EA011558B1 - ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ - Google Patents
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA011558B1 EA011558B1 EA200701889A EA200701889A EA011558B1 EA 011558 B1 EA011558 B1 EA 011558B1 EA 200701889 A EA200701889 A EA 200701889A EA 200701889 A EA200701889 A EA 200701889A EA 011558 B1 EA011558 B1 EA 011558B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- anomer
- deoxy
- gemcitabine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 120
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 34
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 66
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- -1 2-chloroacetyl Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 25
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 12
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- XMIPIKYUVSCYKT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XMIPIKYUVSCYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dimethylpyridine-2,4-diamine Chemical compound CNC1=CC=NC(NC)=C1 ZJIJYZSGABIPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 17
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 17
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 16
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N Chlorodibromomethane Chemical compound ClC(Br)Br GATVIKZLVQHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N [(1r)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]ethyl]phosphonic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)P(O)(O)=O)C1=CC=CC=C1 ATQVBSVAXDRWFW-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl perchlorate Chemical compound C[Si](C)(C)OCl(=O)(=O)=O WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVJIJQORJCIUME-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,2-dichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Br JVJIJQORJCIUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZUPRDAAVVBSO-MJXNYTJMSA-N 4-acetylcytidine Chemical compound C1=CC(C(=O)C)(N)NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BCZUPRDAAVVBSO-MJXNYTJMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVAUOOHLRHGAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)O[AlH2].[Li] Chemical compound C(C)(C)(C)O[AlH2].[Li] QNVAUOOHLRHGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXIKBFPKFPNGI-UHFFFAOYSA-N CCNCC.F[S+](F)F Chemical compound CCNCC.F[S+](F)F XQXIKBFPKFPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001260 acyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Описан высокостереоселективный, простой и экономичный способ гликозилирования с получением обогащенных β-аномером 2-дезокси-2,2-D-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II) и их физиологически приемлемых солей, в частности β-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (IIb), с чистотой >99%, в котором используют новое промежуточное соединение формулы (I)
Description
Область техники, к которой относится изобретения
Настоящее изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы (I), способу его получения и его применению с получением β-обогащенных аномеров терапевтически и коммерчески ценных 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II) и их фармацевтически приемлемых солей. В частности, настоящее изобретение относится к селективному способу получения βобогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) высокой чистоты.
Известный уровень техники
21-Дезокси-21,21-П-рибофуранозилдифторнуклеозиды формулы (II)
где группа Я представляет собой основание, выбранное из пиримидинового или пуринового производного, и Р представляет собой водород или гидроксизащитную группу, обладают полезными терапевтическими свойствами, и один указанный 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозид, имеющий терапевтическое и коммерческое значение, представляет собой гидрохлорид гемцитабина формулы (ПЬ)
впервые описанный Нсг1с1 с1 а1. в патенте υδ № 4526988, в его частичном продолжении, патенте ϋδ № 4692434, и выделенном патенте ϋδ № 4808614 в качестве полезного противовирусного агента, и позже описанный Сппйсу с1 а1. в патенте ϋδ № 5464826 в качестве полезного противоопухолевого агента для лечения чувствительных к нему новообразований у млекопитающих.
В патентах υδ №№ 4526988, 4692434 и 4808614 описан способ синтеза 21-дезокси-21,21-Э-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), включая гидрохлорид гемцитабина формулы (ПЬ), включающий гидролиз алкил-3-диоксоланил-2,2-дифтор-3-гидроксипропионата (1) с получением лактона (III), который после должной защиты гидроксильных групп восстанавливают с получением защищенной 21дезокси-21,21-дифторрибозы формулы (IV). Свободную гидроксильную группу соединения (IV), полученную описанным способом, конвертируют в подходящее производное (2), где группа Ь действует как лучшая удаляемая группа для реакции присоединения с использованием подходящего основания, с получением, после удаления гидроксизащитных групп, 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II). Химические реакции суммированы в настоящем описании ниже.
Хотя в патентах υδ №№ 4526988, 4692434 и 4808614 указано, что можно использовать любую из защитных групп, которые являются общепринятыми у химиков, однако, использование силилгидроксизащитных групп, особенно трет-бутилдиметилсилильной группы, является предпочтительным, поскольку их трудно расщепить в нормальных условиях и их можно удалить только путем контакта с галогеноводородной кислотой. Восстановление функциональной кетогруппы лактона (III) до гидроксисоединения (IV) достигается путем использования восстанавливающих агентов, таких как гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития-алюминия и т.п.
Подходящими удаляемыми группами соединения (IV) для реакции с основанием являются такие группы, которые обычно используют в органическом синтезе, такие как метансульфонил, ацетат, галоген и т.п.
Однако способ, описанный в патентах υδ №№ 4526988, 4692434 и 4808614, использует дорогостоящую гидроксизащитную группу, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, и восстанавливающие агенты, такие как гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития-алюминия, которые, кроме того, являются опасными, требуют особой осторожности в обращении, что повышает стоимость и риск производства.
Помимо этого, лактон формулы (III), в силу того, что он имеет хиральный центр, получают в виде смеси эритро- и трео-энантиомеров, из которых первый является предпочтительным, поскольку он является биологически более активным и дает углевод, имеющий стереохимическое строение природной рибозы. Чаще для разделения указанных энантиомеров обращаются к трудоемким и дорогим хроматографическим методам.
В дополнение, второй хиральный центр образуется, когда лактон (III) восстанавливают до гидроксисоединения (IV), в результате чего образуется смесь α- и β-аномеров, из которых последний, т.е. β-аномер, более биологически активный, является предпочтительным. Способ, описанный в патентах υδ №№ 4526988, 4692434 и 4808614, дает защищенную 21-дезокси-21,21-дифторрибозу формулы (IV) в виде смеси α- и βаномеров в соотношении 4:1, что снова, скорее, чаще, чем реже, требует использования скрупулезных методов очистки для удаления нежелательного α-аномера, что еще более увеличивает стоимость произ
- 1 011558 водства желаемых β-аномеров 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II). Синтез 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов (II), как описано в патентах И8 №№ 4526988, 4692434 и 4808614
Имеется множество сообщений об улучшениях получения 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II) и их промежуточных соединений, которые суммированы в настоящем описании ниже.
ί) Сйои с) а1. в патенте И8 № 4965374 описан способ получения эритроэнантиомера лактонового соединения формулы (III), где гидроксизащитная группа Р представляет собой бензоил более 95% чистоты, включающий растворение смеси эритро- и трео-энантиомеров в метиленхлориде, охлаждение раствора до температуры от -5 до +10° С и сбор выпавшего в осадок эритро-энантиомера посредством фильтрования непосредственно или необязательно после добавления гексана.
Разделение эритро- и трео-энантиомеров лактона (III), как описано в патенте И8 № 4965374 Смесь эритротую о -энантиомеров Метиленхлорид Эритро—энантиомер лактона (XII) От -5°С до Ю°С лактона (III) ίί) Сйои с) а1. в патенте И8 № 5223608 описан способ получения β-аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) или соответствующей гидробромидной соли с чистотой около 80%, включающий стадии растворения 1:1 смеси α- и β-аномеров в воде при температуре приблизительно от 50 до 100°С, с последующим добавлением ацетона в раствор и сбором указанного выпавшего в осадок β-аномера 80% чистоты после охлаждения смеси до температуры приблизительно от -10 до 50°С.
В патенте И8 № 5223608 также подробно описан способ улучшения чистоты β-аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) или соответствующей гидробромидной соли до 99%, включающий повторную очистку полученного указанным выше способом материала 80% чистоты с использованием аналогичного способа очистки.
В патенте И8 № 5223608 также описан способ получения обогащенного β-аномером гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) или соответствующей гидробромидной соли с чистотой 99%, включающий стадии растворения 1:1 смеси α- и β-аномеров в воде при температуре приблизительно от 45 до 90°С, с последующим доведением рН раствора приблизительно до 7,0-9,0 и сбором указанного выпавшего в осадок β-аномера 99% чистоты после охлаждения смеси до температуры приблизительно от -10 до 30°С. Полученное таким способом свободное основание подвергают аналогичному способу кристаллизации в присутствии гидрохлорида или гидробромида с получением желаемого гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) или соответствующей гидробромидной соли с аномерной чистотой приблизительно 99% β-аномера.
Получение бета-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина (ПЬ), как описано в патенте И8 № 5223608
Гидрохлорид гемцитабин* (ПЬ) (1:1 смесь альфа-и бата-энантиомаров)
1)Н2О,45 -90а С
Ц)рН7.0-9.0
Я1)-10-30° С ίν) Н2О, 45 - 90° С ν) на •й)-10-30° С
- 2 011558
Способы, описанные в патенте И8 № 5223608, однако, имеют тот недостаток, что они требуют повторных стадий кристаллизации с получением продукта 99% чистоты, что не только увеличивает продолжительность производства, но также и его стоимость.
ϊϊΐ) Скои с1 а1. в патенте И8 № 5252756 описан стереоселективный способ получения β-обогащенного аномера соединения формулы (2), где удаляемая группа Ь выбрана из арилсульфоната или замещенного арилсульфоната, включающий контактирование лактола формулы (IV) с сульфонирующим реагентом в инертном растворителе в присутствии акцептора кислоты.
Синтез обогащенного бета-аномером промежуточного соединения формулы (2), как описано в патенте И8 № 5252756
ίν) Скои с1 а1. в патенте И8 № 5256797 также описан способ разделения смеси α- и β-аномеров соединения формулы (2), где удаляемая группа Ь выбрана из алкилсульфоната или замещенного алкилсульфоната, включающий контактирование аномерной смеси с растворителем, нагревание смеси и добавление антирастворителя, с последующим понижением температуры для воздействия на разделение двух энантиомеров. Разделение альфа- и бета-аномеров промежуточного соединения (2), как описано в патенте И8 № 5256797
ν) Скои с1 а1. в патенте И8 № 5256798 описан способ получения обогащенного α-аномером аномера соединения формулы (2), где удаляемая группа Ь представляет собой сульфонат из соответствующего βаномера формулы, включающий обработку последнего соединения источником конъюгатного аниона сульфоновой кислоты при повышенных температурах в инертном растворителе.
