KR20080005592A

KR20080005592A - 급성 및 만성 기관지염의 치료용 약제의 제조에 있어서곤약 및 그 추출물의 용도

Info

Publication number: KR20080005592A
Application number: KR1020077027668A
Authority: KR
Inventors: 슈화 주
Original assignee: 슈화 주
Priority date: 2005-04-27
Filing date: 2006-04-25
Publication date: 2008-01-14
Anticipated expiration: 2026-04-25
Also published as: JP5265347B2; CN100536883C; WO2006114054A1; KR101452394B1; JP2008539175A; CN1853697A

Abstract

본 발명은 급성 및 만성 기관지염의 치료를 위한 약제를 제조함에 있어서 곤약 및 그 추출물의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 원료로서 곤약 및 오미자를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 약학 조성물의 용도 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 독립적으로 투여되든 기타 약물과 함께 투여되든, 본 발명의 곤약은 틀림없이 치료 효과, 강한 안정성 및 적용 가능성을 지니고 있는 것으로 증명되어, 임상 실험에서 급성 또는 만성 기관지염의 치료를 위한 새로운 대체제를 제공한다.

Description

급성 및 만성 기관지염의 치료용 약제의 제조에 있어서 곤약 및 그 추출물의 용도 {USE OF AMORPHOPHALLUS RIVIERI DURIEU AND EXTRACT THEREOF IN THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR TREATING ACUTE, CHRONIC BRONCHITIS}

본 발명은 급성 및 만성 기관지염의 치료용 약제의 제조에 있어서 약물의 새로운 용도, 더 상세하게 말하자면, 곤약 (Amorphophallus rivieri Durieu )의 새로운 용도에 관한 것이다.

만성 기관지염은 특히 40세 이상의 사람들에게 봄과 겨울에 일반적으로 빈번하게 나타나는 질환이다. 1998년 국가 통계 자료에 따르면, 만성 기관지염은 농촌 지역에서 전체 질환 중 9.7%, 도시에서 12.4% (평균 11.05%)를 차지하며, 40세 이하 중장년층에서 약 18%를 차지한다. 전반적인 개념의 부재로 인하여, 기대 요법에 의하여 양약으로 이 질환을 치료하는 것이 어렵다. 더욱이 일반적으로 후술하는 문제들이 시판되는 특허받은 전통적인 한약 및 한약과 양약이 혼합된 약물에서 나타난다: 1. 기침과 천식을 완화하고 가래를 분해하기 위하여 장기간 복용해야하고, 복용을 중단하면 증상이 재발한다; 2. 통상 이러한 약물에는 마취 효과가 있는 양귀비 껍질이 함유되어 있는데, 중국 약전에는 양귀비 껍질에 독성과 중독성이 있어서 자주 사용되어서는 안 되며, 특히 어린이에게 사용은 금지된다고 기재되어 있 다; 3. 클로펜아민 멜리에이트 (Chlorphenamine Meleate) 및 클렌부테롤 HCI 등을 함유하는 만성 기관지염을 위한 한약과 양약의 혼합 약물 중 일부는 수면 과다증과 같은 부작용을 초래하고, 사용이 불편하다; 4. 만성 기관지염을 위한 중국에서 특허받은 한약 중 일부는 몇 가지 부작용을 수반하며, 병의 근원을 치료하기 위한 것이 아니라 단지 증상을 치료하기 위한 것이다.

송 왕조의 카이 바오 벤 카오 (Kai Bao Ben Cao; 카이 바오의 약초 원리 (Herbal Foundation), 973~974년에 편찬된 약초에 관한 서적)에 최초 기록된 곤약 (Amorphophallus rivieri Durieu )은 중국어로는 본래 주루오 (Juruo)로 지칭되었다. 상기 서적에는 곤약은 자극적인 맛이고, 사실상 차가우며 독성이 있다고 기재되어 있다. 현대의 서적 (Chinese Traditional Medicine Record of Sichuan)에는 곤약이 사실상 온화하며, 자극적이고, 주로 가래를 변형시키고, 축적물을 분산시키며, 해독하고, 결합을 분해하며, 울혈을 이동시키고, 고통을 완화하는 특징적인 기능이 있다고 기재되어 있다. 이것은 주로 외적으로는 종기, 단독(丹毒), 독성 벌레 물림, 무좀 (tinea pedis) 및 유행성 이하선염 등에 사용되며, 경구 복용시에는 가래를 없애고 기침을 진정시키는 데에 효과적이다. 예컨대, 벤 카오 후이 얀 [Ben Cao Hui Yan ; 밍 왕조의 약초 원리 중 유명한 것 중 하나로 1624년에 쓰여진 약초 원리에 대한 수집문 (Collected Statements on the Herbal Foundation)]에는 "폐결핵 치료에 효과적이다"라고 기재되어 있는데, 이것은 가래를 없애고 기침을 진정시킨다는 의미이다. 게다가 이 린 쿠안 야오 [Yi Lin Cuan Yao ; 18세기에 쓰여진 의학 서적]에는 "폐 한기 (lung cold)를 제거하고 가래 기침을 치료한다"라고 기재되 어 있다. 쓰촨 (Sichuan) 지방의 지방민들은 이것이 방기 (pinellia tuber) 및 천남성 (rhizoma arisaematis)과 동일한 종류로 믿어, 오랜 세월 이것을 가래 기침과 가래로 인한 천속 호흡 (panting)을 치료하는 데에 이용하였고, 이것은 매우 효과적이었다. 어떤 사람들은 곤약이 차다고 말하고, 또 다른 사람들은 이것이 따뜻하다고 말했다. 실제로 곤약은 온화하다. 부풀어 오른 종기 (swollen welling-abscesses) 및 염증 등의 양열 (Yang heat) 증상 치료에 사용될 수 있다는 속성에 있어서 이것은 차가우며, 이것은 "열은 차가운 것으로 다스린다" 및 "열을 치료하는 차가운 약"의 원리와 상통하는 것이다. 이것은, 정제되지 않은 것은 인간의 피부, 혀 및 목구멍에 민감하여, 국소 작열감, 붉게 부어오름 및 고통스런 가려움증을 일으킨다는 점에서 따뜻하다. 이 두 가지 속성은 그 전제가 다르기 때문에 서로 모순되는 것이 아니다. 음식으로 섭취할 때, 결국 곤약은 차갑거나 뜨거운 속성으로 인한 어떠한 부작용도 없으므로, 이것은 온화한 것으로 간주되어야 한다. 그 독성 때문에 곤약은 정제되지 않은 채 이용될 때만 리저널 (regional)하다. 달인 후에는 그 독성이 감소하거나 심지어 제거될 수 있다. 예컨대, 종 하우 벤 카오 (Zhong Hua Ben Cao; 중국 약초 원리)에는 "최대 2~3시간 달임으로써 그 독성이 제거될 수 있다"라고 기재되어 있으며, 벤 카오 강 무 시 이 [Ben Cao Gang Mu Shi Yi; 18 세기 후반에서 19세기 초반에 자오 수에민 (Zhao Xuemin)이 쓴 약초 원리 개론의 증보판 (Supplement to the Herbal Foundation Compendium)]에는 "곤약을 정련되지 않은 그릇 (coarse basin)에서 연마해 점액으로 만든 후, 달여서 페이스트 상태로 만들고, 이것은 차가워지면 케이크로 응고되고, 상기 케이크를 4조각으 로 잘라, 이들 조각에 물을 넣고 달여 다시 페이스트 상태로 만들고 난 후, 이 페이스트를 상기와 같이 다시 달일 수 있다. 이러한 방법으로 곤약은 먹을 수 있는 형태가 되고, 이것을 달이면 하나의 곤약 (konjak)으로 수십명의 사람들이 적절히 먹을 수 있으므로, 중국어로 모유 (Moyu; 신비한 타르토란이란 의미)라고 불리운다."라고 기재되어 있다. 현존하는 저술 중 곤약에 관련된 기록은 다음과 같다. 장 헤 자오 후아 (Zhang He, Zhao Hua) 등의 저서 (Value of Amorphophallus rivieri Durieu in Traditional Chinese Medicine, Yunnan Journal of Traditional Chinese Medicine, 1989, 10(4), P32)에는 곤약이 혈압과 콜레스테롤 수치를 낮추고, 비만, 천식 및 당뇨를 예방 및 치료하며, 중독을 예방하고, 소장, 위 및 췌장의 분비량을 촉진하여 소화를 돕고, 수렴 작용, 담석 및 결장암 등을 예방 및 치료하는 효능이 있다고 기록되어 있으며; 시에 지후아 (Xie Zhihua)의 저서 (Pharmacological Study on Amorphophallus rivieri Durieu, Guangxi Journal of Traditional Chinese Medicine, 1190, 13(1))에는 곤약이 체외 항생 작용, 항염증, 혈액의 점성 증진, 혈청 지질에의 영향, 혈압 강하, 래트의 산소부재 저항 능력의 강화, 말초 혈관의 팽창, 말초 혈관의 억제 및 심장근의 수축힘 억제의 효능이 있다고 기재되어 있다. 현재, 급성 및 만성 기관지염 치료를 위하여 곤약을 사용하는 것에 관련된 기록이나, 급성 및 만성 기관지염 치료에 유의적인 효과와 안정성이 있는 특허받은 전통 한약에 관련된 기록은 없다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 약물의 새로운 용도, 더 상세하게 말하자면, 급성 및 만성 기관지염을 위한 약제 제조에 있어서 곤약의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 곤약을 함유하고 있는 약학 조성물과 그 제조 방법 및 그 용도를 제공하는 것이다.

