KR20080004531A - 스탄소포르핀 조성물 및 투여 - Google Patents

Abstract

스탄소포르핀을 포함하는 약학적 조성물, 약학적 조성물을 포함하는 약품, 약학적 조성물의 제조 방법, 약품 및 조성물로 고빌리루빈혈증을 치료하는 방법이 개시된다.

스탄소포르핀, 메소포르피린, 고빌리루빈혈증.

Description

스탄소포르핀 조성물 및 투여{STANNSOPORFIN COMPOSITIONS AND ADMINISTRATION}

본 발명은 스탄소포르핀을 포함하는 약학적 조성물, 약학적 조성물을 포함하는 약품, 약학적 조성물의 제조 방법, 약품 및 조성물로 고빌리루빈혈증의 치료에 관한 것이다.

주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드, 또는 스탄소포르핀은 다음의 구조를 갖는 메소포르피린 화합물이다:

스탄소포르핀은, 예를 들면, 건선(Kappas et al.의 미국특허 No. 4,782,049) 및 유아 황달(예를 들면, 미국특허 Nos. 4,684,637, 4,657,902 및 4,692,440)을 포함하는 여러가지 질병의 치료에서 의약으로의 사용이 제안되었다. 스탄소포르핀은 또한 포유동물에서 헴(heme) 대사를 억제하고, 포유동물에서 프립토판 대사속도를 조절하며, 헴이 포유동물에 의해 분비되는 속도를 증가시키는 것으로 알려져 있다(미국특허 Nos. 4,657,902 및 4,692,440).

스탄소포르핀을 얻는 방법은 본 분야에 공지이다. 하기 구조식의 프로토포르피린 IX 철(III) 클로라이드 또는 헤민이 출발물질로서 통상 사용된다:

헤민은 일반적으로 수소첨가되어 중간체 메소포르피린 IX 이염산염을 형성하는데, 이것은 이어서 주석 삽입을 당하여 스탄소포르핀을 수득한다. 스탄소포르핀의 제조방법은 미국특허 No. 6,818,763 및 미국특허출원 No. 10/812,156 (2004년 3월 29일 출원) 에 개시되어 있고, 그 둘다의 내용이 여기에 참고로 포함된다.

스탄소포르핀을 투여하는 한가지 방법은 주사용액에 의한 것이다. 스탄소포르핀이 과거에 수용액으로 제공되었다할지라도, 높은 농도를 갖는 스탄소포르핀 용액에서, 스탄소포르핀이 용액에 적당히 용해하지 않는다는 것이 발견되었다. 높은 농도의 스탄소포르핀을 포함할 수 있는 조성물, 의약품 및 제조방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 안정하고 허용되는 저장수명을 갖는 스탄소포르핀을 포함하는 조성물 및 약품을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다.

본 발명의 한 관점은 수용액 중에 스탄소포르핀을 포함하며, 용액 중 스탄소포르핀의 농도는 적어도 약 4 mg/ml, 바람직하게는 적어도 약 4.5 mg/ml, 더 바람직하게는 적어도 약 5 mg/ml인 약학적 조성물 또는 약품에 관한 것이다. 한 구체예에서, 스탄소포르핀 농도의 바람직한 범위는 약 5-40 mg/ml이며, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml 및 40 mg/ml의 농도를 포함한다.

한 구체예에 따르면, 조성물 또는 약품은 생리학적 오스몰 농도를 갖는다. 또 다른 구체예에 따르면, 조성물 또는 약품은 적어도 약 1 개월간 실온에서 안정하다. 또 다른 구체예에서, 조성물 또는 약품은 적어도 약 2 개월까지 실온에서 안정하며, 여전히 다른 구체예에서 용액 또는 약품은 적어도 약 3 개월까지 실온에서 안정하고, 다른 구체예에서 용액 또는 약품은 적어도 약 6 개월까지 실온에서 안정하다. 여기서 사용한 바, 실온은 약 68 ℉ 내지 77 ℉의 온도를 포함하나, 여기에 제한되지 않는다.

본 발명의 또다른 관점은 스탄소포르핀 용액을 포함하는 약품에 관한 것이며, 여기서 약품은 1회 투여량의 용액 중의 스탄소포르핀을 포함한다. 어떤 구체예에서는, 용액은 염기, 산 및 완충제를 더 포함할 수도 있다.