Получение альфа-обогащенных аномеров промежуточного соединения (2), как описано в патенте И8 № 5256798
Источник коаыагатного ахиоэд оульфоаовой кислоты Понлшемяая температура
Инертный растворитель
Альфаобогащенный анемар
Р 111)
νί) Скои с1 а1. в патенте И8 № 5371210 и в патенте И8 № 5401838 описан способ гликозилирования стереоселективным слиянием с получением β-аномера 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), где Я и Р определены выше, включающий взаимодействие дифторуглевода формулы (2), где Ь представляет собой арил/алкилсульфонилоксигруппу, в виде смеси α- и β-аномеров в соотношении от равного или превышающего 1:1, с избытком по меньшей мере в 3 мол.экв. амино/гидроксизащищенного основания Я, при повышенных температурах от 100 до 160°С, в отсутствие катализатора, с последующим удалением амино/гидроксизащитных групп, с получением β-аномера 21дезокси-21,21-Б-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II).
Получение бета-обогащенных аномеров соединения (II), как описано в патенте И8 № 5371210 и в патенте И8 № 5401838
- 3 011558
Способ, однако, является очень длительным, поскольку он включает защиту и снятие защиты с функциональных групп; требует большого избытка основания К. и, кроме того, является не очень удобным для коммерческого производства, поскольку требует использования повышенных температур для осуществления реакции.
νίί) СНои с1 а1. в патенте И8 № 5401861 описан способ получения α-обогащенного аномера промежуточного соединения (2), где удаляемая группа представляет собой сульфонилоксигруппу, включающий обработку раствора смеси α- и β-аномеров лактола (IV) аминным основанием при очень низкой температуре и добавление сульфонирующего реагента.
Способ, однако, имеет ограничение в том, что используются очень низкие температуры от -40 до -120°С для осуществления разделения аномеров.
Получение альфа-обогащенного аномера промежуточного соединения (2), как описано в патенте И8 № 5401861
νίίί) ВгШоп с1 а1. в патенте И8 № 5420266 описан способ аномеризации α-аномера формулы (II) в βаномер путем воздействия гидроксидным основанием в органическом растворителе или наоборот.
Получение бета-обогащенных аномеров соединения (II), как описано в патенте И8 № 5420266
Однако полученный продукт имеет аномерное соотношение α- и β-аномеров в интервале от 62:38 до 97:3, что, излишне упоминать, требует осуществления дополнительной кристаллизации (кристаллизации) для получения β-аномера с чистотой по меньшей мере 99%.
ίχ) 1оие8 в патенте И8 № 5424416 описан способ получения β-обогащенного аномера соединения (II), включающий контактирование раствора лактола формулы (IV) с основанием при температуре в интервале от -40 до -120°С с последующим добавлением сульфонирующего реагента с получением α-обогащенного аномера формулы (2), где Ь представляет собой группу фторалкилсульфонилокси или фторарилсульфонилокси. Полученное таким способом соединение (2) подвергают взаимодействию с конъюгатным анионом сульфоновой кислоты с получением соответствующего β-обогащенного аномера соединения (2), где Ь представляет собой группу алкил/арилсульфонилокси. Полученный таким способом β-обогащенный аномер (2) нагревают до температуры от 50 до 120°С с получением соответствующего α-обогащенного аномера (2), где Ь представляет собой группу алкил/арилсульфонилокси, который при контакте с нуклеоосновным анионом К в инертном растворителе при температуре от 23 до 170°С дает β-обогащенное соединение формулы (II).
Получение бета-обогащенного аномера соединения (II), как описано в патенте И8 № 5424416
- 4 011558
Однако продолжительность синтеза, очень низкие и очень высокие температуры являются основными ограничивающими факторами указанного способа.
х) К)е11 в патенте И8 № 5426183 описан каталитический стереоселективный способ получения а- и β-обогащенных аномеров 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), где К и Р определены в настоящем описании ниже, включающий взаимодействие дифторуглевода формулы (2), где Ь представляет собой группы сульфонилокси, циано, галоген, карбоалкокси и т.п., в виде смеси а- и β-аномеров в соотношении, равном или превышающем 1:1, с нужным амино/гидроксизащищенным основанием К при повышенных температурах от 50 до 100°С, в присутствии катализатора, выбранного из калий/барий/цезий триалкиламмониевых солей трифторметансульфоновой кислоты, нанофторбутансульфоновой кислоты, серной кислоты, хлорной кислоты, азотной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п., с последующим удалением амино/гидроксизащитных групп, с получением β-аномера 21-дезокси-21,21-Орибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II).
Получение альфа/бета-обогащенных аномеров соединения (11), как описано в патенте И8 № 5426183
χί) Нейе1 е! а1. в патенте И8 № 5480992 и в его выделенном патенте И8 № 5541345 описан другой способ получения 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), где К и Р определены выше, включающий взаимодействие амина формулы (3) с ациклическим соединением формулы (4), где группа Υ представляет собой водород, алкил или галоген, с последующей циклизацией и снятием защиты, с получением соединения (II).
Получение соединения (11), как описано в патенте И8 № 5480992 и в патенте И8 № 5541345
χίί) Сйои е! а1. в патенте И8 № 5453499 описан стереоселективный способ получения α-аномера галогенового соединения формулы (2), где группа Ь представляет собой галоген, из соответствующих βаномерных соединений, где группа Ь представляет собой сульфонилоксигруппу, включающий обработку последнего источником ионов галогена в инертном растворителе. Галогеновые соединения представляют собой промежуточные соединения для соединения формулы (II).
Получение бета-обогащенного промежуточного соединения (2), как описано в патенте И8 № 5453499
χίίί) ХУПбГенг в патенте И8 № 5521294 описан способ получения гемцитабина формулы (ПЬ), включающий взаимодействие нужного цитозина с промежуточным соединением формулы 5.
Получение гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), как описано в патенте И8 № 5521294
- 5 011558 χίν) \νίΠ1ι е1 а1. в патенте И8 № 5559222 и его выделенном патенте И8 № 5608043 описан способ получения гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), который, по существу, является улучшением способа, описанного в патентах И8 №№ 4526988, 4692434 и 4808614, заключающимся в превращении лактола формулы (IV) в 5-О-трифенилметильное производное (6), с последующим взаимодействием с метансульфонилхлоридом, с получением мезильного производного (7). Мезильное производное (7) затем подвергают взаимодействию с силилированным пиримидиновым основанием, с последующим удалением защитных групп, с получением производного гемцитабина в виде смеси аномеров, которая при воздействии основания дает β-аномер 98% чистоты.
Получение гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), как описано в патенте И8 № 5559222 и в патенте И8 № 5608043
Однако сообщается о том, что общий выход указанного способа составляет лишь 1,3% от соединения (IV), который делает его совсем непривлекательным в промышленном масштабе.
χν) Скоп е1 а1. в патенте И8 № 5594124 описан стереоселективный способ получения β-обогащенного аномера соединения (II), включающий гликозилирование соединения (2), где группа Ь представляет собой сульфонилокси, с нуклеооснованием К при температуре от -120 до 25°С в инертном растворителе с низкой температурой замерзания, выбранном из дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, дихлорфторметана, ацетона, толуола, анизола, хлорбензола или их смеси. Однако применение очень низких температур является ограничивающим фактором указанного способа.
Получение бета-обогащенных аномеров соединения (II), как описано в патенте И8 № 5594124
χνί) В качестве варианта описанного выше способа С1юи е1 а1. в патенте И8 № 5606048 подробно описан процесс гликозилирования, который осуществляют в инертном растворителе с высокой температурой кипения, выбранном из толуола, ксилолов, 1,2-дихлорэтана, 1,1,2-трихлорэтана, глима, диглима, дихлорбромэтана, дибромхлорметана, трибромметана, дибромметана, анизола и их смесей. Способ, однако, является длительным, поскольку он включает защиту и снятие защиты с функциональных групп; требует значительного избытка основания К и, кроме того, не является удобным для коммерческого производства, поскольку требует применения повышенных температур для осуществления реакции.
Получение бета-обогащенных аномеров соединения (II), как описано в патенте И8 № 5606048
χνίί) К)е11 в патенте И8 № 5633367 подробно описан способ получения соединения формулы (II),
- 6 011558 включающий взаимодействие 2-кетонуклеозида формулы (8) с трифторидом серы диэтиламмония (ΌΆδΤ) в присутствии каталитического количества пиридинийгидрофторида и нереакционноспособного галогенированного углеводорода.
Получение соединения (II), как описано в патенте υδ № 5633367
χνίίί) Вегд1ипй в патенте υδ № 5637688 и в его продолжении, патенте υδ № 5808048, описан способ получения гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), включающий удаление бензоилзащитной группы β-аномера 1-(21-дезокси-21,21-дифтор-31,51-ди-О-бензоил-И-рибофуранозил)-4-аминопиримидин-2-она (9) с использованием каталитического количества алкиламина в присутствии метанола или этанола, в среде, не содержащей воды, с последующей обработкой деблокированного нуклеозида хлористо-водородной кислотой и антирастворителем, выбранным из ацетона, ацетонитрила, тетрагидрофурана, пропанола, бутанола, изобутанола, втор-бутанола и изопропанола, и выделением из него гидрохлорида гемцитабина (ПЬ). Способ имеет строгое ограничение в том, что реакция деблокирования требует жестких безводных условий и отсутствия воды во всех используемых реагентах и растворителях.
Получение гидрохлорида гемцитабина (ПЬ), как описано в патенте υδ № 5637688
В дополнение, согласно описанию патентов υδ №№ 4965374, 5223608, 5434254 и 5945547 и примерам 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13, которые касаются синтеза гидрохлорида гемцитабина (ПЬ), очевидно также, что:
a) удаление бензоилзащитной группы ди-О-бензоилзащищенного гемцитабина, полученного согласно способу, описанному в примерах 7 и 11, достигается барботированием газообразным аммиаком раствора указанного ди-О-бензоилзащищенного гемцитабина в метаноле с последующим выпариванием метанола и экстрагированием маслянистого остатка этилацетатом с получением гемцитабина в виде смеси 1:1 α- и β-аномеров.
Использование газообразного аммиака требует особого обращения и соблюдения предосторожностей, что повышает стоимость и риск производства;
b) гемцитабин, полученный на стадии (а), выше, неизменно получают в виде масла и превращают в гидрохлоридную соль путем растворения масла в горячем изопропаноле (60°С) с последующим добавлением реагента Сгайе хлористо-водородной кислоты и охлаждением раствора в условиях холодильника в течение ночи, после чего твердый гидрохлорид гемцитабина в виде смеси 1:1 α- и β-аномеров отделяется и его собирают;
c) гидрохлоридная соль, полученная на стадии (Ь), требует дальнейшей очистки, как отмечалось выше, а именно повторной кристаллизации из смеси ацетон-вода при температуре от 50 до 100°С, повторной кристаллизации из воды при рН от 7,0 до 9,9 и т.п., с получением материала фармацевтического сорта; все приведенные выше операции, в результате которых получают β-аномер гидрохлорида гемцитабина, дают выход приблизительно лишь от 0,14 до 0,33%.
Кроме того, следует отметить, что процесс получения β-аномера гемцитабина или его солей, несомненно, связан с образованием побочных продуктов, особенно соответствующего α-аномера и цитозина формулы (V).
Описания в фармакопеях всего мира являются очень строгими в отношении уровня приведенных выше примесей, присутствующих в гидрохлориде гемцитабина, который не должен превышать 0,1% для каждой.
- 7 011558
Исходя из вышесказанного, следует отметить, что прототипные способы синтеза 21-дезокси-21,21-Ирибофуранозилдифторнуклеозиды формулы (II) и гидрохлорида гемцитабина (ПЬ) имеют одно или несколько следующих ограничений, а именно:
ί) использование дорогостоящей гидроксизащитной группы, такой как трет-бутилдиметилсилильная группа, и восстанавливающих агентов, таких как гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития/алюминия, которые, кроме того, являются опасными, требует особых предосторожностей при обращении, что повышает стоимость и риск производства;
ίί) использование многочисленных стадий защиты и снятия защиты увеличивает не только продолжительность, но и стоимость производства;
ϊϊΐ) использование растворителей с высокой температурой кипения и повышенных температур реакции требует большого расхода энергии;
ίν) использование очень низких температур, около -120°С, является непрактичным в промышленном масштабе;
ν) использование большого избытка нуклеозидного основания, помимо удорожания способа, также требует применения методов удаления избытка реагента;
νί) использование газообразного аммиака и строго безводных условий для удаления некоторых защитных групп требует особого обращения и соблюдения мер предосторожности;
νίί) скорее, чаще, чем реже, образуются численно превалирующие количества нежелательных αаномеров;
νίίί) использование дорогостоящих и трудоемких хроматографических методов и многократных кристаллизаций для получения терапевтически приемлемых β-обогащенных аномеров увеличивает длительность и стоимость производства и ίχ) получение желаемых 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II) и гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) с достаточно низким выходом.
Таким образом, существует потребность в улучшенном способе получения 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), который не имеет ограничений, и не связан с ограничениями существующих технологий, и обеспечивает получение нужных соединений с более высокими выходами и соответствующих требованиям фармакопеи.
Объекты изобретения
Объектом настоящего изобретения является создание способа получения 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), который не имеет ограничений, присущих известным технологиям.
Другим объектом настоящего изобретения является создание нового промежуточного соединения для получения 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ).
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа получения нового промежуточного соединения для 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ).
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа получения β-обогащенного аномера 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), который является простым, рентабельным и не требует использования опасных и дорогостоящих реагентов и растворителей и, кроме того, не требует строго безводных условий, и особого обращения, и мер предосторожности.
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа получения 21-дезокси21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), с высокими выходами.
Другим объектом настоящего изобретения является создание способа получения 21-дезокси-21,21-Ирибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), который использует простой и менее трудоемкий метод очистки.
Еще одним объектом настоящего изобретения является создание способа получения 21-дезокси21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), отвечающих требованиям фармакопеи.
Сущность изобретения
В своем стремлении создать улучшенный способ получения 21-дезокси-21,21-И-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II), в частности гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ), заявители обнаружили, что большинство, если не все ограничения известных технологий, можно преодолеть посредством использования:
a) нового промежуточного соединения для синтеза требуемых соединений;
b) менее дорогостоящих, менее опасных реагентов и растворителей и
c) нового и простого метода кристаллизации.
Указанные аспекты, которые составляют основу настоящего изобретения, подробно обсуждены в
- 8 011558 настоящем описании ниже.
Во-первых, было обнаружено, что функцональная гидроксигруппа лактольного соединения формулы (IV) может быть подвергнута взаимодействию с трихлорацетонитрилом в присутствии основания с образованием соответствующего трихлорацетимидата формулы (I)
ΝΗ
0) который является новым соединением и о котором ранее не сообщалось.
Получение трихлорацетимидата формулы (I), отличного от ранее использовавшихся реакционноспособных производных, которые обсуждались подробно выше, является простым в том, что оно не требует никаких специальных или трудоемких мер предосторожности, экономичным, в том, что оно не требует использования дорогостоящих реагентов, и, кроме того, продукт получают почти с количественным выходом.
Во-вторых, было обнаружено, что трихлорацетимидат формулы (I) вступает в реакцию гликозилирования с нуклеооснованием К высоко стереоселективным образом с образованием β-обогащенного аномера 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II)
Реакция гликозилирования нуклеооснования К с трихлорацетимидатом формулы (I) легко достигается совместным нагреванием обоих соединений в подходящем растворителе и, в отличие от большинства известных ранее способов, не требует повышенных или очень низких температур.
Кроме того, способ не использует очень большого молярного избытка нуклеооснования, и, фактически, может быть достигнуто количественное превращение с использованием количества, менее или равного 2 мол.экв. указанного нуклеооснования К. Это приводит к получению продукта более высокой чистоты, который содержит небольшие количества непрореагировавшего нуклеооснования, что делает его дальнейшую очистку более легкой, с получением продукта очень высокой химической и аномерной чистоты, благодаря чему способ в высокой степени превосходит ранее известные способы.
Помимо этого, было обнаружено, что удаление защитных групп с продукта, полученного после приведенной выше реакции гликозилирования, в отличие от ранее известных способов, не требует строго безводных условий и может просто достигаться контактированием защищенного дифторнуклеозида с водным раствором аммиака в спиртовом растворителе, из которого лишенный защиты продукт (II) может быть выделен в виде преимущественно β-аномера. Альтернативно, снятие защиты можно осуществить контактированием защищенного соединения с анионообменными смолами с обмененным ионом гидроксила.
Кроме того, было обнаружено, что фармацевтически приемлемые соли дифторнуклеозида (II) можно получить из того же спиртового растворителя, в котором осуществляли удаление защитных групп, смешиванием лишенного защиты дифторнуклеозида с подходящей фармацевтически приемлемой кислотой и можно выделить преимущественно β-аномер соли с высокой химической и аномерной чистотой >95% и, чаще, >99%, согласующейся с требованиями фармакопеи, всего лишь за одну стадию кристаллизации.
Помимо этого, обнаружено, что химическая и аномерная чистота может быть дополнительно увеличена за счет оптимального выделения дифторнуклеозида (II) из смеси алифатической кислоты и воды, которая также является новой и до настоящего времени не описана.
И, наконец, было также обнаружено, что лактол можно получить из соответствующего лактона (III) восстановлением последнего с использованием натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида, общеизвестного как витрид (νίΐπάο). который, в отличие от других гидридных восстановителей, использовавшихся ранее, является менее пирофорным, не требует использования очень низких криогенных температур и, фактически, может использоваться при температурах от -20 до -30°С.
Таким образом, в соответствии с вышеизложенным:
Один аспект настоящего изобретения относится к новому промежуточному соединению формулы (I) где Р представляет собой водород или гидроксизащитную группу, полезному для получения 21дезокси-21,21-Э-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II)
Н<
- 9 011558 где К представляет собой нуклеооснование, выбранное из пурина или пиримидина.
Другой аспект настоящего изобретения относится к новому промежуточному соединению формулы (I)
полезному для получения гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ)
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения нового промежуточного соединения формулы (I), включающему взаимодействие лактола формулы (IV), где Р определен выше, с трихлорацетонитрилом в инертном органическом растворителе и в присутствии основания.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к простому, удобному и рентабельному способу получения нового промежуточного соединения формулы (I), включающему восстановление формулы (III) лактона
как витлактола где Р определен выше, с натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом, общеизвестным рид, в инертном органическом растворителе при температурах от -20 до -30°С с получением формулы (IV) и взаимодействие соединения формулы (IV), полученного таким образом, с трихлорацетонитрилом в инертном органическом растворителе и в присутствии основания с получением промежуточного соединения формулы (I).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II)
где К представляет собой нуклеооснование, выбранное из пурина или пиримидина, включающий гликозилирование нового промежуточного соединения формулы (I)
где Р определен выше, с использованием пуринового или пиримидинового основания К, где К вы-
и где К1 представляет собой водород, алкил или галоген; К2 представляет собой гидроксил; К3 представляет собой водород или галоген и К4 представляет собой водород или защитную группу азота, в при- 10 011558 сутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса, с последующим удалением защитных групп, с получением соединения формулы (II).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу получения гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ)
включающий гликозилирование нового промежуточного соединения формулы (I)
с использованием цитозина формулы (Уа) или (УЬ)
где К4 представляет собой защитную группу азота и К5 представляет собой гидроксизащитную группу, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса, с последующим удалением защитных групп и контактированием свободного основания гемцитабина с хлористым водородом, с получением гидрохлорида гемцитабина формулы (11Ь).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к стереоселективному способу гликозилирования с получением β-обогащенного аномера 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II)
где К представляет собой нуклеооснование, выбранное из пурина или пиримидина, включающий стадии:
а) гликозилирования нового промежуточного соединения формулы (I)
где Р определен выше, с использованием пуринового или пиримидинового основания К, где К выбран из
где К1 представляет собой водород, алкил или галоген; К2 представляет собой гидроксил; К3 представляет собой водород или галоген и К4 представляет собой водород или защитную группу азота, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса, с получением защищенных 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (ΙΙΑ)
- 11 011558
где Р определен выше;
Ь) удаления защитных групп обработкой соединения формулы (ПЛ) водным раствором аммиака в присутствии С1-3 спирта или анионообменными смолами с обмененным ионом гидроксила с получением β-обогащенного аномера свободного основания соединения формулы (II)
с) контактирования свободного основания соединения формулы (II), полученного таким образом, с фармацевтически приемлемой кислотой в С1.з спирте с получением соответствующего β-обогащенного аномера его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли и
б) необязательно обогащения содержания β-аномера соединения формулы (II) посредством кристаллизации из смеси С2-3 алифатической органической кислоты и воды.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу стереоселективного гликозилирования с получением более чем на 99% β-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ)
включающему стадии:
а) гликозилирования нового промежуточного соединения формулы (I)
где Р определен выше, с использованием цитозина формулы (να) или (УЬ)
где К4 представляет собой защитную группу азота и К5 представляет собой гидроксизащитную группу, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса с получением защищенного свободного основания гемцитабина формулы (ПЬ), где Р и К4 определены выше;
Ь) удаления защитных групп обработкой соединения формулы (Па)
- 12 011558 водным раствором аммиака в присутствии С1-3 спирта или анионообменными смолами с обмененным ионом гидроксила с получением β-обогащенного аномера свободного основания гемцитабина формулы (Пс)
с) контактирования свободного основания гемцитабина формулы (Пс), полученного таким образом, с хлористым водородом в С1-3 спирте с получением β-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) с чистотой >95%, предпочтительно >99%; и
ά) необязательно дополнительного обогащения содержания β-аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) до уровня более 99% посредством кристаллизации из смеси С2-3 алифатической органической кислоты и воды.
Подробное описание изобретения
Получение нового промежуточного соединения формулы (I)
Трихлорацетимидат формулы (I) можно получить взаимодействием лактола формулы (IV) с трихлорацетонитрилом в инертном органическом растворителе и в присутствии основания.
Гидроксизащитная группа Р в обоих соединениях формулы (IV) и (I) представляет собой любую защитную группу, которую используют в органическом синтезе, и может представлять собой, но без ограничения, формил, 2-хлорацетил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-нитробензил, феноксикарбонил, трет-бутил, метоксиметил, тетрагидропиранил, аллил, тетрагидротиенил, 2-метоксиэтоксиметил, метоксиацетил, феноксиацетил, изобутирил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, мезил, триметилсилил, изопропилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п. Подходящие инертные органические растворители, которые можно использовать, представляют собой такие растворители, которые не смешиваются с водой, которые, помимо того, что они не участвуют в основной реакции, способны образовывать с водой двухфазную систему. Подобный растворитель обладает тем преимуществом, что он не только воздействует на эффективную конверсию, но также способствует выделению продукта простым выпариванием растворителя или путем добавления воды.
Подходящие инертные, не смешивающиеся с водой органические растворителя, которые можно использовать, включают галогенированные, например хлорированные, углеводороды, например дихлорметан и 1,2-дихлорэтан; сложные эфиры, например (С1-4)алкиловые эфиры уксусной кислоты, например этилацетат; простые эфиры, например диизопропиловый эфир; ароматические углеводороды, например толуол, ксилолы и т.п. Хлорированные углеводороды являются предпочтительными, и из них наиболее предпочтительными являются дихлорметан и 1,2-дихлорэтан.
Несмотря на то, что можно использовать как органические, так и неорганические основания, органические основания являются предпочтительными. Подходящие органические основания, которые можно использовать, включают, но без ограничения, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, циклогексиламин, пиридин, 2,4-диметиламинопиридин, Ν-метилморфолин и т.п. Триэтиламин и диизопропиламин являются предпочтительными в силу их низкой стоимости.
Основание можно использовать в каталитических или молярных пропорциях по отношению к лактолу формулы (IV) или в избытке. Предпочтительно его используют в каталитических количествах.
Трихлорацетонитрил можно использовать в эквимолярных пропорциях по отношению к лактолу формулы (IV) или в избытке. Обычно его используют в молярных пропорциях от 1 до 20 моль на моль соединения формулы (IV). Предпочтительно основание используют в молярных пропорциях от 1-1,5 моль на моль соединения формулы (IV).
Получение трихлорацетимидата обычно можно осуществлять добавлением лактола формулы (IV) к смеси трихлорацетонитрила и основания в инертном органическом растворителе при температуре от -20 до 20°С с последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре от 20 до 30°С в течение периода времени от 3 до 10 ч, до окончания реакции.
Полученный таким образом трихлорацетимидат (I) можно выделять простым выпариванием растворителя или добавлением воды к реакционной смеси, отделением органической фазы от водной фазы с последующим выпариванием органического растворителя и полученный таким образом продукт можно использовать на следующей стадии реакции гликозилирования с нуклеооснованием Я без какой бы то ни было очистки.
- 13 011558
Альтернативно, после окончания реакции реакционную смесь можно промывать водой, отделенную органическую фазу можно сушить над подходящими дегидратирующими агентами и раствор как таковой, без выделения, можно использовать на следующей стадии реакции гликозилирования с нуклеооснованием К.
Соединение формулы (I), которое обычно получают в виде масла, может представлять собой как α-, так и β-аномер, или их смеси.
Типичное соединение формулы (I), где защитная группа Р представляет собой бензоил, и представленное соединением формулы Да), полученное описанным выше способом, как было обнаружено, имеет следующие спектральные и физические характеристики, а именно 1Н ЯМР (СПС13, δ): 8,7 (с, ΝΗ, 1Н), 7,36-8,1 (м, Аг, 10Н), 6,51-6,59 (дд, Н-1 1Н), 5,59-5,66 (дд, Н-3 1Н), 4,64-4,83 (м, Н-5 2Н, Н-4 1Н).
13С ЯМР (СОС13, δ): 164,7-165,9 (ϋ=ΝΗ), 127,9-130 (Аг), 121,3 (С-2), 97,58 (С-1), 90 (СС13), 78,8 (С4), 71,9 (С-3), 63,8 (С-5).
Масс-спектр (М+): 522,3.
Удельное вращение: от +15 до +60°.
Лактол (IV), в свою очередь, можно получить из лактона (III) восстановлением с использованием натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида, общеизвестного как витрид (νίίπάβ), в инертном органическом растворителе при температуре от -20 до -30°С.
Витрид (регистрационный № СА8 [22722-984]) является коммерчески доступным в виде 70% раствора в толуоле, который можно использовать в таком виде для восстановления лактона (III). В отличие от других гидридных восстановителей, таких как литийалюминийгидрид, литий-трет-бутоксиалюминийгидрид, диизобутиллитийалюминийгидрид и т.п., витрид является восстановителем сравнительно умеренной силы, менее пирофорным, стабильным к действию кислорода, поддается перекачиванию насосом жидкостью, не требует использования очень низких криогенных температур, совместим с большинством использующихся общеизвестных апротонных растворителей, что обеспечивает множество преимуществ при его использовании в способе.
Обычно восстановление можно осуществлять взаимодействием коммерчески доступного 70% раствора витрида в толуоле с раствором лактона (III) в подходящем апротонном растворителе в атмосфере инертного газа при температуре от -20 до -30°С в течение от 1 до 2 ч. Лактол (IV) может быть выделен с использованием обычных методов.
Подходящие апротонные растворители, которые можно использовать, включают тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п.
Обычно продукт может быть выделен гашением реакционной смеси 6н. хлористо-водородной кислотой с последующей экстракцией не смешивающимся с водой органическим растворителем. Выпаривание органического растворителя дает лактол (IV). Витрид можно использовать в эквимолярных пропорциях по отношению к лактону формулы (III) или в избытке. Обычно его используют в молярных пропорциях от 1 до 3 моль на моль соединения формулы (III). Предпочтительно его используют в молярных пропорциях 1-1,5 моль на моль соединения формулы (III).
Получение 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (II)
21-Дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозиды формулы (II) можно получать гликозилированием промежуточного соединения формулы (I), где защитная группа Р определена выше, с использованием необходимого нуклеооснования К.
Нуклеооснование К может быть выбрано из пиримидинового или пуринового соединения, представленного структурами, показанными в табл. 1.
В соединениях, представленных в табл. 1, К1 может представлять собой водород, алкил или галоген; в то время как К2 представляет собой гидроксил; тогда как К3 представляет собой водород или галоген; К4 может представлять собой водород или защитную группу азота. Алкил обычно представляет собой низший алкил из 1-4 атомов углерода, в то время как галоген представляет собой хлор, бром, йод или фтор; тогда как защитная группа азота К4 представляет собой любую из групп, которые обычно используют в органическом синтезе, в частности предпочтительными являются защитные группы ацетил и триалкилсилил.
Таблица 1
Репрезентативные нуклеооснования К, приведенные в настоящем изобретении
Реакцию гликозилирования осуществляют взаимодействием соединения формулы (I) с анионом нуклеооснования, представленного в табл. 1, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса с получением защищенных 21-дезокси-21,21
- 14 011558
Ό-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (ПЛ), где Р и К определены выше.
Подходящие инертные органические растворители, которые можно использовать, включают, но без ограничения, ацетонитрил, толуол, ксилол и его изомеры, хлорбензол, ортодихлорбензол, дихлорметан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, анизол. Предпочтительным инертным растворителем является 1,2-дихлорэтан.
Подходящие катализаторы кислоты Льюиса, которые можно использовать, выбраны из тетрахлорида олова, триметилсилилтрифторметансульфоната, триметилсилилнонафторбутилсульфоната, триметилсилилперхлората, диэтилэтерата бортрифторида, триметилсилилтетрафторбората и т.п.; предпочтительным является триметилсилилтрифторметансульфонат.
Обычно реакцию гликозилирования осуществляют при кипячении с обратным холодильником соединения (I), нуклеооснования К и необязательно катализатора кислоты Льюиса в любом из инертных органических растворителей, приведенных выше, до окончания реакции с получением защищенных 21дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (ПА).
Нуклеооснование К можно использовать в эквимолярных пропорциях по отношению к соединению формулы (I) или в избытке, но, однако, менее 2 моль на моль соединения формулы (I). Обычно его используют в молярных пропорциях от 1 до 2,0 моль на моль соединения формулы (I). Предпочтительно основание используют в молярных пропорциях 1-1,6 моль на моль соединения формулы (I).
Защищенные 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозиды формулы (ПА) можно выделять из реакционной смеси обычными методами, например добавлением воды к реакционной смеси и экстракцией продукта в органический растворитель. Если инертный органический растворитель, используемый в реакции гликозилирования, не смешивается с водой, продукт автоматически экстрагируется в указанный растворитель. Однако, если инертный органический растворитель, используемый в реакции гликозилирования, смешивается с водой, то продукт экстрагируется в любой, не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как алкиловые сложные эфиры, например этилацетат; хлорированные углеводороды, например дихлорметан. Защищенное соединение (ПА) может быть выделено выпариванием органического растворителя.
Стадия удаления защитных групп Р и К4, если она имеет место, осуществляется контактированием защищенных 21-дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (ПА) с водным раствором аммиака в растворителе, выбранном из С1-3 спирта или анионообменных смол с обмененным ионом гидроксила, с получением β-обогащенного аномера свободного основания соединения формулы (II).
Снятие защиты обычно осуществляют перемешиванием раствора защищенных 21-дезокси-21,21-Орибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (ПА) в С1-3 спирте с водным раствором аммиака при температуре от комнатной до приблизительно 60°С в течение периода времени, достаточного для осуществления полного удаления защитных групп, с получением свободного основания соединения формулы (II).
Хотя можно использовать С1-3 спирт, выбранный из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, однако, метанол является наиболее предпочтительным, поскольку защищенные соединения (ПА) обычно лучше растворяются в нем, чем в этаноле, 1-пропаноле и 2-пропаноле, благодаря чему снятие защиты в метаноле можно осуществлять при комнатных температурах от 25 до 30°С, в отличие от остальных двух, которые чаще требуют нагревания или кипячения с обратным холодильником. Кроме того, метанол имеет то преимущество, что образование соли свободного основания можно осуществлять в том же растворителе, а также кристаллизовать из того же растворителя, с получением β-обогащенного аномера.
Альтернативно, снятие защиты можно осуществлять контактированием защищенного соединения (ПА) с анионообменной смолой с обмененным ионом гидроксила.
Анионообменные смолы, состоящие из хлорида в качестве аниона, конвертируются в соответствующие смолы с обмененным ионом гидроксила путем смешивания первых с водным раствором гидроксида натрия в течение от 2 до 3 ч. Суспензию фильтруют, слой смолы последовательно промывают деминерализованной водой до получения рН фильтрата от 6,0 до 7,0. Промытую смолу далее промывают С1-3 спиртом для осуществления обмена иона гидроксила.
Смолу с обмененным ионом гидроксила смешивают с соединением (ПА) в С1-3 спирте при температуре от 30 до 50°С, предпочтительно при температуре от 40 до 45°С, в течение от 20 до 40 ч для выполнения снятия защиты. В конце смолу фильтруют и фильтрат концентрируют с получением свободного основания (II).
Подходящими анионообменными смолами, которые можно использовать, являются анионообменники с сильным основанием, в которых ионная форма обычно представляет собой хлоридный ион. Типичными указанными анионообменными смолами являются коммерчески доступные смолы АтЬегШе, такие как РРА40 С1, РРА90 С1, РРА91 С1, РРА97 С1, РРА98 С1, ША 400, ША402 С1, ША410 С1 и т.п.
Таким образом, в конкретном варианте осуществления к раствору защищенного соединения (ПА) в метаноле добавляют 25% водный раствор аммиака и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 4 до 8 ч до завершения снятия защиты. Удаление метанола выпариванием дает свободное основание соединения (II).
В другом конкретном варианте осуществления анионообменную смолу, например АтЬегШе ША
- 15 011558
400, перемешивают с 5% водным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре в течение от 2 до 3 ч и смолу отфильтровывают. Отфильтрованную смолу промывают последовательно деминерализованной водой до получения рН фильтрата от 6,0 до 7,0. Смолу в конечном итоге промывают С<.3 спиртом, например метанолом. Полученную таким образом анионообменную смолу с обмененным ионом гидроксила перемешивают с защищенным соединением (ПЛ) в метаноле при температуре от 40 до 45°С в течение 36 ч. В конце смолу отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением лишенного защиты свободного основания соединения (II).
Лишенное защиты соединение (II), полученное любым из приведенных выше двух способов, обычно получают в виде масла, которое можно использовать без дополнительной очистки с получением его фармацевтически приемлемой соли.
Получение соли можно осуществлять контактированием раствора свободного основания (II) в С<.3 спирте, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, с нужной кислотой в течение достаточного периода времени. Образованную таким способом соль можно выделять или кристаллизовать из того же самого спиртового растворителя или с использованием любого из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола с получением соответствующей кислотно-аддитивной соли (II), обычно в виде βобогащенного аномера.
Конкретные кислотно-аддитивные соли соединения формулы (II), которые можно получить, включают соли, полученные с использованием таких кислот, как винная, лимонная, уксусная, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная и т.п.
Аномерную и химическую чистоту кислотно-аддитивной соли можно дополнительно повысить, если это необходимо, посредством еще одной кристаллизации из любого из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола или необязательно посредством кристаллизации из смеси воды и С2-3 алифатической органической кислоты, выбранной из уксусной кислоты и пропионовой кислоты.
Получение гидрохлорида гемцитабина формулы (Па)
Гидрохлорид гемцитабина формулы (Па) можно получить гликозилированием промежуточного соединения формулы (I), где защитная группа Р определена выше, с цитозиновыми соединениями формулы (Уа) или (УЬ), где К4 представляет собой защитную группу азота и К5 представляет собой гидроксизащитную группу, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса с получением защищенного свободного основания гемцитабина формулы (Па).
Подходящие инертные органические растворители, которые можно использовать, включают, но без ограничения, ацетонитрил, толуол, ксилол и его изомеры, хлорбензол, ортодихлорбензол, дихлорметан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, анизол. Предпочтительным инертным растворителем является 1,2-дихлорэтан.
Подходящие катализаторы кислоты Льюиса, которые можно использовать, выбирают из тетрахлорида олова, триметилсилилтрифторметансульфоната, триметилсилилнонафторбутилсульфоната, триметилсилилперхлората, диэтилэтерата бортрифторида, триметилсилилтетрафторбората и т.п.; предпочтительным является триметилсилилтрифторметансульфонат.
Обычно реакцию гликозилирования осуществляют при кипячении с обратным холодильником соединения (I) цитозиновых соединений (Уа) или (УЬ) и необязательно катализатора кислоты Льюиса в любом из инертных органических растворителей, приведенных выше, до окончания реакции с получением защищенного гемцитабина формулы (Па).
Цитозиновые соединения (Уа) и (УЬ) можно использовать в эквимолярных пропорциях по отношению к соединению формулы (I) или в избытке, но, однако, менее 2 моль на моль соединения формулы (I). Обычно его используют в молярных пропорциях от 1 до 2,0 моль на моль соединения формулы (I). Предпочтительно основание используют в молярных пропорциях 1-1,6 моль на моль соединения формулы (I).
Защищенный гемцитабин формулы (Па) можно выделять из реакционной смеси обычными методами, например добавлением воды к реакционной смеси и экстракцией продукта в органический растворитель. Если инертный органический растворитель, используемый в реакции гликозилирования, не смешивается с водой, продукт автоматически экстрагируется в указанный растворитель. Однако если инертный органический растворитель, используемый в реакции гликозилирования, смешивается с водой, то продукт экстрагируют в любой, не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как алкиловые сложные эфиры, например этилацетат; хлорированные углеводороды, например дихлорметан. Защищенное соединение (Па) может быть выделено выпариванием органического растворителя.
Стадию удаления защитных групп Р и К4 осуществляют контактированием защищенных 21дезокси-21,21-О-рибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (Па) с водным раствором аммиака в растворителе, выбранном из С1-3 спирта или анионообменных смол с обмененным ионом гидроксила, с получением β-обогащенного аномера свободного основания гемцитабина формулы (Пс).
Снятие защиты обычно осуществляют перемешиванием раствора защищенных 21-дезокси-21,21-Орибофуранозилдифторнуклеозидов формулы (Па) в С1-3 спирте с водным раствором аммиака при температуре от комнатной до приблизительно 60°С в течение периода времени, достаточного для осуществле
- 16 011558 ния полного удаления защитных групп, с получением свободного основания соединения формулы (II).
Хотя можно использовать С1-3 спирт, выбранный из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, однако, метанол является наиболее предпочтительным, поскольку защищенные соединения (ПА) обычно лучше растворяются в нем, чем в этаноле, 1-пропаноле и 2-пропаноле, благодаря чему снятие защиты в метаноле можно осуществлять при комнатных температурах от 25 дс 30°С, в отличие от остальных двух, которые чаще требуют нагревания или кипячения с обратным холодильником. Кроме того, метанол имеет то преимущество, что образование соли свободного основания можно осуществлять в том же растворителе, а также кристаллизовать из того же растворителя, с получением β-обогащенного аномера, имеющего чистоту >95%.
Альтернативно, снятие защиты можно осуществлять контактированием защищенного соединения (ПА) с анионообменной смолой с обмененным ионом гидроксила.
Анионообменные смолы, состоящие из хлорида в качестве аниона, конвертируются в соответствующие смолы с обмененным ионом гидроксила путем смешивания первых с водным раствором гидроксида натрия в течение от 2 до 3 ч. Суспензию фильтруют, слой смолы последовательно промывают деминерализованной водой до получения рН фильтрата от 6,0 до 7,0. Промытую смолу далее промывают С1-3 спиртом для осуществления обмена иона гидроксила.
Смолу с обмененным ионом гидроксила смешивают с соединением (Па) в С1-3 спирте при температуре от 30 до 50°С, предпочтительно при температуре от 40 до 45°С, в течение от 20 до 40 ч для выполнения снятия защиты. В конце смолу фильтруют и фильтрат концентрируют с получением свободного основания соединения (Пс).
Подходящими анионообменными смолами, которые можно использовать, являются анионообменники с сильным основанием, в которых ионная форма обычно представляет собой хлоридный ион. Конкретными указанными анионообменными смолами являются коммерчески доступные смолы АтЬегШе, такие как РРА40 С1, РРА90 С1, РРА91 С1, РРА97 С1, РРА98 С1, ША 400, ЖА402 С1, ЖА410 С1 и т.п.
Таким образом, в конкретном варианте осуществления к раствору защищенного соединения (Па) в метаноле добавляют 25% водный раствор аммиака и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 4 до 8 ч до завершения снятия защиты. Удаление метанола выпариванием дает свободное основание соединения (Пс).
В другом конкретном варианте осуществления анионообменную смолу, например АтЬегШе ГКА 400, перемешивают с 5% водным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре в течение периода времени от 2 до 3 ч и смолу отфильтровывают. Отфильтрованную смолу промывают последовательно деминерализованной водой до получения рН фильтрата от 6,0 до 7,0. Смолу в конечном итоге промывают С1-3 спиртом, например метанолом. Полученную таким образом анионообменную смолу с обмененным ионом гидроксила перемешивают с защищенным соединением (Па) в метаноле при температуре от 40 до 45°С в течение 36 ч. В конце смолу отфильтровывают и фильтрат концентрируют с получением лишенного защиты свободного основания соединения (Пс).
Свободное основание гемцитабина формулы (Пс), полученное любым из приведенных выше двух способов, обычно получают в виде масла, которое можно использовать без дополнительной очистки с получением его гидрохлоридной соли.
Получение соли можно осуществлять контактированием раствора свободного основания (Пс) в С1-3 спирте, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола и 2-пропанола, с хлористым водородом в течение достаточного периода времени. Можно использовать как водный раствор, так и газообразный хлористый водород. Образованную таким способом гидрохлоридную соль можно выделять или кристаллизовать из того же самого спиртового растворителя или с использованием любого из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола с получением гидрохлорида гемцитабина (ПЬ), обычно в виде β-обогащенного аномера, имеющего аномерную чистоту >95%, наиболее часто имеющего аномерную чистоту >99%.
Аномерную и химическую чистоту полученного таким способом гидрохлорида гемцитабина (ПЬ) можно довести до >99%, если это необходимо, посредством еще одной кристаллизации из любого из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола или необязательно посредством кристаллизации из смеси воды и С2-3 алифатической органической кислоты, выбранной из уксусной кислоты и пропионовой кислоты.
Хотя все приведенные С2-3 алифатические органические кислоты обычно обеспечивают гидрохлорид гемцитабина (ПЬ) с высокой аномерной чистотой, уксусная кислота является наиболее предпочтительной, поскольку она обеспечивает соединение также с высокой химической чистотой.
Обычно к раствору гидрохлоридной соли (ПЬ) в воде добавляют уксусную кислоту и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 10 до 12 ч для осуществления кристаллизации. Кристаллизованную соль (ПЬ) можно выделять фильтрованием, центрифугированием или декантацией и сушить с получением чистого (ПЬ).
Получение гидрохлорида гемцитабина (ПЬ) с высокой химической и аномерной чистотой способом по настоящему изобретению суммировано на схеме I.
- 17 011558
Схема I
Получение гидрохлорида гемцитабина (НЬ) согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение дополнительно может понято с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение трихлорацетимидата 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-О-рибозы (соединение формулы I;·!).
Стадия 1. Получение лактола, а именно 21-дезокси-21,21-дифтор-О-рибофураноза-3,5-дибензоата (соединения формулы IV).
Натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид (витрид; 70% в толуоле; 80 мл; 0,287 моль) медленно добавляли к раствору 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-дибензоат-1-оксорибозы (III; 100 г; 0,265 моль) в безводном тетрагидрофуране, охлажденном до -30°С в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 ч и гасили добавлением 6н. хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали 5% раствором бикарбоната натрия и затем водой. Концентрирование органического слоя при пониженном давлении давало 100 г (99,5%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (СБС13, δ): 5,6 (м, Н-1, 1Н), 5,45-5,32 (шир., Н-3, 1Н), 4,7 (м, Н-4, 1Н), 4,65 (шир., Н-5, 2Н), 3,6 (с, 1Н, ОН).
Стадия 2. Получение трихлорацетимидата 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-О-рибозы Да).
К смеси трихлорацетонитрила (179,5 г; 1,246 моль), диизопропилэтиламина (3,73 г; 0,028 моль), охлажденной до (-10)-0°С в атмосфере азота, медленно добавляли раствор 21-дезокси-21,21-дифтор-О-рибофураноза-3,5-дибензоата (соединение формулы IV, полученное на стадии 1; 25 г; 0,066 моль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 5 ч до окончания реакции. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 35 г (100%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Очищенный образец имел следующие спектроскопические характеристики.
Ή ЯМР (СБС13, δ): 8,7 (с, ΝΗ, 1Н), 7,36-8,1 (м, Аг, 10Н), 6,51-6,59 (дд, Н-1, 1Н), 5,59-5,66 (дд, Н-3 1Н), 4,64-4,83 (м, Н-5 2Н, Н-4 1Н).
13С ЯМР (СБС13, δ): 164,7-165,9 (0=ΝΗ), 127,9-130 (Аг), 121,3 (С-2), 97,58 (С-1), 90 (СС13), 78,8 (С4), 71,9 (С-3), 63,8 (С-5).
Масс-спектр (М+): 522,3.
Удельное вращение: от +15 до +60°.
- 18 011558
Пример 2. Получение 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-дибензоат-П4-ацетилцитидина (защищенный гемцитабин, 11а).
Смесь трихлорацетимидата 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бисбензоилокси-П-рибозы (1а; 5,22 г; 0,01 моль), силилированного Ν-ацетилцитозина (УЬ; 2,45 г; 0,016 моль, со ссылкой Ν-ацетилцитозин) и триметилсилилтрифторметансульфоната (6,41 г; 0,01 моль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали двумя порциями по 50 мл воды с последующим промыванием 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Удаление дихлорэтана при пониженном давлении давало 5,12 г (37%) указанного в заголовке соединения, часть которого подвергали хроматографии на силикагеле.
Масс-спектр (М+): 512,35.
Пример 3. Получение 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-дибензоат-^-ацетилцитидина (защищенный гемцитабин, 11а).
К смеси трихлорацетонитрила (47,6 г; 0,33 моль), диизопропилэтиламина (3,73 г; 0,028 моль), охлажденной до (-10)-0°С в атмосфере азота, медленно добавляли раствор 21-дезокси-21,21-дифтор-Э-рибофураноза-3,5-дибензоата (IV; 25 г; 0,066 моль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 5 ч до окончания реакции.
К указанной выше смеси, содержавшей трихлорацетимидат 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-Э-рибозы (1а; 34,5 г; 0,066 моль) ίη δίΐυ. добавляли силилированный Ν-ацетилцитозин (152 г; 0,1 моль со ссылкой Ν-ацетилцитозин) и триметилсилилтрифторметансульфонат (22 г; 0,1 моль) в 1,2-дихлорметане (300 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали двумя порциями по 100 мл воды с последующим промыванием 5% раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Удаление дихлорэтана при пониженном давлении давало 30 г (88,7%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4. Получение 21-дезокси-21,21-дифторцитидина (свободное основание гемцитабина 11с).
К раствору защищенного гемцитабина (11а; 7 г; полученного в примере 2 и 3) в метаноле (35 мл) добавляли раствор гидроксида аммония (20%, 14 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Пример 5. Получение гидрохлорида гемцитабина (11Ь).
Остаток, полученный в примере 4 (свободное основание гемцитабина 11с), растворяли в метаноле (28 мл) и обесцвечивали активированным углем (0,7 г). Уголь отфильтровывали и к фильтрату добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,12 мл), смесь охлаждали до 0°С, перемешивали при температуре в интервале от 0 до 5°С в течение 1 ч, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 0,56 г (12,7%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого твердого вещества. Анализ ВЭЖХ показал, что продукт состоял из 95% β-аномера.
Пример 6. Очистка гидрохлорида гемцитабина (11Ь).
Гидрохлорид гемцитабина (0,56 г), полученный в примере 5, растворяли в д/м воде (4,5 мл) при 5560°С. Раствор обесцвечивали с использованием активированного угля (56 мг) и уголь отфильтровывали. Фильтрат перемешивали с уксусной кислотой (45 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60-70°С в вакууме в течение 5-6 ч с получением 0,45 г (80%) гидрохлорида гемцитабина (11Ь), имеющего аномерную чистоту 99,94% β-аномера.
Пример 7. Получение 21-дезокси-21,21-дифторцитидина (свободное основание гемцитабина 11с).
АтЬеййе ΙΚΑ 400 (100 г; 20-25 меш; хлорид в качестве ионной формы) перемешивали с водным раствором гидроксида натрия (5%; 500 мл) при комнатной температуре в течение 2-3 ч. Смолу отфильтровывали и слой промывали последовательно деминерализованной водой до достижения фильтратом рН 6,0-7,0. Слой смолы затем промывали метанолом и сушили при комнатной температуре.
К раствору защищенного гемцитабина (11а: 5,5 г; полученный в примере 2 и 3) в метаноле (50 мл) добавляли смолу с обмененным ионом гидроксила, полученную, как описано выше (2,25 г), и смесь перемешивали при температуре 40-45°С в течение 36 ч. Смолу отфильтровывали, промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2,0 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
Пример 8. Получение гидрохлорида гемцитабина (11Ь).
Остаток, полученный в примере 7 (свободное основание гемцитабина 11с), растворяли в метаноле (20 мл) и обесцвечивали с использованием активированного угля (0,35 г). Уголь отфильтровывали, в фильтрат добавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (1,0 мл), смесь охлаждали до 0°С, перемешивали при температуре от 0 до 5°С в течение 1 ч, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 0,43 г (18,9%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого твердого вещества. Анализ ВЭЖХ показал, что продукт состоял из 95% β-аномера.
Пример 9. Очистка гидрохлорида гемцитабина (11Ь).
Гидрохлорид гемцитабина (0,43 г) полученный в примере 8, растворяли в д/м воде (3,5 мл) при 5560°С. Раствор обесцвечивали с использованием активированного угля (50 мг) и уголь отфильтровывали.
- 19 011558
Фильтрат перемешивали с уксусной кислотой (34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60-70°С в вакууме в течение 5-6 ч с получением 0,35 г (81%) гидрохлорида гемцитабина (11Ь), имеющего аномерную чистоту 99,94% β-аномера.
Пример 10. Получение гидрохлоридной соли 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторуридина.
5-Фторурацил (5 г; 0,038 моль) нагревали с гексаметилдисилазаном (13,77 г; 0,085 моль) и каталитическим количеством (0,50 мл) метансульфоновой кислоты в ацетонитриле (15 мл) при 110-120°С в течение 5-6 ч с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением вязкой массы, которую нагревали до 60°С и смешивали с раствором 2!-дезокси21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-О-рибозы трихлорацетимидата (1а; 6,70 г; 0,013 моль) в ацетонитриле (5 мл), с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (7,12 г; 0,03 моль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании до 90°С в течение 10 ч.
Реакционную смесь выливали в смесь дихлорметана и воды (100 мл; 1:1). Органическую фазу отделяли и промывали 5% раствором бикарбоната натрия, водой и затем выпаривали с получением 6,28 г (100%) белого твердого вещества. Хроматография твердого вещества на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана (1:1) давала 3,25 г (51,7%) свободного основания (11а).
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 4,59 (кв, 1Н, Н-4'), 4,68, 4,91 (дд, дд, 2Н, Н-5'), 5,79 (дд, 1Н, Н-3'), 6,52 (кв, 1Н, Н-1'), 8,06 (д, 1Н, Н-6).
Масс-спектр (М+): 489.
Удаление защитной группы бензоила и превращение полученного таким способом незащищенного свободного основания в его гидрохлоридную соль осуществляли способами, описанными в примерах 49, в результате чего получали гидрохлоридную соль 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторуридина с аномерной чистотой 70% β-аномера.
Пример 11. Получение гидрохлоридной соли 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторцитидина.
5-Фторцитозин (5 г; 0,038 моль) нагревали с гексаметилдисилазаном (6,308 г; 0,039 моль) и каталитическим количеством (0,50) метансульфоновой кислоты при 110-120°С в течение 5-6 ч с получением прозрачного раствора. Температуру понижали до 50°С и силилированную массу смешивали с раствором трихлорацетимидата 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-Э-рибозы (1а; 6,70 г; 0,013 моль) в ацетонитриле (7 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (7,12 г; 0,03 моль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании до 90°С в течение 10 ч.
Реакционную смесь выливали в смесь дихлорметана и воды (100 мл; 1:1). Органическую фазу отделяли и промывали 5% раствором бикарбоната натрия, водой и затем выпаривали с получением 6,0 г белого твердого вещества. Хроматография твердого вещества на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана (1:1) давала 2,0 г (31,8%) свободного основания.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, δ): 4,56 (кв, 1Н, Н-4'), 4,73, 4,78 (дд, дд, 2Н, Н-5'), 5,79 (дд, 1Н, Н-3'), 6,63 (кв, 1Н, Н-1'), 8,09 (д, 1Н, Н-6).
Масс-спектр (М+): 488.
Удаление защитной группы бензоила и превращение полученного таким способом незащищенного свободного основания в его гидрохлоридную соль осуществляли способами, описанными в примерах 49, в результате чего получали гидрохлоридную соль 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторуридина с аномерной чистотой 68% β-аномера.
Пример 12. Получение гидрохлоридной соли 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-тимидина.
Тимин (5 г; 0,04 моль) нагревали с гексаметилдисилазаном (15,2 г; 0,094 моль) и каталитическим количеством (0,5 мл) триметилсилилхлорида в ацетонитриле (20 мл) при 110-120°С в течение 5-6 ч с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением вязкой массы, которую повторно растворяли в свежем ацетонитриле (10 мл). К раствору затем добавляли раствор трихлорацетимидата 21-дезокси-21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-Э-рибозы (1а; 7,0 г; 0,0134 моль) в ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (7,37 г; 0,033 моль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании до 90°С в течение 5 ч.
Реакционную смесь выливали в смесь дихлорметана и воды (100 мл; 1:1). Органическую фазу отделяли и промывали 5% раствором бикарбоната натрия, водой и затем выпаривали с получением 6,0 г белого твердого вещества, которое подвергали хроматографии твердого вещества на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана.
Масс-спектр (М+): 485.
Удаление защитной группы бензоила и превращение полученного таким способом незащищенного свободного основания в его гидрохлоридную соль осуществляли способами, описанными в примерах 49, в результате чего получали гидрохлоридную соль 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторуридина с аномерной чистотой 70% β-аномера.
Пример 13. Получение гидрохлоридной соли 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоатуридина.
Урацил (5 г; 0,044'моль) нагревали с гексаметилдисилазаном (76,8 г; 0,47 моль) и триметилсилилхлоридом (40 мл) при 135-140°С в течение 5-6 ч с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь
- 20 011558 концентрировали при пониженном давлении с получением вязкой массы, которую повторно растворяли в свежем ацетонитриле (20 мл). К раствору затем добавляли раствор трихлорацетимидата 2!-дезокси21,21-дифтор-3,5-бис-бензоилокси-О-рибозы (Ча; 7,5 г; 0,0143 моль) в ацетонитриле (50 мл) с последующим добавлением триметилсилилтрифторметансульфоната (10,43 г; 0,047 моль). Реакционную смесь нагревали при перемешивании до 90°С в течение 10 ч.
Реакционную смесь выливали в смесь дихлорметана и воды (100 мл; 1:1). Органическую фазу отделяли и промывали 5% раствором бикарбоната натрия, водой и затем выпаривали с получением 6,5 г белого твердого вещества, которое подвергали хроматографии твердого вещества на силикагеле с использованием смеси этилацетата и гексана.
Масс-спектр (М+): 472,5.
Удаление защитной группы бензоила и превращение полученного таким способом незащищенного свободного основания в его гидрохлоридную соль осуществляли способами, описанными в примерах 49, в результате чего получали гидрохлоридную соль 2-дезокси-2,2-дифтор-3,5-дибензоат-5-фторуридина с аномерной чистотой 65% β-аномера.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) »ось ₽где Р представляет собой водород или гидроксизащитную группу.
- 2. Соединение формулы (I) по п.1, где защитную группу Р выбирают из формила, 2-хлорацетила, бензила, дифенилметила, трифенилметила, 4-нитробензила, феноксикарбонила, третичного бутила, метоксиметила, тетрагидропиранила, аллила, тетрагидротиенила, 2-метоксиэтоксиметила, метоксиацетила, феноксиацетила, изобутирила, этоксикарбонила, бензилоксикарбонила, мезила, триметилсилила, изопропилдиметилсилила, метилдиизопропилсилила, триизопропилсилила или трет-бутилдиметилсилила.
- 3. Способ получения соединения формулы (I), включающий взаимодействие лактола формулы (IV) где Р определен выше, с трихлорацетонитрилом в инертном органическом растворителе и в присутствии основания.
- 4. Способ по п.3, в котором органический растворитель выбирают из галогенированных углеводородов, (С1-4)алкиловых эфиров уксусной кислоты, простых эфиров и ароматических углеводородов.
- 5. Способ по п.3 или 4, в котором инертный органический растворитель выбирают из дихлометана, 1,2-дихлорэтана, этилацетата, диизопропилового эфира или толуола.
- 6. Способ по любому из пп.3-5, в котором основание выбирают из диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, циклогексиламина, пиридина, 2,4-диметиламинопиридина и Ν-метилморфолина.
- 7. Способ по любому из пп.3-6, в котором основание используют в каталитических, эквимолярных или молярных пропорциях от 1 до 3 моль на моль соединения формулы (IV), предпочтительно в каталитических количествах.
- 8. Способ по любому из пп.3-7, в котором трихлорацетонитрил используют в эквимолярных пропорциях по отношению к соединению формулы (IV) или в молярных пропорциях от 1 до 20 моль на моль соединения формулы (IV), предпочтительно в молярных пропорциях от 1,0 до 15 моль на моль соединения формулы (IV).
- 9. Способ по любому из пп.3-8, в котором реакцию осуществляют при температуре в интервале от -20 до 20°С.
- 10. Способ стереоселективного гликозилирования с получением более чем на 99% β-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ)- 21 011558 включающий стадии:а) гликозилирования соединения формулы (I) где Р определен выше, цитозином формулы (να) или (νό) где К4 представляет собой защитную группу азота и К5 представляет собой гидроксизащитную группу, в присутствии инертного органического растворителя и необязательно в присутствии катализатора кислоты Льюиса с получением защищенного свободного основания гемцитабина формулы (Па)ΝΗΗ4 (Да)7Ягде Р и К4 определены выше;Ь) удаления указанных защитных групп обработкой указанного соединения формулы (Па) водным раствором аммиака в присутствии С1-3 спирта или анионообменными смолами с обмененным ионом гидроксила с получением β-обогащенного аномера свободного основания гемцитабина формулы (Пс)с) контактирования свободного основания гемцитабина формулы (Пс), полученного таким образом, с хлористым водородом в С1-3 спирте с получением β-обогащенного аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) с чистотой >95%, предпочтительно >99%; иб) необязательно, дополнительного обогащения содержания β-аномера гидрохлорида гемцитабина формулы (ПЬ) до уровня более 99% путем кристаллизации из смеси С2-3 алифатической органической кислоты и воды.
- 11. Способ по п.10, в котором защитная группа азота К4 и гидроксизащитная группа К5 в соединениях формулы (να) и (νό) представляют собой ацетил или триалкилсилил.
- 12. Способ по п.10 или 11, в котором инертный органический растворитель выбирают из ацетонитрила, толуола, ксилола и его изомеров, хлорбензола, ортодихлорбензола, дихлорметана, 1,1-дихлорэтана, 1,2-дихлорэтана, 1,1,2-трихлорэтана и анизола.
- 13. Способ по любому из пп.10-12, в котором катализатор кислота Льюиса выбирают из тетрахлорида олова, триметилсилилтрифторметансульфоната, триметилсилилнонафторбутилсульфоната, триме- 22 011558 тилсилилперхлората, диэтилэтерата бортрифторида и триметилсилилтетрафторбората.
- 14. Способ по любому из пп.10-13, в котором цитозиновые соединения (να) и (УЬ) используют в молярных пропорциях от 1 до 2,0 моль на моль соединения формулы (I).
- 15. Способ по любому из пп.10-14, в котором С1-3 спирт выбирают из метанола, этанола, 1-пропанола или 2-пропанола.
- 16. Способ по любому из пп.10-15, в котором удаление защитных групп Р, К4 и К5 включает обработку соединения формулы (Па) водным раствором аммиака в присутствии С1-3 спирта, осуществляемую при температуре от температуры окружающей среды до приблизительно 60°С.
- 17. Способ по любому из пп.10-16, в котором анионообменная смола представляет собой анионообменную смолу с сильным основанием.
- 18. Способ по любому из пп.10-17, в котором анионообменную смолу с сильным основанием выбирают из смол АтЬегШе, таких как РРА40 С1, РРА90 С1, РРА91 С1, РРА97 С1, РРА98 С1, ЖА400, ЖА402 С1 и ГКА410 С1.
- 19. Способ по любому из пп.10-13, в котором С2-3 алифатическая органическая кислота представляет собой уксусную кислоту или пропионовую кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN472DE2005 | 2005-03-04 | ||
| PCT/IN2005/000322 WO2006092808A1 (en) | 2005-03-04 | 2005-09-23 | Intermediate and process for preparing of beta- anomer enriched 21deoxy, 21 ,21-difluoro-d-ribofuranosyl nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701889A1 EA200701889A1 (ru) | 2008-02-28 |
| EA011558B1 true EA011558B1 (ru) | 2009-04-28 |
Family
ID=35457749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701889A EA011558B1 (ru) | 2005-03-04 | 2005-09-23 | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7235647B2 (ru) |
| EP (1) | EP1853616B1 (ru) |
| JP (1) | JP2008531680A (ru) |
| KR (1) | KR20070112774A (ru) |
| CN (1) | CN101203524B (ru) |
| AP (1) | AP2219A (ru) |
| AR (1) | AR052860A1 (ru) |
| AT (1) | ATE458743T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005328519B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0520050A2 (ru) |
| CA (1) | CA2598895A1 (ru) |
| CL (1) | CL2005003456A1 (ru) |
| DE (1) | DE602005019626D1 (ru) |
| EA (1) | EA011558B1 (ru) |
| ES (1) | ES2341663T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20094822B (ru) |
| IL (1) | IL184957A (ru) |
| MX (1) | MX2007010316A (ru) |
| MY (1) | MY141378A (ru) |
| NZ (1) | NZ560735A (ru) |
| TW (1) | TWI333493B (ru) |
| UA (1) | UA88940C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006092808A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200706392B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA011558B1 (ru) * | 2005-03-04 | 2009-04-28 | Дабур Фарма Лимитед | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
| WO2008026222A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Shilpa Medicare Ltd | Process and intermediates of 2,2' difluoronucleosides |
| KR100846143B1 (ko) | 2007-02-28 | 2008-07-14 | (주) 유일팜테크 | 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 전구체 및 그의제조방법 |
| CN102093451A (zh) * | 2009-12-12 | 2011-06-15 | 上海华理生物医药有限公司 | 一种制备吉西他滨中间体的方法 |
| CN102153601A (zh) * | 2011-02-26 | 2011-08-17 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种高选择性的制备盐酸吉西他滨以及其中间体的方法 |
| CN102603838B (zh) * | 2012-02-14 | 2015-02-18 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种制备吉西他滨盐酸盐的方法 |
| CN103232508A (zh) * | 2012-05-22 | 2013-08-07 | 湖北一半天制药有限公司 | 工业化盐酸吉西他滨的合成方法 |
| EP3564207B1 (en) * | 2016-12-28 | 2021-09-15 | Kaneka Corporation | Method for producing alcohol compound |
| BR112019022470A2 (pt) | 2017-04-26 | 2020-05-12 | I. Kalman Thomas | Composto, composição, e, método para tratamento de um indivíduo com câncer. |
| CN107200757B (zh) * | 2017-06-29 | 2020-06-02 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 一种桥环氟代酯及其制备方法和应用 |
| CN110511258A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种胞嘧啶核苷的制备方法 |
| CN109796506A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-05-24 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种吉西他滨关键中间体的制备方法 |
| CN111909229B (zh) * | 2020-08-12 | 2023-05-05 | 福建瑞博奥科技有限公司 | 一种β-烟酰胺核糖氯化物的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| EP0577303A1 (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-05 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| CA1264738A (en) * | 1984-12-04 | 1990-01-23 | Eli Lilly And Company | Treatment of tumors in mammals |
| ZA859008B (en) * | 1984-12-04 | 1987-07-29 | Lilly Co Eli | The treatment of tumors in mammals |
| US4814438A (en) * | 1986-12-24 | 1989-03-21 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates of 2',2'-difluronucleosides |
| US4994558A (en) * | 1986-12-24 | 1991-02-19 | Eli Lilly And Company | Immunoglobulin conjugates |
| US5644043A (en) * | 1988-02-16 | 1997-07-01 | Eli Lilly And Company | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates |
| US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| YU43193A (sh) * | 1992-06-22 | 1997-01-08 | Eli Lilly And Company | 2'-deoksi-2',2'-difluoro(4-supstituisani)pirimidinski nukleozidi antivirusnog i antikancerogenog dejstva i međuproizvodi |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| NO932286L (no) * | 1992-06-22 | 1993-12-23 | Lilly Co Eli | Stereoselektiv anion-glykosyleringsprosess |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| KR100252451B1 (ko) * | 1992-09-01 | 2000-04-15 | 피터 지. 스트링거 | 뉴클레오사이드의아노머화방법 |
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| US5559222A (en) * | 1995-02-03 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | Preparation of 1-(2'-deoxy-2',2'-difluoro-D-ribo-pentofuranosyl)-cytosine from 2-deoxy-2,2-difluoro-β-D-ribo-pentopyranose |
| FR2808797A1 (fr) * | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'uridine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CN101010329B (zh) * | 2004-12-30 | 2011-06-08 | 韩美控股株式会社 | 2’-脱氧-2’,2'-二氟胞苷的制备方法 |
| EA011558B1 (ru) * | 2005-03-04 | 2009-04-28 | Дабур Фарма Лимитед | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
-
2005
- 2005-09-23 EA EA200701889A patent/EA011558B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 BR BRPI0520050-4A patent/BRPI0520050A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 GE GEAP200510300A patent/GEP20094822B/en unknown
- 2005-09-23 ES ES05794951T patent/ES2341663T3/es active Active
- 2005-09-23 KR KR1020077018233A patent/KR20070112774A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-23 AU AU2005328519A patent/AU2005328519B2/en not_active Ceased
- 2005-09-23 UA UAA200709045A patent/UA88940C2/ru unknown
- 2005-09-23 CN CN200580049120XA patent/CN101203524B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-23 EP EP05794951A patent/EP1853616B1/en active Active
- 2005-09-23 AP AP2007004098A patent/AP2219A/xx active
- 2005-09-23 NZ NZ560735A patent/NZ560735A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 AT AT05794951T patent/ATE458743T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-09-23 WO PCT/IN2005/000322 patent/WO2006092808A1/en active Application Filing
- 2005-09-23 JP JP2007557679A patent/JP2008531680A/ja active Pending
- 2005-09-23 MX MX2007010316A patent/MX2007010316A/es active IP Right Grant
- 2005-09-23 DE DE602005019626T patent/DE602005019626D1/de active Active
- 2005-09-23 CA CA002598895A patent/CA2598895A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-28 MY MYPI20056213A patent/MY141378A/en unknown
- 2005-12-28 CL CL200503456A patent/CL2005003456A1/es unknown
- 2005-12-29 AR ARP050105638A patent/AR052860A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-13 US US11/332,830 patent/US7235647B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-15 TW TW095105122A patent/TWI333493B/zh active
-
2007
- 2007-02-26 US US11/678,927 patent/US20070208170A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-31 IL IL184957A patent/IL184957A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 ZA ZA200706392A patent/ZA200706392B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5256798A (en) * | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| EP0577303A1 (en) * | 1992-06-22 | 1994-01-05 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SCHMIDT R. R.: "New methods for the synthesis of glycosides and oligosaccharides. Are there alternatives to the Koenigs-Knorr method?", ANGEWANDTE CHEMIE - INTERNATIONAL EDITION IN ENGLISH, vol. 25, no. 3, 1986, pages 212-235, XP002360565, section 4 * |
| SHOHDA K-I ET AL.: "Detailed studies on trimethylsilyl triflate mediated glycosylation via a 3,5-0-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl)-2-0-methylribofur anos-1-yl trichloroacetimidate intermediate", NUCLEOSIDES AND NUCLEOTIDES, vol. 17, no. 12, 1998, pages 2199-2210, XP009059287, ISSN: 0732-8311, the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200701889A1 (ru) | 2008-02-28 |
| JP2008531680A (ja) | 2008-08-14 |
| UA88940C2 (ru) | 2009-12-10 |
| DE602005019626D1 (de) | 2010-04-08 |
| CN101203524B (zh) | 2011-06-15 |
| AP2219A (en) | 2011-03-22 |
| EP1853616B1 (en) | 2010-02-24 |
| US20070208170A1 (en) | 2007-09-06 |
| CA2598895A1 (en) | 2006-09-08 |
| AU2005328519A1 (en) | 2006-09-08 |
| CL2005003456A1 (es) | 2008-05-02 |
| US20060217547A1 (en) | 2006-09-28 |
| AP2007004098A0 (en) | 2007-08-31 |
| MY141378A (en) | 2010-04-30 |
| GEP20094822B (en) | 2009-11-10 |
| US7235647B2 (en) | 2007-06-26 |
| KR20070112774A (ko) | 2007-11-27 |
| EP1853616A1 (en) | 2007-11-14 |
| AR052860A1 (es) | 2007-04-04 |
| AU2005328519B2 (en) | 2012-03-01 |
| BRPI0520050A2 (pt) | 2009-11-17 |
| MX2007010316A (es) | 2008-02-19 |
| NZ560735A (en) | 2009-07-31 |
| IL184957A0 (en) | 2007-12-03 |
| ZA200706392B (en) | 2008-09-25 |
| ATE458743T1 (de) | 2010-03-15 |
| TW200643027A (en) | 2006-12-16 |
| IL184957A (en) | 2011-06-30 |
| CN101203524A (zh) | 2008-06-18 |
| ES2341663T3 (es) | 2010-06-24 |
| TWI333493B (en) | 2010-11-21 |
| WO2006092808A1 (en) | 2006-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7235647B2 (en) | Intermediate and process for preparing of β- anomer enriched 21-deoxy,21,21-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides | |
| KR920004486B1 (ko) | 시토신 누클레오시드의 제조방법 | |
| JPH0673086A (ja) | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 | |
| US8586729B2 (en) | Synthesis of decitabine | |
| EP1373288B1 (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-l-arabinofuranosyl nucleosides | |
| WO2008129530A1 (en) | Gemcitabine production process | |
| AU2002303187A1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| GB2366290A (en) | Hexitol Nucleosides | |
| RU2360919C2 (ru) | Способ получения 2'-дезокси-2', 2'-дифторцитидина | |
| EP0350292B1 (en) | Process for preparing 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| CN1989148B (zh) | 1-α-卤代-2,2-二氟-2-脱氧-D-呋喃核糖衍生物及其制备方法 | |
| KR20070073958A (ko) | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 | |
| US7968521B2 (en) | Stable cystal of protected pseudouridine | |
| EP1781678A1 (en) | 1-alpha-halo-2,2-difluoro-2-deoxy-d-ribofuranose derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO2010029574A2 (en) | An improved process for the preparation of gemcitabine and its intermediates using novel protecting groups and ion exchange resins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM BY KZ RU |