한 가지 측면에서, 본 발명은 급성 및 만성 기관지염을 위한 약제 제조에 있어서 곤약 및 그 추출물의 용도를 제공한다.

여기에서, 곤약 추출물은 곤약의 에탄올 추출물 또는 유기 용매 추출물이다. 유기 용매는 에테르, 메탄올, 에틸 아세테이트, 석유 에테르 및 n-헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 곤약의 에탄올 추출물은 25~95% 에탄올 추출물이다. 곤약의 에탄올 추출물은 60~95% 에탄올 추출물이 좋으며, 80~95% 에탄올 추출물이 더 좋다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약학 조성물을 제공하는데, 이것은 활성 성분 또는 원료로서 곤약 및 그 추출물에 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조 성분을 첨가하여 제조된 약학적 조제물이다.

여기에서, 원료는 오미자 (Fructus Schisandrae)도 역시 함유하는데, 그 질량비는

곤약 : 오미자 = 1~10 : 9~0이고, 여기에서 오미자의 질량 퍼센트는 0이 되지 않도록 한다.

또한, 이것은 다음 질량비의 물질들로 제조되는 일종의 약학 조제물이다:

곤약 : 오미자 = 5~8 : 5~2.

또한, 이것은 다음 질량비의 물질들로 제조되는 일종의 약학 조제물이다.

곤약 : 오미자 = 6 : 2.

여기에서, 상기 약학 조제물은 캡슐제, 과립제, 정제, 환약제 및 경구용 리퀴드제로부터 선택된다.

여기에서, 각 캡슐에 함유되어 있는 상기 시산드린 (Schisandrin)은 1.8 ㎎ 미만은 허용되지 않는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 다음의 공정을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다:

a). 질량비에 따라 약제 원료의 중량을 재는 공정;

곤약 : 오미자 = 1~10 : 9~0이고, 여기서 오미자의 질량 퍼센트는 0이 되지 않도록 한다.

b). 25~95% 에탄올로 곤약을 추출하여 추출물을 얻는 공정;

c). 오미자를 취하여, 그것을 분쇄하고, 25~95% 에탄올을 첨가한 후, 가열 환류에 의하여 추출하여 오미자 추출물을 얻는 공정;

d). 공정 b) 및 c)에서 준비된 추출물들을 혼합 및 농축한 후, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조 성분을 첨가하여 약학 조제물을 제조하는 공정.

상기 공정에서, 공정 b)로 지시되는 상기 에탄올 추출 방법은 또한 60~95% 에탄올로, 속도 1 ㎖/분·㎏인 에탄올 여과법으로도 불리우며, 공정 c)에서의 에탄올 농도는 70%이다.

또한, 공정 b)로 지시되는 상기 에탄올 추출 방법은 에탄올 여과 방법이라 불리우고, 에탄올 농도는 60%이다.

본 발명은 또한 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐기종, 폐심장질환 및 그 징후 증상을 위한 약제의 제조에 있어서 약학 조성물의 용도를 제공한다.

만성 기관지염의 임상학적 주요 증상은 정도차가 있지만, 장기간의 기침, 다양한 정도의 가래 뱉기 및 호흡 곤란이며, 상기 증상들은 특히 활동 후에 또는 추운 계절에 명백하다. 폐심장 기능 보충 기간 동안, 환자들이 안정을 유지하고 있을 때는 어떤 증상도 나타나지 않지만, 어떤 형태로든 약간의 활동이 있는 한, 짧은 호흡, 속(速)호흡, 심계 항진, 전흉부 통증, 무기력증 (acratia) 및 흉부 통증 (chest distress) 등이 관찰될 것이다.

