KR20070112774A - 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
β-아노머가 많은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 및 생리적으로 허용가능한 그의 염, 특히 β-아노머가 풍부한 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 99％보다 높은 순도로 제조하는, 매우 입체선택적이고, 간단하고 경제적인 당화 방법이 식 (I)의 신규 트리클로로아세트이미데이트의 사용을 통해 제공된다.
아노머, 젬시타빈, 트리클로로아세트이미데이트
Description
본원 발명은 하기 식 (I)의 신규 중간체, 그의 제조 방법, 및 치료학적으로 및 상업적으로 유용한 하기 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머(β-enriched anomer), 및 생리적으로 허용가능한 그의 염의 제조에서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본원 발명은 하기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머를 고 순도로 제조하기 위한 선택적 제조 방법에 관한 것이다.
R 기가 피리미딘 또는 퓨린 유도체로부터 선택되는 염기를 나타내고 P가 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내는 하기 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드는 유용한 치료 특성을 갖고 있고,
그러한 치료적으로 및 상업적으로 중요한 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드 중 하나가 하기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드로서,
이것은 Hertel 등에 의해 미국등록특허 제4,526,988호에서 최초로 개시되었고, 그의 일부계속출원인 미국등록특허 제4,692,434호 및 분할 출원인 미국등록특허 제4 808,614호에서 유용한 항바이러스제로 개시되었고 이후에 Grindey 등에 의해 미국등록특허 제5,464,826호에서 포유 동물의 감수성 종양(susceptible neoplasm)의 치료를 위해 유용한 항-종양제로서 개시되어 있다.
미국등록특허 제4,526,988호, 제4,692,434호 및 제4 808,614호는 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 포함하는 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 합성 방법을 개시하고 있고, 상기 합성 방법은 알킬-3-디옥솔란일-2,2-디플루오로-3-히드록시프로피오네이트 (1)의 가수분해로 락톤(II) 을 제공하고, 보호기를 적절하게 보호한 후에, 환원되어 식 (IV)의 보호된 21-데옥시-21,21-디플루오로리보스를 제공한다. 이렇게 얻은 화합물 (IV)의 유리된 히드록시기는 L이 적절한 염기와의 커플링 반응을 위한 좋은 이탈기로 작용하여 히드록시 보호기를 제거한 후에 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제공하게 하는, 적절한 유도체(2)로 전환된다. 화학 반응은 상기와 같이 요약된다:
비록 미국등록특허 제4,526,988호, 제4,692,434호 및 제4 808,614호가 화학자들에게 익숙한 소정의 보호기가 사용될 수 있다고 언급하고 있지만, 그러나, 실릴 히드록시-보호기 특히 터트-부틸디메틸실릴기의 사용이 바람직한데 왜냐하면 이것은 보통 조건에서는 떼어내기 어렵고 할로겐화수소산과의 접촉에 의해서만 제거될 수 있기 때문이다. 락톤 (III)의 케토 작용기를 히드록시 화합물(IV)로 환원시키는 것은 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 달성된다.
염기와의 반응을 위한 화합물 (IV)의 적절한 이탈기는 메탄술포네이트, 아세테이트, 할로 등과 같은 유기 합성에서 통상적으로 사용될 수 있는 것이다.
그러나, 미국등록특허 제4,526,988호, 제4,692,434호 및 제4,808,614호에서 개시된 방법은 터트-부틸디메틸실릴기와 같은 고가인 히드록시 보호기를 사용하고, 또한 위험하여 특별한 취급 주의를 필요로 하는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하므로, 제조 비용과 제조상 위험 을 증가시킨다.
또한, 키랄 센터를 갖고 있음으로 인하여 식 (III)의 락톤은 에리트로(erythro) 에난티오머와 트레오(threo) 에난티오머의 혼합물로 얻어지고, 이들 중 에리트로 에난티오머가 바람직한데, 왜냐하면 이것은 생물학적으로 더 활성이 있는 에난티오머이고 자연적으로 나타나는 리보스의 입체화학을 갖는 탄수화물을 제공하기 때문이다. 대개 장황하고 고가인 크로마토그래피 방법에 대한 의지가 상기 에난티오머를 분리하는데 요구된다.
또한, 락톤(III)이 히드록시 화합물(IV)로 환원될 때 제2 키랄 센터가 생성되어, α-아노머와 β-아노머의 혼합물을 제공하고, 이들 중 생물학적으로 더 활성이 있는 후자의 화합물인 β-아노머가 바람직하다. 미국등록특허 제4,526,988호, 제4,692,434호 및 제4,808,614호에서 개시된 방법은 식 (IV)의 보호된 21-데옥시-21,21-디플루오로리보스를 4:1 비율의 α-아노머와 β-아노머의 혼합물로 생성하고, 다시 바람직하지 않은 α-아노머를 제거하기 위한 복잡한 정제 방법을 자주 요구하여, 목표로 하는 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머의 제조 비용을 증가시키게 된다.
미국등록특허 제4,526,988호; 미국등록특허 제4,692,434호; 및 미국등록특허 제4,808,614호에서 기술된, 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드(II)의 합성
식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드 및 그의 중간체 제조를 위해 많은 개선 사항들이 보고되었는데, 하기에서 요약된다:
i) Chou 등에 의한 미국등록특허 제4,965,374호는 히드록시 보호기 P가 벤조일이 되는 식 (III)의 락톤 화합물의 에리트로 에난티오머를 95％보다 높은 순도로 제조하는 방법을 개시하고 있고, 상기 제조 방법은 에리트로 에난티오머와 트레오 에난티오머 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키는 단계, 얻은 용액을 -5℃ 내지 +10℃까지 냉각시키는 단계 및 그 상태로 침전된 또는 선택적으로는 헥산을 첨가한 후에 침전된 에리트로 에난티오머를 여과를 통해 포집하는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제4,965,374호에서 개시된 락톤(III)의 에리트로 에난티오머와 트레오 에난티오머의 분리
ii) Chou등에 의한 미국등록특허 제5,223,608호는 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드 또는 그의 상응하는 히드로브로마이드 염의 β-아노머를 약 80％ 순도로 얻는 방법을 개시하고 있고, 상기 방법은 α-아노머와 β-아노머의 1:1 혼합물을 물에서 및 약 50℃ 내지 100℃의 온도에서 용해시키는 단계, 얻은 용액에 아세톤을 첨가하는 단계, 및 얻은 혼합물을 약 -10℃ 내지 50℃까지 냉각시킨 후에 상기 침전된 80％ 순도의 β-아노머를 포집하는 단계를 포함한다.
또한, 미국등록특허 제5,223,608호는 식 (IIb)의 β-아노머인 젬시타빈 히드로클로라이드 또는 그의 상응하는 히드로브로마이드 염의 순도를 99％까지 높이는 방법을 개시하고 있고, 상기 방법은 상기 언급된 방법에 의해 얻은 80％ 순도의 물질을 동일한 정제 방법을 사용하여 반복적으로 정제하는 단계를 포함한다.
또한, 미국등록특허 제5,223,608호는 식 (IIb)의 β-아노머가 많은 젬시타빈 히드로클로라이드 또는 그의 상응하는 히드로브로마이드 염을 99％의 순도로 얻는 방법을 개시하고 있고, 상기 방법은 α-아노머와 β-아노머의 1:1 혼합물을 물에서 및 약 45℃ 내지 90℃의 온도에서 용해시키는 단계, 얻은 용액의 pH를 약 7.0 내지 9.0으로 조절하는 단계, 얻은 혼합물을 약 -10℃ 내지 30℃까지 냉각시킨 후에 상기 침전된 β-아노머를 유리(free) 상태로 99％의 순도로 포집하는 단계를 포함한 다. 이렇게 얻은 유리 염기(free base)는 염화 수소 또는 브롬화 수소의 존재 하에서 동일한 결정화 방법이 적용되어, 목표로 하는 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드 또는 상응하는 히드로브로마이드 염을 β-아노머가 약 99％가 되는 아노머 순도(anomeric purity)로 얻는다.
미국등록특허 제5,223,608호에서 기술된, 베타 아노머가 많은 젬시타빈 히드로클로라이드(IIb)의 제조 방법
그러나, 미국등록특허 제5,223,608호에서 개시된 방법은 99％ 순도로 생성물을 얻기 위해서는 반복된 결정 단계가 필요하고, 단계 개수뿐만 아니라 제조 비용을 증가시킨다는 점에서, 문제점이 있다.
iii) Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,252,756호는 이탈기 L이 아릴술포네이트 또는 치환된 아릴술포네이트로부터 선택되는 식 (2)의 화합물 중 β 아노머가 많도록 제조하기 위한 입체선택적인 제조 방법을 개시하고 있고, 상기 제조 방법은 식 (IV)의 락톨과 술폰화제(sulfonating reagent)를 비활성 용매에서 및 산 제거제(acid scavenger) 존재 하에서 접촉시키는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,252,756호에서 개시된, 베타-아노머가 많은 중간체 화합물 (2)의 합성 방법
iv) 또한, Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,256,797호는 이탈기 L이 알킬술포네이트 또는 치환된 알킬술포네이트로부터 선택되는 식 (2)의 화합물의 α-아노머와 β-아노머의 혼합물을 분리하는 방법을 기술하고 있고, 상기 방법은 아노머 혼합물(anomeric mixture)을 용매와 접촉시키는 단계, 얻은 혼합물을 가열하는 단계, 및 반대-용매(counter-solvent)를 첨가하는 단계, 및 두 개의 에난티오머 분리에 영향을 주는 온도로 낮추는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,256,797호에서 개시된, 중간체 화합물의 알파 아노머와 베타 아노머의 분리 방법
v) Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,256,798호는 이탈기 L이 술포네이트인 화합물 (2)의 α-아노머가 많은 아노머를 상응하는 식의 β-아노머로부터 제조하는 방법을 개시하고 있고, 상기 제조 방법은 술폰산과 짝이 되는 음이온(conjugate anion) 급원과 베타-아노머를 높인 온도에서 및 비활성 용매에서 처리하는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,256,798호에서 개시된, 중간체 화합물 (2)의 알파-아노머가 많은 아노머의 제조 방법
vi) Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,371,210호와 미국등록특허 제5,401,838호는 R과 P가 상기와 같이 정의되는 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머를 제조하기 위한 입체선택적 융합성 당화(fusion glycosylation) 공정을 기술하고 있는데, 상기 공정은 L이 아릴/알킬 술포닐옥시기이고 α-아노머와 β-아노머의 비율이 1:1 보다 높은 α-아노머와 β-아노머의 혼합물인 식 (2)의 디플루오로카보히드레이트를, 3몰 당량 이상의 초과량의 아미노/히드록시가 보호된 염기 R과 100℃ 내지 160℃의 높인 온도에서 및 촉매 없이 반응시키는 단계 및 아미노/히드록시 보호기를 제거하여 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제공하는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,371,210호와 미국등록특허 제5,401,838호에서 개시된, 화합물 (II)의 베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
그러나, 상기 방법은 작용기의 보호와 탈보호 단계를 포함하고 있으므로 오래 걸리고; 상당한 초과량의 염기 R을 필요로 하고 또한 반응을 수행할 때 높은 온도를 필요로 하므로 상업적인 제조를 위해서는 매우 적절하지 않다.
vii) Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,401,861호는 이탈기가 술포닐옥시기인 중간체 화합물 (2)의 α-아노머가 많도록 제조하는 방법을 기술하고 있고, 상기 제조 방법은 매우 낮은 온도에서 락톨 화합물 (IV)의 α-아노머와 β-아노머의 혼합물 용액을 아민 연기로 처리하는 단계와 술폰화제를 첨가하는 단계를 포함한다.
그러나, 상기 제조 방법은 -40℃ 내지 -120℃ 범위에 이르는 매우 낮은 온도가 α-아노머와 β-아노머의 분리를 달성하는데 사용된다는 점에서 한계가 있다.
미국등록특허 제5,401,861호에서 개시된, 중간체 화합물 (2)의 알파 아노머가 많도록 하는 제조 방법
viii) Britton 등에 의한 미국등록특허 제5,420,266호는 유기 용매에서 히드록시드 염기 처리에 의하여 식 (II)의 α-아노머를 β-아노머로, 또는 β-아노머를α-아노머로 아노머화시키는(anomerize) 방법을 기술하고 있다.
미국등록특허 제5,420,266호에서 개시된, 화합물 (II)의 베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
그러나, 이렇게 얻은 생성물은 α-아노머와 β-아노머의 아노머 비율을 62:38 내지 97:3 범위에 있는 비율로 포함하고 있어, 말할 필요도 없이, 99％ 이상의 순도의 β-아노머를 얻기 위해서는 결정화(들)을 추가로 필요로 한다.
ix) Jones에 의한 미국등록특허 제5,424,416호는 화합물 (II)의 β-아노머의 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기 제조 방법은 식 (IV)의 락톨 용액을 염기와 -40℃ 내지 -120℃ 범위의 온도에서 접촉시키는 단계, 술폰화제를 첨가하여 L이 플루오로알킬술포닐옥시 또는 플루오로아릴술포닐옥시기인 식 (2)의 α-아노머를 제조하는 단계를 포함한다. 이렇게 얻은 화합물 (2)는 술폰산과 짝이 되는 음이온과 반응하여, L이 알킬/아릴술포닐옥시기인 상응하는 β-아노머 (2)를 제공하게 된다. 이렇게 얻은 β-아노머 (2)는 50℃ 내지 120℃ 온도까지 가열되어, L이 알킬/아릴술포닐옥시기인 상응하는 α-아노머 (2)를 제공하게 되고, 비활성 용매에서 및 23℃ 내지 170℃의 온도에서 핵 염기(nucleobase) 음이온 R과 접촉하여 식 (II)의 β-풍부한 화합물을 제공하게 된다.
미국등록특허 제5,424,416호에서 개시된, 화합물 (II)의 베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
그러나, 합성 단계 개수 및 매우 낮고 및 매우 높은 온도는 상기 제조 방법의 주요한 한계점이다.
x) Kjell에 의한 미국등록특허 제5,426,183호는 R과 P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 α-아노머와 β-아노머를 제조하기 위한 촉매에 의한 입체 선택적 제조 방법을 개시하고 있고, 상기 제조 방법은 L이 술포닐옥시, 시아노, 할로, 카보알콕시기 등이고 α-아노머와 β-아노머의 비율이 1:1 이상의 비율이 되는 α-아노머와 β-아노머의 혼합물인 식 (2)의 디플루오로카보히드레이트와, 필요한 아미노/히드록시 보호된 염기 R을 50℃ 내지 100℃의 높은 온도에서, 및 트리플루오로메탄술폰산, 나노플루오로부탄술폰산, 황산, 과염소산, 질산, 트리플루오로아세트산 등의 포타슘/바륨/세슘 트리알킬 암모늄염으로부터 선택되는 촉매 존재 하에서 반응시키는 단계, 아미노/히드록시 보호기를 제거하여 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머를 제공하는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,426,183호에서 기술된, 화합물 (II)의 알파/베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
xi) Hertel 등에 의한 미국등록특허 제5,480,992호 및 그의 분할 출원의 미국등록특허 제5,541,345호는 R과 P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제조하기 위한 또 다른 방법을 기술하고 있고, 상기 방법은 Y기가 수소, 알킬 또는 할로인 식 (4)의 비환형(acyclic) 화합물과 식 (3)의 아민을 반응시키는 단계, 및 고리화 반응 및 탈보호 반응으로 화합물 (II)을 제공하는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,480,992호와 미국등록특허 제5,541,345호에서 기술된, 화합물 (II)의 제조 방법
xii) Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,453,499호는 L기가 할로겐인 식 (2)의 할로 화합물의 α-아노머를, L기가 술포닐옥시기인 상응하는 β-아노머 화합물로부터 제조하는 방법을 기술하고 있고, 상기 제조 방법은 비활성 용매에서 β-아노머 화합물을 할라이드 이온 급원으로 처리하는 단계를 포함한다. 할로 화합물은 식 (II)의 화합물을 위한 중간체가 된다.
미국등록특허 제5,453,499호에서 기술된, 베타 중간체가 많은 화합물 (2)의 제조 방법
xiii) Wildfeur에 의한 미국등록특허 제5,521,294호는 식 (IIb)의 젬시타빈의 제조 방법을 기술하고 있고, 상기 제조 방법은 필요한 시토신과 식 (5)의 중간체를 반응시키는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,521,294호에서 기술된, 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)의 제조 방법
xiv) Wirth 등에 의한 미국등록특허 제5,559,222호 및 그의 분할 출원의 미국등록특허 제5,608,043호는 미국등록특허 제4,526,988호; 미국등록특허 제4,692,434호 및 미국등록특허 제4,808,614호에서 기술된 제조 방법을 본질적으로 개선한, 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 기술하고 있고, 상기 개선점은 식 (IV)의 락톨 화합물을 5-O-트리페닐메틸 유도체 (6)으로 전환하는 단계, 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 메실 유도체 (7)를 제공하는 단계를 포함한다. 그런 다음, 메실 유도체 (7)는 실릴화된(silylated) 피리미딘 염기와 반응하고, 보호기가 제거되어 아노머의 혼합물로서 젬시타빈 유도체를 제공하고, 염기로 처리하여 98％ 순도로 β-아노머를 제공하게 된다.
미국등록특허 제5,559,222호와 미국등록특허 제5,608,043호에서 개시된, 젬시타빈 히드로클로라이드(IIb)의 제조 방법
그러나, 상기 제조 방법에 대해 보고된 전체적인 수득률은 화합물 (IV)에서부터 단지 1.3％가 되어, 상업적인 규모에서는 전혀 눈에 띄지 않게 한다.
xv) Chou에 의한 미국등록특허 제5,594,124호는 화합물 (II)의 β-아노머를 제조하기 위한 입체선택적인 제조 방법을 개시하고 있고, 상기 제조 방법은 -120℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서, 및 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디클로로플루오로메탄, 아세톤, 톨루엔, 아니솔, 클로로벤젠 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 빙점이 낮은 비활성 용매에서, L기가 술포닐옥시인 화합물 (2)을 핵염기 R로 당화(glycosylation)시키는 단계를 포함한다. 그러나, 매우 낮은 온도를 사용한다는 것이 이 제조 방법의 한계점이다.
미국등록특허 제5,594,124호에서 기술된, 화합물 (II)의 베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
xvi) 상기 제조 방법의 변형으로서, Chou 등에 의한 미국등록특허 제5,606,048호는 톨루엔, 자일렌, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 글라임(glyme), 디글라임(diglyme), 디클로로브로모에탄, 디브로모클로로메탄, 트리브로모메탄, 디브로모메탄, 아니솔 및 이들의 혼합물로부터 선택되는, 비점이 높은 비활성 용매에서 수행되는 당화 공정을 기술하고 있다. 그러나, 상기 제조 방법은 작용기의 보호와 탈보호 단계를 포함하고 있으므로 오래 걸리고; 상당한 초과량의 염기 R을 필요로 하고 또한 반응을 수행할 때 높은 온도를 필요로 하므로 상업적인 제조를 위해서는 매우 적절하지 않다.
미국등록특허 제5,606,048호에서 기술된, 화합물 (II)의 베타 아노머가 많도록 하는 제조 방법
xvii) Kjell에 의한 미국등록특허 제5,633,367호는 식 (II)의 화합물의 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기 제조 방법은 촉매량의 피리디늄 히드로플루오라이드와 비-반응성(non-reactive) 할로겐화된 탄화수소 존재 하에서 식 (8)의 2-케토뉴클레오시드를 디에틸암모늄 설퍼 트리플루오라이드(DAST)와 반응시키는 단계를 포함한다.
미국등록특허 제5,633,367호에서 기술된, 화합물 (II)의 제조 방법
xviii) Berglund에 의한 미국등록특허 제5,637,688호와 그의 계속출원의 미국등록특허 제5,808,048호는 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기 제조 방법은 1-(21-데옥시-21,21-디플루오로-31,51-디-O-벤조일-D-리보푸라노실)-4-아미노피리미딘-2-온 (9)의 벤조일기를 메탄올 또는 에탄올 존재 하에서 및 물이 없는 조건에서 촉매량의 알킬 아민으로 제거하는 단계, 및 디블록된(deblocked) 뉴클레오시드를 염산, 및 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올 및 이소프로판올로부터 선택되는 역용매(antisolvent)로 처리하는 단계 및 이로부터 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)를 회수하는 단계를 포함한다. 상기 제조 방법은 디블록 반응(deblocking reaction)이 모든 시약에 대해 엄격하게 무수 조건을 필요로 하고 물 없이 사용될 용매를 필요로 한다는 점에서 여러 한계점이 있다.
미국등록특허 제5,637,688호에서 개시된, 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)의 제조 방법
또한, 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드 합성에 관한 미국등록특허 제4,965,374호; 제5,223,608호; 제434,254호; 및 제5,945,547호에서 개시된 바와 실시예 7, 8, 9, 10, 11, 12, 및 13에서 개시된 바에 따르면, 하기 사항은 명백할 것이다:
a) 실시예 7과 11에서 기술된 방법에 따르면 수득된 디-O-벤조일 보호된 젬시타빈의 벤조일 보호기를 제거하는 것은 메탄올에 넣은 상기 디-O-벤조일 보호된 젬시타빈 용액을 통해 암모니아 가스를 버블링(bubbling)시키고, 메탄올을 증발시키고, 얻은 오일 상태의 잔여물을 에틸 아세테이트에서 추출하여 α-아노머와 β-아노머의 1:1 혼합물로 젬시타빈을 제공하게 한다.
암모니아 가스의 사용은 특별한 처리법과 안전 예방조치를 필요로 하여, 제조 비용과 위험을 높인다.
b) 상기 단계 (a)로부터 수득된 젬시타빈은 반드시 오일로 얻어져서, 상기 오일을 뜨거운 이소프로판올(60℃)에 녹이고, 시약 등급의 염산을 첨가하고, 얻은 용액을 냉동 조건 하에서 밤새 냉각시킴으로써 히드로클로라이드 염으로 전환되는데 α-아노머와 β-아노머의 1:1 혼합물로 상기 고체형 젬시타빈 히드로클로라이드가 분리되어 포집되게 된다.
c) 상기 단계 (b)에서 수득된 히드로클로라이드 염은 약제학적 등급의 물질을 얻기 위해서 상기에서 언급된 정제 단계, 즉 50℃ 내지 100℃에서 및 아세톤-물 혼합물에서 반복된 결정화, pH 7.0 내지 9.9에서 및 물에서 반복된 결정화 등을 추가로 필요로 하고, 상기 언급된 모든 단위 조작은 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머를 단지 약 0.14％ 내지 0.33％의 수득률로 만들게 한다.
또한, 젬시타빈의 β-아노머 또는 그의 염의 제조 방법은 부산물, 특히 상응하는 α-아노머와 식 (V)의 시토신의 생성과 반드시 연결되어 있다는 점이 주목된다.
전 세계에 걸쳐 약전 설명서는 젬시타빈 히드로클로라이드에 존재하는 상기 언급된 불순물들의 농도에 대해서는 매우 엄격해서, 이들은 각각 0.1％보다 많아서는 안 된다.
상술한 내용으로부터, 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드와 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 합성에 관한 종래 기술 방법들은 하나 이상의 하기 한계점으로 인하여 문제점이 있게 된다: 즉
i) 터트-부틸디메틸실릴기와 같은 고가의 히드록시 보호기와, 위험해서 특별한 처리상의 주의를 필요로 하는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제의 사용으로 인해, 제조 비용과 위험을 증가시키고;
ii) 복수회의 보호 및 탈보호 단계를 사용하여 제조 기간과 제조 비용을 증가시킬 뿐만 아니라;
iii) 비점이 높은 용매와 높은 반응 온도를 사용하여 높은 에너지 소비를 필요로 하고;
iv) 약 -120℃의 매우 낮은 온도를 사용하여 상업적인 규모에서는 실용적이지 않고;
v) 뉴클레오시드 염기를 상당히 초과하여 사용하여 비용을 증가시키는 반면에 또한 초과량의 시약을 제거하는데 복잡한 방법을 필요로 하고;
vi) 가스 상태의 암모니아를 사용하고 소정의 보호기의 제거를 위해 엄격한 무수 조건을 사용하여 특별한 처리와 안전 예방 조치를 필요로 하고;
vii) 목표로 하지 않은 α-아노머를 상당한 양으로 자주 생성하고;
viii) 치료학적으로 바람직한 β-아노머를 얻기 위해 고가이고 지루한 크로마토그래피 방법과 복수회의 결정화 단계를 사용하여 제조 시간과 비용을 증가시 킬 뿐만 아니라; 및
ix) 목적물인 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 및 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 다소 좋지 못한 수득률로 생성한다.
따라서, 종래 기술의 한계점이 없고 그러한 한계점과 연관되지 않으며 보다 높은 수득률로 목표로 하는 화합물을 제공하고 약전 설명서에 부합하는 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조를 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재하게 된다.
발명의 목적
본원 발명의 목적은 종래 기술 제조 방법의 한계점이 없는, 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조를 위한 신규 중간체를 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 위한 신규 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 간단하고, 비용상-효율적이고, 위험하고 고가인 시약과 용매의 사용을 회피하고, 또한 무수 조건과 특별한 처리 및 안전 예방 조치를 엄격하게 요구하지 않는, 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머(β-enriched anomer), 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 보다 높은 수득률로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 간단하고 덜 힘이 드는 정제 방법을 사용하는, 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본원 발명의 목적은 약전 설명서에 부합하는, 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드, 특히 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 개선된 제조 방법을 제공하기 위한 노력하에, 본원 발명자들은 종래 기술의 모든 한계점은 아니라도 종래 기술의 대부분의 한계점이 a) 목표로 하는 화합물의 합성을 위한 신규 중간체; b) 덜 비싸고 덜 위험한 시약과 용매; 및 c) 신규하고 간단한 결정화 방법의 사용을 통해 해결될 수 있음을 발견하였다.
이러한 실시 형태가 본원 발명의 기초를 형성하고, 하기에서 상세하게 논의된다.
첫째, 본원 발명자들은 식 (IV)의 락톨 화합물의 히드록시 작용기가 염기 존재 하에서 트리클로로아세토니트릴과 반응하여, 신규하고 지금까지 보고되지 않은 하기 식 (I)의 상응하는 트리클로로아세트이미데이트를 제공할 수 있음을 발견하였다.
종래 기술에서 사용되었고 지금까지 상세하게 논의된 다른 반응성 유도체와는 달리 식 (I)의 트리클로로아세트이미데이트의 제조 방법은 소정의 특별한 또는 복잡한 예방 조치를 필요로 하지 않는다는 점에서 간단하고, 고가의 시약을 사용하지 않고 생성물이 거의 정량적인 수득률로 얻어진다는 점에서 경제적이다.
둘째, 식 (I)의 트리클로로아세트이미데이트는 핵 염기 R과 매우 입체선택적인 방식으로 당화 반응(glycosyslation reaction)을 하여 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머(β-enriched anomer)를 제공함이 발견되었다.
식 (I)의 트리클로로아세트이미데이트와 핵 염기 R의 당화 반응은 대부분의 종래 기술 방법과는 달리 높은 온도 또는 매우 낮은 온도를 요구하지 않고 적절한 용매에서 상기 두 개의 화합물을 함께 가열함으로써 간단하게 달성된다.
또한, 제조 방법은 매우 상당한 양의 몰 초과량으로 핵 염기를 사용하지 않고, 상기 핵 염기 R을 2 몰 당량 이하로 사용하여, 실제로 정량적인 전환이 달성되도록 할 수 있다. 이것은 반응하지 않은 핵 염기를 보다 적은 양으로 포함하여 보다 높은 순도로 생성물을 생성함으로써, 매우 높은 화학적 순도와 아노머 순도로 생성물을 제조할 때 추가적인 정제를 더 쉽게 함으로써, 본원 발명의 제조 방법을 종래 기술 방법에 비해 상당히 뛰어나도록 만든다.
또한, 상기 언급된 당화 반응 후에 수득된 생성물의 보호기 제거는 종래 기술 방법과는 달리 엄격한 무수 조건을 요구하지 않고, 보호된 디플루오로뉴클레오시드와 수성 암모니아를 알코올성 용매에서 접촉시킴으로써 쉽게 달성될 수 있고, 이로부터 얻은 탈보호된 생성물 (II)은 β-아노머가 현저하게 되도록 분리될 수 있다. 택일적으로, 탈보호 반응은 보호된 화합물을 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 또한 달성될 수 있다.
또한, 디플루오로뉴클레오시드 (II)의 약제학적으로 허용가능한 염은 탈보호된 디플루오로뉴클레오시드와 필요한 약제학적으로 허용가능한 산을 보호기의 제거 반응이 수행된 것과 동일한 알코올성 용매에서 혼합함으로써 제조될 수 있고, 염의 β-아노머가 단 한 번의 결정화 단계를 통해, 약전 설명서에 부합하도록 95％ 이상 및 대개 99％ 이상의 높은 화학적 순도와 아노머 순도로 현저하게 분리될 수 있음이 발견되었다.
또한, 선택적으로 지방족 산(aliphatic acid)과 물의 혼합물에서 디플루오로뉴클레오시드 (II)의 정제에 의하여 화학적 순도와 아노머 순도가 더 향상될 수 있음이 발견되었고, 또한 이것은 신규하고 지금까지 보고되지 않았다.
마지막으로, 그러나 이에 제한되지 않지만, 락톨 화합물은 상응하는 락톤 화합물 (III)을, 통상적으로 비트라이드(Vitride)로 알려져 있고 종래 기술에서 사용되었던 다른 히드라이드계 환원제와는 달리 덜 자연 발화성이고, 매우 낮은 극저온을 필요로 하지 않으며, 실제로 -20℃ 내지 -30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있는 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드로 환원시킴으로써, 상응하는 락톤 화합물 (III)로부터 수득될 수 있음이 또한 발견되었다.
따라서, 상술한 내용에 따르면, 한 실시 형태에서 본원 발명은 R이 퓨린 또는 피리미딘으로부터 선택되는 핵 염기인
상기 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 제조를 위해 유용한, P가 수소 또는 히드록시 보호기인
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은
상기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 제조를 위해 유용한,
상기 식 (I)의 신규 중간체를 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 상기 식 (I)의 신규 중간체의 제조 방법을 제공하고, 상기 제조 방법은 P가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (IV)의 락톨 화합물을 트리클로로아세토니트릴과 비활성 유기 용매에서 및 염기 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 식 (I)의 신규 중간체를 제조하는 간단하고, 편리하고 및 비용상 효율적인 제조 방법을 제공하고, 상기 제조 방법은 P가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (III)의 락톤 화합물을
통상적으로 비트라이드로 알려진 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드로 비활성 용매에서 및 -20℃ 내지 -30℃의 온도에서 환원시켜 식 (IV)의 락톨 화합물을 제조하는 단계 및, 이렇게 얻은 식 (IV)의 화합물과 트리클로로아세토니트릴을 비활성 유기 용매에서 및 염기 존재 하에서 반응시켜 식 (I)의 중간체를 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 R이 퓨린 또는 피리미딘으로부터 선택되는 핵 염기인 하기 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 제조 방법을 제공하고,
상기 제조 방법은 P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 신규 중간체와
R1이 수소, 알킬, 또는 할로겐이고; R2가 히드록시이고; R3가 수소 또는 할로겐이고; 및 R4가 수소 또는 질소 보호기이고,
로부터 선택되는 퓨린 또는 피리미딘 염기 R을 비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서 당화시키는 단계, 및 보호기를 제거하여 식 (II)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 하기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드 제조 방법을 제공하고,
상기 제조 방법은 하기 식 (I)의 신규 중간체와
R4가 질소 보호기이고 R5가 히드록시 보호기인 하기 식 (Va) 또는 (Vb)의 시토신을
비활성 유기 용매 존재하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서 당화시키는 단계, 보호기를 제거하는 단계 및 이렇게 수득된 젬시타빈 유리 염기를 염화수소와 접촉시켜 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 제조하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 R이 퓨린 또는 피리미딘으로부터 선택되는 핵 염기인 하기 식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드의 β-아노머의 제조를 위한 입체 선택적인 당화 방법을 제공하고,
상기 방법은
a) P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 신규 중간체와
R1이 수소, 알킬, 또는 할로겐이고; R2가 히드록시이고; R3이 수소 또는 할로겐이고; 및 R4가 수소 또는 질소 보호기이고,
로부터 선택되는 퓨린 또는 피리미딘 염기 R을 비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로 루이스 산 촉매 존재 하에서 당화시켜, P가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (IIA)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제조하는 단계,
b) 식 (IIA)의 화합물을 C1 -3 알코올 존재 하에서 수성 암모니아로 처리 또는 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지로 처리하여 하기 식 (II)의 화합물의 유리 염기인 β-아노머(β-enriched anomer)를 제조하는 단계;
c) 상기 수득된 식 (II)의 화합물의 유리 염기와 약제학적으로 허용가능한 산을 접촉시켜 C1 -3 알코올에서 상응하는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 β-아노머(β-enriched anomer)를 제조하는 단계; 및
d) 선택적으로는 C2 -3 지방족 유기산과 물의 혼합물에서 결정화를 통하여 식 (II)의 화합물의 β-아노머의 함량을 높이는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명은 하기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머(β-enriched anomer)를 99％보다 높게 제조하기 위한 입체 선택적인 당화 방법을 제공하고,
상기 방법은
a) P가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (I)의 신규 중간체를
R4가 질소 보호기이고 R5가 히드록시 보호기인 식 (Va) 또는 식 (Vb)의 시토신으로
비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서, P와 R4가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIa)의 보호된 젬시타빈 유리 염기로 당화시키는 단계;
b) 하기 식 (IIa)의 화합물을
C1 -3 알코올 존재 하에서 수성 암모니아로 처리 또는 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지로 처리함으로써 보호기를 제거하여 하기 식 (IIc)의 젬시타빈 유리 염기의 β-아노머(β-enriched anomer)를 제조하는 단계;
c) 상기 수득된 식 (IIc)의 젬시타빈 유리 염기를 염화 수소와 C1 -3 알코올에서 접촉시켜 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머(β-enriched anomer)를 95％ 이상의 순도, 바람직하게는 99％ 이상의 순도로 제조하는 단계;및
d) 선택적으로는 C2 -3 지방족 유기산과 물의 혼합물에서 결정화를 통하여 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머의 함량을 99％보다 높을 때까지 더 높이는 단계를 포함한다.
본원 발명의 상세한 설명
식 (I)의 신규 중간체의 제조
식 (I)의 트리클로로아세트이미데이트 화합물은 식 (IV)의 락톨 화합물과 트리클로로아세토니트릴을 비활성 유기 용매에서 및 염기 존재 하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
식 (IV)의 화합물과 식 (I)의 화합물 모두에 있는 히드록시 보호기인 P는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 것으로서, 포르밀, 2-클로로아세틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐 메틸, 4-니트로벤질, 페녹시카르보닐, 3차 부틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 알릴, 테트라히드로티에닐, 2-메톡시에톡시 메틸, 메톡시 아세틸, 페녹시 아세틸, 이소부티릴, 에톡시 카르보닐, 벤질옥시 카르보닐, 메실, 트리메틸실릴, 이소프로필 디메틸실릴, 메틸디이소프로필 실릴, 트리이소프로필 실릴, 3차 부틸디메틸 실릴 등을 나타낼 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
사용될 수 있는 적절한 비활성 유기용매는 수-불혼화성(water-immiscible)인 것으로, 이들은 본질적인 반응에 참가하지 않음은 별도로 하고 물과 이-상태 시스템(two-phase system)을 형성할 수 있는 것들이다. 그와 같은 용매는 효율적인 전환을 초래할 뿐만 아니라 용매의 간단한 증발 또는 물을 첨가한 워크 업을 통해 생성물의 분리에서도 도움을 주는 장점을 제공한다.
사용될 수 있는 적절한 비활성 수-불혼화성 유기 용매는 할로겐화된 예를 들면 염소화된 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 에스테르 예를 들면 아세트산 (C1 -4) 알킬 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트; 에테르 예를 들면 디이소프로필에테르; 방향족 탄화수소 예를 들면 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다. 염소화된 탄화수소가 바람직하고, 이들 중에서는 디클로로메탄과 1,2-디클로로에탄이 가장 바람직하다.
유기 염기와 무기 염기 모두 사용될 수 있지만, 유기 염기가 바람직하다. 사용될 수 있는 적절한 유기 염기는 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실아민, 피리딘, 2,4-디메틸아미노 피리딘, N-메틸 모르폴린 등을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 낮은 비용 때문에 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
염기는 식 (IV)의 락톨 화합물에 대해 촉매 비율로 또는 몰 비율로 또는 이들의 초과량으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 염기는 촉매량으로 사용된다.
트리클로로아세토니트릴은 식 (IV)의 락톨 화합물에 대해 동일 몰 비율로 또는 이들의 초과량으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 식 (IV)의 화합물 1 몰당 1 내지 20 몰의 몰 비율로 사용된다. 바람직하게는, 염기는 식 (IV)의 화합물 1 몰 당 1-1.5 몰의 몰 비율로 사용된다.
일반적으로, 트리클로로아세트이미데이트 생성은 트리클로로아세토니트릴과 염기의 혼합물에 락톨 화합물 (IV)을 비활성 유기 용매에서 및 -20℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 첨가하고, 그런 후에 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃ 범위의 상온에서 3 내지 10 시간 동안 반응이 완료될 때까지 교반함으로써 수행될 수 있다.
상기 생성된 트리클로로아세트이미데이트 (I)는 간단하게 용매를 증발시켜 분리될 수 있고, 또는 반응 혼합물에 물을 첨가하고 수용액 상으로부터 유기 상을 분리하고 유기 용매를 증발시켜 분리될 수 있고, 이렇게 얻은 생성물을 소정의 정제 없이 핵 염기 R과 당화 반응시키는 다음 단계에 사용될 수 있다.
택일적으로는, 반응을 완료한 후에 반응 혼합물은 물로 수세될 수 있고, 분리된 유기 상은 적절한 탈수제에 의해 건조될 수 있고, 이렇게 얻은 용액은 그 상태로 분리 없이 핵 염기 R과의 당화 반응을 위해 다음 단계에 사용될 수 있다.
보통 오일로 수득되는 식 (I)의 화합물은 α-아노머 또는 β-아노머 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나가 될 수 있다.
보호기 P가 벤조일이고 상기 언급된 방법에 의해 수득된 식 (Ia) 화합물로 나타내어지는, 식 (I)의 대표적인 화합물은 하기의 분광학적 및 물리적 특징을 갖는 것으로 발견되었다:
1H NMR (CDCl3, δ): 8.7 (s, NH, 1H), 7.36 - 8.1 (m, Ar, 10H), 6.51 - 6.59 (dd, H-1, 1H), 5.59 - 5.66 (dd, H-3, 1H), 4.64 - 4.83 (m, H-5 2H, H-4 1H)
13C NMR (CDCl3, δ): 164.7 - 165.9 (C=NH), 127.9 - 130 (Ar), 121.3 (C-2), 97.58 (C-1), 90 (CC13), 78.8 (C-4), 71.9 (C-3), 63.8 (C-5).
질량 스펙트럼 (M+) : 522.3
고유 회전(Specific rotation) +15 내지 +60°
다음에는, 락톨 화합물 (IV)은 통상적으로 비트라이드로 알려진 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 히드라이드로 비활성 유기 용매에서 및 -20℃ 내지 -30℃의 온도에서 환원에 의해 락톤 화합물 (III)로부터 제조될 수 있다.
비트라이드 (CAS 등록번호 [22722-98-1])는 톨루엔에서의 70％ 용액으로 상업적으로 이용가능한데, 그 자체로 락톤(III)을 환원시키는데 사용될 수 있다. 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 3차 부톡시 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 다른 히드라이드계 환원제와는 달리, 비트라이드는 비교적 중간 정도 강도의 환원제이고, 덜 자연 발화성이고, 산소에 안정한 펌프성이 있는(pumpable) 액체이고, 매우 낮은 극저온을 필요로 하지 않고, 편재하는 대부분의 비양자성 용매와 잘 맞아서, 본원 발명의 제조 방법에 사용함에 많은 장점을 제공한다.
통상적으로, 환원은 상업적으로 이용가능한 톨루엔에서의 비트라이드 70％ 용액과 락톤 화합물 (III)의 용액을 적절한 비양자성 용매에서 및 비활성 분위기에서 및 -20℃ 내지 -30℃의 온도에서 및 1 내지 2 시간 동안 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 락톨 화합물 (IV)은 통상적인 워크-업 방법에 의해 분리될 수 있다.
사용될 수 있는 적절한 비양자성 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등을 포함한다.
통상적으로, 생성물은 6N 염산으로 반응 혼합물의 반응을 중지시키고, 수-불혼화성인(miscible) 유기 용매로 추출하여 분리될 수 있다. 유기 용매의 증발은 락톨(IV)을 제공한다.
비트라이드는 식 (III)의 락톤 화합물에 대해 동일 몰 비율로 또는 이들의 초과량으로 사용될 수 있다. 일반적으로 이것은 식 (III)의 화합물 1 몰당 1 내지 3 몰의 몰 비율로 사용된다. 바람직하게는, 이것은 식 (III) 화합물 1 몰당 1-1.5 몰의 몰 비율로 사용된다.
식 (
II
)의 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-D-
리보푸라노실
디플루오로뉴클레오시드의
제조
식 (II)의 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드는 보호기 P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 중간체 화합물을, 적절한 핵 염기 R로 당화시킴으로써 제조될 수 있다.
핵 염기 R은 차트-I에서 보여진 구조에 의해 나타내어지는 피리미딘 또는 퓨린 화합물 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
차트-I에서 나타내어지는 화합물에서, R1은 수소, 알킬, 또는 할로겐이 될 수 있고; 반면 R2는 히드록시이고; 및 반면 R3은 수소 또는 할로겐이고; R4는 수소 또는 질소 보호기가 될 수 있다. 알킬은 통상적으로 1개 내지 4개의 탄소 원자의 저급 알킬이고, 반면 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 나타내고; 반면 질소 보호기 R4는 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 것들로, 특히 아세틸 및 트리알킬실릴 보호기가 바람직하다.
차트-I: 본원 발명에서 언급된 대표적인 핵 염기 화합물 R
당화 반응은 차트-I에서 나타내어진 핵 염기 중 어느 하나와 식 (I)의 화합물을 비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서 반응시켜, P와 R이 상기에서 정의된 바와 같은 식 (IIA)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제조한다.
사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌 및 그의 이성질체, 클로로벤젠, 오르토-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 아니솔을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비활성 용매는 1,2-디클로로에탄이다.
사용될 수 있는 적절한 루이스 산 촉매는 틴 테트라클로라이드, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴 노나플루오로부틸술포네이트, 트리메틸실릴 퍼클로레이트, 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트, 트리메틸실릴 테트라플루오로보레이트 등으로 선택되고, 바람직하게는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
통상적으로, 당화 반응은 화합물 (I), 핵 염기 R 및 선택적으로는 루이스 산 촉매를 함께 상기 언급된 비활성 유기 용매 중 어느 하나에서 및 반응이 완료되어 식 (IIA)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 제조할 때까지 환류시켜 수행된다.
핵 염기 R은 식 (I)의 화합물에 대해 동일 몰 비율로 또는 그것의 초과량으로 사용될 수 있지만, 식 (I)의 화합물 1 몰당 2 몰 미만으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 이것은 식 (I)의 화합물 1 몰당 1 내지 2.0 몰의 몰 비율로 사용된다. 바람직하게는, 핵 염기는 식 (I)의 화합물 1 몰당 1-1.6 몰의 몰 비율로 사용된다.
식 (IIA)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드는 통상적인 방법 예를 들면 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매에서 생성물을 추출하는 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 당화 반응에서 사용된 비활성 유기 용매가 수-불혼화성이라면, 생성물은 상기 용매에서 자동적으로 추출된다. 그러나, 당화 반응에서 사용된 비활성 유기 용매가 수-혼화성 유기용매라면, 생성물은 알킬 에스테르 예를 들면 에틸 아세테이트; 염소화된 탄화수소 예를 들면 디클로로메탄과 같은 수-불혼화성 유기 용매 중 어느 하나에서 추출된다. 보호된 화합물 (IIA)는 유기 용매의 증발에 의해 분리될 수 있다.
만약 있다면, 보호기 P와 R4의 탈보호 단계는 식 (IIA)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 C1 -3 알코올로부터 선택되는 용매에서 수성 암모니아 접촉 또는 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지와 접촉시켜 식 (II) 화합물의 유리 염기인 β-아노머(β-enriched anomer)를 제조하도록 수행된다.
탈보호는 식 (IIA)의 C1 -3 알코올에 넣은 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드 용액과 수성 암모니아를 실온 내지 약 60℃ 온도에서 및 보호기가 완전히 제거되어 식 (II)의 화합물의 유리 염기를 제조하는데 충분한 시간 동안 수행된다.
메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로부터 선택되는 C1 -3 알코올이 사용될 수 있지만, 메탄올이 가장 바람직한데 왜냐하면 보호된 화합물 (IIA)은 일반적으로 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올보다 메탄올에서 더 가용성이어서, 가열 또는 환류를 필요로 하는 나머지 두 개의 유기 용매와는 달리, 메탄올에서의 탈보호는 25℃ 내지 30℃의 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 메탄올은 유리 염기의 염 생성이 동일한 용매에서 수행될 수 있을 뿐만 아니라 동일한 용매에서 결정화되어 β-아노머(β-enriched anomer)를 제공할 수 있다는 점에서 장점을 제공한다.
택일적으로, 탈보호는 보호된 화합물 (IIA)을 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.
음이온으로서 클로라이드를 포함한 음이온 교환 수지는 이것을 수성 소듐 히드록시드와 2 내지 3 시간 동안 혼합함으로써 상응하는 히드록시 교환된 수지로 전환된다. 현탁액을 여과하고, 레진 베드(resin bed)를 탈염수(demineralised water)로 연속적으로 수세하여 여과액의 pH가 6.0 내지 7.0 범위에 있도록 한다. 수세된 레진을 C1 -3 알코올로 더 수세하여 히드록시 이온 교환을 달성한다.
히드록시 이온 교환된 수지를 화합물 (IIA)과 C1 -3 알코올에서 및 30℃ 내지 50℃ 온도에서 바람직하게는 40℃ 내지 45℃ 온도에서, 및 20 내지 40시간 동안 혼합하여, 탈보호를 달성한다. 끝날 무렵, 수지를 여과하고 얻은 여과액을 농축하여 화합물 (II)의 유리 염기를 제조한다.
사용될 수 있는 적절한 음이온 교환 수지는 강 염기 음이온 교환 수지이고, 일반적으로 이온 형태는 클로라이드 이온이다. 그러한 음이온 교환 수지의 통상적인 것들이 FPA40 Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97 Cl, FPA98 Cl, IRA 400, IRA402 Cl, IRA410 Cl 등과 같은 상업적으로 이용 가능한 엠버라이트(Amberlite) 수지이다.
따라서, 통상적인 실시 형태에서는, 물에 넣은 암모니아 25％ 수성 용액이 메탄올에 넣은 보호된 화합물 (IIA)의 용액에 첨가되고, 이렇게 얻은 혼합물은 탈보호가 완료될 때까지 4 내지 8 시간 동안 실온에서 교반된다. 증류에 의한 메탄올의 제거는 화합물 (II)의 유리 염기를 제공한다.
또 다른 통상적인 실시 형태에서, 음이온 교환 수지 예를 들면 엠버라이트 IRA 400이 5％ 수성 소듐 히드록시드와 실온에서 및 2 내지 3 시간 동안 교반되고, 수지가 여과되어 제거된다. 여과된 수지를 탈염수로 연속적으로 수세하여 여과액의 pH가 6.0 내지 7.0 범위에 있도록 한다. 최종적으로, 수지를 C1 -3 알코올 예를 들면 메탄올로 수세한다. 이렇게 수득된 히드록시 이온 교환된 수지는 보호된 화합물 (IIA)와 메탄올에서 및 40℃ 내지 45℃의 온도에서 및 36시간 동안 교반된다. 끝날 무렵, 수지가 여과되어 제거되고 여과액을 농축하여 탈보호된 유리 염기의 화합물 (II)을 제공하게 된다.
상기 언급된 두 개의 방법 중 어느 하나에 의해 수득된 탈보호된 화합물 (II)은 일반적으로 오일로 수득되고, 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 생성을 위해 소정의 정제 없이 그 상태로 사용될 수 있다.
염 생성은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로부터 선택되는 C1 -3 알코올에서 유리 염기(II)의 용액과 적절한 산을 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 상기 생성된 염은 분리되거나 또는 동일한 알코올성 용매에서 또는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 중 어느 하나에서 결정화되어 일반적으로 β-아노머로서 상응하는 산 부가염 (II)을 제공할 수 있다.
통상적으로 제조될 수 있는 식 (II)의 산 부가염은 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산 등과 같은 산을 사용하여 수득되는 산 부가염이다.
필요하다면, 산 부가염의 아노머 순도와 화학적 순도는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 중 어느 하나로 동일하게 1회 이상의 결정화를 통하여 또는 아세트산 및 프로피온산으로부터 선택되는 C2 -3 지방족 유기산과 물의 혼합물에서 결정화를 통해 더 높아질 수 있다.
식 (
IIa
)의
젬시타빈
히드로클로라이드의
제조
식 (IIa)의 젬시타빈 히드로클로라이드는 보호기 P가 상기에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 중간체 화합물을 R4가 질소 보호기이고 R5가 히드록시 보호기인 식 (Va) 또는 (Vb)의 시토신 화합물을 비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서 당화시켜 식 (IIa)의 보호된 젬시타빈 유리 염기를 제조함으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 적절한 비활성 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌 및 그의 이성질체, 클로로벤젠, 오르토-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 아니솔을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비활성 용매는 1,2-디클로로에탄이다.
사용될 수 있는 적절한 루이스 산 촉매는 틴 테트라클로라이드, 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴 노나플루오로부틸술포네이트, 트리메틸실릴 퍼클로레이트, 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트, 트리메틸실릴 테트라플루오로보레이트 등으로 선택되고, 바람직하게는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트이다.
통상적으로, 당화 반응은 화합물 (I)과, 시토신 화합물 (Va) 또는 (Vb)을 함께 및 선택적으로는 루이스 산 촉매와 함께 상기 언급된 비활성 유기 용매 중 어느 하나에서, 식 (IIa)의 보호된 젬시타빈 화합물을 제조하도록 반응이 완료될 때까지 수행된다.
시토신 화합물 (Va)와 (Vb)는 식 (I)의 화합물에 대해 동일 몰 비율로 또는 이들의 초과량으로 사용될 수 있지만, 식 (I)의 화합물 1 몰당 2 몰 미만으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 이것은 식 (I)의 화합물 1 몰당 1 내지 2.0 몰의 몰 비율로 사용된다. 바람직하게는, 이것은 식 (I)의 화합물 1 몰당 1-1.6 몰의 몰 비율로 사용된다.
식 (IIa)의 보호된 젬시타빈은 통상적인 방법 예를 들면 반응 혼합물에 물을 첨가하고 유기 용매에서 생성물을 추출하는 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 당화 반응에서 사용된 비활성 유기 용매가 수-불혼화성이라면, 생성물은 상기 용매에서 자동적으로 추출된다. 그러나, 당화 반응에서 사용된 비활성 유기 용매가 수-혼화성 유기용매라면, 생성물은 알킬 에스테르 예를 들면 에틸 아세테이트; 염소화된 탄화수소 예를 들면 디클로로메탄과 같은 수-불혼화성 유기 용매 중 어느 하나에서 추출된다. 보호된 화합물 (IIa)은 유기 용매의 증발에 의해 분리될 수 있다.
보호기 P와 R4의 탈보호 단계는 식 (IIa)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드를 C1 -3 알코올로부터 선택되는 용매에서 수성 암모니아와 접촉 또는 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지와 접촉시켜 식 (IIc) 화합물의 젬시타빈 유리 염기의 β-아노머(β-enriched anomer)를 제조하도록 수행된다.
탈보호는 통상적으로 C1 -3 알코올에 넣은 식 (IIa)의 보호된 21-데옥시-21,21-D-리보푸라노실 디플루오로뉴클레오시드와 수성 암모니아를 실온 내지 약 60℃ 온도에서 및 보호기가 완전히 제거되어 식 (II)의 화합물의 유리 염기를 제조하도록 하는 충분한 시간 동안 교반되어 수행된다.
메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로부터 선택되는 C1 -3 알코올이 사용될 수 있지만, 메탄올이 가장 바람직한데 왜냐하면 보호된 화합물 (IIA)은 일반적으로 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올보다 메탄올에서 더 가용성이어서, 가열 또는 환류를 필요로 하는 나머지 두 개의 유기 용매와는 달리, 메탄올에서의 탈보호는 25℃ 내지 30℃의 실온에서 수행될 수 있다. 또한, 메탄올은 유리 염기의 염 생성이 동일한 용매에서 수행될 수 있을 뿐만 아니라 동일한 용매에서 결정화되어 95％보다 높은 순도를 갖는 β-아노머(β-enriched anomer)를 제공할 수 있다는 점에서 장점을 제공한다.
택일적으로, 탈보호는 보호된 화합물 (IIA)을 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.
음이온으로 클로라이드를 포함한 음이온 교환 수지는 이것을 수성 소듐 히드록시드와 2 내지 3 시간 동안 혼합함으로써 상응하는 히드록시 교환된 수지로 전환된다. 현탁액을 여과하고, 레진 베드(resin bed)를 탈염수(demineralised water)로 연속적으로 수세하여 여과액의 pH가 6.0 내지 7.0 범위에 있도록 한다. 수세된 레진을 C1 -3 알코올로 더 수세하여 히드록시 이온 교환을 달성한다.
히드록시 이온 교환된 수지를 화합물 (IIa)과 C1 -3 알코올에서 및 30℃ 내지 50℃ 온도에서 바람직하게는 40℃ 내지 45℃ 온도에서, 및 20 내지 40시간 동안 혼합하여, 탈보호를 달성한다. 끝날 무렵, 수지를 여과하고 여과액을 농축하여 화합물 (IIa)의 유리 염기를 제조한다.
사용될 수 있는 적절한 음이온 교환 수지는 강 염기 음이온 교환 수지이고, 일반적으로 이온 형태는 클로라이드 이온이다. 그러한 음이온 교환 수지의 통상적인 것들이 FPA40 Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97 Cl, FPA98 Cl, IRA 400, IRA 402 Cl, IRA410 Cl 등과 같은 상업적으로 이용 가능한 엠버라이트 수지이다.
따라서, 통상적인 실시 형태에서, 물에 넣은 암모니아 25％ 수성 용액이 메탄올에 넣은 보호된 화합물 (IIa)의 용액에 첨가되고, 이렇게 얻은 혼합물은 탈보호가 완료될 때까지 실온에서 4 내지 8 시간 동안 교반된다. 증류에 의한 메탄올의 제거는 화합물 (IIc)의 유리 염기를 제공한다.
또 다른 통상적인 실시 형태에서, 음이온 교환 수지 예를 들면 엠버라이트 IRA 400이 5％ 수성 소듐 히드록시드와 실온에서 및 2 내지 3 시간 동안 교반되고, 수지가 여과되어 제거된다. 여과된 수지를 탈염수로 연속적으로 수세하여 여과액의 pH가 6.0 내지 7.0 범위에 있도록 한다. 최종적으로, 수지를 C1 -3 알코올 예를 들면 메탄올로 수세한다. 이렇게 수득된 히드록시 이온 교환된 수지는 보호된 화합물 (IIa)와 메탄올에서 및 40℃ 내지 45℃의 온도에서 및 36시간 동안 교반된다. 끝날 무렵, 수지가 여과되어 제거되고 여과액을 농축하여 탈보호된 유리 염기의 화합물 (IIc)을 제공하게 된다.
상기 언급된 두 개의 방법 중 어느 하나에 의해 수득된 젬시타빈 유리 염기(IIa)는 일반적으로 오일로 수득되고, 히드로클로라이드 염의 생성을 위해 소정의 정제 없이 그 상태로 사용될 수 있다.
염 생성은 유리 염기(IIc)의 용액과 염화 수소를 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올로부터 선택되는 C1 -3 알코올에서 및 충분한 시간 동안 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 수성 상태 및 가스 상태의 염화 수소 모두 사용될 수 있다. 이렇게 생성된 히드로클로라이드 염은 분리되거나 또는 동일한 알코올성 용매에서 또는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올 중 어느 하나와 함께 결정화되어, 일반적으로 95％보다 높은 아노머 순도, 가장 빈번하게는 99％보다 높은 아노머 순도를 갖는 β-아노머(β-enriched anomer)로서 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)를 제조될 수 있다.
상기 수득된 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)의 아노머 순도와 화학적 순도는 필요하다면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올에서 동일하게 1회 이상의 결정화를 통해 또는 선택적으로는 아세트산과 프로피온산으로부터 선택되는 C2 -3 지방족 유기산과 물의 혼합물에서 결정화를 통해 99％보다 높게 할 수 있다.
상기 언급된 C2 -3 지방족 유기산 모두가 보통 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드를 높은 아노머 순도로 제공하지만, 아세트산이 가장 바람직한데 왜냐하면 아세트산은 또한 높은 화학적 순도의 화합물을 제공하기 때문이다.
통상적으로, 물에 넣은 히드로클로라이드 염 (IIb)의 용액에 아세트산이 첨가되고, 얻은 혼합물은 실온에서 10 내지 12 시간 동안 교반되어 결정화를 달성한다. 결정화된 염 (IIb)은 여과, 원심분리, 또는 상층액 분리(decantation)에 의해 분리될 수 있고, 건조되어 순수한 (IIb)를 제공할 수 있다.
본원 발명의 제조 방법에 따라 높은 화학적 순도와 아노머 순도로 된 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)의 제조 방법이 하기 반응식-I에서 요약된다.
반응식-I: 본원 발명의 바람직한 실시 형태에 따른 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb)의 제조 방법
본원 발명은 하기 실시예에 의해 더 이해될 수 있지만, 어떠한 방식에 의해서든 본원 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 안 된다.
실시예
-1: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-
디플루오로
-3,5-
비스벤조일옥시
-D-
리보스
트리클
로로아세트이미데이트 (식
Ia
의 화합물)의 제조
단계-1:
락톨
, 즉 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-
디플루오로
-D-
리보푸라노스
-3,5-
디벤조에
이트 (식
IV
의 화합물)의 제조
질소 분위기 하에서 -30℃까지 냉각시킨, 건조된 테트라히드로푸란에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-디벤조에이트-1-옥소리보스(III; 100 gm; 0.265 mol) 용액에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드(비트라이드; 톨루엔에서 70％; 80 ml; 0.287 mol)를 천천히 첨가하였다. 첨가한 후에, 얻은 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 6N 염산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하였고, 소듐 바이카보네이트 5％ 용액으로 수세하였고, 그 다음에 물로 수세하였다. 감압 하에서 유기 층을 농축하여 오일로서 표제 화합물 1OOgm(99.5％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ): 5.6 (m, H-1, 1H), 5.45 - 5.32 (br, H-3, 1H), 4.7 (m, H-4, 1H), 4.65 (br, H-5, 2H), 3.6 (s, 1H, OH).
단계-2: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-
디플루오로
-3,5-
비스벤조일옥시
-D-
리보스
트리클로
로아세트이미데이트 (
Ia
)의 제조
질소 분위기 하에서 -10℃ 내지 0℃까지 냉각시킨, 트리클로로아세토니트릴(179.5 gm; 1.246 mol)과 디이소프로필 에틸아민(3.73 gm; 0.028 mol)의 혼합물에, 1,2-디클로로에탄(50 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-D-리보푸라노스-3,5-디벤조에이트(단계-1에서 수득된 식 IV의 화합물; 25 gm; 0.066 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 이르도록 하고, 반응이 완료될 때까지 5시간 더 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켜 오일로 표제 화합물 35 gm(100％)을 얻었다.
정제된 시료는 하기의 분광학적 특징을 갖고 있었다.
1H NMR (CDCl3, δ): 8.7 (s, NH, 1H), 7.36 - 8.1 (m, Ar, 10H), 6.51 - 6.59 (dd, H-1, 1H), 5.59 - 5.66 (dd, H-3, 1H), 4.64 - 4.83 (m, H-5 2H, H-4 1H).
13C NMR (CDCl3, δ): 164.7 - 165.9 (C=NH), 127.9 - 130 (Ar), 121.3 (C-2), 97.58 (C-1), 90 (CCl3), 78.8 (C-4), 71.9 (C-3), 63.8 (C-5).
질량 스펙트럼 (M+) : 522.3
고유 회전 +15 내지 +60
실시예
-2: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-
N
4
-아세틸
시티딘
(보호된
젬시타빈
,
IIa
)의 제조
1,2-디클로로에탄(50 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트(Ia; 5.22g; 0.01 mol), 실릴화된 N-아세틸 시토신(Vb; 2.45 gm; 0.016 mol w.r.t. N-아세틸시토신) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(6.41 gm; 0.01 mol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반 응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 물 50 ml로 각각 2회 수세하였고, 그 다음에 소듐 바이카보네이트 5％ 용액으로 수세하였고, 그 다음에 소듐 클로라이드 포화 용액으로 수세하였다. 감압 하에서 디클로로에탄을 제거하여 표제 화합물 5.12 gm (37％)을 얻었고, 그 중 일 부분을 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다.
질량 스펙트럼 (M-1) : 512.35
실시예
-3: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-
N
4
-아세틸
시티딘
(보호된
젬시타빈
,
IIa
)의 제조
질소 분위기 하에서 -10℃ 내지 0℃까지 냉각시킨, 트리클로로아세토니트릴(47.6 gm; 0.33 mol), 디이소프로필 에틸아민(3.73 gm; 0.028 mol)의 혼합물에, 1,2-디클로로에탄(50 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-D-리보푸라노스-3,5-디벤조에이트(IV; 25 gm; 0.066 mol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 이르도록 하고, 반응이 완료될 때까지 5시간 더 교반하였다.
21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트(Ia; 34.5g; 0.066 mol)를 포함하는 상기 반응 혼합물에, 1,2-디클로로메탄(300 ml)에 넣은 실릴화된 N-아세틸 시토신(15.2 gm; 0.1 mol w.r.t. N-아세틸시토신)과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(22 gm; 0.1 mol)를 인 시츄(in situ)로 첨가하였고, 얻은 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 물 100 ml로 각각 2회 수세하였고, 그 다음에 소듐 바이카보네이 트 5％ 용액으로 수세하였고, 그 다음에 소듐 클로라이드 포화 용액으로 수세하였다. 감압 하에서 디클로로에탄을 제거하여 표제 화합물 30gm (88.7 ％)을 얻었다.
실시예
-4: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-디플루오로시티딘(
젬시타빈
유리 염기
IIc
)의 제조
메탄올(35 ml)에 넣은 보호된 젬시타빈(IIa: 7 gm; 실시예-2-와 3에서 얻음)의 용액에, 암모늄 히드록시드 용액(20％, 14 ml)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하여 오일로 표제 화합물을 얻었다.
실시예
-5:
젬시타빈
히드로클로라이드
(
IIb
)의 제조
실시예-4에서 얻은 잔여물(젬시타빈 유리 염기, IIc)을 메탄올(28 ml)에 녹였고, 활성탄(0.7 gm)으로 색깔을 제거하였다. 활성탄을 여과하여 제거하였고, 여과액에 진한 염산(1.12 ml)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰고, 0℃ 내지 5℃ 온도에서 1 시간 동안 교반하였고, 침전된 고체를 여과하였고, 건조시켜 백색 결정형 고체로서 표제 화합물 0.56 gm (12.7％)을 얻었다. HPLC 분석은 생성물이 β-아노머를 95％ 포함하고 있음을 보여주었다.
실시예
-6:
젬시타빈
히드로클로라이드
(
IIb
)의 정제
젬시타빈 히드로클로라이드(0.56 gm; 실시예-5에서 얻음)를 탈염수(D.M water, 4.5 ml)에서 및 55-60℃에서 녹였다. 활성탄(56 mg)으로 용액에서 색깔을 제거하였고, 활성탄을 여과하였다. 여과액과 아세트산(45 ml)을 혼합하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 진공에서 및 60-70℃에서 5-6시간 동안 건조시켜, β-아노머가 99.94％가 되는 아노머 순도를 갖는 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb) 0.45gm (80%)을 얻었다.
실시예
-7: 2
1
-
데옥시
-2
1
,2
1
-디플루오로시티딘(
젬시타빈
유리 염기
IIc
)의 제조
엠버라이트 IRA 400(100 gm; 20-25 메쉬; 이온 형태는 클로라이드)을 수성 소듐 히드록시드(5％; 500 ml)와 함께 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하였고, 레진 베드를 탈염수로 연속적으로 수세하여 여과액의 pH가 6.0 내지 7.0 범위에 있도록 하였다. 그런 다음, 레진 베드를 메탄올로 수세하였고, 실온에서 건조시켰다.
메탄올(50 ml)에 넣은 보호된 젬시타빈(IIa: 5.5 gm; 실시예-2와 3에서 얻음) 용액에, 상기에서 수득한 히드록시 이온 교환된 수지(2.25 gm)를 첨가하였고, 얻은 혼합물을 40℃ 내지 45℃에서 36시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하여 제거하였고, 메탄올로 수세하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 오일로 표제 화합물 2.0 gm (71％)을 얻었다.
실시예
-8 :
젬시타빈
히드로클로라이드(IIb)의
제조
실시예-7(젬시타빈 유리 염기, IIc)에서 얻은 잔여물을 메탄올(20 ml)에 녹였고, 활성탄(0.35 gm)으로 색깔을 제거하였다. 활성탄을 여과하여 제거하였고, 얻은 여과액에 진한 염산(1.0 ml)을 첨가하였고, 얻은 혼합물을 0℃까지 냉각시켰 고, 0℃ 내지 5℃ 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 침전된 고체를 여과하였고 건조시켜 백색 결정형 고체로 표제 화합물 0.43 gm (18.9％)을 얻었다. HPLC 분석은 생성물이 β-아노머를 95％ 포함하고 있음을 보여주었다.
실시예
-9:
젬시타빈
히드로클로라이드(IIb)의
정제
젬시타빈 히드로클로라이드(0.43 gm; 실시예-8에서 얻음)를 탈염수(3.5 ml)에서 및 55-60℃에서 녹였다. 얻은 용액에서 활성탄(50 mg)으로 색깔을 제거하였고, 활성탄을 여과하여 제거하였다. 얻은 여과액을 아세트산(34 ml)과 혼합하였고, 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하였고, 진공 하에서 및 60-70℃에서 건조시켜, β-아노머가 99.94％가 되는 아노머 순도를 갖는 젬시타빈 히드로클로라이드 (IIb) 0.35gm (81％)을 얻었다.
실시예
-10: 2-
데옥시
-2,2-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-5-
플루오로
우리딘
히드로클로라이드 염의 제조
5-플루오로우라실 (5gm; 0.038mol)을 헥사메틸디실라잔(hexamethyldisilazane)(13.77gm; 0.085mol)과 촉매 량(0.50 ml)의 메탄술폰산과 함께 아세토니트릴(15 ml)에서 및 110-120℃에서 및 5-6시간 동안 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 얻은 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점착성 덩어리를 얻었고, 이것을 60℃까지 가열하였고, 아세토니트릴(5 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트(Ia; 6.70 gm; 0.013mol) 용액을 혼합하였고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(7.12 gm; 0.03 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하면서 가열하였다.
얻은 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물(100 ml; 1:1)에 넣었다. 유기 상을 분리하였고, 소듐 바이카보네이트 5％ 용액으로 수세하였고, 물로 수세하였고, 그런 다음 증류시켜 백색 고체 6.28 g (100％)을 얻었다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:1)을 사용하여 상기 고체를 크로마토그래피하여 유리 염기(IIa) 3.25 gm (51.7％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ) : 4.59 (q, 1H, H-4'), 4.68, 4.91 (dd, dd, 2H, H-5'), 5.79 (dd, 1H, H-3'), 6.52 (q, 1H, H-1'), 8.06 (d, 1H, H-6).
질량 스펙트럼 (M+): 489
벤조일 보호기의 제거와 이렇게 형성된 탈보호된 유리 염기를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하는 것은 실시예 4-9에서 기술된 방법에 따라 달성하여 β-아노머가 70％가 되는 아노머 순도를 갖는 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조에이트-5-플루오로 우리딘 히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예
-11: 2-
데옥시
-2,2-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-5-
플루오로
시티딘
히드로클로라이드 염의 제조
5-플루오로시토신 (5gm; 0.038mol)을 헥사메틸디실라잔(6.308 gm; 0.039mol)과 촉매 량(0.50 ml)의 메탄술폰산과 함께 110-120℃에서 및 5-6시간 동안 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 온도를 50℃까지 낮추었고 실릴화된 덩어리를, 아세토 니트릴(7 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트 용액(Ia; 6.70 gm; 0.013mol)과 혼합하였고, 그 다음에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(7.12 gm; 0.03 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하면서 가열하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물(100 ml; 1:1)에 넣었다. 유기 상을 분리하였고, 소듐 바이카보네이트 5％ 용액으로 수세하였고, 물로 수세하였고, 그런 다음 증류시켜 백색 고체 6.0 g을 얻었다. 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카 겔에서 상기 고체를 크로마토그래피하여 유기 염기 2.0 gm (31.8％)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ) : 4.56 (q, 1H, H-4'), 4.73, 4.78 (dd, dd, 2H, H-5'), 5.79 (dd, 1H, H-3'), 6.63 (q, 1H, H-1'), 8.09 (d, 1H, H-6).
질량 스펙트럼: 488
벤조일 보호기의 제거와 상기 수득한 탈보호된 유리 염기를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환하는 것은 실시예 4-9에서 기술된 방법에 의해 수행되어 β-아노머의 아노머 순도가 68％가 되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조에이트-5-플루오로 시티딘 히드로클로라이드 염을 얻었다.
실시예
-12 : 2-
데옥시
-2,2-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-5-
티미딘
히드로클
로라이드 염의 제조
티민 (5 gm; 0.04 mol)을 헥사메틸디실라잔(15.2 gm; 0.094 mol)과 촉매 량(0.50 ml)의 트리메틸실릴 클로라이드와 함께 아세토니트릴(20 ml)에서 및 110-120℃에서 및 5-6시간 동안 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점착성이 있는 덩어리를 얻었고, 이것을 새로운 아세토니트릴(10 ml)에서 다시 녹였다. 그런 다음, 얻은 용액에, 아세토니트릴(10 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트(Ia; 7.0 gm; 0.0134mol) 용액을 첨가하였고, 그런 다음 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트(7.37 gm; 0.033 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하면서 가열하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물(100 ml; 1:1)에 넣었다. 유기 상을 분리하였고, 소듐 바이카보네이트 5％ 용액으로 수세하였고, 물로 수세하였고, 그런 다음 증류시켜 백색 고체 6.0 gm을 얻었고, 이것은 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다.
질량 스펙트럼 :485
벤조일 보호기의 제거와 상기 얻은 탈보호된 유리 염기를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 것은 실시예 4-9에서 기술된 방법에 따라 달성되어 β-아노머가 70％가 되는 아노머 순도로 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조에이트-5-티미딘 히드로클로라이드 염을 얻었다.
실시예
-13 : 2-
데옥시
-2,2-
디플루오로
-3,5-
디벤조에이트
-
우리딘
히드로클로
라이드 염의 제조
우라실 (5 gm; 0.044 mol)을 헥사메틸디실라잔(76.8. gm; 0.47 mol)과 트리메틸실릴 클로라이드(40 ml)와 함께 135-140℃에서 및 5-6시간 동안 가열하여, 투명한 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 점착성이 있는 덩어리를 얻었고, 새로운 아세토니트릴(20 ml)에서 다시 녹였다. 그런 다음, 얻은 용액에, 아세토니트릴(50 ml)에 넣은 21-데옥시-21,21-디플루오로-3,5-비스벤조일옥시-D-리보스 트리클로로아세트이미데이트(Ia; 7.5 gm; 0.0143 mol) 용액을 첨가하였고, 그 다음에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 술포네이트 (10.43 gm; 0.047 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하며 가열하였다.
반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물(100 ml; 1:1)에 넣었다. 유기 상을 분리하였고, 소듐 바이카보네이트 5％ 용액을 수세하였고, 물로 수세하였고, 그 다음에 증류시켜 백색 고체 6.5 gm을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다.
질량 스펙트럼: M-1: 472.5
벤조일 보호기의 제거와 이렇게 형성된 탈보호된 유리 염기를 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 것은 실시예 4-9에서 기술된 방법에 의해 달성되어 β-아노머의 아노머 순도가 65％가 되는 2-데옥시-2,2-디플루오로-3,5-디벤조에이트-우리딘 히드로클로라이드 염을 제공하였다.
Claims (19)
- P가 수소 또는 히드록시 보호기인 하기 식 (I)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 보호기 P가 포르밀, 2-클로로아세틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐 메틸, 4-니트로벤질, 페녹시카르보닐, 3차 부틸, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 알릴, 테트라히드로티에닐, 2-메톡스에톡시 메틸, 메톡시 아세틸, 페녹시 아세틸, 이소부티릴, 에톡시 카르보닐, 벤질옥시 카르보닐, 메실, 트리메틸실릴, 이소프로필 디메틸실릴, 메틸디이소프로필 실릴, 트리이소프로필 실릴, 또는 3차 부틸디메틸 실릴 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물.
- P가 상기에서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (IV)의 락톨 화합물을
트리클로로아세토니트릴과 비활성 유기 용매에서 및 염기 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조 방법. - 제3항에 있어서, 상기 유기 용매가 할로겐화된 탄화 수소, 아세트산 (C1 -4) 알킬 에스테르, 에테르 및 방향족 탄화수소로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 비활성 유기 용매가 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 디이소프로필에테르 또는 톨루엔으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 시클로헥실아민, 피리딘, 2,4-디메틸아미노 피리딘, 및 N-메틸 모르폴린으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 상기 식 (IV) 화합물 1 몰당 촉매 비율로, 동일 몰 비율로, 또는 1 내지 3 몰의 몰 비율로 사용되고, 바람직하게는 촉매 량으로 사용되는 것인 제조 방법.
- 제3항과 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 트리클로로아세토니트릴이 상기 식 (IV)의 락톨 화합물에 대해 동일 몰 비율로, 또는 상기 식 (IV)의 화합물 1 몰당 1 내지 20 몰의 몰 비율로 사용되고, 바람직하게는 상기 식 (IV)의 화합물 1 몰당 1.0 내지 15 몰의 몰 비율로 사용되는 것인 제조 방법.
- 제3항과 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 -20℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
- 하기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머(β-enriched anomer)를 99％보다 높게 제조하는 입체 선택적인 당화 방법으로서,
상기 방법은a) P가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (I)의 화합물을
R4가 질소 보호기이고 R5가 히드록시 보호기인 하기 식 (Va) 또는 (Vb)의 시토신으로
비활성 유기 용매 존재 하에서 및 선택적으로는 루이스 산 촉매 존재 하에서, P와 R4가 상기에서 정의된 바와 같은 하기 식 (IIa)의 보호된 젬시타빈 유리 염기로 당화시키는 단계;
b) 상기 식 (IIa)의 화합물을 C1 -3 알코올 존재하에서 수성 암모니아로 처리 또는 히드록시 이온 교환된 음이온 교환 수지로 처리함으로써 상기 보호기들을 제거하여 하기 식 (IIc)의 젬시타빈 유리 염기의 β-아노머(β-enriched anomer)를 생성하는 단계;
c) 상기 수득된 식 (IIc)의 젬시타빈 유리 염기를 염화 수소와 C1 -3 알코올에서 접촉시켜 상기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머를 ≥95％ 순도, 바람직하게는 ≥95％ 순도로 생성하는 단계; 및d) 선택적으로 C2 -3 지방족 유기산과 물의 혼합물에서 결정화를 통하여 상기 식 (IIb)의 젬시타빈 히드로클로라이드의 β-아노머의 함량을 99％보다 높을 때까지 더 높이는 단계를 포함하는 것인 방법. - 제10항에 있어서, 상기 식 (Va) 및 (Vb)의 화합물에서 상기 질소 보호기 R4와 상기 히드록시기 R5는 아세틸 또는 트리알킬실릴인 것인 방법.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 비활성 유기 용매는 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌 및 그의 이성질체, 클로로벤젠, 오르토-디클로로벤젠, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 및 아니솔로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루이스 산 촉매는 틴 테트라클로라이드, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴 노나플루오로부틸술포네이트, 트리메틸실릴 퍼클로레이트, 보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트, 및 트리메틸실릴 테트라플루오로보레이트로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시토신 화합물 (Va)와 (Vb)는 식 (I)의 화합물 1 몰당 1 내지 2.0 몰의 몰 비율로 사용되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C1 -3 알코올은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 또는 2-프로판올로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (IIa)의 화합물을 수성 암모니아로 C1 -3 알코올 존재 하에서 처리하는 단계를 포함하는 상기 보호기 P, R4 및 R5의 탈보호는 실온 내지 약 60℃ 온도에서 수행되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온 교환 수지는 강염기 음이온 교환 수지인 것인 방법.
- 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강염기 음이온 교환 수지는 FPA40 Cl, FPA90 Cl, FPA91 Cl, FPA97 Cl, FPA98 Cl, IRA 400, IRA402 Cl, 및 IRA410 Cl과 같은 엠버라이트 수지(Amberlite resin)로부터 선택되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 C2 -3 지방족 유기산은 아세트산 또는 프로피온산인 것인 방법.
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| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20100920 Comment text: Request for Examination of Application |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20120626 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20120830 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20120626 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |