[go: up one dir, main page]

KR20070119691A - Ｇａｂａａ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸유도체 및 이의 용도 - Google Patents

Ｇａｂａａ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20070119691A
KR20070119691A KR1020077023521A KR20077023521A KR20070119691A KR 20070119691 A KR20070119691 A KR 20070119691A KR 1020077023521 A KR1020077023521 A KR 1020077023521A KR 20077023521 A KR20077023521 A KR 20077023521A KR 20070119691 A KR20070119691 A KR 20070119691A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
benzoimidazol
pyridin
thiazol
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020077023521A
Other languages
English (en)
Inventor
야누스 에스. 라르센
르네 토이버
필립 케이. 아링
엘제벳 외스터가아드 닐센
나헤에드 미르자
Original Assignee
뉴로서치 에이/에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로서치 에이/에스 filed Critical 뉴로서치 에이/에스
Publication of KR20070119691A publication Critical patent/KR20070119691A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규의 벤즈이미다졸 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그 밖에 치료 방법에 관한 것이다. 본원의 화합물은 중추 신경계 질환 및 장애의 치료에 유용하고, 이는 특히 불안 및 관련 질환을 퇴치하기 위한 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성이다.
화학식 I
Figure 112007073394557-PCT00025
GABAA 수용체 복합체, 벤즈이미다졸 유도체, 중추 신경계, 불안 장애

Description

ＧＡＢＡＡ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도 {BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR MODULATING THE GABAA RECEPTOR COMPLEX}
본 발명은 신규의 벤즈이미다졸 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그 밖에 치료 방법에 관한 것이다.
본원의 화합물은 중추 신경계 질환 및 장애의 치료에 유용하고, 이는 특히 불안 및 관련 질환과 퇴치하기 위한 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성이다.
GABAA 수용체 복합체의 조절 부위, 예를 들어 벤조디아제핀 결합 부위는 불안 완화 의약, 예를 들어 종래의 불안 완화 벤조디아제핀에 대한 표적이다. 그러나 이는 많은 바람직하지 않은 특징과 관련된다.
GABAA 수용체의 다수의 아이소폼(isoform)이 존재하고; 각각의 수용체는 α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε 및 θ 서브유닛 아이소폼으로부터 나온 서브유닛을 포함하는 5량체 복합체이다. 종래의 불안 완화 벤조디아제핀은 하부 유형 선택성을 보 이지 않았다. 종래의 벤조디아제판의 단점(예를 들어, 진정, 의존 및 인지력 손상) 중 중요한 요소의 하나가 GABAA 수용체의 α1 서브유닛과 관련된다는 것이 제시되어 왔다. 따라서 α1 서브유닛에 대해 α2 및/또는 α3 서브유닛에 선택성을 갖는 화합물이 개선된 부작용 프로파일을 갖는 것으로 예상된다.
따라서, 최적화된 약학적 프로파일을 갖는 화합물이 여전히 강하게 요구된다. 더욱이, 이전의 화합물과 관련된 원치 않는 부작용이 없는 효율적인 화합물을 발견할 필요성이 크다.
발명의 요약
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112007073394557-PCT00001
위의 화학식 I에서,
Ra, Rb, Rc 및 Rd 는 하기에서 정의하는 바와 같다.
제 2양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료적 유효량을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의, 사람을 포함하는 포유류의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도를 제공하고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성이다.
더욱 추가의 양태에서, 본 발명은 사람을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 이러한 동물 생체에 본 발명의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 대상은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자에게 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
치환된 벤즈이미다졸 유도체
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I
Figure 112007073394557-PCT00002
상기 화학식 I에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬, 포르밀, 알킬카보닐 또는 알콕시알킬카보닐을 나타내고;
Rd는 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드록시, R'R''N-, R'R''N-알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드라지노, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)을 나타낸다.
한 양태에서, Ra는 수소, 알킬 또는 아릴알킬을 나타낸다. 추가의 양태에서, Ra는 수소 또는 알킬을 나타낸다. 특수한 양태에서, Ra는 수소를 나타낸다. 추가의 양태에서, Ra는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Ra는 아릴알킬, 예를 들어 벤질과 같은 페닐알킬을 나타낸다.
추가의 양태에서, Rb는 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 포르밀 또는 알킬카보닐을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Rb는 수소, 알킬, 포르밀 또는 알킬카보닐을 나타낸다. 특수한 양태에서, Rb는 수소를 나타낸다. 추가의 양태에서, Rb는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Rb는 아릴알킬, 예를 들어 벤질과 같은 페닐알킬을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rb는 포르밀 또는 알킬카보닐, 예를 들어 아세틸을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Rb는 알콕시, 예를 들어 메톡시를 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, Rc는 수소 또는 알킬을 나타낸다. 특수한 양태에서, Rc는 수소를 나타낸다. 추가의 양태에서, Rc는 알킬, 예를 들어 메틸을 나타낸다.
추가의 양태에서, Rd는 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐로부터 선택 된 헤테로아릴 그룹을 나타내고; 여기서 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드라지노 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
더욱 추가의 양태에서, Rd는 임의로 치환된 티아졸릴을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 티아졸릴, 예를 들어 티아졸-2-일을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Rd는 할로-티아졸릴, 예를 들어 5-클로로-티아졸-2-일과 같은 클로로-티아졸릴을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, Rd는 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 피리딜, 예를 들어 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에서, Rd는 할로피리딜, 예를 들어 6-플루오로-피리딘-3-일 또는 2-플루오로-피리딘-3-일과 같은 플루오로피리딜을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 하이드라지노피리딜, 예를 들어 6-하이드라지노-피리딘-3-일을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 알콕시피리딜, 예를 들어 2-메톡시-피리딘-3-일과 같은 메톡시피리딜을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, Rd는 임의로 치환된 피리미딜을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 피리미딜, 예를 들어 피리미딘-5-일을 나타낸다. 더욱 추가의 양태에 서, Rd는 디알콕시피리미딜, 예를 들어 2,4-디메톡시피리미딘-5-일과 같은 디메톡시피리미딜을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, Rd는 임의로 치환된 피라지닐을 나타낸다. 추가의 양태에서, Rd는 피라지닐, 예를 들어 피라진-2-일을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, 각각 독립적인 Ra, Rb 및 Rc는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 포르밀, 알킬카보닐 또는 알콕시알킬카보닐을 나타낸다.
더욱 추가의 양태에서, Rd는 헤테로아릴 그룹을 나타내고; 여기서 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드록시, R'R''N-, R'R''N-알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 각각 독립적인 R' 및 R''는 수소 또는 알킬이다.
특수한 양태에서 본원의 화합물은
C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
C-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
C-[1-(3-[6-플루오로-피리딘-3-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
C-[1-(3-[피리딘-2-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
C-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
1-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
1-{1-[3-(6-하이드라지노-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
N-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드;
N-[1-(3-피리딘-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드;
N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
디메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민;
디벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민;
메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
디메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
디에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
디벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
O-메틸-N-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-하이드록실아민;
N-{1-[3-티아졸-2-일-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일메틸}-포름아미드;
1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
추가의 특수한 양태에서, 본 발명의 화합물은 1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에탄올; 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상술한 2 이상의 양태의 임의의 배합이 본 발명의 범주 내로 간주된다.
치환체의 정의
본 발명에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
본 발명에서, 알킬 그룹은 1가의 포화된, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 탄화수소 쇄는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1 -6-알킬)를 함유하고, 이는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함한다. 바람직한 양태에서 알킬은 C1 -4-알킬 그룹을 나타내고, 이는 부틸, 이소부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함한다. 본원의 다른 바람직한 양태에서 알킬은 C1-3-알킬 그룹을 나타내고, 이는 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필일 수 있다.
본 발명에서, 알케닐 그룹은 하나 이상의 이중결합을 함유하는 탄소쇄를 나타내고, 이는 디-엔, 트리-엔 및 폴리-엔을 포함한다. 바람직한 양태에서 본원의 알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자(C2 -6-알케닐)를 포함하고, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함한다. 가장 바람직한 양태에서 본원의 알케닐 그룹은 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부타디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐이다.
본 발명에서, 알키닐 그룹은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 탄소쇄를 나타내고, 이는 디-아인, 트리-아인 및 폴리-아인을 나타낸다. 바람직한 양태에서 본원의 알키닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자(C2 -6-알키닐)를 포함하고, 이는 하나 이상의 삼중 결합을 포함한다. 가장 바람직한 양태에서 본원의 알키닐 그룹은 에티 닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부타디닐; 1-, 2-, 3-, 4-펜티닐, 또는 1,3-펜타디닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥사디닐 또는 1,3,5-헥사트리닐이다.
본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 사이클릭 알킬 그룹, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자(C3 -7-사이클로알킬)를 함유하는 사이클릭 알킬 그룹을 나타내고, 이는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
알콕시는 O-알킬을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에서 정의하는 바와 같다.
알콕시알킬은 상술한 알콕시 및 상술한 알킬을 나타내고, 예를 들어 메톡시메틸을 나타낸다.
사이클로알콕시는 O-사이클로알킬을 나타내고, 여기서 사이클로알킬은 상기에서 정의하는 바와 같다.
사이클로알킬알킬은 상술한 사이클로알킬 및 상술한 알킬을 나타내고, 예를 들어 사이클로프로필메틸을 나타낸다.
본 발명에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 모노 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 이는 이의 환 구조에 하나 이상의 이종 원자를 갖는다. 바람직한 이종 원자에는 질소(N), 산소(O) 및 황(S)이 포함된다.
본원의 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 방향족 5 및 6원 헤테로사이클릭 모노사이클릭 그룹이 포함되고, 이는 이에 제한되지는 않지만 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아 디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐 또는 피라지닐을 포함한다.
본원의 바람직한 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹에는 이에 제한되지는 않지만 예를 들어, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[d]이소티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 및 인데닐이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염
본원의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태에는 본원의 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염, 프리드러그(predrug) 또는 프로드러그 형태가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 부가 염의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 무독성 무기 및 유기산 부가 염, 예를 들어 염화 수소, 염화 브롬, 니트레이트, 퍼콜레이트, 포스페이트, 술페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 유도체, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 톨루엔-p-술포네이트 등이 포함된다. 이러한 염은 기술 분야에 잘 공지되고 기재된 방법에 의해 형성할 수 있다.
옥살산과 같은 다른 산은 약제학적으로 허용되는 것으로 간주될 수 없고, 본원의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.
본원의 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 음이온성 그룹을 함유하는 본원의 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등이 포함된다. 이러한 양이온성 염은 기술 분야에 잘 공지되고 기재된 방법에 의해 형성할 수 있다.
본원의 문맥에서 N-함유 화합물의 "오늄 염"은 또한 약제학적으로 허용되는 염으로 고려된다. 바람직한 "오늄 염"에는 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염이 포함된다.
본원의 화합물의 프리드러그 또는 프로드러그의 예에는 본원에 따른 물질의 적합한 프로드러그의 예가 포함되고 이는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체화 가능한 그룹에서 개질된 화합물을 포함한다. 특히 관심 대상은 카복실 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이다. 적합한 유도체의 예는 에스테르 또는 아미드이다.
본원의 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등과 함께 가용성 또는 불용성 형태로 제공할 수 있다. 가용성 형태는 또한 1수화물, 2수화물, 반수화물(hemihydrate), 3수화물, 4수화물 등과 같은 수화된 형태를 포함할 수 있다. 일반적으로, 가용성 형태는 본 발명의 목적을 위하여 불용성 형태와 등가물로 간주된다.
입체 이성질체
당업자는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 이러한 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 시스-트랜스-이성질체를 포함하는 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다고 이해할 것이다.
본 발명은 모든 이러한 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들 혼합물을 포함한다.
당업자에게 공지된, 광학 이성질체의 분석(resolvation) 방법이 사용될 수 있고, 이는 기술 분야의 평균적 연구자에게 명백할 것이다. 이러한 방법에는 문헌[참조: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]에서 J. Jaques, A. Collet 및 S. Wilen에 의해 논의된 바가 포함된다.
광학 활성 화합물을 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
N-산화물
본 발명에서, N-산화물은 질소 함유 화합물의 산화물 유도체, 예를 들어 이러한 N-산화물을 형성할 수 있는 N-함유 헤테로사이클릭 화합물 및 하나 이상의 아미노 그룹을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 피리딜을 함유하는 화합물의 N-산화물은 1-옥시-피리딘-2, -3 또는 -4-일 유도체일 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-산화물은 승온에서 아세트산과 같은 산의 존재 하에서 과산화수소와 같은 통상의 산화제를 사용한 상응하는 질소 염기의 산화에 의해, 또는 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트, 또는 클로로포름 또는 디클로로메탄과 3-클로로퍼옥시벤조산 내에서 과산화아세트산과 같은 과산과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
표지 화합물
본원의 화합물은 이의 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용할 수 있다. 본원의 문맥에서 표지된 화합물은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지는 상기 화합물의 용이한 정량적 측정을 허용할 것이다.
본원의 표지된 화합물은 진단 도구, 방사성 추적자 또는 모니터링 시약으로 다양한 진단 방법에서, 및 생체내 수용체 영상을 위해 유용할 수 있다.
본원의 표지된 이성질체는 표지로서 하나 이상의 방사성 핵종을 포함한다. 양전자 방출 방사성 핵종은 모두 사용될 수 있는 후보이다. 본원의 문맥에서 방사성 핵종은 바람직하게는 2H(듀테륨), 3H(트리튬), 13C, 14C, 131I, 125I, 123I 및 18F로부터 선택된다.
본원의 표지된 이성질체를 측정하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영(PET: Position Emission Tomography), 단일 광자 영상 전산화 단층촬영(SPECT: Single Photon Imaging Computed Tomography), 자기 공명 분광법(MRS: Magnetic Resonance Spectroscopy), 자기 공명 영상(MRI: Magnetic Resonance Imaging) 및 전산화 축 엑스레이 단층촬영(CAT: Computed Axial X-ray Tomography) 또는 이의 배합으로부터 선택할 수 있다.
제조 방법
본원의 화합물은 화학적 합성을 위한 통상의 방법, 예를 들어 실용적인 예시에 기재된 것에 의해 제조할 수 있다. 본 출원에 기재된 방법을 위한 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 시판되는 화학 물질로부터 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한 본원의 한 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본원의 다른 화합물로 전환할 수 있다.
본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 통상의 기술, 예를 들어 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
본원의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태가 본원의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 등가물로 간주된다.
생물학적 활성
본원의 화합물은 GABAA 수용체 복합체를 조절할 수 있다. 이의 특정 서브유닛을 포함하는 GABAA 수용체 복합체에 결합하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다.
본 발명의 화합물은 GABAA 수용체의 벤조디아제핀 결합 부위에 대한 리간드이고, 따라서 중추 신경계의 다양한 장애의 치료 및/또는 예방에 사용된다. 따라서 추가의 양태에서, 본원의 화합물은 중추 신경계의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성인 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.
특수한 양태에서, 본원의 화합물은
불안 장애, 예를 들어 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 사회 공포를 포함한 기타공포증, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애;
외상후 및 급성 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 장애;
수면 장애;
기억 장애;
신경증;
경련성 장애, 예를 들어 간질, 발작, 경련, 또는 아동에서의 발열성 경련;
편두통;
기분 장애;
우울 또는 양극성 장애, 예를 들어 우울증, 단발성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증 장애 및 순환성 장애,
정신분열병을 포함하는 정신병 장애;
대뇌 허혈로부터 발생되는 신경 변성;
주의력 결핍 과다행동 장애;
통증 및 통각, 예를 들어 신경병인성 통증;
급성, 지연 및 예기 구토, 특히 화학 요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토를 포함하는 구토;
멀미, 수술 후 오심 및 구토;
신경성 식욕 부진 및 신경성 거식증을 포함하는 식사 장애;
월경전 증후군;
신경통, 예를 들어 삼차 신경통;
예를 들어 하반신 마비 환자에서의 근육 연축 또는 경직;
알코올 금단을 포함하는 물질 남용 또는 의존의 영향;
인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병 및
대뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 외상;
이명:
비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로부터 고통받는 대상에서의 1일 주기 리듬의 장애의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.
바람직하게는 본원의 화합물은 불안 장애, 예를 들어 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 사회 공포를 포함한 다른 공포증, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애의 치료, 예방 또는 완화에 유용한 것으로 간주된다.
추가로, 본원의 화합물은 사람 GABAA 수용체에 결합할 수 있는 화합물을 측정하기 위한 분석에서 방사선 리간드로 유용할 수 있다.
본원에서 활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투약은 일일 약 0.1 내지 약 1000 mg API, 보다 바람직하게는 일일 약 10 내지 약 500 mg API, 가장 바람직하게는 일일 약 30 내지 약 100 mg API의 범위 내이지만, 정확한 투여 방식, 투여 제형, 고려되는 증상, 환자 및 특히 관련된 환자의 체중, 및 추가로 담당 의사 및 수의사의 성향 및 경험에 의존하는 것으로 고려된다.
본원의 바람직한 화합물은 서브-마이크로몰 및 마이크로몰 범주, 즉 1 이하 내지 약 100 μM의 생물학적 활성을 보여준다.
약제학적 조성물
다른 양태에서 본원은 본원의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 신규의 약제학적 조성물을 제공한다.
치료에 사용되는 본원의 화합물을 원 화합물의 형태로 투여할 수 있고, 활성 성분을, 임의로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 보조제, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상의 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물에 도입하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 본원은 본원의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 유도체를, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기술 분야에 공지되고 사용되는 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 융화성이고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용될 수 있어야" 한다.
본원의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 기관지, 코, 폐, 국부(구강 및 혀밑 을 포함), 경피, 질 또는 비경구적(피부, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 동맥내, 뇌내, 안내 주사 또는 주입을 포함) 투여에 적합한 것, 또는 분말 또는 액체 에어로졸을 포함하는, 흡입 또는 통기법(insufflation)에 의해, 또는 방출 지속된 시스템에 의해 투여하기 적합한 형태일 수 있다. 방출 지속된 시스템에는 본원의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되고, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다.
본원의 화합물은 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 이에 따라 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량의 형태 내에 둘 수 있다. 이러한 형태에는 고체, 특히 정제, 충전된 캡슐, 분말 및 펠렛 형태, 및 모두 경구용인 액체, 특히 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 및 동일물로 충전된 캡슐, 직장 투여용 좌제 및 비경구용 살균 주사 용액이 포함된다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 주성분과 함께, 또는 추가의 활성 화합물 또는 주성분 없이, 통상의 비율로 통상의 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 용량 형태는 사용될 의도된 일일 투약 범위와 상응하는 임의의 적합한 활성 성분의 유효량을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 및 비경구 투약 형태로 투여할 수 있다. 하기의 투약 형태가 활성 성분으로, 본원의 화합물 또는 본원의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셰(cachet), 좌제 및 분산가능한 미립이 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미분된 고체이고, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물에 존재한다.
정제에서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 밀납, 코코아 버터 등을 함유한다. 용어 "제제"는 활성 성분이 담체와 함께, 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러싸이고, 이에 따라 이와 결합하게 되는 캡슐을 제공하는 담체로 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태로 사용될 수 있다.
좌제의 제조를 위해, 저융점 밀납, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용해되고 활성 성분이 그 안에 교반에 의해 균질하게 분산된다. 용해된 균질 혼합물을 이어서 편리한 크기의 주형에 넣고, 냉각시키고, 고체화시킨다.
질내 투여에 적합한 조성물은 활성 성분 외에 기술 분야에서 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 분무제로 제공될 수 있다.
액체 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제형은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 내의 용액으로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 따라서 비경구적 투여(예를 들어 주사, 예를 들어 순간 주사(bolus injection) 또는 연속 주입)일 수 있고, 앰플, 미리 충전된 시린지, 소적 주입 내의 단위 투여 형태 또는 첨가된 방부제가 있는 다수 투여 용기에 주어질 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비이클 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 약제를 함유할 수 있다. 또는 활성 성분은 사용전 적합한 비이클, 예를 들어 살균된, 발열 물질이 없는 물과 함께 구성하기 위해, 살균 고체의 무균 분리에 의해 또는 용액으로부터의 동결 건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다
경구용으로 적합한 수용액은 목적하는 바와 같이 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 농축제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 다른 잘 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한 사용 직전 경구 투여용 액제 형태 제제로 전환시키도록 의도된 고체 형태 제형이 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 활성 성분 이외에 이러한 제형은 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농축제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
표피에의 국부 투여를 위해 본원의 화합물은 연고, 크림 또는 로션 또는 경피 패치로 제형화할 수 있다. 연고 및 그림은 예를 들어 적합한 농축제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일 베이스로 제형화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일 베이스로 제형화할 수 있고 일반적으로 또한 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농축제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강 내 국부 투여에 적합한 조성물에는 향료 베이스, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 비활성 베이스에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제가 포함된다.
용액 또는 현탁액을 통상의 방법, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무제로 비강에 직접 적용한다. 조성물을 단일 또는 다수 투여 형태로 제공할 수 있다.
기도에의 투여는 또한 에어로졸 제형에 의해 이루어질 수 있고, 여기서 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로다플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸이 편의상 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여는 측정된 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.
또는 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 적합한 분말 베이스 내의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공할 수 있다. 편리하게 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 발포제 팩 내의 단위 투여 형태로 주어질 수 있다.
비강내 조성물을 포함하는, 기도 투여용으로 의도된 조성물에서, 화합물은 일반적으로 예를 들어 약 5 마이크론 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 미분화에 의해 수득할 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속된 방출을 제공하기 위해 개질된 조성물을 사용할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 다시 나눌 수 있다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예를 들어 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로렌지 자체, 또는 이들 중 임의의 적절한 수가 포장된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐 및 정맥내 투여 및 연속 주입용 액체가 바람직한 조성물이다.
제형화 및 투여를 위한 기술의 추가의 세부 사항을 최신판 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co., Easton, PA)]에서 찾을 수 있다.
치료적 유효 투여량은 징후 또는 상태를 완화시키는 활성 성분의 양을 나타낸다. 치료적 효능 및 독성, 예를 들어 ED50 및 LD50을 세포 배양 또는 실험 동물 내에서 표준 약학적 방법에 의해 측정할 수 있다. 치료적 및 독성 효과 사이의 투여량 비율은 치료적 지표이고 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 큰 치료적 지표를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다.
투여된 투여량은 물론 시험되는 개인의 연령, 체중 및 상태뿐 아니라 투여 경로, 투약 형태 및 섭생, 및 목적하는 결과에 주의하여 조절되어야 하고, 정확한 투약은 물론 전문가에 의해 결정되어야 한다.
실제 투약은 치료되는 질환의 성질 및 심각성에 의존하고, 이는 의사의 재량이며, 본원의 특정 환경에 대한 투약의 적정에 의해 변화하여 목적하는 치료적 효과를 생성할 수 있다. 그러나 본원에서는 개별 투여 당 약 0.1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10 mg의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물이 치료적 치료에 적합하다고 고려된다.
활성 성분은 1일당 1회 또는 수회의 투여로 투여할 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 경우, 정맥내로 0.1 ㎍/kg 및 경구적으로 1 ㎍/kg의 낮은 수준의 투약으로 수득할 수 있다. 투약 범위의 상한은 본원에서 정맥내로 약 10 mg/kg 및 경구적으로 100 mg/kg로 간주된다. 바람직한 범위는 정맥내로 1일당 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg이고, 경구적으로 1일당 약 1 ㎍/kg 내지 약 100 mg/kg이다.
치료 방법
다른 양태에서 본원은 사람을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법을 제공하고, 상기 질환, 장애 또는 상태는 중추 신경계 내의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 사람을 포함하는 이러한 동물 신체에 본원의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에서 적합한 투약 범위는 일일 0.1 내지 1000 mg, 일일 10-500 mg, 및 특히 일일 30-100 mg이고, 통상적으로 정확한 투여 방식, 투여 제형, 투여 대상의 증상, 관련된 대상 및 관련된 대상의 체중, 및 추가로 담당 의사 및 수의사의 성향 및 경험에 의존하는 것으로 의도된다.
본원은 추가로 하기의 실시예를 언급하여 설명되고, 이는 청구된 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하지는 않도록 의도된다.
일반: 공기 민감성 시약 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 질소 대기 하 및 무수 용매 내에서 수행하였다. 황산 마그네슘 또는 황산 나트륨은 후처리 과정에서 건조제로 사용하였고 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
실시예 1
Figure 112007073394557-PCT00003
3-니트로-4-(3-티아졸-2-일-페닐아미노)벤조산
무수 NMP(50 ml) 내의 3-티아졸-2-일-페닐아민(14.0 g, 79 mmol) 용액에 4-플루오로-3-니트로벤조산(15.0 g, 127 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 케이크를 물에 현탁시키고 고체를 여과해내고, 물로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다(22.5 g, 83 %).
3-니트로-4-(3-브로모페닐아미노)벤조산
이를 4-플루오로-3-니트로벤조산 및 3-브로모아닐린으로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00004
[3-니트로-4-(3-티아졸-2-일-페닐아미노)-페닐]-메탄올
상기 생성물을 질소 대기 하의 무수 THF(150 ml) 내에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 THF(132 ml) 내의 보란-THF 착물의 1 M 용액을 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하면서 대기 온도에서 밤새 놓아두었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜 목적 생성물이 남도록 하였다(23.3 g, 77 %).
[3-니트로-4-(3-브로모페닐아미노)페닐]메탄올
이를 3-니트로-4-(3-브로모페닐아미노)벤조산으로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00005
[3-아미노-4-(3-티아졸-2-일-페닐아미노)-페닐]-메탄올
THF(100 ml) 및 에탄올(50 ml)의 혼합물 내의 상기 생성물(17.8 g, 54.0 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(11 ml, 217 mmol) 및 촉매랑의 레이지 니켈을 첨가하였다. 혼합물을 대기 조건에서 밤새 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시켜 목적 생성물을 제공하였다(15.8 g, 86 %).
[3-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)페닐]메탄올
이를 [3-니트로-4-(3-브로모페닐아미노)페닐]-메탄올로부터 유사하게 제조하 였다.
Figure 112007073394557-PCT00006
[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올
무수 THF(100 ml) 내의 상기 생성물(15.8 g, 53.1 mmol) 용액에 트리에틸 오르소포르메이트(18 ml, 0.11 mol) 및 촉매량의 p-톨루엔-술폰산을 첨가하였다. 생성 용액을 환류 하에서 3시간 동안 교반한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 수성 탄산 나트륨 및 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상의 농축물의 컬럼 크로마토그래피 후처리로, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로 용리시켜, 목적 생성물을 제공하였다(6.5 g, 40 %).
[1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메탄올
이를 [3-아미노-4-(3-브로모페닐아미노)페닐]-메탄올로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00007
2-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
무수 THF(150 ml) 내의 상기 생성물(6.5 g, 21.1 mmol), 프탈이미드(3.7 g, 25.4 mmol) 및 트리페닐포스핀의 얼음 냉각된 혼합물에 디에틸아조디카복실레이트(4.2 g, 25.4 mmol)를 15분 동안 교반하면서 적가하였다. 교반을 30분 동안 계속하고 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 저작하고 생성 침전물을 여과해내고, 에틸 아세테이트로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 목적 생성물이 남도록 하였다(7.5 g, 81 %).
2-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
이를 [1-(3-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메탄올로부터 유사하게 제조하였다.
2-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
이를 1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00008
C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
무수 에탄올(100 ml) 내의 상기 생성물(7.5 g, 17.2 mmol)의 현탁액에 하이드라진 수화물(3.5 ml 68.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1시간 동안 교반하고 대기 조건에 밤새 두었다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물과 함께 저작하여 고체가 남도록 하였고, 이를 디클로로메탄 및 메탄올(9:1 v/v)의 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이는 목 적 생성물을 백색, 결정성 고체로 제공하였다(3.8 g, 71 %). Mp. 99.7 ℃.
C-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
이를 2-[1-(3-(피리딘-3-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온로부터 26 %의 수율로 유사하게 제조하였다. Mp. 107-110 ℃.
C-[1-(3-[6-플루오로-피리딘-3-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
이를 2-[1-(3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온로부터 25 %의 수율로 유사하게 제조하였다. Mp. 141-143 ℃.
C-[1-(3-피리딘-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
이를 2-[1-(3-피리딘-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온으로부터 18 %의 수율로 유사하게 제조하였다. Mp. 224-229 ℃.
C-[1-(3-피라진-2-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민
이를 2-[1-(3-(피라진-2-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온으로부터 22 %의 수율로 유사하게 제조하였다. Mp. 163-165 ℃.
1-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민
이를 2-[1-[1-(3-(피라진-2-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸]-이소인돌-1,3-디온으로부터 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 316.155 Da, 계산치; 316.15622 Da, 편차; -3.9 ppm.
1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민
이를 2-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온으로부터 10 %의 수율로 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 315.1604 Da, 계산치; 315.160971 Da, 편차; -1.8 ppm.
1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민
이를 2-(1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온으로부터 15 %의 수율로 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 333.1501 Da, 계산치; 333.151549 Da, 편차; -4.3 ppm.
상기 반응에서의 주 생성물(24 %)은 1-{1-[3-(6-하이드라지노-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민이었다.
1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민
이를 2-{1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00009
N-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드
디클로로메탄(30 ml) 내의 C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민(0.70 g, 2.3 mmol) 현탁액에 아세트산 무수물(2.4 ml, 2.5 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 첨가 후, 교반을 30분 동안 계속하고 반응 혼합물을 포화, 수성 중탄산나트륨으로 2회, 및 물로 1회 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 농축물 을 정제하였다. 이는 목적 생성물을 백색, 결정성 고체로 제공하였다. 이는 목적 생성물을 제공하였다(0.52 g, 65 %). Mp. 156.4 ℃
N-[1-(3-피리딘-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드
이를 C-[1-(3-[피리딘-2-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민(0.06 g, 54 %)로부터 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 343.1544 Da, 계산치; 343.155886 Da, 편차; -4.3 ppm.
실시예 2
Figure 112007073394557-PCT00010
2-[1-(3-(피리딘-3-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
디메톡시에탄(20 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물 내의 2-[1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(1.10 g, 2.54 mmol), 3-피리딘보론산(0.47 g, 3.82 mmol), 탄산 칼륨(1.06 g, 7.63 mmol), 1,3-프로판디올(0.92 ml, 12.72 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.1 g) 혼합물을 질소 대기 하에서 환류 하에서 20분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물을 잔류 용매로부터 침전시키고 여과해내고, 물로 세척하고 대기 중에서 건조시켜 0.56 g을 제공하였다.
2-[1-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
이를 2-[1-(3-브로모페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 및 (6-플루오로-3-피리딘)보론산으로부터 유사하게 제조하였다.
2-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
이를 2-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 3-피리딘보론산으로부터 유사하게 제조하였다.
2-(1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-이소인돌-1,3-디온
이를 2-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 (6-플루오로-3-피리딘)보론산으로부터 유사하게 제조하였다.
2-{1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
이를 2-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 5-피리미딘보론산으로부터 유사하게 제조하였다.
2-[1-(3-(피리딘-2-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
무수 THF(20 ml) 내의 2-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온(1.0 g, 2.31 mmol) 용액에 2-트리부틸스타닐피리딘(0.82 ml, 2.54 mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60 mg)을 첨가하고 생성 혼합물을 질소 대기 하에서 환류 하에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 암모니아로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 농축물을 실리카 겔을 통해 에틸 아세테이트로 용리시켜 목적 생성물을 제공하였다. 0.24 g(24 %).
2-[1-(3-(피라진-2-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온
이를 2-[1-(3-브로모 페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 및 2-트리부틸스타닐피라진으로부터 유사하게 제조하였다.
2-[1-[1-(3-(피라진-2-일)-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸]-이소인돌-1,3-디온
이를 2-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 2-트리부틸스타닐피라진으로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 3
Figure 112007073394557-PCT00011
1-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에타논
NMP(350 ml) 내의 4-플루오로-3-니트로아세토페논(165 g, 0.9 mol) 용액에 3-브로모아닐린(98 ml, 0.9 mol) 및 트리에틸 아민(125.4 ml, 0.9 mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반되도록 두었다. 생성 현탁액을 얼음물에 넣고 침전물을 여과해내고 물 및 디에틸 에테르로 연속적으로로 세척하였다. 공기 중에서 건조시켜 목적 생성물을 제공하였다(262 g, 87 %).
1-{4-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐아미노]-3-니트로-페닐}-에타논
이를 4-플루오로-3-니트로아세토페논 및 3-티아졸-2-일-페닐아민으로부터 76 %의 수율로 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00012
1-[3-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-페닐]-에타논
1-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에타논(75 g, 0.22 mol)을 THF(350 ml)에 용해시키고 레이니 니켈을 촉매로 사용한 표준 방법에 의해 수소화하여 목적하는 디아민을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1-{3-아미노-4-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐아미노]-페닐}-에타논
이를 1-{4-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐아미노]-3-니트로-페닐}-에타논으로부터 유사하게 제조하였다.
1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에타논
이를 1-[3-아미노-4-(3-브로모-페닐아미노)-페닐]-에타논(86.5 g, 0.28 mol) 으로부터 실시예 1에 기재된 바와 같이 p-톨루엔술폰산의 존재 하에서 THF 내에서 트리에틸 오르소포르메이트와 처리하여 제조하였다.
1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에타논
이를 1-{3-아미노-4-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐아미노]-페닐}-에타논으로부터 유사하게 제조하였다.
Figure 112007073394557-PCT00013
1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에탄올
메탄올(75 ml) 내의 1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에타논(6.3 g, 17.8 mmol) 용액에 수소화붕소 나트륨(0.91 g, 23.9 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4배 부피의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 목적 생성물이 남도록 하였다(4.95 g, 78 %). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 356.0635 Da, 계산치; 356.062436 Da, 편차; 3 ppm.
1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에탄올
이를 1-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-니트로-페닐]-에타논으로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 4
Figure 112007073394557-PCT00014
Figure 112007073394557-PCT00015
N-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드
1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에타논(7.5 g, 23.8 mmol), 포름아미드(9.5 ml, 23.8 mmol) 및 포름산(22.4 ml, 595 mmol)의 혼합물을 190 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 가만히 따랐다. 잔류물을 포화, 수성 탄산 나트륨을 첨가하여 알칼리성이 되게 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 농축물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v) 혼합물과 함께 실리카 겔을 통해 용리시켜 목적 생성물을 제공하였다(60 %).
N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드
디메톡시에탄, 물 및 에탄올(4 ml, 7:3:2 v/v/v) 혼합물 내의 N-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드(0.2 g, 0.65 mmol) 용액에 2-플루오로피리딘-3-보론산(0.09 g, 0.65 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(5 mg) 및 탄산 나트륨(0.07 g, 0.65 mmol)을 첨가하고 생성 혼합물을 4분 동안 마이크로파 방사로 160 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 황산 마그네슘에서 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 후처리를 하여 목적 생성물이 남도록 하였다(150 mg, 67 %). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 361.1451 Da, 계산치; 361.146464 Da, 편차; -3.8 ppm.
N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드
이를 N-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드 및 2-메톡시피리딘-3-보론산으로부터 77 %의 수율로 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 373.1666 Da; 계산치; 373.166451 Da, 편차; 0.4 ppm.
N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드
이를 N-{1-[1-(3-브로모-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-포름아미드 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-보론산으로부터 81 %의 수율로 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 404.1729 Da, 계산치; 404.172265 Da, 편차; 1.6 ppm.
1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아 민
염산(2.2 ml, 6 M) 내의 N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드(0.53 g, 1.31 mmol) 용액을 3시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 냉각된 용액에 에틸 아세테이트 및 수성 탄산 나트륨을 첨가하여 염기성 반응이 되도록 하였다. 층들을 분리하고 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 농축물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)의 혼합물과 함께 실리카 겔을 통해 용리시켜 목적 생성물을 제공하였다 (0.12 g, 25 %). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 376.1794 Da, 계산치; 376.17735 Da, 편차; 5.4 ppm.
1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민
이를 N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드로부터 31 % 수율로 유사하게 제조하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 345.1733 Da, 계산치; 345.171536 Da, 편차; 5.1 ppm.
1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민
N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드로부터 유사하게 제조하였다.
실시예 5
Figure 112007073394557-PCT00016
5-클로로-2-(3-니트로-페닐)-티아졸
클로로포름(150 ml) 및 무수 DMF(40 ml) 혼합물 내의 2-(3-니트로-페닐)-티아졸(18.5 g, 89.7 mmol)의 교반된 용액에 술푸릴 클로라이드(28.2 ml, 359 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 수성 염화 칼슘(3 M) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 수성 탄산 나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜 목적 생성물이 남도록 하였다. 20.6 g (80 %).
Figure 112007073394557-PCT00017
3-티아졸-2-일-페닐아민
THF(260 ml)내의 5-클로로-2-(3-니트로-페닐)-티아졸(20.0 g, 69.6 mmol) 용액에 하이드라진 일수화물(13.5 ml, 278 mmol) 및 레이니 니켈(2 g)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 대기 조건에서 1시간 동안 교반한 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고 여액을 에틸 아세테이트 및 포화, 수성 탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 리그로인(1:3 v/v)의 혼합물과 함께 실리카 겔을 통해 용리시켜 목적 생성물을 제공하였다(10.6 g, 72 %).
실시예 6
Figure 112007073394557-PCT00018
일반 방법:
무수 DMF(1 g의 아민 당 10-20 ml) 내의 아민 용액에 1.1 등가물의 트리에틸 아민 및 1.5 등가물의 적절한 알킬화 시약을 첨가하였다. 생성 혼합물을 출발 물질의 완전한 소비가 일어날 때까지(TLC 또는 LC-MS) 실온에서 교반하였다. 혼합물을 4배 부피의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축된 추출물의 컬럼 크로마토그래피 후처리가 목적 생성물을 제공하였다.
이러한 방법에 의해, 다음의 화합물을 제조하였다:
메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
및
디메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
Mp : 235 ℃(염화 수소로서), C-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민 및 아이오도메탄으로부터.
벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 405.2069 Da, 계산치; 405.207921 Da, 편차; -2.5 ppm.
및
디벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민, 1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민으로부터.
메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
및
디메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 335.1313 Da, 계산치; 335.133042 Da, 편차; -5.2 ppm.
C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민으로부터 제조.
에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민.
Mp 224 ℃(염화 수소로서).
및
디에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
Mp. 152 ℃(염화 수소로서).
벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
[M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 397.1492 Da, 계산치; 397.148692 Da, 편차; 1.3 ppm.
및
디벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민
Mp. 126 ℃.
실시예 7
Figure 112007073394557-PCT00019
O-메틸-N-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-하이드록실아민
디클로로메탄(10 ml) 내의 1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에타논 O-메틸-옥사임(WO 96/33191에 기재된 바와 같이 제조)(0.88 g, 2.57 mmol) 용액에 피리딘-보란 착물(0.87 ml, 8.57 mmol) 및 빙초산(2.5 ml)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 대기 하에서 4일 동안 환류 하에서 교반하였다. 염산(5 ml, 1 M)을 냉각된 용액에 첨가하고 30분 동안 교반을 계속하고 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 농축물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시키고 에틸 아세테이트 및 메탄올(9:1 v/v) 혼합물과 함께 실리카 겔을 통해 용리시켰다. 이는 27 mg의 목적 생성물을 제공하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 345.1717 Da, 계산치; 345.171536 Da, 편차; 0.5 ppm.
실시예 8
Figure 112007073394557-PCT00020
N-{1-[3-(티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일메틸}-포름아미드
포름산(20 ml) 내의 C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민(1.4 g, 4.57 mmol) 용액을 환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화, 수성 탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (9:1 v/v)의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 0.5 g(33 %)을 수득하였다. [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 335.095 Da, 계산치; 335.096657 Da, 편차; -4.9 ppm.
실시예 9
Figure 112007073394557-PCT00021
1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민
무수 톨루엔(60 ml) 및 THF(10 ml)의 혼합물 내의 1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에탄올(1.0 g, 2.80 mmol)의 교반된 현탁액을 10 ℃로 냉각시키고 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.5 ml, 3.36 mmol) 및 디-페닐-포스포릴 아자이드(0.95 g, 3.36 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 10 ℃에서 45분 동안 교반을 계속하였고, 이후 온도를 상승시켜 혼합물을 환류 하에서 2일 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공내에서 농축시키고 농축물을 에틸 아세테이트 및 포화, 수성 탄산 나트륨 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔을 통해 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아(9:1:0.1 v/v/v)의 혼합물과 함께 용리시켜 목적 생성물을 제공하였다(0.75 g, 70 %). [M+H]+의 LC-ESI-HRMS : 실측치; 355.079 Da, 계산치; 355.07842 Da, 편차; 1.6 ppm.
실시예 10
상기 실시예에 기재된 몇몇 아민은 라세미 혼합물로 존재한다. 특정 거울상 이성질체를 하기의 일반적 방법에 의해, 시판되는 (R)- 및 (S)-1-페닐에틸아민으로부터 시작하여 제조할 수 있다.
Figure 112007073394557-PCT00022
광학적으로 순수한 1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 아세트산 무수물로 아세틸화에 의해 보호하고 질산에 의해 니트로화하였다. 생성된 생성물을 적절한 포르밀화된 3-치환된 아닐린의 음이온과 반응시켜 니트로아닐린을 제공하고 이는 이어서 수소화되고 환이 닫힌다.
이러한 방법에 의해 다음의 화합물을 제조하였다:
(R)-벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민 및
(S)-벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민.
(R)-1-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민 및
(S)-1-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민.
(R)-1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민 및
(S)-1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민.
(R)-1-{1-[3-(6-하이드라지노-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(6-하이드라지노-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민.
(R)-1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민.
(R)-1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민 및
(S)-1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민.
(R)-1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민.
(R)-N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드 및
(S)-N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드.
(R)-N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드 및
(S)-N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드.
(R)-N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드 및
(S)-N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드.
(R)-1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}- 에틸아민.
(R)-1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민.
(R)-1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민 및
(S)-1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민.
시험 방법
시험 방법 1
3H-플루니트라제팜(3H-FNM) 결합의 시험관내 억제
GABA 인식 부위 및 벤조디아제핀 조절 유닛은 선택적으로 3H-플루니트라제팜으로 표지할 수 있다.
조직 제조
다른 지시가 없으면 0-4 ℃에서 제조한다. 수컷 위스타 래트(150-200 g)로부터의 대뇌 피질을 울트라-투렉스(Ultra-Turrax) 균질화기를 사용하여 20 ml 트리스-HCl(30 mM, pH 7.4)에서 5-10 초동안 균질화하였다. 현탁액을 27,000 x g에서 15분 동안 원심분리하고 펠렛을 완충액으로 3회 세척하였다(27,000 x g 에서 10분 동 안 원심분리). 세척된 펠렛을 20 ml의 완충액에서 균질화시키고 30분 동안 수조(37 ℃)에서 배양하여 내생적 GABA를 제거한 다음 27,000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 이후 펠렛을 완충액에서 균질화시키고 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 30 ml 완충액에 재현탁시키고 제제를 -20 ℃에서 냉동시키고 저장하였다.
분석
막 제제를 녹이고 2 ℃에서 10분 동안 27,000 x g로 원심분리하였다. 펠렛을 울트라-투렉스 균질화기를 사용하여 20 ml의 50 mM 트리스-시트레이트(pH 7.1)로 2회 세척하고, 10분 동안 27,000 x g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리스-시트레이트(pH 7.1)(원래 조직 1 g 당 500 ml 완충액)에 재현탁시키고, 이후 결합 분석을 위해 사용하였다. 0.5 ml 조직의 앨리쿼트를 25 ㎕의 시험 용액 및 25 ㎕의 3H-FNM(1 nM, 최종 농도)에 첨가하고, 혼합하고 40분 동안 2 ℃에서 배양하였다. 비특이적 결합을 클로나제팜(Clonazepam)(1 μM, 최종 농도)을 사용하여 측정하였다. 배양 후 샘플에 5 ml의 얼음 냉각 완충액을 첨가하고 흡입 하에서 왓트만(Whatman) GF/C 유리 섬유 필터로 직접 넣고 5 ml 얼음 냉각 완충액으로 즉시 세척하였다. 필터의 방사능의 양을 통상의 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 특이 적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 뺀 것이다.
결과
특이적 결합의 25-75 % 억제가 IC50의 계산 전에 수득되어야 한다.
시험값은 IC50(3H-FNM의 특이적 결합을 50 % 억제하는 시험 물질의 농도(μM))로 주어질 것이다.
Figure 112007073394557-PCT00023
IC50 = (적용된 시험 물질 농도, μM) x
상기 수학식 1에서,
Co는 대조군 분석에서의 특이적 결합이고,
Cx는 시험 분석에서의 특이적 결합이다.
(상기 계산은 통상의 질량 작용 동역학을 가정한다).
본원의 많은 화합물의 이들 실험으로부터의 결과가 하기 표 1에 나타나 있다.
시험 화합물 시험관내 결합 IC 50 (μM)
C-[1-(3-티아졸-2-일- 페닐 )-1H- 벤조이미다졸 -5-일]-메틸아민. 0.011
N-[1-(3-티아졸-2- 일 -페닐)-1H-벤조이미다졸-5- 일메틸 ]-아세트아미드. 0.024
N-{1-[3-(티아졸-2- 일 )-페닐]-1H-벤조이미다졸-5- 일메틸 }-포름아미드 0.0048

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007073394557-PCT00024
    상기 화학식 I에서,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬, 포르밀, 알킬카보닐 또는 알콕시알킬카보닐을 나타내고;
    Rd는 헤테로아릴 그룹(여기서, 헤테로아릴 그룹은 할로, 하이드록시, R'R''N-, R'R''N-알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드라지노, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 수소, 알킬 또는 아릴알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Rb가 수소, 알킬, 알콕시, 아릴알킬, 포르밀 또는 알킬카보닐을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 수소 또는 알킬을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rd가 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐로부터 선택된 헤테로아릴 그룹을 나타내고;
    헤테로아릴 그룹이 할로, 하이드라지노 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    C-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
    C-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
    C-[1-(3-[6-플루오로-피리딘-3-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
    C-[1-(3-[피리딘-2-일]-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
    C-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메틸아민;
    1-[1-(3-피라진-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
    1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
    1-{1-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    1-{1-[3-(6-하이드라지노-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    1-[1-(3-피리미딘-5-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸아민;
    N-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드;
    N-[1-(3-피리딘-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아세트아미드;
    N-(1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
    N-(1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
    N-(1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸)-포름아미드;
    1-{1-[3-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    1-{1-[3-(2-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    1-{1-[3-(2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    디메틸-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민;
    디벤질-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-아민;
    메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    디메틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    디에틸-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    디벤질-[1-(3-티아졸-2-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일메틸]-아민;
    O-메틸-N-{1-[1-(3-피리딘-3-일-페닐)-1H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-하이드록실아민;
    N-{1-[3-(티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일메틸}-포름아미드;
    1-{1-[3-(5-클로로-티아졸-2-일)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-일}-에틸아민;
    또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 N-산 화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 중추 신경계 내의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성인, 사람을 포함하는 포유류의 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 완화하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  10. 제9항에 있어서, 질환, 장애 또는 상태가 불안 장애, 광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않은 공황 장애, 공황 장애의 병력을 수반하지 않는 광장 공포증, 동물 및 기타 공포증, 사회 공포, 강박 장애, 및 범 불안 장애 또는 물질 유발 불안 장애; 스트레스 장애, 외상후 및 급성 스트레스 장애, 수면 장애, 기억 장애, 신경증, 경련성 장애, 간질, 발작, 경련, 아동에서의 발열성 경련, 편두통, 기분 장애, 우울 또는 양극성 장애, 우울증, 단발성 에피소드 또는 재발성 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 I 및 양극성 II 조증 장애, 순환성 장애, 정신분열병을 포함하는 정신병 장애, 대뇌 허혈로부터 발생되는 신경 변성, 주 의력 결핍 과다행동 장애, 통증, 통각, 신경병인성 통증, 구토, 급성, 지연 및 예기 구토, 특히 화학 요법 또는 방사선에 의해 유발된 구토, 멀미, 수술 후 오심, 구토, 식사 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 거식증, 월경전 증후군, 신경통, 삼차 신경통, 근육 연축, 예를 들어 하반신 마비 환자에서의 경직, 물질 남용 또는 의존의 영향, 알코올 금단, 인지 장애, 알츠하이머병, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두부 외상, 이명, 또는 비행 시차 또는 교대 근무의 영향으로부터 고통받는 대상에서의 1일 주기 리듬의 장애인 용도.
  11. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 N-산화물, 이의 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이를 필요로 하는 동물 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 중추 신경계 내의 GABAA 수용체 복합체의 조절에 반응성인, 사람을 포함하는 동물 생체의 질환, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 완화 방법.
KR1020077023521A 2005-04-13 2006-04-07 Ｇａｂａａ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸유도체 및 이의 용도 Withdrawn KR20070119691A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67064705P 2005-04-13 2005-04-13
US60/670,647 2005-04-13
DKPA200500530 2005-04-13
DKPA200500530 2005-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070119691A true KR20070119691A (ko) 2007-12-20

Family

ID=36658703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077023521A Withdrawn KR20070119691A (ko) 2005-04-13 2006-04-07 Ｇａｂａａ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸유도체 및 이의 용도

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7851490B2 (ko)
EP (1) EP1877052B1 (ko)
JP (1) JP2008535891A (ko)
KR (1) KR20070119691A (ko)
AU (1) AU2006233894A1 (ko)
CA (1) CA2604516A1 (ko)
CO (1) CO6241194A2 (ko)
DE (1) DE602006007976D1 (ko)
DK (1) DK1877052T3 (ko)
ES (1) ES2330468T3 (ko)
HR (1) HRP20090453T1 (ko)
IL (1) IL185371A0 (ko)
MX (1) MX2007012624A (ko)
NO (1) NO20075793L (ko)
NZ (1) NZ560939A (ko)
PL (1) PL1877052T3 (ko)
PT (1) PT1877052E (ko)
RU (1) RU2405779C2 (ko)
WO (1) WO2006108800A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518292A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びｇａｂａａ受容体複合体を調節するためのそれらの使用
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
WO2010055125A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2010055124A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
RU2452486C1 (ru) * 2011-04-13 2012-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Лечебно-реабилитационный научный центр "Феникс" Способ фармакотерапии панического расстройства

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40192D0 (da) 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE69617665T2 (de) 1995-04-21 2002-05-08 Neurosearch A/S, Ballerup Benzmidazolverbindungen und ihre verwendung als modulatoren des gabaa-rezeptor-komplexes
SK42499A3 (en) * 1996-10-21 2000-05-16 Neurosearch As 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as gabaa receptor modulators
EP1023286A1 (en) * 1997-10-10 2000-08-02 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use
WO2000078728A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
WO2002050057A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives for the treatment of gaba-alpha mediated disorders
MXPA05010449A (es) 2003-04-03 2006-05-31 Neurosearch As Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.
DE602004011914T2 (de) 2003-04-03 2008-06-12 Neurosearch A/S Benzimidazole derivate und ihre anwendung als gaba a rezeptor komplex modulatoren
AP2006003549A0 (en) * 2003-08-21 2006-04-30 Osi Pharm Inc N-substituted benzimidazolyl C-kit inhibitors.
US7700638B2 (en) 2003-10-23 2010-04-20 N. V. Organon 1,5,7-trisubstituted benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
BRPI0518794A2 (pt) 2004-12-01 2008-12-09 Osi Pharm Inc composto, composiÇço, mÉtodo de tratamento de distérbio hiperproliferativo, e, biblioteca combinatorial
TWI391381B (zh) 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007012624A (es) 2008-01-11
AU2006233894A1 (en) 2006-10-19
HRP20090453T1 (hr) 2009-10-31
NZ560939A (en) 2010-07-30
ES2330468T3 (es) 2009-12-10
CA2604516A1 (en) 2006-10-19
EP1877052B1 (en) 2009-07-22
RU2405779C2 (ru) 2010-12-10
JP2008535891A (ja) 2008-09-04
PL1877052T3 (pl) 2010-01-29
CO6241194A2 (es) 2011-01-20
IL185371A0 (en) 2008-02-09
WO2006108800A1 (en) 2006-10-19
PT1877052E (pt) 2009-08-25
US20090036493A1 (en) 2009-02-05
NO20075793L (no) 2008-01-14
DK1877052T3 (da) 2009-10-12
RU2007137096A (ru) 2009-05-20
EP1877052A1 (en) 2008-01-16
US7851490B2 (en) 2010-12-14
DE602006007976D1 (de) 2009-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI391381B (zh) 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
US7858649B2 (en) Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US7939556B2 (en) Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
KR20070119691A (ko) Ｇａｂａａ 수용체 복합체의 조절을 위한 벤즈이미다졸유도체 및 이의 용도
EP2885290B1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
US7923464B2 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US20060069135A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
US7335777B2 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
JP5712135B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体及びｇａｂａａレセプター複合体を調節するためのそれらの使用
US7776900B2 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAAreceptor complex
CN101141958A (zh) 苯并咪唑衍生物及其用于调节gabaa受体复合物的用途
JP2012508726A (ja) ベンゾイミダゾール誘導体及びｇａｂａａレセプター複合体を調節するためのそれらの使用
US20080312303A1 (en) Imidazole Derivatives and Their Use for Modulating the Gabaa Receptor Complex
US20090062304A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gaba-alpha receptor complex
WO2006111517A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20071012

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid