CZ83194A3 - Haemostatic preparation for inducing blood precipitation on a bleeding wound - Google Patents
Haemostatic preparation for inducing blood precipitation on a bleeding wound Download PDFInfo
- Publication number
- CZ83194A3 CZ83194A3 CS94831A CS8319492A CZ83194A3 CZ 83194 A3 CZ83194 A3 CZ 83194A3 CS 94831 A CS94831 A CS 94831A CS 8319492 A CS8319492 A CS 8319492A CZ 83194 A3 CZ83194 A3 CZ 83194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- factor viia
- biocompatible carrier
- composition
- bleeding
- factor
- Prior art date
Links
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims description 58
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 claims description 58
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 14
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 13
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 13
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 12
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 claims description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012209 synthetic fiber Substances 0.000 claims description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims 4
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims 4
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 abstract description 41
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 abstract 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 abstract 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 10
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- 102000016519 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 2
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 2
- 108010019393 Fibrin Foam Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940105772 coagulation factor vii Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012260 Accidental injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100229963 Drosophila melanogaster grau gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061245 Internal injury Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940095679 poly-dex Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000031915 positive regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/108—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L24/102 - A61L24/106
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
- A61L26/0028—Polypeptides; Proteins; Degradation products thereof
- A61L26/0047—Specific proteins or polypeptides not covered by groups A61L26/0033 - A61L26/0042
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
llemostatický prostředek pro vyvolání srážení krve nn krvácející ráněllemostatic means for causing blood clotting nn of a bleeding wound
-n * I 'ň . lili ιΜί,.ι·?Γ·η·ί-?ΛΛίΛνν místního k ΓΛ· Λί!2ΣΕί=—-n * I 'n. lili ιΜί, .ι ·? Γ · η · ί-? ΛΛίΛνν local kΓΛ · Λί! 2ΣΕί = -
Oblá s t t e chni kyRounds with th e tions
Vynález se týká hcmostatického prostředku obsahujícího faktor Vila prn zastavení místního krvácení a způsobu zástavy místního krvácení toxickým použitím faktoru Vila.The invention relates to a heterostatic composition comprising a Factor VIIa for controlling local bleeding and a method of arresting local bleeding by toxic use of Factor VIIa.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Jestliže jsou krevní, cévy poškozeny fyzickým poraněním včetně chirurgických zákroků, dochází ke krvácení. Je-li krvácení ponecháno bez ošetření, zastaví, se postupně samovolně probíhajícím fyziologickým procesem, vyznačeným řadou dějů zahrnujících kombinovaný' účinek cévních destiček a plasmových činitelů, vedoucí k vytvoření krevní sraženiny. Tento proces se označuje jako fyziologická zástava krvácení (koagulace krve), která je níže podrobněji popsána. Při menším povrchovém krvácení je fyziologická zástava krvácení postačující, aby krvácení zastavilo.If the blood vessels are damaged by physical injury, including surgery, bleeding occurs. If left untreated, the bleeding is stopped by a progressive spontaneous physiological process marked by a series of events involving the combined effect of vascular platelets and plasma agents leading to the formation of a blood clot. This process is referred to as physiological haemostasis (blood coagulation), which is described in more detail below. In minor superficial bleeding, the physiological cessation of the bleeding is sufficient to stop the bleeding.
Existují dva samostatné systémy, které mohou podporovat srážení krve. Tyto systémy se označují jako vnitřní a vnější koagulaění cesty.There are two separate systems that can promote blood clotting. These systems are referred to as internal and external coagulation paths.
Při vnitřní cestě se využívá pouze činitelů vytvářejících krevní sraženinu, přítomných v plazmě. Přechodovým dějem při vnitřní cestě je aktivace faktoru IX na faktor IXa, což je reakce kaťalyzovaná faktorem Xla a ionty vápníku. Faktor IXa se pak účastní aktivace faktoru X na faktor Xa v přítomnosti faktoru Vlila, fosfolipidu a iontů vápníku.Only clot forming agents present in the plasma are used in the internal route. The transient event in the intrinsic pathway is the activation of factor IX to factor IXa, a reaction catalysed by factor XIa and calcium ions. Factor IXa is then involved in the activation of Factor X to Factor Xa in the presence of Factor VIIIa, phospholipid and calcium ions.
Vnější cesta zahrnuje plasmové faktory jakož i složky přítomné ve tkáňových extraktech. Faktor VII, proenzym přítomný v plazmě, se účastní též při vnější cestě koagulace krve tím, že přemění (po své aktivaci na faktor Vila) faktor X na faktor Xa v přítomnosti tkáňového faktoru a iontů vápníku.The external pathway includes plasma factors as well as components present in the tissue extracts. Factor VII, a plasma proenzyme, also participates in the external blood coagulation pathway by converting (upon its activation to Factor VIIa) Factor X to Factor Xa in the presence of tissue factor and calcium ions.
Faktor Xa pak opět přemění protlirorabin na thrombin v přítomnosti faktoru Va, ionte vápníku a fosfolipidů. Posléze i-hrombin přemění plazmový fibrinogen na fibrin, který se v přítomnosti .faktoru XTIIa a iontů vápníku zesítí a tím vytvoří krevní, sraženinu.Factor Xa then converts protlirorabine to thrombin in the presence of factor Va, calcium ion, and phospholipids. Subsequently, the i-piles converts the plasma fibrinogen to fibrin, which crosslinks in the presence of the XTIIa factor and calcium ions, thereby forming a blood clot.
Krevní faktory, jako jsou faktor VIII:C (viz patentové spisy US 4,831.119; 4,868.112; 4,S8G.S7G; 4,G57.894; Ro .32.011 a 4,649.132) a faktor Víla(viz patentové spisy US 4,784.950; 4,382.083; 4,479.938 a 4,357.321), izolované z přírodních zdrojů nebo vytvořené recombinačními methodami, se používají při. léčení pacientů, jako jsou hemofilikovc, trpících nedostatečnou srážiivostí krve nebo majících inhibitory tlumící faktory krevního srážení. Tyto faktory krevního srážení se podávají pacientům vyžadu- , jícím léčení v podobě vodného roztoku infuzí nebo injekcí bolu, podle toho, jaký krevní faktor se má pacientovi podat a jaký je stav pacienta. Krvácení má ustat typicky mezi 15 minutami a 3 hodinami, popřípadě i později, od podání faktoru způsobujícího srážení krve.Blood factors such as Factor VIII: C (see US Pat. Nos. 4,831,119; 4,868,112; 4, S8G.S7G; 4, G57.894; Ro. 32.011 and 4,649.132); and Factor Factor (see US Patents 4,784,950; 4,382,083; 4,479,938; Isolated from natural sources or produced by recombination methods are used in. treating patients, such as hemophiliacs, suffering from insufficient blood clotting or having inhibitors of blood clotting factors. These coagulation factors are administered to patients in need of treatment as an aqueous solution by infusion or bolus injection, depending on the blood factor to be administered to the patient and the patient's condition. The bleeding should typically stop between 15 minutes and 3 hours, and possibly later, from the administration of the blood clotting factor.
Rychlejšího zastavení krvácení je však zaootřebí v těžších případech, kdy ke krvácení dochází při rozsáhlejších poraněních zahrnujících větší tepny, nebo při. nrossakování krve z větších sliz· ničních povrchů nebo z dutin bez drenáže. Jestliže v těchto případech krvácení pokračuje i po kratší dobu, může mít za následek značnou ztrátu krve, což může mít nepříznivý vliv na normální funkci těla. Rovněž tehdy, když krvácení probíhá do neroztažiteIných kostních dutin, může nahromadění mimožilní krve způsobit místní poškození měkkých tkání následkem zvýšeného tlaku. Obvyklá léčba takovýchto stavů zahrnuje použití chirurgických a/nebo nechirurgickýcl h eiiios t a t i c kých z ákr o ků.However, quicker haemorrhage is more difficult in more severe cases where the bleeding occurs in larger lesions involving larger arteries, or at. nrossakation of blood from larger mucosal surfaces or from cavities without drainage. If, in these cases, the bleeding continues for a shorter period of time, it may result in significant blood loss, which may adversely affect normal body function. Also, when bleeding occurs in the unextensible bone cavities, the accumulation of extracorporeal blood can cause local soft tissue damage due to increased pressure. Conventional treatment of such conditions includes the use of surgical and / or non-surgical techniques.
Chirurgické zastavení krvácení zahrnuje podv šití protržených krevních cév, ucpání tampóny v dutinách, koagulaci tkáňových povrchů včetně jejich otevřených protržených cév horkými nástroji, nebo aplikaci kaut*cri.začních látek nebo horkého vzduchu.Surgical cessation of bleeding includes lining of ruptured blood vessels, clogging of tampons in cavities, coagulation of tissue surfaces including their open ruptured vessels with hot instruments, or application of caustic agents or hot air.
Zastavení krvácení chirurgickým zákrokem může být též podpořeno aplikací vhodně velkých bloků, desek nebo filmů biologicky absorbovate1.ných hemostatických tampónu tu: poraněná tni.·;ta.Surgical bleeding can also be aided by the application of suitably sized blocks, plates, or films of a bioabsorbable hemostatic tampon to the injured thigh.
Někde se běžně používá, jako bcnostetických přídavku při chirurgických zákrocích, farmaceutických prostředků obsahujících hovězí thronibin nebo jiné látky vyvolávající srážení krve, jako jsou faktory VIII, XIII nebo ionty vápníku, kteréžto přídavky se aplikují například nastříkáním jejich vhodného roztoku na. krvácející místa, jak je to popsáno v patentovém spise UěJ 4,298.595. Podle patentového spisu US 4,363.319 se též používá textilních materiálů, jako jsou gáza nebo bavlněné tkaniny nebo biologicky absorbovatelné tampony, které byly před aplikací, namočeny v roztoku alespoň jedné zmíněné hemostatické sloučeniny.In some cases, pharmaceutical compositions containing bovine thronibine or other blood-clotting agents such as factors VIII, XIII or calcium ions are commonly used as a biostasis in surgical procedures, such as being applied, for example, by spraying a suitable solution thereof on. bleeding sites as described in U.S. Pat. No. 4,298,595. U.S. Pat. No. 4,363,319 also discloses textile materials such as gauze or cotton fabrics or bioabsorbable swabs which have been soaked in solution of at least one of said hemostatic compounds prior to application.
V patentovém spise US 2,558.395 se popisuje nedenaturovaný želatinový heraostatický tampón k okamžitému použití, který obsahuje thrombin. V patentovém spise US 4,265.233 se popisuje materiál k ošetření ran, obsahující sestavu vytvořenou ze sloučenin jako jsou želatina, kolagen, kyselina polyglykolová a kyselina polytnléč ná, na něž byl kovalentní vazbou fixován faktor XIII. V evropském patentovém spise EP 277096 A se popisuje obvaz na rány, obsahující stabilní sloučeninu thrombinu a substrát, jako jsou honostatické pórovité tampóny z kolagenu nebo denaturované želatiny, «a v 70 90/ 13320 se popisuje pórovitý tampón obsahující, hemostaticky účinné množství thrombinu a hemostaticky účinné množství alespoň jednoho faktoru vyvolávajícího srážení krve, jiného než thrombin. V patentových spisech US 4,503.387 a US 4,042.111 se popisuje methoda a zařízení pro léčení rakoviny jakož i protirakovi nové léčivo faktor způsobující srážení krve, které jsou fixovány na látku, jako je například polymer, kterou lze injekčně aplikovat no místo krváceni přímo vyvolaného ošetřením rakoviny.U.S. Pat. No. 2,558,395 discloses a non-denatured, ready-to-use gelatin heraostatic tampon containing thrombin. U.S. Pat. No. 4,265,233 discloses a wound treatment material comprising an assembly made up of compounds such as gelatin, collagen, polyglycolic acid and polylactic acid to which Factor XIII has been fixed by covalent bonding. EP 277096 A discloses a wound dressing comprising a stable thrombin compound and a substrate, such as honostatic porous tampons of collagen or denatured gelatin, and 70 90/13320 describes a porous tampon containing a hemostatically effective amount of thrombin and hemostatically an effective amount of at least one blood clotting factor other than thrombin. U.S. Pat. Nos. 4,503,387 and 4,042,111 disclose a method and apparatus for treating cancer as well as an anti-cancer novel blood coagulation factor which is fixed on a substance such as a polymer that can be injected but instead of bleeding directly induced by cancer treatment.
Ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 53-116213 se popisuje aerosol obsahující, faktor XIIT a thrombin, a ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 02-167234 se popisuje přilnavý obvaz pro živé tkáně, obsahující fibrinogen, prothrombin, faktory Vil, IX, x a XIII, antithroinbin,' proteázový inhibitor a .ionty vápníku.Japanese Patent Application Publication No. 53-116213 discloses an aerosol containing, Factor XII T and thrombin, and Japanese Patent Application Publication No. 02-167234 discloses an adhesive tissue dressing comprising fibrinogen, prothrombin, Factors VII, IX, xa XIII, antithroinbin, protease inhibitor, and calcium ions.
V posledních létech se stále více věnuje pozornost bezpečnému použití produktů získaných z orgánů hovězího dobytka, jako je thrombin nebo prothrombin, ve farmaceutických prostředcích pro humánní použití. V několika zprávách se uvádí možné riziko přenesení infekčního původce, vyvolávajícího hovězí houbovitou encefalopatii (BSE), s dobytka na člověka, kde tento viru podobný původce může být příčinou alespoň jednoho známého onemocnění charakterizovaného degenerotivní cnccfa1opatií, jako je například Crcutzfeldt-Jacobova nemoc a Kuru. Kliničtí badatelé? dá:e zjistili, že topické? použití hovězího thrombinu u člověka může vyvolat vytváření protilátek reagujících ru lidský thrombin τ vyvolávajících problémy při krvácení,In recent years, attention has been increasingly being paid to the safe use of products derived from bovine organs such as thrombin or prothrombin in pharmaceutical compositions for human use. Several reports report the potential risk of transmitting a bovine fungal encephalopathy (BSE) infectious agent to cattle to humans, where the virus-like agent may cause at least one known disease characterized by degenerative disease, such as Crcutzfeldt-Jacob disease and Kuru. Clinical researchers? gives : e have found that topical? the use of bovine thrombin in humans may induce the production of antibodies responsive to human thrombin τ causing bleeding problems,
Je proto účelem tohoto vynálezu poskytnout bezpečný a účinný prostředek pro místní zástavu krvácení v místě zranění.It is therefore an object of the present invention to provide a safe and effective means for localized haemostasis at the site of an injury.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Vynález se opírá o překvapující zjištění, že faktor Vila je schopen okamžitě zastavit krvácení, je-li místně aplikován na místo poranění bez přítomnosti thrombinu nebo jiných faktorů vyvolávajících srážení a je-li sdružen, společně nebo včleněn do biologicky snášenlivého nosiče (který zde zahrnuje jedinou látku nebo směs několika látek), schopného zabránit, aby faktor Vila byl smyt s místa poranění.The invention relies on the surprising finding that Factor VIIa is able to immediately stop bleeding when it is topically applied to a site of injury in the absence of thrombin or other clotting factors and when combined, together or incorporated into a biocompatible carrier (which includes a single substance or a mixture of several substances) capable of preventing Factor VIIa from being washed away from the site of injury.
Podle vynálezu se faktor Vila vpraví do biologicky snášenlivého nosiče, který neobsahuje thrombin a není. doprovázen nebo znečištěn žádnými jinými, faktor}'· vyvolávajícími srážení, krve.According to the invention, Factor VIIa is incorporated into a biocompatible carrier that does not contain thrombin and is not. accompanied or contaminated by any other blood clotting factor.
Vynález se tedy týká kcmostatického prostředku zahrnujícího hemostaticky účinné množství faktoru Vila včleněného do biologicky snášenlivého nosiče, přičemž tento prostředek neobsahuje thrombin.The invention thus relates to a costatic composition comprising a hemostatically effective amount of Factor VIIa incorporated in a biocompatible carrier, wherein the composition does not comprise thrombin.
volání sáhujethe call reaches
Předmětem vynálezu je proto hcmostatický prostředek pro vysrážení krve na krvácející ráně, vyznačující se tím, že obhcmostaticky účinné množství fakrotu Vila, který je neznečištěn nebo nedoprovázen jinými í a který je sám dostatečně účinný ku, spolu s biologicky snášenlivým nosičem, faktor Vila fixován na zraněné místo, přilo aktory způsobujícími srážení krve pro vyvolání hemostatického účinj e h o ť. p ú s o b e η í m z ů s t á v i en k němu nebo vc styku s ním.Accordingly, the present invention provides a thermostatic device for blood clotting on a bleeding wound, characterized in that a therapeutically effective amount of Factor VIIa which is unpolluted or unaccompanied by others and which is itself sufficiently effective to, together with a biocompatible carrier, Factor VIIa is fixed on the injured Instead, the blood clotting actuators have been used to induce hemostatic efficacy. he or she may contact him or in contact with him.
Dn PiniceDn Pinice
Dříve než bude pokračovat popis vynálezu, může být užitečné pro jeho lepší pochopení, uvést definici určitých výrazů, kterých bude v dalším používáno.Before proceeding with the description of the invention, it may be useful to better understand it by providing a definition of certain terms to be used hereinafter.
Hcmostat nebo hemostatická látka: Látka, která zastavuje krvácení.Hcmostat or haemostatic: A substance that stops bleeding.
IIcmostatí cký prostředek: Prostředek obsahující hcmostat nebo heniostatickcw látku.II. The composition: A composition comprising a composition or a heniostatic substance.
Krevní sraženina: Konečný výsledek koagulaění kaskády krve, vzniklý přeměnou rozpustného plazmového fibrinogenu v nerozpustný í.ibrin který fyzicky zastaví krvácení. Krevní sraženina pokryje povrch, stahuje okraje rány k sobě a vytváří matici pro následné novotvoření tkáně a hojení rány.Blood clot: The end result of coagulation of the blood cascade, resulting from the conversion of soluble plasma fibrinogen into insoluble fibrin that physically stops bleeding. The blood clot covers the surface, pulls the edges of the wound together and forms a matrix for subsequent tissue re-formation and wound healing.
Faktory způsobující srážení krve: Plazmově proteiny, které se účast ní koagulaění kaskády krve.Blood coagulation factors: Plasma proteins involved in the coagulation of the blood cascade.
Aktivované faktory způsobující srážení krve: Faktory způsobující srážení, krve, přeměněné na aktivní enzymy působením aktivátoru, který je často sám aktivovaným faktorem vyvolávajícím srážení krve. Jsou obvykle označovány přidáním a k faktoru (například faktor Vila).Activated Blood Clotting Factors: Blood clotting factors, converted into active enzymes by the action of an activator, which is often an activated blood clotting factor itself. They are usually referred to by adding a to a factor (for example, factor VIIa).
Proenzvmy: Předchůdce enzymu, který má zpravidla nižší nebo žádnou aktivitu ve srovnání s vlastním enzymem.Proenzymes: An ancestor of an enzyme that typically has less or no activity compared to the enzyme itself.
Biologicky absorbovatelná látka: Látka, která může uýt odbourána v těle na menší molekuly o velikosti, která umožňuje jejich dopravení. dc krevního proudu a postupné odstranění s místa aplikace.Biologically absorbable substance: Substance that can be degraded in the body into smaller molecules of a size that allows them to be delivered. DC blood stream and gradual removal with application site.
Tampón: pórovitý útvar se sítovou strukturou, jehož vnitřní povrch je podstatně větší, než vnější povrch. Tento pórovitý útvar bude obsahovat duté prostory uvnitř sítové struktury a může absorbovat kapaliny v mnohonásobně větším hmotnostním množství než sám váží.Tampon: a porous structure with a mesh structure, the inner surface of which is substantially larger than the outer surface. This porous structure will contain hollow spaces within the mesh structure and can absorb liquids in many times greater weight than it weighs.
Kovalentní vazba: Vazba mezi dvěma atomy, při níž oba tyto atomy sdílejí alespoň jeden elektron.Covalent bond: A bond between two atoms in which both atoms share at least one electron.
Obvaz: Materiál přikládaný na ránu a upevněný na tomto místě, aby poskytoval ochranu a podporoval hojení rány.Bandage: Material applied to the wound and fastened in place to provide protection and promote wound healing.
Topický: Místní.Topical: Local.
— L> Biologicky snášenlivý: Schopnost být přijat telen a zůstal funkční po jistou dobu bez odvržení.- L> Biocompatible: Ability to be absorbed by the calen and remained functional for a period of time without discarding.
Gel: KoJoidní soustava zahrnující tuhou a kapalnou fázi, která existuje jako tuhá nebo polotuhá hmota.Gel: A co-system comprising a solid and a liquid phase that exists as a solid or semi-solid.
Pasta: Prostředek podobný masti z alespoň jedné látky obsažené v hydrogelové nebo tukové bázi. Je méně mastná a lépe sbsorhovshe 'iná než mast.Paste: Ointment-like composition of at least one substance contained in a hydrogel or fat base. It is less oily and better sbsorhovshe 'other than ointment.
Gra nu1e: Ma1á částice hmoty.Grau nu: Small particles of matter.
Film: Jakýkoliv tenký povlak, potah nebo vrstva.Film: Any thin coating, coating or layer.
Náplast: Látka určená pro vnější použití, vyrobená z takového ma-.Plaster: Fabric intended for external use, made of such ma-.
teriálu a mající takovou konsistenci, aby přilnula k pokožce.and having a consistency to adhere to the skin.
Bandáž (obinadlo): Pruh gázy, mušelínu, flanelu nebo jiného materiálu používaného k udržováni obvazu na příslušném místě, nebo aby kont r o 1ova 1 krvác ení.Bandage: A strip of gauze, muslin, flannel or other material used to keep the dressing in place or to control the bleeding.
Podrobný popisDetailed description
Faktor Vila má být použit v hemostaticky účinném množství, liemostaticky účinným množstvím se rozumí množství, které výhodně vyvolá zástavu krvácení, budc-li udrženo ve spojení nebo ve styku s místem poranění po dostatečně dlouhou dobu, výhodně po dobu v rozmezí přibližně 60 sekund u pacientů nemajících oslabený heniostatický mechanismus až méně než přibližně 10 minut u pacientů majících oslabený nebo poškozený hemostatieký mechanismus.'Faktor Vila by se měl používat v množství od přibližně 0,2 do asi 2,0 mg, výhodně od asi 0,5 do asi 1,5 mg a zejména od asi 0,9 do asi 1,1 mg na jednu aplikaci.Factor VIIa is to be used in a hemostatically effective amount, and a hemostatically effective amount is an amount that preferably causes bleeding to stop, whether maintained in conjunction with or in contact with the site of injury for a sufficient period of time, preferably for about 60 seconds. not having an attenuated heniostatic mechanism up to less than about 10 minutes in patients having an attenuated or damaged hemostatic mechanism. The Vila factor should be used in an amount of from about 0.2 to about 2.0 mg, preferably from about 0.5 to about 1, 5 mg, and in particular from about 0.9 to about 1.1 mg per application.
**
Faktor Vila je možno získat z plazmy, jak je poesáno v evropském patentovém spise EF G0S2182B nebo rckombinační DNA-tcchnologii, jak je popsána v evropském patentovém spise EP 0200421A. Lidský přečištěný faktor Vila se výhodně získá methedami popsanými Brožem a Majerusera v časopisu J.Bio.Chem.,255, 4, str.1242 až 1247, 1980, a Hcdncrcm a isielem v časopise J.Clin.Invest., 71, str, 1836 až 1241, 1883. Těmito methodami. se získá faktor VII bez zjistitelných množství jiných faktorů způsobujících koagulaci krve.Factor VIIa can be obtained from plasma, as described in European patent publication EP G0S2182B or recombinant DNA technology as described in European patent publication EP 0200421A. Human purified Factor VIIa is preferably obtained by the methedes described by Brooch and Majeruser in J.Bio.Chem., 255, 4, 1242-1247, 1980, and by Hcdncm and Isiel in J.Clin.Invest., 71, p. 1836-1241, 1883. By these methods. factor VII is obtained without detectable amounts of other factors causing blood coagulation.
•Ί t• Ί t
Ještě více přečištěný preparát s faktorem VII lze získat zařazením další gelové filtrace jakožto konečný čisticí stupen. Faktor VIT so pak přemění rn aktivovaný faktor Vila známými p.·«»stleúky, například několika ráznými plazmovými proteiny, jako jsou fnktory ΧΙΙΛ, IXΛ nebo XA. Λ)tornativno, jak je to popsal ; Bjocrn a spolupracovníci (Aktivace koagulačního faktoru VII na Vila - Aeti vation of Coagulation Factor VII to Vila) v časopise Research Disclosurn, 269, str. 564 až 565, ].SSC, muže být fakto:An even more purified Factor VII preparation can be obtained by including additional gel filtration as the final purification step. The VIT factor then converts the rn-activated factor VIIa by known p-knots, for example by several vigorous plasma proteins, such as f, IXΛ or XA. Orn) tornative, as described; Bjocrn et al. (Activation of Coagulation Factor VII at Vila - Aetiation of Coagulation Factor VII to Vila) in Research Disclosurn, 269, pp. 564-565,] .SSC, may be:
VII aktivován t ím, jako sk o) ie se nechá projít iontoiaéničovou dromatografickou kolonou, je například MonoQ (Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Švéda p o d.VII activated by passing through an ion exchange dromatographic column, for example MonoQ (Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Sweden).
Pro odborníky bude zajímavá okolnost, že faktor Vila. vhodný pro použití podle vynálezu, lze též připravit rekombinační DNAtechnologií, například vpravením faktoru VII, kódujícího cDNA nebo gen (Ilagen a spolupracovníci, Proč. Nati.Acad.Sci.U5A 83; str. 2412 až 241.6, 1986) do vhod-ného přenašeče, přeměnou vhodných buněčných linek tímto přenašečem a množením přeměněných buněk ve vhodném prostředí, načež sc vymačkaný produkt izoluje a aktivuje na faktor VII Získávání faktoru VII rekombinační DNA technologií je též popsáno v patentovém spise US 4,784.950, na který sc zde odkazuje. Faktorem Vila, získaným rekombinační DNA technologií, může být autentický faktor Vila nebo více méně modifikovaný faktor Vila, za předpokladu, že takovýto modifikovaný faktor Vila má vpodstatě stejnou biologickou aktivitu pro koagulaci krve jako autentický faktor Vila Takovýto modifikovaný faktor Vila se muže připravit modifikováním faktoru VII kódujícího sekvenci ΏΝΑ buď změnou kodonů aminokyselin nebo odstraněním některých z kodonů aminokyselin v přírodním genu známými postupy, například místně-specifickou rnutagenezí.For experts will be interesting the fact that the factor Vila. suitable for use in the present invention may also be prepared by recombinant DNA technology, for example by incorporating factor VII encoding a cDNA or gene (Ilagen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U5A 83; pp. 2412-241.6, 1986) into a suitable vector. by converting the appropriate cell lines through this transporter and multiplying the transformed cells in a suitable medium, whereupon the sc-squeezed product is isolated and activated to Factor VII. The recovery of Factor VII by recombinant DNA technology is also described in U.S. Patent 4,784,950, cited herein. The factor VIIa obtained by recombinant DNA technology may be authentic factor VIIa or more or less a modified factor VIIa, provided that such modified factor VIIa has substantially the same biological activity for blood coagulation as authentic factor VIIa. Such modified factor VIIa may be prepared by modifying factor VII. coding sequence ΏΝΑ either by changing the amino acid codons or by removing some of the amino acid codons in the natural gene by known methods, for example site-specific rnutagenesis.
Je zřejmé, že praktické provádění zde popsaných: methed je nezávislé na tom, jak se faktor Vila získá a proto vynález zahrnuje použití prostředku obsahujícího kterýkoliv faktor Vila vhodný pro použití v tomto prostředku.Obviously, the practice of the methed described herein is independent of how Factor VIIa is obtained, and therefore the invention encompasses the use of a composition comprising any Factor VIIa suitable for use in the composition.
**
Materiálem nosiče může být gel, pasta, tuhý nebo jiný vhodný biologicky snášcnlivýp/přijatoIný nosič pro místní aplikaci farmaceutik nebo jiných biologie ky a 1: t i v η í c h prost ř e d ků.The carrier material can be a gel, a paste, a solid or other suitable biocompatible / acceptable carrier for topical application of pharmaceuticals or other biology and compositions.
Viskozita.gelu nebo pasty bude výhodné v rozmezí od asi 200 cps do asi 30.000 cps.The gel or paste viscosity will preferably be in the range of about 200 cps to about 30,000 cps.
Biologicky snášenlivý nosič bude typicky sestávat z přírodních makromolekul, jako jsou želatina, kolagen, kyselina algová cululóza, chitin, fibrinogen, fibrin, štěpné produkty fibrinu, fibronektin, fragmenty fibronektinu, globulin, myogLobu1i η, kasein, keratin, albumin, polysacharidy například dextrany, glykosamingTykány, agar, poktin, škrob, nebo z chemicky modifikovaných přírodních meliku], jako jsou denaturovaná želatina, kyselina algová-algináty, například alginát vápenatý, oxidovaná celulóza, substituov a né e t h e ry c e lu iózy , např ik l ad g ly ko 1 c e 1 u 1 óza , me t by 1 c e lu.! óza , ethyleelulóza, hydroxymethyleelu1óza, hydroxyethyi celu 1 óza, hydroxypropylmethyleelulóza, substituované estery celulózy, například acetylovaná. celulóza, substituované ether-estery celulózy, například acetylovaná ethvJceluloza, chithosan, nebo ze sy nthetických p o ly mc r ů , jako j s o u vi ny .1 o v é p o ly me ry, n a p ř i k 1 a d ky s e 1 i na p o 1 y a k rylová, kyselina polymethakrylová, polyvinyIpyrrolidon a pclyvinylaikohol, kyselina polyglykolová, kyselina polymléčná, pnlydex* Z trozy, nebo kopolymeru, jako jsou kopolymery polyoxyethy1enu s póly oxypropylenem, nebo z přírodních vláken, synthetických vláken nebo směsí kterýchkoliv výše uvedených materiálu nebo sloučenin.The biocompatible carrier will typically consist of natural macromolecules such as gelatin, collagen, alginic cellulose, chitin, fibrinogen, fibrin, fibrin cleavage products, fibronectin, fibronectin fragments, globulin, myoglobulin, casein, keratin, albumin, polysaccharides such as dextranyaccharides glycosamingTats, agar, poctin, starch, or from chemically modified natural milks] such as denatured gelatin, alginic acid-alginates, for example calcium alginate, oxidized cellulose, substitutable ethers of cellulose, e.g. ce 1 u 1 ose, met 1 ce lu.! anose, ethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, substituted cellulose esters, for example acetylated. cellulose, substituted cellulose ether-esters, for example, acetylated ethyl cellulose, chithosan, or from synthetic polymers such as vinyl polymers, e.g. Rylic, polymethacrylic acid, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol, polyglycolic acid, polylactic acid, polydex * Of a triacet or copolymer, such as polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, or natural fibers, synthetic fibers or mixtures of any of the aforementioned materials or compounds.
Tuhý biologicky snášenlivý nosič bude výhodně mít podobu granule, prášku, tampónu, filmu, náplast;:, chirurgického obvazu ne bo band úže (obinad la ).The solid biocompatible carrier will preferably take the form of a granule, a powder, a tampon, a film, a patch, a surgical dressing, or a bandage band (band 1a).
Tuhé biologicky snášenlivé nosiče budou se typicky volit z těch již jako hemostaty používaných, jako jsou módi tiková r»á celulóza, kolagen, želatina, alginát nebo synthetické polymery.Solid biocompatible carriers will typically be selected from those already used as hemostats, such as tartrate cellulose, collagen, gelatin, alginate or synthetic polymers.
Biologicky snášenlivý nosič může dále obsahovat inhibitor fibrinolýzy, jako jsou aprotinin, kyselina ě-aminokapronová nebo kyselina tranexamová. Může též obsahovat stabilizátor, jako jsou v přírodě se vyskytující aminokyseliny, mono- nebo disacharidy, po lyglykol.y, glycerol, proteiny nebo sole kovu, jako jsou sole vápní ku, a směsi těchto látek. Je též možno přidat pufrovací sole, jako jsou acetáty alkalických kovů, uhličitany nebo hyurogenuhiičitany alkalických kovů, citrany alkalických kovů, fosforečnany nebo hydr genfosfo.očnany alkalických kovů, jantarany alkalických kovů, inidazol, TRIS apufrovací soustavy z obojetných aniontů, a směsi těchto látek. Rovněž jo možno přidat antimikrobiální nebo bakteriůstatické látky, jako jsou antibiotika, su1 fenamidy, protiplísnové látky, protivirová sloučeniny, jakož i konzervační prostředky.The biocompatible carrier may further comprise a fibrinolysis inhibitor such as aprotinin,? -Aminocaproic acid or tranexamic acid. It may also contain a stabilizer, such as naturally occurring amino acids, mono- or disaccharides, polyglycols, glycerol, proteins or metal salts, such as calcium salts, and mixtures thereof. It is also possible to add buffer salts such as alkali metal acetates, alkali metal carbonates or hydrogen carbonates, alkali metal citrates, alkali metal phosphates or hydrogen phosphates, alkali metal succinates, inidazole, TRIS and zwitterionic buffer systems, and mixtures thereof. Antimicrobial or bacteriostatic agents such as antibiotics, sulfamides, antifungal agents, antiviral compounds as well as preservatives may also be added.
Methoda a hemostatický prostředek podle vynálezu jsou vhodné pro podporu zastavování krvácení v řadě případů chirurgických zákroků nebo jiných zranění, jako například při náhodném poranění, pokožky a/nebosousedních tkání, nebo větších břišních, orgánů (jater, sleziny nebo střev), při operaci plic, v neurochirorgii k zabránění poškození mozkových nebo nervových tkání tlakem, při orthopedických chirurgických zákrocích, při nichž dochází často k rozsáhlému krvácení, které se obtížně zastavuje jinými způsoby, v cévní chirurgii k zastavení prossakování krve z místa šití, i;ri. chirurgických zákrocích v ústní dutině nebo v dentální chirurgii, jako je trhání zubů, a při krvácení z nosu (epistaxis).The method and haemostatic composition of the invention are useful for assisting in stopping bleeding in a variety of surgical or other injuries such as accidental injury, skin and / or adjacent tissues, or larger abdominal, organs (liver, spleen or intestines), lung surgery, in neurochirorgia to prevent damage to the brain or nerve tissues by pressure, in orthopedic surgeries often involving extensive bleeding which is difficult to stop in other ways, in vascular surgery to stop blood leakage from the suture site, i. Oral or dental surgery such as tooth tearing and nasal bleeding (epistaxis).
U produktu k okamžitému použití .sc vpravení .faktoru Vila do materiálu nosiěe muže provádět různými známými methodami, jako jsou například společné sražení, botnání, rozptýlení, míšení, impregnování, postřikování, implantování, vstřikování, nebo kombinováním těchto postupů.In the ready-to-use product, the incorporation of the Factor VIIa into the carrier material can be accomplished by various known methods, such as co-shrinkage, swelling, dispersion, mixing, impregnation, spraying, implantation, injection, or a combination thereof.
Jestliže je nosičem gel nebo pasta, vpracuje se faktor Vila do materiálu nosiče výhodně za aseptických podmínek. Tuto je možno provést přidáním vhodného roztoku faktoru Vila k materiálu nosiče, který se pak mírně míchá vhodným zařízením k dosažení rovnoměrného rozptýlení faktoru Vila v gelu nebo pastě. Materiál nosiče s rozptýleným faktorem Vila sc pak přenese do vhodného obalu, například tuby, ’..e ? saku. z plastické hmoty nebo injekční stříkačky. Konečná sterilizace se může provést například teplem nebo ionizačním ozářením.If the carrier is a gel or paste, factor VIIa is incorporated into the carrier material preferably under aseptic conditions. This can be accomplished by adding a suitable Factor VIIa solution to the carrier material, which is then gently mixed with a suitable device to achieve uniform distribution of Factor VIIa in the gel or paste. The scattered Factor Vila sc material is then transferred to a suitable container, such as a tube, for example. jacket. plastic or syringe. Final sterilization can be carried out, for example, by heat or by ionizing radiation.
Jestliže je nosičem tuhá hmota, může se faktor Vila vpravit do ní tak, že se tato hmota vloží do vhodného roztoku faktoru Vila po dostatečně dlouhou dobu, aby bylo zajištěno přiměřené nassáknutí roztokem faktoru. Faktor Vila sc rovněž může vpravit do tuhého nosiče stříkáním, implantací nebo vícenásobnými injekcemi. Fo vakuovém vysušení nebo vysušení vymražením k odpaření nadbytku vody se nosič napuštěný faktorem Vila přenese do vhodného obalu, jako jsou n a p. ř í k I a d p a p í r o v é s á č ky neb o t o b o 1 ky , a π a I·: o n e c -; < ‘ s t o r i 1 i zuje například teplem, pomocí ethy.1 enox.idu nebo ionizujícím zářeni;If the carrier is a solid mass, Factor VIIa can be incorporated into it by incorporating the mass into a suitable Factor VIIa solution for a sufficient period of time to ensure adequate absorption of the Factor VIIa solution. Factor Vila sc can also be injected into a solid support by spraying, implantation or multiple injections. For vacuum drying or freeze-drying to evaporate excess water, the carrier impregnated with Factor VIIa is transferred to a suitable container, such as, for example, sachets or slaves, and π and I: onec - ; It is stabilized, for example, by heat, ethylene oxide or ionizing radiation;
Faktor Vila jc též možno fixovat k nosičiFactor VIIa can also be fixed to the support
J. v Λ ι-i,j i mým elektrostatickým působením mezi faktorem Vila a materiílem nosiče.J. by my electrostatic action between the Factor VIIa and the carrier material.
Faktor Vila lze vázat na nosič též. kovalentně použitím chemických sítovacích činidel, jako jsou bifunkční estery h-hyiroxysukcinimidu nebo jiná bifunkční chemická sítovací činidla.Factor Vila can also be bound to a carrier as well. covalently using chemical crosslinking agents such as bifunctional esters of h-hydroxyroxyuccinimide or other bifunctional chemical crosslinking agents.
Rovněž je možno faktor VII,a fixovat k nosiči využitím fyzikálních jevů, jako je absorpce, disperze nebo absorpce.Also, Factor VII can be fixed to the support using physical phenomena such as absorption, dispersion or absorption.
Faktor Vila je též možno přidat k nosiči těsné před použitím, například nastříkáním vhodného roztoku faktoru Vila na materiál nosiče nebo vložením nosiče do roztoku faktoru VI.Ia. Alternativně lze roztok faktoru Vila vstřiknout do nosiče.Factor VIIa can also be added to the carrier just prior to use, for example by spraying a suitable solution of Factor VIIa onto the carrier material or by embedding the carrier in a Factor VI.Ia solution. Alternatively, the Factor VIIa solution may be injected into the carrier.
Výhodným nosičem je biologicky odbouráteÍný tampónový materiál známý jako hcmostatický tampón.A preferred carrier is a biodegradable tampon material known as a thermostatic tampon.
Materiály pro přípravu hemostatických tampónů se ozvy kle volí z biologicky odbouráteIných nebo biologicky absorbovatclných sloučenin, jako jsou kolagen, želatina, chitin, celulóza, kyselina po lyglykolová a kyselina polyoctová. Takovéto absorbovatelné hornostaty mohou být ponechány na místě krvácení i po sešití vnitřních poranění a budou uplatňovat svůj účinek po dobu, která závisí na jejich rozpustnosti ve vodě, odbouráteInosti a velikosti.Materials for the preparation of hemostatic tampons are selected from biodegradable or biodegradable compounds such as collagen, gelatin, chitin, cellulose, polyglycolic acid and polyacetic acid. Such absorbable neats may be left in place of bleeding even after sewing internal injuries and will exert their effect for a period of time that depends on their water solubility, degradability and size.
Vlastnosti výše zmíněných materiálů sc mohou upravovat různým chemickým nebo fyzikálním zpracováním, které má za následek například jejich lepší mechanickou pevnost nebo nižší, rozpustnost ve vodě, čímž se zpomalí rychlost absorpce, takže se trvání hemostatické účinnosti prodlouží.The properties of the abovementioned materials can be modified by various chemical or physical treatments which result in, for example, better mechanical strength or lower solubility in water, thereby slowing the rate of absorption so that the duration of hemostatic activity is prolonged.
**
Tak například sc želatina může denaturovat zahříváním při teplotách v rozmezí od 100 do 160 °C pn dobu několika hodin. Po takovém zpracování se původně vodorozpustná želatina stane vpodstate .11 nerozpustnou ve vodě, avšak stálo je schopna odbourání v absorbevatelné molekuly protcolytichými en;ymy pří temnými v těle.For example, the gelatin may be denatured by heating at temperatures ranging from 100 to 160 ° C for several hours. After such treatment, the initially water-soluble gelatin becomes substantially water-insoluble, but is still capable of being degraded into absorbable molecules by anti-collagen enzymes dark in the body.
Naopak, hemostaticko tampony, připravené z nedenaturované želatiny, sc budou rozpouštět dosti rychle a přemění se v měkký gel při uvedení do styku s vodnými, roztoky nebo krvácejícími ranami ílemostat ický tampón obsahující faktor Vila je možno připravit bud vytvořením pěny z nedenaturované želatiny a faktoru Vila, která se pak vysuší vymrazením, nebo nasycením předem vytvořeného vysušeného tampónu roztokem faktoru Vila, načež se pak vlhký tampón vysuší vymrazením.Conversely, hemostatic swabs prepared from undenatured gelatin will dissolve fairly quickly and will turn into a soft gel upon contact with aqueous, solutions, or bleeding wounds. A factor VIIa-static tampon can be prepared by either foaming from undenatured gelatin and factor VIIa. which is then freeze-dried or saturation of the preformed dried tampon with a Factor VIIa solution, and then the wet tampon is freeze-dried.
Posledně uvedený postup zahrnuje možnost použití ve vodě nerozpustného tampónového materiálu, což může být výhodné, poněvadž takovéto tampóny podržují svou fyzikální strukturu po přiložení, na místo krvácení po značně delší dobu než nedenaturované tamp ó ny.The latter process involves the possibility of using a water-insoluble tampon material, which may be advantageous since such tampons retain their physical structure upon application to the bleeding site for a considerably longer period than undenatured tampons.
Při výhodném provedení vynálezu je nosičem hemostatický tam pón k okamžitému použití, k němuž byl faktor Vila přidán před vnesením do obalu a konečnou sterilizací.In a preferred embodiment of the invention, the carrier is a hemostatic ready-to-use pone to which factor VIIa has been added prior to introduction into the container and final sterilization.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklad}'· provedeníThe invention is illustrated by the following examples
Pří k 1 adv n r o v edeηí vynálezuExample 1 of the invention
Příkla:Example:
Použitím adenotomu byla nařezána čtyři 5 nm: jádra že Jatinového tampónu (Spongostan, komerčně dostupný výrobek firmy Novo Nordisk A/S). Dvě z těchto jader byla namočeno de sterilní vody a druhá dvě do dvou ml sterilní, vody, v níž bylo rozpuštěno 1,13 mg faktoru Vila. Doba máčení byla přibližně 5 minut před přiložením ke krvácejícímu místu, které bylo připraveno postupem popsaným nížeFour 5 nm were cut using an adenotome: a core of a Jatin swab (Spongostan, a commercially available product from Novo Nordisk A / S). Two of these cores were soaked in sterile water and the other two in two ml of sterile water in which 1.13 mg of Factor VIIa was dissolved. The soaking time was approximately 5 minutes prior to application to the bleeding site prepared as described below
Krysa Spraque-Dawlev o hmotnosti <150 g byla anesteíizována halothanem, načež jí byl intraperitoneálne aplikován ancstetický roztok v množství 0,2 ml/kg (ze zásobního roztoku).A Spraque-Dawlev rat <150 g was anesthetized with halothane and then an anesthetic solution was administered intraperitoneally at a rate of 0.2 ml / kg (from stock solution).
by 1 a. oteobnaženíby 1 a
Krysa pak byla umístěna na zahřívc podus ku vřena.břišní dutina dlouhým řezem ve jater. Obsah střev byl vytřen tampony logickém roztoku.The rat was then placed on the spindle heating pad. The abdominal cavity with a long incision in the liver. Intestine contents were swabbed with logic solution swabs.
třední oblasti k navlhčenými v te línu fyziokro zí deska. V celé 5 mm bioptické zmíněná jádra skáni pevného lůžka byla pod játra vsun tlouštce jater byly vyříznuty a odstraň vzor ky a d o v z n i k 1 ý c li. du t i n by 1 a v i o ž e z želatinového tamponu.central area to dampened in the body of a physiological plate. Throughout the 5 mm biopsy of said fixed bed twisting cores, the liver thickness was inserted under the liver and excised to remove the specimens and specimens. du t i n by 1 and s o gelatine tampon.
u ta é nvu ta é nv
J na ocelová č ty ř i čtyři výJ for four four steel bars
T a t o č t y ř i m í s t a byla 20 m i n u t této doby byla játra excidována a želat jemně vytahována po uchopení pinzetou s pozorována ;i po uplynutí i nová jádra byla pozvolna jemnými zuby.At this time, the liver was excised and the gel was gently pulled after gripping with the tweezers, and even after the expiration of the new nuclei, the teeth were gradually fine.
Obé místa, do nichž byla zasunuta jádra • 1a t i n o v é h o tamponu impregnovaného faktorem Vila, přestala krvácet, zatímco na druhých dvou místech pokračovalo prossakování. Žádné ze čtyř jader nebylo obtížné odstranit z míst, kde byla převedena biopsie, bylo vsak shledáno obtížnější, odstranit jádra napuštěná faktorem Vila,Both sites where the cores were inserted into the Factor Vila impregnated tampon stopped bleeding, while the other two sites continued to leak. None of the four cores were difficult to remove from the biopsy site, but found more difficult to remove the cores impregnated with Factor VIIa,
PříkladExample
Před chirurgickým zákrokem byl tampónu (Spongostan Standard) vyříznut x 10 raní. Uvedené rozměry byly zvoleny p tampon bude přesně pokrývat řez o délce ze suchého že latinového malý kus o rozměrech 45 x roto, a i ;y by 1 o z a j i š t ě η o , 25 mm s přesahem 10 mm.A sponge (Spongostan Standard) was excised x 10 wounds before surgery. The stated dimensions were chosen p tampon will accurately cover the cut with a length of dry that latin small piece of 45 x roto, and it would be 25 mm with an overlap of 10 mm.
v zein the
D á I e byl. p ř i. p r a v e n v o d n ý r o z t o k vysušeného faktoru Vila, obsahující iont 10,0 mmolu), který byl před chirurgickým ( 1 η ,-.-..·τ n·] 1 1 \ i J V *iló ·1,1 ·*· ' y vápníku {v zákrokem pnu vymražením koncentraci cekán při teplotě místnosti.D á I e was. EXAMPLE. pravenvodn characterized solution dried Factor Vlla, containing ion 10.0 mmol), which was prior to surgery (η 1, -.- .. · n · τ] 1 1 \ i N * il O · 1.1 · Calcium by the action of freeze-drying of the concentration of waiting at room temperature.
U anestetizovaného vepře byla řezem ve střední rovině protata břišní.stěna a do rány byla zatažena slezina. Pak byly provedeny řezy o hloubce 3,0 nim a délce 25 mm speciálním nástrojem, zhotoveným ze skalpelu s připevněným zástavným blokem a se vzorkem s lineárním žlábkom. První řez byl kontrolní, ponechaný pro volné krvácení po dobu 12 minut, tánní koagulaci.In the anesthetized pig, the abdominal wall was cut through the median plane and the spleen was retracted into the wound. Then cuts of 3.0 µm depth and 25 mm length were made with a special tool made of a scalpel with a fixed block attached and a sample with a linear groove. The first incision was a control, left for free bleeding for 12 minutes, tan coagulation.
aby bylo zajištěno, že nedojde ke spon13to ensure there is no staple13
Ve vzdálenosti 30 nuu od prvního řezu byl pak proveden další řez, který byl. ponechán volně krvácet po dobu 00 sekund. Poté byl na řez položen kus želatinového tampónu, který by] pokapán 1 ral roztoku faktoru Vila, a roztok byl pak po dobu 30 sekund jemně vtírán do tampónu mírným tlakem prstu. Okamžitě bylo dosaženo úplného zastavení krvácení.At a distance of 30 nuu from the first incision, another incision was made, which was. allowed to bleed freely for 00 seconds. A piece of gelatin swab was then placed on the incision and dripped with 1 ml of Factor VIIa solution and gently rubbed into the swab by gentle finger pressure for 30 seconds. Immediately complete bleeding was stopped.
Provedené testy rovněž zahrnovaly použití čtyř různých komerčně dostupných hemostatických tamponu, navlhčených isotonickým roztokem chloridu sodného. Doba potřebná pro zastavení krvácení byla v rozmezí od 1,8 minuty do 7,5 minuty.The tests also included the use of four different commercially available hemostatic swabs moistened with isotonic sodium chloride solution. The time required to stop bleeding ranged from 1.8 minutes to 7.5 minutes.
Za použití téhož postupu při testování vyvolal okamžitou zástavu krvácení i hovězí thrombin použitý ve vodném, roztoku (50 NJ.II jednotek.ml ^).Using the same testing procedure, the bovine thrombin used in the aqueous solution (50 µl units / ml) immediately caused bleeding.
Příklad 3 .\niž by byl vpraven do matrice, byl faktor Vila aplikován místně jako postřik pro zvládnutí žilního krvácení z lůžka žlučníku a z řezu při chirurgickém otevření břicha. Pokusy byly rozděleny de dvou částí,zahrnujících celkem C pacientu, a byly označeny jako namátkoví! placebo studie.Example 3: To be incorporated into the matrix, Factor VIIa was applied topically as a spray to control venous bleeding from the gallbladder bed and incision during surgical opening of the abdomen. The experiments were divided into two parts, comprising a total of C patients, and were designated as random! placebo study.
Lahvičky obsahující 5G2,5 /lig lyof.ilizovaného faktoru Vila nebo placebové přípravky podobající se faktoru Vila byly bezprostředně před použitím doplněny 3,7 ml sterilní vody a jejich obsah byl ihned nassát do injekčních stříkaček s kropítkovými jehlami.Vials containing 5G2.5 µg lyophilized Factor VIIa or Factor VIIa-like placebo preparations were supplemented with 3.7 ml sterile water immediately prior to use and were immediately aspirated into syringes with spear needles.
Při každé aplikaci byly použito celých 3,7 ml.A total of 3.7 ml was used for each application.
Pokus byl proveden na čtyřech pacientech podstupujících operaci žlučníku, z nichž u dvou byl uplatněn faktor Vila a u druhých dvou odpovídající placebo. Po odstranění žlučníku byl na žlučníkové lůžko injekční stříkačkou aplikován faktor Vila respektive placebo. Účinnost byla vyhodnocena po 2 minutách. Ve všech případech byla účinnost přípravku hod hocena porovnáním míry pressa kování před a po aplikaci.The trial was performed in four patients undergoing gall bladder surgery, two of which were treated with Factor VIIa and the other two with placebo. After removal of the gallbladder, Factor VIIa and placebo, respectively, were applied to the gallbladder by syringe. Efficacy was evaluated after 2 minutes. In all cases, the efficacy of the preparation was evaluated by comparing the degree of compression before and after application.
Další pokusy byly provedeny na čtyřech pacientech podstupujících rázné břišní operace, aždý řez byl protažen dolů, nikoliv však skrz pobřisnici, přičemž artoriární stříkající krvácení, bylo zvládnuto obvyklými, chirurgickými technikami. Bezprostředně po chirurgickém řezu byl střed rány pokryt tlustým tampónem a na jeden konec rány byl injekční stříkačkou nastříkán faktor Víta, zatímco na druhý konec příslušné placebo. Účin byla hodnocena no uplynutí 3 minut od postříkání rány. Chirurg posuzoval podle oka, která polovina rány krvácela méně.Further experiments were performed on four patients undergoing vigorous abdominal surgery until each incision was stretched down, but not through the peritoneum, with arterial spray bleeding being handled by conventional surgical techniques. Immediately after the surgical incision, the center of the wound was covered with a thick swab and a Vitus Factor was sprayed onto one end of the wound while the corresponding placebo was sprayed on the other end. The effect was evaluated no longer than 3 minutes after the wound spray. The surgeon judged by the eye that half the wound bleed less.
V těchto pokusech neměl faktor Vila žádný vliv na zvládnu tí žiiního krvácení. Za pravděpodobný důvod byla rnvažov?ína okolnost, že faktor Vila byl smyt s rány, by l-li aplikován, pouze ve vedmém roztoku a nebyl vpraven do matrice nebo biologickv snášenlivého nosiče, který by byl umožnil, aby faktor Vila zůstal ve styku s krvácející ranou.In these experiments, Factor VIIa had no effect on the management of living bleeding. The likely reason was the fact that Factor VIIa was washed away with the wounds, if applied, only in conscious solution and was not incorporated into a matrix or biologically compatible carrier that would allow Factor VIIa to remain in contact with the bleeding blow.
Rozsah vynálezu není omezen na výše uvedené příklady, poněvadž tyto mají sloužit jako pouhé ilustrace vynálezu. Odborníci si jistě uvědomí různé možné modifikace vynálezu nad ony, které byly ukázány a popsány výše. 0 těchto modifikacích se předpokládá žc spadají do rozsahu připojených nároků.The scope of the invention is not limited to the above examples, since these are intended to serve as mere illustrations of the invention. Those skilled in the art will appreciate various possible modifications of the invention beyond those shown and described above. These modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.
P r umv s 1 o v á vv už i t e .1 nost kem kr1
Hemostatický prostředek zlepšení postupu zástavy pod 1 e vyná1ezu b; do ceηným příspé místního krvácení ran.A haemostatic means for improving the arrest progress under 1 b of the invention; to the central cause of local bleeding.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77566491A | 1991-10-11 | 1991-10-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ83194A3 true CZ83194A3 (en) | 1994-11-16 |
Family
ID=25105103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94831A CZ83194A3 (en) | 1991-10-11 | 1992-10-09 | Haemostatic preparation for inducing blood precipitation on a bleeding wound |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0613377A1 (en) |
| JP (1) | JPH07500095A (en) |
| AU (1) | AU2793292A (en) |
| CA (1) | CA2121028A1 (en) |
| CZ (1) | CZ83194A3 (en) |
| FI (1) | FI941628L (en) |
| HU (1) | HUT67693A (en) |
| NO (1) | NO941285L (en) |
| WO (1) | WO1993006855A1 (en) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0726749B1 (en) * | 1993-11-03 | 2004-08-11 | Clarion Pharmaceuticals, Inc. | Hemostatic patch |
| DE19903693A1 (en) * | 1998-04-24 | 1999-10-28 | Centeon Pharma Gmbh | Protease for activation of coagulation factor VII |
| FR2754183A1 (en) * | 1996-10-08 | 1998-04-10 | Lefebvre Jean Marie | VISCOUS HEMOSTATIC COMPOSITION, IN PARTICULAR IN THE CONDITION OF FROST |
| DE19710190A1 (en) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Immuno Ag | Activated vitamin K-dependent blood factor and method for its production |
| WO1998058661A1 (en) * | 1997-06-23 | 1998-12-30 | Novo Nordisk A/S | Use of fviia for the treatment of bleedings in patients with a normal blood clotting cascade and normal platelet function |
| EP1200116B1 (en) | 1999-07-14 | 2008-10-15 | Novo Nordisk Health Care AG | USE OF FVIIa OR A TISSUE FACTOR AGONIST FOR REGULATING GENE EXPRESSION AND CELL MIGRATION OR CHEMOTAXIS |
| GB0011053D0 (en) | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Hudson John O | Medical device and use thereof |
| DE60115422T2 (en) * | 2000-05-10 | 2006-08-17 | Novo Nordisk Health Care Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A FACTOR VIIa AND A TFPI INHIBITOR |
| US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
| DE50012119D1 (en) * | 2000-09-22 | 2006-04-13 | Perlei Medical Producte Gmbh | Use of antifibrinolytic agents for the preparation and preparation of swabs, compresses or patches |
| EP1446155A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-08-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and aprotinin polypeptides |
| US7125846B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and factor V polypeptides |
| WO2003039579A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and tafi polypeptides |
| EP1446147A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-08-18 | Novo Nordisk Health Care AG | Pharmaceutical composition comprising factor vii polypeptides and tranexamic acid |
| US7078479B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-07-18 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and alpha2-antiplasmin polypeptides |
| US7291587B2 (en) | 2001-11-09 | 2007-11-06 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Pharmaceutical composition comprising factor VII polypeptides and TAFI polypeptides |
| JP2006510568A (en) * | 2001-11-09 | 2006-03-30 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | A pharmaceutical composition comprising a Factor VII polypeptide and epsilon-aminocaproic acid |
| GB2409162B (en) * | 2004-10-06 | 2005-12-14 | Bhk Holding Ltd | Materials,methods,and apparatus for treating a body cavity |
| AR048742A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-05-24 | Gador Sa | INTRA-ORAL MEDICINES APPLICATION SYSTEM |
| FR2894831B1 (en) | 2005-12-16 | 2008-02-15 | Lab Francais Du Fractionnement | THROMBIN FREE BIOLOGICAL GLUE AND USE THEREOF AS MEDICAMENT. |
| US8461115B2 (en) | 2006-03-16 | 2013-06-11 | Stellaris Pharmaceuticals Aps | Methods for local treatment with factor VII |
| GB2447012B (en) | 2007-02-21 | 2011-03-16 | Pharmacure Health Care Ab | Composition for combating epistaxis |
| EP2259803B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-03-13 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| KR101541702B1 (en) | 2008-03-03 | 2015-08-04 | 옴릭스 바이오파머슈티컬스 리미티드 | A gelatin sponge comprising an active ingredient, its preparation and use |
| RU2501556C2 (en) * | 2011-10-06 | 2013-12-20 | Владимир Лазаревич Адамян | Heamostatic match |
| CN104159527B (en) | 2012-03-06 | 2017-04-12 | 弗罗桑医疗设备公司 | Pressurized container containing haemostatic paste |
| EP2977066A3 (en) | 2012-06-12 | 2016-07-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
| JP6390873B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-09-19 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | Dry composition expanded under reduced pressure and syringe for holding the same |
| CA2928963C (en) | 2013-12-11 | 2020-10-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
| CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| RU2705905C2 (en) | 2014-12-24 | 2019-11-12 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Syringe for holding and mixing first and second substances |
| CA2986981A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| ES2897772T3 (en) * | 2015-09-01 | 2022-03-02 | Baxter Int | hemostatic material |
| EP3790600B1 (en) | 2018-05-09 | 2023-12-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| CN115605234B (en) * | 2019-12-25 | 2024-08-27 | 广州倍绣生物技术有限公司 | Hemostatic paste and use thereof |
| AU2023329098A1 (en) | 2022-08-26 | 2025-02-06 | Stellaris Pharmaceuticals Aps | Haemorrhage inhibiting compositions and methods involving the same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4382083A (en) * | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
| CA1281647C (en) * | 1985-11-26 | 1991-03-19 | Novo Nordisk A/S | Compositions and methods for the treatment of bleeding disorders |
-
1992
- 1992-10-09 CZ CS94831A patent/CZ83194A3/en unknown
- 1992-10-09 EP EP92922509A patent/EP0613377A1/en not_active Withdrawn
- 1992-10-09 HU HU9401008A patent/HUT67693A/en unknown
- 1992-10-09 AU AU27932/92A patent/AU2793292A/en not_active Abandoned
- 1992-10-09 JP JP5506562A patent/JPH07500095A/en active Pending
- 1992-10-09 CA CA002121028A patent/CA2121028A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-09 WO PCT/DK1992/000296 patent/WO1993006855A1/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-04-08 FI FI941628A patent/FI941628L/en not_active Application Discontinuation
- 1994-04-08 NO NO941285A patent/NO941285L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT67693A (en) | 1995-04-28 |
| WO1993006855A1 (en) | 1993-04-15 |
| JPH07500095A (en) | 1995-01-05 |
| EP0613377A1 (en) | 1994-09-07 |
| NO941285D0 (en) | 1994-04-08 |
| AU2793292A (en) | 1993-05-03 |
| CA2121028A1 (en) | 1993-04-15 |
| HU9401008D0 (en) | 1994-07-28 |
| FI941628A0 (en) | 1994-04-08 |
| FI941628L (en) | 1994-06-08 |
| NO941285L (en) | 1994-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ83194A3 (en) | Haemostatic preparation for inducing blood precipitation on a bleeding wound | |
| CA2351341C (en) | Collagen hemostatic foam | |
| AU2011204558B2 (en) | Dry powder fibrin sealant | |
| JP7395113B2 (en) | Method of preparing a hemostatic composition | |
| CN104023741B (en) | Composition and dressing for treatment of wounds | |
| US20020192271A1 (en) | Method for causing local hemostasis and hemostatic composition for local hemostasis | |
| AU2012326206B2 (en) | Method of forming hemostatic products | |
| EP2233157A1 (en) | A biocompatible denatured starch sponge material | |
| US20070255238A1 (en) | Hemostatic Polymer Useful for Rapid Blood Coagulation and Hemostasis | |
| WO2004064878A1 (en) | Hemostatic materials | |
| KR20070100733A (en) | Biofluid control agent and method of using the same | |
| KR102683263B1 (en) | hemostatic material | |
| CN101472620A (en) | Compositions and methods for affecting movement of contaminants, bodily fluids or other entities, and/or affecting other physiological conditions | |
| JP2003531850A (en) | Hemostatic, blood coagulant application method, blood coagulant base | |
| JP3285887B2 (en) | Process for producing a neutralized oxidized cellulose product and its use | |
| US20180280561A1 (en) | Biocompatible carboxymethylcellulose matrix (bcm) for hemostasis, tissue barrier, wound healing, and cosmetology | |
| JP7455838B2 (en) | Low concentrated protein composition to prevent tissue adhesions | |
| AU2012326201B2 (en) | Method of forming dextran and thrombin sheets | |
| BUCHMAN et al. | The use of absorbable substances to obliterate bone cavities and as hemostatic agents in operative procedures on bones and joints | |
| Grimaldi et al. | Biotechnological Approaches to Hemostasis and Molecular Mechanisms of Wound Healing |