록 응집인자들을 결여하여야 한다. 이러한 응집 인자들은 인자 II(FII) 및 FX로, 바람직하게는 프로트롬빈 인자(인자 II, VII 및 X)들로 나타난다.
하나의 예로서, 피브리노겐에서의 최대 수용가능한 FII 및 FX 양은 그들 각각에 대하여 피브리노겐의 약 0.1IU/g이다.
바람직하게는, 상기 접착제의 피브리노겐 및 FVIIa는 사전활성화된 혈장으로부터 나온 것이 아니다.
바람직하게는 바이러스로부터 안전한 피브리노겐이 종래기술에서 개발된 임의의 방법에 의해 혈장으로부터 단리될 수 있다. 이 방법은 제EP 0　305　243호 또는 본 출원인에 의해 개발된 특허출원 제FR　05　06640호에서 기술된 방법이 될 수 있으며, 그에 따라 피브리노겐 농축물이 수득될 수 있다. 이식유전자의 피브리노겐(transgenic fibrinogen)이 또한 실시될 수 있다.
주로 농축물로서, 바람직하게는 바이러스로부터 안전한 인자 VIIa의 제조가 또한 공지되어 있다. 하나의 예로서, 특허 제EP　346　241호가 언급될 수 있다. 재조합(노보(Novo)로부터 수득) 또는 이식유전자의 인자 VIIa가 또한 사용될 수 있다.
그러나 이들 활성 성분들은 앞서 언급한 바와 같이 주로 특정의 다른 혈장 인자들의 존재와 관련하여 순도에서의 특정의 기준에 부합하여야 한다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 접착제는 인자 XIII를 더 포함한다. 인자 XIII의 외인성의 공급은 피브린 네트워크의 가교결합을 증진시키고, 그리고 그에 따라, 그의 응집력 및 치유잠재력(healing potential)을 증진시킨다.
특히 농축물로서, 바람직하게는 바이러스로부터 안전한 인자 XIII가 선행기술에서 개발된 임의의 방법에 의해 혈장으로부터 단리될 수 있으며, 이는 유리하게 단백질을 형성할 수 있으며, 이 단백질은 혈장의 분획 동안에 피브리노겐을 수반한다. 이 경우에서, 특허출원 제FR　05　06640호에 기술된 방법이 바람직하게 적용된다. 이식유전자의 인자 XIII가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 접착제는 피브리노겐과 FVIIa 그리고 칼슘이온들의 획득가능한 2가지 활성 성분들을 제조하는 것에 의해 공업적인 규모로 만들어질 수 있다.
바람직하게는, 본 접착제는 피브리노겐, FVIIa 및 칼슘이온들의 단일의 혼합물로 이루어진다. 전적으로 이들 3가지 성분들로 이루어지는 이러한 접착제는 단지 2가지의 생물학적으로 활성인 성분들을 요구한다는 장점을 가지며, 이는 주로 최소의 그러나 유효한 수의 활성성분들의 존재에 의해 공업적인 규모로의 접착제의 제조를 위한 비용들을 제한한다.
상기 접착제의 구성 성분들은 유효량으로 존재하여 상기 접착제가 치료 목적에 부합하도록 할 수 있다.
그러나 본 출원인은 앞서 언급한 고려할 만한 효과들의 관점들에서 최고의 결과들은 두 활성성분들과 칼슘이온들의 함량들이 특정적으로 선택되었을 때 얻어질 수 있음이 관찰되었다.
따라서, 상기 생물학적 접착제는 피브리노겐을 바람직하게는 60 내지 120㎎/㎖, 보다 바람직하게는 80 내지 100㎎/㎖ 사이에 포함되는 양으로 포함한다. 상기 접착제 내에서의 이러한 피브리노겐 함량은 예를 들면 손상된 조직들에 적어도 하나의 유효한 접착 결합(adhesive bonding)을 제공하며, 이는 주로 125g/㎠ 보다 크거나 같은 적어도 종래기술의 2-성분 접착제들과 같은 정도로 만족스러운 개열저항성(tearing resistance)으로 표현된다.
이는 특히 50 내지 500IU/㎖, 보다 바람직하게는 70 내지 300IU/㎖, 특히 80 내지 120IU/㎖,의 인자 VIIa 및 4 내지 30μmol/㎖, 보다 바람직하게느 8 내지 20μmol/㎖의 칼슘이온 공급원을 포함한다.
특히, 상기 인자 XIII는 30 내지 700IU/㎖, 바람직하게는 100 내지 400IU/㎖의 양으로 존재한다.
농도들 및 활성들은 최종의 액체의 생물학적 접착제 용액의 밀리리터(㎖) 당의 그것들이다. 이러한 용액은 주로 동결건조된 성분들의 재농축에 의해 얻어질 수 있다. 앞서 나타낸 바와 같이, 바람직하게는 이러한 농도들 내에서 존재하는 이들 혈장 인자들은 본 발명의 생물학적 접착제에 대한 관능성(functionalities)들을 제공한다.
칼슘이온들의 공급원들은 외과적 용도에 부합하는 수용성 성분들로 표시되며, 바람직하게는 이들 성분들은 염화칼슘(CaCl2) 또는 글루콘산칼슘(calcium gluconate) 등과 같은 무기염들이다.
앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 생물학적 접착제는 사용을 위한 상태이며 또한 액체상태에 있는 모든 성분들의 균일한 혼합물을 포함한다. 이는 또한 동결된 형태로 나타날 수 있으며, 이는 동결된 형태에서는 해동 후에는 관측될 수 있는 피브린의 형성의 위험 없이 적어도 2년 동안의 연장된 저장에 적절하도록 할 수 있다. 실온으로의 간단한 재조정으로 접착제가 사용될 수 있도록 하기에 충분하다.
본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같이, 연장된 저장을 위하여 적절한 동결건조된 형태로 나타나며, 인자 VIIa 및 칼슘이온들의 공급원들을 포함하는, 치료용의, 무트롬빈의, 피브리노겐-기초 생물학적 접착제에 관한 것이다. 이는 상기 액체 형태의 접착제에 공지의 동결건조 기술들을 적용하는 것에 의해 수득될 수 있다. 상기 접착제의 이러한 제공의 획득가능성은 안정한 액체 접착제를 수득하기 위하여 생물학적으로 혼화성인 용매 또는 수성 매질 내의 두 활성성분들 및 칼슘이온들의 공급원들을 포함하는 단지 단순한 재구성을 요구한다는 결정적인 잇점을 갖는다는 것이며, 이러한 제조는 사전에 그의 용도를 예기하여 수행된다. 더욱이, 이러한 동결건조된 접착제는 실온에서 적어도 2년 동안 어떠한 피브린의 형성 없이 매우 쉽게 저장될 수 있으며, 이는 재구성 후에는 관측될 수도 있다. 이는 쉽게 이 접착제의 사용을 필요로 하는 환자가 위치하는 장소까지 쉽게 이송될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 상기 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트(kit)를 제공하며, 이는 동결건조된 피브리노겐 혈장 인자 배치(batch), 동결건조된 FVIIa 혈장 인자의 배치, 분말로서의 칼슘이온 공급원의 배치 및 수성 용매를 포함하는 포장수단(packaging means)을 포함한다.
이러한 키트는 주로 3개의 서로 다른 개별 배치들을 건조된 형태로 포함하며, 그 각각은 특히 본 발명의 상기 구성 요소들 하나를 포함하며, 실제로 이는 그로부터 쉽게 합쳐지고 그리고 상기 배치들이 주사가능한 정제수(PPI ; injectable purified water) 등과 같은 생물학적으로 혼화성인 용매 또는 수성 매질 내에 용해되어 본 발명에 따른 안정한 생물학적 접착제를 수득하도록 하며, 필요에 따라 농축되고 그리고 계속해서 동결될 수 있다. 이러한 획득가능한 키트를 만드는 잇점은 재구성에 의한 피브린의 형성이 관찰됨이 없이 그리고 안정한 액체 생물학적 접착제를 간단한 용해에 의해 수득할 수 있도록 하는, 서로 다른 성분들의 3개의 배치들을 실온에서 적어도 2년 동안 연장된 저장의 가능성을 제공한다는 것이다.
실제로, 상기 포장수단들은 상기 접착제의 구성요소들이 특별히 저장되고 그리고 제조될 수 있도록 하는 형태 수단(form means)을 의미하며, 상기 접착제는 사용에 앞서 분배될 수 있다. 이들은 더욱 바람직하게는 각 성분에 대해 적어도 하나의 용기를 포함하도록 하여, 상기 접착제의 적어도 3가지의 서로 다른 구성성분들을 위한 적어도 하나의 용기를 포함한다. 각 용기는 상기구성요소들의 하나를 수용하도록 고안되며, 계속해서 상기 수성의 용매 중에 용해된다. 상기 용기들은 여러 유리 형태의 물질들 및 생물학적으로 혼화성인 중합체들로 된 플라스크(flask)들이 될 수 있다.
바람직하게는, 상기 포장수단들은 적어도 3가지 성분들을 포함하는 단일의 용기가 될 수 있다. 이러한 포장은 전체의 간단한 용해가 사용을 위한 준비가 된 액체 접착제를 직접적으로 제공한다는 잇점을 갖는다.
유리하게는, 상기 키트는 또한 일단 접착제가 상기 배치들을 상기 수성 용매에 용해시키는 것에 의해 일단 제조된 상기 액체 접착제를 분배하기 위한 기구를 포함한다. 이러한 기구는 예를 들면 전형적으로 2㎜ 이하, 특히 1㎜ 이하의 직경의 정밀한 바늘 또는 통상의 카테터(catheter)를 포함하며, 분배되어야 할 접착제의 용량에 따라 적절한 용적의 주사기로 나타난다.
바람직하게는, 상기 키트는 상기 동결건조된 혈장 인자들의 배치들과 분말로서의 상기 칼슘이온 공급원 배치의 혼합물로부터의 2-성분 배치를 포함한다. 따라서 이 키트는 한편으로는 본 발명의 피브리노겐과 FVIIa 혈장 인자들의 동결건조된 혼합물의 배치 및 다른 한편으로 또한 동결건조된 제품의 형태인 분말로서의 칼슘이온 공급원의 배치들을 포함하며, 사용에 앞서 이들은 서로 충분히 간단하게 혼합되고 그리고 주사가능한 정제수와 같은 수성 매질과 혼합된다. 달리, 상기 키트는 혈장 인자들의 동결건조된 혼합물의 배치 및 다른 한편으로 수성 용액으로서의 칼슘이온 공급원 배치를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 키트는 각 동결건조된 피브리노겐 또는 FVIIa 혈장 인자 배치 또는 동결건조된 혈장 인자들의 상기 배치들의 혼합물의 상기 2-성분 배치가 약제학적으로 수용가능한 동결건조 안정화 조성의 구성성불들을 포함한다는 것이다. 동일한 것이 상기 동결건조된 생물학적 접착제에도 적용된다.
결국, 상기 혈장 인자들의 상기 서로 다른 동결건조된 제품들은 통상적으로 적용되는 기술들에 따라 상기 혈장 인자들 또는 이들 인자들 각각의 액체 농축물들 또는 용액들을 동결건조시키는 것에 의해 수득될 수 있으며, 유리하게는 이러한 목적을 위하여 본 출원인에 의하여 출원된 특허출원 제FR　04　02001호에서 기술된 동결건조 안정화 조성물을 유리하게 포함한다. 이 경우에서, 상기 안정화 조성물은 유리하게는 아르기닌(arginine), 적어도 하나의 소수성 아미노산 및 구연산삼나트륨(trisodium citrate)의 혼합물로 나타나며, 글리신(glycine) 및/또는 리신(lysine)이 더욱 첨가될 수 있다. 유리하게는, 단백질 농축물 1ℓ당 상기 첨가제들 각각의 농도는 다음과 같다:
- 아르기닌 25 내지 50g/ℓ, 바람직하게는 35 내지 45g/ℓ(미합중국 특허 제5,399,670호 참조);
- 구연산삼나트륨 0.5 내지 12g/ℓ;
- 류신(leucine), 이소류신(isoleucine) 또는 그들의 혼합물 5 내지 15g/ℓ, 바람직하게는 9 내지 11g/ℓ; 그리고
- 글리신 및/또는 리신, 각각 1 내지 5g/ℓ 및 바람직하게는 각각 1.5 내지 2.5g/ℓ.
상기 안정화 조성물은 또한 필요한 경우 당해 기술분야에서 공지된 안정화 부형제들을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 키트의 상기 3가지 배치들의 생물학적으로 혼화성인 수성 용매 내에서의 재구성에 의하여 그리고 필요한 경우 후속하여 동결시키는 것에 의하여 또한 본 발명에 따른 액체 또는 바람직하게는 동결된 생물학적 접착제의 제조를 위한 본 발명에 따른 키트의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물로서 사용하기 위한 앞서 설명한 바와 같은 생물학적 접착제에 관한 것이다. 이 경우에서, 상기 접착제가 동결된 형태로 저장된 경우, 이는 후에 사용하기에 앞서 충분히 해동시킬 수 있다. 동결건조된 접착제의 경우, 생물학적으로 혼화성인 수성 용매 내에서의 재구성에 의하여 충분한 효과들로 사용되는 것이 허용된다.
따라서 본 발명의 상기 생물학적 접착제는 앞서 설명한 바와 같이, 출혈 조직들 또는 출혈 상처들로 표시되는 피부 또는 외과적으로 수술된 임의의 기관(비장(spleen), 간(liver), 허파(lungs), 창자(intestines) 등) 등과 같은 손상된 생물학적 조직들의 지혈 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 사용될 수 있으며, 그의 출혈은 매우 낮은 수준이어서 응집 반응에 요구되는 모든 인자들이 존재하는 것이 될 수 있다. 상기 접착제는 연골(cartilage), 콜라겐(collagen), 뼈 및 골분들로 구성된 그룹으로부터 선택된 손상된 조직들을 치료, 예를 들어 이들 조직들을 결합하기 위한 약물의 제조를 위하여 혈장의 존재 중에서 사용될 수 있다.
더욱이, 혈장의 존재 중에서, 또한 폴리락틱산의 알지네이트들로 형성된 그룹으로부터 선택되는 생물학적 물질들을 통합하기 위한 목적의 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 따라서 혈장의 존재는 응집 반응의 개시를 위한 혈장 인자들의 외인성 공급의 경우에 요구되며, 바람직하게는 이는 혼화성의 또는 자기유래의 혈장들이다. 이러한 공급은 주로 구강의학 또는 치과의술에서 통상적인 외과적 수술들의 관점에서 수행될 수 있다.
상기 생물학적 조직은 또한 배양되거나 또는 분화된 줄기세포들로부터의 줄기들이 될 수 있다.
비록 본 발명의 상기 접착제가 약물, 특히 국부 적용을 위한 드레싱(dressing) 즉, 앞서 언급한 바와 같은 상처 또는 다른 상해에 대한 외용제이기는 하나, 상기 약물은 또한 내위산성(gastro-resistant)이거나 또는 아닌 것 둘 다인 적절한 젤라틴 캡슐이 될 수 있다는 것을 배제하지는 않으며, 여기에서 상기 생물학적 접착제는 건조된 형태이고, 그리고 소화기 출혈을 치료하기 위해 소화될 수 있다.
본 발명의 상기 접착제의 적어도 24시간의 안정성은 접착제를 액체인 채로 남아 있게 되며 따라서 종양성 목표(tumoral target)의 영양 혈관(nutritive blood vessels)에 색전을 일으키기 위한 약물을 준비하는 사용될 수 있다. 이는 이들 종양성 목표들 바로 위에서의 통상의 카테터를 사용하고 그에 의하여 종양을 "고사(dry)" 시키도록 하는 주사 경로에 의해 유리하게 달성될 수 있다.
상기 접착제에 대해서는, 미세수술(샘플채취(samplings), 생검법(biopsies), 폴립의 절제술(excision of polyps) 등)에서 사용되는 내시경 시스템(endoscopic system)을 통하여 지혈이 제공될 수 있다.
주로 그의 안정성과 관련된 본 발명의 접착제의 유동성(fluidity)은 예를 들면 안과의 응용과 같은 현미경 하에서의 수술에서 사용하는, 전형적으로는 1㎜ 이하, 특히 0.5㎜ 이하의 미세한 바늘을 통한 그의 사용을 가능하게 한다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하기는 하나 그의 관점을 제한하는 것은 아니다.
실시예
단일의 주사기로 도입되는 80㎎/㎖의 농도의 피브리노겐, 100IU/㎖의 인자 VIIa 및 5μmol/㎖의 염화칼슘을 포함하는 본 발명의 생물학적 접착제(시료 A) 2㎖를 준비하였다.
한편으로는 80㎎/㎖의 농도의 피브리노겐과 100IU/㎖의 인자 VIII를 포함하는 혼합물 B1 및 다른 한편으로 500IU/㎖의 칼슘 트롬빈으로 이루어지는 혼합물 B2로 이루어지는 종래 기술의 표준 생물학적 접착제 시료 B를 또한 준비하였다. 상기 각 혼합물 B1 및 B2들은 그의 단부들이 단일의 바늘을 포함하도록 하여 배열되어 상기 혼합물 B1 및 B2들이 함께 혼합되도록 하는 2개의 별개의 주사기들로 도입 되었다.
마취시킨 토끼를 개복수술에 적용시켰다. 그 간을 노출시키고 그리고 그 기관의 첫 번째 절개를 수행하여 이 영역 상에 출혈이 일어나도록 하였다. 습포(compress)로 과량의 혈액을 두드린 후,
상기 생물학적 접착제 시료 B를 준비되어야 할 B1 및 B2의 균일한 혼합물을 허용하는 단일의 바늘에 의해 2개의 주사기들의 내용물들의 동시적인 방출에 의해 절개된 영역 상에 즉각적으로 적용시켰다. 상기 상처의 양쪽 언덕들을 30초 동안 결합시킨 상태를 유지하여 상기 생물학적 접착제가 고착되도록 하였다.
치료 후, 수득된 흉터는 불균일성과 가시적인 피브린의 "덩어리들"을 갖는다는 것이 관찰되었다. 이들 덩어리들은 아마도 접착 이전에 형성된 피브린으로 인한 불균일한 고착에 기인하는 것이다.
앞서와 동일한 방법으로 외과적으로 처치된 상기 간의 다른 위치에 두 번재의 절개를 수행하였다. 단일의 주사기 내에 포함된 본 발명에 따른 상기 생물학적 접착제 시료 A를 상기 절개된 영역 상에 적용시키고 그리고 상기 상처의 양쪽 언덕들을 35초간 결합시킨 상태를 유지시켜 상기 생물학적 접착제가 고착되도록 하였다.
치료 후, 수득된 상처는 깨끗한 선을 가지며 임의의 데시언스의 시도를 견디는 것으로 관측되었다. 과량의 피브린의 흔적은 발견되지 않았으며, 이는 과량의 접착제가 수술 상처가 없는 곳과 그에 따른 조직 인자들의 부재에서는 응집되지 않은 것을 나타낸다.
본 발명은 활성화인자(activated factor) VII 및 칼슘이온 공급원을 갖는 피브리노겐-기저 생물학적 접착제를 제공하여 의료산업에 이용될 수 있다.

Claims (29)

  1. 인자 VIIa 및 칼슘이온들의 공급원을 포함하는 치료용의, 무트롬빈의, 피브리노겐-기초의 안정한 단일-화합물의 액체 생물학적 접착제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피브리노겐, FVIIa 및 칼슘이온들의 단일의 혼합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    최종 액체 생물학적 접착제 용액 중에 60 내지 120㎎/㎖의 피브리노겐 함량을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    최종 액체 생물학적 접착제 용액 중에 80 내지 100㎎/㎖의 피브리노겐 함량을 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    최종 액체 생물학적 접착제 용액 1㎖ 당 활성화된 인자 VII 50 내지 500IU(50 내지 500IU/㎖)를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  6. 제 5 항에 있어서,
    70 내지 300IU/㎖의 활성화된 인자 VII, 특히 80 내지 120IU/㎖의 활성화된 인자 VII를 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘이온들의 공급원이 최종 액체 생물학적 접착제 용액의 4 내지 30μmol/㎖ 사이의 농도임을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 칼슘이온들의 공급원이 8 내지 20μmol/㎖ 사이의 농도임을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    인자 XIII를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 인자 XIII가 최종 액체 생물학적 접착제 용액 1㎖ 당 100 내지 400IU(100 내지 400IU/㎖)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  11. 제 1 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    연장된 저장에 적절한 동결된 형태인 것을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  12. 연장된 저장에 적절한 동결된 형태이며, 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 인자 VIIa 및 칼슘이온들의 공급원을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료용의, 무트롬빈의, 피브리노겐-기초의 생물학적 접착제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    약제학적으로 수용가능한 동결건조 안정화 조성물의 구성성분들, 바람직하게는 아르기닌, 적어도 하나의 소수성 아미노산 및 구연산삼나트륨의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 생물학적 접착제.
  14. 동결건조된 피브리노겐 혈장 인자의 배치, 동결건조된 FVIIa 혈장 인자의 배치, 분말로서의 칼슘이온 공급원의 배치 및 수성 용매를 포함하는 포장수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 포장수단이 상기 접착제의 서로 다른 적어도 3성분들에 대해 적어도 하 나의 용기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    상기 포장수단들이 적어도 상기 3성분들을 포함하는 단일의 용기임을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  17. 제 14 항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 배치들을 상기 수성 용매로 용해시키는 것에 의해 일단 제조된 액체 접착제를 분배하기 위한 기구를 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조된 혈장 인자들의 배치들 및 분말로서 상기 칼슘이온 배치의 혼합물의 2-성분의 배치를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항들 중 어느 한 항에 있어서,
    동결건조된 피브리노겐 또는 FVIIa 혈장 인자의 각 배치들 또는 상기 동결건 조된 혈장 인자 배치들의 혼합물의 2-성분의 배치가 약제학적으로 수용가능한 동결건조 안정화 조성물의 구성성분들을 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 안정화 조성물의 구성성분들이 아르기닌, 적어도 하나의 소수성 아미노산 및 구연산삼나트륨의 혼합물로 나타남을 특징으로 하는 청구항 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제를 제조하기 위한 키트.
  21. 키트의 3개의 배치들의 생물학적으로 혼화성의 수성 용매 내에서의 재구성 및 필요에 따라 후속하여 동결시키는 것에 의해 청구항 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 바와 같은 생물학적 접착제를 제조하기 위한 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
  22. 약물로서의 용도로서의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따라 정의된 생물학적 접착제.
  23. 손상된 생물학적 조직들의 지혈 및/또는 치료를 위하여 약물로서의 제조를 위한 것임을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 손상된 조직들이 출혈조직 또는 출혈 상처인 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제의 용도.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    상기 손상된 조직들이 외과적으로 수술될 수 있는 피부 또는 임의의 기관임을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제의 용도.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약물이 국부 적용을 위한 드레싱 또는 그 안에 상기 생물학적 접착제가 건조된 형태로 존재하는 젤라틴 캡슐임을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 13 항 중의 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제의 용도.
  27. 연골, 콜라겐, 뼈 및 골분들로 구성된 그룹으로부터 선택된 손상된 조직들을 치료하기 위한 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제와 혈장의 용도.
  28. 알지네이트 또는 폴리락틱산으로 형성된 그룹으로부터 선택된 생물학적 물질 들을 병합시키기 위한 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제와 혈장의 용도.
  29. 종양성 목표의 영양 혈관에 색전을 일으키기 위한 약물을 준비하기 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 접착제의 용도.
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