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KR20070110081A - 퀴나졸린온 ｔ-형 칼슘 채널 길항제 - Google Patents

퀴나졸린온 ｔ-형 칼슘 채널 길항제 Download PDF

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KR20070110081A
KR20070110081A KR1020077020586A KR20077020586A KR20070110081A KR 20070110081 A KR20070110081 A KR 20070110081A KR 1020077020586 A KR1020077020586 A KR 1020077020586A KR 20077020586 A KR20077020586 A KR 20077020586A KR 20070110081 A KR20070110081 A KR 20070110081A
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KR
South Korea
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dihydroquinazolin
trifluoroethyl
phenyl
chloro
fluoro
Prior art date
Application number
KR1020077020586A
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English (en)
Inventor
제임스 씨 바로우
로웨나 브이 큐브
풍 레 엔고
케네쓰 이 리틀
즈창 양
스티븐 디 영
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 T-형 칼슘 채널의 길항제이고, T-형 칼슘 채널이 관여된 장애 및 질환 치료 또는 예방에 유용한 퀴나졸린온 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 T-형 칼슘 채널이 관여된 질환의 예방 또는 치료에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
T-형 칼슘 채널의 길항제, 퀴나졸린온 화합물, 통증, 정신병, 불면증

Description

퀴나졸린온 Ｔ-형 칼슘 채널 길항제{QUINAZOLINONE T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS}
플라즈마 막 칼슘 채널은 다양한 상과(superfamily)의 전압 게이트 채널 단백질의 일원이다. 칼슘 채널은 세포외 유체로부터 세포로의 Ca2+ 이온의 도입을 조절하는 막-스패닝(spanning), 멀티-서브유니트 단백질이다. 동물계 및 적어도 몇몇 박테리아, 진균 및 식물 세포에서 흥분성 세포는 하나 이상의 유형의 칼슘 채널을 갖는다. 동물에서 거의 모든 "흥분성" 세포, 예를 들면, 중추신경계(CNS)의 뉴론, 말초 신경 세포 및 골격근, 심장근 및 정맥 및 동맥 평활근의 세포를 포함하는 근육 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다.
다양한 유형의 칼슘 채널은 골격근, 심장근, 폐, 평활근 및 뇌를 포함하는 각종 조직으로부터의 포유동물 세포에서 동정되었다. 주요한 유형의 이러한 과(family)는 이의 작용이 잘 알려진 부류의 칼슘 채널 차단제(디하이드로피리딘, 예를 들면, 니페디핀, 페닐알킬아민, 예를 들면, 베라파밀 및 벤조티아제핀, 예를 들면, 딜티아젬)에 의해 억제되는 L-형 칼슘 채널이다. 추가 부류의 플라즈마 막 칼슘 채널은 T, N, P, Q 및 R로서 언급된다.
"T-형" (또는 "저전압-활성화") 칼슘 채널은 이의 개방이 L-형 칼슘 채널의 긴(L=장기 지속) 개방보다 더 짧게 지속(T=일시적)되므로 이렇게 명명된다. L, N, P 및 Q-형 채널은 더 많은 양의 전위에서 활성화되고(고전압 활성화) 다양한 키네틱 및 전압 의존성 특성을 나타낸다. 이들은 래트를 포함하는 각종 온혈 동물로부터 분자적, 약리학적 및 전기 생리학적으로 동정된 3개의 아형의 T-형 칼슘 채널이다[참조: J Biol. Chem. 276(6) 3999-4011 (2001); Eur J Neurosci 11(12): 4171-8(1999); reviewed in Cell Mol Life Sci 56(7-8): 660-9 (1999)]. 이들 아형은 α1G, α1H 및 α1I로 불리운다. 이들 채널의 분자 특성은 아미노산 서열이 60-70% 동일한 것으로 입증된다. 이들 개개 아형의 전기 생리학적 특징은 이들의 전압 의존성 활성화, 불활성화(inactivation, deactivation) 및 정지 상태 불활성화 수준 및 각종 이온, 예를 들면, 바륨에 대한 이들의 선택성에서 차이를 보인다(참조: J Biol. Chem. 276(6) 3999-4011 (2001)). 약리학적으로, 이들 아형은 또한 이온성 니켈에 의한 차단 민감성이 상이하다. 이들 채널 아형은 또한 이들의 어셈블리 동안 서로 다르게 접합되는 이들의 능력으로 인해 여러 형태로 나타난다(참조: J Biol. Chem. 276(6) 3999-4011 (2001)).
T-형 칼슘 채널은 간질, 본태성 진전증, 통증, 신경병 통증, 정신분열증, 파킨슨병, 우울, 불안, 수면 장애, 수면 곤란, 정신병, 정신분열병, 심장 부정맥, 고혈압, 특헝 형태의 암, 당뇨병, 불임 및 성기능 장애를 포함하는 각종 질환 및 장애와 관련된 병리에 연루된다(참조: J Neuroscience, 14, 5485 (1994); Drugs Future 30(6), 573-580 (2005); EMBO J, 24, 315-324 (2005)). 이러한 질환 및 장애의 치료를 위해 공지된 치료학적 처치는 여러 문제점을 갖는다. 따라서, 이들 질환 및 장애를 치료하기에 보다 생리학적인 방법이 매우 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 T-형 칼슘 채널의 길항제이고, T-형 칼슘 채널이 관여된 신경학적 및 정신의학적 장애 및 질환 치료 또는 예방에 유용한 퀴나졸린온 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 T-형 칼슘 채널이 관여된 질환의 예방 또는 치료에서 이들 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 부분입체이성체에 관한 것이다.
Figure 112007065232683-PCT00001
위의 화학식 I에서,
X1, X2 및 X3은 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로 및 (4) 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 치환되지 않거나 (1) 할로겐, (2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 C1-6 알킬, (3) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 -OC1-6 알킬, (4) -CN, (5) -NR5R6(여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬페닐로부터 선택된다) 및 (6) -S(O)nC1-6 알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고,
R2는 치환되지 않거나 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 -OC1-6 알킬, (4) -S(O)nC1-6 알킬, (5) -OH, (6) =O, (7) -CHO, (8) -CO2-C1-6 알킬, (9) C3-6 사이클로알킬, (10) 디옥사닐 및 (11) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고,
R3은 하나 이상의 플루오로에 의해 치환되고 임의로 (1) C1-6 알킬, (2) C3-6 사이클로알킬, (3) 페닐 및 (4) 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬이다.
본 발명의 한 양태는 X1이 (1) 플루오로, (2) 클로로 및 (3) 브로모로 이루 어진 그룹으로부터 선택되고, X2가 (1) 플루오로 및 (2) 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 플루오로이고, X2가 수소이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 플루오로이고, X2가 플루오로이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 6-플루오로이고, X2가 수소이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 6-플루오로이고, X2가 5-플루오로이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 클로로이고, X2가 수소이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 클로로이고, X2가 플루오로이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 6-클로로이고, X2가 수소이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 X1이 6-클로로이고, X2가 5-플루오로이고, X3이 수소인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1이 치환되지 않거나 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) CH3, (4) CF3, (5) OCF3, (6) OCH3 및 (7) -N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 사이클로프로필인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1이 치환되지 않거나 플루오로, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1이 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1이 파라-플루오로페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R1이 사이클로프로필인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2가 (1) CH2CH3, (2) CH2CH2CH3, (3) 사이클로프로필, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CH2CHF2, (7) CH2C(CH3)3, (8) CH2CH=CH2, (9) C=CH2(CH3), (10) CH2C≡CCH3, (11) -CO2-CH3, (12) CH2OCH2CH3, (13) CH2CH2CH2CH3, (14) CH2CH2-디옥사닐 및 (15) CH2C(CH3)2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2가 CH2CH3인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R2가 CH2CH2CH3인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R2가 CF3인 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3이 (1) CF3, (2) CF2H, (3) CH2CF3, (4) CH2CHF2, (5) CH2CH2F, (6) CH2CF2CH3, (6) CH2CF2CF3, (7) CH2CF2-페닐 및 (8) CH2CF2-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R3이 CH2CF3인 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R3이 CH2CHF2인 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체적인 양태는 본 명세서에 기술된 실시예의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체 및 라세믹 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 추가의 비대칭 중심이 분자 상의 각종 치환체의 성질에 따라 존재할 수 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성하고, 혼합물 중의 모든 가능한 광학 이성체 및 부분입체이성체 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이성체 형태를 포함한다.
이들 부분입체이성체의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본 명세서에 기술된 적절한 방법의 변형에 의해 당해 분야에 공지된 바와 같이 달성할 수 있다. 이들 절대 입체 화학은 필요한 경우, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도체화시킨 결정상 생성물 또는 결정상 중간체의 x-선 결정학에 의해 측정할 수 있다.
목적하는 경우, 화합물의 라세믹 혼합물을 개개 에난티오머가 분리되도록 분리할 수 있다. 분리는 당해 분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 화합물의 라세믹 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물로 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성시킨 다음, 분별 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 방법에 의해 개개 부분입체이성체를 분리하여 수행할 수 있다. 커플링 반응은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염을 형성한다. 부분입체이성체 유도체는 첨가된 키랄 잔기를 제거하여 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 화합물의 라세믹 혼합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법인 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리할 수 있다.
또는, 화합물의 임의 에난티오머를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용한 입체 선택적 합성에 의해 수득할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에서 사용된 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다. 유사하게는, C1-6 알킬 에서와 같이 C1-6은 선형 또는 측쇄 배열에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 갖는 그룹을 의미하며, C1-8 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 독립적으로 치환체에 의해 치환된 그룹은 독립적으로 다수의 치환체로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제1철, 제2철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제 학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산 및 타르타르산이 특히 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 약제학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 발명의 예시는 실시예 및 본 명세서에 기술된 화합물의 용도이다. 본 발명 내의 구체적인 화합물은 다음 실시예에 기술된 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 부분입체이성체를 포함한다.
본 화합물은 유효량의 화합물을 투여함을 포함하는, T-형 칼슘 채널 활성 억제를 필요로 하는 포유동물과 같은 환자에서 T-형 칼슘 채널 활성을 길항시키는 방법에 유용하다. 본 발명은 T-형 칼슘 채널 활성의 길항제로서 본 명세서에 기술된 화합물의 용도에 관한 것이다. 영장류, 특히 사람 이외에, 각종 기타 포유동물을 본 발명의 방법에 따라 처리할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하는, T-형 칼슘 패널 활성 길항 또는 사람 및 동물에서 본 명세서에 기술된 장애 및 질환 치료용 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 처리되는 개체는 일반적으로 포유동물, 바람직하게는 남성 또는 여성이다. 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조사할 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 당해 분야의 숙련가는 유효량의 본 발명의 화합물로 현재 장애가 있는 환자를 치료하거나 장애가 있는 환자를 예방적으로 치료함으로써 신경학적 및 정신의학적 장애에 영향을 줄 수 있음을 인지하고 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"는 본 명세서에 기술된 신경학적 및 정신의학적 장애의 진행을 서행, 방해, 저지, 억제(controlling) 또는 중단시킬 수 있으나, 반드시 모든 장애 증상의 완전한 제거를 지시하지 않는 모든 과정 및 특히 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 언급된 상태의 예방적 치료를 나타낸다. 용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"는 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 프로드럭을 제공함을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 특정양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 생성물을 포함한다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 담체를 구성하는 불활성 성분(들) 및 활성 물질(들)을 포함하는 생성물 및 2개 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집 또는 하나 이상의 성분의 해리 또는 하나 이상의 성분의 기타 형태의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다. "약제학적 허용되는"는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 혼화성이어야 하고 이의 수령자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
T-형 칼슘 채널 길항제로서 본 발명에 따르는 화합물의 유용성은 "FLIPR Ca2+ 플럭스 분석" 및 "T-형 칼슘(Ca2+) 길항제 전압-클램프 분석"을 포함하는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 과도한 실험 없이 용이하게 측정할 수 있다[참조: Xia, et al., Assay and Drug Development Tech., 1(5), 637-645 (2003)]. 전형적인 실험에서 T-형 채널 α-1G, H 또는 I(CaV 3.1, 3.2, 3.3)을 발현하는 HEK 293 세포로부터의 이온 채널 작용은 T-형 채널 α-1G, H 또는 I(CaV 3.1, 3.2, 3.3)에 의해 조정된 칼슘 전류를 차단하는 화합물의 활성을 측정하기 위해 기록된다. 이러한 T-형 칼슘(Ca2+) 길항제 전압-클램프 분석에서, 칼슘 전류는 다음과 같이 사람 α-1G, H 또는 I(CaV 3.1, 3.2, 3.3) 칼슘 채널의 휴지 상태로부터 유도된다. T-형(저전압 활성화) 칼슘 채널에 대한 서열 정보는 문헌에 기술되어 있다[참조: US 5,618,720, US 5,686,241, US 5,710,250, US 5,726,035, US 5,792,846, US 5,846,757, US 5,851,824, US 5,874,236, US 5,876,958, US 6,013,474, US 6,057,114, US 6,096,514, WO 99/28342, and J. Neuroscience, 19(6): 1912-1921 (1999)]. T-형 채널을 발현하는 세포를 DMEM, 10% 텟시스템 승인 FBS(Clontech Laboratories Inc.), 100㎍/ml 페니실린/스트렙토마이신, 2mM L-글루타민, 150㎍/ml 제오신, 5㎍/ml 블라스티시딘을 포함하는 성장 배지에서 성장시켰다. T-채널 발현을 세포를 2mM 테트라사이클린에 24시간 동안 노출시켜 유도하였다. 유리 피펫을 피펫 인장기 상의 1-2㎛의 선단 직경으로 풀링한다. 피펫에 세포내 용액을 충전시키고, 염소화 은 와이어를 이의 길이를 따라 삽입하고, 전압 클램프 증폭기의 헤드스테이지에 연결한다. 트립신화 완충액은 0.05% 트립신, 0.53mM EDTA이다. 세포외 기록 용액은 130mM NaCl, 4mM KCl, 1mM MgC12, 2mM CaC12, 20mM HEPES, 30 글루코즈, pH 7.4로 이루어진다(mM). 내부 용액은 125 CsCl, 10 TEA-Cl, 10 HEPES, 8 NaCl, 0.06 CaC12, 0.6 EGTA, 4 ATP-Mg, 0.3 GTP; 135mM CsMeSO3, 1 MgC12, 10 CsCl, 5 EGTA, 10 HEPES, pH 7.4; 또는 135mM CsCl, 2 MgC12, 3 MgATP, 2 Na2ATP, 1 Na2GTP, 5 EGTA, 10 HEPES, pH 7.4로 이루어진다(mM). 피펫 선단을 욕에 삽입한 후, 연속 저항을 주지한다(허용되는 범위는 1-4 megaohm이다). 피펫 및 욕 용액 사이의 접합 전위는 증폭기에서 0으로 맞춘다. 세포를 패치화하고, 패치를 파괴하고, 연속 저항에 대하여 보정한 후(>= 80%), 전압 프로토콜을 적용하면서 전체 세포 Ca2+ 전류 반응을 기록한다. 전압 프로토콜은 다음과 같다: (1) 70 msec 지속 동안 20초 펄스 마다 -80mV 유지 전위를 -20mV로; 채널에 의해 조정된 전류를 억제하는 약물의 유용성은 -80 mV으로부터 -20 mV로의 전압 시프트에 의해 개시된 피크 전류 증폭 감소를 측정함으로써 직접 측정된다; (2) 70msec 지속 동안 15초 펄스 마다 -100mV 유지 전위를 -20mV로; 채널에 의해 조정된 전류를 억제하는 약물의 유용성은 -100mV으로부터 -20mV로의 전압 시프트에 의해 개시된 피크 전류 증폭 감소를 측정함으로써 직접 측정된다. 2개의 유지 전위에서 차단 차이를 사용하여 세포의 휴지 상태 전위의 수준에 의해 유도된 불활성화의 상이한 수준에서 약물의 효과를 측정하였다. 대조 베이스라인 칼슘 전류를 수득한 후, 증가 농도의 시험 화합물을 함유하는 세포외 용액을 세척한다. 주어진 화합물 농도에서 정지 상태 억제가 도달하면, 더 높은 농도의 화합물을 적용한다. -20mV로의 감극 단계 동안 대조 Ca2 + 전류 내의 피크의 % 억제는 화합물 농도의 함수로서 플롯팅된다.
본 발명에서 사용될 수 있는 화합물의 고유 T-형 칼슘 채널 길항제 활성은 이들 분석에 의해 측정할 수 있다. 특히, 다음 실시예의 화합물은 상기 분석에서 T-형 칼슘 채널 길항 활성을 가지며, 일반적으로 IC50이 약 10μM 미만이다. 본 발명 내에서 바람직한 화합물은 상기 분석에서 T-형 칼슘 채널 길항 활성을 가지며, IC50이 약 1μM 미만이다. 이러한 결과는 T-형 칼슘 채널 활성의 길항제로서 사용하는데 화합물의 고유 활성을 지시한다.
문헌[참조: WO 93/04047, WO 2004/035000 및 DE 4320347]에 기술된 화합물에 대하여, 본 화합물은 작용 및/또는 대사 지속 면에서 대사 안정성 증가, 경구 생체 이용성 또는 흡수성 증진 및/또는 약물-약물 상호작용 감소와 같은 예기치 못한 특성을 나타낸다.
T-형 칼슘 채널은 다양한 생물학적 기능과 관련되어 있다. 이는 사람 또는 기타 종에서 여러가지 질환 과정에서 이들 수용체에 대한 잠재적인 역할을 제시한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다음 상태 또는 질환을 포함하는 칼슘 채널과 관련된 각종 신경학적 및 정신의학적 장애 치료, 예방, 경감, 억제 또는 장애 위험 감소에서 유용성을 갖는다: 운동 장애, 예를 들면, 무운동증 및 무운동 경직 증후군(파킨슨병, 약물 유도 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행 핵상마비, 다중 시스템 위축, 피질-기저핵 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합 및 기저핵 석회화 포함), 만성 피로 증후군, 피로, 예를 들면, 파킨슨 피로, 다발성 경화증 피로, 수면 장애 또는 하루주기 리듬 장애에 의해 야기된 피로, 약물 유도 파킨슨증(예: 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제 유도 급성 근육긴장이상, 신경이완제 유도 급성 무운동, 신경이완제 유도 지연운동이상증 및 약물 유도 체위 진전증), 투렛 증후군(Gilles de la Tourette's syndrome), 발작 장애, 간질 및 운동이상증[진전증(예: 유지 진전증, 본태성 진전증, 체위 진전증 및 치유 진전증), 무도병(예: 시덴함 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 유극적혈구신경증, 증상 무도병, 약물 유도 무도병 및 반무도병), 간대성근경련증(일반적인 간대성근경련증 및 국소 간대성근경련증 포함), 틱(단순 틱, 복합 틱 및 증삭 틱 포함), 하지 불안 증후군 및 근육긴장이상(일반적인 근육긴장이상, 예를 들면, 특발성 근육긴장이상, 약물 유도 근육긴장이상, 증상 근육긴장이상 및 발작성 근육긴장이상, 및 국소 근육긴장이상, 예를 들면, 눈꺼풀연축, 경구하악 근육긴장이상, 경련성 발성장애, 경련성 사경, 축 근육긴장이상, 근육긴장이상 서경 및 편마비 근육긴장이상)을 포함]; 심장 질환, 이상 심장 리듬 및 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전증, 관상 심장 질환, 급사, 발작, 성기능 및 생식 이상, 예를 들면, 손상된 생식능력, 불임, 뇌에서 이상 진동 활성이 나타나는 질환 또는 장애, 예를 들면, 우울, 편두통, 신경병 통증, 파킨슨병, 정신병 및 정신분열증 및 특히 시상을 통해 활성이 이상 커플링되는 질환 또는 장애; 인지 기능 증진; 기억력 증진; 기억 유지도(memory retention) 증가; 훈련된 행위 증가; 면역 반응 증가; 면역 기능 증가; 안면 홍조; 야간 발한; 내용 수명 연장; 정신분열증; 심장 리듬 및 기타 심혈관계 장애와 같은 신경계에 의해 부과된 여기/이완 리듬에 의해 조절되는 근육 관련 장애; 혈관 확장 또는 혈관 수축 및 혈압과 같은 세포 증식과 관련된 상태; 암; 심장 부정맥; 고혈압; 울혈성 심부전증; 생식/비뇨계 상태; 성기능 및 수정 장애; 신장 기능의 적절; 마취제에 대한 반응성; 수면 장애, 수면 곤란, 예를 들면, 수면질 증진, 수면 질 개선, 수면 효율 증가, 수면 유지 증가; 수면 증가 시간으로 나눈 수면 시간으로부터 계산된 수치 증가; 수면 개시 개선; 수면 잠재 또는 개시(숙면에 걸리는 시간) 감소; 숙면 어려움 감소; 수면 연속 증가; 수면 동안 깨는 횟수 감소; 수면 동안 간헐적 일어남 감소; 야간 흥분 감소; 수면의 초기 개시 뒤에 깨어나는데 걸리는 시간 감소; 총 수면 양 증가; 수면 분절 감소; 신속 안구 운동(rapid eye movement, REM) 수면 기간의 타이밍, 빈도 또는 지속 변화; 서파(slow wave)(즉, 단계 3 또는 4) 수면 기간의 타이밍, 빈도 또는 지속 변화; 단계 2 수면의 양 및 % 증가; 서파 수면 촉진; 수면 동안 EEG-델타 활성 증진; 수면 주기에서 초기에 델타 수면 양 증가, 수면 주기에서 후기에 REM 수면 증가; 야간 흥분 감소, 특히 이른 아침 깨어나기; 주간 경계 증가; 주간 졸음 감소; 과도한 주간 졸음 치료 또는 감소; 수면 집중 만족감 증가; 수면 유지 증가; 본태성 불면증; 수면 문제; 불면증, 과다수면, 특발성 과다수면, 과다수면 반복성, 고유 과다수면, 기면증, 수면 방해, 수면 무호흡, 폐쇄성 수면 무호흡, 각성, 야간 근경련, REM 수면 방해, 제트 래그, 교대근무 근로자 수면 장애, 수면이상, 야경증, 우울과 관련된 불면증, 감정/기분 장애, 알츠하이머병 또는 인지 손상 및 몽유병 및 야뇨증, 및 노화를 수반하는 수면 장애; 알츠하이머 일광쇠약; 일주기 리듬성과 관련된 상태 및 시간 존에 걸친 여행 및 이동 작업 스케쥴 로테이션과 관련된 정신 및 물리적 장애, 부작용으로서 REM 수면 감소를 야기하는 약물에 의한 상태; 섬유근통; 비-강장 수면에 의해 나타나는 증상 및 근육 통증 또는 수면 동안 호흡 곤란과 관련된 수면 무호흡; 수면 질 감소로부터의 상태; 기분 장애, 예를 들면, 우울 또는 보다 특히 우울 장애, 예를 들면, 단일 에피소드 또는 재발 주요 우울 장애 및 기분저하 장애, 또는 양극성 장애, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분 장애, 일반적인 의학 상태에 의한 기분 장애, 및 물질 유도 기분 장애; 불안 장애, 예를 들면, 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 일반적인 불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공항 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질 유도 불안 장애 및 일반적인 의학 상태에 의한 불안; 급성 신경학적 및 정신의학적 장애, 예를 들면, 심장 바이패스 수술 및 그래프팅에 따른 대뇌 결손, 중풍, 허혈성 중풍, 대뇌 허혈, 척수 손상, 두부 손상, 출생전후기 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상; 헌팅톤 무도병; 근위축성 측삭경화증; 다발성 경화증; 눈 손상; 망막증; 인지 장애; 특발성 및 약물 유도 파킨슨병; 근경련 및 진전증, 간질, 경련을 포함하는 근 경련과 관련된 장애; 인지 장애, 예를 들면, 치매(알츠하이머병, 허혈, 외상, 혈관 문제 또는 중풍, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트-야콥병, 출생전후기 저산소증, 기타 일반적인 의학적 상태 또는 물질 남용과 관련됨); 섬망, 기억상실 장애 또는 나이 관련 인지 감소; 정신분열증 또는 정신병, 예를 들면, 정신분열병(집착, 붕괴, 긴장 또는 미분화), 정신분열병 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 의학적 상태에 의한 정신병적 장애 및 물질 유도 정신병적 장애; 물질 관련 장애 및 중독 행동(물질 유도 섬망, 지속성 치매, 지속성 건망증 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애; 알코올, 암페타민, 카나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜사이클리딘, 진정제, 최면제 또는 불안완화제를 포함하는 물질 내성, 의존 또는 금단 포함); 주의력 결핍/과다활동 장애(ADHD); 전도 장애; 편두통(migraine, migraine headache); 요실금; 물질 내성, 물질 금단(물질, 오피에이트, 니코틴, 타바코 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제 등과 같은 물질 포함); 정신병; 정신분열증; 불안(일반적인 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애 포함); 기분 장애(우울, 조병, 양극성 장애 포함); 3차 신경통; 청력 손실; 이명; 눈 손상을 포함하는 신경 세포 손상; 망막병증; 눈의 반상 변성; 구토; 뇌 부종; 통증, 예를 들면, 급성 및 만성 통증 상태, 격심한 통증, 난치 통증, 염증 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 뼈 및 관절 통증(골관절염), 반복 운동 통증, 치아 통증, 암 통증, 근육근막 통증(근 손상, 섬유근통), 수술전후 통증(일반 수술, 부인과), 만성 통증, 신경병 통증, 외상후 통증, 3차 신경통, 편두통.