본 발명의 원료의 처방에 있어서, 기(氣; 에너지)를 끌어올리고, 신장을 보강하며, 천속 호흡을 가라앉히고, 기침을 억제하며, 가래를 없애고, 액체(liquid)를 생성하며, 땀이 나게 하고, 근간 (essence)을 수축시키며, 설사를 멎게 하는 등의 기능을 특징으로 하는 오미자는 기침, 천속 호흡 및 특히, 폐의 기 부족 (lung qi vacuity) 및 폐와 신장의 양쪽의 기 부족 (dual vacuity of the lung and kidney)에 의한 기침, 천속 호흡 및 가래 뱉기 등의 증상을 치료하기 위하여 과거 왕조시대에 중요한 약제로 사용된 것이다. 일찍이, 한 왕조의 센 농 벤 카오 징 (Shen Nong Ben Cao Jing; The Divine Husbandman's Herbal Foundation Canon)에는 "이것은 기, 기침 및 기 역류 상승, 수세 손실 및 현저한 쇠약을 끌어올리고, 불충분한 부분을 보충하며, 음(陰)기를 강화하고, 남성 정력을 증진시키는 것을 다스린다"라고 기재되어 있다. 순 시미아오 (Sun Simiao; 고대 중국의 유명한 의사)는 "오미자를 섭취하면, 폐 본질 (lung-metal)의 기를 끌어올리고, 상부 근원을 보강하며, 신장 하부를 보충할 수 있다"고 믿었다. 왕 하오구 (Wang Haogu; 유안 왕조의 유명한 의사)는 이것이 "천속 호흡 기침 및 마른 기침을 치료한다"라고 말했다. 벤 카오 징 슈 (Ben Cao Jing Shu; Commentary on the Divine Husbandman's Herbal Foundation Canon, written by Liao Xiyong and published in 1625）에는 "폐는 다양한 기를 주관하는데, 신맛이 기를 수렴하여 이것을 폐로 전달할 수 있고 폐를 보충하여, 기를 끌어올리기 때문에, 오미자가 기를 끌어올릴 수 있다. 이것은 부족한 기가 상체에서 막혀 그 본래의 위치로 가지 못하는 동안, 신맛이 기를 수렴하여 그 본래의 위치에 보존시켜 기침과 기의 역류 상승이 자연스럽게 제거되기 때문에, 기침 및 기 역류 상승을 치료할 수 있다"라고 기재되어 있다. 벤 카오 후이 얀에는 "기 부족 및 빠른 천속 호흡, 기침 및 역류, 수세 손실, 정기 (essence-spirit) 불충분 등의 모든 증상에 대하여, 오미자가 사용될 수 있는데, 이는 신맛이, 손실 없이 원기 (original qi)를 보호하고 지키면서, 액체를 수렴하고 생성할 수 있다는 사실 때문이다"라고 기재되어 있다. 이것이 기침 및 천속 호흡의 부족 유형에 더 적합할지라도, 이것은 또한 일반적으로 최하부 (root) 부족 및 최상부 (tip) 과다를 위해서도 이용된다. 예컨대, 첸 지아모 (Chen Jiamo)의 벤 카오 멩 쿠안 (Ben Cao Meng Quan; A Primary Book of Herbal Foundation, compiled in 1565)에는 "중국 남부에서 자라는 오미자의 한 종류인 Schisandra sphenanthera Rehd . et Wils .는 바람에 의한 기침 감기 치료에 가장 좋으며, 중국 북부에서 자라는 오미자의 일종인 Schisandra chinensis （ Turcz .）Baill는 부족 손해 수세 손실에 가장 좋다"고 기재되어 있다. 왕지 (밍 왕조의 유명한 의사)의 벤 카오 후이 비안 (Ben Cao Hui Bian;약초 원리의 편찬물)에는 "북부와 남부 지방에서 자라는 오미자는 천속 호흡 및 감기를 치료시 구별되어야 한다. Schisandra chinensis （ Turcz .）Baill은 갈증을 완화하고, 폐를 적시며, 신장을 보강하고 기침을 누그러뜨리기 위하여 진액을 생성하는 데에 이용되는 것이 더 좋다. 그러나 폐에서 바람에 의한 감기를 위해서는 Schisandra sphenanthera Rehd . et Wils .를 이용해야 한다"라고 기재되어 있다. 장 지콩 (Zhang Zhicong; 밍 왕조 후기 및 킹 왕조 초기의 유명한 의사)의 벤 카오 콩 유안 (Ben Cao Cong Yuan)에는 "오미자는 기침을 치료하는 데에 중요한 약제이다. 바람에 의한 기침, 여름열 손실 기침 (summerheat damage cough), 건조 손실 기침 (dryness damage cough), 조세 손실 기침, 신장 물 부족 기침 (kidney-water vacuity cough), 신장 열 부족 기침, 지속성 기침 및 빠른 천속 호흡 등의 다양한 종류의 기침 모두가 오미자로 치료될 수 있다. 초기의 일부 숙련자들은 이것이 외부 수축을 위하여 너무 일찍 이용된다면, 너무 빨리 기를 수렴하게 될 것이라고 의심하였으나, 이들은 장 종징 (Zhang Zhongjing; 한 왕조 후기의 유명한 의사)도 역시 감기 손실 기침 및 천속 호흡 등을 치료하기 위하여 그의 작은 청록색 드래곤 (Minor Green-Blue Dragon) 제형을 이용했다는 것을 잊었다"라고 기재되어 있다.

본 발명의 약학 조성물의 처방에 있어서, 폐의 기를 보충함으로써, 오미자는 폐의 기가 고갈된 결과로서, 기, 물의 이동, 발산 및 하지 정화, 피부 및 체모를 주관하는 폐 기능의 교란에 의해 야기되는 호흡 단축, 힘의 결핍, 외부의 해로운 것에 감염 용이, 폐를 막는 가래 정체 및 폐 기 역류 상승 등의 다양한 병증을 치료할 수 있다. 기침을 억제하고, 천속 호흡을 가라앉히며, 가래를 변형시키는 그것의 효과로 인하여, 기침, 천식 및 다량의 가래 등의 급성 중증인 병증을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 곤약은 본 발명의 방법에 의하여 입, 혀 및 목 등에 안전하고 비자극적인 다양한 제제물로 제조될 수 있다.

곤약과 오미자의 정확한 결합은 이로운 것을 지지하는 동시에 해로운 것을 일소하고, 최하부와 최상부 모두를 돌보는 치료를 지시한다. 이것은, 이것이 기를 보충하고 해로운 것을 악화시키지 않고도 폐를 속박할 수 있으며, 해로운 것을 일소하고, 기를 약화시키거나 액체를 손상시키지 않으면서 가래를 변형시키고, 기침을 억제하며 천속 호흡을 가라앉힐 수 있기 때문에, 특히 최하부 부족 및 최상부 과다로 인한 기침 및 천식에 효과적이다. 그래서 이것은 오랜 기간에 걸쳐 복용할 수 있었다. 폐를 보강하고 신장을 증진시키며, 기침을 억제하고, 천속 호흡을 가라앉히며 가래를 변형시키는 그 효과로 인하여, 폐의 기 부족 또는 폐 및 신장의 기의 양쪽 부족으로 인한 만성 기관지염 환자 및 기침, 천속 호흡 및 가래 뱉기로 고생하는 환자를 위하여, 기침, 천속 호흡 및 가래의 증상을 명백하게 완화시킴으로서 그 최상부를 치료할 뿐만 아니라, 폐와 신장의 기 부족을 보충함으로써 그 최하부를 치료할 수 있다. 이것은 만성 기관지염의 치료에 확실한 효과가 있다.

본 발명에 있어서, 곤약은 단독으로 사용되거나 정확한 임상 효과, 높은 안정성 및 신뢰성, 조절 가능성이 있는 기타의 약제와 함께 사용될 수 있어서, 급성 및 만성 기관지염을 치료하기 위한 새로운 임상 접근으로서 추천된다.

상기 본 발명의 내용 및 당해 기술 분야의 통상의 기술 경험에 따라, 상기 기초적인 기술 원리를 벗어나지 않고, 기타 형태의 변형, 대체 또는 변화가 이루어질 수 있다.

다음의 예시적인 실시 상태를 통하여, 본 발명의 상기의 내용이 더 구체적으로 설명될 수 있다. 그러나 본 발명의 상기 대상의 범위가 다음의 실시예로 제한되는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 발명에 기초하여 실현되는 임의의 기술도 본 발명의 범위에 포함되어야만 한다.

도 1은 본 발명에 따른 곤약의 추출 과정이다.

실시예 1 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 667 g, 곤약 2000 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스.

제조: 오미자를 거친 분말로 분말화하고, 70% 에탄올을 첨가하여 2회 환류 추출한다. 곤약을 거친 분말로 분말화하고, 60% 에탄올을 첨가하여 1 ㎖/분·㎏의 속도로 여과하여, 여과액을 수집한다. 오미자 환류 추출액과 곤약 여과액을 한데 모으고, 감압하여 에탄올을 회수하고, 감압하여 깨끗한 페이스트로 농축하고, 적당한 부형제를 첨가한 후, 분무 건조시키고, 건조법으로 과립을 생산하여, 상기 과립을 캡슐에 충진시킨다.

실시예 2 본 발명의 약물의 캡슐 제조

제조: 오미자를 거친 분말로 분말화하고, 25% 에탄올을 첨가하여 2회 환류 추출한다; 곤약을 거친 분말로 분말화하고, 60% 에탄올을 첨가하여 10 ㎖/분·㎏의 속도로 여과하여, 여과액을 수집한다. 오미자 환류 추출액과 곤약 여과액을 한데 모으고, 감압하여 에탄올을 회수하고, 감압하여 깨끗한 페이스트로 농축하고, 적당한 부형제를 첨가한 후, 분무 건조시키고, 건조법으로 과립을 생산하여, 상기 과립을 캡슐에 충진시킨다.

실시예 3 본 발명의 약물의 캡슐 제조

제조: 오미자를 거친 분말로 분말화하고, 95% 에탄올을 첨가하여 2회 환류 추출한다; 곤약을 거친 분말로 분말화하고, 95% 에탄올을 첨가하여 0.5 ㎖/분·㎏의 속도로 여과하여, 여과액을 수집한다. 오미자 환류 추출액과 곤약 여과액을 한데 모으고, 감압하여 에탄올을 회수하고, 깨끗한 페이스트로 농축하고, 적당한 부형제를 첨가한 후, 분무 건조시키고, 건조법으로 과립을 생산하여, 상기 과립을 캡슐에 충진시킨다.

실시예 4 본 발명의 약물의 캡슐 제조

제조: 오미자를 거친 분말로 분말화하고, 80% 에탄올을 첨가하여 2회 환류 추출한다; 곤약을 거친 분말로 분말화하고, 80% 에탄올을 첨가하여 8 ㎖/분·㎏의 속도로 여과하여, 여과액을 수집한다. 오미자 환류 추출액과 곤약 여과액을 한데 모으고, 감압하여 에탄올을 회수하고, 깨끗한 페이스트로 농축하고, 적당한 부형제를 첨가한 후, 분무 건조시키고, 건조법으로 과립을 생산하여, 상기 과립을 캡슐에 충진시킨다.

실시예 5 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 1150 g, 곤약 1150 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 1과 같다.

실시예 6 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 800 g, 곤약 1600 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 2와 같다.

실시예 7 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 560 g, 곤약 2240 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 1과 같다.

실시예 8 본 발명의 약물의 정제 제조

재료: 오미자 480 g, 곤약 2400 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법 은 실시예 3과 같고, 과립화하고, 압축하여 정제를 얻는다.

실시예 9 본 발명의 약물의 정제 제조

재료: 오미자 420 g, 곤약 2520 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 1과 같고, 과립화하고 상기 과립을 처리하여, 정제를 얻는다.

실시예 10 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 330 g, 곤약 2310 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 2와 같다.

실시예 11 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 330 g, 곤약 2640 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 1과 같다.

실시예 12 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 오미자 300 g, 곤약 2700 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스,제조 방법은 실시예 3과 같다.

실시예 13 본 발명의 약물의 캡슐 제조

재료: 곤약 3300 g, 부형제: 적당한 양으로 1종 이상 혼합된 미세 분말 실리카 겔, 전분, 덱스트린, 미세결정형 셀룰로스, 락토오스, 제조 방법은 실시예 1과 같다.

실시예 14 본 발명의 약물의 품질 조절

정성 동정

(1) 실시예 1~13에 기재된 임의의 방법을 통하여 얻은 내용물 1 g을 취한다. 클로로포름 30 ㎖를 첨가한다. 30분간 상기 혼합물을 초음파 처리한 후 여과한다. 여과물을 증발시켜 건조한다. 시험 용액으로 메탄올 1 ㎖에 잔여물을 용해시킨다. 대조 용액으로서 메탄올에 시산드린 (schisandrin) 및 데옥시시산드린 CRS (deoxyschisandrin CRS)를 각각 용해시켜 ㎖ 당 1 ㎎을 함유하는 용액을 제조한다. 플레이트 코팅 물질로 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 혼합된 실리카 겔 GF254를 이용하고, 이동상으로 톨루엔-에틸 아세테이트 (3:2)의 혼합물을 이용하여, 얇은 막 크로마토그래피법 (Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2000 Edition ) , Volume I, Appendix VIB)을 수행한다. 상기 3가지 용액 2 ㎕를 각각 플레이트에 넣는다. 플레이트를 전개하고 제거한 후에 공기 중에서 건조한다. 254 nm의 자외선 하에 시험한다. 시험 용액에서 얻은 크로마토그램에서의 점은 대조 용액에서 얻은 크로마토그램에서의 점과 위치 및 색상이 일치한다.