본 발명의 또다른 관점은 스탄소포르핀을 완충제와 혼합하는, 스탄소포르핀 수용액을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 다음에 스탄소포르핀은 염기의 첨가를 통해 용해되며 이것은 바람직하게는 pH를 적어도 약 10으로 상승시킨다. 스탄소포르핀을 완전히 용해시킨 후, 그 다음 환자에게 투여할 수 있도록 pH를 산의 첨가에 의해 생리학적 pH 범위 내로 낮춘다. 여기서 사용한 바, 생리학적 pH 범위는 약 8 미만의 pH 범위를 말한다. 여기서 사용한 바, 한가지 이상의 구체예에 따르면, 생리학적 pH 범위는 약 7.2 내지 7.9의 pH를 의미하고, 더 바람직하게는 생리학적 pH 범위는 약 7.4 내지 7.9의 pH를 의미한다.

본 발명의 또 다른 관점은 적어도 약 4.5 mg/ml의 농도로 스탄소포르핀 수용액을 포함하는 약품의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 여전히 또 다른 관점은 여기 개시된 조성물 및 약품을 이용하는 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia)의 치료에 속한다.

발명을 수행하기 위한 최선의 양태

여기 기술된 여러가지 공정 변수들(단지 예로서만, 온도, 시간 및 압력)은 대략적인 것이며 다양할 수 있고 어떤 단계들은 다른 순서로 수행될 수도 있음이 인정되어야 한다. 본 발명의 몇가지 예시 구체예들을 기술하기 전에, 본 발명은 다음의 설명에서 제시된 구성 또는 공정 단계들의 세부사항들에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 구체예들을 가능하게 하며 다른 방법들로 실시되거나 수행될 수 있다.

개관으로, 한가지 이상의 구체예들은 스탄소포르핀을 사용하는 조성물, 약품 및 치료방법에 관련된다. 여기서 사용된 바, 주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드는 주석 4⁺ 메소포르피린 IX 다이클로라이드 및 스탄소포르핀을 포함한다. 주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드는 여러가지 방법들에 따라서 얻어질 수 있는데, 예를 들면, 미국특허 No. 6,818,763, 및 공동계류중인 미국 특허출원 10/812,156 (공개 No. 20040210048)에 개시된 방법들을 통해서 얻어질 수 있고, 이들 문헌은 참고로 여기에 포함된다. 그러나, 다른 방법들도 주석 메소포르피린 IX 다이클로라이드와 같은 메소포르피린 할라이드를 제조하기 위해 사용할 수 있고 본 발명은 메소포르피린 제조의 구체적인 방법에 제한되지 않는다.

예를 들면, 2-단계 수소첨가 공정이 주석 메소포르피린을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 제 1 단계에서는, 헤민과 수소첨가 촉매의 반응 혼합물을 제 1의 시간 기간 동안 제 1의 고온을 받게 한다. 제 1 단계 온도는 약 85 - 95 ℃의 범위일 수 있고, 시간 기간은 적어도 약 한 시간, 예를 들면, 약 1 - 3 시간이다. 제 2 단계의 수소첨가에서, 반응 혼합물은 제 2의 시간 기간 동안 제 2의 온도로 냉각된다. 예를 들면, 제 2의 온도는 45 -50 ℃의 범위일 수 있고, 약 3 - 6 시간의 제 2의 시간 기간동안 수소첨가되어, 실질적으로 모든 헤민(프로토포르피린 IX 철(III) 클로라이드)을 메소포르피린 IX 포르메이트로 변환한다. 이 제 2 단계는 또한 포름산의 존재하에 행해질 수 있다. 상기한 제 1 단계에서와 같은 촉매를 사용하여, 공정의 두 단계들이 같은 반응기에서 행해지도록 할 수도 있다. 선택적으로, 수소의 추가 충전을 제 2 단계를 시작하기에 앞서 반응기에 공급할 수도 있다. 어떤 상황에서는, 제 2 수소첨가 단계가 최종 금속 메소포르피린 할라이드에서 불순물의 양을 감소시키면서 메소포르피린 IX 포르메이트의 수율을 증가시킨다.(이하 반응도 참조)

상기한 방법에 의해, 본 발명에서 메소포르피린 IX 중간체 화합물은 이염산염으로서 단리되지 않으며, 포르메이트 염으로서 단리된다. 물론 다른 공정들이 주석(IV) 메소포르피린 IX 중간체의 제조를 위해 사용될 수 있음이 이해될 것이다.

메소포르피린 IX 포르메이트는 에테르 또는 다른 유기 용매와 같은 용매의 첨가에 의해 포름산 용액으로부터 단리되어 직접 메소포르피린 IX 포르메이트 중간체를 이끌 수도 있는데, 이것을 또한 건조를 시킨다. 특히, 예를 들면, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르들이 사용될 수 있다.

상기한 방법에 따르면, 다른 공정들에 비해 더 적은 용매가 요구되며 이러한 작은 부피는 중간체를 얻기 위해 더 적은 여과시간을 허용한다. 헤민의 양 대 용매의 양의 비율은 약 1:10 내지 약 1:20이 사용될 수 있다. 게다가, 메소포르피린 IX 포르메이트의 여과 및 세척이 신속하다. 건조 후, 미정제 중간 포르메이트가 높은 수율로(약 80-95%) 얻어지고, HPLC에 의해 확립된 그것의 순도는 약 97% 또는 그 이상이다.

금속 메소포르피린 할라이드를 얻기 위해 메소포르피린 IX 포르메이트에 금속을 삽입하는 것은, 스탄소포르핀을 제조하기 위해 주석에 대해 특정하여 언급하여 이하에 기술한다.

메소포르피린 IX 포르메이트에 주석의 삽입을 이용하여 주석 메소포르피린을 만든다. 주석 메소포르피린을 만들기 위해, 메소포르피린 IX 포르메이트를 환류하에 산화제의 존재하에 아세테이트 이온으로 완충된 아세트산과 같은 산에서 주석(II) 담체와 함께 가열시킨다. 주석(II) 할라이드 또는 주석(II) 아세테이트와 같은 주석(II) 담체가 사용될 수 있다. 적합한 아세테이트 반대이온은 암모늄, 나트륨 또는 칼륨 이온을 포함한다. 공기로부터의 또는 순수한 형태의 산소 뿐만아니라 과산화수소와 같은 산화제가 또한 사용될 수 있다. 메소포르피린 IX 포르메이트를 암모늄 아세테이트로 완충된 아세트산에서 주석(II) 클로라이드와 함께 가열시킬 수 있고, 환류하에 공기의 존재하에 반응을 행한다. 이 공정의 동안에, 주석 메소포르피린 다이클로라이드를 물의 첨가와 이어서 여과에 의해 반응 혼합물로부터 단리하고 이어서 여과하여 필터 케익을 제공한다. 약 90-100℃에서 건조시키기에 앞서, 필터 케익을 약 90-100℃에서 예를 들면 약 0.1N-6N의 농도에서 뜨거운 묽은 염산으로 분쇄해 넣는다. 미정제의 실질적으로 순수한 주석 메소포르피린 클로라이드(미정제의 주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드)가 약 75-95%의 수율 및 HPLC 분석으로 판단한 바, 약 95%의 순도로 얻어진다. (이하의 반응도 참조)

상기한 방법으로 얻은 주석 메소포르피린 IX 다이클로라이드를 수성 무기 염기 용액, 예를 들면 묽은 수산화암모늄에 생성물을 용해시키고, 이어서 목탄으로 처리함으로써 더욱 정제할 수도 있다. 다음에 생성물을 아세트산, 염산 또는 그의 혼합물과 같은 산 용액의 첨가에 의해 재침전시킨다. 상기 용해, 목탄 처리 및 재침전 단계는 원하는 순도을 확보하기 위해 여러 번, 전형적으로 약 1 - 3회 반복할 수도 있다. 건조에 앞서, 케익을 모든 잔류하는 암모늄염을 제거하기 위해 약 90-100℃의 온도에서 약 0.1N-6N의 농도의 뜨거운 묽은 염산에 분쇄해 넣는다. 주석 메소포르피린 클로라이드 생성물(주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드 또는 스탄소포르핀)이 약 50-70%의 수율로 얻어지고, HPLC 순도가 약 97% 또는 그 이상이다.

상기한 방법은 약 0.1 kg을 초과하고 몇 수 킬로그램 양을 포함하는 양과 같은 대규모의 양으로 실질적으로 순수하거나 또는 약학적 품질의 주석 메소포르피린 클로라이드(주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드 또는 스탄소포르핀)를 생산하기 위해, 출발 반응물질의 규모의 증가를 토대로 적당한 대로 증가된 반응 또는 건조 시간과 같이 상기 과정을 약간 수정하여 수행될 수도 있다. 마찬가지로 온도 및 압력 시간을 필요한 대로 수정할 수 있다. 주석 메소포르피린 클로라이드 생성물(주석(IV) 메소포르피린 IX 다이클로라이드 또는 스탄소포르핀)이 약 60-90%의 대규모 생산 공정으로 얻어지고, HPLC 순도가 약 97% 이다.

대안으로는, 스탄소포르핀은 공동계류중인 2004년 3월 29일에 출원된 미국 특허출원 10/812,156에 개시된 방법들에 의해서 얻어질 수 있고, 이 문헌의 전체 내용물은 참고로 여기에 포함된다. 개관으로, 스탄소포르핀은 메소포르피린 포르메이트를 분리시키고 메소포르피린 포르메이트를 주석 메소포르피린 할라이드로 변환시킴으로써 제조할 수 있다. 메소포르피린 포르메이트는 금속 메소포르피린 할라이드로 직접 변환될 수 있거나, 또는 대안으로는, 메소포르피린 포르메이트를 먼저 메소포르피린 이염산염으로 변환시키고 다음에 메소포르피린 이염산염을 금속 메소포르피린 할라이드로 변환시킬 수 있다.

본 발명의 조성물은 크게 다양한 비경구 투여량 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 주사에 의해, 즉, 정맥내, 근육내, 경막내, 피부내, 피하, 십이지장내, 또는 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 조성물은 경피 투여될 수 있다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀션, 예를 들면, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함할 수 있다. 비경구 주사용으로, 액체 제제는 여기 기술되는 바와 같이 수용액 중의 용액으로 조제될 수 있다.

약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 제제일 수 있고, 포장은 바이알 또는 앰풀 내에 패킷으로 된 것과 같은 별개의 양들의 제제를 함유한다.

단위 투여량 제제의 활성 성분의 양은 활성 성분의 구체적인 용도 및 환자의 크기에 따라 약 0.1 내지 약 50 mg, 바람직하게는 0.1 내지 약 40 mg, 및 더 바람직하게는 0.1 내지 약 20 mg 으로 다양할 수도 있고 또는 조절될 수도 있다. 조성물은 원한다면, 다른 적합한 치료제를 또한 함유할 수 있다.

신생아 고빌리루빈혈증의 치료제로서의 치료학적 용도에 있어서, 본 발명의 약학적 방법에 이용되는 화합물은 1일에 체중 킬로그램(IM)당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 초기 투여량으로 투여된다. 특정한 예가 되는 구체예는 신생아 고빌리루빈혈증의 치료를 위한 체중 킬로그램(IM)당 약 0.5 mg 내지 약 6 mg의 사용을 수반한다. 그러나, 투여량은 환자의 조건, 치료할 질환의 중한 정도 그리고 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 특정한 상황에 대한 적당한 투여량의 결정은 본 분야에 속한다. 한 구체예에서, 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 보다 미만인 더 작은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 그 상황하에서 최적의 효과에 도달될 때까지 작은 증분씩 증가시킨다.

본 발명의 한 관점은 스탄소포르핀을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것인데, 이때 그것은 수용액 형태이고 용액 중의 스탄소포르핀의 농도는 약 4.5 내지 40 mg/ml, 및 바람직하게는 약 4.5 내지 25 mg/ml이다. 한가지 이상의 구체예에서, 스탄소포르핀 조성물의 성분들은 수용액에 혼합된 산, 염기 및 완충제를 포함한다. 조성물은 바람직하게는 멸균 상태이고 생리학적 오스몰 농도를 갖는다. 조성물 또는 약품은 바람직하게는 황색 유리 바이알에 포장된다.

스탄소포르핀을 함유하는 약학적 조성물은 약품의 성분일 수 있는데, 여기서 약품은 1회 투여량 단위로 함유된다. 한 구체예에 따르면, 1회 투여량 단위는 적어도 약 0.5 ml 의 용액, 더 바람직하게는 적어도 약 1 ml의 용액을 포함한다.

용액은 앰풀 또는 바이알과 같은 적합한 용기에 용액을 함유함으로써 약품 형태로 제공될 수도 있다. 어떤 구체예에 따르면, 용액은 안정하고 적어도 약 3개월의 저장 수명을 갖는다. 다른 구체예에서는, 용액은 적어도 약 6개월의 저장 수명을 갖는다.

본 발명의 또 다른 관점은 다량의 스탄소포르핀을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 한 가지 이상의 구체예들에서, 스탄소포르핀은 적어도 약 4.5 mg/ml의 양으로 존재한다. 예시 구체예에서, 정해진 양의 스탄소포르핀을 수용액에서 완충제와 혼합한다. 약학적 조성물을 만들기에 적합한 수많은 완충액들이 있다. 이러한 완충액의 예들은 알칼리토금속 완충제, 칼슘 완충제, 마그네슘 완충제, 알루미늄 완충제, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/탄산마그네슘, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침, 글리신산알루미늄, 수산화알루미늄마그네슘, 인산알루미늄, 시트르산나트륨, 시트르산칼슘, 타르타르산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 폴리인산나트륨, 인산이수소나트륨, 폴리인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 삼염기성 인산나트륨 12수화물, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 탄산칼륨, 메타인산칼륨, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 중탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 인산마그네슘, 시트르산칼륨, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산, 아미노산의 산염, 아미노산의 알칼리염, 및 상기한 것들의 조합을 포함한다. 사용되는 완충액은 염기가 용액에 가해질 때, 용액의 pH를 약 10 이상으로 올리기에 효과적인 농도로 사용될 수 있어야 한다. 게다가, 완충액은 약학적으로 허용되어야 한다.

한가지 이상의 구체예에 따르면, 약학적 조성물의 제조 방법은 용액에 스탄소포르핀의 용해를 용이하게 하기 위해 용액의 pH를 적어도 약 10의 pH로 조절하는 것을 더 포함한다. 이것은 용액에 강 염기의 첨가를 통해 달성될 수 있다. 낮은 pKb 값을 갖는 강 염기는 다량의 스탄소포르핀의 용해를 용이하게 한다. 이 방법에서 사용되는 염기는 금속 수산화물 또는 다른 수산화물 염기와 같은 어떤 약학적으로 허용되는 강 염기가 될 수 있다. 현재 바람직한 염기는 약학적으로 허용되는 I족 및 II족 금속 수산화물을 포함한다. 수산화나트륨이 적합한 것으로 증명되었다. 다른 적합한 염기들은 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 수산화테트라에틸암모늄, 10% 에탄올아민 또는 수산화마그네슘을 포함할 수 있다. 염기는 약학적으로 허용가능해야 하며, 용액의 pH를 약 10 이상으로 올리기에 효과적이어야 한다.

본 발명의 한가지 이상의 구체예에 따르면, 용액의 pH는 8 미만의 pH 범위로, 예를 들면 약 7.2 내지 7.9, 더 바람직하게는 약 7.4 내지 7.9의 pH로 조절된다. 이것은 pH를 상승시키기 위해 사용되는 염기에 해당하는 용액에 약학적으로 효과적인 강산을 묽은 농도로 첨가하는 것을 통해 달성될 수 있다. 적합한 산의 한가지 예는 0.3N 염산이다. 다른 적합한 산은 질산, 과염소산 또는 요오드화수소산을 포함할 수도 있다. 바람직한 구체예에서, 스탄소포르핀 용액의 pH 범위는 pH 범위가 바람직하게는 약 7.4 내지 7.9이도록 투여될 수 있는 형태이어야 한다.

본 발명의 또 다른 관점은 4.5 mg/ml 이상의 스탄소포르핀 농도를 갖는 스탄소포르핀 용액을 비경구 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 빌리루빈 수준을 저하시키는 방법에 관련된다. 고빌리루빈혈증을 치료하기 위해 이 의약이 의도한 수여자는 사람, 특히 유아이지만, 다른 포유동물에도 효과적일 수 있다.

본 발명의 또 다른 관점은 적어도 약 4.5 mg/ml의 농도로 스탄소포르핀 수용액을 포함하는 약품의 제조 방법에 관한 것이다. 이 수용액은 산, 염기 및 완충제를 더 포함할 수 있다. 이 수용액을 포장할 수 있는 한가지 방법은 바이알에 하는 것이다. 바람직하게는, 바이알은 조성물을 빛으로부터 보호하기 위해 타입 I 황색 유리관 바이알이다. 한 가지 이상의 구체예에 따르면, 약품은 안정하고 적어도 약 1 개월, 바람직하게는 적어도 약 3 개월의 저장 수명을 갖는다. 다른 구체예에서, 약품은 실온에서 적어도 약 6 개월의 저장 수명을 갖는다.

어떤 구체예에서는, 약품 또는 조성물은 생리학적 오스몰 농도를 나타낸다. 여기서 사용된 바, 용어 "생리학적 오스몰 농도(physiological osmolarity)"는 환자에게 투여했을 때 약품 또는 조성물이 자극 또는 부작용을 일으키지 않는다는 것을 의미한다. 이전의 조제물들은 생리학적 오스몰 농도를 나타내지 않았고, 조성물의 투여는 환자에게 자극을 일으켰다. 일정한 구체예에 따르는 오스몰 농도에 대한 적합한 범위는 약 270 내지 328 mOsmol/L, 더 바람직하게는 약 280-300 mOsmol/L 오스몰 농도이다.

본 발명의 예시 구체예들을 다음의 비제한적 실시예들을 참고하여 예시 목적으로 더 설명하기로 한다.

실시예 1

스탄소포르핀 수용액의 제조

용액을 위해 원하는 부피의 배치를 결정하였다. 배치에 요구되는 스탄소포르핀의 양을 계산하고 기록하였다. 배치의 pH를 조절하기 위해 요구되는 염기(예를 들면 1N 염화나트륨, NaOH) 및 산(예를 들면, 0.3N 염산, HCl)을 계산하고 기록하였다. 스탄소포르핀 주사의 성분들과 이론 밀도를 토대로 용액 배치의 계획된 최종 중량을 계산하고 기록하였다.

빈 혼합 용기를 최소 15분 동안 질소 NF로 정화시켰다. 조제물 공정을 통해 정화를 계속하였다. 주사용 물을 용기에 첨가하였다. 혼합 용기의 온도를 측정하고 약 15 ℃ 내지 30 ℃로 조절하였다. 혼합 용기를 공정을 통해 이 온도 범위 내로 유지시켰다. 혼합은 400 내지 600 rpm에서 시작하였고, 혼합을 공정을 통해 이 속도로 유지시켰다. 완충제(예를 들면, 삼염기성 인산나트륨 12수화물)을 첨가하고 완충제가 완전히 용해될 때까지 용액을 30 내지 35 분간 혼합하였다. 스탄소포르핀을 혼합 용기에 첨가하였다. 용기의 내용물을 이제 대략 30 내지 35분간 혼합 하였다. 벌크 용액의 10 ml 샘플을 회수하고 그것의 pH를 측정하였다. 만일 pH가 약 10 보다 아래이면, 1N 수산화나트륨 용액의 작은 증분들을 스탄소포르핀의 용해를 돕기 위해 첨가하였다.

pH를 약 10보다 위로 증가시켰고 가해진 수산화나트륨의 양을 모두 기록하였다. 다음에 용액을 관찰하여 스탄소포르핀이 용해되었는지를 결정하였다. 용기의 내용물을 대략 30 내지 35분간 혼합하였다. 벌크 용액의 또 다른 10 ml 샘플을 회수하고 그것의 pH를 측정하였다.

만일 pH가 약 8 보다 위이면, 0.3N 염산 용액의 작은 증분들을 첨가함으로써 하향 조절하였다. 첨가된 산의 양을 모두 기록하였다. 용액의 최종 중량을 얻기 위해 첨가하는 주사용 물의 양을 결정하였다. 주사용 물을 용액의 최종 중량에 이를 때까지 첨가하였다. 다음에 용기의 내용물을

45 내지 50분간 혼합하였다. 10 ml 샘플을 회수하고 그것의 pH를 기록하였다. 용액의 최종 중량을 또한 측정하였다.

실시예 2

스탄소포르핀 용액

다음 성분들을 포함하는 23 L 스탄소포르핀 용액을 실시예 1에 따라 제조하였다:

성분 양/ml 양/23L

스탄소포르핀 0.02Og 460.Og

삼염기성 인산나트륨 12수화물, ACS 0.017g 391.Og

수산화나트륨 NF (1N 용액) 0.090ml 2.0L

염산 NF (0.3N 용액) 0.090ml 2.0L

주사용 물 USP 1.0ml까지 충분량 23.0L까지 충분량

질소 NF 윗 공간만큼 윗 공간만큼

실시예 3

스탄소포르핀 용액 안정성 시험

실시예 1 및 2에 따라 제조된 샘플들을 다음과 같이 안정성 시험을 받게 하였다. 안정성 샘플들을 3가지 조건에 보관하였고(4℃ ± 2℃, 25℃ ± 2℃ / 60%± 5%RH 및 40℃ ± 2℃ / 75% ± 5%RH), 다음과 같이 모니터링하였다: 4℃ ± 2℃에서는 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 및 60 개월 동안; 25℃ ± 2℃/60% ± 5%RH에서는 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 및 60 개월 동안; 40℃ ± 2℃/75% ± 5%RH에서는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6 개월 동안. 각 보관 조건에 대한 표시한 시간 간격에서, 안정성 샘플들을 외관, 분석, 순도, pH, 성분확인, 및 멸균성에 대해 시험하였다. USP에 따르는 외관, 피크 순도[다이오드 어레이 검출기(DAD)에 의함], 성분확인(UV), 및 안정성은 달리 표시가 없는 한, 각 시험 시점에서 만족스러웠다. 안정성 시험은 초기에 그리고 12 개월 및 24 개월에 수행하였다.

제한점 :

pH: 7.4 내지 8.0

용기 내 부피 : 바이알 당 1.5 ml 이상 회수 가능.

입상 물질 (USP <877>) :

6,000 부 이하 ≥ 10 ㎛/바이알.

600 부 이하 ≥ 25 ㎛/바이알.

분석 : 95.0% 내지 105.0% 의 표지

불순물(전체) : 3% 이하

멸균성 (USP <71>) : 멸균

세균성 내독소 (USP <85>) : 스탄소포르핀 주사의 0.7 EU/mg 이하 함유함

EU= 내독소 단위

모든 측정 변수들은 허용되는 범위 내이었다.

실시예 4

스탄소포르핀 용액의 오스몰 농도

다음 성분들을 갖는 조제물을 제조하였다:

성분 양/ml 양/25ml

1. 스탄소포르핀 20.02 mg 500.5 mg

2. 삼염기성 인산나트륨 12수화물, ACS 16.0 mg 400.2 mg

3. 역삼투 물 최종부피의 75%까지 충분량 19 ml

4. 수산화나트륨 NF (1N 용액) pH >10까지 적정 500㎕

5. 염산 NF (0.3N 용액) pH 7.4-7.8까지 적정 900㎕

6. 역삼투 물 최종부피까지 충분량

성분 1, 2 및 3을 함께 혼합한 다음, 성분 4를 첨가하여 용액을 약 10.56의 pH까지 적정하였다. 다음에 성분 5를 첨가하여 용액을 7.62의 pH까지 적정하였다. 물을 목적 부피까지 충분량을 가하였다.

Wescore 5500 증기압 삼투압계를 사용하여 오스몰랄 농도를 측정하였다. 샘플의 오스몰랄 농도를 측정하기에 앞서, 290 mmol/kg, 1000 mmol/kg 및 100 mmol/kg의 오스몰랄 농도 표준을 사용하여 삼투압계를 검정하였다. 오스몰랄 농도 값은 255, 252 및 256 mmol/kg이었고, 평균값은 254 mmol/kg이었다.

실시예 5

스탄소포르핀 용액의 오스몰 농도

다음 성분들을 갖는 조제물을 제조하였다:

성분 양/ml 양/25ml

1. 스탄소포르핀 20.03 mg 500.7 mg

2. 삼염기성 인산나트륨 12수화물, ACS 17.0 mg 425 mg

3. 역삼투 물 최종부피의 75%까지 충분량 19 ml

4. 수산화나트륨 NF (1N 용액) pH >10까지 적정 1 ml

5. 염산 NF (0.3N 용액) pH 7.4-7.8까지 적정 1 ml

6. 역삼투 물 최종부피까지 충분량

성분 1, 2 및 3을 함께 혼합한 다음, 성분 4를 첨가하여 용액을 약 10.56의 pH까지 적정하였다. 다음에 성분 5를 첨가하여 용액을 7.62의 pH까지 적정하였다. 물을 목적 부피까지 충분량을 가하였다.

Wescore 5500 증기압 삼투압계를 사용하여 오스몰랄 농도를 측정하였다. 샘플의 오스몰랄 농도를 측정하기에 앞서, 290 mmol/kg, 1000 mmol/kg 및 100 mmol/kg의 오스몰랄 농도 표준을 사용하여 삼투압계를 검정하였다. 오스몰랄 농도 값은 292, 289 및 284 mmol/kg이었고, 평균값은 288 mmol/kg이었다.

실시예 6

스탄소포르핀 용액의 요 배설

오스몰 농도가 다른 두 스탄소포르핀 조제물을 근육 구획으로부터 중추 순환 구획으로 약물 흡수의 표지로서 측정하였다. 400 mOsmol/L의 비생리학적 오스몰 농도를 갖는 종래 기술의 조제물 또는 본 발명에 따라 제조된 270-328 mOsmol/L의 생리학적 오스몰 농도를 갖는 조제물 40mg을 건강한 성인 자원자들에게 근육내 투여하였다. 투여 후 48시간 후까지 요 샘플을 수집하였고 배설된 주석 메소포르피린을 형광분석에 의해 측정하고 투여된 투여량의 %로서 표시하였다.

조제물	종래기술	본 발명
오스몰 농도(mOsmol/L)	400	270-328
요 배설(투여량의 %)	0.20-0.38	0.79-8.35

비생리학적 스탄소포르핀 조제물의 투여 후 24시간 후에 요 주석 메소포르피린은 검출되지 않은 반면에, 생리학적 스탄소포르핀 조제물의 투여 후 48시간까지 요 주석 메소포르피린이 요에서 검출되었다. 데이터는 다소 고오스몰인 조제물과 비교하여, 생리학적 오스몰 농도를 갖는 조제물로부터 스탄소포르핀의 순환계로의 더 큰 약물 흡수를 제시하였고, 이로써 약물의 생체이용율의 증가를 나타내었다.

이상 기술한 바는 본 발명의 여러가지 구체예에 관한 것이나, 본 발명의 다른 더이상의 구체예들이 본 발명의 기본 범위를 벗어나지 않고 고안될 수 있으며, 본 발명의 범위는 다음의 특허청구범위에 의해 결정된다.

Claims (30)

1. 적어도 약 20 mg/ml의 농도로 수용액 중의 스탄소포르핀을 포함하며 생리학적 오스몰 농도를 갖는 약학적 조성물.
2. 적어도 약 20 mg/ml의 농도로 수용액 중의 스탄소포르핀을 포함하며 적어도 약 3개월의 실온에서의 저장 수명을 갖는 약학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 조성물이 적어도 약 3개월의 실온에서의 저장 수명을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 조성물이 적어도 약 6개월의 실온에서의 저장 수명을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 조성물이 약 270 내지 328 mOsmol/L의 오스몰 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 조성물이 약 250 내지 300 mOsmol/kg의 오스몰랄 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
7. 1회 투여량 단위로 제 1 항의 약학적 조성물을 포함하는 약품.
8. 정해진 양의 스탄소포르핀을 수용액에서 완충제와 혼합하는 단계;

   용액 중에 스탄소포르핀의 용해를 용이하게 하기 위해 용액의 pH를 적어도 약 10의 pH로 증가시키는 단계; 그리고

   용액의 pH를 적어도 약 8이하의 pH로 감소시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 스탄소포르핀 용액의 pH를 약 7.4 내지 7.9로 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제 8 항에 있어서, 완충제는 알칼리토금속 완충제, 칼슘 완충제, 마그네슘 완충제, 알루미늄 완충제, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 시트르산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/탄산마그네슘, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침, 글리신산알루미늄, 수산화알루미늄마그네슘, 인산알루미늄, 시트르산나트륨, 시트르산칼슘, 타르타르산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 폴리인산나트륨, 인산이수소나트륨, 폴리인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 삼염기성 인산나트륨 12수화물, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 탄산칼륨, 메타인산칼륨, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼 슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 글루콘산칼슘, 중탄산칼슘, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 인산마그네슘, 시트르산칼륨, 트리히드록시메틸아미노메탄, 아미노산, 아미노산의 산염, 아미노산의 알칼리염, 및 상기한 것들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
11. 제 8 항에 있어서, pH는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 10% 에탄올아민 및 수산화마그네슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 염기의 첨가에 의해 증가되는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제 8 항에 있어서, pH는 염산의 첨가에 의해 저하되는 것을 특징으로 하는 방법.
13. 제 8 항의 방법에 의해 만들어진 약학적 조성물.
14. 제 13 항의 약학적 조성물을 포유동물에 비경구 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 빌리루빈 수준을 저하시키는 방법.
15. 제 14 항에 있어서, 포유동물은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 15 항에 있어서, 사람은 유아인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 5 항의 약품을 포유동물에 비경구 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 빌리루빈 수준을 저하시키는 방법.
18. 제 17 항에 있어서, 포유동물은 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 18 항에 있어서, 사람은 유아인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 생리학적 오스몰 농도를 갖는, 수용액 중의 스탄소포르핀을 포함하는 약학적 조성물을 사람 환자에게 근육내 투여하는 것을 포함하는, 사람 환자에서 근육내 투여 후 스탄소포르핀의 생체이용율을 증가시키는 방법.
21. 제 20 항에 있어서, 오스몰 농도가 약 270 내지 328 mOsmol/L인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 20 항에 있어서, 투여되는 스탄소포르핀의 양은 적어도 약 20mg인 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 20 항에 있어서, 약학적 조성물 내의 스탄소포르핀의 농도는 적어도 약 20mg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 20 항에 있어서, 스탄소포르핀의 요 배설은 비생리학적 오스몰 농도를 갖는 수용액에서 스탄소포르핀의 요 배설보다 적어도 약 2 배 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제 24 항에 있어서, 스탄소포르핀의 요 배설은 비생리학적 오스몰 농도를 갖는 수용액에서 스탄소포르핀의 요 배설보다 적어도 약 4 배 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제 25 항에 있어서, 비생리학적 오스몰 농도는 고오스몰인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제 25 항에 있어서, 고오스몰인 오스몰 농도는 약 400 mOsmol/L인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제 25 항에 있어서, 스탄소포르핀의 요 배설은 약학적 조성물의 투여 후 약 24 시간 내지 약 48 시간 후에 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제 20 항에 있어서, 약학적 조성물은

    정해진 양의 스탄소포르핀을 수용액에서 완충제와 혼합하는 단계;

    염기의 첨가에 의해 용액의 pH를 적어도 약 10으로 증가시키는 단계; 그리고

    산의 첨가에 의해 용액의 pH를 적어도 약 8 이하로 감소시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 만들어지는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제 29 항에 있어서, 약학적 조성물 내의 스탄소포르핀의 농도는 적어도 약 20mg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.