따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 소간질을 포함하는 간질 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소; 파킨슨병 치료 또는 억제; 본태성 진전증 치료; 신경병 통증을 포함하는 통증 치료 또는 억제; 수면 질 증진; 수면 유지 증가; REM 수면 증가; 서파 수 면 증가; 수면 패턴 분절 감소; 불면증 치료; 인지 증진; 기억 유지도 증가; 우울 치료 또는 억제; 정신병 치료 또는 억제; 또는 정신분열증 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소를 필요로 하는 포유동물 환자에서 소간질을 포함하는 간질 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소; 파킨슨병 치료 또는 억제; 본태성 진전증 치료; 신경병 통증을 포함하는 통증 치료 또는 억제; 수면 질 증진; 수면 유지 증가; REM 수면 증가; 서파 수면 증가; 수면 패턴 분절 감소; 불면증 치료; 인지 증진; 기억 유지도 증가; 우울 치료 또는 억제; 정신병 치료 또는 억제; 또는 정신분열증 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소 방법을 제공한다.
또한, 본 화합물은 본 명세서에 기술된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소 방법에 유용하다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있으나, 활성 성분의 양이 적합한 투여형이 수득되는 양일 수 있다. 활성 성분은 최종의 약제학적 효능을 제공하는 투여량으로 이러한 치료를 필요로 하는 환자(동물 및 사람)에게 투여할 수 있다. 선택된 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 지속에 따라 달라진다. 투여량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자에게 적용되는 특이 식이, 동반 약물 및 당해 분야의 숙련가에게 인지되는 기타 인자에 따라 환자마다 상이할 수 있다. 일반적으로, 0.0001 내지 10mg/체중 kg/day의 투여 수준이 환자, 예를 들면, 사람 및 노인에게 투여되어 T-형 칼슘 채널의 효과적인 길항을 수득한다. 투여량 범위는 일반적으로 단일 또는 다중 투여로 투여될 수 있는 약 0.5mg 내지 1.0g/환자/day일 수 있다. 바람직하게는 투여량 범위는 약 0.5 내지 500mg/환자/day; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 200mg/환자/day; 더 바람직하게는 약 5 내지 50mg/환자/day일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분 약 0.5 내지 500mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 250mg을 함유하는 고체 투여 제형으로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 활성 성분 약 1mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg 또는 250mg을 함유하는 고체 투여 제형으로 제공된다. 경구 투여에서, 조성물은 바람직하게는 활성 성분 1.0 내지 1000mg, 특히 치료할 환자에 대한 투여량의 증상 조절을 위해 활성 성분 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000mg을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회의 섭생으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동반 약물의 배합이 약물 단독 보다 안전하거나 더 효율적인 본 발명의 화합물 또는 기타 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 경감 또는 위험 감소에서 하나 이상의 기타 약물과 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물(들)은 통상 사용되는 양으로 통상 사용되는 경로로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 기타 약물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 단위 투여형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 치료는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물이 상이한 중첩 스케쥴로 투여되는 치료를 포함할 수 있다. 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합물로 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각이 단독으로 사용된 투여량 보다 적은 투여량 으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 상기 배합물은 본 발명의 화합물 및 하나의 기타 활성 화합물의 배합물과 본 발명의 화합물 및 2개 이상의 기타 활성 화합물의 배합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태 예방, 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소에 사용되는 기타 약물과 배합물로 사용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 통상 사용되는 양으로 통상 사용되는 경로로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 기타 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 기타 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 또한 함유하는 조성물을 포함한다.
제2 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 효과적인 투여량에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 각각의 성분의 효과적인 투여량이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 다른 약물과 배합되는 경우, 다른 약물에 대한 본 발명의 화합물의 중량 비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분의 배합물은 일반적으로 언급된 범위내일 수 있으나, 각각의 경우에서, 각각의 활성 성분의 효과적인 투여량이 사용되어 야 한다. 이러한 배합물에서, 본 발명의 화합물 및 기타 활성제는 따로 또는 배합 하여 투여될 수 있다. 또한, 하나의 성분은 다른 성분(들)의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항발작제, 예를 들면, 카바마제핀, 클로나제팜, 디발프로엑스, 에토석시미드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 로라제팜, 미다졸람, 옥스카바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린 또는 조니사미드와의 배합물로 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 본 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 바이페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 벤세라지드와의 레보도파, 카르비도파와의 레보도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 리스페리돈, 설피리드, 테트라베나진, 트리헥실페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 발프로산과의 배합물로 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파(선택적 뇌외 탈카복실라제 억제제, 예를 들면, 카르비도파 또는 벤세라지드 존재 또는 부재하에), 항콜린제, 예를 들면, 바이페리덴(임의로 이의 하이드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥실페니딜 (벤즈헥솔) 하이드로클로라이드, COMT 억제제, 예를 들면, 엔타카폰, MOA-B 억제제, 산화방지제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린 효능제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예를 들면, 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과의 배합물로 사용될 수 있다. 도파민 효능제가 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 알렌테몰 하이드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 하이드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있다. 리수리드 및 프라미펙솔은 통상 비-염 형태로 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 페노티아진, 티옥산텐, 헤테로사이클릭 디벤자제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 부류의 신경이완제로부터의 화합물과 배합물로 사용될 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티옥산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤자제핀의 예는 클로자핀이다. 부티로페논의 예는 할로페리돌이다. 디페닐부틸피페리딘의 예는 피모지드이다. 인돌론의 예는 몰린돌론이다. 기타 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 본 화합물과의 배합물로 사용되는 경우 신경이완제는 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 하이드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루르페나진 에나테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 티오틱센 하이드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 석시네이트 및 몰린돈 하이드로클로라이드의 형태일 수 있다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통산 비-염 형태로 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 오피에이트 효능제, 리폭시게나제 억제 제, 예를 들면, 5-리폭시게나제 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 예를 들면, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들면, 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비-스테로이드성 소염제 또는 사이토킨-억제 소염제, 예를 들면, 아세트아미노펜, 아스프린, 코디엔, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 펜아세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 배합물로 사용될 수 있다. 유사하게는, 본 화합물은 통증 완화제, 강화제, 예를 들면, 카페인, H2-길항제, 세메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈제거제, 예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시-에페드린; 진해제, 예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판; 이뇨제 및 진정 또는 비-진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 본 화합물은 L-형 칼슘 채널 길항제, 예를 들면, 암로디핀과 배합물로 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 수면 질 증진 및 수면 장애 및 수면 곤란 치료 및 예방에 유용한 것으로 당해 분야에 공지된 화합물, 예를 들면, 진정제, 최면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 사이클로피롤론, GABA 효능제, 5HT-2 길항제, 예를 들면, 5HT-2A 길항제 및 5HT-2A/2C 길항제, 히스타민 길항제, 예를 들면, 히스타민 H3 길항제, 히스타민 H3 역효능제, 이미다조피리딘, 부 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토 닌제, 기타 오렉신 길항제, 오렉신 효능제, 프로키네티신 효능제 및 길항제, 피라졸로피리미딘, 기타 T-형 칼슘 채널 길항제, 트리아졸로피리딘 등, 예를 들면, 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아르모다피닐, APD-125, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카프로모렐린, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 하이드레이트, 클로르디아제폭시드, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로레테이트, 클로자핀, 코나제팜, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜하이드라민, 독세핀, EMD-281014, 에플리반세린, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로리놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 가복사돌, 글루테티미드, 할라제팜, 하이드록시진, 이부타모렌, 이미프라민, 인디플론, 리튬, 오라제팜, 로르메타제팜, LY-156735, 마프로틸린, MDL-100907, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 메티프릴론, 미다플루르, 미다졸람, 모다피닐, 네파조돈, NGD-2-73, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 옥사제팜, 파랄데하이드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 펠라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 라멜테온, 레클라제팜, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, TAK-375, 테마제팜, 티오리다진, 티아가빈, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 졸라 제팜, 조피클론, 졸피뎀 및 이의 염 및 이의 배합물 등과의 배합물로 투여될 수 있거나, 본 발명의 화합물은 광 치료 또는 전기 자극과 같은 물리적 방법 사용과 함께 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항우울제 또는 항불안제, 예를 들면, 노르에피네프린 재흡수 억제제(3급 아민 트리사이클릭 및 2급 아민 트리사이클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역 억제제(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, α-아드레날린 수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비전형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제와의 배합물로 사용될 수 있다. 구체적인 약물은 다음을 포함한다: 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 모클로베미드, 벤라팍신, 아프레피탄트, 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 항알츠하이머제; β-세크리타제 억제제; γ-세크리타제 억제제; 성장 호르몬 분비증진제; 재조합 성장 호르몬; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 이부프로펜을 포함하는 NSAID; 비타민 E; 항아밀로이드 항체; CB-1 수용체 길항제 또는 CB-1 수용체 역효능제; 항체, 예를 들면, 독시사이클린 및 리팜핀; N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; 콜린에스테라제 억제제, 예를 들면, 갈란타민, 리바스티그민, 도네페질 및 타크린; 성장 호르몬 분비증진제, 예를 들면, 이부타모렌, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; 히스타민 H3 길항제; AMPA 효능제; PDE IV 억제제; GABAA 역 효능제; 또는 신경 니코틴 효능제와의 배합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(예: 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내주사 또는 주입, 피하 주사 또는 인플란트), 흡입 분무, 코, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여할 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적합한 통상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 및 비이클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 혼혈 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 사람에게 사용하는데 효과적이다.
본 발명의 화합물의 투여용 약제학적 조성물은 편리하게는 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부수 성분을 구성하는 담체와 함께 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 배합하고, 필요한 경우, 목적하는 제형으로 생성물을 성형함으로써 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 수득하는데 충분한 양으로 포함된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 특정 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 생성물을 포함한다.
경구용으로 의도된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 약제학적으로 훌륭하고 맛 좋은 제제를 제공할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수 지연을 위해 공지된 기술에 의해 피복되어 오랜 기간 동안 지속된 작용을 제공할 수 있다. 경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다. 수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유한다. 유성 현탁액 은 활성 성분을 적합한 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 수중유 에멀젼이 또한 사용될 수 있다. 물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공된다. 본 화합물의 약제학적 조성물은 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 국소용에서, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 흡입 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 경피 패치로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 다음 반응식 및 실시예에 예시되어 있다. 출발 물질은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조하거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조한다. 다음 약어가 본 명세서에서 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; t-Bu: 3급-부틸; Ar: 아릴; Ph: 페닐; Bn: 벤질; BuLi: 부틸리튬; Piv: 피발로일; Ac: 아세틸; THF: 테트라하이드로푸란; DMSO: 디메틸설폭사이드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드; Boc: 3급-부틸옥시 카보닐; Et3N: 트리에틸아민; DCM: 디클로로메탄; DCE: 디클로로에탄; DME: 디메톡시에탄; DEA: 디에틸아민; DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드; EtMgBr: 에틸마그네슘 브로마이드; BSA: 소 혈청 알부민; TFA: 트리플루오르아세트산; DMF: N,N-디메틸포름아미드; SOCl2: 티오닐 클로라이드; CDI: 카보닐 디이미다졸; rt: 실온; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피. 본 발명의 화합물은 다양한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007065232683-PCT00002
적절하게 치환된 2-아미노 카복실산(1-1)을 N,O-디메틸하이드록실아민 및 커플링제, 예를 들면, EDC로 처리하여 바인렙(Weinreb) 아미드(1-2)를 제공한다. 유기 금속제를 첨가하여 케톤(1-3)을 제공하고 이는 유기 금속제를 적절하게 치환된 니트릴(1-4)에 첨가하여 제조할 수 있다. 케톤(1-3)을 CDI를 사용하여 이미다졸 부가물(1-5)로 제조할 수 있다. 목적하는 1급 아민으로 처리하여 화합물(1-6)을 수득하고(고리화 4-하이드록시퀴나졸린온 및 고리화되지 않은 케토-우레아의 혼합물로서 존재할 수 있다) 화합물(1-7)로 탈수시키고, 다른 유기 금속제와 반응시켜 화합물(1-8)을 수득한다.
Figure 112007065232683-PCT00003
하이드록시퀴나졸린온 중간체(1-6)의 일반적인 다른 제조방법은 반응식 2에 나타내었다. 적절하게 치환된 아닐린(2-1)을 피발로일 클로라이드로 보호하고, 관련 오르토 금속화하고, 에스테르로 트래핑하여 케톤(2-3)을 제공한다. 피발로일 그룹을 HCl로 제거하고, 생성된 아미노-케톤(2-4)을 트리포스겐 및 적절하게 치환된 아민으로 처리하여 화합물(1-6)을 수득한다(고리화 4-하이드록시퀴나졸린온 및 고리화되지 않은 케토-우레아의 혼합물로서 존재할 수 있다).
몇몇 경우에서, 최종 생성물은 예를 들면, 치환체를 변경하여 추가로 개질될 수 있다. 이러한 처리는 당해 분야의 숙련가에게 통상 공지된 환원, 산화, 유기 금속 교차 커플링, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하나 이로 한정되지 않 는다. 몇몇 경우에서, 상기 반응식을 수행하는 순서를 변경하여 원치않는 반응 생성물을 피하거나 반응을 촉진시킬 수 있다. 본 발명을 더욱 충분히 이해하도록 다음 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 예시하기 위함이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112007065232683-PCT00004
N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드(3-2)
CH2Cl2(175ml) 중의 2-아미노-5-클로로벤조페논(40g, 172.7mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(30.8g, 189.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 45℃로 가열하여 백색 침전물을 수득하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각하고, 침전물을 진공 여과 수집하고, 건조시켜 백색 고체로서 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드 39.3g(69.9%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.66 (s, 1H); 7.46 (m, 4H); 7.25 (s, 1H); 7.19 (d, J=6.96 Hz, 2H); 7.15 (s, 1H); 6.94 (m, 2H); 6.76 (d, J=2.29Hz, 1H). MS (전기분무): m/z 348.0 (M+Na).
6-클로로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(3-3)
THF(200ml) 중의 N-(2-벤조일-4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드(39.3g, 120.5mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(14.0g, 141.0mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 제2 부분의 2,2,2-트리플루오로에틸아민(3.6g, 36.4mmol)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 계속 가온하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 진공 농축하였다. 담황색 오일을 n-부틸 클로라이드(500ml) 및 수성 10% 시트르산(300ml) 사이에 분배하면서 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과 수거하고, P2O5로 진공하에 16시간 동안 위치시켜 회백색 고체로서 6-클로로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 35.4g(82.4%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.41 (brs, 1H); 7.47 (d, J=8.06Hz, 2H); 7.36 (m, 3H); 7.27 (m, 1H); 7.21 (dd, J=2.26Hz 및 8.52Hz, 1H); 6.76 (d, J=8.52Hz, 1H); 4.37 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.25 (s, 1H). MS (전기분무): m/z 357.0 (M+H).
4-에틸-6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린- 2(1H)-온(3-4)
THF(50ml) 중의 6-클로로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(5.5g, 15mmol)의 -20℃ 용액에 트리에틸아민(10.7ml, 77mmol)을 첨가하고, 티오닐 클로라이드(1.2ml, 17mmol)을 적가하였다. 20분 후, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(46ml, 46mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 0℃에서 추가 30분 후, 반응물을 EtOAc 300ml 및 물 200ml의 잘 교반된 혼합물에 부어 급냉시키고, 1N HCl 용액으로 산성화시켰다. 층을 혼합하고, 분리하고, 유기 층을 염수 200ml로 세척하고, 여과하여 반응하지 않은 출발 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피(120g 실리카 겔 카트리지, 10-75% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-에틸-6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.73 (s, NH); 7.39 (m, 3H); 7.35 (m, 2H); 7.09 (dd, 1H, J=8.43 및 2.2Hz); 6.70 (d, 1H, J=8.43Hz); 6.49 (d, 1H, J=2.38Hz); 3.92 (dq, 1H, J=9.52 및 15.9Hz); 3.47 (dq, 1H, J=8.61 및 17Hz); 2.41 (dq, 1H, J=7.14 및 14.29Hz); 2.28 (dq, 1H, J=7.14 및 14.28Hz); 0.91 (t, J=7.14Hz, 3H); MS (전기분무): m/z 369.2 (M+H).
실시예 2
Figure 112007065232683-PCT00005
2-아미노-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(4-2)
CHCl3(300ml) 중의 디이소프로필에틸아민(34.36ml, 197.25mmol) 및 O,N-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.24g, 197.25mmol)의 0℃ 혼합물에 2-아미노-5-플루오로벤조산(25.50g, 164.38mmol)을 첨가하고,, EDC(31.51g, 164.38mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃ 내지 주위 온도에서 2시간 동안에 걸쳐 교반하고, CH2Cl2(100ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(3-8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 오일로서 2-아미노-5-플루오로- N-메톡시-N-메틸벤즈아미드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.12 (m, 1H, ArH); 6.93 (m, 1H, ArH); 6.65 (m, 1H, ArH); 3.63 (s, 3H, CH3); 3.35 (s, 3H, CH3); MS (전기분무): m/z 199.1 (M+H).
(2-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온(4-3)
THF(100ml) 중의 2-아미노-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 -78℃ 용액에 THF 중의 1M 페닐마그네슘 브로마이드(124.12ml, 124.12mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃ 내지 주위 온도로 3.5시간 동안에 걸쳐 교반하고, 다시 -78℃로 냉각하였다. THF 중의 1M 페닐마그네슘 브로마이드(62.06ml, 62.06mmol)를 추가로 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 또 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (500ml)로 희석하고, 염화암모늄 포화용액(300ml)으로 급냉시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(300ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 정상 크로마토그래피(3-8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체로서 (2-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.63 (m, 2H, ArH); 7.55 (m, 1H, ArH); 7.47 (m, 2H, ArH); 7.15 (m, 1H, ArH); 7.08 (m, 1H, ArH); 6.70 (m, 1H, ArH); 5.91 (s, NH2); MS (전기분무): m/z 216.1 (M+H).
N-(2-벤조일-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드(4-4)
CH2Cl2 (60ml) 중의 (2-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온(6.60g, 30.67mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(6.96g, 42.93mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃로 가열하였다. 45℃에서 16시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 침전물을 진공 여과 분리하고, 신선한 CH2Cl2로 세척하여 백색 고체로서 N-(2-벤조일-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.91 (s, NH); 7.47 (m, 3H, ArH); 7.25 (m, 1H, ArH); 7.18 (m, 4H, ArH); 6.99 (m, 1H, ArH); 6.95 (s, 1H, ArH); 6.53 (m, 1H, ArH); MS (전기분무): m/z 332.1 (M+Na).
6-플루오로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(4-5)
THF(300ml) 중의 N-(2-벤조일-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-카복스아미드(30.00g, 97.00mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(11.53g, 116.39mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 19시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각하였다. 부틸 클로라이드(500ml) 및 10% 시트르 산(250ml)을 첨가하고, 반응물을 40분 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 진공 여과 분리하고, P2O5로 16시간 동안 진공하에 위치시켜 황색 고체로서 6-플루오로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.59 (s, NH); d (7.47, J=6.96Hz, 2H, ArH); 7.36 (m, 3H, ArH); 6.99 (m, 2H, ArH); 6.79 (m, 1H, ArH); 4.39 (m, 1H, CH2); 3.56 (m, 1H, CH2); 3.23 (s, 0H); MS (전기분무): m/z 363.0 (M+Na).
(-)-4-에틸-6-플루오로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(4-6)
THF(40ml) 중의 6-플루오로-4-하이드록시-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(3.00g, 8.82mmol)의 -15℃ 용액에 트리에틸아민(6.14ml, 44.08mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드(0.68ml, 9.26mmol)를 적가하였다. 25분 후, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(27.33ml, 27.33mmol)를 10분 동안에 걸쳐 첨가하였다. -15℃에서 추가 30분 후, 반응물을 염화암모늄 포화용액(60ml)으로 급냉하고, CH2Cl2(120ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(60ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(0-70% EtOAc/헥산)에 이어 키랄 역상 크로마토그래피(ChiralPak AD 패킹, 10-60% iPrOH/헥산, DEA 개질제 포함)로 정제 하여 황색 잔류물을 수득하고, 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 헥산으로 희석하고, 진공하에 농축하여 (-)-4-에틸-6-플루오로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.26 (s, NH); 7.38 (m, 5H, ArH); 6.85 (m, 1H, ArH); 6.70 (m, 1H, ArH); 6.25 (m, 1H, ArH); 3.92 (m, 1H, CH2); 3.48 (m, 1H, CH2); 2.35 (m, 2H, CH2); 0.91 (t, J=6.87Hz, 3H, CH3); MS (전기분무): m/z 353.1292 (M+H); [α]D=-41.8°(c 0.11, MeOH). (+)-에난티오머에 대하여, [α]D= +41.1°(c 0.12, MeOH).
실시예 3
Figure 112007065232683-PCT00006
(2-아미노-5-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메탄온(5-1)
THF 중의 1.0M 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(196.6ml, 196.6mmol)의 0℃ 용액에 2-아미노-5-클로로벤조니트릴(10.0g, 65.5mmol)의 THF 용액(100ml)을 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 빙욕에서 냉각하고, 수성 1N HCl(300ml)을 적가 처리하고, 에테르(2 x 250ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 1N HCl(100ml), 물(2 x 150ml), 포화 수성 중탄산나트륨(150ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 30ml로 농축하고, 헥산 60ml로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하여 황색 고체로서 (2-아미노-5-클로로페닐)(4-플루오로페닐)메탄온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.67 (m, 2H); 7.37 (d, J=2.38Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 6.70 (d, J=8.79Hz, 1H); 5.99 (s). MS (전기분무): m/z 250.1 (M+H).
N-[4-클로로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(5-2)
CH2Cl2(500ml) 중의 (2-아미노-5-클로로페닐)(페닐)메탄온(50.1g, 200.7mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(35.8g, 220.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 45℃로 가열하였다. 카보닐디이미다졸(9.8g, 60.2mmol)을 추가로 첨가하고, 45℃에서 6시간 동안 계속 가열하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 조 발포체를 메틸-3급-부틸에테르(400ml) 및 물(100ml) 사이에 분배하면서 격렬하 게 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과 수거하고, 신선한 물에 이어 메틸-3급-부틸에테르 및 헵탄으로 세척하여 회백색 고체로서 N-[4-클로로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 11.06 (s); 7.58 (m, 1H); 7.36 (m, 3H); 7.23 (m, 2H); 7.08 (m, 3H); 6.74 (s, 1H). MS (전기분무): m/z 366.0 (M+Na).
6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(5-3)
THF(315ml) 중의 N-[4-클로로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(63.0g, 183.3mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(24.5g, 247.4mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 19시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각하고 진공하에 농축하였다. 담황색 오일을 n-부틸 클로라이드(110ml) 및 수성 10% 시트르산(60ml) 사이에 분배하면서 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과 수거하고 16시간 동안 P2O5로 진공하에 위치시켜 회백색 고체로서 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 10.32 (s); 7.73 (s, 1H); 7.41 (m, 2H); 7.27 (dd, J=2.38Hz 및 8.61Hz, 1H); 7.20 (m, 2H); 6.97 (d, J=2.38Hz, 1H); 6.92 (d, J=8.61Hz, 1H); 4.13 (m, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.32 (s). MS (전기분무): m/z 357.1 (M+H-H2O).
6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(5-4)
무수 톨루엔(60ml) 중의 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(6.20g, 16.5mmol)의 -15℃ 용액에 트리에틸아민(11.5ml, 82.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드(1.27ml, 17.4mmol)을 적가하면서 온도를 <-5℃로 유지시켰다. 15분 후, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(51.3ml, 51.3mmol)를 35분 동안에 걸쳐 첨가하면서 온도를 <-5℃로 유지시켰다. 반응물을 30분 동안에 걸쳐 -15℃에서 0℃로 가온하고, 수성 10% 시트르산(30ml), 얼음(30g) 및 에틸 아세테이트(50ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(50ml) 및 염수(60ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 조 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산으로부터 결정화하여 회백색 고체로서 라세믹 6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.19 (s, NH); 7.39 (m, 2H, ArH); 7.09 (m, 3H, ArH); 6.68 (d, J=8.51Hz, 1H, ArH); 6.46 (d, J=2.11Hz, 1H, ArH); 3.84 (m, 1H, CH2); 3.56 (m, 1H, CH2); 2.40 (m, 1H, CH2); 2.22 (m, 1H, CH2); 0.90 (t, J=7.15Hz, 3H, CH3); MS (전기분무): m/z 387.1 (M+H).
라세믹 6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(2.76g)을 키랄 역상 크로마토그래피(ChiralPak AD 패킹, 10-30% iPrOH/헥산, DEA 개질제 1.0ml/ℓ 함유)를 사용하여 분할하였다. 에난티오머를 헥산으로서 결정상 고체로서 수득하여 피크 1로서 (+) 화합물 및 피크 2로서 (-) 화합물을 수득하였다. 피크 2의 데이타: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.69 (s, NH); 7.39 (m, 2H, ArH); 7.09 (m, 3H, ArH); 6.70 (d, J=8.60Hz, 1H, ArH); 6.45 (d, J=2.20Hz, 1H, ArH); 3.81 (m, 1H, CH2); 3.59 (m, 1H, CH2); 2.40 (m, 1H, CH2); 2.22 (m, 1H, CH2); 0.90 (t, J=7.14Hz, 3H, CH3); MS (전기분무): m/z 387.0894 (M+H); [α]D= -8.5°(c 0.0024, CH2Cl2). 피크 1의 데이타, (+)-에난티오머, [α]D= +7.9°(c 0.0027, CH2Cl2).
실시예 4
4-알릴-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
무수 THF(170ml) 중의 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(21.2g, 56.6mmol)의 -40℃ 용액에 트리에틸아민(39.4ml, 283mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드(4.4ml, 59.4mmol)을 적가하면서 온도를 <-20℃로 유지시켰다. 25분 후, THF 중의 1.0M 알릴마그네슘 브로마이드(170ml, 170mmol)를 35분 동안에 걸쳐 첨가하면서 온도를 <-10℃로 유지시켰다. 반응물을 30분 동안에 걸쳐 <-5℃에서 교반하고, 수성 10% 시트르산(150ml), 얼음(50g) 및 에틸 아세테이트(200ml)의 격렬하게 교반된 혼합물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하였다. 합한 유기물을 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 메틸렌 클로라이드(100ml)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과 수거하고, 진공하에 16시간 동안 건조하여 회백색 고체로서 라세믹 4-알릴-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) 9.98 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.21 (m, 3H); 6.83 (d, J=8.61Hz, 1H); 6.54 (d, J=2.01Hz, 1H); 5.47 (m, 1H); 5.10 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.29 (m, 1H); 3.01 (m, 1H). MS (전기분무): m/z 399.0 (M+H).
실시예 5
(-)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
에틸 아세테이트(450ml) 중의 4-알릴-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(22.1g, 55.4mmol)의 용액에 질소 대기하에 탄소상 10% 팔라듐(224mg)을 첨가하였다. 수소 벌룬을 교반 혼합물에 버블링시켰다. 반응물을 밤새 수소 대기하에 교반하였다. 반응물을 질소로 퍼지하고, 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 (±)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 22.3g(100%)을 수득하였다. 키랄 크로마토그래피(ChiralPak AD 패킹, 30% iPrOH/헵탄, DEA 개질제 1.0ml/ℓ 함유)로 추가로 정제하고 헥산으로부터 결정화시켜 6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(피크 1 및 피크 2)의 개개 에난티오머를 수득하였다. 피크 2의 데이타: 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 10.02 (s, 1H); 7.43 (m, 2H); 7.20 (m, 3H); 6.84 (d, J=8.61Hz, 1H); 6.59 (d, J=2.19Hz, 1H); 3.80 (q, J=9.34Hz, 2H); 2.33 (m, 2H); 1.24 (m, 1H); 0.94 (m, 1H); 0.89 (t, J=6.87Hz, 3H). 정확한 질량(전기분무, M+H): 계산치 401.1039; 실측치 401.1040. [α]D=-6.7°(c 0.0045, MeOH). 피크 1의 광학 회전: [α]D= +5.2°(c 0.0062, MeOH).
실시예 6
Figure 112007065232683-PCT00007
N-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드(6-2)
디클로로메탄 75ml 중의 3,4-디플루오로아나일린 5.250g(40.663mmol)의 0℃ 용액에 피발로일 클로라이드 5.487ml(44.729mmol) 및 트리에틸아민 6.8ml(48.796mmol)을 첨가하였다. 1시간 0℃ 내지 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 N-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.63 (m, 1H, ArH); 7.09-7.06 (m, 2H, ArH); 1.31 (s, 9H, O=C(CH3)3). ES MS+1 = 214.1.
(6-아미노-2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메탄온(6-4)
무수 THF 39ml 중의 N-(3,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 2.5g(11.724mmol)의 -78℃ 용액에 15분 동안에 걸쳐 n-BuLi(사이클로헥산 중의 1.6M 용액) 18ml(28.136mmol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 에틸 4-플루오로벤조에이트 4ml(26.966mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 내지 실온으로 교반하였다. 45분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 염화암모늄으로 급냉하고, 에테르:물의 1:1 혼합물에 붓고, 실온으로 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(6-3)을 수득하였다. 6N HCl 43ml 및 DME 8.6ml 중의 N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드 3.5g(10.706mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 100℃에서 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물이 염기성이 될때까지 탄산나트륨을 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에테르로 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(1 x 14cm 실리카 겔, 선형 구배 0-20% EtOAc:헥산)로 정제하여 (6-아미노-2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메탄온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.85-7.80 (m, 2H, ArH); 7.17-7.11 (m, 3H, ArH); 6.47 (ddd, J=2.01Hz, 3.66Hz, 9.16Hz, 1H, ArH); 4.84 (br s, 2H, ArNH2). ES MS+1 = 252.1.
N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 (개방형) 및 5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(닫힌형)(6-5)
에테르 0.5ml 중의 트리포스겐 0.85g(2.89mmol)의 0℃ 용액에 에테르 17.5ml 중의 (6-아미노-2,3-디플루오로페닐)(4-플루오로페닐)메탄온 2.2g(8.76mmol) 및 트리에틸아민 1.221ml(8.758mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 에테르 17.5ml 중의 트리플루오로에틸아민 0.7ml(8.758mmol) 및 트리에틸아민 1.221ml(8.758mmol)의 용액을 반응 혼합물에 빠르게 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 백색 ppt 0.740g을 분리하였다. 농축물을 여과하고 섬광 크로마토그래피(1 x 14cm 실리카 겔, 선형 구배 0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여 0.7490g을 수득하였다. N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(닫힌형) 및 5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(개방형)의 2:1.6 혼합물 총 1.461g(44%)을 수득하였다. 닫힌형 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.50 (br s, 1H, ArNHC=O); 7.50 (dd, J=5.31Hz, 8.79Hz, 2H, ArH); 7.13 (q, J=8.97Hz, 17.03Hz, 1H, ArH); 7.06 (t, J=8.61Hz, 2H, ArH); 6.60-6.57 (m, 1H, ArH); 4.33-4.23 (m, 1H, NCH2CF3); 3.56-3.44 (m, 1H, NCH2CF3). 개방형 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.34 (br s, .8H, ArNHC=O); 7.98-7.95 (m, .8H, ArH); 7.84 (td, J=1.65Hz, 5.49Hz, 1.6H, ArH); 7.35 (q, J=9.15Hz, 18.31Hz, .8H, ArH); 7.18 (t, J=8.42Hz, .8H, ArH), 5.26 (br s, .8H, O=CNHCH2CF3); 3.94-384 (m, 1.6 H, NCH2CF3).
4-알릴-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(6-6)
THF 25ml 중의 N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(개방형) 및 5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(닫힌형) 5.0g(13.289mmol)의 용액에 트리에틸아민 9.261ml(66.443mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이러한 용액에 티오닐 클로라이드 0.969ml(13.289mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 알릴마그네슘 브로마이드(디부틸 에테르 중의 1.0M 용액) 45ml(41.195mmol)을 적가하였다. -78℃ 에서 30분 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(1 x 14cm 실리카 겔, 선형 구배 0-35% EtOAc:헥산)로 정제하여 4-알릴-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (br s, 1H, ArNHC=O); 7.42-7.40 (m, 2H, ArH); 7.10-7.00 (m, 3H, ArH); 6.44 (m, 1H, ArH); 5.73-5.66 (m, 1H, CH2CH=CH2); 5.13-5.09 (m, 2H, CH2CH=CH2); 3.73 (m, 2H, NCH2CF3); 3.15 (m, 2H, CH2CH=CH2). HRMS (ES) 정확한 질량 C19H14F6N2O: 계산치 401.1083, 실측치 401.1075.
실시예 7
[5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]아세트알데하이드
MeOH 25ml 중의 4-알릴-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 2.6g(6.495mmol)의 -78℃ 용액에 오존을 버블링시켰다. -78℃에서 15분 후, 오존을 제거하고 반응 혼합물을 디메틸 설파이드 4.8ml(64.946mmol)으로 급냉시켰다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조 하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. [5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]아세트알데하이드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.79 (s, 1H, O=CH); 8.61 (br s, 1H, ArNHC=O); 7.38-7.27 (m, 2H, ArH); 7.15-7.03 (m, 3H, ArH); 6.57-6.53 (m, 1H, ArH); 4.08 (m, 1H, C); 3.72 (dd, 1H, J=17.4Hz, CH2C=O); 3.50 (dd, 1H J=1.28Hz, 17.58Hz, CH2C=O); 3.32 (m, 1H, CH2C=O). ES MS+1 = 403.1.
실시예 8
4-(2,2-디플루오로에틸)-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(6-7)
CH2Cl2 15ml 중의 [5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-4-일]아세트알데하이드 2.4g(5.966mmol)의 0℃ 용액에 DAST 시약 2.192ml(17.897mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(1 x 14cm 실리카 겔, 선형 구배 0-40% EtOAc:헥산)로 정제하여 4-(2,2-디플루오로에틸)-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하 였다. 키랄 분리(ChiralPak AD, 5cm X 50cm, 20μ, 1:1 헥산/EtOH, 개질제: DEA 1ml/ℓ, 유량: 50ml/min, 30분)하여 제2 피크 오프(peak off) 키랄 컬럼을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.87 (s, 1H, ArNHC=O); 7.39-7.35 (m, 2H, ArH); 7.14-7.07 (m, 3H, ArH); 6.59-6.55 (m, 1H, ArH); 6.03 (t, .25H, J=4.22Hz, CH2CHF2); 5.89 (t, .50H J=4.40Hz, CH2CHF2); 5.76 (t, .25H, CH2CHF2); 3.82 (m, 1H, NCH2CF3); 3.63 (m, 1H, NCH2CF3); 3.10 (m, 1H, CH2CHF2); 2.93 (m, 1H, CH2CHF2). HRMS (ES) 정확한 질량 C18H12F8N2O: 계산치 425.0895, 실측치 425.0880.
실시예 9
4-에틸-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
THF 8ml 중의 N-[3,4-디플루오로-2-(4-플루오로벤조일)페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(개방형) 및 5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(닫힌형) 1.5g(3.987mmol)의 용액에 트리에틸아민 2.0ml(19.933mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 이러한 용액에 티오닐 클로라이드 0.498ml(4.186mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 에틸마그네슘 브로마이 드(디에틸 에테르 중의 3.0M 용액) 5ml(12.358mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉하고 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(1 x 14cm 실리카 겔, 선형 구배 0-50% EtOAc:헥산)로 정제하여 4-에틸-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 키랄 분리(ChiralPak AD 컬럼, 5cm x 50cm, 20μ, 10-40% 에탄올/헥산, 개질제: DEA 1ml/ℓ, 60분)하여 제2 이성체 350mg을 수득하였다. [α]23 D +.464°(c=1.23, CH2Cl2); 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.70 (br s, 1H, ArNHC=O); 7.40 (dd, 2H, J=5.13Hz, 8.79Hz, ArH); 7.09-7.00 (m, 3H, ArCH); 6.53-6.50 (m, 1H, ArH); 3.84 (m, 1H, NCH2CF3); 3.50 (m, 1H, NCH2CF3); 2.56 (m, 1H, CH2CH3); 2.36 (m, 1H, CH2CH3); .943 (t, 3H, J=7.14Hz, CH2CH3). HRMS (ES) 정확한 질량 C18H14F6N2O 계산치 389.1083, 실측치 389.1063.
실시예 10
Figure 112007065232683-PCT00008
3급-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(하이드록시)메틸]-4-클로로페닐} 카바메이트(7-2)
THF 100ml 중의 3급-부틸 (4-클로로페닐)카바메이트(3.0g, 13.2mmol)의 -78℃ 용액에 TMEDA(1.53g, 13.2mmol)을 첨가하고, 2급-BuLi(21ml, 32.9mmol)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. s-BuLi의 대략 반을 첨가한 후 반응 혼합물이 밝은 황색으로 변한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고, 1시간 동안 약 -20℃(드라이아이스 욕 중의 플라스크의 팁)로 가온하고, 반응 혼합물을 다시 -78℃로 냉각하였다. 이제 반응 혼합물은 약간 불균질의 둔탁한 황색/오렌지색이 되고, 4-브로모벤즈알데하이드를 적가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 100ml로 급냉하고(분홍색이 황색으로 바랜다), 에테르 150ml로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물 을 5-30% EtOAc/헥산을 용출제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 정제하여 황색 고체로서 3급-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(하이드록시)메틸]-4-클로로페닐} 카바메이트를 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, CDC13) δ 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.02 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
3급-부틸 [2-(4-브로모벤조일)-4-클로로페닐]카바메이트(7-3)
CH2Cl2 100ml 중의 3급-부틸 {2-[(4-브로모페닐)(하이드록시)메틸]-4-클로로페닐} 카바메이트(10g, 25mmol)의 용액에 MnO2(10g, 125mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 35℃로 가열하였다. 여과하고 농축하여 황색 고체로서 3급-부틸 [2-(4-브로모벤조일)-4-클로로페닐]카바메이트를 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, CDC13) δ 9.77 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.49 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.4Hz, 1H), 1.51 (s, 9H).
N-[4-클로로-2-(4-브로모벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(7-4)
25℃에서 MeOH(50ml) 중의 3급-부틸 [2-(4-브로모벤조일)-4-클로로페닐]카바메이트(10g, 25mmol)의 용액에 2M HCl-MeOH(100ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시 간 동안 교반하였다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2(300ml) 및 물(200ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 10% Na2CO3(pH = 9로) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 (2-아미노-5-클로로페닐)(4-브로모페닐)메탄온 7.5g(98% 수율)을 수득하였다. CH2Cl2 500ml 중의 (2-아미노-5-클로로페닐)(4-브로모페닐)메탄온(13g, 42mmol)의 용액에 고체 카보닐디이미다졸(15.7g, 96mmol)을 부분 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축하여 황색 발포체를 수득하였다. 발포체를 에테르 30ml 및 물 20ml로 처리하면서 격렬하게 교반하여 고체 침전물을 수득하였다. 여과 후, 케이크를 CH2Cl2/에테르(1:5)로부터 재결졍화시켜 황색 고체로서 N-[4-클로로-2-(4-브로모벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드를 수득하였다. 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 5H), 6.71 (d, J=2.0Hz, 1H).
6-클로로-4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(7-5)
THF(20ml) 중의 N-[4-클로로-2-(4-브로모벤조일)페닐]-1H-이미다졸-1-카복스아미드(4.0g, 9.9mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민(1.1g, 10.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가열하였다. 50℃에서 19시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 진공하에 농축하였다. 담황색 발포체를 n-부틸 클로라이드(15ml) 및 수성 10% 시트르산(15ml) 사이에 분배시키면서 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과 수거하여 백색 고체로서 6-클로로-4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDC13, 500MHz) δ 7.98 (s, 1H); 7.50 (br d, 2H, J=8.79Hz); 7.34 (br d, 2H, J=8.79Hz); 7.22 (m, 2H); 6.97 (dd, J=1.46 및 7.57Hz, 1H); 4.35 (dq, 1H, J=8.78 및 16Hz); 3.53 (dq, 1H, J=8.55 및 17Hz); 3.22 (s, 1H). MS (전기분무): m/z M+Na, Br=79, 457.0
6-클로로-4-에틸-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
무수 THF(10ml) 중의 6-클로로-4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(1g, 2.3mmol)의 -18℃ 용액에 트리에틸아민(1.6ml, 11mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드(0.18ml, 2.5mmol)을 적가하였다. 10분 후, THF 중의 1M 에틸마그네슘 브로마이드(9ml, 9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -18℃에서 0℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 1N 수성 HCl 15ml로 급냉하고, 에틸 아세테이트 50ml로 추출하였다. 유기 층을 염수(60ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(90g 실리카 겔 카트리지, 선형 구배 10-70% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 6-클로로-4-에틸-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.41 (s, NH); 7.53 (br d, 2H, J=8.79Hz); 7.28 (br d, 2H, J=8.54Hz); 7.11 (dd, 1H, J=8.54 및 2.19Hz); 6.69 (d, 1H, J=8.55Hz); 6.46 (d, 1H, J=2.20Hz); 3.87 (dq, 1H, J=9.28 및 16Hz); 3.52 (dq, 1H, J=8.30 및 17Hz); 2.39 (dq, 1H, J=7.08 및 14Hz); 2.22 (dq, 1H, J=7.08 및 14Hz); 0.90 (t, J=7.08Hz, 3H); MS (전기분무): m/z 447.1 (M+H, Br=79).
실시예 11
6-클로로-4-에틸-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(7-6)
DMF 1ml 중의 6-클로로-4-에틸-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 0.062g(0.14mmol)의 용액에 시안화구리(I) 0.015g(0.17mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 2시간 동안 200℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 DMF 용액을 분취 역상 크로마토그래피(선형 구배 5-95% CH3CN/H2O, 30분에 걸쳐, 0.05% TFA 첨가, C18 SunFire 19 x 150mm)로 정제하여 6-클로로-4-에틸-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (s, NH); 7.71 (br d, 2H, J=8.24Hz); 7.55 (br d, 2H, J=8.43Hz); 7.14 (dd, 1H, J=8.61 및 2.20Hz); 6.69 (d, 1H, J=8.61Hz); 6.43 (d, 1H, J=2.02Hz); 3.78(dq, 1H, J=8.97 및 18Hz); 3.60 (dq, 1H, J=8.43 및 17Hz); 2.44 (dq, 1H, J=7.15 및 14Hz); 2.27 (dq, 1H, J=7.14 및 14Hz); 0.93 (t, J= 7.15Hz, 3H); MS (전기분무): 정확한 질량 C19H15C1F3N3O+H 계산치 394.0929, 실측치 394.0937.
실시예 12
6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
무수 THF(20ml) 중의 6-클로로-4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(2g, 4.6mmol)의 -18℃ 용액에 트리에틸아민(2.6ml, 18mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 티오닐 클로라이드(0.0.37ml, 5mmol)를 적가하였다. 10분 후, THF 중의 0.5M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(36ml, 18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -18℃에서 0℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl 25ml로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 150ml로 추출하였다. 유기 층을 염수(100ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(120g 실리카 겔 카트리지, 선형 구배 10-70% EtOAc/헥산)로 정제하고 헥산으로부터 결정화시켜 초록색 고 체로서 6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.56 (s, NH); 7.46 (br d, 2H, J=8.61Hz); 7.21 (dd, 1H, J=8.42 및 2.20Hz); 7.12 (br d, 2H, J=7.14Hz); 6.85 (br m, 1H); 6.68 (d, 1H, J=8.24Hz); 4.27 (m, 2H); 1.6 (obs, 1H); 0.77 (m, 2H); 0.19 (m, 1H); 0.09 (m, 1H); MS (전기분무): m/z 459.0 (M+H, Br=79).
실시예 13
6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
DMF 2.5ml 중의 6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 0.39g(0.85mmol)의 용액에 시안화구리(I) 0.13g(1.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 2시간 동안 190℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에테르 125ml로 희석하고, 물 2 x 100ml 및 염수 1 x 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 정상 크로마토그래피(40g 실리카 겔 카트리지, 선형 구배 5-75% EtOAc/헥산)에 이어 분취 키랄 크로마토그래피(5 x 50mm Chiralcel OD, 100% MeOH)로 정제하여 제1 피크 (-) 6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 광학 회전 -83°(c=0.00175g/ml, CH2Cl2 중, Na 램프), 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.18 (s, NH); 7.64 (br d, 2H, J=7.88Hz); 7.39 (br d, 2H, J=6.22Hz); 7.26 (obscured, 1H); 6.85 (br m, 1H); 6.74 (d, 1H, J=8.24Hz); 4.34 (m, 1H); 4.23 (br m, 1H); 1.62 (m, 1H); 0.82 (m, 2H); 0.20 (m, 1H); 0.097 (m, 1H); MS (전기분무): 정확한 질량 C20H15ClF3N3O+H 계산치 406.0925, 실측치 406.0935. 제2 피크 0.1g을 수득하였다. 광학 회전 +100°(c=0.002g/ml, CH2Cl2 중, Na 램프).
실시예 14
Figure 112007065232683-PCT00009
N-[4-클로로-2-(트리플루오로아세틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아미드(8-2)
N-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드(4.0g, 18.9mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(38ml)의 -40℃ 혼합물에 n-부틸리튬(1.6M, 45.2mmol)을 질소 대기하 에 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 가온함에 따라 황색 균질 혼합물이 점점 짙은 황색으로 어두어진다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 -40℃로 냉각하였다. 에틸 트리플루오로아세테이트(6.1g, 43.5mmol)을 혼합물에 첨가하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 물(100ml) 및 포화 염화암모늄 수용액(80ml)으로 급냉하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 75ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔(0-50% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 N-[4-클로로-2-(트리플루오로아세틸)페닐]-2,2-디메틸-프로판아미드를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 11.15 (s), 8.89 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.65 (dd, J=2.4 및 9.2Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (전기분무): m/z 308.0 (M+).
1-(2-아미노-5-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(8-3)
6N 염산 (6.0M, 257mmol)을 실온에서 무수 디메톡시에탄(40ml) 중의 N-[4-클로로-2-(트리플루오로아세틸)페닐]-2,2-디메틸프로판아미드(3.3g, 10.7mmol)에 첨가하고, 혼합무을 출발 물질이 LC/MS에 의해 관찰되지 않을 때까지 2시간 동안 환류 조건으로 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 중탄산나트륨 고체를 부분 첨가하여 반응물을 pH 9로 염기성화시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(3 x 150ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 및 Na2SO4로 건조하였다. 혼합물을 여과한 후, 수거된 여액을 진공하에 농축하여 조 황색 고체를 수득하였다. 조 고체를 실리카 겔(0-25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 섬광 크로마토그래피하여 황색 고체로서 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (m, 1H), 7.32 (dd, J=2.4 및 9.2Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H). MS (전기분무): m/z 223.9 (M+).
6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(8-4)
디에틸 에테르(18ml) 중의 트리에틸아민(1.3ml, 9.4mmol) 및 1-(2-아미노-5-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄온(2.1g, 9.4mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 0℃로 냉각하였다. 별개의 둥근 바닥에서, 디에틸 에테르(11ml) 중의 트리포스겐(929mg, 3.1mmol)을 0℃로 냉각하였다. 포스겐 혼합물에 0℃에서 트리플루오로에탄온 혼합물을 적가하였다. 15분 동안 교반하고, 이러한 반응물에 디에틸 에테르(18ml) 중의 트리에틸아민(1.3ml, 9.4mmol) 및 트리플루오로에틸아민의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(50ml)로 급냉하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 30ml)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하고, 실리카 겔(0-30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피 정제하였다. 황색 고체로서 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에 틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.22 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0 및 8.6Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.4Hz), 4.71 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.18 (m, 1H). 정확한 질량(전기분무, M+H): 계산치, 349.0173; 실측치, 349.0166.
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(8-5)
6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(214mg, 0.6mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.0ml)의 -78℃ 혼합물에 질소 대기하에 트리에틸아민(0.4ml, 3.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 티오닐 클로라이드(0.05ml, 0.64mmol)를 적가하면 반응 혼합물에 침전된 황색 고체가 짙은 황색 에멀젼을 형성한다. 에멀젼을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3.0M 페닐 마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 반응물을 목적하는 생성물에서 추가의 증가가 LC/MS에 의해 관찰되지 않을 때까지 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액(10ml)으로 -78℃에서 급냉시키고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 생성된 조 오일을 실리카 겔(0-30% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피 정제하여 오일을 수득하고, 역상 분취 HPLC로 추가 정제하여 무색 오일로서 6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.52 (m, 5H), 7.34 (dd, J=2.4 및 8.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.4 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.62 (m, 1H). 정확한 질량 (전기분무, M+H): 계산치, 409.0537; 실측치, 409.0533.
실시예 15
6-클로로-4-(플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온에 대하여 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(100mg, 0.29mmol)을 1.0M 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(1.0ml, 1.0mmol)과 반응시켜 백색 고체로서 6-클로로-4-(플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 9.50 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.29 (dd, J=2.4 및 8.6Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.43(m, 1H), 3.52 (m, 1H). 정확한 질량 (전기분무, M+H): 계산치, 427.0443; 실측치, 427.0430.
실시예 16
6-클로로-4-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온에 대하여 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(227mg, 0.65mmol)을 3.0M 에틸 마그네슘 브로마이드(0.9ml, 2.6mmol)과 반응시켜 백색 고체로서 6-클로로-4-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, J=2.4 및 8.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 0.9 (t, J=6.8Hz, 3H). 정확한 질량 (전기분무, M+H) 계산치, 361.0537; 실측치, 361.0532.
실시예 17
6-클로로-4-알릴-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디 하이드로퀴나졸린-2(1H)-온에 대하여 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(374mg, 1.1mmol)을 1.0M 알릴 마그네슘 브로마이드(6.4ml, 6.4mmol)과 반응시켜 무색 오일로서 4-알릴-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.88 (s, 1H), 7.29 (dd, J=2.4 및 8.6Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.11 (m, 2H). MS (전기분무): m/z 373.0 (M+).
실시예 18
6-클로로-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
4-알릴-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(42mg, 0.11mmol), 에틸 아세테이트(3.5ml) 및 10% Pd/C(10mg)의 혼합물을 수소 대기(1atm)하에 실온에서 위치시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 통해 질소를 버블링시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수거한 여액을 농축하여 오일을 수득하고, 역상 분취 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였 다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, J=2.4 및 8.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H). 정확한 질량 (APCI, M+) 계산치, 375.0644; 실측치, 375.0686.
실시예 19
4-부틸-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온에 대하여 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(100mg, 0.3mmol)을 1.0M 부틸 마그네슘 클로라이드(1.0ml, 1.0mmol)과 반응시켜 오일로서 4-부틸-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, J=2.4 및 8.4Hz, 1H), 6.9 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.90 (m, 3H). 정확한 질량 (전기분무, M+H) 계산치, 389.0850; 실측치, 389.0850.
실시예 20
6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온에 대하여 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(217mg, 0.62mmol)을 0.5M 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(4.9ml, 2.5mmol)와 반응시켜 오일로서 6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.89 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.36 (dd, J=2.4 및 8.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=1.6Hz 및 7.6Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.15(m, 1H), 1.02 (m, 1H). 정확한 질량 (전기분무, M+H) 계산치, 373.0537; 실측치, 373.0541.
실시예 21
6-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온
3.0M 에틸 마그네슘 브로마이드(0.29ml, 0.86mmol)를 실온에서 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(1.5ml) 중의 사이클로프로필아세틸렌(0.1ml, 1.1mmol) 의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반함에 따라 격렬한 버블링이 관찰되었다. 별개의 둥근 바닥에서, 티오닐 클로라이드(0.022ml, 0.3mmol)을 6-클로로-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(100mg, 0.29mmol), 트리에틸아민(0.2ml, 1.4mmol) 및 테트라하이드로푸란(2.0ml)의 -78℃ 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 사이클로프로필아세틸렌 혼합물을 첨가하였다. LC/MS에 의해 목적하는 생성물 10% 미만이 반응물에서 관찰되었다. 사이클로프로필 아세틸렌 그리나드 시약 3.0당량을 추가로 반응물에 첨가하고, 40분 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급냉하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 20ml)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 오일을 수득하고, 실리카 겔(0-35% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피 정제하였다. 오일을 수득하고, 역상 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 백색 고체로서 6-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). 정확한 질량 (전기분무, M+H) 계산치, 397.0537; 실측치, 397.0515.
표 1
다음 화합물은 상기 방법을 사용하나, 상기 실시예에 기술된 바와 같이 적절하게 대체된 시약, 예를 들면, 유기 금속 또는 아민으로 대체시켜 제조하였다. 필요한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되거나, 과도한 실험 없이 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112007065232683-PCT00010
Figure 112007065232683-PCT00011
Figure 112007065232683-PCT00012
Figure 112007065232683-PCT00013
Figure 112007065232683-PCT00014
Figure 112007065232683-PCT00015
Figure 112007065232683-PCT00016
Figure 112007065232683-PCT00017
Figure 112007065232683-PCT00018
Figure 112007065232683-PCT00019
Figure 112007065232683-PCT00020
Figure 112007065232683-PCT00021
Figure 112007065232683-PCT00022
Figure 112007065232683-PCT00023
Figure 112007065232683-PCT00024
Figure 112007065232683-PCT00025
Figure 112007065232683-PCT00026
Figure 112007065232683-PCT00027
Figure 112007065232683-PCT00028
Figure 112007065232683-PCT00029
실시예 22
Figure 112007065232683-PCT00030
N-[4-클로로-2-(사이클로프로필카보닐)페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아(9-2)
1,2-디클로로에탄 5ml 중의 (2-아미노-5-클로로페닐)(사이클로프로필)-메탄온(4-1, Tetrahedron Lett 1994, 35, 6811) 0.51g(2.6mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸 0.5g(3.1mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 0.3ml(3.9mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 18시간 추가로 60℃로 가열하였다. 냉각하고, 혼합물을 CH2C12 100ml로 희석하고, 각각 10% KHSO4, 물 및 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 N-[4-클로로-2-(사이클로프로필-카보닐)-페닐]-N'-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 11.06 (s, 1H); 8.49 (d, J=8.97Hz, 1H); 8.03 (d, J=2.39Hz, 1H); 7.47 (dd, J=2.56 및 9.15Hz, 1H); 5.00 (t, J=6.08Hz, 1H); 3.93 (dq, J=6.59 및 8.97Hz, 2H); 2.64 (tt, J=4.58 및 7.88Hz, 1H); 1.26 (m, 2H); 1.39 (m, 2H). 전기분무 질량 스펙트럼 M+H=321.0.
6-클로로-4-사이클로프로필-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(9-3)
N-[4-클로로-2-(사이클로프로필카보닐)-페닐]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)우레아 0.33g(1mmol)의 0℃ 용액에 수소화나트륨 0.091g(2.2mmol, 무기 오일 중 60% 분산액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 100ml로 급냉하고, EtOAc 200ml로 추출하였다. 추출물 을 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 자동 섬광 크로마토그래피(40g 실리카 겔 카트리지, 10-50% EtOAc/헥산, 15분 동안에 걸쳐) 정제하여 출발 케톤 223mg 및 6-클로로-4-사이클로프로필-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 83mg을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.74 (s, 1H); 7.41 (d, J=2.19Hz, 1H); 7.27 (dd, obscured by CHC13, 1H); 6.74 (d, J=8.42Hz, 1H); 4.6 (m, 1H); 4.15 (m, 1H); 1.20 (m, 1H); 0.86 (m, 1H); 0.64 (m, 1H); 0.44 (m, 2H). 전기분무 질량 스펙트럼 M+H=321.0
6-클로로-4-사이클로프로필-4-이소부틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온(9-4)
톨루엔 3ml 중의 6-클로로-4-사이클로프로필-4-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온 0.08g(0.25mmol)의 0℃ 용액에 Et3N 0.17ml(1.25mmol) 및 SOCl2 0.018ml(0.25mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 후 이소부틸 마그네슘 브로마이드 1ml(1mmol, 에테르 중의 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 교반한 후 추가로 이소부틸 마그네슘 브로마이드 0.5ml(0.5mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 75ml으로 급냉하고, EtOAc 100ml로 추출하였다. 추출물을 염수 75ml로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 섬광 크로마토그래피(1 x 10cm 실리카 겔, 선형 구배 10-35% EtOAc/헥산)에 이어 분취 HPLC(YMC C18 PRO 20 x 150 mm, 선형 구배 5-95% CH3CN/H2O 0.05% TFA 첨가, 30분에 걸쳐) 정제하여 6-클로로-4-사이클로프로필-4-이소부틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 8.17 (s, 1H); 7.43 (d, J=2.20Hz, 1H); 7.15 (dd, J=2.38 및 8.61Hz, 1H); 6.62 (d, J=8.42Hz, 1H); 4.50 (dq, J=15.4 및 8.61Hz, 1H); 3.96 (dq, J=15.4 및 8.60Hz, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.41 (dd, J=14.8 및 5.31Hz, 1H); 1.23 (dd, J=14.8 및 5.68Hz, 1H); 0.88 (m, 1H); 0.80 (d, J=6.59Hz, 3H); 0.78 (m, 1H); 0.69 (m, 2H); 0.55 (d, J=6.59Hz, 3H). 고분해 질량 스펙트럼(FT/ICR): 계산치 M+H = 361.1289, 실측치 361.1283.
표 2
다음 화합물은 상기 방법을 사용하나, 상기 실시예에 기술된 바와 같이 적절하게 대체된 시약, 예를 들면, 유기 금속 또는 아민으로 대체시켜 제조하였다. 필요한 출발 물질은 시판되거나, 문헌에 기술되거나, 과도한 실험 없이 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 합성할 수 있다.
Figure 112007065232683-PCT00031
본 발명은 이의 특정 양태를 참조하여 기술되고 예시되었으며, 당해 분야의 숙련가는 각종 변화, 변경, 개질, 대체, 삭제 또는 방법 및 프로토콜의 첨가를 본 발명의 범주 및 범위를 벗어나지 않으면서 행할 수 있음이 자명하다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개개 부분입체이성체.
    화학식 I
    Figure 112007065232683-PCT00032
    위의 화학식 I에서,
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 (1) 수소, (2) 플루오로, (3) 클로로 및 (4) 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 치환되지 않거나 (1) 할로겐, (2) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 C1-6 알킬, (3) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 -OC1-6 알킬, (4) -CN, (5) -NR5R6 및 (6) -S(O)nC1-6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고, 여기서, R5 및 R6은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알킬페닐로부터 선택되고, n은 0, 1 또는 2이고,
    R2는 치환되지 않거나 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실 또는 페닐에 의해 치환된 -OC1-6 알킬, (4) -S(O)nC1-6 알킬, (5) -OH, (6) =O, (7) -CHO, (8) -CO2-C1-6 알킬, (9) C3-6 사이클로알킬, (10) 디옥사닐 및 (11) 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고,
    R3은 하나 이상의 플루오로에 의해 치환되고 임의로 (1) C1-6 알킬, (2) C3-6 사이클로알킬, (3) 페닐 및 (4) 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 치환체에 의해 치환된 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 (1) 플루오로, (2) 클로로 및 (3) 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X2가 (1) 플루오로 및 (2) 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X3이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X1이 플루오로이고, X2가 수소 또는 플루오로이고, X3이 수소인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X1이 클로로이고, X2가 수소 또는 플루오로이고, X3이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 (1) 플루오로, (2) 클로로, (3) CH3, (4) CF3, (5) OCF3, (6) OCH3 및 (7) -N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 사이클로프로필인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 치환되지 않거나 플루오로, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이 사이클로프로필인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1이 페닐인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R1이 파라-플루오로페닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2가 (1) CH2CH3, (2) CH2CH2CH3, (3) 사이클로프로필, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CH2CHF2, (7) CH2C(CH3)3, (8) CH2CH=CH2, (9) C=CH2(CH3), (10) CH2C≡CCH3, (11) -CO2-CH3, (12) CH2OCH2CH3, (13) CH2CH2CH2CH3, (14) CH2CH2-디옥사닐 및 (15) CH2C(CH3)2-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 CH2CH3, CH2CH2CH3 또는 CF3인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3이 (1) CF3, (2) CF2H, (3) CH2CF3, (4) CH2CHF2, (5) CH2CH2F, (6) CH2CF2CH3, (6) CH2CF2CF3, (7) CH2CF2-페닐 및 (8) CH2CF2-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 CH2CF3 또는 CH2CHF2인 화합물.
  14. 4-에틸-6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (-)-4-에틸-6-플루오로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로 퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-알릴-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    (-)-6-클로로-4-(4-플루오로페닐)-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-알릴-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-(2,2-디플루오로에틸)-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-에틸-5,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-브로모페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-알릴-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-부틸-6-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하 이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3-메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-디메틸아미노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(2-메톡시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나 졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-부틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-메톡시메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에톡시메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-에틸-4-(4-플루오로-페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-알릴-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-(2,2-디메틸프로필)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-(2-페닐-2-메틸프로필)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)- 3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-부틸-4-페닐-3-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-부틸-4-페닐-3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-부틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로프로필)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-펜틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-5-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-(1-프로피닐)-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로 퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-4-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]-6-플루오로-4-페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-(2-프로페닐)-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-부틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-에틸-4-(4-티오메틸페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-사이클로프로필-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(페닐에티닐)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4,4-디페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2-에틸부틸)-6-플루오로-4-페닐-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-페닐에틸)-3,4-디하이드로 퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-(4-클로로페닐)에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-(3-클로로페닐)에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-(4-플루오로페닐)에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    3-(2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-4-페닐-4-(2-(3-메톡시페닐)에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5-플루오로-4-사이클로프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-사이클로프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에 틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,6-디플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,8-디플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,8-디플루오로-4-메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,8-디플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-플루오로-4-사이클로프로필메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5-플루오로-4-에틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(3-프로페닐)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드 로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필메틸-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,6-디플루오로-4-프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-에틸-4-(3-시아노페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(3-포르밀메틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(3-하이드록시에틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(메톡시카보닐)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-[2-(벤질아미노)에틸]-6-클로로-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(3-프로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에 틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-프로필-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2-플루오로에틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,6-디플루오로-4-사이클로프로필메틸-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2-에톡시에틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2-메톡시에틸)-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-프로필-4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    5,6-디플루오로-4-(2-플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2-하이드록시에틸)-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(2,2-디플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오 로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-(2-플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-(3-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-이소부틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    6-클로로-4-사이클로프로필-4-에틸-3-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-부틸-6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온;
    4-부틸-6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온; 및
    4-부틸-6-클로로-4-사이클로프로필-3-(2-플루오로에틸)-3,4-디하이드로퀴나졸린-2(1H)-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 불활성 담체 및 제1항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 간질 치료 또는 억제(controlling)를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학 적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 간질 치료 또는 억제 방법.
  17. 통증 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 통증 치료 또는 억제 방법.
  18. 신경병 통증 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 신경병 통증 치료 또는 억제 방법.
  19. 파킨슨병 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병 치료 또는 억제 방법.
  20. 본태성 진전증 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 본태성 진전증 치료 또는 억제 방법.
  21. 수면 질 증진을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 수면 질 증진 방법.
  22. 신속 안구 운동(rapid eye movement, REM) 수면 증가를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 REM 수면 증가 방법.
  23. 서파 수면(slow wave sleep) 증가를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 서파 수면 증가 방법.
  24. 수면 패턴 분절 감소를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 수면 패턴 분절 감소 방법.
  25. 불면증 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 불면증 치료 방법.
  26. 인지 증진을 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 인지 증진 방법.
  27. 기억 유지도(memory retention) 증가를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 기억 유지도 증가 방법.
  28. 정신병 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 정신병 치료 또는 억제 방법.
  29. 정신분열증 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소를 필요로 하는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 정신분열증 치료, 억제, 경감 또는 위험 감소 방법.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070110081A (ko) * 2005-03-09 2007-11-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 퀴나졸린온 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
WO2008138126A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers
AU2008275674A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Merck & Co., Inc. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
JP2010540631A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
CA2701406C (en) * 2007-10-05 2016-01-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxazinone derivative
JP5718233B2 (ja) 2008-10-20 2015-05-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 甲状腺刺激ホルモン受容体（ｔｓｈｒ）の低分子量アゴニスト
FR2937552B1 (fr) * 2008-10-27 2011-05-06 Biocodex Composition pharmaceutique destinee a la prevention ou au traitement du syndrome de sevrage alcoolique
EP2563777A4 (en) 2010-04-08 2013-09-04 Us Health INVERSE AGONISTS AND NEUTRAL AGONISTS FOR THE TSH RECEPTOR
CA2800521A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Toa Eiyo Ltd. Fused imidazole derivative
CN104662006B (zh) * 2012-09-26 2017-10-24 默克专利股份公司 作为parp抑制剂的喹唑酮衍生物
WO2015111004A2 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Discovery Intermediates Private Limited Improved process for the preparation of chlorophenyl trifluoroethanone
US9145388B2 (en) 2014-02-19 2015-09-29 King Fahd University Of Petroleum And Minerals 6-piperazinyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-ones
WO2015182724A1 (ja) 2014-05-28 2015-12-03 トーアエイヨー株式会社 置換トロパン誘導体
US11273218B2 (en) 2015-10-22 2022-03-15 Cavion, Inc. Methods for treating Angelman syndrome and related disorders
KR102642063B1 (ko) 2017-02-15 2024-03-04 카비온, 인코포레이티드 칼슘 채널 억제제
CN106749045B (zh) * 2017-03-03 2020-02-14 上海交通大学 一种d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
SG10202111885PA (en) * 2017-04-26 2021-12-30 Cavion Inc Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders
US20220016095A1 (en) 2018-10-03 2022-01-20 Cavion, Inc. Treating essential tremor using (r)-2-(4-isopropylphenyl)-n-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
TW202327600A (zh) 2021-10-20 2023-07-16 香港商英科智能有限公司 甲硫胺酸腺苷轉移酶２ａ（ｍａｔ２ａ）抑制劑及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102764A0 (en) * 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
WO1993004047A1 (en) 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
DE4320347A1 (de) 1993-06-19 1994-12-22 Boehringer Mannheim Gmbh Quinazolin-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
JP2002505288A (ja) * 1998-03-02 2002-02-19 コセンシス，インコーポレイテッド 置換キナゾリンおよびアナログならびにそれらの使用
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
JP3691341B2 (ja) * 2000-05-16 2005-09-07 日新製鋼株式会社 精密打抜き性に優れたオーステナイト系ステンレス鋼板
EP1553946A4 (en) * 2002-10-17 2008-07-16 Merck & Co Inc SLEEP IMPROVEMENT USING T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS
WO2005030217A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Quinazoline potassium channel inhibitors
US20070010537A1 (en) * 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
KR20070110081A (ko) * 2005-03-09 2007-11-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 퀴나졸린온 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
CA2573525A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-12 Hitachi, Ltd. Materials location system and selecting method of materials receiving locations

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