(2) 실시예 1~13에 기재된 임의의 방법을 통하여 얻은 내용물 2 g을 취한다. 클로로포름 30 ㎖를 첨가한다. 30분간 상기 혼합물을 초음파 처리한 후 여과한다. 여과물을 증발시켜 건조한다. 시험 용액으로 메탄올 1 ㎖에 잔여물을 용해시킨다. 곤약 CRS 12 g을 70% 에탄올 100 ㎖에 용해시키고, 4시간 가열 환류하고 여과한다. 여과물을 건조 농축한다. 잔여물을 희석한 염산 15 ㎖에 용해시키고 여과한다. 1 몰/L 수산화 나트륨 용액으로 여과물의 pH를 9~10으로 조절한다. 첨가된 클로로포름 15 ㎖로 추출하여 클로로포름 층을 취한다. 상기 클로로포름을 증발 건조한다. 의약 물질의 대조 용액으로서 메탄올 1 ㎖에 잔여물을 용해시킨다. 플레이트의 코팅 물질로서 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 혼합된 실리카 겔 G를 이용하고, 이동상으로서 벤젠-클로로포름 (4:1)의 혼합물을 이용하여 얇은 막 크로마토그래피법 (Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2000) , Volume , Appendix B)을 수행한다. 상기 2가지 용액 10 ㎕를 각각 플레이트에 넣고 암모니아 증기로 포화된 크로마토그래피 단지에 넣는다. 플레이트를 전개하고 제거한 후, 공기 중에서 건조한다. 365 nm의 자외선 하에 시험한다. 시험 용액에서 얻은 크로마토그램에서의 점은 의약 물질의 대조 용액에서 얻은 크로마토그램에서의 점과 위치 및 색상이 일치한다.

정량 측정 고성능 액체 크로마토그래피법 [Appendix VID, Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2000 Edition , volume I)]을 수행한다.

크로마토그래피 조건 및 시스템 적합성 고정상으로 옥타데실실란에 의하여 결합된 실리카 겔을 이용하고, 이동상으로 메탄올-물 (부피 비 65:35) 혼합물을 이용하며, 탐지 파장은 250 nm로 맞춘다. 시산드린의 피크에 대조하여 계산된 칼럼의 이론적인 플레이트 수는 3000 이상이다.

대조 용액의 제조 정확히 중량을 잰 적당량의 시산드린 CRS를 메탄올에 용해시켜 0.1 ㎎/㎖를 함유하는 용액을 제조한다.

시험 용액의 제조 실시예 1~13에 기재된 임의의 방법으로 얻은 패킹 변화의 내용물을 미세 분말로 분말화하고, 50 ㎖ 계량 플라스크에서 정확하게 0.8 g을 중량을 잰 후, 메탄올 45 ㎖를 첨가하고, 40분간 초음파 처리한 후, 꺼내어 용액이 실온으로 될 때까지 냉각한다. 잘 흔들릴 정도까지 메탄올로 희석한다. 원심 분리하여 상등액을 시험 용액으로 사용한다.

분석 방법 대조 용액과 시험 용액을 각각 정확히 10 ㎕ 칼럼에 넣고 측정한다.

본 발명의 캡슐당 시산드린（C₂₄H₃₂O₇）1.80 ㎎ 이상을 함유한다.

본 발명의 유용한 효과는 다음과 같은 약력학 및 독성 실험에 의하여 증명될 수 있다.

실험 1 곤약의 효능을 입증하는 약력학 실험

동물: 쓰촨 의과 대학의 동물 실험 센터 (Animal Experimental Center of Sichuan Academy of Medical Sciences)에서 제공된 체중 180~220 g의 기니아 피그 60 마리. 완전 식이가 제공되었다. 승인 인증서 CSTGZ No.99-12

쓰촨 의과 대학의 동물 실험 센터 (Animal Experimental Center of Sichuan Academy of Medical Sciences)에서 제공된 체중 18~22 g의 마우스 60 마리. 완전 식이가 제공되었다. 승인 인증서 CSTGZ No. 24101102

시험 용액의 제조 곤약 3 ㎏을 거친 분말로 분말화하고, 석유 에테르 (60~90 ℃)로 적신 후 여과기에 넣는다. 24시간 담근 후, 1 ㎖/㎏·분의 속도로 여과한다. 6회 여과하여 모은다. 석유 에테르를 회수하고 농축한다. 시료 A를 일정 부피로 취 하여 얻는다. 그 잔여물을 아세트산 에스테르에서 계속해서 여과하여 6회 여과하여 모은다. 아세트산 에스테르 용액을 회수하고 농축한다. 시료 B를 일정 부피로 취하여 얻는다. 그 잔여물을 에탄올에서 계속 여과하여 6회 여과하여 모은다. 에탄올을 회수하고 농축한다. 시료 C를 일정 부피로 취하여 얻는다. 잔여물을 건조한 후 얻는다. (도 1 참조)

시험 방법

(1) 기니아 피그에서 시트르산으로 유도된 기침에 대한 곤약 시료 A, B, C 및 D의 효과

반은 수컷이고 반은 암컷인 체중 180~220 g의 기니아 피그를 체중에 따라 임의로 대조군, 시료 A군 (정제 전의 약물 2 g/㎏), 시료 B군 (정제 전의 약물 2 g/㎏) 시료 C군 (정제 전의 약물 2 g/㎏), 시료 D군 (정제 전의 약물 2 g/㎏) 및 코데인(Codeine) 양성 대조군을 포함하는 6개 군으로 나누었으며, 각 군당 기니아 피그는 10 마리이다. 7일간 각 군에 있는 마우스에 매일 마우스의 체중에 따라 1 ㎖/100 g의 약물을 위 내로 투여하였고, 대조군의 마우스에는 동일 부피의 식염수를 투여하였다; 코데인 양성 대조군의 마우스에는 7일째에 한번 약물을 투여하였다. 마지막 투여 1시간 후에, 기침을 유도하기 위하여 17.5% 시트르산을 사용하였다. 기니아 피그를 커버 글라스에 놓고 초음파 분무기로 5초간 17.5%의 시트르산을 분무하고, 5분 내에 기니아 피그의 기침 횟수를 기록하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

기니아 피그에 시트르산으로 유도된 기침에 대한 곤약의 효과

군	동물의 수	투여량	잠복기	5분 내의 기침 횟수
보통의 대조군	10	-	16.57±10.25	27.4±6.75
코데인 대조군	10	30 ㎎/㎏	158.2±34.07**	8.32±3.26**
시료 A	10	정제 전 약물2 g/kg	55.4±14.26	18.4±3.92
시료 B	10	정제 전 약물 2 g/kg	52.4±12.24	21.7±5.76
시료 C	10	정제 전 약물 2 g/kg	76.5±17.23	15.7±6.62**
시료 D	10	정제 전 약물 2 g/kg	37.2±10.98	24.1±6.43

주: *p<0.05,**p<0.01, 보통의 대조군과 비교

상기 결과는 코데인 군에서의 기침 횟수가 보통의 대조군과 비교할 때 유의적인 차이를 보이면서 감소하였고, 시료 C의 기침 횟수도 코데인 군과 비교할 때 낮은 정도이나 감소할 수 있으며, 시료 A 및 시료 B에서의 기침 횟수는 감소하는 경향이 있으나 대조군과 비교할 때 유의적인 차이는 없고, 시료 D에서의 기침 횟수는 뚜렷한 변화를 보이지 않는다는 것을 나타낸다.

(2) 마우스의 가래에 있어서 곤약 시료 A, B, C 및 D의 효과

반은 수컷이고 반은 암컷인 체중 18~22 g의 마우스를 체중에 따라 임의로 대조군, 시료 A군 (정제 전의 약물 2 g/㎏), 시료 B군 (정제 전의 약물 2 g/㎏) 시료 C군 (정제 전의 약물 2 g/㎏), 시료 D군 (정제 전의 약물 2 g/㎏) 및 염화 암 모늄 양성 대조군을 포함하는 6개 군으로 각 군당 10마리의 마우스로 나누었다. 7일간 각 군에 있는 마우스에 매일 마우스의 체중에 따라 1 ㎖/100 g의 약물을 위 내로 투여하였고, 대조군의 마우스에는 동일 부피의 식염수를 투여하였다. 마지막 투여 후 30분 후에, 0.5% 페놀 레드 용액 0.5 ㎖를 복막 내로 주사하였다. 30분 후 경부 척추 탈골로 마우스가 희생되었다. 마우스의 기관(氣管) 및 기관지를 5% NaHCO₃로 각 0.5 ㎖씩 3회 세척하였다. 세척액 약 1.5 ㎖를 모은다. 흡수도를 유형 721 분광 광도계로 파장 520 nm에서 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

마우스의 페놀 레드 배설에 있어서의 곤약의 효과

군	동물의 수	투여량	흡수도
보통 대조군	10	-	0.72±0.31
염화암모늄	10	30 mg/kg	1.76±0.52**
시료 A	10	정제 전 약물 2 g/kg	1.01±0.42
시료 B	10	정제 전 약물 2 g/kg	1.12±0.38
시료 C	10	정제 전 약물 2 g/kg	1.52±0.59**
시료 D	10	정제 전 약물 2 g/kg	0.84±0.35

주: *p<0.05,**p<0.01, 보통 대조군과 비교

상기 결과는 염화암모늄군에서의 페놀 레드의 배설이 대조군과 비교할 때 매우 유의적인 차이를 보이며 뚜렷하게 증가했고, 시료 C의 페놀 레드 배설도 염화암모늄군과 비교할 때 낮은 정도이나 증가할 수 있으며, 시료 A 및 시료 B에서의 페놀 레드 배설은 증가하는 경향이 있으나 대조군과 비교할 때 유의적인 차이는 없고, 시료 D에서의 페놀 레드 배설은 뚜렷한 변화를 보이지 않는다는 것을 나타낸다.

극성이 서로 상이한 용매를 이용하여 곤약 추출물에 대한 약력학 연구를 수행하였다. 결과는 에탄올 추출 곤약 거친 분말이 뚜렷한 약리학적 효과를 나타내는 반면, 약물 잔여물은 그러한 효과를 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 그러므로 이 약물은 에탄올로 추출되는 것으로 한다.

실험 2 곤약으로 치료된 만성 기관지염의 효능 관찰

95% 에탄올로 추출 후에, 곤약을 다시 가열 환류로 추출하고, 투여를 위하여 캡슐화한다. 효능에 대한 30명의 사례가 관찰되었다. 여기에서,

진단 기준: 모든 사례들이 기침, 가래, 호흡곤란 등의 증상의 급격한 악화를 나타내었고, 병력, 신체 검사, X-레이 흉부 사진 등을 포함한 조사를 통하여, 1979년 만성 기관지염의 국립 임상의회에서 설립한 임상 진단에 있어 만성 기관지염의 기준과 일치하였다.

치료 방법, 약물 투여 방법, 투여량: 동물과 인간 및 동물간 투여량 전환에 따라, 실험 1에서 사용되는 기니아 피그의 투여량을 바꾼다.

기초

치료 효과

명백한 효과: 1 과정의 치료 후에, 환자들은 호흡 곤란을 동반한 기침, 호흡 부족, 농성담(膿性痰), 청색증 (cyanosis), 심계 항진 등을 포함하는 증상 및 신체적 증후가 근본적으로 사라지고, 정상의 실험용 검사 (기본 혈액, 혈액 가스 분석) 및 X-레이 검사를 보였다.

효과적인: 상기 언급한 증상 및 신체적 증후에서의 향상뿐만 아니라, 실험용 검사 및 X-레이 검사에서도 부분적인 향상이 있다.

비효과적인: 상기 언급한 증상, 신체적 증후, 실험용 검사 및 X-레이 검사에 있어서 전혀 향상되지 않거나 심지어 악화된다.

12명의 남성의 사례가 40%, 18명의 여성의 사례가 60%를 차지하고, 50세 이상의 26명의 사례가 87%, 50세 이하 4명의 사례가 13%를 차지했다.

3개월의 치료 후, 3년을 관찰하였을 때, 치료된 23명의 사례가 77%, 뚜렷한 효과를 보인 5명의 사례가 17%, 효과를 보인 1명의 사례가 3%, 효과를 보이지 않은 1명의 사례가 3%를 차지했다. 전체적으로 효과가 나타난 비율은 97%이고, 효과가 나타나지 않은 비율은 3%이다.

전형적인 사례

1. 링 구오밍, 남성, 59세. 치료 시작시 이미 폐기종이 있었을지라도, 약물로 회복한 후 14년이 지났고, 지금까지 재발하지 않았다. 현재 나이 73세로 건강함.

2. 시아 디슈, 남성, 56세. 약물로 회복한 지 14년이 지났고, 30년의 병력에도 불구하고 지금까지 재발하지 않았다. 현재 나이 68세.

3. 리우 비팡, 여성, 56세. 약물로 회복한 지 15년이 지났고, 지금까지 재발하지 않았다. 현재 나이 71세.

상기 약력학 실험은 곤약만으로도 기침을 억제하고 가래를 제거할 수 있다는 것을 증명하는 것이다. 기침 및 과량의 가래는 단지 기관지염의 임상 증상일 뿐이다. 임상 시도는 곤약이 안정성과 효울성이 입증되었으며, 매우 높은 치료율과 낮은 재발율로 만성 기관지염을 치료할 수 있다는 것을 나타낸다.

실험 3 원료로서 곤약 및 오미자를 이용한 약학 조성물에 대한 약력학 연구

원료로서 곤약 및 오미자를 이용한 약학 조성물 (실험 1에 따라 제조)에 대한 약력학 실험은 다음과 같다.

1. 본 발명의 약물은 래트 모델에서 리포폴리사카라이드에 의하여 유도된 만성 기관지염에 대한 치료 효과가 좋다. 모델군과 비교할 때, 다양한 투여량 군에서 본 발명의 약물은 폐포 대식 세포의 성분비를 증가시키면서, 증가된 호중구 수치를 감소시킬 수 있다. 이들 중, 높은 투여량 군과 모델군 (P <0.05) 사이에 유의적인 차이가 있다. 정상 대조군과 비교할 때, 다양한 투여량의 군에 있어서 호중구 및 폐포 대식 세포의 성분비가 정상 수치로 돌아가지 않았다. 2. 암모니아수로 유도된 마우스의 기침 횟수는 다양한 투여량의 군에서 대조군과 유의적인 차이 (P <0.01)를 보이면서 뚜렷하게 감소될 수 있다. 반면에, 높은 투여량 및 중간 투여량의 군에서 본 발명의 약물은 강한 항 기침 효과를 보이면서, 기니아 피그의 시트르산으로 유도된 기침 횟수를 뚜렷하게 감소시킬 수 있다 (P <0.01 , P <0.05). 3. 높은 투여량, 중간 투여량 및 낮은 투여량 군에 있어서 본 발명의 약물은 대조군과 유의적인 차이（P <0.01 , P <0.05)를 보이면서, 마우스의 호흡 경로에서 페놀 레드의 분비를 완전히 증가시킬 수 있다. 이들은 또한 양호한 가래 제거 효과를 나타내고, 대조군과 유의적인 차이（P <0.05 , P <0.01)를 보이면서, 가래의 분비를 증가시킬 수 있다. 4. 높은 투여량, 중간 투여량 및 낮은 투여량 군에 있어서의 본 발명의 약물은 특정 항천식 효과를 나타내고, 대조군과 유의적인 차이（P <0.05 , P <0.01)를 보이면서, 기니아 피그에 있어서 히스타민으로 유도된 감기 유도 천식 잠복기를 연장할 수 있다. 5. 높은 투여량, 중간 투여량 및 낮은 투여량 군에 있어서의 본 발명의 약물은 대조군과 유의적인 차이를 보이면서 (P <0.01), 마우스에 있어서 크실렌으로 유도된 귀 종창을 막을 수 있고, 뚜렷한 항염증 효과를 나타내고 대조군과 유의적인 차이（P <0.05 , P <0.01)를 보이면서, 코튼 펠릿 육아종 (cotton pellets granuloma) 형성을 막을 수 있다. 6. 높은 투여량 및 중간 투여량 군에서의 본 발명의 약물은 대조군과 유의적인 차이（P <0.01)를 보이면서, 마우스에 있어서 가슴샘 지수를 증가시킬 수 있다. 낮은 투여량 군에서의 본 발명의 약물도 대조군과 유의적인 차이（P <0.05)를 보이면서, 마우스에 있어서 가슴샘 지수를 증가시킬 수 있다. 높은 투여량 군에서의 본 발명의 약물은 대조군과 유의적인 차이（P <0.05)를 보이면서, 마우스에 있어서 가슴샘 지수를 증가시킬 수 있다. 게다가 높은 투여량 및 중간 투여량 군에서의 본 발명의 약물은 대조군과 유의적인 차이를 보이면서 마우스의 용혈소 항체의 형성을 촉진시킬 수 있다. 이것은 본 약물이 마우스의 면역 기관의 중량을 증가시키고, 용혈소 항체의 형성을 촉진하며, 면역력을 향상시킬 수 있다는 것을 지시하는 것이다.

본 실험은 본 발명의 약물이 만성 기관지염을 치료할 수 있고 항 기침, 가래 제거 및 천식 완화 효능이 있으며, 항염증 및 면역 조절에 특정한 효과가 있음을 보여주는 것이다.

실험 4 본 약물의 독성 검사

실시예 1에 따라 제조된 약물의 독성 검사를 수행하였으며, 마우스에 있어서 급성 독성의 검사 결과는 다음과 같다.

본 발명의 약물의 급성 독성 검사는 마우스에 있어 위내로 주입할 최대 투여량은 정제 전 약물 182.4 g/㎏으로, 최소한의 독성을 나타내면서 성인을 위하여 제안된 매일의 임상 투여량의 약 456배이다.

장기간 독성 검사 결과

1. 래트에 있어서 장기간 독성 검사

26주간 본 발명의 약물의 정제 전 약물 45.6 g/㎏, 22.8 g/㎏ 및 11.4 g/㎏ (각각 매일 임상 투여량의 114배, 57배 및 28.5배와 같다)을 래트의 위내로 투여하였다.

결과 (1) 처리군의 래트의 외관, 행동 및 식이 섭취 등이 정상이고, 처리군과 대조군 사이에 체중 증가에 유의적인 차이 (P>0.05)가 없다. (2) 처리군에서 WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC, PLT 등의 혈액상 수치는 정상이고, 대조군과 유의적인 차이（P>0.05)를 보이지 않는다. (3) 처리군에서 ALB, CREAT, TPROT, ALP, TC, GLU, ASAT, ALAT, BUN, BIL, TBIL, GGT와 같은 혈액의 생화학적 수치는 정상이고, 대조군과 유의적인 차이（P>0.05)를 보이지 않는다. (4) 처리군의 래트를 조심스럽고 체계적으로 부검하였다. 현미경으로 관찰하였을 때, 명백한 이상 변화가 보이지 않았고, 주요 기관의 중량을 잼으로써, 기관 계수는 군 사이에 유의적인 차이를 나타내지 않았다. 대조군과 비교할 때, 어떤 유의적인 차이（P>0.05)도 없다. (5) 조직병리학 (histopathological) 검사 결과는 명백한 조직병리학적 변화가 없고, 약물에 대한 독성 반응이 간, 신장, 심장, 비장, 폐, 기관(氣管), 뇌, 가슴샘, 갑상선, 부갑상선, 부신선, 흉골수 (sternum marrow), 회장, 결장, 십이지장, 시각 신경, 척수, 림프절, 자궁, 난소 또는 고환, 부고환 및 전립선 등의 24 기관에서 나타난다는 것을 나타내었다. 결론 이 실험의 결과는 26주간 위내 약물 주입한 래트에 있어서, 본 발명의 약물이 명백한 독성을 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 외관, 체중 증가, 혈액상 수치, 혈액의 생화학적 수치 및 병리학적 해부 및 간, 신장, 심장, 비장, 폐, 기관(氣管), 뇌, 가슴샘, 갑상선, 부갑상선, 부신선, 흉골수 (sternum marrow), 회장, 결장, 십이지장, 시각 신경, 척수, 림프절, 자궁, 난소 또는 고환, 부고환 및 전립선 등의 24 기관의 조직병리학 검사는 약물에 대한 어떤 독성 반응도 나타나지 않음을 보여준다.

2. 개에 있어서 장기간 독성 검사 결과

5개월 된 비글 개 24마리를 각각 본 발명의 약물 (내용물)을 4.0 g/㎏, 2.0 g/㎏ 및 1.0 g/㎏ 투여한 처리군 및 대조군의 4 군으로 나누었다. 180일 동안 상기 약물을 개에게 경구 투여하였다. 관찰 결과는 다음과 같다.

약물 (내용물) 투여량이 많은 (4.0 g/㎏) 개는 초기에 타액 분비 반응을 보였다. 1주간의 적응 후, 이 현상은 사라졌다. 전 과정의 실험 동물들에 있어서, 대변은 부드럽고 소변은 약물 색상으로 점재되었다. 체중 증가는 다른 3개 군의 체중 증가보다 작았다. 외관은 정상이고, 털은 부드럽다. 개는 활동적이었다. 중간 투여 량(2.0 g/㎏) 군 및 낮은 투여량(1.0 g/㎏) 군에서 이상한 점이 없었다.

개에게 투여 전 관찰을 2회 하고, 투여 중 45, 90, 135 및 180일에 관찰을 계속하다가, 약물의 이용을 중지한 후 30일에 관찰을 하였다. 혈액학 및 생화학적 검사는 투여 45일 후 높은 투여량과 낮은 투여량 군에 있어서 ALP 수치가 증가하는 경향이 있다는 것만을 나타낸다. 높은 투여량 군과 대조군 사이에 유의적인 차이 (P<0.05)가 있지만, 명백한 다른 수치 변화는 없었다.

개에게 투여 전 관찰을 2회 하고, 투여 중 45, 90, 135 및 180일에 관찰을 계속하다가, 약물의 이용을 중지한 후 30일에 관찰을 하였다. 소변 및 대변에 대한 10가지 정례적인 검사를 통하여 정상임이 증명되었다. 말초 혈액상이 정상 수치 범위 내에서 변동하였다. 파의 넓이 및 ECG에서 P 파, QRS 파 및 T 파의 크기에 영향을 거의 받지 않았다. 동성 리듬 (Sinus rhythm)이 나타났다. P 파, QRS 파가 주요 파와 조화되었다. ECG에서 파형 플롯은 정상이었다. 180일, 약물 사용 중지 후 30일에 행해진 관찰에서, 골수 사진상 이상 세포가 발견되지 않았고, 골수 증식이 활발하다는 것이 나타났다.

180일에 모든 군의 개를 부검하였다. 주요 기관의 거시 관찰로는 병소 및 이상 변화가 나타나지 않았다. 높은 투여량 군 및 중간 투여량 군에 있어서 간의 중량 및 계수가 대조군의 그것보다 더 컸다. 약물 사용을 멈춘 후 30일에 어떤 이상 변화도 초래되지 않았다.

24 마리 개에 대한 조직병리학적 검사는 간, 폐, 비장, 신장, 뇌, 소뇌, 뇌하수체, 척수 (목, 흉부 및 요추), 시각 신경, 안구 (망막), 좌골 신경, 턱밑샘 (침샘), 갑상샘, 가슴샘, 췌장, 부신, 림프절 (장간막), 고환 (부고환), 전립선, 난소, 자궁, 유방, 식도, 기관, 위, 십이지장, 회장, 결장, 담낭, 방광 및 대동맥 조직과 같은 개의 조직에서 형태 및 구조의 이상이 발견되지 않았다는 것을 나타낸다.

요약하면, 개에게 본 발명의 약물 4.0 g/㎏ 및 2.0 g/㎏을 각각 투여하였고, 180일에 관찰한 결과, 개의 대변이 부드럽고, 소변은 약물 색상으로 점재되어 있으며, 간 효소 (ALP) 수치 및 간 계수가 더 증가하는 경향이 있으나 이는 약물의 사용을 중지한 후 30일에 정상으로 돌아왔다. 1.0 g/㎏ 미만의 투여량은 동물에게 안전하다는 것이 입증된다. 상기 결과는 본 발명의 약물이 안전성에서 더 좋다는 것을 나타낸다.

상기 결과는 본 약물이 독성이 약하고, 안전하며, 임상 실험시 신뢰할 만하다는 것을 나타낸다.

약력학 검사 및 임상 시험은 본 발명의 약물인 곤약 단독으로도 임상 실험시 확실한 치료 효과 및 낮은 재발율로 만성 기관지염을 치료할 수 있다는 것을 입증한다. 또한, 오미자 등의 기타 약물과 결합하여 이 약물은 높은 안전성과, 높은 안정성 및 조종 가능성으로 상승 효과를 낼 수 있어서, 임상 실험에서 급성 및 만성 기관지염 치료를 위한 새로운 대안을 제공한다.

Claims

급성 및 만성 기관지염 치료용 약제를 제조하는 데에 있어서 곤약 (Amorphophallus rivieri Durieu ) 및 그 추출물의 용도.
제1항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 유기 용매를 사용하여 제조되는 것인 용도.
제2항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 용도.
제3항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 25~95% 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 용도.
제4항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 60~95% 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 용도.
제5항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 80~95% 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 용도.
활성 성분 또는 원료로서 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따른 곤약 및 그 추출물을 함유하고, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 보조 성분을 첨가하여 제조되는 약학 조제물인 것인, 급성 및 만성 기관지염 치료용 약학 조성물.
제7항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 25~95% 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 곤약 추출물은 60~95% 에탄올을 사용하여 제조되는 것인 약학 조성물.
제7항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 출발 물질은 오미자 (Fructus Schisandrae)를 추가로 함유하고, 곤약 대 오미자의 중량비는 1~10 : 9~0이고, 여기서 오미자의 중량은 0이 되지 않는 것인 약학 조성물.
제11항에 있어서, 곤약 대 오미자의 중량비가 5~8 : 5~2인 것인 출발 물질을 사용하여 제조되는 약학 조제물인 것인 약학 조성물.
제12항에 있어서, 곤약 대 오미자의 중량비가 6 : 2인 것인 출발 물질을 사용하여 제조되는 약학 조제물인 것인 약학 조성물.
제7항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학 조제물은 캡슐제, 과립제, 정제, 환약제 또는 경구 리퀴드제의 투여 형태인 것인 약학 조성물.
제14항에 있어서, 각 캡슐 내의 시산드린의 함량이 적어도 1.8 ㎎인 것인 약학 조성물.
다음의 공정을 포함하는 제11항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법:

a). 곤약 대 오미자의 중량비가 1~10 : 9~0이 되도록 하고, 여기서 오미자의 중량은 0이 되지 않도록, 출발 물질의 중량을 재는 공정;

b). 곤약을 25~95% 에탄올로 추출하여 곤약 추출물을 얻는 공정;

c). 오미자를 분말화하여, 25~95% 에탄올을 첨가하고, 환류하에 추출하여, 오미자 추출물을 얻는 공정;

d). 공정 b) 및 c)에 의하여 제조된 추출물을 혼합, 농축하고, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 보조 성분을 첨가하여 약학 조제물을 얻는 공정.
제16항에 있어서, 공정 b)의 에탄올 추출은 에탄올 여과 (percolation)이고, 에탄올 농도는 60~95%이며, 여과 속도는 1 ㎖/분·㎏이고, 공정 c)에 기재된 에탄올 농도는 70%인 것인 약학 조성물의 제조 방법.
제16항에 있어서, 공정 b)의 에탄올 추출은 에탄올 여과이고, 에탄올 농도는 60%인 것인 약학 조성물의 제조 방법.
급성 및 만성 기관지염, 폐기종, 폐심장 질환 및 그 징후를 치료하기 위한 약제 제조에 있어서 제6항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 조성물의 용도.