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KR20070106690A - 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도 - Google Patents

피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도 Download PDF

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KR20070106690A
KR20070106690A KR1020077013684A KR20077013684A KR20070106690A KR 20070106690 A KR20070106690 A KR 20070106690A KR 1020077013684 A KR1020077013684 A KR 1020077013684A KR 20077013684 A KR20077013684 A KR 20077013684A KR 20070106690 A KR20070106690 A KR 20070106690A
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methyl
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헤써 번팅
데보라 첸
이안 에글
쟈넷 포스트
제니퍼 프레이
메쓰빈 아이작
푸펭 마
데이빗 누기엘
압델말릭 슬래씨
게리 스틸만
광리 선
바부 썬다
라드하크리슈난 유키라마판디안
레베카 에이. 어버넥
셀리 월쉬
Original Assignee
아스트라제네카 아베
엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 <화학식 I>의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합을 제공함으로써 상기와 같은 요구 및 다른 요구를 만족시킨다.
피라졸론, 대사성, 글루타메이트, 길항제, 신경

Description

피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 그들의 용도{Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders}
본 발명은 글루타메이트 수용체의 증강제로서 작용하는 신규한 화합물, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptors, mGluR)은 글루타메이트에 의해 활성화되는 일군의 GTP-결합-단백질(G-단백질) 결합 수용체를 구성하고, 신경가소성(neural plasticity), 신경 발달(neural development) 및 신경변성(neurodegeneration)을 포함하는 중추신경계에서의 시냅스 활성(synaptic activity)에 있어 중요한 역할을 한다.
건전한 포유류 신경(intact mammalian neurons)에서 mGluRs의 활성은 다음 반응 중 하나 이상을 유도한다: 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(phosphoinositide, PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스포리파아제 D의 활성화; 아데닐 시클라아제(adenyl cyclase)의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포스페이트(시클릭 adenosine monophosphate, cAMP)의 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제(guanylyl cyclase)의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(시클릭 guanosine monophosphate, cGMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-관문 및 리간드-관문 이온 통로 활성화의 증가 또는 감소((Schoepp et al ., 1993, Trends Pharmacol . Sci., 14:13　; Schoepp, 1994, Neurochem . Int ., 24:439; Pin et al ., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog . Neurobiol. 59:55).
여덟 개의 mGluR 아류형이 동정된 바 있고, 이들은 제1 서열 상동성(primary sequence similarity), 신호 형질도입 결합(signal transduction linkage) 및 약리학적 프로파일(pharmacological profile)을 기준으로 세 개의 군으로 나뉘어진다. I-군은 mGluR1 및 mGluR5을 포함하고, 이들은 포스포리파아제 C를 활성화시키고, 세포내 칼슘 신호의 생성을 활성화시킨다. II-군 (mGluR2 및 mGluR3) 및III-군 (mGluR4, mGluR6, mGluR7, 및 mGluR8) mGluRs 들은 아데닐릴 시클라아제 활성의 억제 및 시클릭 AMP 수준의 억제를 매개한다(Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277-294. 참고)
mGluR 수용체 집합의 구성원들은 포유류 CNS에서의 다수의 통상적인 프로세스에 관련되어 있으며, 다양한 신경학적 및 정신의학적 질환 치료용 화합물을 위한 중요한 표적이 되고 있다. mGluR의 활성화에는 해마의 장기간 강화 및 소뇌의 장기간 기능저하를 필요로한다(Bashir et al., 1993, Nature, 363:347　; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740　; Aiba et al., 1994, Cell , 79:365　; Aiba et al., 1994, Cell , 79:377). 또한, 유해수용 및 통각상실(nociception and analgesia)에서 mGluR 활성화의 역할이 밝혀진바 있다 (Meller et al., 1993, Neuroreport , 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res ., 871:223). 또한, mGluR 활성화가 다양한 시넵스 전송, 신경 발달, 세포사멸성 신경 사멸(apoptotic neuronal death), 시넵스 가소성, 공간 학습(spatial learning), 후각 기억(olfactory memory), 심장 활성의 중추 조절(central control of cardiac activity), 웨이킹(waking), 운동 조절(motor control) 및 전정안구반사(vestibulo-ocular reflex)의 조절을 포함하는 다른 통상적인 프로세스에서 조절적 역할을 한다는 사실이 제안된 바 있다 (Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel et al., 1995, J. Med . Chem., 38:1417).
mGluR의 신경생리학적 역할의 해명에 대한 최근의 진보는 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환 및 만성 및 급성 통증 질환의 치료에 있어서 유망한 약물 표적으로서 이들 수용체를 확립하였다. mGluR의 생리학적 및 병리적 중요성으로 인하여, mGluR 작용을 조절할 수 있는 새로운 약물 및 화합물이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 <화학식 I>의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합을 제공함으로써 상기와 같은 요구 및 다른 요구를 만족시킨다:
<화학식 I>
Figure 112007043658962-PCT00001
....(I)
상기 식에서
X는 F, Cl, Br, I, 시아노, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
Q는 C, O, S, 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어,
Q가 C이면, R5 및 R6 중 하나 이상이 존재하고,
Q가 N이면, R5 및 R6 중 하나가 존재하고,
Q 가 O 또는 S이면, R5 및 R6 는 존재하지 않으며;
Figure 112007043658962-PCT00002
는 5- 내지 7-원 고리로서, 여기서 상기 고리는 각각 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 하나 이상의 5- 내지 7-원 고리와 임의로 융합하고, 각각의 상기 고리는 하나 이상의 A로 치화될 수 있으며;
R1 은C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R2 은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 및 C2 -6-알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
R3 및 R4 는 각각 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R3 및 R4 는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R5 및 R6는, 존재하는 경우, H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴, C(O)H, (CO)R7, O(CO)R7, O(CO)OR7, C(O)OR7, OC(NH)OR7, C1 -6-알킬OR7, OC2 -6-알킬OR7, C1 -6-알킬(CO)R7, OC1 -6-알킬(CO)R7, C1 -6-알킬CO2R7, OC1 -6-알킬CO2R7, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR7R8, OC2 -6-알킬NR7R8, C0 -6-알킬(CO)NR7R8, OC0 -6-알킬(CO)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(CO)R8, OC2 -6-알킬NR7(CO)R8, C0 -6-알킬NR7(CO)NR7R8, C0 -6-알킬SR7, OC2 -6-알킬SR7, C0 -6-알킬(SO)R7, OC2-6-알킬(SO)R7, C0 -6-알킬SO2R7, OC2 -6-알킬SO2R7, C0 -6-알킬(SO2)NR7R8, OC2 -6-알킬(SO2)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)R8, OC2 -6-알킬NR7(SO2)R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, OC2 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, (CO)NR7R8, O(CO)NR7R8, NR7OR8, C0 -6-알킬NR7(CO)OR8, OC2 -6-알킬NR7(CO)OR8, SO3R7 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6 는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되거나; 또는, 임의로, Q가 C인 경우, R5 및 R6는 Q와 함께, C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 불포화일 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있어서,
i) 상기 고리는 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 하나 이상의 5- 내지 7-원 고리와 융합되고,
ii) 상기 고리는 각각 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
R7 및 R8 은 수소, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C(O)C1-6-알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴, (CO)R9, O(CO)R9, O(CO)OR9, OC(NH)OR9, C1 -6-알킬OR9, OC2 -6-알킬OR9, C1 -6-알킬(CO)R9, OC1-6-알킬(CO)R9, C0 -6-알킬CO2R9, OC1 -6-알킬CO2R9, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR9R10, OC2 -6-알킬NR9R10, C1 -6-알킬(CO)NR9R10, OC1 -6-알킬(CO)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(CO)R10, OC2 -6-알킬NR9(CO)R10, C0 -6-알킬NR9(CO)NR9R10, C0 -6-알킬SR9, OC2 -6-알킬SR9, C0 -6-알킬(SO)R9, OC2 -6-알킬(SO)R9, C0-6-알킬SO2R9, OC2 -6-알킬SO2R9, C0 -6-알킬(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬(SO2)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, (CO)NR9R10, O(CO)NR9R10, NR9OR10, C0 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC2-6-알킬NR9(CO)OR10, OC(NH)OR9, SO3R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 고리는 하나 이상의 B, 및 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 고리는 하나 이상의 R9 및 R10로 임의로 치환되며;
R9 및 R10 는 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 고리는 하나 이상의 B로 임의로 치환되고;
B는 F, Cl, Br, I, C1 -6-알킬 및 OC1 - 6알킬로 구성되 군으로부터 선택되며;
N은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 <화학식 II>의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합을 제공한다:
<화학식 II>
Figure 112007043658962-PCT00003
상기 식에서
X는 F, Cl, Br, I, 시아노, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로로 구성된 군으부터 선택되고;
R1 은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R1 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R2 는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 및 C2 -6-알키닐로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R2 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R3, R4, R12 및 R13 은 각각 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3 및 R4 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R11 은 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1-6-알킬-C3 -8-시클로알킬, C3 -8-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-헤테로시클로알킬 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, C(O)H, (CO)R7, C(O)OR7, C1 -6-알킬OR7, C1 -6-알킬(CO)R7, C1 -6-알킬CO2R7, C1 -6-알킬시아노, C1 -6-알킬NR7R8, C1 -6-알킬(CO)NR7R8, C1 -6-알킬NR7(CO)R8, C1 -6-알킬NR7(CO)NR7R8, C1 -6-알킬SR7, C0 -6-알킬(SO)R7, C0 -6-알킬SO2R7, C0 -6-알킬(SO2)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, (CO)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(CO)OR8, C0 -6-알킬 SO3R7, 및 C, N, O 및S로 구성된 군으부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R11 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되며;
R7 및 R8 은 수소, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C(O)C1-6-알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴 , (CO)R9, O(CO)R9, O(CO)OR9, OC(NH)OR9, C1 -6-알킬OR9, OC2 -6-알킬OR9, C1 -6-알킬(CO)R9, OC1-6-알킬(CO)R9, C0 -6-알킬CO2R9, OC1 -6-알킬CO2R9, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR9R10, OC2 -6-알킬NR9R10, C1 -6-알킬(CO)NR9R10, OC1 -6-알킬(CO)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(CO)R10, OC2 -6-알킬NR9(CO)R10, C0 -6-알킬NR9(CO)NR9R10, C0 -6-알킬SR9, OC2 -6-알킬SR9, C0 -6-알킬(SO)R9, OC2 -6-알킬(SO)R9, C0-6-알킬SO2R9, OC2 -6-알킬SO2R9, C0 -6-알킬(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬(SO2)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, (CO)NR9R10, O(CO)NR9R10, NR9OR10, C0 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC2 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC(NH)OR9, SO3R9 로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 고리는 하나 이상의 B, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 R9 및 R10로 임의로 치환되고;
R9 및 R10 은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 고리는 하나 이상의 B로 임의로 치환되며;
B는 F, Cl, Br, I, C1 -6-알킬 및 OC1 - 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 C3 -10-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 신경학적 및 정신의학적 치료를 필요로 하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 동물에게 본 발명에 따른 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물 또는 이들의 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에서 논의되 임의의 질환의 치료를 위한 약제의 제조하는데 있어 <화학식 I> 또는 <화학식 II>에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에서는 치료에 사용하기 위한 <화학식 I> 또는 <화학식 II>에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명은 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 제조 방법으로 추가로 제공한다. 일반적 방법 및 특정 방법에 대해서는 하기에 보다 상세하게 논의한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 상세한 설명
본 발명은 제약, 특히 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서의 활성을 나타내는 화합물의 발견을 기초로 한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR2 수용체의 강화제로서의 활성을 나타내고, 치료요법, 특히 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질화의 치료에 유용하다.
정의
본 명세서 내에서 다르게 특정하지 않은 경우, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로 예시적인 화학 구조 명칭 및 화학 구조 명명에 대한 규칙에 대한 참고문헌으로 본 명세서에 포함되어 있는 문헌 (Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급되어 있는 예 및 규칙을 따른다. 임의로는, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)을 사용하여 생성시킬 수 있다.
단독으로 또는 접두어로서 사용된 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"라는 용어는 O, S 및 N로부터 선택된 0 내지 n가 헤테로원자를 포함하여 m 내지 n개의 탄소원자를 갖는 임의의 기를 의미하고, 여기서 m 및 n은 0 또는 양의 정수이며, n>m이다. 예를 들어, "C1 -6" 은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖고, O, S 및 N로부터 선택된 0 내지 6가 헤테로원자를 갖는 화학기를 의미할 수 있다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "탄화수소"라는 용어는 14개 이하의 탄소원자로서 단지 탄소와 수소만을 포함한 임의의 구조를 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "탄화수소 라디칼" 또는 "하이드로카빌"이란 용어는 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거하여 생성된 임의의 구조를 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "알킬"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "알킬렌"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하여 2개의 구조를 함께 결합시키는 역할을 하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고, 2 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "알키닐" 이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고, 2 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "시클로알킬" 이란 용어는 3 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "시클로알케닐" 이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고, 3 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "시클로알키닐" 이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고, 3 내지 12개의 탄소원자를 포함한 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "아릴" 이란 용어는 방향 특성(예를 들어, 4n + 2 전위 전자)을 갖고 하나 이상의 다중포화 탄소 고리를 가지며, 5 내지 14개의 탄소원자를 포함한 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "아릴렌" 이란 용어는 방향 특성(예를 들어, 4n + 2 전위 전자)을 갖고 하나 이상의 다중포화 탄소 고리를 가지며, 5 내지 14개의 탄소원자를 포함하여 두 개의 구조를 함께 연결하는 역할을 하는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클" 이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고, 고리 내에 3 내지 20 개의 탄소원자를 포함한 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다. 헤테로시클은 하나 이상의 이중결합을 함유한 포화 또는 불포화된 것일 수 있고, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로시클이 하나 이상의 고리를 함유할 때, 고리들은 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 그들 사이에 두 개의 원자를 공유한 두 개 이상의 고리를 의미한다. 헤테로시클은 방향족 특성을 갖거나, 갖지 않을 수 있다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로알킬"이란 용어는 알킬의 탄소원자 중 하나 이상을 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환시켜 형성된 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로방향족"이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고, 고리 내에 3 내지 20 개의 탄소원자를 포함한 고리-함유 구조 또는 분자를 의미하며, 여기서 고리-함유 구조 또는 분자는 방향족 특성(예를 들어, 4n + 2 전위 전자)을 갖는다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 라는 용어는 헤테로시클로부터 하나 이상의 수소를 제거하여 유도된 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클릴" 이란 용어는 헤테로시클로부터 하나의 수소를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클릴렌" 이란 용어는 헤테로시클로부터 두 개의 수소를 제거하여 유도되어, 두 개의 구조를 함께 연결하는 2가 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클로알킬" 이란 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로아릴렌" 이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 의미한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로서 사용된 "헤테로시클로알킬렌" 이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 의미한다.
접두어로 사용된 "6-원"이란 용어는 6 개의 고리 원자를 함유한 고리를 갖는 기를 의미한다.
접두어로 사용된 "5-원"이란 용어는 5 개의 고리 원자를 함유한 고리를 갖는 기를 의미한다.
5-원 고리 헤테로아릴은 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴로서, 1, 2 또는 3 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
5-원 고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 필롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴로서, 1, 2 또는 3 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
6-원 고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
접두어로 사용된 "치환된" 이란 용어는 하나 이상의 수소가 하나 이상의 C1 - 12탄화수소 기, 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I, 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 하나 이상의 화학 기로 치환된 구조, 분자 또는 기를 의미한다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유한 화학 기의 예로는 헤테로시클릴, -NO2, -OR, -R'OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -R'NR2, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S), 및 옥시미노 (=N-OR)를 포함하고, 여기서 각 "R"는 수소 또는 C1 -12하이드로카빌이고, "R'"는 C1 - 12하이드로카빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등을 포함하고, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로, 및 아미노 기는 페닐 고리 상의 임의의 적절한 수소를 치환시킬 수 있다.
제1 구조, 분자 또는 기, 이어서 하나 이상의 화학 기 명칭의 접두어로 사용된 "치환된" 이란 용어는 제1 구조, 분자 또는 기의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 명명된 화학 기로 치환된 제2 구조, 분자 또는 기를 의미한다. 예를 들어, "니트로로 치환된 페닐"을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 치환된 기, 구조, 또는 분자 및 치환되지 않은 기, 구조, 또는 분자를 의미한다.
헤테로시클은, 예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 필롤리딘, 필롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디하이드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀, 및헥사메틸렌 옥사이드와 같은 모노시클릭 헤테로시클을 포함한다.
또한, 헤테로시클은 방향족 헤테로시클, 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 필롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1,3,4- 옥사디아졸을 포함한다.
또한, 헤테로시클은 폴리시클릭 헤테로시클, 예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카바졸, 카볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기에서 언급한 폴리시클릭 헤테로시클에 부가하여, 헤테로시클은 두 개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 각 고리에 공통된 하나 이상의 결합 및 각 고리에 공통된 두 개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로시클은 퀴누클리딘, 디아자비 시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
헤테로시클릴은, 예를 들어 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 필롤리디닐, 필롤닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페라디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜과 같은 모노시클릭 헤테로시클릴을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 필롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 아속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4 옥사디아졸릴을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴 (각각 방향족 또는 비-방향족을 포함함), 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디하이드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤즈티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기에서 언급한 폴리시클릭 헤테로시클릴에 부가하여, 헤테로시클릴은 두 개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 각 고리에 공통된 하나 이상의 결합 및 각 고리에 공통된 두 개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로시클의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비 시클로[2.2.1]헵틸; 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로 사용된 "알콕시"란 용어는 일반식 -O-R을 의미하고, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시, 및 프로파르길옥시를 포함한다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로 사용된 "아민" 또는 "아미노"란 용어는 일반식 -NRR'의 라디칼을 의미하고, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.
단독으로, 또는 접두어 또는 접미어로 사용된 "아실"이란 용어는 -C(=O)-R을 의미하고, 여기서 R은 임의로 치환된 하이드로카빌, 수소, 아미노 또는 알콕시이다. 아실기는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카보에톡시, 및 디메틸카바모일을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
상기의 접두어로 사용된 "할로겐화된"은 기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
제2 고리 기와 "융합" 되는 제1 고리 기는 그들 사이에서 두 개 이상의 원자를 공유하는 제1 고리 및 제2 고리를 의미한다.
"결합", "결합된" 또는 "결합되는"은 다르게 정의하지 않으면 공유 결합 또는 연결을 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물은 일반적으로 <화학식 I>에 합치된다:
<화학식 I>
Figure 112007043658962-PCT00004
...(I)
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Q, 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다. 시클릭 잔기
Figure 112007043658962-PCT00005
는 상기에서 정의된 바와 같고, 일반적으로 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클을 나타낸다. 잔기는 완전하게 포화된, 부분적으로 포화된것이거나, 적절한 경우 방향족일 수 있고, 하나 이상의 치환체 A로 치환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112007043658962-PCT00006
는
Figure 112007043658962-PCT00007
,
Figure 112007043658962-PCT00008
,
Figure 112007043658962-PCT00009
,
Figure 112007043658962-PCT00010
,
Figure 112007043658962-PCT00011
, 및
Figure 112007043658962-PCT00012
와 같은 임의의 코어 구조를 나타낼 수 있다. 다른 실시형태에 있어서,
Figure 112007043658962-PCT00013
는
Figure 112007043658962-PCT00014
또는
Figure 112007043658962-PCT00015
이고, 또다른 실시형태에 있어서,
Figure 112007043658962-PCT00016
는
Figure 112007043658962-PCT00017
이다. 따라서, R5 또는 R6는 모두 또는 각각 동일성 및 그에 따른 원자 Q의 원자가에 따라 존재할 것임이 당업자들에게 인식될 것이다. 따라서, 예를 들어, Q가 탄소원자인 실시형태에 있어서, Q가 불포화 결합에 포함된 경우 R5 및 R6 중 하나는 존재할 것이다. 다른 경우, Q가 단지 완전하게 포화된, 즉 단일 결합이 주위 원자와 공유된 탄소인 경우 R5 및 R6 모두가 존재할 것이다. 다른 실시형태는 Q가 질소원자인 Q를 제공하고, 이 경우 R5및 R6 중 적어도 하나가 존재할 것이다. 본 명세서에 있어서, 질소원자는 방향족 고리계의 일부를 구성할 수 있고, 그렇지 않으면 불포화 결합에 참여할 것이다. 결과적으로, 이들 화합물에 있어서, R5 및 R6 중 어느 것도 존재하지 않을 것이다. 또 다른 실시형태에 있어서, Q는 산소 또는 원자를 나타내어서, R5 및 R6의 존재를 배제시킨다.
고리
Figure 112007043658962-PCT00018
는, 본 발명에서 고려한 바와 같이, Q에 의하여 나타내어진 것들 이외에 헤테로원자, 예를 들어 N, O, 및 S를 함유하여, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로시클을 형성할 것이다. 상기에서 정의한 바에 따라
Figure 112007043658962-PCT00019
는 하나 이상의 다른 적절한 시클릭 잔지와 융합하여 상기에서 정의한 바와 같은 융합된 고리계를 형성할 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 다른 실시형태는 X가 Br, Cl, 또는 OC1 -6-알킬인 <화학식 I>에 따른 화합물이 고려된다. 바람직하게는, X는 Br 또는 Cl이다. X가s OC1 -6-알킬일 때, X는, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시일 수 있다.
본 발명 화합물의 또 다른 부분(subset)은 R1이 아릴, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, 및 C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것들이다. 각각의 이들 기는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 아릴 및 C3 -8-시클로알킬 기로부터 선택된다. 바람직하게는, R1은 아릴기, 예를 들어, 페닐이다. 다른 경우, R1은 예를 들어, 시클로헥실을 포함하는C3 -8-시클로알킬기 일 수 있다.
본 발명은 R2가 H 또는 C1 -6-알킬기인 또 다른 실시형태를 포함한다. 바람직하게는, R2 는 C1 -6-알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 다른 실시형태는 R5 및 R6가, 적어도 하나 이상 존재할 때, H, 아릴, 및 C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 <화학식 I>의 화합물을 제공한다.
상기 화합물의 바람직한 부분은 Q가 C인 것들이다. 바람직하게는, R5 및 R6 모두가 존재하는 것이다. 따라서, 몇몇 실시형태에서는 R5 및 R6가 Q와 함께, 결합되어 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. 이러한 관점에서 적절한 5- 내지 7-원 고리는 상기에서 정의한 바와 같은 임의의 적절한 시클릭 잔기를 포함한다.
이러한 관점에서 바람직한 고리는 하위구조
Figure 112007043658962-PCT00020
,
Figure 112007043658962-PCT00021
, 및
Figure 112007043658962-PCT00022
를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 관점에서, 당업계의 숙련자들은 파선이
Figure 112007043658962-PCT00023
고리와의 결합을 나타냄으로써 원자 Q가
Figure 112007043658962-PCT00024
및
Figure 112007043658962-PCT00025
,
Figure 112007043658962-PCT00026
또는
Figure 112007043658962-PCT00027
에 공통되어 두개의 고리 사이에 스피로 융합을 발생시킨다 사실을 지시한다는 것을 인식할 것이다.
치환체 R3' 및 R4'는 각각 상기에서 정의한 바와 같은 R3 및 R4와 동일한 정의를 갖는다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3' 및 R4'는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, R3' 및 R4 중 하나 이상의 A로 치환될 수 있다. R4'는 바람직하게는, 존재하는 경우, 아릴, 예를 들어 페닐이다.
본 발명에 따른 또다른 실시형태는 X가 Cl, Br, 및 OC1 -6-알킬, 및 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 고리
Figure 112007043658962-PCT00028
is
Figure 112007043658962-PCT00029
or
Figure 112007043658962-PCT00030
로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 이러한 실시형태에 있어서, R1 은 아릴 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고; R2 는 H 및 C1 -6-알킬로부터 선택되고; R5 및 R6은, 하나 이상이 존재하는 경우, H, 아릴, 및 C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R5 및 R6 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고; 및 n 은 1이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R5 및 R6는 Q와 함께 결합하여
Figure 112007043658962-PCT00031
를 형성하고, 여기서 R3'은 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R4'는 페닐이며; R3' 및 R4'는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 <화학식 II>에 합치하거나, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학이성질체 또는 이들의 조합이다.
<화학식 II>
Figure 112007043658962-PCT00032
상기 식에서,
X는 F, Cl, Br, I, 시아노, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로로 구성된 군으부터 선택되고;
R1 은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R1 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R2 는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 및 C2 -6-알키닐로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R2 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R3, R4, R12 및 R13 은 각각 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3 및 R4 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R11 은 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, C3 -8-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-헤테로시클로알킬 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, C(O)H, (CO)R7, C(O)OR7, C1 -6-알킬OR7, C1 -6-알킬(CO)R7, C1 -6-알킬CO2R7, C1 -6-알킬시아노, C1 -6-알킬NR7R8, C1 -6-알킬(CO)NR7R8, C1 -6-알킬NR7(CO)R8, C1 -6-알킬NR7(CO)NR7R8, C1 -6-알킬SR7, C0 -6-알킬(SO)R7, C0 -6-알킬SO2R7, C0 -6-알킬(SO2)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, (CO)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(CO)OR8, C0 -6-알킬 SO3R7, 및 C, N, O 및S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R11 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되며;
R7 및 R8 은 수소, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C(O)C1-6-알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R7 and R8 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
A는 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 - 6알킬헤테로아릴 , (CO)R9, O(CO)R9, O(CO)OR9, OC(NH)OR9, C1 -6-알킬OR9, OC2 -6-알킬OR9, C1 -6-알킬(CO)R9, OC1-6-알킬(CO)R9, C0 -6-알킬CO2R9, OC1 -6-알킬CO2R9, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR9R10, OC2 -6-알킬NR9R10, C1 -6-알킬(CO)NR9R10, OC1 -6-알킬(CO)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(CO)R10, OC2 -6-알킬NR9(CO)R10, C0 -6-알킬NR9(CO)NR9R10, C0 -6-알킬SR9, OC2 -6-알킬SR9, C0 -6-알킬(SO)R9, OC2 -6-알킬(SO)R9, C0-6-알킬SO2R9, OC2 -6-알킬SO2R9, C0 -6-알킬(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬(SO2)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, (CO)NR9R10, O(CO)NR9R10, NR9OR10, C0 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC2-6-알킬NR9(CO)OR10, OC(NH)OR9, SO3R9 로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 임의의 고리는 하나 이상의 B, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 R9 및 R10로 임의로 치환되고;
R9 및 R10 은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 고리는 하나 이상의 B로 임의로 치환되며;
B는 F, Cl, Br, I, C1 -6-알킬 및 OC1 - 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 C3 -10-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재하거나, 분리될 수 있음이 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 본 발명은 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출방 물질로부터의 합성 또는 하기에 기술한 바와 같은 공정을 기준으로 한 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물이 기하 이성질체, 예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있음이 당업계의 숙련자들에게 인식될 것이다. 본 발명은 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 본 발명이 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 토토머를 포함하는 것 또한 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 용매화된, 예를 들어, 수화된 형태 뿐마 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있음이 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 또한, 본 발명이 <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 상기와 같은 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것이 이해될 것이다.
또한, <화학식 I> 또는 <화학식 II> 화합물의 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 공정, 예를 들어, 충분한 양의 염기성 화합물, 예를 들어, 알킬 아민을 적절한 산, 예를 들어, HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공함으로써 얻어진다. 또한, 적절한 산성 양이온, 예를 들어 카복실산 또는 페놀을 갖는 본 발명의 화합물을 하나의 등가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드(예를 들어, 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 수성 매질 중의 적절한 염기성 아민(예를 들어, 콜라인 또는 메글루민)으로 처리한 후, 통상의 정제 기술을 사용하여 상응하는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염을 제조하는 것도 가능하다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, <화학식 I> 또는 <화학식 II>의 화합물은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 특정 실시예는 하기의 화합물, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학이성질체 및 이들의 조합을 포함한다.
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Figure 112007043658962-PCT00034
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실시형태는 하기의 예시적 화합물을 포함한다:
Figure 112007043658962-PCT00041
,
Figure 112007043658962-PCT00042
, 및
Figure 112007043658962-PCT00043
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 <화학식 I> 또는 <화학식 II>의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 통상적인 약제학적 조성물로 제형화시킬 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 조제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 테이블 붕해제로서 작용할 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다.
분말의 경우, 담체는 미세하게 분리된 고체로서, 이는 미세하게 분리된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과 혼합될 수 있다. 정제의 경우, 활성 성분이 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 결속된다.
좌제 조성물을 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분은 그 내에, 예를 들어, 교반하여 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 적당한 크기의 몰드에 붓고, 냉각 및 고형화시킨다.
적절한 담체로는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 타르크, 락토오스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
조성물이란 용어는 활성 성분이(다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이) 담체에 의해 둘러싸여 그와 합체된 캡슐을 제공하기 위한 활성 성분과 담체로서 캡슐화 물질의 제형을 포함한다. 유사하게, 카세가 포함된다.
정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 적절한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
액체 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물 프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적절한 액상 제형일 수 있다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 바에 따라 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미세하게 분리된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어, 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 및 약제학적 제형 업계에 알려져 있는 다른 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 경구용 목적의 예시적인 조성물은 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 방부제를 함유할 수 있다.
투여 형태에 따라, 약제학적 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 99 중량%, 보다 특별하게는 약 0.10 중량% 내지 50 중량%의 본 발명 화합물을 포함할 것이고, 모든 중량%는 조성물의 전체 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 실시하기 위한 치료적 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 감응성을 포함한 공지된 조건을 이용하는 당업계의 통상의 숙련자에 의해 결정될 수 있고, 치료 또는 예방하고자 하는 질병의 병증의 한도 내에서 판단될 수 있다.
의학적 용도
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 약제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체의 조절제로서 활성을 나타낸다는 사실을 발견한 바 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR2 수용체의 강화제로서의 활성을 나타내고, 치료, 특히 동물의 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 약 10□m 미만의 EC50 값을 사용한 mGluR 기능의 분석에서 활성을 나타내었다.
보다 구체적으로는, 신경학적 및 정신의학적 질환은 심장 우회 수술 및 그래프팅에 후속되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만 전후 저산소증, 심장마비, 저형당성 신경 손상, 치매(AIDS-유발 치매 포함), 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 질환, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 근육 경련 및 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 질환, 간질, 경기, 장기간 간질 중첩증에 따른 대뇌 결손, 편두통(편두통성 두통 포함), 요실금, 물질 내성, 물질 금단(아편, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등의 물질을 포함), 정신이상, 정신분열증,　불안(일반적인 불안 장애, 공황 장애, 사회공포증, 강박 신경증 질환, 및 외상 후 스트레스 질환(PTSD)를 포함), 우울증 질환(우울증, 조증, 양극성 질환 포함), 서캐디안 리듬 질환(시차증 및 교대근무증 포함), 삼차 신경통, 청력 손실, 이명, 안구 망막 변성, 구토, 뇌 부종, 통증(급성 및 만성 통증 상태, 심한 통증, 난치성 통증, 신경병적 통증, 염증성 통증 및 외상후 통증 포함), 지연성 운동장애, 수면 질환(기면발작 포함), 주의력 결핍/항진 질환 및 행동 장애와 같은 질환을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서와 관련하여, “치료”라는 용어는 또한 반대되는 다른 지시가 없다면 “예방”을 포함한다.　 “치료적” 및 “치료적으로”라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.　 본 발명과 관련하여 “치료법”이란 용어는　유효량의 본 발명 화합물의 투여하여 미리 존재하던 질환 상태, 급성 또는 만성 질환을 완화시키거나, 순환적인 증상을 완화시키는 것 또한 포함한다.　 또한, 이러한 정의는 순환적 증상을 예방하기 위한 예방적 치료법 및 만성 질환을 위한 지속적 치료법을 포함한다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료에 사용하는 데 있어, 본 발명의 조성물은 경구적, 근육내, 피하, 국소적, 비강내, 복막내, 흉부내, 정맥내, 경막외, 수막내, 뇌실내를 포함하는 임의의 경로 및 관절 내 주사에 의해 통상적인 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.　 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여이다.
투여량은 투여 경로, 질환의 심각성, 환자의 연령 및 체중, 및 특정 환자에 대한 개별적인 식이요법 및 투여량을 결정하는 주치의에 의해 통상적으로 고려되는 다른 인자에 따를 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 기술한 화합물은 경구 용도에 적절한 형태, 예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 및 연질 캡슐, 수성 용액, 오일상 용액, 에멀션 및 현탁액으로 제공되거나 인도될 수 있다.　 다른 방법으로는, 본 발명의 화합물은 국소적 투여 형태, 예를 들어, 크림, 연고, 겔, 스프레이 또는 수성 용액, 오일상 용액, 에멀션 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다.　 본 명세서에서 기술한 화합물은 또한 비강 투여에 적절한 형태, 예를 들어, 비강용 스프레이, 비강용 적재 또는 비강용 분말로 제공될 수 있다.　 본 발명의 화합물은 좌약 형태로 질 또는 직장으로 투여될 수 있다.　 또한, 본 명세서에서 기술한 화합물은 모체로, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하, 또는 근육내 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.　 본 발명의 화합물은 흡입(예를 들어, 미세하게 분리된 분말로서)으로 투여될 수 있다.　 본 발명의 화합물은 또한 경피적 또는 설하로 투여될 수 있다.
<화학식 I> 및 <화학식 II>의 화합물 또는 그들의 염은, 치료적 약물로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 연구의 일환으로서 실험용 동물에서 mGluR-관련 활성의 억제제 효능을 평가하기 위한 생체외 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약제학적 도구로서 유용하다.　 이와 같은 동물에는, 예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 랫트 및 마우스가 포함된다.
제조방법
본 발명의 화합물은 다양한 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 주어진 화합물을 제조하기 위한 특정한 방법의 선택은 당업계의 숙련자들의 영역 내에 있다. 따라서, 한 구조적 특성 및(또는) 치환체의 선택은 한 방법의 선택 및 그에 따른 다른 방법의 선택에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 일반적인 지침의 범위 내에서, 하기의 방법을 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 다른 지시가 없다면, 하기의 반응식 및 방법에 기재된 변수들은 <화학식 I> 및 <화학식 II>에 주어진 것들과 동일한 정의를 갖는다.
최종 화합물의 합성
4-할로피라졸론의 일반적인 합성을 <반응식 1>에 묘사하였다. 일치환 하이드라진 i는 산성 조건하에서의 가열에 의하여 적절한 □-케토에스테르 ii로 결정화되어 피라졸론 iii을 생성시킨다. 이 중간체는 알킬화제의 증발적 손실을 방지하기 위하여 오토클래브내에서 가열함으로써 아세토니트릴 중의 목적하는 알킬 아이오다이드에 의해 iv 로 N-알킬화된다.
온화한 가열에 의한 염소화된 용매 중의 N-클로로슥신이미드 및(또는) N-브로모숙신이미드에 의한 할로겐화로 친전자체 vi가 생성된다. 이어서, 이것은 염기로서 탄산 칼륨을 사용하여 목적하는 아민
Figure 112007043658962-PCT00044
에 의해 알킬화되어 최종 화합물 vii 가 생성된다.
<반응식 1>
Figure 112007043658962-PCT00045
4-알콕시피라졸론의 합성을 <반응식 2>에 묘사하였다. 4-브로모피라졸론을 KOH 및 트리톤 B로 4-하이드록시피라졸론 viii로 수화시켰다. 이것을 염기성 조건하에서 간단한 친전자체로 알킬화시켜 중간체 ix를 생성시켰다. 디플루오로메톡시 유도체 viii를 합성하기 위하여, 우선 에틸 브로모디플루오로아세테이트로 알킬화시켰다. 동일한
Figure 112007043658962-PCT00046
반응기에서, 염기성 조건하에서 수화시키고, 생성물을 격렬한 가열에 의해 탈카복실화시켰다. 이어서, 중간체 ix 및 x를 <반응식 1>에 묘사한 바와 같이 진행시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112007043658962-PCT00047
중간체 아민의 합성
이들 화합물의 합성에 사용된 다양한 아민은 상업적으로 시판되지 않는 것들이었다. 몇몇 아릴피페라진을 <반응식 3>에 묘사된 바와 같이 제조하였다.
니트로아렌 xi를 페룸으로 환원시켜, 이렇게 생성된 아닐린 xii을 염기성 조건하에서 비스(2-클로로에틸)아민으로 결정화시켜 목적하는 아릴피페라진 xiii을 생성시켰다.
<반응식 3>
Figure 112007043658962-PCT00048
치환된 아릴피페리딘의 합성을 <반응식 4>에 묘사하였다. N-BOC-피페리돈을 비닐 트리플레이트 xv를 경유하여 비닐 보로네이트 xvi으로 전환시켰다. 보로네이트를 적절한 아릴 할라이드와 반응시켜xvii를 생성시켰다. 이것들을 탈보호화시켜 테트라하이드로피리딘 xx을 생성시키거나, 우선 수소화시킨 후, 탈보호화시켜 완전히 포화된 아릴피페리딘 xix를 생성시켰다.
< 반응식4 >
Figure 112007043658962-PCT00049
(페녹시에틸)피페리딘을 <반응식 5>에 묘사한 바와 같이 제조하였다.
알코올 xxi를 N-브로모숙신이미드로 브롬화시킨 후, 브로마이드를 염기성 조건하에서 적절한 페놀로 치환시켰다. BOC 보호기를 제거하여 목적하는 중간체 xxiv를 생성시켰다.
<반응식 5>
Figure 112007043658962-PCT00050
(아릴프로필)피페리딘을 <반응식 6>에 묘사한 바와 같이 제조하였다.
알데하이드 xxv 및 적절한 (아릴메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와의 위팅 반응으로 이성질체의 혼합물로서 알켄 xxvi를 생성시켰다. 이 화합물을 직접 탈보호화시켜 xxvii을 생성시키거나, 우선 수소화시켜 포화된 알칸 xxviii를 생성시킨 후, 탈보화시켜 xix를 생성시켰다.
<반응식 6>
Figure 112007043658962-PCT00051
피페라진 아미드 화합물을 <반응식 7>에 묘사된 바와 같이 제조하였다. 브로마이드 vi를 N-BOC-피페라진으로 응축시킨 후, 탈보화시켜 아민 xxxi을 생성시켰다. 이것을 전형적인 조건하에서 적절한 카복실산으로 아실화시켜 아미드 xxxii를 생성시켰다.
<반응식 7>
Figure 112007043658962-PCT00052
스피로시클릭 피페리딘 xxxviii를 <반응식 8>에 묘사된 바와 같이 합성하였다. 우선, xxxiii를 아로일화시켰다. □-케토에스테르 xxxiv를 하이드라진으로 결정화시켜 피라졸론 xxxv을 생성시켰다. 이 중간체를 직접 탈보호화시켜 피페리딘 xxxvi을 생성시키거나, 우선 염기성 조건하에서 적절한 벤질 할라이드로 알킬화시킨 후, 탈보호화시켜 xxxviii을 생성시켰다.
<반응식 8>
Figure 112007043658962-PCT00053
스피로시클릭 피페리딘 xlii을 <반응식 9>에 묘사된 바에 따라 제조하였다. 우선, 아민 xxxix을 BOC 기로 탈보호화시킨 후, 염기성 조건하에서 적절한 벤질 아민으로 알킬화시켰다. 이것을 탈보호화시켜 목적하는 화합물 xlii을 생성시켰다.
<반응식 9>
Figure 112007043658962-PCT00054
본 발명의 몇 가지 실시형태를 부연하기 위한 하기의 실시예를 통해 본 발명을 추가로 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되는 것은 아니다. 본 명세서에 특별하게 기술된 것 이외로도 본 발명을 실시할 수 있음이 명백할 것이다. 본 명세서에 교시된 내용으로부터 본 발명의 다양한 개량 및 변형이 가능하기 때문에, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있다.
일반적 방법
모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 종래 문헌에 기술되어 있는 것들이다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 1H NMR 에 대하여 각각 300, 400 및 400 MHz 로 조작되고, 다른 지시가 없으면 용매로서 중수소화 클로로포름 중에서 참조로서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용되는 브루커(Bruker) 300, 브루커 DPX400 또는 배리안(Varian) +400 스펙트로미터로 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동은 기록에 나타낸 바와 같이 델타-스케일 및 신호의 미세한 변동에 대해 ppm으로 기록되었다 (s: 단일선, br s: 광폭 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선).
선형 액체 크로마토그래피 분리에 이은 질량 스펙트럼 탐지에 대한 분석을 알리안스(Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 싱글 사중극자 질량 스펙트로미터(single quadropole mass spectrometer)로 구성된 워터스(물) LCMS에 기록하였다. 질량 스펙트로미터에는 양극 및(또는) 음극 이온 모드로 작동되는 전기분무 이온 공급원이 장착되어 있다. 이온 분무 전압은 ±3kV이고, 질량 스펙트로미터는 스캔 시간 0.8 초에서 m/z 100-700로부터 스캐닝하였다. 컬럼, X-Terra MS, 워터스, C8, 2.1 x 50mm, 3.5 mm에 10 mM 아세트산 암모늄 (aq.), 또는 0.1% TFA (aq.) 중의 5 % 내지 100% 아세토니트릴 선형 구배를 인가하였다.
예비 역상 크로마토그래피(preparative reversed phase 크로마토그래피)를 컬럼으로XTerra MS C8, 19x300mm, 7mm를 사용하는 다이오드 배열 감지기를 장착한 길슨 오토프리퍼레이티브(Gilson autopreparative) HPLC상에서 수행하였다
크로마토트롬에 의한 정제를 글래스 쉬이트가 TC 리서치 7924T 크로마토트롬을 이용하여 코팅층 1, 2 또는 4 mm로 코팅된 회전 실리카겔/석고(Merck, 황산 칼슘을 사용한 60 PF-254) 상에서 수행하였다.
또한, 생성물의 정제는 캠 일루트 익스트랙션 컬럼(Chem Elut Extraction Columns) (Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE 컬럼 (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)을 이용하거나, 실리카겔-충진 글래스 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다.
마이크로웨이브 가열은 2450 MHz에서 연속 방사를 생성시키는 스미스 신디사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 캐비티(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity) (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden).에서 수행하였다.
본 발명 화합물의 약리학적 특성을 표준 관능 활성 측정법을 이용하여 분석하였다. 글루타메이트 수용체 분석의 예는, 예를 들어, 문헌(Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. NeurOChemistry, 1997,69:151)에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재된 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR2를 발현시키는 세포에서 세포내 칼슘 [Ca2 +]i 의 이동을 측정하는 분석법을 이용하여 연구할 수 있다.
플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR) 분석을 칼슘 이동을 통한 mGluR2의 알로스테릭 활성화제에 직접 이용하였다.
불규칙 키메트릭 단백질 G□qi5에 융합된, 인간 mGluR2의 세포외 및 막투과 영역, 및 인간 칼슘 수용체의 세포내 영역을 포함한 키메트릭 mGluR2/CaR구조를 발현시키는 클론성 HEK 293 세포주를 사용하였다. 작용제 또는 알로스테릭 활성화제에 의한 이 구조의 활성화로 PLC 경로의 촉진 및 FLIPR 분석을 통해 측정된 세포내 Ca2 + 의 연속적 이동이 발생하였다. 분석 24 시간 전, 세포를 트립신처리하고, 흑색면, 청정-바닥, 콜라겐 I 코팅된, 96-웰 플레이트 중의 100,000 세포/웰 에서 DMEM에 도말하였다. 이 플레이트를 5% CO2 하 37℃에서 밤새도록 배양하였다. 세포에 실온에서 60 분 동안 6μM 플루오-3 아세톡시메틸에스테르 (Molecular Probes, Eugene Oregon)를 적재하였다. 모든 분석을 126mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2, 1mM CaCl2, 20mM Hepes, 0.06μM DCG-IV (II 군 mGluR 선택적 작용제)를 함유한 완충액에서 수행하고, 1.0mg/mL D-글루코스 및 1.0mg/mL BSA 분획 IV (pH 7.4)을 보충하였다.
FLIPR 실험을 0.8 W 및 0.4　초 CCD 카메라 셔터 속도로 셋팅된 레이저를 이용하여 수행하였다. 세포외 플루오-3을 세척해내고, 세포를 160㎕ 완충액에서 유지시키고, FLIPR에 위치시켰다. 베이스라인 형광 측정값은 FLIPR에 기록한 지 10 초 후 시험 화합물 (0.01μM 내지 30μM 2회)을 첨가하였다. 이어서, 형광 신호를 추가의 75 초 동안 기록하고, 여기서 DCG-IV (0.2μM)를 2차로 첨가하고, 형광 신호를 추가의 65 초 동안 첨가하였다. 형광 신호를 시험 기간 내에서의 반응의 피크 높이로서 측정하였다. 데이터를 에세이 익스플로러(Assay Explorer)를 이용하여 분석하고, EC50 및 Emax 값 (최대 DCG-IV 효과에 대한)을 4 개의 파라미터 논리 방정식을 이용하여 계산하였다.
[35S]-GTPgS 결합 분석을 이용하여 mGluR2 수용체 활성을 관능적으로 분석하였다. 인간 mGluR2를 안정적으로 나타내는 CHO 세포로부터 제조한 멤브레인을 사용한 [35S]-GTPgS 결합 분석을 이용하여 인간 mGluR2 수용체에서 화합물의 알로스테릭 활성화제 활성을 측정하였다. 이 분석은 작용제가 G-단백질 커플된 수용체에 결합하여 G-단백질에서 GDP-GTP 교환을 촉진시키는 원리를 기초로 한 것이다. [35S]-GTPgS가 비-가수분해성 GTP 유사체이기 때문에, 이는 GDP-GTP 교환의 지수 및 그에 따른 수용체 활성을 제공하는데 사용할 수 있다. 따라서, GTPgS 결합 분석은 수용체 활성의 정량적 측정을 제공한다.
인간 mGluR2으로 안정적으로 감염시킨 CHO 세포로부터 멤브레인을 제조하였다. 멤브레인(30 ㎍ 단백질)을 시험 화합물 (3nM 내지 300μM)로 실온에서 15 분 동안 배양한 후, 1μM 글루타메이트를 가하고, 30μM GDP 및 0.1nM [35S]-GTPgS (1250 Ci/mmol)를 함유한 500 ㎕ 분석용 완충액 (20 mM HEPES, 100mM NaCl, 10mM MgCl2)에서 30℃로 30 분 동안 배양하였다. 2 mL 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 반응을 3회 수행하였다. 팩카드(Pa ckard) 배양기 및 유니필터(Unifilter)-96, GF/B 필터 마이크로플레이트를 이용한 진공 여과에 의해 반응을 중단시켰다. 필터 플레이트를 빙-냉 세척 완충액(10mM 소듐 포스페이트 완충액, pH 7.4)으로 4 x 1.5 mL 세척하였다. 필터 플레이트를 건조시키고, 35㎕의 신틸레이션 유체 (Microscint 20)를 각 웰에 가하였다. 방사능 바운드의 양을 팩카드 탑카운트(Packard TopCount)상의 카운팅 플레이트로 측정하였다. 그래프파드 프리슴(GraphPad Prism)을 이용하여 데이터를 분석하고, EC50 및 Emax 값 (최대 글루타메이트 효과에 상응함)을 비선형 퇴행법(non-linear regression )을 이용하여 계산하였다.
중간체 I의 제조
피라잘론 고리 형성
일반 공정 A
아세트산중에 용해된 하이드라진 (1.0 equiv.)을 에틸아세토아세테이트 (1.0 equiv.)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안, 50℃ 에서 2 시간 동안, 최종적으로 80℃에서 밤새도록 교반하면서 남겨두었다. 아세트산을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화된 소듐 비카보네이트 용액에 분획화하였다. 유기물을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 때때로, 조 혼합물을 메탄올 및 디클로로 메탄의 용매 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. NMR을 이용하여 분리된 화합물의 순도를 측정하였다.
실시예 1 내지 72에 포함된 중간체 화합물을 피라졸론 고리 형성을 위한 일반 공정 A와 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 1 : 5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00055
아세트산 (200 mL) 중의 페닐 하이드라진 (21.6 g, 0.2 mol) 및 에틸 아세토 아세테이트 (29 mL, 0.23 mol)를 이용하여 5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온을 갈색 조 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 헥산/에테르 (20:1)로 적정하여 황색 고체 생성물을 수득하였다 (30.5 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.87 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 2 : 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00056
아세트산 (1.5 mL) 중의 (4-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (1g, 6.15 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (0.784 mL, 6.15 mmol)을 이용하여 갈색 고체로서 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물을 1% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 갈색 고체 500 mg을 수득하였다 (45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.84 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
실시예 3 : 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00057
(4-클로로-페닐)-하이드라진 (2g, 14.0mmol), 에틸아세토아세테이트 (1.826g, 14.0 mmol), 및 아세트산 (50 mL)으로부터 2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 55 %의 생성물을 수득하였다. (이 생성물은 토토머화로 인하여 두 개의 상이한 형태일 수 있다) 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d (ppm): 7.86 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.21 (s, 1H).
실시예 4 : 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00058
일반 공정으로 이용하여 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-하이드라진 (5g, 31.1 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (4.05g, 31.1 mmol)로부터 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 에탄올 (8.0 mL)을 이용하여 황색 고체로서 10%의 조 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.98-8.01 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 5 : 5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00059
아세트산 (90 mL) 중의 (4-트리플루오로메틸페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (5g, 28.4 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (3.62 mL, 28.4 mmol)를 이용하여 갈색 고체로서 5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄중에서 크로마토그래피하여 갈색 고체 5.76 g을 수득하였다 (84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.91 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 6 : 5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00060
아세트산 (40 mL) 중의 (4-트리플루오로메톡시페닐)하이드라진 하이드로클로라이드 (2.255 g, 9.86 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (1.294 g, 9.86 mmol)를 이용하여 회백색 고체로서 5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물 디클로메탄중에서 크로마토그래피하여 회백 색 고체를 수득하였다 (1.06 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.94 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
실시예 7 : 5-에틸-2-페닐-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00061
일반 공정을 이용하여 페닐 하이드라진 (5.0 g, 34.7 mmol), 에틸프로피오닐아세테이트 (3.75 g, 34.7 mmol)으로부터 5-에틸-2-페닐-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 아세트산 (50 mL)을 이용하여 6.5 g의 조 갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.88 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.52 (q, 2H), 1.27 (t, 3H).
실시예 8 : 2-시클로헥실-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00062
일반 공정을 이용하여 시클로헥실 하이드라진 HCl (5.0 g, 33.2 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (4.32 g, 33.2 mmol)로부터 2-시클로헥실-1-메틸-2,4-디하이드로 -피라졸-3-온을 합성하고, 아세트산 (50 mL)을 이용하여 5.79 g (97%)의 엷은 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 3.96-4.07 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.65-1.87 (m, 6H), 1.21-1.43 (m, 4H).
실시예 9 : 2-시클로펜틸-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00063
일반 공정을 이용하여 시클로펜틸 하이드라진 HCl (5.0 g, 36.6 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (4.76 g, 36.6 mmol)로부터 2-시클로펜틸-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 아세트산 (50 mL)을 이용하여 5.50 g (90%)의 갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 4.51-4.62 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81-2.01 (m, 5H), 1.62-1.79 (m, 3H).
실시예 10 : 2-이소프로필-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00064
일반 공정을 이용하여 이소프로필-하이드라진 (5.0273g, 45.46 mmol), 에틸 아세토아세테이트 (5.92 g, 45.46 mmol) 및 아세트산 (60 mL)으로부터 2-이소프로필-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d (ppm): 3.89 (q, 1H), 2.03 (d, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.20 (m, 6H).
일반 공정 B
하이드라진 (2 mmol), 메틸 아세토아세테이트 (2 mmol) 분자 시브 (4A) 및 톨루엔 (4 mL)을 함유한 반응 혼합물을 110℃에서 교반하였다. 17 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물에 아세토니트릴 (1 mL) 및 아이오도메탄 (6 mmol)을 가하고, 110℃에서 추가로 17 시간 동안 교반하였다. TLC (실리카겔, 20:1 CHCl3 :MeOH)가 생성물의 형성을 지시하였다. 용액을 디클로로메탄에 넣고, 수성 NaCl 용액으로 세척하였다. 결합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 20:1 CHCl3:MeOH)하여 생성물을 수득하였다.
피라졸론 고리 형성을 위한 일반 공정 B와 유사한 방법을 이용하여 실시예 11 및 12의 중간체 화합물을 합성하였다.
실시예 11 : 2-(2-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00065
2-클로로페닐 하이드라진 (2 mmol, 0.366 g), 메틸 아세토아세테이트 (2 mmol, 0.215 mL), 톨루엔 (4 mL), 아이오도메탄 (5 mmol, 0.307 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 이용하여 2-(2-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 고체 생성물을 수득하였다 (0.317 g, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.39-7.60 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 12 : 2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00066
4-클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (2 mmol, 0.358 g), 메틸 아세토아세테이트 (2 mmol, 0.215 mL), 톨루엔 (4 mL), 아이오도메탄 (5 mmol, 0.307 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 이용하여 2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제 하여 고체 생성물을 수득하였다 (0.250 g, 57%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.44 (dd, 2H), 7.29 (dd, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 13 : 2-(3-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00067
3-클로로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (2 mmol, 0.358 g), 메틸 아세토아세테이트 (2 mmol, 0.215 mL), 톨루엔 (4 mL), 아이오도메탄 (5 mmol, 0.307 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)를 이용하여 2-(3-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 고체 생성물을 수득하였다 (0.203 g, 46%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.22 - 7.44 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
실시예 14 : 2-(3-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00068
3-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (2 mmol, 0.349 g), 메틸 아세 토아세테이트 (2 mmol, 0.215 mL), 톨루엔 (4 mL), 아이오도메탄 (5 mmol, 0.307 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)를 이용하여2-(3-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 고체 생성물을 수득하였다 (0.120 g, 28%). 이 생성물에 대해서는 1H NMR이 검출되지 않았다.
실시예 15 : 2-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00069
4-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드 (2 mmol, 0.349 g), 메틸 아세토아세테이트 (2 mmol, 0.215 mL), 톨루엔 (4 mL), 아이오도메탄 (5 mmol, 0.307 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)를 이용하여2-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 고체 생성물을 수득하였다 (0.18 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.32 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
알킬화
Figure 112007043658962-PCT00070
일반 공정
스테인레스 스틸 가압 봄브에서, 아세토니트릴 중의 피라잘론 (1.0 equiv.)을 120 ℃ 오일 조에서 밤새도록 아이오도메탄 (5.0 equiv.)으로 교반하였다. 조 생성물을 포화된 중탄산 나트륨에 가한 후, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 농축 후, 조 생성물을 디클로로메탄과 메탄올 혼합물 중에서 크로마토그레피하였다. NMR을 사용하여 분리된 화합물의 순도를 측정하였다.
실시예 16 내지 28의 중간체 화합물을 메틸화를 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 16 : 1, 5-디메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00071
5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온 (3.52 g, 20 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중의 아이오도메탄 (3.38 mL, 60 mmol)으로부터 회백색 고체 (2.2 g, 58%)로서 1, 5-디메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.26 - 7.49 (m 5H), 5.41 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 17 : 1-에틸-5-메틸-2-페닐-1, 2- 디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00072
5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온 (3.52 g, 20 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중의 아이오도에탄 (4.8 mL, 60 mmol)으로부터 회백색 고체 (1.6 g, 35%)로서 1-에틸-5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.26 - 7.49 (m, 5H), 5.44 (s, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.89 (t, 3H).
실시예 18 : 2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00073
아세토니트릴 (50 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온 (2.77 g, 14.41 mmol) 및 아이오도메탄 (4.49 mL, 72.06 mmol)으로부터 회백색 고체로서 2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물을 5% 메탄올 및 디클로로메탄중에서 크로마토그래피하여 회백 색 고체 2.23g을 수득하였다 (75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.39-7.33 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 19 : 2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00074
(4-클로로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (1.5g, 7.189 mmol), 아이오도메탄 (10.2g, 71.89 mmol), 및 아세토니트릴 (30 ml)로부터 2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 84.9% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
실시예 20 : 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00075
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (0.735g, 3.2 mmol), 아이오도메탄 (2.3 g, 16.2 mmol), 및 아세토니트릴 (7 ml)로부터 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 46% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 21 : 2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00076
2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (1.5g, 4.792 mmol), 아이오도에탄 (3.737g, 23.965mmol), 및 아세토니트릴 (20ml)로부터 2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여 43.2 % 수율로 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.33 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.49 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.79 (t, 3H).
실시예 22 : 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00077
아세토니트릴 (50 mL) 중의 5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온 (3.47 g, 14.3 mmol) 및 아이오도메탄 (4.46 mL, 71.6 mmol)으로부터 갈색 고체로서 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물 5% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 갈색 고체 2.28 g을 수득하였다 (62%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.74 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 23 : 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00078
아세토니트릴 (40 mL) 중의 5-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온 (1.0 g, 3.87 mmol) 및 아이오도메탄 (1.207 mL, 19.4 mmol)으로부터 회백색 고체로서 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로 피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물 1% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 회백색 고체 302.5 mg을 수득하였다 (29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.32 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 24 : 5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00079
아세토니트릴 (50 mL) 중의 5-에틸-2-페닐-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (6.5 g, 34.5 mmol) 및 아이오도메탄 (16 mL, 259 mmol)으로부터 5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물 5% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 갈색 오일 5.95 g을 수득하였다 (73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.36-7.48 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.30 (t, 3H).
실시예 25 : 2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00080
시클로헥실-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (2.75 g, 15.26 mmol), 아이오도메탄 (16.25 g, 114.5 mmol), 및 아세토니트릴 (30 ml)로부터 2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 50% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 크로마토그래피하여 570 mg (20%)의 적-갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 5.19 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 6H), 1.63 (d, 1H), 1.13-1.35 (m, 3H).
실시예 26 : 2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00081
시클로헥실-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (1.0 g, 5.55 mmol), 아이오도에탄 (8.66 g, 55.5 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (14 ml)으로부터 2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 3% 메탄올 및 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 70 mg (6%)의 갈색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3)d (ppm): 5.28 (s, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.68 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.66-1.94 (m, 6H), 1.56 (d, 1H), 1.17-1.42 (m, 3H), 0.99 (t, 3H).
실시예 27 : 2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00082
시클로펜틸-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (3.4 g, 20.45 mmol), 아이오도메탄 (29.03 g, 204.5 mmol), 및 아세토니트릴 (30 ml)으로부터 2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 50% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 크로마토그래피하여 1.42 g (38%)의 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 5.23 (s, 1H), 4.64 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H).
실시예 28 : 2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00083
이소프로필-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온 (2.5g, 17.833 mmol), 아이 오도메탄 (12.656g, 89.16 mmol), 및 아세토니트릴 (35 mL)로부터2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 48% 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 5.24 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (t, 6H).
염소화
Figure 112007043658962-PCT00084
일반 공정
클로로포름 중의 피라졸론 (1.0 equiv.) 및 N-클로로숙신이미드 (1.1 equiv.)를 50℃에서 30 분 동안 환류시켰다. 용액을 진공에서 농축하였다. 조 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 목적하는 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물을 정제하였다. NMR을 이용하여 분리된 시료의 순도를 확인하였다.
실시예 29 내지 39의 중간체 화합물을 염소화를 위한 상기의 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 29 : 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00085
클로로포름 (42 mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (2.23 g, 10.81 mmol) 및 N-클로로숙신아미드 (1.59 g, 11.89 mmol)로부터 회백색 고체로서4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물 2% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 회백색 고체 2.33 g을 수득하였다 (89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.41-7.35 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.30 (s,3H).
실시예 30 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00086
(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (1.36 g, 6.107mmol), N-클로로숙신이미드 (0.897 g, 6.778 mmol), 및 클로로포름 (35ml)로부터 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 67 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 31 : 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00087
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (0.36 g, 1.5 mmol), N-클로로숙신이미드 (0.220 g, 1.65 mmol), 및 클로로포름 (10 ml)으로부터 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 176 mg (43%)의 회백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44-7.47 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 32 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00088
(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.49 g, 2.07 mmol), N-클로로숙신이미드 (0.304g, 2.27mmol)로부터 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 64.6 % 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 3.59 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.87 (t, 3H).
실시예 33 : 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00089
클로로포름 (40 mL) 중의 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (2.28 g, 8.91 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (1.30 mg, 9.8 mmol)로부터 회백색 고체로서 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 조 생성물을 2% 메탄올 및 디클로로메탄중에서 크로마토그래피하여 회백색 고체 1.36 g을 수득하였다 (52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 34 : 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00090
클로로포름 (20 mL) 중의 1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (302 mg, 1.109 mmol) 및 N-클로로숙신아미드 (163 mg, 1.22 mmol)로부터 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 황색 점성 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 2% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 크로마토그래피하여 회백색 고체 250 mg을 수득하였다 (74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 35 : 4-클로로-5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00091
5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (5.95 g, 25.13 mmol), N-클로로숙신이미드 (3.69 g, 27.64 mmol), 및 클로로포름 (60 ml)으로부터 4-클로로-5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 이를 헥산중의 에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 크로마토그래피 하여 황색 고체 4.75 g을 수득하였다 (85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.32-7.50 (m, 5H), 3.08 (t, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
실시예 36 : 4-클로로-2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00092
2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.19g, 7.72 mmol) 및 클로로포름 (35mL) 중의 N-클로로숙신이미드 (1.13g, 8.49 mmol)로부터 4-클로로-2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 조 생성물을 1% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 짙은 적 색 오일로서 생성물 359.9 mg을 수득하였다 (26%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.51 (sept, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.178 (s, 3H), 1.43 (d, 6H).
실시예 37 : 4-클로로-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00093
2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (0.57 g, 2.93 mmol), N-클로로숙신이미드 (0.43 g, 3.22 mmol), 및 클로로포름 (10 ml)으로부터 으로부터 4-클로로-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 백색 고체 0.650 g을 수득하였다 (97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 3.91-4.01 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.63 (d, 1H), 1.16-1.32 (m, 3H).
실시예 38 : 4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00094
2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (70 mg, 0.222 mmol), N-클로로숙신이미드 (33 mg, 0.244 mmol), 및 클로로포름 (3 ml)로부터4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 오일로서59 mg을 수득하였다 (73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 3.92-4.00 (m, 1H), 3.69 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.98 (m, 6H), 1.67 (d, 1H), 1.20-1.35 (m, 3H), 0.95 (t, 3H).
실시예 39 : 4-클로로-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1, 2- 디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00095
2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.7g. 3.8 mmol) 및 클로로포름 (12ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (0.56g. 4.18mmol)으로부터 4-클로로-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1, 2- 디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 조 생성물을 10% 아세톤, CH2Cl2 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 생성물 256mg 을 수득하였다(31.38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.62 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.57 (quintet, 1H).
브롬화
Figure 112007043658962-PCT00096
일반 공정
클로로포름 중의 피라졸론 (1.0 equiv.) 및 N-브로모숙신이미드 (1.1 equiv.)를 50℃에서 30 분 동안 환류시켰다. 용액을 진공에서 농축하였다. 조 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 메탄올 및 디클로메탄의 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 목적하는 화합물을 정제하였다. NMR을 이용하여 분리된 시료의 순도를 확인하였다.
실시예 40 및 41의 중간체 화합물을 염소화를 위한 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 40 : 4-브로모-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00097
2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.49 g, 7.67 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.50 g, 8.44 mmol) 및 클로로포름 (30 mL)으로부터 4-브로모-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 베이지색 고체 1.97 g을 수득하였다 (94%) of a beige solid. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 3.99-4.10 (m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (qd, 2H), 1.72 (t, 4H), 1.69 (d, 1H), 1.22-1.39 (m, 3H).
실시예 41 : 4-브로모-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00098
2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.7276 g, 4.04 mmol) 및 클로로포름 (14 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (0.719 g, 4.04 mmol)로부터 4-브로모-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 조 생성물을 30% 아세톤 및 헥산의 용액 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 생성물 1.047 g을 수득하였다 (90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.53-1.50 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.47 (quintet, 1H).
알파 브로모 피라졸론의 하이드록시화
Figure 112007043658962-PCT00099
일반 공정
브로모피라졸론 (1.0 equiv.), 3.0 M 수산화 칼륨 (aq., 20 equiv.) 및 톨루엔 중의 벤질트리메틸 수산화 암모늄 (40% aq., 4.5 equiv.)을 120℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응의 pH를 HCl을 사용하여 6으로 적정하고, 디클로로메탄과 물 사이에 분획하였다. 유기물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR을 이용하여 분리된 시료의 순도를 확인하였다.
실시예 42 및 43의 중간체 화합물을 알파 브로모 피라졸론의 하이드록시화를 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 42 : 2-시클로헥실-4-하이드록시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00100
4-브로모-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (500 mg, 1.83), 벤질트리메틸 수산화 암모늄 (1.5 mL, 8.22 mmol) 및 수산화 칼륨 (12.2 mL, 36.6 mmol)으로부터2-시클로헥실-4-하이드록시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 황색 반고체 38 mg을 수득하였다 (10%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 9.21 (s, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81-1.98 (m, 7H), 1.67 (d, 1H), 1.22-1.36 (t, 3H).
실시예 43 : 2-시클로펜틸-4-하이드록시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00101
4-브로모-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.943 g, 3.639 mmol), 수산화 칼륨 (72.78 mmol, 12.13mL의 6.0M 용액), 및 트리톤 B (7.278 mmol, 1.12 mL)로부터 2-시클로펜틸-4-하이드록시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하고, 14 mL의 메탄올 중에서 교반하였다. 반응으로부터 조 생성물 586.4mg을 수득하였다 (68.1%).
알파 하이드록실 피라졸론의 메틸화
Figure 112007043658962-PCT00102
일반 공정
하이드록시피라졸론 (1.0 equiv.), 아이오도메탄 (2.5 equiv.) 및 아세톤 중의 탄산 칼륨 (5.0 equiv.)을 환류에서 (65℃) 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 함수로 1회 세척하였다. 유기물 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 생성물을 60% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR를 이용하여 분리된 시료의 순도를 확인하였다.
실시예 44 내지 46의 중간체 화합물을 알파 하이드록실 피라졸론의 알킬화를 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 44 : 4-메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00103
4-하이드록시안티피린 (1.0 g, 4.896 mmol), 아이오도메탄 (1.74 g, 12.24 mmol), 및 아세톤 (30 mL) 중의 탄산 칼륨 (3.38 g, 24.48 mmol)으로부터 4-메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(697.7 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.45(m, 4H), 7.28(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.20(s, 3H).
실시예 45 : 2-시클로헥실-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00104
2-시클로헥실-4-하이드록시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (38 mg, 0.181 mmol), 아이오도메탄 (64 mg, 0.453 mmol) 및 아세톤 중의 탄산 칼륨 (125 mg, 0.905 mmol)으로부터 2-시클로헥실-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 황색 오일로서 수득하였다 (20.3 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 3.89-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (s,3H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 7H), 1.66(d, 1H), 1.21-1.37 (m, 3H).
실시예 46 : 2-시클로펜틸-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00105
2-시클로펜틸-4-하이드록실-1.5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.487 g, 2.48 mmol), 아이오도메탄 (0.88 g, 6.20 mmol) 및 아세톤 (12 mL) 중의 탄산 칼륨 (1.713 g, 12.4 mmol)으로부터 2-시클로펜틸-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 조 물질을 15% 아세톤 및 헥산의 용액중에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 204.4 mg을 수득하였다 (40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.54-1.53 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (quintet, 1H).
알파 하이드록실 피라졸론의 에틸화
Figure 112007043658962-PCT00106
일반 공정
하이드록시피라졸론 (1.0 equiv.), 아이오도에탄 (2.5 equiv.) 및 아세톤 중의 탄산 칼륨 (5.0 equiv.)을 환류에서 (65℃) 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 에서 제거하고, 잔류 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회 세척하고, 함수로 1회 세척하였다. 유기물 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 생성물을 60% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H-NMR을 이용하여 분리된 시료의 순도를 확인하였다.
실시예 47의 중간체 화합물을 알파 하이드록실 피라졸론의 알킬화를 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 47 : 4-에톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00107
4-하이드록시안티피린 (1.0 g, 4.9 mmol), 아이오도에탄 (1.91 g, 12.25 mmol), 및 아세톤 (15 mL) 중의 탄산 칼륨 (3.38 g, 24.5 mmol)으로부터 4-에톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 황색 고체로서 수득하였다 (1.09 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 (d, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 1.32 (q, 3H).
알파- 디플루오로메톡시 피라잘론의 합성
Figure 112007043658962-PCT00108
실시예 48 : 4-디플루오로메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00109
4-디플루오로메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 하기의 공정에 의해 합성하였다. 4-하이드록시안티피린 (1.00g, 4.90 mmol, 1.0 equiv.), 및 DMF (15 mL) 중의 탄산 세슘 (1.60 g, 4.90 mmol, 1.0 equiv.)을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 95℃에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (789㎕, 6.12 mmol, 1.25 equiv.)를 10 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 95℃에서 교반하였다. TLC가 4-하이드록시안티피린이 소비되었음을 나타낼 때까지 추가량의 에틸 브로모디플루오로아세테이트를 매 15 분 마다 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 증류수 사이에 분획하였다. 결합된 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 메탄올 (10 mL)을 가하여 DMF를 치환하였다. 용액에 1M 수산화 나트륨 (1.83 mL, 1.83 mmol) 을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, DMF (10 mL)로 치환하였다. 용액을 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 125℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수로 세척하였다. 유기물 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 황색 오일로서 분리하였다 (135.1 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.32-7.51(m, 5H), 6.89(t, 1H), 3.05(s, 3H), 2.27(s, 3H).
브롬화
Figure 112007043658962-PCT00110
일반 공정
카본테트라클로라이드 중의 피라졸론 (1 equiv.) 및 N-브로모숙신이미드 (1.1 equiv.)를 45 분 동안 환유시켰다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 이어서, 생성물을 메탄올과 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. NMR을 이용하여 분리된 생성물의 순도를 확인하였다.
실시예 49 및 50의 중간체 화합물을 염소화 및 브롬화를 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 49 : 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00111
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 (1) 1, 5-디메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온 (1.56 g, 8.2 mmol) 및 클로로포름 (25 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (1.1 g, 8.2 mmol), (2) 염소화된 중간체 및 카본테트라클로라이드 (50 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.42 g, 8 mmol)으로부터 2 단계로 수득하였다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 회백색 고체로서 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다 (1.8 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.37 - 7.54 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 4.41 (s, 2H).
실시예 50 : 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00112
5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 (1) 1-에틸-5-메틸-2-페닐-1, 2-디하이드로피라졸-3-온 (1. 6 g, 7.8 mmol) 및 클로로포름 (25 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (1.1 g, 8.2 mmol), (2) 염소화된 중간체 및 카본테트라클로라이드 (50 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.3 g, 7.3 mmol)으로부 터 2 단계로 수득하였다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 회백색 고체로서 분리하였다 (1.45g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.37 -7.51 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 51 내지 67의 중간체 화합물을 브롬화를 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
실시예 51 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00113
카본테트라클로라이드 (82 mL) 중의 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (2.33 g, 9.64 mmol) 및 N-브로모숙신아미드 (1.89 g, 10.60 mmol)로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 회백색 고체 2.09 g으로 분리하였다(68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.19 (s, 3H).
실시예 52 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00114
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.5g, 1.945 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.380g, 2.13 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (15ml)로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 83.5 % 의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.18 (s, 3H).
실시예 53 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00115
4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.175 g, 0.64 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.125g, 0.7 mmol), 및 카본테트 라클로라이드 (5ml)으로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 백색 고체로서 목적하는 생성물 165 mg 을 수득하였다(73 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.40-7.43 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.15 (s, 3H).
실시예 54 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00116
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온(0.363 g, 1.336 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.262g, 1.49 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (15ml)으로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 68%의 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (q, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
실시예 55 : 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00117
카본테트라클로라이드 (45 mL) 중의 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (1.36 g, 4.68 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (916 mg, 5.14 mmol)으로부터 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 1% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 컬럼 크로마토그래피로 황색 고체 437.4 mg으로서 분리하였다(24%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.23 (s, 3H).
실시예 56 : 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00118
카본테트라클로라이드 (8 mL) 중의 4-클로로-1,5-디메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (250 mg, 0.82 mmol) 및 N-브로모숙신이미 드 (160 mg, 0.897 mmol)으로부터5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 2% 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 컬럼 크로마토그래피로 회백색 고체 179 mg으로서 분리하였다 (57%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.19 (s, 3H).
실시예 57 : 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00119
4-클로로-5-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.5 g, 6.3 mmol), N-브로모숙신이미드 (1.23 g, 6.93 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (30 ml)로부터 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트 혼합물을 이용하여 크로마토그래피하여 백색 고체 1.6 g을 수득하였다(80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.34-7.53 (m, 5H), 5.24 (q, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.14 (d, 3H).
실시예 58 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00120
4-클로로-2-시클로헥실-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.670 g, 2.9 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.574 g, 3.2 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (10 ml) 로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 엷은 황색 고체로서 75 %의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 4.26 (s, 2H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.82-2.02 (m, 6H), 1.79 (d, 1H), 1.20-1.35 (m, 3H).
실시예 59 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00121
4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (59 mg, 0.243 mmol), N-브로모숙신이미드 (48 mg, 0.267 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (2 mL)로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 황색 발포체로서 72 mg (92%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 4.26 (s, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.01-2.09 (m, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.69 (d, 1H), 1.22-1.36 (m, 3H), 1.08 (t, 3H).
실시예 60 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00122
4-브로모-2-시클로헥실-1-에틸-5-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (300 mg, 1.09 mmol), N-브로모숙신이미드 (213 mg, 1.20 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (5 mL)로부터 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하여, 회백색 고체로서 291 mg (76%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 4.28 (s, 2H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.01 (qd, 2H), 1.89 (t, 4H), 1. 80 (d, 1H), 1.22-1.37 (m, 3H).
실시예 61 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00123
4-클로로-2-시클로펜틸-1,5-디메틸-1, 2- 디하이드로-피라졸-3-온(256mg, 1.19mmol) 및 카본테트라클로라이드 (5.0mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (0.233mg, 1.31mmol)로부터 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 10% 아세톤 및 디클로로메탄 중에서 컬럼 크로마토그래피의해 분리하여 황색 오일을 수득하였다 (281 mg, 80.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.66-1.62 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 4.57 (quintet, 1H).
실시예 62 : 5-브로모메틸-4-클로로-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00124
4-클로로-2-이소프로필-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (359.9 mg, 1.91 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (10 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (373.5 mg, 2.10 mmol)로부터 아르곤하에서 5-브로모메틸-4-클로로-2-이소프로필-1-메틸- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 70% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 황색 오일로서 분리하였다(276.1 mg, 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 4.51(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 63 : 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00125
4-메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (697.7 mg, 3.20 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (20 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (626 mg, 3.52 mmol)로부터 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 40% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 백색 고체로서 분리하였다 (394.9 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.45(m, 4H), 7.32(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.02 (s, 3H).
실시예 64 : 5-브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3- 온
Figure 112007043658962-PCT00126
4-에톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.09, 4.70 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (20 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.00 g, 5.64 mmol)로부터 5-브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 갈색 고체로서 분리하였다 (0.940 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.44-7.49 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 1H), 4.35-4.42 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (t, 3H).
실시예 65 : 5-브로모메틸-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00127
2-시클로헥실-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.089 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (2 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (17 mg, 0.098 mmol)로부터 5-브로모메틸-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 40% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 백색 고체로서 분리하였다 (394.9 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 4.30(s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.00 (qd, 3H), 1.85 (t, 4H), 1.67 (d, 1H), 1.23-1.38 (m, 3H).
실시예 66 : 5-브로모메틸-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00128
2-시클로펜틸-4-메톡시-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.204 g, 0.970 mmol) 및 5.0 mL 카본테트라클로라이드 중의 N-브로모숙신이미드 (0.2245 g, 1.26 mmol)로부터 5-브로모메틸-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 조 생성물을 10% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액 중에서 컬럼 크로마토그래에 의해 분리하여 오렌지색 오익을 수득하였다 (0.2044g, 40.0%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.60-1.57 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 6H) 3.09 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.48 ( quintet, 1H).
실시예 67 : 5-브로모메틸-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00129
4-디플루오로메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (135.1 mg, 0.53 mmol), 및 카본테트라클로라이드 (4 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (104 mg, 0.58 mmol)로부터 5-브로모메틸-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 합성하였다. 생성물을 30% 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피로 회백색 고체로서 분리하였다 (108.8 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.38-7.54(m, 5H), 7.09(t, 1H, CF2-H), 4.39(s, 2H), 3.16(s, 3H).
디브롬화
Figure 112007043658962-PCT00130
일반 공정
피라잘론 (1 equiv.), 카본테트라클로라이드 (15 mL) 중의N-브로모숙신이미드 (2.3 equiv.)를 1 시간 동안 환류시켰다. 고체 부산물을 여과하고, 여액을 농 축하여 생성물을 수득하였다. 양성자 NMR을 이용하여 구조를 확인하였다.
실시예 68 내지 72의 중간체 화합물을 브롬화를 위한 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 68 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-(2-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00131
4-브로모-5-2-(2-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온(1.36 mmol, 0.284 g), 카본테트라클로라이드 (15 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (3.12 mmol, 0.556 g) 로부터 브로모메틸-2-(2-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 3:1 에틸 아세테이트:헥산)를 이용하여 정제하여 (0.093 g, 15%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.36-7.63 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.04 (s, 3H).
실시예 69 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00132
2-(4-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.15 mmol, 0.24 g), 카본테트라클로라이드 (15 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (2.7 mmol, 0.480 g)로부터4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 생성물 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 3:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 (0.146 g, 30%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.47 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 70 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00133
2-(3-클로로-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.92 mmol, 0.206 g), 카본테트라클로라이드 (10 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.9 mmol, 0.338 g)로부터 4-브로모-5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 수득한 조 생성물 (0.165 g, 47%)을 다음 단계에 사용 하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.26 - 7.43 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).
실시예 71 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00134
2-(4-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.81 mmol, 0.175 g), 카본테트라클로라이드 (10 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.7 mmol, 0.302 g)로부터 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 수득한 조 생성물 (0.142 g, 47%)을 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.28 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
실시예 72 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00135
2-(3-메톡시-페닐)-1,5-디메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.81 mmol, 0.175 g), 카본테트라클로라이드 (10 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (1.7 mmol, 0.302 g)로부터 4-브로모-5-브로모메틸-2-(3-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다. 수득한 조 생성물 (0.142 g, 47%)을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 73의 중간체 화합물을 하기와 같이 합성하였다.
5- 플루오로 -2-니트로페놀의 메틸화l
Figure 112007043658962-PCT00136
실시예 73 : 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠
Figure 112007043658962-PCT00137
5-플루오로-2-니트로페놀 (5.0 g, 31.8 mmol, 1.0 equiv.), 탄산 칼륨 (6.59 g, 47.7 mmol, 1.5 equiv.), 및 DMF (50 mL) 중의 아이오도메탄 (2.98 mL, 47.7 mmol, 1.5 equiv.)을 현탁시키고, 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 가압 플라스크에서 140℃에서 밤새도록 교반하여 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠을 합성하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 증류수 사이에 3회 분획하였다. 유기물 층을 함수로 1회 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 30% 에틸 아세테이트 및 헥산중에서 컬럼 크로마토그래피로 황색 고체로서 분리하였다 (1.44 g, 26%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.98(dd, 1H), 6.77(m, 2H), 3.99(s, 3H).
니트로의 이온 환원에 의한 아민 생성
Figure 112007043658962-PCT00138
일반 공정
페룸 (5.0 equiv.), 염화 암모늄 (0.65 equiv.) 및 증류수의 현탁액을 15 분 동안 환류시켰다. 니트로 화합물 (1.0 equiv.)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 환류에서 교반하였다. TLC가 반응이 중단된 것을 나타낼 때, 혼합물을 5% 중탄산 나트륨 수성 용액을 적가하여 중화시키고, 셀라트를 통해 여과하였다. 여액을 에 틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 결합된 유기층을 함수로 1회 세척하고, 5% 염산 수성 용액으로 1회 세척하였다. 결합된 수 층을 20% 수성 수산화 나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물 층을 결합시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산 중에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 순수한 생성물을 수득하였으나, 때때로, 생성물을 조 상태로 보관하였다. 생성물의 순도를 1H-NMR를 이용하여 측정하였다.
실시예 74의 중간체 화합물을 니트로를 환원시켜 아민을 생성시키는 상기 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 74 : 4-클로로-2-메톡시-페닐아민
Figure 112007043658962-PCT00139
페룸 (2.23 g, 40 mmol) 염화 암모늄 (278 mg, 5.2 mmol), 물 (48 mL) 및 5-클로로-2-니트로아니솔(1.5 g, 8.0 mmol) 로부터 조 혼합물인 짙은 자주색 오일인 4-클로로-2-메톡시-페닐아민을 수득하였다 (1.15g, 91%). 반응을 1.5 시간 동안 완료하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 6.78(m, 2H), 6.65(d, 1H), 3.86(s, 3H).
페룸 (4.47 g, 80.0 mmol) 염화 암모늄 (556 mg, 10.4 mmol), 물 (80 mL) 및 5-클로로-2-니트로아니솔(3.0 g, 16.0 mmol)로부터 조 혼합물로서 짙은 자주색 오일인 4-클로로-2-메톡시-페닐아민을 수득하였다 (2.35g, 93%). 반응을 2 시간 동안 완료하였다. 1H-NMR 은 수행하지 않았다.
실시예 75 : 4-플루오로-2-메톡시-페닐아민
Figure 112007043658962-PCT00140
페룸 (2.35 g, 42.1 mmol) 염화 암모늄 (283 mg, 5.47 mmol), 물 (45 mL) 및 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (1.44 g, 8.42 mmol)로부터 4-플루오로-2-메톡시-페닐아민을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피로 짙은 오일을 수득하였다 (151.5 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 6.49-6.67(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.64(broad s, 2H).
피페라진 합성
Figure 112007043658962-PCT00141
일반 공정
요오드화 나트륨의 부재
밀봉된 가압 플라스크에서, 페닐 아민 (1.0 equiv.), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (1.5 equiv.), 및 탄산 칼륨 (1.5 equiv.)을 디글리메에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 220℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 냉각시키고, 추가로 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 이를 디클로로메탄과 증류수 사이에 분획하였다. 수 층의 pH를 5% 수성 수산화 나트륨을 이용하여 염기성 pH (9-10)로 적정하였다. 수 상을 디클로메탄으로 3회 세척하였다. 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 2M 암모늄/메탄올 및 디클로로메탄 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
요오드화 나트륨의 존재
수냉 응축기가 장착된 플라스크에서, 페닐 아민 (1.0 equiv.), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (1.5 equiv.), 탄산 칼륨 (1.5 equiv.) 및 요오드화 나트륨 (0.4 equiv.)을 디글리메에 현탁시켰다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 환류될 때까지 가열하고, 환류에서 추가의 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄과 증류수 사이에 분획하였다. 수층의 pH를 5% 수성 수산화 나트륨을 이용하여 염기성 pH (9-10)까지 적정하였다. 수 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 10% 수성 티오황산 나트륨으로 1회 세척하여 요오드를 제거하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 2M 암모늄/메탄올 및 디클로로메탄 혼합물 중에서 컬럼 크로마토그 래피에 의해 정제하였다.
실시예 76의 중간체 화합물을 요오드화 나트륨의 부재하에서 피페라진 합성을 위한 일반 공정과 유사하게 합성하였다.
실시예 76 : 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진
Figure 112007043658962-PCT00142
4-클로로-2-메톡시-페닐아민 (1.15 g, 7.30 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (1.95 g, 10.95 mmol), 및 디글리메 중의 탄산 칼륨 (1.51 g, 10.95 mmol) 로부터 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 합성하였다. 디클로메탄 중의2.5% 2M 암모니아/메탄올로 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다 (187.9 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 6.93(d, 1H), 6.84(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.12( broad m, 4H), 2.88(broad t, 4H).
실시예 77 및 78의 중간체 화합물을 요오드화 나트륨의 존재하에 피페라진 합성을 위한 일반 공정과 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 77 : 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진
Figure 112007043658962-PCT00143
4-플루오로-2-메톡시-페닐아민 (151.5 mg, 1.07 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (287.4 mg, 1.61 mmol), 탄산 칼륨 (222.5 mg, 1.61 mmol) 및 디글리메중의 요오드화 나트륨 (64.5 mg, 0.43 mmol)로부터 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 합성하였다. 디클로메탄 중의10% 2M 암모니아/메탄올로 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 오일로서 생성물을 수득하였다 (89.8mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 6.78-6.90(m, 1H), 6.57-6.65(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.14(broad t, 2H), 3.05(broad t, 4H), 2.95(t, 1H), 2.72(broad t, 2H).
실시예 78 : 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진
Figure 112007043658962-PCT00144
4-클로로-2-메톡시-페닐아민 (1.15 g, 7.30 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 (1.95 g, 10.95 mmol), 탄산 칼륨 (1.51 g, 10.95 mmol) 및 디글리메 중의 요오드화 나트륨 (894.9 mg, 5.97 mmol) 로부터 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진을 합성하였다. 디클로메탄 중의 10% 2M 암모니아/메탄올로 컬럼 크로마토그래피 하여 갈색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.446g, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 6.70-6.84 (m, 3H), 3.87 (broad s, 1H ), 3.83 (s, 3H), 3.00-3.13 (broad m, 4H), 2.70 - 2.84 (broad m, 4H).
아릴 피페리딘의 제조 공정
Figure 112007043658962-PCT00145
일반 공정:
보로네이트 에스테르 (1.0 equiv), 아이오도-벤젠 (1.0 equiv), 팔라듐 촉매 (0.1 equiv) 및 탄산 칼륨 (3.0 equiv)을 탈산소화 DMF 용액에 가하였다. 플라스크를 15 분 동안 아르곤으로 플러슁하고, 건조 튜브를 장착하고, 110℃에서 밤새도록 작동시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기물 층을 함수 용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물 중에서 10 g SPE 튜브를 통해 정제하였다. 1H NMR을 사용하여 생성물의 순도를 확인하였다.
실시예 79 내지 82의 중간체 화합물을 보로네이트 에스테르와 아이오도-페닐기의 커플링을 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 79 : 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H 피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00146
4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H 피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-(4,4,5,5-tetra메틸-[1,3,2]dioxaborolan-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.200 g, 0.647 mmol), 4-클로로-2-아이오도-1-메틸-벤젠 (0.163 mg, 0.647 mmol), Pd Cl2 (dppf) (0.053 g, 0.0647 mmol) 및 20.0 mL의 DMF 중의 탄산 칼륨 (0.268 g, 1.94 mmol) 으로부터 합성하였다. 반응물을 10% 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액을 사용하는 10 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 갈색 액체를 수득하였다 (0.236 g, 124%). 1H NMR (300 MHz, CDC3) d ppm: 1.54 (s, 9H), 2.02 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 4.15-4.06 (br, 2H), 5.52 (br, 1H), 7.78-7.07 (m, 3H).
실시예 80 : 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00147
4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 4-(4,4,5,-tetra메틸-[1,3]dioxolan-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.884 g, 2.8 mmol), 4-클로로-2-아이오도-1-메톡시-벤젠 (0.752 g, 2.8 mmol), Pd Cl2 (dppf) (0.228 g, 0.28 mmol) 및 30.0 mL의 DMF 중의 탄산 칼륨 (1.16 g, 8.4 mmol)으로부터 합성하였다. 조 반응물을 12 % 에틸 아세테이트 및 헥산 용액중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (0.434 g, 47.9 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.49 (s, 9H), 2.45 (br, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.03 (br, 2H), 5.8 (br, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H).
실시예 81 : 4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00148
4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-(4,4,5,-tetra메틸-[1,3]dioxolan-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.300 g, 0.97 mmol), 4-클로로-2-아이오도-1-디플루오로메톡시-벤젠 (0.296 g, 0.97 mmol), Pd Cl2 (dppf) (0.080 g, 0.097 mmol) 및 30.0 mL의 DMF 중의 탄산 칼륨 (0.402 g, 2.92 mmol)으로부터 합성하였다. 조 반응물을 12 % 에틸 아세테이트 및 헥산 용액 중에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (0.201 g, 57.6 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 7.17-7.25 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.06(d, 2H), 3.60 (t, 2h), 2.45 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
알켄의 수소화
Figure 112007043658962-PCT00149
일반 공정:
둥근 바닥 플라스크를 t-부틸 에스테르 (1.0 equiv)로 채우고, 아르곤으로 플러슁하면서 메탄올에 용해시켰다. 상응하는 질량의 활성화 카본상의 백금을 반응물에 가하였다. 최종적으로, 반응물에 수소가 채워진 풍선을 장착하였다. 반응을 밤새도록 진행하였다. 생성물을 셀라이트로 교반하고, 셀라이트 플러그를 통하여 진행시켰다. 생성물 특성 및 순도를 1H NMR로 관찰하였다.
실시예 82 및 83의 중간체 화합물을 알켄의 수소화를 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 82 : 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00150
4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (50 mg, 0.170 mmol) 및 5 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (50 mg)으로부터 합성하였다. 수소로 채워진 풍선을 반응 플라스크에 고정시켰다. 무색 오일을 수득하였다. (48.2 mg, 95.8 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.51 (s, 9H), 1.61 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (td, 2H), 4.15 (br, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.15 (s, 1H).
실시예 83 : 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00151
4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-(2-메톡시-5-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 테르트 부틸 에스테르 (200 mg, 0.6176 mmol) 및 20 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (200 mg)으로부터 합성하였다. 수소로 채워진 풍선을 반응 플라스크에 고정시켰다. 무색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.51 (s, 9H), 1.76 (t, 2H), 2.0 (br, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.21 (br, 2H), 4.27 (br, 1H) 6.77-6.80 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H).
페녹시 -에틸 피페리딘의 제조 공정
Figure 112007043658962-PCT00152
일반 공정:
페놀 (1.0 equiv), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.06equiv), 및 탄산 칼륨 (2.0 equiv) 을 아세톤 중의 4-(2-브로모-에틸)-피페린-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.0 equiv) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 아세톤을 제거한 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기물 층을 1N 수산화 나트륨 수성 용액, 물, 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 생성물을 실리카겔 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR 을 이용하여 생성물의 순도를 확인하였다.
실시예 84 내지 87의 중간체 화합물을 페녹시-에틸 피페리딘 제조를 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
실시예 84 : 4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00153
4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-플루오로-페놀 (1.37mmol, 0.153g), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.081mmol, 0.03g), 4-(2-브로모-에틸)-피페린-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.37mmol, 0.4g) 및 아세톤 (10ml) 중의 탄산 칼륨 (2.74mmol, 0.946g)으로부터 회백색 고체로서 수 득하였다 (0.423g 95.8%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 6.88-6.94 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.90(t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.15(m, 2H).
실시예 85 : 4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00154
4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 4-클로로-페놀 (1.37mmol, 0.176g), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.081mmol, 0.03g), 4-(2-브로모-에틸)-피페린-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.37mmol, 0.4g) 및 아세톤 (10mL) 중의 탄산 칼륨 (2.74mmol, 0.946g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.428g 92%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 7.19-7.22 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.95(t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.68-1.72 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.06-1.10(m, 2H).
실시예 86 : 4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부 틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00155
4-[2-(3, 4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 3,4-디플루오로-페놀 (1.03mmol, 0.134g), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.061mmol, 0.023g), 4-(2-브로모-에틸)-피페린-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.03mmol, 0.3g) 및 아세톤 (10mL) 중의 탄산 칼륨 (2.06mmol, 0.285g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.36g 101%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 6.69-7.05 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.91(t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.66-1.75 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.08-1.15(m, 2H).
실시예 87 : 4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00156
3,4-디클로로-페놀 (1.03mmol, 0.168g), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (0.061mmol, 0.023g), 4-(2-브로모-에틸)-피페린-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.03mmol, 0.3g) 및 아세톤 (10mL) 중의 탄산 칼륨 (2.06mmol, 0.285g)으로부터 회백색 고체로서 4-[2-(3, 4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 수득하였다(0.45g 105%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 7.18 (d, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.94(t, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.67-1.71 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.08-1.17(m, 2H).
페닐 -알릴 피페리딘의 제조 공정
Figure 112007043658962-PCT00157
일반 공정:
건조 THF 중의 벤질 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (1.0 equiv) 현탁액에, 펜탄 중의 2M 부틸리튬 (1.35 equiv)을 -10℃에서 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, THF 중의 피페리디닐 아세트알데하이드 (1.05 equiv) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 추가로 6 시간 동안 교반하였다. THF를 제거한 후, 잔사를 에테르와 물 사이에 분획하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 생성물을 실리카겔 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로로 정제하였다. 1H NMR을 이용하여 생성물의 순도를 확인하였다.
실시에 88 내지 91의 중간체 화합물을 페닐-알릴 피페리딘을 제조하기 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 88 : 4-[2-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00158
4-플루오로-벤질 트리페닐 포스포륨 브로마이드 (2.20mmol, 1g), 펜탄중의 2M 부틸리튬 (2.98mmol, 1.5mL), THF (30mL) 중의 1-(2-옥소-에틸)-피페린-4-카복실산 t-부틸 에스테르 (2.30mmol, 0.53g)로부터 황색 발포체로서 4-[2-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 수득하였다 (0.712g 96.9%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 7.11-7.26 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6.20-6.38 (m, 1H), 5.96-6.06 and 5.56-5.62 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.61(t, 2H),2.04-2.16 (m, 2H ), 1.57-1.64 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.08-1.17(m, 2H).
실시예 89 : 4-(3-피리딘-4-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00159
트리페닐-피리딘-4-일메틸 포스포륨 브로마이드 (2.13mmol, 0.834g), 펜탄 중의2M 부틸리튬 (2.87mmol, 1.45mL), THF (30mL) 중의 1-(2-옥소-에틸)-피페린-4-카복실산 t-부틸 에스테르 (2.23mmol, 0.508g)로부터 황색 발포체로서 4-(3-피리딘-4-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 수득하였다(0.40g 62%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d (ppm) 8.39-8.46 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 6.20-6.42 and 5.71-5.81 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.57-1.62 (m 3H), 1.37 (s, 9H), 1.02-1.12(m, 2H).
실시예 90 : 4-(3-피리딘-3-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00160
트리페닐-피리딘-3-일메틸 포스포륨 브로마이드 (0.33mmol, 0.130g), 펜탄 중의 2M 부틸리튬 (0.45mmol, 0.23mL), THF (10mL) 중의 1-(2-옥소-에틸)-피페린-4-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.35mmol, 0.080g)로부터 황색 발포체로서 4-(3-피리딘-3-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 수득하였다(0.08g 80%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d (ppm) 8.41-8.55 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.20-6.45 and 5.75-5.82 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.48-1.70 (m 3H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.17(m, 2H).
실시예 91 : 4-(3-피리딘-2-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00161
트리페닐-피리딘-2-일메틸 포스포륨 브로마이드 (3.29mmol, 1.29g), 펜탄 중의 2M 부틸리튬 (4.44mmol, 2.22mL), THF (10mL) 중의 1-(2-옥소-에틸)-피페린-4-카복실산 t-부틸 에스테르 (3.45mmol, 0.786g)로부터 황색 발포체로서4-(3-피리딘-2-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 수득하였다(1.19g 101%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d (ppm) 8.28-8.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.22-6.27 (m, 1H), 6.48-6.53 and 5.45-5.55 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.40(t, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.30-1.49 (m 3H), 1.22 (s, 9H), 0.89-1.09(m, 2H).
페닐 -프로필 피페리딘의 제조 공정
Figure 112007043658962-PCT00162
일반 공정:
둥근 바닥 플라스크에 페닐-알릴 피페리딘 (1.0 equiv)을 채우고, 아르곤으로 플러슁하면서 메탄올에 용해시켰다. 상응하는 질량의 활성화된 탄소상의 백금을 반응에 가하였다. 최종적으로, 반응물에 수소로 채워진 풍선을 장착하였다. 반응을 밤새도록 수행하였다. 생성물을 셀라이트로 교반하고, 셀라이트 플러그를 통해 구동시켰다. 생성물 특성 및 순도를 1H NMR로 관찰하였다.
실시예 92 내지 95의 중간체 화합물을 페닐 프로필 피페리딘을 제조하기 위한 수소화를 위한 상기 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 92 : 4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00163
4-[2-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (300 mg, 0.94 mmol) 및 10 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (150 mg)으로부터 4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 합성하였다. 이어서, 수소가스로 채워진 풍선을 반응에 장착하였다. 반응으로 황색 오일을 수득하였다 (250.7 mg, 82.9 %). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d (ppm) 7.08-7.13 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.52-2.61(m, 4H), 1.59-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.27(m, 3H), 0.95-1.05 (m, 2H).
실시예 93 : 4-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00164
4-(3-피리딘-4-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (238 mg, 0.787 mmol) 및 6 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (140 mg)으로부터 4-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르을 합성하였다. 이어서, 수소가스로 채워진 풍선을 반응에 장착하였다. 반응으로 황색 오일을 수득하였다 (230 mg, 96 %). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d (ppm) 8.40-8.48 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 3.01-4.09 (m, 2H), 2.85(t, 2H), 2.13-2.65 (m, 2H), 1.45-1.81(m 5H), 1.41 (s, 9H), 1.02-1.12(m, 2H).
실시예 94 : 4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00165
4-(3-피리딘-3-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (80 mg, 0.26 mmol) 및 6 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (40 mg)으로부터 4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 합성하였다. 이어서, 수소가스로 채워진 풍선을 반응에 장착하였다. 반응으로 황색 오일을 수득하였다 (75 mg, 95 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 8.45-8.55 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.48-1.70 (m 5H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.17(m, 2H).
실시예 95 : 4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00166
4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 합성하고, 4-(3-피리딘-2-일-알릴)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (280 mg, 0.925 mmol) 및 6 mL의 메탄올 중의 카본상의 백금 (140 mg)으로부터. 이어서, 수소가스로 채워진 풍선을 반응에 장착하였다. 반응으로 황색 오일을 수득하였다 (265 mg, 94 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.45-8.47 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.74(t, 2H), 2.57(t, 2H), 1.54-1.69 (m 5H), 1.36 (s, 9H), 0.98-1.15 (m, 2H).
최종 화합물 및 추가의 중간체
피라잘론과 피페라진, 피페리딘,및 필롤리딘의 커플링
Figure 112007043658962-PCT00167
일반 공정 A
아민 (1.5 equiv.)을 탄산 칼륨 (5 equiv.) 및 아세토니트릴 중의 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (1 equiv.)의 혼합물에 가하였다. 이를 밤새도록 교반되도록 놓아두었다. 생성된 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분획하였다. 용매를 유기물 층으로부터 제거하였다. 이어서, 생성된 조 생성물을 50% 헥산 및 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. NMR을 이용하여 분리된 화합물의 순도를 측정하였다.
실시예 96 내지 282의 화합물을 피페라진과 피라졸론 커플링을 위한 상기 일반 공정 A와 유사한 방법을 이용하여 합성하였다
실시예 96 : 4-클로로-5-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00168
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-클로로페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (69 mg, 0.5 mmol)로부터 회백색 고체로서 4-클로로-5-[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 38.4 mg 을 수득하였다. (91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.52-7.28 (m, 5H), 7.26-7.22 (d, 2H), 6.89-6.85 (d, 2H) 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27-3.08 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H).
실시예 97 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-o-톨릴피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00169
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(o-톨릴)피페라진 하이드로클로라이드 (32 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-o-톨릴피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 40 mg 수득하였다 (65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.51-7.41 (m, 5H), 7.28-7.20 (t, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.33 (s, 3H).
실시예 98 : 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00170
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (28mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 고체로서 27 mg 수득하였다 (45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.35 (m, 5H), 7.02-6.91 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.16 (br s, 4H), 2.76 (s, 4H).
실시예 99 : 5-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00171
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-브로모페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (34 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 5-[4-(4-브로모페닐)피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 55 mg 수득하였다 (79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 6.83-6.80 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.27-3.20 (br s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.72 (br s, 4H).
실시예 100 : 4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00172
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 mono하이드로클로라이드 (31mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 점성 황색 검으로서 64 mg 수득하였다 (100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.52-7.28 (m, 5H), 6.97-6.86 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.16-3.07 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 1.51-1.46 (t, 3H).
실시예 101 : 4-클로로-5-[4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00173
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (27 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2-에틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 고체로서 40mg 수득하였다(64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.41 (m, 5H), 7.38-7.10 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.97-2.96 (br s, 4H), 2.78-2.70 (br s, 4H), 2.75 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
실시예 102 : 4-클로로-5-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00174
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-에톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (31mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol) 으로부터 4-클로로-5-[4-(4-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 고체로서 72mg 수득하였다(116%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m,3H), 6.87 (q, 4H), 4.00 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.41 (t, 3H).
실시예 103 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00175
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (31mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol) 으로부터 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 고체로서 52 mg 수득하였다(77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.50-7.36 (m, 5H), 6.99-6.77 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 104 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00176
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 생성물을 백색 고체로서 34 mg 수득하였다(54%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.35 (m, 5H), 6.92-6.80 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
실시예 105 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00177
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2-trifluro메틸페닐)피페라진 (34 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 60 mg 수득하였다(90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.67 (d, 1H), 7.64-7.26 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.02-2.98 (br s, 4H), 2.74 (s, 4H).
실시예 106 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00178
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 보풀 고체로서 26 mg 수득하였다(40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.36 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
실시예 107 : 4-클로로-5-[4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00179
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3,4-디메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (21 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 황-백색 고체로서 67 mg 수득하였다(124%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.35 (m, 7H), 6.62 (d, 1H), 3.86 (d, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.76 (s, 4H).
실시예 108 : 5-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00180
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 2-피페라진-1-일벤조티아졸e (33 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 5-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 황색 검으로서 81 mg 수득하였다(122%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.65-7.33 (m, 8H), 7.09 (m, 1H), 3.73-3.69 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75-2.72 (br s, 4H).
실시예 109 : 4-클로로-5-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00181
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3-클로로페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 40 mg 수득하였다(55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.50-7.35 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.31 (s, 4H).
실시예 110 : 4-클로로-5-[4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00182
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-하이드록시페닐)피페라진 (27 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 28 mg 수득하였다(47%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.61-7.41 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12-3.08 (br s, 4H), 2.78-2.75 (br s, 4H).
실시예 111 : 4-클로로-5-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00183
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,5-디메틸페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 검으로서 46 mg 수득하였다(75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.54-7.33 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.32 (d, 6H).
실시예 112 : 4-클로로-5-[5-(4-클로로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00184
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), (1S, 4S)-(-)-(4-클로로페닐)-2-5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 하이드로브로마이드 (38 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터 4-클로로-5-[5-(4-클로로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 백색 보풀 고체로서 47 mg 수득하였다(67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.51-7.32 (s, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.97-2.85 (q, 2H).
실시예 113 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(5-트리플루오로메틸-pyrimidin-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00185
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]피페라진 (35 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (49 mg, 0.35 mmol)으로부터4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(5-트리플루오로메틸pyrimidin-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 회백색 고체로서 43 mg 수득하였다(63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 8.52 (d,1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 4H).
실시예 114 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00186
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,4-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 41 mg 수득하였다(100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.38 - 7.53(m, 5H), 6.96-7.04 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 115 : 4-클로로-5-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00187
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3,4-디메틸페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 37 mg 수득하였다(90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.36 - 7.53(m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 116 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00188
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,4-디클로로-페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,4-디클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 32 mg 수득하였다(65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.37 - 7.49(m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (t, 4H), 2.77 (t, 4H).
실시예 117 : 4-클로로-5-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00189
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,3-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 37 mg 수득하였다(90 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.35 - 7.53(m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 118 : 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00190
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(2,3-디클로로-페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 37 mg 수득하였다(90 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm):7.34 - 7.49(m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 2.78 (t, 4H).
실시예 119 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00191
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3,5-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 40mg 수득하였다(100 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.35 - 7.53(m, 5H), 6.59 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3h), 3.23 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.30 (s, 6H).
실시예 120 : 2-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴
Figure 112007043658962-PCT00192
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 2-피페라진-1-일-벤조니트릴 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 2-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 고체로서 40mg 수득하였다(100 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm): 7.35 - 7.58 (m, 7H),7.02-7.06 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.29 (t, 4h), 3.25 (s, 3H), 2.82 (t, 4H).
실시예 121 : 4-클로로-5-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00193
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3-하이드록시페닐)피페라진 (27 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-5-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 39.9 mg 수득하였다(103%). 1H NMR (300 MHz, MeOD): d(ppm): 7.41 - 7.62 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.34 (dd, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (t, 3H), 3.18 (t, 4H), 2.72 (t, 4H).
실시예 122 : 4-클로로-1-메틸-5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00194
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-나프탈렌-1-일피페라진 (37 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-5-(4-나프탈렌-1-일-피페라진- 1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 43.3 mg 수득하였다(107%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 8.21 -8.22 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.36-7.58 (m, 9H), 7.13 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.90 (s, 4H).
실시예 123 : 4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00195
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 41.1 mg 수득하였다(95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 7.35-7.53 (m, 5H), 7.18 (t, 1H), 6.72 (t, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.61 (s, 2H0, 3.30 (s, 3H), 3.18 (td, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.64 (dd, 2H), 2.50 (td, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 124 : 4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00196
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 2-메틸-1-페닐-피페라진 (26 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 39.7 mg 수득하였다(98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 7.48-7.51 (m, 2H), 7.27-7.48 (m, 5H), 6.92-6.94 (m, 3H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.19 (td, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.51 (td, 1H), 1.11 (d, 3H).
실시예 125 : 5-(4-비페닐-4-일-피페라진-1-일메틸)-4-클로로-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00197
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-비페닐-4-일-피페라진 (36 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 5-(4-비페닐-4-일-피페라진-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 45.9 mg 수득하였다(93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 7.34-7.61 (m, 14H), 7.03 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (t, 4H).
실시예 126 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00198
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(3-페닐1[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진 (37 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 46.7 mg 수득하였다(64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 8.20-8.23 (m, 2H), 7.39-7.51 (m, 8H), 3.65-3.69 (m, 6H), 3.25 (s, 2H), 2.74 (t, 1H).
실시예 127 : 5-[4-(4-tert-부틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00199
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(4-tert-부틸-페닐)-피페라진 (33 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 5-[4-(4-tert-부틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 43.9 mg 수득하였다(97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 7.31-7.51 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 1.32 (s, 9H).
실시예 128 : 5-[4-(2-아세틸-4-플루오로페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00200
5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (30 mg, 0.1 mmol), 1-(5-플루오로-2-피페라진-1-일-페닐)에타논 (33 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 0.30 mmol)으로부터 5-[4-(2-아세틸-4-플루오로페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 엷은 황색 고체로서 40.9 mg 수득하였다(92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3--): d(ppm): 7.48 (d, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.10 - 7.15 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 2.70-2.78 (m, 7H).
실시예 129 : 4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00201
4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피 라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-(4-fluro-페닐)-피페라진 (34.26 mg, 0.1901 mmol) 이용하여 일반 공정 #5으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.47 (m, 5), 6.95 (m, 4H), 3.78 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.89 (t, 3H).
실시예 130 : 4-클로로-5-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00202
4-클로로-5-[4-(2-에톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진 (38.84mg, 0.1901 mmol)을 이용하여 일반 공정 #5으로 합성하였. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.45 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.16 (broad, 4H), 2.8 (broad, 4H), 1.49 (t, 3H), 0.88 (t, 3H).
실시예 131 : 5-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-에틸-2- 페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00203
5-[4-(4-브로모-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-(4-브로모-페닐)-피페라진 (45.83mg, 0.1901 mmol)으로부터 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44 (m, 7H), 6.80 (m, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (t, 4H), 2.75(t, 4H), 0.89 (s, 3H).
실시예 132 : 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-o-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00204
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-o-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-o-톨릴-피페라진 (33.5mg, 0.1901 mmol)을 이용하여 합 성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.45 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (broad, 4H), 2.77 (broad, 4H), 2.34 (s, 3H), 0.93 (t, 3H).
실시예 133 : 4-클로로-에틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00205
4-클로로-에틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진 (46.9mg, 0.1901 mmol)을 이용하여 일반 공정 #5으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 0.91 (t, 5H), 2.77 (t, 4H), 3.71 (m, 9H), 7.45 (m, 9H), 8.21 (m, 2H).
실시예 134 : 8-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸- 3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00206
8-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.1267 mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4,5]데칸-4-온 (43.5mg, 0.1901 mmol)을 이용하여 일반 공정 #5으로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.43 (m, 7H), 6.86 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (broad, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 0.96 (m, 3H).
실시예 135 : 6-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴
Figure 112007043658962-PCT00207
6-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)- 피페라진-1-일]-니코티노니트릴을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 6-피페라진-1-일-니코티노니트릴 (28.08 mg, 0.149 mmol )을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.43 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.63 (d, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.68 (t, 4H).
실시예 136 : 4-클로로-1-메틸-5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00208
4-클로로-1-메틸-5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 6-피페라진-1-일-니코티노니트릴 (26.44mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.42 (m, 5H), 6.52 (m, 2H), 3.63 (s, 2H0, 3.59 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.45 (s, 3H).
실시예 137 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00209
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (34.49mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.46 (d, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.35 (t, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.74 (s, 4H).
실시예 138 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00210
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진- 1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (34.49 mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.42 (m, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (t, 4H).
실시예 139 : 4-클로로-1-메틸-5-[4(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00211
4-클로로-1-메틸-5-[4(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진(26.44mg, .1492mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 6.90 (q, 1h), 3.67 (s, 2H), 3.23 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 1H).
실시예 140 : 4-클로로-5-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일-메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00212
4-클로로-5-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일-메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (39.63 mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.42 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.76 (s, 4H).
실시예 141 : 2-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-니코티노니트릴
Figure 112007043658962-PCT00213
2-[4-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)- 피페라진-1-일]-니코티노니트릴을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 2-피페라진-1-일-니코티노니트릴 (28.08mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.37 (q, 1H), 7.80 (q, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.85 (q, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 4H).
실시예 142 : 4-클로로-1-메틸-5-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00214
4-클로로-1-메틸-5-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (26.44mg, 0.1492mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.07 (q, 1H), 7.47 (m, 5H), 6.52 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.29 (s, 3H).
실시예 143 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00215
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-m-톨릴-피페라진 (26.3mg, 0.1492mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.40 (m, 6H), 6.75 (q, 3H0, 3.65 (s, 2H), 2.83 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 2.35 (s, 3H).
실시예 144 : 4-클로로-5-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00216
4-클로로-5-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피 라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(2-플루오로-페닐)-4-메틸-피페라진 (26.89 mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.43 (m, 5H), 7.06 (m, 4H), 3.66 (s, 2H0, 3.26 (s, 3H), 3.16 (d, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 145 : 4-클로로-5-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00217
4-클로로-5-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-(2-클로로-페닐)-4-메틸-피페라진 (29.3 mg, 0.1492 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.38 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 4H0, 2.79 (s, 4H).
실시예 146 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2- 디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00218
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0995 mmol) 및 1-p-톨릴-피페라진 (26.3mg, 0.1492mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.42 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 2.30 (s, 3H).
실시예 147 : 8-(4-클로로-5-옥소-1-페닐-2-프로필-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00219
8-(4-클로로-5-옥소-1-페닐-2-프로필-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 하기의 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.06 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (21.04 mg, 0.091 mmols), K2CO3 (41.92 mg, 0.301 mmol), 및 3 mL의 아세토니트릴을 사용하여 32 mg의 생성물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.37 (m, 8H), 6.88 (t, 3H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (q, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.80 (d, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.80 (t, 3H).
실시예 148 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00220
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (28.8 mg, 0.1365mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.42 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.94 (t, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 0.77 (m, 3H).
실시예 149 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00221
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (35.95 mg, 0.1365mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.38 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.78 (d, 4H), 1.30 (m, 2H), 0.75 (t, 3H).
실시예 150 : 5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00222
5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-에타논 (32.75 mg, 0.1365mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.36 (m, 10H), 3.63 (q, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.74 (t, 3H).
실시예 151 : 4-클로로-2-페닐-5-(4-페닐-4-프로피오닐-피페리딘-1-일메틸)-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00223
4-클로로-2-페닐-5-(4-페닐-4-프로피오닐-피페리딘-1-일메틸)-1-프로필-1,2- 디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-프로판-1-온 (34.6 mg, 0.1365mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol) 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.37 (m, 10H), 3.60 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.48 (q, 4H), 2.27 (q, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.91 (q, 3H), 0.71 (t, 3H).
실시예 152 : 5-(4-부틸릴-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00224
5-(4-부틸릴-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)- 4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-부탄-1-온 (36.55 mg, 0.1365mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.38 (m, 10H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.76 (broad, 2H), 2.48 (d, 4H), 2.17 (broad, 4H), 1.44 (q, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.69 (m, 6H).
실시예 153 : 1-(4-클로로-5-옥소-1-페닐-2-프로필-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00225
1-(4-클로로-5-옥소-1-페닐-2-프로필-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.091 mmol), 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 (30.40 mg, 0.14 mmol), K2CO3 (62.9 mg, 0.455 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.46 (m, 10H), 3.65 (m, 4H), 3.09 (d. 2H), 2.74 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 0.76 (t, 3H).
실시예 154 : 4-클로로-5-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00226
4-클로로-5-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(3,4-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 백색 고체로서 30 mg 수득하였다(70 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 - 7.51 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).
실시예 155 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00227
4-클로로-5-[4-(2,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(2,4-디클로로-페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 38 mg 수득하였다(83 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 - 7.50 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.81 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 156 : 4-클로로-5-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00228
4-클로로-5-[4-(2,3-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(2,3-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 37 mg 수득하였다(88 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 - 7.51(m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.89 (t, 3H).
실시예 157 : 4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00229
4-클로로-5-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(2,3-디클로로-페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 35 mg 수득하였다(76 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.36 - 7.50 (m, 5H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 3.80 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 2.81 (t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 158 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00230
4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(3,5-디클로로-페닐)피페라진 (40 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 35mg 수득하였다(76 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.36 - 7.53(m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 0.90 (t, 3H).
실시예 159 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00231
4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(2,4-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 37.8mg 수득하였다(88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 - 7.53(m, 5H), 6.94-7.04 (m, 3H), 4.13 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.91 (t, 3H).
실시예 160 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00232
4-클로로-5-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(3,5-디메틸-페닐)피페라진 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 39.6 mg 수득하였다(92 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.33 - 7.53(m, 5H), 6.60 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.30 (s, 6H), 0.91 (t, 3H).
실시예 161 : 2-[4-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴
Figure 112007043658962-PCT00233
2-[4-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 2-피페라진-1-일-벤조니트릴 (29 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 35.2 mg 수득하였다(83 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.45 - 7.60 (m, 7H), 7.03-7.06 (m, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.28 (t, 4H), 2.82 (t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 162 : 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00234
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진 (35 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 46 mg 수득하였다(100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.25 - 7.63 (m, 9H), 3.81 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 163 : 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00235
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진 (36 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 36 mg 수득하였다(78 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.36 - 7.53 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 164 : 4-클로로-5-[5-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00236
4-클로로-5-[5-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)피페라진 (38 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 42 mg 수득하였다(85 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.35 - 7.49(m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (S, 1h), 6.80 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.90 (t, 3H).
실시예 165 : 4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-에톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00237
4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-에톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (31 mg, 0.1 mmol), 1-(4-에톡시-페닐)피페라진 (31 mg, 0.15 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.30 mmol)으로부터 고체로서 수득하였다 (31 mg 70 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.33 -7.52 (m, 5H), 6.84-6.94 (m, 4H), 3.99 (q, 2H0, 3.78 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 1.40 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).
실시예 166 : 4-클로로-1-에틸-5-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00238
4-클로로-1-에틸-5-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 하기 공정에 의하여 수득하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (96 mg, 0.3 mmol), 피페리딘-4,4-디올 하이드로클로라이드 (70 mg, 0.45 mmol), 탄산 칼륨 (138 mg, 1 mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 직접 실라키겔 컬럼 처리하여 중간체 1-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일 메틸)-피페리딘-4-온 (86 mg, 86%)을 고체로서 수득하였다. 이 중간체 THF 용액 (2 mL)에 PhMgBr (1M, 0.6 mL)의 THF 용액을 0℃에서 10 분에 걸쳐 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 표준 마무리처리 후, 조 잔사를 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다 (42 mg, 40 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.26 -7.54 (m, 10H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.71 -2.86 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
실시예 167 : 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일 메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00239
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일 메틸)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 하기의 공정으로 수득하였다. 4-클로로-1-에틸-5-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (17 mg, 0.04 mmol), 포스포로스 펜타옥사이드 (5 mg, 0.035 mmol) 및 톨루엔 (1 mL)의 혼합물을 4 시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 처리하여 순수한 생성물을 수득하였다 (0.7 mg, 5 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.29 -7.50 (m, 10H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 0.89 (t, 3H).
실시예 168 : 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-페닐-피페리딘-1-일 메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00240
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-(4-페닐-피페리딘-1-일 메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 하기의 공정에 의하여 수득하였다. THF (1.5 mL) 중의 1-벤질-피페리딘-4-온 (114 mg, 0.6 mmol) 용액에 PhLi 의 THF 용액 (1M, 1.5 mL)을 -70℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 표준 마무리처리 후, 조 황색 고체를 헥산 중에서 분쇄하여 1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-올 (110 mg, 64%)을 수득하고, 이를 톨루엔 (2 mL) 중의 포 스포로스 펜타옥사이드 (42 mg, 0.3 mmol)로 110℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 직접 정제하여 1-벤질-4-페닐 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (27 mg, 28%)을 수득하였다. 1-벤질-4-페닐 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (27 mg, 0.11 mmol), Pd/C (10%, 10 mg) 및 에탄올 (1.5 mL)의 혼합물을 수소 (1 atm)하 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐피라졸리딘-3-온 (25 mg, 0.08 mmol), 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (20 mg, 0.14 mmol)으로 실온에서 밤새도록 처리하였다. 생성된 혼합물을 직접 실리카겔 컬럼 처리하여 최종 생성물을 수득하였다 (20 mg, 45 % for 2 steps). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.23 7.50 (m, 10H), 3.82 9q, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 169 : 4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00241
4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐피라졸-3-온 (30 mg, 0.083 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 (28 mg, 0.125 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (34 mg, 0.249 mmol)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 110 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35-7.50 (m, 5H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.92 (t, 3H).
실시예 170 : 4-클로로-5-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00242
4-클로로-5-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (31.4 mg, 0.149 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.099 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (68.4 mg, 0.498 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (29.2 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.50 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.63 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (broad s, 4H), 2.78 (broad t, 4H).
실시예 171 : 4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00243
4-클로로-1-에틸-5-[4-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (30.1 mg, 0.143 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (65.7 mg, 0.475 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다(33.4 mg, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.50 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.36 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (broad s, 4H), 2.78 (broad t, 4H), 1.28 (t, 3H).
실시예 172 : 4-클로로-5-[4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00244
4-클로로-5-[4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (33.8 mg, 0.149 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.099 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (68.4, 0.495 mmol)으로부터 백색 필름으로서 수득하였다 (5.1 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm): 7.42-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (broad s, 4H), 2.80 (broad t, 4H), 0.91 (t, 3H).
실시예 173 : 4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-3-페닐-필롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00245
4-클로로-1-메틸-5-(3-메틸-3-페닐-필롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-메틸-3-페닐-필롤리딘 (24.03 mg, 0.149 mmol), 5-브로모메틸- 4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.099 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (68.69 mg, 0.497 mmol)으로부터 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (37.4 mg, 99%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34-7.52 (m, 9H), 7.23 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 174 : 4-클로로-1-에틸-5-(3-메틸-3-페닐-필롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00246
4-클로로-1-에틸-5-(3-메틸-3-페닐-필롤리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-메틸-3-페닐-필롤리딘 (23.06 mg, 0.143 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (65.65 mg, 0.475 mmol)으로부터 무색 오일로서 수득하였다 (33.0 mg, 88%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.23-7.52 (m, 10H), 3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.29 (q, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.89 (t, 3H).
실시예 175 : 1-[1-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온
Figure 112007043658962-PCT00247
1-[1-(4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-1,3-디하이드로-인돌-2-온을 1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온 (30.93 mg, 0.143 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (65.65 mg, 0.475 mmol)으로부터 무색 오일로서 수득하였다 (35.2 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm): 7.34-7.54 (m, 5H), 7.26(d, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.23 (tt, 1H), 3.84 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.53 (qd, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.78 (d, 2H), 0.94 (t, 3H).
실시예 176 : 스피로[Indan-N-4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸 필롤리딘]
Figure 112007043658962-PCT00248
스피로[인단-N-4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸 필롤리딘]을 스피로[인단필롤리딘] (43.14 mg, 0.249 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (50.0 mg, 0.166 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (114.7 mg, 0.83 mmol)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다(63.8 mg, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.22 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H).
실시예 177 : 스피로[Indan-N-4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸 필롤리딘]
Figure 112007043658962-PCT00249
스피로[인단-N-4-클로로-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3- 일메틸 필롤리딘] 을 스피로[인단필롤리딘] (41.1 mg, 0.24 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (50.0 mg, 0.158 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (109.2 mg, 0.790 mmol)으로부터 황색 고체로서 수득하였다(62.0 mg, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.79 (q, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).
실시예 178 : 4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-o-톨릴피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00250
4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-o-톨릴피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.093 mmol), 1-(o-톨릴)피페라진 하이드로클로라이드 (30 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.327 mmol)으로부터 백색 고체로서 22 mg 수득하였다 (39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.38 (p, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.03 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.34 (s, 3H).
실시예 179 : 4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00251
4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.093 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 (38 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.33 mmol)으로부터 회백색 고체로서 45 mg 수득하였다 (73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.38 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.04 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 180 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00252
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.0935 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (29 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.327 mmol)으로부터 백색 고체로서 26 mg 수득하였다 (41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 181 : 4-클로로-5-[4-(3-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00253
4-클로로-5-[4-(3-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.093 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 mono하이드로클로라이드 (34 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.327 mmol)으로부터 적색 오일로서 39 mg 수득하였다 (65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.39 (1m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.93 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.27 (m, 3H).
실시예 182 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00254
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.093 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.327 mmol)으로부터 회백색 고체로서 35 mg 수득하였다 (56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
실시예 183 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00255
4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.93 mmol), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진 (27 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.327 mmol)으로부터 백색 고체로서 31 mg 수득하였다 (52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 (m, 2H), 7.20 (q, 2H), 6.98 (p, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.30 (s, 6H).
실시예 184 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00256
4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.093 mmol), 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일) 피페라진 (32 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.32 mmol)으로부터 백색 고체로서 45 mg 수득하였다 (64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.22 (s, 2H), 7.38 (p, 2H), 7.19 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 4H).
실시예 185 : 8-[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00257
8-[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸- 3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.0935 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (42 mg, 0.14 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.32 mmol)으로부터 회백색 고체로서 44 mg 수득하였다 (58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.91 (t, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.28 (d, 2H).
실시예 186 : 1-[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00258
1-[4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐피페리딘-4-카보니트릴을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.0936 mmol), 4-시아노-4-페닐 피페리딘 하이드로클로라이드 (31 mg, 0.140 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.328 mmol)으로부터 황색 오일로서 42 mg 수득하였다 (98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.52 (d, 2H), 7.51-7.36 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.12 (q, 4H).
실시예 187 : 5-(4-부틸릴-4-페닐피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00259
5-(4-부틸릴-4-페닐피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.0936 mmol), 4-페닐-4-프로피오닐피페리딘 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.140 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.328 mmol)으로부터 백색 고체로서 20 mg 수득하였다 (45%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.38-7.29 (m, 8H), 7.20 (t, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.42 (q, 4H), 2.27 (q, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 188 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐-피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00260
4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.0936 mmol), 4-butyl-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (38 mg, 0.140 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (45 mg, 0.328 mmol)으로부터 백색 고체로서 12 mg 수득하였다 (27%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.38-7.29 (m, 7H), 7.17 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.48 (q, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.44 (q, 4H), 0.68 (t, 3H).
실시예 189 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00261
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일 메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.040 g, 0.125 mmol), 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (.038 g, 0.187 mmol) 및 2.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (0.052 g, 0.187 mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 10% 아세톤 및 디클로로메탄 용액을 이용하여 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (54.9 mg, 99.3%). 1H NMR (300 MHz, CDCL3): d (ppm) 1.33-1.20 (m, 5H), 1.70 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 5H), 7.40-7.29 (m, 4H).
실시예 190 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00262
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-트리플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (28 mg, 0.117 mmol) 및 아세토니 트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (38 mg, 0.274 mmol)으로부터 황색 오일로서 44 mg 수득하였다 (70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.77 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 191 : 4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00263
4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-트리플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드 (29 mg, 0.117mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (38 mg, 0.274 mmol)으로부터 짙은 오일로서 32 mg 수득하였다 (52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.77 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 6.97 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 1.46 (m, 3H).
실시예 192 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00264
4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-트리플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일) 피페라진 (29 mg, 0.117mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (38 mg, 0.274 mmol)으로부터 회백색 고체로서 33 mg 수득하였다 (50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.37 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.75 (s, 4H).
실시예 193 : 8-[4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
8-[4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-(4-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-트리플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (35 mg, 0.117 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (38 mg, 0.274 mmol)으로부터 회백색 고체로서 23 mg 수득하였다 (33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.78 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 6.89 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-3.02 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.81 (d, 3H).
실시예 194 : 4-클로로-5-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00265
4-클로로-5-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052mmol), 2-메톡시 페닐 피페라진 (15 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183mmol)으로부터 황색 검으로서20 mg 수득하였다 (77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.48-7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.94 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 195 : 4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00266
4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 (17 mg, 0.0782mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183 mmol)으로부터 황색 검으로서 17 mg 수득하였다 (62%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.48 (d, 2H), 7.37 (t, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.04 (q, 2H).
실시예 196 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00267
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드 (16 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183 mmol)으로부터 황색 검으로서 22 mg 수득하였다 (74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
실시예 197 : 4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00268
4-클로로-5-[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 모노하이드로클로라이드 (19 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183 mmol)으로부터 황색 검으로서 21 mg 수득하였다 (75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.02-6.87 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.48 (t, 3H).
실시예 198 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00269
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (18 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183mmol)으로부터 회백색 고체로서 20 mg 수득하였다 (72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.27 (s, 3H).
실시예 199 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00270
4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일) 피페라진 (19 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183mmol)으로부터 황색 검으로서 31 mg 수득하였다 (100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.36 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.72 (s, 4H).
실시예 200 : 8-[4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00271
8-[4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (20 mg, 0.052 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (23 mg, 0.0782 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (25 mg, 0.183 mmol)으로부터 회백색 고체로서 27 mg 수득하였다 (86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.47 (d, 2H), 7.45-7.27 (m, 6H), 6.90 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.44 (d, 3H).
실시예 201 : 4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00272
4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (23.8 mg, 0.117 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (31.78 mg, 0.23 mmol)으로부터 합성하였다.
조 생성물을 15% 아세톤 및 헥산 용액 (40.8 mg, 100.3%) 중에서 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 목적하는 생성물을 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.21-1.33 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 4H), 2.12 (t of d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.89 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.45-7.47 (m, 2H).
실시예 202 : 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일-메틸]-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00273
4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일-메틸]-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (25 mg, 0.071 mmol), 1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진 (25 mg, 0.110 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (29 mg, 0.21 mmol)으로부터 회백색 고체로서 34 mg 수득하였다 (96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.37 (s, 2H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.73 (t, 4H).
실시예 203 : 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00274
4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (25 mg, 0.071 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진 (29 mg, 0.110 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (29 mg, 0.21 mmol)으로부터 호박색 오일로서 34 mg 수득하였다 (97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.48-7.49 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (t, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.80 (s, 4H).
실시예 204 : 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00275
4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[4-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (25 mg, 0.071 mmol), 1-(3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일)피페라진 (27 mg, 0.110 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (29 mg, 0.21 mmol)으로부터 엷은 황색 오일로서 33 mg 수득하였다 (90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.18-8.22 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 3.68 (t, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (t, 4H).
실시예 205 : 8-[4-클로로-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3-8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00276
8-[4-클로로-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3-8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (25 mg, 0.071 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (25 mg, 0.110 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (29 mg, 0.21 mmol)으로부터 회백색 고체로서 34 mg 수득하였다 (96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 (d, 1H), 7.21-7.28 (m,4H), 6.81-6.86 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (d, 6H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.56 (td, 2H), 1.73 (d, 2H).
실시예 206 : 4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00277
4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일 메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (33 mg, 0.093 mmol), 1-(2-메톡시페닐)-피페라진 (27 mg, 0.140 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (39 mg, 0.28 mmol)으로부터 무색 오일로서 15 mg 수득하였다 (34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.48 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 6.91-7.02 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 207 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00278
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시y페닐)피페라진 (37 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 베이지색 고체로서 33.7 mg 수득하였다 (51%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.49-7.50 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.52 (d, 3H).
실시예 208 : 4-클로로-5-{1-[4-(2-클로로-페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00279
4-클로로-5-{1-[4-(2-클로로-페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 (33 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 오일로서 43.0 mg 수득하였다 (70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.28-7.49 (m, 7H), 7.00-7.07 (m, 2H), 3.91 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.72 (d, 2H), 1.53 (d, 3H).
실시예 209 : 4-클로로-5-{1-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00280
4-클로로-5-{1-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 1-(2-메톡시y페닐)피페라진 (27 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 오일로서 37.4 mg 수득하였다 (61%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34-7.49 (m, 5H), 6.88-7.00 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.72 (d, 2H), 1.52 (d, 3H).
실시예 210 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00281
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2- 디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (30 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 오일로서 46.0 mg 수득하였다 (72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.49-7.52 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.89 (q, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.53 (d, 3H).
실시예 211 : 4-클로로-5-{1-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00282
4-클로로-5-{1-[4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진 (27 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 백색 고체로서, 39.0 mg 수득하였다 (64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35-7.52 (m, 5H), 6.93-7.03 (d, 3H), 3.89 (q, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.30 (s, 6h), 1.53 (d, 3H).
실시예 212 : 4-클로로-1-메틸-5-[1-(3-메틸-4-m-톨릴피페라진-1-일)-에틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00283
4-클로로-1-메틸-5-[1-(3-메틸-4-m-톨릴피페라진-1-일)-에틸]-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.095 mmol), 2-메틸-1-m-톨릴피페라진 (27 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 오일로서 39.7 mg 수득하였다 (65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.36-7.51 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (qu, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.36-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (t, 3H), 1.10 (dd, 3H).
실시예 213 : 1-[1-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-에틸]-4-페닐피페르딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00284
1-[1-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-에틸]-4-페닐피페르딘-4-카보니트릴을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (32 mg, 0.095 mmol), 4-페닐피페리딘-4-카보니트릴 (32 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 오일로서 40.3 mg 수득하였다 (67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.36-7.50 (m, 10H), 3.94 (q, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.06 (d, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.06-2.24 (m, 4H), 1.56 (d, 3H).
실시예 214 : 8-[1-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-에틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00285
8-[1-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-에 틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (32 mg, 0.095 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (33 mg, 0.143 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (53 mg, 0.38 mmol)으로부터 백색 고체로서, 49 mg 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.24-7.49 (m, 7H), 6.85-6.89 (m, 3h), 4.76 (s, 2H), 3.95 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.87- 3.42 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 2H), 1.75 (q, 2H), 1.53 (d, 3H).
실시예 215 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이크로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00286
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이크로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온(30.mg, 0.0748 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (29.52 mg, 0.1122 mmol), 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (30.95 mg, 0.224 mmol)으로부터 합성하 였다. 조 생성물을 40% 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (41.3 mg, 101.1 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.53 (d, 3H), 2.73 (br, 2H), 2.85 (br, 2H), 3.12 (br, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.90 (quartet, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99(d of d, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H).
실시예 216 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00287
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.mg, 0.0748 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (23.64 mg, 0.1122 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (30.95 mg, 0.224 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 40% 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액을 이용하는 컬럼 크로마토그래피 로 정제하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (39.2 mg, 101.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.53 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (br, 2H), 2.91 (br, 4H), 3.91 (quartet, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H).
실시예 217 : 4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00288
4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.mg, 0.0748 mmol), 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (22.81 mg, 0.1122 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (30.95 mg, 0.224 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 40% 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 오일을 수득하였다 (31.1 mg, 79.7 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.18-1.32 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.64 (m, 5H), 2.00 (quintet, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.62 (dd, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (quartet, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 2H).
실시예 218 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00289
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.13 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 HCl (51 mg, 0.195 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 53.8 mg을 수득하였다 (91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.96 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.06-4.14 (m 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.85 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H).
실시예 219 : 4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00290
4-클로로-5-[4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.098 mmol), 1-(2-클로로페닐)피페라진 (35 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)으로부터 합성하여 회백색 고체 33.3 mg을 수득하였다 (80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.37 (dd, 1H), 7.20 -7.28 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.84 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.20-1.40 (m, 3H).
실시예 220 : 4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00291
4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.098 mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (28 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.29 mmol)으로부터 합성하여 회백색 고체 38 mg을 수득하였다 (92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.98-7.27 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.39 (m, 3H).
실시예 221 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00292
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.130 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (41 mg, 0.195 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 고체 58 mg을 수득하였다 (103%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.09 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H).
실시예 222 : 4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2-에톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00293
4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2-에톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.130 mmol), 1-(2-에톡시페닐)피페라진 (47 mg, 0.195 mmol ) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 고체 52 mg을 수득하였다 (93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.84-7.01 (m, 4H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.46 (t, 2H), 1.24-1.39 (m, 3H).
실시예 223 : 4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00294
4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(2,4-디메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.130 mmol), 1-(2,4-디메틸페닐)피페라진 (37 mg, 0.195 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 고체 50 mg을 수득하였다 (93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.91-7.02 (m, 3H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.90 (t, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.87 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.26-1.40 (m, 3H).
실시예 224 : 4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00295
4-클로로-2-시클로헥실-5-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0975 mmol), 1-(3,5-디클로로l피리딘-4-일)피페라진 (34 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.290 mmol)으로부터 합성하여 고체 42.5 mg을 수득하였다 (95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.34 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 7H), 2.63 (t, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.39 (m, 3H).
실시예 225 : 8-(4-클로로-1-시클로헥실-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00296
8-(4-클로로-1-시클로헥실-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메 틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.130 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (45 mg, 0.195 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 고체 47.6 mg을 수득하였다 (80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.58 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 (td, 2H), 1.73-2.05 (m, 7H), 1.25-1.40 (m, 3H).
실시예 226 : 1-(4-클로로-1-시클로헥실-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00297
1-(4-클로로-1-시클로헥실-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐피페리딘-4-카보니트릴을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0975 mmol), 1-페닐피페리딘-4-카보니트릴 (33 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (54 mg, 0.390 mmol)으로부터 합성하여 백색 고체 40.7 mg을 수득하였다 (101%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.28-7.52 (m, 5H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.66 (td, 2H), 1.59-2.00 (m, 11H), 1.24-1.39 (m, 3H).
실시예 227 : 4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00298
4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0975 mmol), 1-(4-페닐피페리딘-4-일)프로판-1-온 (37 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (54 mg, 0.390 mmol)으로부터 합성하여 회백색 고체 40.2 mg을 수득하였다 (93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.24-7.38 (m, 5H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.22 (q, 2H), 1.96-2.01 (m, 3H), 1.83 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.26-1.39 (m, 3H), 0.87 (t, 3H).
실시예 228 : 5-(4-부틸릴-4-페닐피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00299
5-(4-부틸릴-4-페닐피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40 mg, 0.130 mmol), 1-(4-페닐피페리딘-4-일)부탄-1-온 (52 mg, 0.195 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (72 mg, 0.520 mmol)으로부터 합성하여 고체 58 mg을 수득하였다 (97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.24-7.38 (m, 5H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 1.97-2.05 (m, 5H), 1.83 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.48 (m, 5h), 0.66 (t, 3H).
실시예 229 : 4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00300
4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0975 mmol), 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진 (28 mg, 0.146 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (54 mg, 0.390 mmol)으로부터 합성하여 황색 오일 35.9 mg을 수득하였다 (88%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.15 (t, 1H), 6.69 (t, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.88-4.92 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (dt, 1H), 3.10 (td, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.58 (qd, 2H), 2.40 (td, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 6H), 1.72 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H), 1.05 (d, 3H).
실시예 230 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00301
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (35 mg, 0.109 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐) 피페라진 (43 mg, 0.163 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (60 mg, 0.436 mmol)으로부터 합성하여 오일 38 mg을 수득하였다 (75%)l. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.87-7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.08 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.01-2.05 (m, 3H), 1.83 (s, 4H), 1.69 (d, 1H), 0.95-1.05 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
실시예 231 : 1-(4-클로로-1-시클로헥실-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐피페르딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00302
1-(4-클로로-1-시클로헥실-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐피페르딘-4-카보니트릴을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (35 mg, 0.109 mmol), 4-페닐피페르딘-4-카보니트릴 (38 mg, 0.163 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (60 mg, 0.436 mmol)으로부터 합성하여 오일31 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.35-7.52 (m, 5H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.66 (td, 2H), 2.04-2.14 (m, 6H), 1.89 (s, 4H), 1.85 (d, 1H), 1.25-1.37 (m, 3H), 1.02 (t, 3H).
실시예 232 : 4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00303
4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.085 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진 (34 mg, 0.128 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (35 mg, 0.128 mmol)으로부터 합성하여 베이지색 고체 44.3 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.95 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 2.66 (t, 4H), 1.96-2.01 (m, 3H), 1.85 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.40 (m, 3H).
실시예 233 : 4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00304
4-브로모-5-[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.085 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진 (27 mg, 0.128 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (35 mg, 0.128 mmol)으로부터 합성하여 황색 오일 42.3 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.10 (d, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91 (t, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 3H), 1.83 (t, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H).
실시예 234 : 5-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-4-브로모-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00305
5-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-4-브로모-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.085 mmol), 4-벤질피페리딘 (22 mg, 0.128 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (35 mg, 0.128 mmol)으로부터 합성하여 베이지색 고체 37.2 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.13-7.31 (m, 5H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.39 (d, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.01 (t, 4H), 1.89 (t, 4H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.18-1.39 (m, 5H).
실시예 235 : 4-브로모-2-시클로헥실-1-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00306
4-브로모-2-시클로헥실-1-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-브로모-5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디 하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.085 mmol), 4-(3-페닐프로필)피페리딘 (25 mg, 0.128 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (35 mg, 0.128 mmol)으로부터 합성하여 베이지색 고체 30.1 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.40 (d, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.00-2.07 (m, 4H), 1.85 (t, 5H), 1.60-1.69 (m, 5H), 1.19-1.39 (m, 7H).
실시예 236 : 5-[4-(4-클로로-2메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00307
5-[4-(4-클로로-2메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (21 mg, 0.070 mmol), 1-(4-클로로-2-메톡시페닐) 피페라진 (24 mg, 0.105 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (44 mg, 0.315 mmol)으로부터 합성하여 황색 오일 4.1 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.82-6.93 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.20 (qd, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.24-1.39 (m, 3H).
실시예 237 : 5-[4-(5-클로로-2메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00308
5-[4-(5-클로로-2메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.098 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시페닐) 피페라진 (33 mg, 0.148 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 297 mmol)으로부터 합성하여 황색 오일 37.9 mg을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 6.95 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.01 (qd, 2H), 1.83 (t, 4H), 1.67 (d, 1H), 1.24-1.37 (m, 3H).
실시예 238 : 2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00309
2-시클로헥실-4-메톡시-1-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.098 mmol), 4-(3-페닐프로필) 피페리딘 (30 mg, 0.148 mmol) 및 아세토니트릴 (2.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (41 mg, 297 mmol)으로부터 합성하여 황색 오일 31.9 mg을 수득하였다 (76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.27-7.31 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.97-2.01 (m, 4H), 1.88 (t, 5H), 1.61-1.68 (m, 5H), 1.19-1.33 (m, 7H).
실시예 239 : 5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로- 2-시클로헥실- 1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00310
5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로- 2-시클로헥실- 1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로헥실-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0975 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-에타논 (35.09 mg, 0.1462mmol), K2CO3 (67.37 mg, 0.4875 mmol), 및 4 ml의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.31 (m, 5H), 4.04 (m, 1H), 3.41 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (broad, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.87 (broad, 15H), 1.33 (broad, 4H).
실시예 240 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00311
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (40.3 mg, 0.153 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30mg, 0.102mmol) 및 아세토니트릴 (2.0mL) 중의 탄산 칼륨 (42.3 mg, 0.306mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 10% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 오렌지색 검을 수득하였다 (32.5 mg, 66.8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.66-1.62 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 2.67 (br, 4H), 3.06 (br, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.63 (quintet, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.97 (d, 1H).
실시예 241: 4-클로로-5-[4-(클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2 디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00312
4-클로로-5-[4-(클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2 디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (32.3mg, 0.153mmol) ,5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30mg, 0.102mmol) 및 아세토니트릴 (2.0mL) 중의 탄산 칼륨 ( 42.3 mg, 0.306mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 10% 아세톤 디클로로메탄 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (18.9 mg, 43.7 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.67-1.63 (m, 2H), 2.19-1.80 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.66 (br, 4H), 2.91 (br, 4H), 3.40 (s, 3H), 4.65 (quintet, 1H), 6.96 (br, 2H), 7.10 (br, 1H).
실시예 242 : 4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00313
4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (31.1 mg, 0.153 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30mg, 0.102mmol) 및 아세토니트릴 (2.0mL) 중의 탄산 칼륨 (42.3 mg, 0.306mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 10% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (19.6 mg, 46.1%.). 1H NMR (300 MHz, CDC3): d ppm 1.26 (m, 6H), 1.66 (m, 6H), 1.91 (m, 6H), 2.03 ( t, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.63 (quintet, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H).
실시예 243 : 5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00314
5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (47.7 mg, 0.1815 mmol), 5-브로모메틸-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (35 mg, 0.121 mmol) 및 아세토니트릴 (3.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (50.0 mg, 0.363 mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 12% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브로 용리시켜 정제하여 황색 생성물을 수득하였다 (45 mg, 85.6%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.62-1.59 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 6H), 2.65 (br, 4H), 2.98 (br, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (quintet, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H).
실시예 244 : 5-[4-(클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2,-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00315
5-[4-(클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2,-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (38 mg, 0.1815 mmol), 5-브로모메틸-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (35 mg, 0.121 mmol), 및 아세토니트릴 (3.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (50.0mg, 0.363 mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 12% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 생성물을 수득하였다 (36.1 mg, 71.2%). 1H NMR (300 MHz, CDC3): d ppm 1.65-1.61 (m, 2H), 2.04-1.89 (m. 6H), 2.24 (s, 3H), 2.63 (4H), 2.90 (br, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.538 (quintet, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.07 (d, 1H).
실시예 245 : 2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00316
2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (37 mg, 0.1815 mmol), 5-브로모메틸-2-시클로펜틸-4-메톡시-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (35 mg, 0.121 mmol), 및 아세토니트릴 (3.0 mL) 중의 탄산 칼륨 (50.0 mg, 0.363 mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 12% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 생성물을 수득하였다 (36.3 mg, 72.9%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.27-1.19 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.81 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (quintet, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H).
실시예 246 : 4-클로로-5-[4-2(-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00317
4-클로로-5-[4-2(-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-(2-클로로-페닐)-피페라진 (17.78 mg, 0.0904 mmol)으로부터 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.33 (m, 5H), 7.02 (m, 4H), 3.86 (d, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 247 : 4-클로로-5-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00318
4-클로로-5-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-(2-에톡 시-페닐)-피페라진 (18.65 mg, 0.090 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 6H), 4.11 (q, 2H), 3.86 (t, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (s, 3H0, 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.27 (t, 3H).
실시예 248 : 4-클로로-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00319
4-클로로-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (20.49 mg, 0.0904 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 3H), 6.89 (d, 1H0, 6.79 (d, 1H), 3.85 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (s, 3H0, 3.06 (s, 4H), 2.77 (s, 4H).
실시예 249 : 8-[4-클로로-1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00320
8-[4-클로로-1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (20.90 mg, 0.0904 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.31 (m, 5H), 7.01 (t, 2H), 6.88 (t, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.79 (d, 2H).
실시예 250 : 4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00321
4-클로로-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로 로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진 (20.89 mg, 0.0904 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.38 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 4H).
실시예 251 : 4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00322
4-클로로-5-[4-(2,4-디메틸-페닐-피페라진-1-일메틸]-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (20 mg, 0.0603mmol) 및 1-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진 (17.20mg, 0.0904 mmol)을 이용하여 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.31 (q, 3H), 7.00 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (d, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.30 (s, 7H).
실시예 252 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1- 일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00323
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하고, 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(2-클로로-페닐)-피페라진 ( 26.31mg, 0.1338 mmols), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 이용하여 60 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (d, 4H).
실시예 253 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00324
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하고, 5-브로모메틸-4-클로로 -2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol) 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 ( 25.72mg, 0.1338 mmols), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 이용하여 61.6 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.46 (q, 2H), 7.36 (q, 2H), 6.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.78 (t, 4H).
실시예 254 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00325
4-클로로-5-[ 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하고, 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (30.33mg, 0.1338 mmols), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 이용하여 64.07 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (q, 4H), 6.97 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.77 (d, 4H).
실시예 255 : 8-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00326
8-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.090 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (30.94 mg, 0.14 mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.46 mmol), 및 4 ml의 아세토니트릴을 사용하여 54.24 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.67 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 6.89 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.80 (d, 2H).
실시예 256 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)- 피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00327
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진 (30.92 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 65.6 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.36 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.41 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (t, 4H).
실시예 257 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2,4-dimeth yl-페닐)-피페라진-1-일-메틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00328
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2,4-dimeth yl-페닐)-피페라진-1-일-메 틸]-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온(30 mg, 0.0898 mmol), 1-(2,4-디메틸-페닐)-피페라진 (25.46 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.46 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 54.4 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (t, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.30 (s, 6H).
실시예 258 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-에톡시-페닐)-피프라진-1-일메틸]1-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00329
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-에톡시-페닐)-피프라진-1-일메틸]1-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(2-에톡시-페닐)-피페라진 (27.6 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 76.1 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.78 (t, 4H), 1.48 (t, 3H).
실시예 259 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-methy)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00330
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-methy)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (30mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 75.7% 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.11 (q, 1H), 6.965 (t, 2H), 0.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.27 (s, 3H).
실시예 260 : 1-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로- 1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00331
1-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 (29.79mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 83 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.45 (m, 9H), 3.69 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 4H).
실시예 261 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐-피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00332
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-(4-페닐-4-프로피오닐-피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-프로판-1-온 (33.95 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 71.5 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.35 (m, 9H), 3.53 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.25 (q, 2H), 2.11 (m, 2H), 0.92 (m, 3H).
실시예 262 : 5-(4-부틸릴-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00333
5-(4-부틸릴-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1- (4-페닐-피페리딘-4-일)-부탄-1-온 (35.83 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol) 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 71.7 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.34 (m, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.45 (q, 2H), 0.68 (t, 3H).
실시예 263 : 4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸) -1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00334
4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-5-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-일메틸) -1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 2-메틸-1-m-톨릴-피페라진 (25.46 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol) 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 71.7 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.72 (t, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.10 (d, 3H).
실시예 264 : 5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00335
5-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0898 mmol), 1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-에타논 (32.29 mg, 0.1338mmol), K2CO3 (61.64 mg, 0.4459 mmol) 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하여 94.5 % 수율의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.34 (m, 10H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
실시예 265 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00336
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0857 mmol), 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-메틸-피페라진 (33.83 mg, 0.1285mmol), K2CO3 (59.22 mg, 0.4285 mmol) 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44 (m, 4H), 6.97 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.78 (t, 4H), 0.89 (t, 3H).
실시예 266 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00337
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-(4-클로로-페닐)-1-에틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0857 mmol), 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (27.09 mg, 0.1285mmol), K2CO3 (59.22 mg, 0.4285 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.45 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).
실시예 267 : 1-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00338
1-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0857 mmol), 4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 (28.63 mg, 0.1285mmol), K2CO3 (59.22 mg, 0.4285 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.44 (m, 9H), 3.76 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 0.89 (t, 3H).
실시예 268 : 3-아미노-8-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00339
3-아미노-8-[4-클로로-1-(4-클로로-페닐)-2-에틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 일반 공정으로 제조하였다. 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.0857 mmol), 3-아미노-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (34.42 mg, 0.1285mmol), K2CO3 (59.22 mg, 0.4285 mmol), 및 4 mL의 아세토니트릴을 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.45 (m, 7H), 6.87 (q, 3H), 4.76 (d, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 0.95 (t, 3H).
실시예 269 : 8-(4-클로로-1-이소프로필-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00340
8-(4-클로로-1-이소프로필-2-메틸-5-옥소-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (39.3 mg, 0.17 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.113 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (78.1 mg, 0.565 mmol)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (44.37mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 (d, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.48 (d, 6H).
실시예 270 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00341
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (38.54 mg, 0.170 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.113 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (78.1 mg, 0.565 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (44.4mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 6.97 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (broad s, 4H), 2.72 (broad t, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.47 (d, 6H).
실시예 271 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00342
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (35.82 mg, 0.170 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-이소프로필-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.113 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (78.1 mg, 0.565 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (46.5mg, 104%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.11 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.92 (broad t, 4H), 2.66 (broad s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (d, 6H).
실시예 272 : 5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00343
5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (57.13 mg, 0.252 mmol), 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (50.0 mg, 0.168 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (116.1 mg, 0.84 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (75.1 mg, 101%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.12 (broad t, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.76 (broad s, 4H).
실시예 273 : 5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00344
5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (53.1 mg, 0.252 mmol), 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (50.0 mg, 0.168 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (116.1 mg, 0.84 mmol)으로부터 무색 오일로서 수득하였다 (72.0 mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.47 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (broad s, 4H), 2.73 (broad s, 4H), 2.28 (s, 3H).
실시예 274 : 2-(4-플루오로-벤질)-8-(4-메톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온
Figure 112007043658962-PCT00345
2-(4-플루오로-벤질)-8-(4-메톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온을 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (11.9 mg, 0.040 mmol), 2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온, (18.5 mg, 0.059 mmol) 및 2.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로부터 합성하였다. 10% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액 (21.6 mg, 97.6%) 중에서 2g SPE 튜브를 통해 조 생성물을 용리시켜 목적하는 생성물을 분리하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.79 (d, 2H), 2.48 (t of d, 2H), 2.85 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (td, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H).
실시예 275 : 8-(4-에톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온
Figure 112007043658962-PCT00346
8-(4-에톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온을 -브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (12.5 mg, 0.040mmol) ,2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4,5]데크-3-엔-1-온, (18.5 mg, 0.059 mmol) 및 2.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨으로부터 합성하였다. 10% 아세톤 및 디클로로메탄의 용액중에서 2g SPE 튜브를 통해 조 생성물을 용리시켜 목적하는 생성물을 분리하여 무색 오일을 수득하였다 (22.7 mg, 77.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.32 (t, 3H), 1.75 (d, br, 2H), 2.44 (td, 2H), 2.82 (d, br, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.02-7.07 (m. 2H), 7.29-7.48 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H).
실시예 276 : 5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00347
5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (30 mg, 0.144 mmol), 5-브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.096 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.290 mmol)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (42.0 mg, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46-7.50 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95-7.00 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (broad s, 4H), 2.72 (broad s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H).
실시예 277 : 5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00348
5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-에톡시-1-메틸-2-페닐- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-피페라진 (33 mg, 0.144 mmol), 5-브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.096 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.290 mmol)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (41.0 mg, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44-7.47 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (broad s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (broad s, 4H), 1.34 (t, 3H).
실시예 278 : 4-에톡시-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00349
4-에톡시-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(3-페닐프로필)-피페리딘 (29 mg, 0.144 mmol), 5-브로모메틸-4-에톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.096 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (40 mg, 0.290 mmol)으로부터 황색 오일로 서 수득하였다(37.7 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.45-7.47 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 3H), 4.25 (q, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (q, 3H), 2.93 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 8H).
실시예 279 : 5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00350
5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (31.7 mg, 0.14 mmol), 5-브로모메틸-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.093 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (64.5 mg, 0.47 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (39.8 mg, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.51 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (broad s, 4H), 2.77 (broad t, 4H).
실시예 280 : 8-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00351
8-(4-디플루오로메톡시-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (32.4 mg, 0.14 mmol), 5-브로모메틸-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.093 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (64.5 mg, 0.47 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (38.8 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.68 (broad s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.03 (td, 2H), 2.87 (broad d, 2H), 2.70 (td, 2H), 1.80 (broad d, 2H).
실시예 281 : 5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00352
5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (53.5 mg, 0.254 mmol), 5-브로모메틸-4-디플루오로메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.170 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (117.5 mg, 0.85 mmol)으로부터 백색 분말로서 수득하였다 (32.3 mg, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.52 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.99 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (broad t, 4H), 2.74 (broad s, 4H), 2.28 (s, 3H).
실시예 282 : 5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00353
5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페르자인-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (41.1 mg, 0.156 mmol), 5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-1,2-dihydrto-피라졸-3-온 (38 mg, 0.104 mmol) 및 2.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (43.1 mg, 0.312 mmol)으로부터 합성하였다. 조 물질을 20% 아세톤 및 헥산의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 용리시켜 무색 오일을 수득하였다 (41.2 mg, 78.8 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 2.77 (br, 4H), 3.13 (br, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.75-4.66 (dd, 2H), 6.80-6.77 (d, 1H), 6.90-6.90 (d, 1H), 6.99-6.95 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H).
Boc 기의 탈보호화 및 피라잘론로의 커플링
Figure 112007043658962-PCT00354
일반 공정:
t-부틸 에스테르 (1.0 equiv)를 포름산 (2.0 mL)에서 2 시간 동안 교반하였다. 포름산을 농축 제거하고, 디클로로메탄과 공동증발시켰다. 탈보화화된 피페리딘 (1.5 equiv)을 상응하는 피라잘론 (1.0 equiv) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (4.0 equiv)과 하루 동안 반응시켰다. 반응을 물로 3회 추출하고, 생성물을 아세톤과 디클로로메탄의 용액에서 2 g SPE 튜브를 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물의 특성을 1H NMR로 입증하였다.
실시예 283 내지 296의 화합물을 피페라진과 피라잘론의 커플링을 위한 상기의 일반 공정과 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 283 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00355
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.190 g, 0.647 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (87 mg, 0.287 mmol) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (159 mg, 1.148 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 30% 아세톤과 헥산의 용액을 이용하는 5 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 갈색 검을 수득하였다 (170 mg, 96.59 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 7.50-7.12 (m, 8H), 5.58 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (br, 2H), 2.83 (br, 2H), 2.40 (br, 2H) 2.27 (br, 3H).
실시예 284 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00356
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.096 g, 0.43 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (87 mg, 0.290 mmol) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (160 mg, 1.15 mmol)으로부터 합성하였다. 생성물을 30% 아세톤과 헥산의 용액을 이용하는 5 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 무색 고체를 수득하였다 (100mg, 78 %).
실시예 285 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00357
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸] -2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (29.15 mg, 0.096 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (29.1 mg, 0.141 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (38.8 mg, 0.281 mmol)으로부터 합성하여 청정 오일을 수득하였다 (31.6 mg, 75.2 mmol). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 2.27 (s, 3H), 2.37-2.41 (br, 2H), 2.81-2.85 (t, 2H), 3.24-3.29 (br, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 5.57-5.59 (br, 1H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 2H).
실시예 286 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00358
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (43.9 mg, 0.137 mmol), 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (66.6 mg, 0.21 mmol) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (75.5 mg, 0.548 mmol)으로부터 합성하였다. 조 반응물을 30% 에틸 아세테이트와 헥산의 용액을 이용하는 2 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 검을 수득하였다 (25.3 mg, 39.9 %).
실시예 287 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00359
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (24.2 mg, 0.117 mmol) 및3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (31.78 mg, 0.23 mmol)으로부터 합성하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (38.9 mg, 97.3%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3):d ppm 2.74 (s, 3H), 2.39 (br, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.46-7.51 (dt, 2H).
실시예 288 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00360
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (66.6 mg, 0.21 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 940.2 mg, 0.137 mmol) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (75.5 mg, 0.548 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 30% 에틸 아세테이트와 헥산의 용액을 이용하는 2 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 검을 수득하였다 (35.6 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.89-1.62 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 6H), 2.50 (br, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (quintet, 1H), 5.79 (br, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H).
실시예 289: 5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00361
5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (66.6 mg, 0.21 mmol), 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (40.8 mg, 0.137 mmol) 및 3.0 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (75.5 mg, 0.548 mmol)으로부터 합성하였다. 조 반응물을 30% 에틸 아세테이트와 헥산의 용액을 이용하는 2 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 검을 수득하였다 (39.5 mg, 65.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 2.56 (br, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.07 (3H), 3.26 (br, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.51-7.43 (m. 4H).
실시예 290 : 4-클로로-5-[4-(choro-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00362
4-클로로-5-[4-(choro-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (33.5 mg, 0.111 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (200 mg, 0.167 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (46.16 mg, 0.334 mmol)으로부터 합성하여 황색 검을 수득하였다 (12.5 mg, 26.16%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.81-1.67 (m, 6H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (quintet, 1H), 3.08 (d, (br), 2H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H).
실시예 291 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00363
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (29.15 mg, 0.096 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (29.5 mg, .141 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (38.8 mg, 0.281 mmol)으로부터 합성하여 청정 오일을 수득하였다(10.3 mg, 25.0%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.77 (td, 2H) 1.81 (br, 2H), 2.321 (s, H), 2.29-2.34 (td, 2H), 2.34 (5, 1H), 2.74 (d (br), 2H), 3.06 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H).
실시예 292 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00364
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (29.15 mg, 0.096 mmol), 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (34.0 mg, 0.414 mmol) 및 in 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (38.8 mg, 0.281 mmol)으로부터 합성하여 청정 오일을 수득하였다 (10.6 mg, 24.5 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.70 (td, 2H), 1.84 (d (br), 2H), 2.31 (td, 2H), 3.03 (d (br), 2H), 3.25 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 2H).
실시예 293 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00365
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-시클로헥실메틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30 mg, 0.078 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (24.5 mg, 0.117 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (31.78 mg, 0.23 mmol)으로부터 합성하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (40.6 mg, 100.1 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.73-1.84 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.74 (quintet, 1H), 3.07 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H).
실시예 294 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00366
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2,-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-브로모메틸-4-클로로-2-시클로펜틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (33.1 mg, 0.1126 mmol), 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (50 mg, 0.169 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (46.71 mg, 0.338 mmol)으로부터 합성하였다. 조 반응물을 30% 에틸 아세테이트와 헥산의 용액을 이용하는 2 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 황색 검을 수득하였다 (37.8 mg, %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.63-1.75 (m, 6H), 2.01-2.18 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.96-3.00 (d, (br), 2H), 3.41 (s, H), 3.48 (s, 2H), 4.62-4.68 (quintet, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 1H).
실시예 295 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00367
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (21.2 mg, 0.044 mmol) 및 2 mL의 THF 중의 TFA (0.68 mL, 0.0088 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 100% 에틸 아세테이트 용액을 이용한 후 100% 아세톤 용액으로 전환시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 청정 오일을 수득하였다 (3.2 mg, 15.9 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm ~ 1.6 (m, 1H) 1.99 (d, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.54 (br, 3H) 3.59 (s, 3H), 4.99 (br, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.31-7.51 (m, 3H), 7.46-7.56 (m, 2H).
실시예 296 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00368
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 2-브로모-4-클로로-1-메톡시-벤젠 (0.188 g, 0.85 mmol) 및 마그네슘 (20.7 mg, 0.85 mmol) 및 4 mL의 THF 중의 1-[1-(4-클로로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일)-에틸]-피페리딘-4-온 (60 mg, 0.17 mmol)으로부터 합성하였다. 조 생성물을 80 % 에틸 아세테이트와 헥산의 용액을 이용하는 2 g SPE 튜브를 통해 용리시켜 정제하여 청정 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 11.53 (d, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.82-7.55 (m, 8H).
일반 공정 B
1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (1.2 equiv.)을 탄산 칼륨 (2 equiv.) 및 아세톤 중의 4-브로모-5-브로모메틸 피라잘론 (1 equiv.)의 혼합물에 가하였다. 이를 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분획하였다. 용매를 유기물 층으로부터 제거하였다. 이어서, 생성된 조 생성물을 50% 헥산 및 에틸 아세테이트를 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용 매를 진공에서 제거하였다. NMR을 이용하여 분리된 화합물의 순도를 측정하였다.
실시예 297 내지 351의 화합물을 피페라진과 피라졸론 커플링을 위한 상기의 일반 공정 B와 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 297 : 4-브로모-2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00369
4-브로모-2-(2-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (0.43 mmol, 0.083 g), 4-브로모-5-브로모메틸-2-(2-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.41 mmol, 0.155 g) 및 아세톤 (4 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.8 mmol, 0.111 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.190 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 -7.58 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 298 : 4-브로모-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00370
4-브로모-2-(4-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (0.13 mmol, 0.025 g), 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.11 mmol, 0.040 g) 및 아세톤 (2 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.3 mmol, 0.041 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.049 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H0, 6.89-7.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 4H).
실시예 299 : 4-브로모-2-(3-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00371
4-브로모-2-(3-클로로-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (0.6 mmol, 0.115 g), 4-브로모-5-브로모메틸-2-(3-클로로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.5 mmol, 0.190 g) 및 아세톤 (4 mL) 중의 탄산 칼륨 (1.5 mmol, 0.207 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.189 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.28 -7.42 (m, 4H), 6.89-7.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H0, 3.64 9d, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 4h), 2.79 (s, 4H).
실시예 300 : 4-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00372
4-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (0.42 mmol, 0.081 g), 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.381 mmol, 0.142 g) 및 아세톤 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (1.5 mmol, 0.207 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.151 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.24 -7.30 (m, 2H), 6.87-7.04 (m, 6H), 3.88 9s, 3H), 3.84 (s, 3H0, 3.64 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.76 (s, 4H).
실시예 301 : 4-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1- 일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00373
4-브로모-2-(4-메톡시-페닐)-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (0.42 mmol, 0.081 g), 4-브로모-5-브로모메틸-2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.381 mmol, 0.142 g) 및 아세톤 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (1.5 mmol, 0.207 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.151 g, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.24 - 7.30 (m, 2H), 6.87-7.04 (m, 6H), 3.88 9s, 3H), 3.84 (s, 3H0, 3.64 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.76 (s, 4H).
실시예 302 : 4-클로로-5-{1-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00374
4-클로로-5-{1-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐디하이드로-피라졸-3-온을 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진 (0.199 mmol, 0.051 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2 -페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.138 mmol, 0.0040 g) 및 아세톤 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.663 mmol, 0.092 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.0527 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.33 - 7.53 (m, 5H), 6.79 -7.08 (m, 2H) 6.77-6.79 (m, 1H), 3.86 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.65-2.83 (m, 4H), 2.75 (d, 4H), 1.53 (d, 3H).
실시예 303 : 4-클로로-5-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00375
4-클로로-5-[4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피페라진 (0.199 mmol, 0.051 g), 5-브로모에틸-4-클로로-1-메틸-2 -페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.133 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.663 mmol, 0.0916 g)으로부터 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (0.0584 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.36 - 7.52 (m, 5H), 6.95 - 7.09 (m, 2H), 6.65-6.81 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 2.72-2.76 (m, 4H).
실시예 304 : 4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-2-페닐디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00376
4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-2-페닐디하이드로-피라졸-3-온을 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진 (0.199 mmol, 0.035 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2 -페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.138 mmol, 0.0.040 g) 및 아세톤 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.663 mmol, 0.092 g)으로부터 회백색 고체로서 수득하였다 (0.0508 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.33 -7.52 (m, 6H), 6.46 - 6.55 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
실시예 305 : 4-클로로-5-{1-[4-(2,5-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00377
4-클로로-5-{1-[4-(2,5-디클로로-페닐-피페라진-1-일]-에틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2,5-디클로로-페닐)-피페라진 (0.20 mmol, 0.061 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.128 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.663 mmol, 0.0916 g)으로부터 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (0.0593 g, 98%).1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.26 -7.53 (m, 6H), 6.96 -7.02 (m, 2H) 3.86-3.93 (q, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.75 (dd, 4H), 1.54 (d, 3H).
실시예 306 : 4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00378
4-클로로-5-[4-(2,5-디클로로-페닐)피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(2,5-디클로로-페닐)-피페라진 (0.20 mmol, 0.061 g), 5-브로모에틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.133 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.663 mmol, 0.0916 g)으로부터 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (0.0588 g, 98%).1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.31 -7.52 (m, 6H), 6.96 -7.02 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.79 (s, 4H).
실시예 307 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00379
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 하이드로클로라이드 (0.14 mmol, 0.037 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.09 mmol, 0.030 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.45 mmol, 0.062 g)으로부터 백색 발포체로서 수득하였다 (0.0405 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.33 -7.38 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.97(dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.13 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.52(d, 3H).
실시예 308 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00380
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-에틸}-2-(4-floro-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (0.14 mmol, 0.030 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.09 mmol, 0.030 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.45 mmol, 0.062 g)으로부터 백색 발포체로서 수득하였다 (0.0432 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34 -7.38 (m, 2H), 7.10- 7.22 (m, 3H), 6.96-6.98 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.65 - 2.94 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
실시예 309 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00381
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1- 일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.29 mmol, 0.065 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.19 mmol, 0.063 g) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.95 mmol, 0.131 g) 갈색 오일로서 수득하였다 (0.0529 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34 -7.41 (m, 2H), 7.15- 7.21 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.79 (S, 3H), 3.36-3.42 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.54-2.82 (m, 4H), 2.14(d, 3H).
실시예 310 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00382
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.15 mmol, 0.110 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.10 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.50 mmol, 0.069 g)으로 부터 갈색 오일로서 수득하였다 (0.0529 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 -7.39 (m, 4H), 7.10- 7.22 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 3.96 (q, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.10 -3.23 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (d, 3H).
실시예 311 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00383
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.153 mmol, 0.110 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.10 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.102 mmol, 0.0408 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0196 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34 -7.51 (m, 4H), 7.10- 7.14 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.77 -2.85 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (d, 3H).
실시예 312 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00384
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.167 mmol, 0.120 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.11 mmol, 0.044 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.55 mmol, 0.076 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0348 g, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 -7.50 (m, 4H), 7.16- 7.22 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.98-3.22 (m, 2H), 2.50 -2.85 (m, 4H), 1.53 (d, 3H).
실시예 313 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-에틸]-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00385
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일-에틸]-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.167 mmol, 0.120 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.11 mmol, 0.043 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.55 mmol, 0.076 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0459 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.33 -7.50 (m, 4H), 7.17- 7.23 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.28-3.30 (m, 5H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 2H).
실시예 314 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-{1-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00386
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-{1-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 5-(1-브로모에틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.088 mmol), 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (26.9 mg, 0.132 mmol) 및 3 mL의 아세토니트릴 중의 탄산 칼륨 (36.6 mg, 0.27 mmol)으로부터 합성하였다. of 20% 아세톤과 헥산의 용액을 이용하는 2g SPE 튜브를 통해 조 생성물을 용리시켜 목적하는 생성물을 분리하여 황색 오일을 수득하였다 (32.6 mg, 84.5 %) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d ppm 1.189-1.32 (m, 5H), 1.46 (d, 3H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.89-2.02 (quintet, 2H), 2.59 (t, 2H) 2.62 (d of d, 2H), 3.34 (s, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.28-7.46 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H).
실시예 315 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00387
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘 (0.156 mmol, 0.034 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.104 mmol, 0.033 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.52 mmol, 0.072 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 [0.0364 g, 76%(cis : 트랜스=3:1)]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.29 -7.40 (m, 4H), 7.15- 7.21 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.33-6.42 (m, 1H), 6.03-6.19 and 5.60-5.63 (m 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.06-2.29 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 3H).
실시예 316 : cis-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00388
cis-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피 페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘 (0.156 mmol, 0.034 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.104 mmol, 0.035 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.52 mmol, 0.072 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 [0.005 g, 11% (100% cis)]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.31 7.35 (m, 4H), 7.15- 7.22 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.62-5.69 (m 1H), 3.76 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.19 ( m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.99-2.25 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.24-1.30 (m, 3H).
실시예 317 : cis-4-클로로-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00389
cis-4-클로로-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘 (0.156 mmol, 0.034 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.104 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.52 mmol, 0.072 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.004 g, 9%, 100% cis). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.43 -7.47 (m, 2H), 7.22- 7.35 (m, 4H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.44-6.48 (m, 1H), 5.63-5.72 (m 1H), 3.54-3.55 (s, 2H), 3.21 ( s, 3H), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 3H).
실시예 318 : 4-클로로-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00390
4-클로로-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘 (0.156 mmol, 0.042 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.104 mmol, 0.042 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.52 mmol, 0.072 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 [0.051 g, 91%, (cis : 트랜스=3:7)]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.16-7.47 (m, 6H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.33-6.43 (m, 1H), 6.08-6.18 and 5.62-5.69 (m 1H), 3.78 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.08-3.19 ( m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.98-2.29 (m, 4H), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 3H), 1.24-1.30 (m, 3H).
실시예 319 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00391
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘 (0.195 mmol, 0.053 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.042 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.0364 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.34 -7.39 (m, 2H), 7.11- 7.21 (m, 4H), 6.94-6.99 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.19-1.27 (m, 5H).
실시예 320 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00392
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘 (0.195 mmol, 0.053 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.044 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0525 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 -7.36 (m, 2H), 7.10- 7.20 (m, 4H), 6.94-6.99 (m, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.18 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 1.93-2.19 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.09-1.29 (m, 5H).
실시예 321 : 4-클로로-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00393
4-클로로-5-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘 (0.195 mmol, 0.053 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.050 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0455 g, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.43 -7.46 (m, 2H), 7.32- 7.35 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22 ( s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 5H).
실시예 322 : 4-클로로-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00394
4-클로로-5-(1-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[3-(4-플루오로-페닐)-알릴]-피페리딘 (0.195 mmol, 0.053 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.051 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0658 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32-7.44 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 3.79 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.58-1.88 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.17-1.30 (m, 5H).
실시예 323 : 4-클로로-5-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00395
4-클로로-5-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.198 mmol, 0.056 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.042 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.0332 g, 54%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.35 -7.40 (m, 2H), 7.15- 7.21 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 2H), 2.11-2.19 (m 2H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.20-1.37 (m, 2H).
실시예 324 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)- 에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00396
4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)- 에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.198 mmol, 0.056 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.044 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0525 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 -7.37 (m, 2H), 7.15- 7.21 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 6.81-6.86 (m 2H), 3.97 (t, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.18 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.06-2.11 (m 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.15-1.37 (m, 2H).
실시예 325 : 4-클로로-5-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00397
4-클로로-5-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을. 4-[2-(4-플루오로- 페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.198 mmol, 0.056 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.050 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.0398 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 -7.47 (m, 2H), 7.33- 7.36 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 ( t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.25 ( s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.27-1.38 (m, 2H).
실시예 326 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00398
4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.198 mmol, 0.056 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.13 mmol, 0.051 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0512 g, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 -7.44 (m, 2H), 7.32- 7.36 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H).
실시예 327 : 4-클로로-5-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00399
4-클로로-5-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.185 mmol, 0.044 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.124 mmol, 0.041 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.62 mmol, 0.085 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0508 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.43 -7.47 (m, 2H), 7.33- 7.36 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.13-2.19 (m 2H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.21-1.39 (m, 2H).
실시예 328 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)- 에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00400
4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸-2-(4-플루오로-페닐)- 에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 ( 0.185 mmol, 0.044 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.124 mmol, 0.040 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.62 mmol, 0.085 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.0525 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 -7.37 (m, 2H), 7.15- 7.25 (m, 4H), 6.81-6.84 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.16 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.03-2.11 (m 2H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.19-1.37 (m, 2H).
실시예 329 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00401
4-클로로-5-(1-{4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.185 mmol, 0.044 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.124 mmol, 0.0496 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.62 mmol, 0.085 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0653 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 -7.44 (m, 2H), 7.22- 7.35 (m, 4H), 6.76-6.84 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.22 ( m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H).
실시예 330 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00402
4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸-2-(4-플루오로-페닐)- 에틸)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 ( 0.178 mmol, 0.043 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.118 mmol, 0.039 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.593 mmol, 0.082 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0496 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.32 7.37 (m, 2H), 7.05- 7.23 (m, 3H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.52-6.60 (m 1H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.17 ( m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.04-2.11 (m 2H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H).
실시예 331 : 4-클로로-5-{4-[2-3(4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00403
4-클로로-5-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.178 mmol, 0.043 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.118 mmol, 0.046 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.65 mmol, 0.090 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0507 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 -7.47 (m, 2H), 7.33- 7.36 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 3.97 ( t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 ( s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 2H).
실시예 332 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00404
4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.178 mmol, 0.043 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.118 mmol, 0.047 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.593 mmol, 0.082 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0552 g, 83%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.40 -7.44 (m, 2H), 7.31- 7.35 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H).
실시예 333 : 4-클로로-1-메틸- 5-{1-[4-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00405
4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-4-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.197 mmol, 0.040 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.131 mmol, 0.051 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.92 mmol, 0.127 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0261 g, 38%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.65-7.71 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.13-3.21 ( m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.15 (t, 2H), 1.58-1.88 (m, 5H), 1.47 (d, 3H), 1.25-1.30 (m, 6H).
실시예 334 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)- 1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00406
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 2-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.231 mmol, 0.047 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.154 mmol, 0.051 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (1.23 mmol, 0.170 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0550 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.52-8.53 (m, 1H), 7.59 -7.61 (m, 1H), 7.31- 7.36 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 3.74 (q, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.08-3.12 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.09-1.33 (m, 5H).
실시예 335 : 4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00407
4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 2-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.231 mmol, 0.047 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.154 mmol, 0.059 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.123 mmol, 0.170 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.073 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.53-8.55 (m, 1H), 7.58 -7.64 (m, 1H), 7.42- 7.46 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22 ( s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 5H).
실시예 336 : 4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00408
4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-2-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 2-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.231 mmol, 0.047 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4- 트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.154 mmol, 0.062 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.123 mmol, 0.170 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0314 g, 39%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.53-8.54 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.09-7.17 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.15 ( m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.18-1.34 (m, 5H).
실시예 337 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-2-(4-플루오로-페닐)- 1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00409
4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.146 mmol, 0.040 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.097 mmol, 0.032 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.487 mmol, 0.070 g)으로부터 황색 오일로서 수 득하였다 (0.0233 g, 46%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.31 -7.37 (m, 3H), 7.15- 7.21 (m, 2H), 6.78-6.99 (m, 1H), 6.74-6.78 (m 1H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.17 ( m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.04-2.11 (m 2H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H).
실시예 338 : 4-클로로-5-{4-[2-3,(4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00410
4-클로로-5-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.146 mmol, 0.040 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.097 mmol, 0.037 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.487 mmol, 0.070 g)으로부터 황색 고체로서 수득하였다 (0.0446 g, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.44 7.47 (m, 2H), 7.32- 7.36 (m, 3H), 6.99-7.00 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 3.99 ( t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 ( s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.27-1.35 (m, 2H).
실시예 339 : 4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00411
4-클로로-5-(1-{4-[2-(3,4-디플루오로-페녹시)-에틸]-피페리딘-1-일}-에틸)-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-[2-(3,4-디클로로-페녹시)-에틸]-피페리딘 (0.146 mmol, 0.040 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.097 mmol, 0.039 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.487 mmol, 0.070 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0237 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.41 -7.44 (m, 2H), 7.32- 7.35 (m, 3H), 6.99-7.00 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.27-1.45 (m, 2H).
실시예 340 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00412
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.104 mmol, 0.027 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.07 mmol, 0.022 g) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.35 mmol, 0.048 g)으로부터 갈색 오일로서 수득하였다 (0.0349 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.37 -7.42 (m, 2H), 7.16- 7.28 (m, 4H), 7.06-7.09 ( m, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.25-3.28 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 2.53(s, 2H).
실시예 341 : 4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-difloro메톡시-페닐)-3,6-디하이드 로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00413
4-클로로-5-[4-(5-클로로-2-difloro메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일메틸]-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을. 4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.104 mmol, 0.027 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.07 mmol, 0.027 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.55 mmol, 0.076 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0339 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.09 -7.50 (m, 6H), 7.091-7.093 (m, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.27-3.30 (m, 5H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (s, 2H).
실시예 342 : 4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00414
4-클로로-5-{1-[4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-일]-에틸}-1-메틸 - 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(5-클로로-2-디플루오로메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 (0.104 mmol, 0.027 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.07 mmol, 0.028 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.07 mmol, 0.027 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0169 g, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.08 -7.50 (m, 6H), 7.07-7.08(m,1H), 6.42 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22-3.23 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.56 (d, 3H).
실시예 343 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)- 1-메틸-5-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00415
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-5-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.065 mmol, 0.0133 g), 5-브로모메틸-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.044 mmol, 0.014 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.44 mmol, 0.061 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0096 g, 49%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.48 (s, 2H), 7.35 -7.55 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.20-1.32 (m, 5H).
실시예 344 : 4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)- 1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00416
4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)- 1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.065 mmol, 0.0133 g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.044 mmol, 0.015 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.44 mmol, 0.61 g)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (0.0105 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.46 (s, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.32- 7.37 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.74 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.12 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.17-1.29 (m, 5H).
실시예 345 : 4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00417
4-클로로-1-메틸-5-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.065 mmol, 0.0133 g), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.044 mmol, 0.017 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.44 mmol, 0.061 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0116 g, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.48 (s, 2H), 7.44- 7.53 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.32 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.21-1.33 (m, 5H).
실시예 346 : 4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00418
4-클로로-1-메틸-5-{1-[4-(3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-1-일]-에틸}- 2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 3-(3-피페리딘-4-일-프로필)-피리딘 (0.065 mmol, 0.0133g), 5-(1-브로모-에틸)-4-클로로-1-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.044 mmol, 0.018 g) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 탄산 칼륨 (0.44 mmol, 0.061 g)으로부터 황색 오일로서 수득하였다 (0.0091 g, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.46 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 3H), 3.77 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11-3.15 ( m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.18-1.32 (m, 5H).
실시예 347 : 4-메톡시-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메 틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00419
4-메톡시-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (29.1 ㎕, 0.152 mmol), 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.101 mmol), 및 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (69.8 mg, 0.505 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (41.9 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.43-7.52(m, 4H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.18-7.22(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.05(s, 3H), 2.94 (broad d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.63-1.73(m, 4H), 1.23-1.32(m, 4H).
실시예 348 : 4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00420
4-클로로-1-메틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하 이드로-피라졸-3-온을 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (28.5 ㎕, 0.149 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.099 mmol), 및 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (68.4 mg, 0.495 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (40.9 mg, 97%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.46-7.52(m, 2H), 7.27-7.42(m, 5H), 7.18-7.22(m, 3H), 3.54(s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (broad m, 2H), 2.62(t, 2H), 2.07-2.12 (broad m, 2H), 1.59-1.75 (m, 4H), 1.19-1.33 (m, 4H).
실시예 349: 4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00421
4-클로로-1-에틸-2-페닐-5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 4-(3-페닐-프로필)-피페리딘 (27.4 ㎕, 0.143 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.095 mmol), 및 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (65.7 mg, 0.475 mmol)으로부터 황색 투명 오일로서 수득하였다 (47.5 mg, 114%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.27-7.50 (m, 7H), 7.19 (m, 3H), 3.78 (q, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91- 3.00 (broad m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.18-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, 3H).
실시예 350 : 5-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00422
5-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을4-벤질피페리딘 (26.52 ㎕, 0.149 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.099 mmol), 및 무수 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 탄산 칼륨 (68.4 mg, 0.495 mmol)으로부터 백색 고체로서 수득하였다 (33.9 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.45-7.55 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.15-7.22 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (s, 3H, N-CH3), 2.89-2.95 (broad m, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H).
실시예 351 : 4-클로로-5-[4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00423
4-클로로-5-[4-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 1-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진 (33.8 mg, 0.149 mmol), 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (30.0 mg, 0.099 mmol), 및 아세토니트릴 (1.5 mL)중의 탄산 칼륨 (68.4, 0.495 mmol)으로부터 백색 필름으로서 수득하였다 (5.1 mg, 12%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 7.42-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (broad s, 4H), 2.80(broad t, 4H), 0.91(t, 3H).
HPLC/MS 플레이트 분석을 위한 하기의 실험 조건들은 하기 실시예 중 화합물의 특성화를 포함한다.
방법 A :
시료들을 DMSO (0.5 ml)에 용해시키고, 96 딥 웰 플레이트 포맷(deep well plate format) 중에서 0.5 ml MeOH로 희석하였다. 이들을 양성 이온화 모드에서 워터스 QTOF1 질량 스펙트로미터 및 어질런트(Agilent) 1100 hplc를 이용하는 전기 분무 구배 LC/MS (방법 A)에 의해 분석하였다. 하기의 실험 조건들을 사용하였다:
HPLC
컬럼: Supelco Discovery HS C18, 50 x 2.1 mm, 5 m
이동상 A: 물/아세토니트릴/포름산 (98:2:0.1% v/v)
이동상 B: 물/아세토니트릴/포름산 (2:98:0.1% v/v)
유속: 0.5 ml/min
UV-DAD: 210 - 330 nm
컬럼 온도: 30℃
Inj. Vol.: 1 l
구배 (시간(min0(%B)): 선형 -- 0(2); 4(95); 5(95); 5.2(2); 7(2)
QTOF1
질량 범위: 130 - 800 Da
스캔 속도: 0.5 s
내부스캔 지연: 0.05 s
콘 전압(Cone voltage): 35 v
이온화 모드: ESP(+)
방법 B:
시료들을 전기분무 이온화 모드를 위한 어질런트 G1946A 질량 디텍터 세트를 구비한 HP1100 HPLC 상에서 구동시켰다. LC 조건: Agilent C8-Symmetry column (5 m), 3.9 x 50 mm. 이동상: CH3CN/H2O. 5 분에 걸쳐100% H2O (0.025% TFA 함유) 내지 100% CH3CN (0.025% TFA 함유).
방법 C: APCI 감지, 조박스(Zorbax) C8-안정 결합 컬럼 (50 x 2.1mm). 이동상: CH3CN/H2O. 5분에 걸쳐 98 % H2O (0.1% 포름산 함유) 내지 98% CH3CN (0.1% 포름산 함유).
실시예 352 : 5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00424
톨루엔 (100 mL) 중의 페닐하이드라진 (5.41g, 50.0 mmol)을 에틸 아세토아세테이트 (6.4 mL, 50.0 mmol)로 처리하고, 24 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르로 분쇄하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (6.18 g, 71%).
실시예 353 : 1-에틸-5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00425
5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.0g, 5.74 mmol) 및 아이오도에탄 (5.0 mL, 62.5 mmol)을 100℃에서 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 5% 2.0M 암모니아로 크로마토그래피하여 호박색 오일로서 생성물을 수득하였다(695 mg, 59%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d (ppm) 7.53-7.42 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.78 (t, 3H).
실시예 354 : 4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00426
카본테트라클로라이드 (35 mL) 중의 1-에틸-5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (695 mg, 3.44 mmol)을 N-브로모숙신이미드 (1.23g, 6.91 mmol)로 처리하고, 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 세척하고 (1N NaOH, 물, brine), 건조하고 (Na2SO4), 조 오일로 증발시켰다. 생성 된 물질을 디클로로메탄 중에서 20% 아세토니트릴로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다(1.06g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.53-7.28 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 0.96 (s, 3H).
실시예 355 : 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00427
4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (100mg, 0.28 mmol), 1-(3,5-디클로로-4-피리딜)피페라진 (72 mg, 0.31 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 트리에틸아민 (100 mL, 0.72 mmol)의 혼합물을 50℃ 에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 1-(3,5-디클로로-4-피리딜)피페라진 (20 mg, 0.09 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 가하고, 50℃에서 2 시간 동안 가열을 지속하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분획하였다. 유기물 부분을 세척하고 (물, 함수), 건조하고 (Na2SO4), 조 오일로 농축하여, 디클로로메탄 중의 20% 아세토니트릴 및 디클로로메탄 중의 35% 아세토니트릴로 크로마토그래피하였다. 생성된 고체를 19:1 헥산/에틸 아세테이트로 분쇄하여 엷은 황색 고 체로서 생성물을 수득하였다 (76 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 8.35 (s, 2H), 7.54-7.29 (m, 5H), 3.83 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 4H), 0.92 (t, 3H). LC/MS (방법 A): 510 (M+H) 4.63분에서.
실시예 356 내지 361의 화합물을 4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 355의 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00428
Figure 112007043658962-PCT00429
실시예 362 : 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-피페라진-1-일메틸-1,2-디하이드로-피라졸로-3-온 하이드로클로라이드
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.2 g, 0.58 mmol), 1-bOC-피페라진 0.11 g, 0.58 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.58 mmol)의 용액을 80 ?에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl로 세척하고, 유기물 층을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl로 실온에서 처리하였다. 12 시간 후, 용매를 증발시키고, CH2Cl2 로부터 잔사를 재결정화시켜 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-피페라진-1-일메틸-1,2-디하이드로-피라졸로-3-온 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.5 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 6.0 (bs, 1 H), 3.9 (s, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (m, 4 H).
실시예 363 : 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-[4-((1S, 2S)-2-페닐-시클로프로판카보닐)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00431
4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-피페라진-1-일메틸-1,2-디하이드로-피라졸로-3-온 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.06 mmol), 트랜스-2-페닐-시클로프로판 카복실산 (14 mg, 0.085 mmol) 및 CH2Cl2 중의 PS-카보디이미드 (80 mg, 1.33 mmol/g, 0.11 mmol) 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피 (실리카, 5% MeOH/CH2Cl2)로 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-[4-((1S, 2S)-2-페닐-시클로프로판카보닐)-피페라진-1-일메틸]-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 고체로서 수득하였다 (21 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.5-7.1 (m, 10 H), 3.9 (s, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 4 H), 2.8 (m, 4 H) 2.2 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 0.9 (m, 2 H); LC/MS (방법 A): 495 (M+ H) 4.36 분에서.
실시예 364 내지 367의 화합물을 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5-피페라진-1-일메틸-1,2-디하이드로-피라졸로-3-온 하이드로클로라이드 및 적절한 카복실산을 사용하는 실시예 363 의 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00432
Figure 112007043658962-PCT00433
실시예 368 : 4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
Figure 112007043658962-PCT00434
THF (1 mL) 중의 피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (0.2 g, 0.82 mmol) 용액을 헥사메틸디실라잔 칼륨 (2.45 mL, 1.2 mmol)으로 실온에서 시린지를 통해 처리하였다. 30 분 후, 벤조일 클로라이드 (0.115 mL, 0.98 mmol)를 반응물에 가하였다. 30 분 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl로 세척하고, 유기물을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 n-BuOH (2 mL)에 용해시키고, 하이드라진 하이드레이트 (0.14 mL, 2.46 mmol)로 처리하고, 115℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 세척하고, 유기물을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하여 4-옥소-1-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-1-엔-8-카복실산 t-부틸 에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 잔사를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고, 4N HCl (2 mL)으로 실온에서 처리하였다. 3 시간 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온을 백색 고체로서 수득하였다(120 mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 11.8 (bs, 1 H), 8.0 (m, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 3.6 (m, 2 H), 3.2 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 4 H); LC/MS (방법 A): 230 (M+ H) 0.89 분에서.
실시예 369 : 2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크- 3-엔-1-온
Figure 112007043658962-PCT00435
THF (1 mL) 중의 4-옥소-1-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-1-엔-8-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.08 g, 0.24 mmol) 용액을 헥사메틸디실라잔 칼륨 (0.72 mL, 0.36 mmol)으로 실온에서 시린지를 통해 처리하였다. 30 분 후, p-플루오로벤질 브로마이드 (0.04 mL, 0.3 mmol)를 반응물에 가하였다. 30 분 후, 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH4Cl로 세척하고, 유기물을 분리하고, 건조하고(MgSO4) 용매를 감압에서 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 실온에서 4N HCl (2 mL)로 처리하였다. 3 시간 후, 용매를 감압에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온을 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.0 (m, 2 H), 7.4 (m, 5 H), 7.1 (m, 2 H), 4.8 (s, 2 H), 3.6 (m, 2 H), 3.2 (m, 1 H), 2.8 (m, 2 H), 1.8 (m, 4 H); LC/MS (방법 A): 338 (M+ H) at 1.67 min.
실시예 370 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(4-플루오로벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온
Figure 112007043658962-PCT00436
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.021 g, 0.06 mmol) 및 아세토니트릴 (1.5 mL) 중의 2-(4-플루오로-벤질)-4-페닐-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-1-온 (0.02 g, 0.06 mmol) 용액을 트리에틸아민 (0.016 mL, 0.06 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 NH-4Cl 용액으로 세척하고, 유기물 상을 분리하고, 건조하고(MgSO4) 용매를 감압에서 제거하였다. 크로마토그래피 (실리카, CH2Cl2중의 5% MeOH)로 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.031 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.5-7.1 (m, 12 H), 6.8 (m, 2 H), 4.8 (s, 2 H), 3.6 (s, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 3.1 (m, 2 H), 2.8 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 4 H); LC/MS (방법 A): 603 (M+ H) at 3.71 min.
실시예 371 내지 386의 화합물을 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온, 4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 또는 4-클로로-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 370의 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00437
Figure 112007043658962-PCT00438
Figure 112007043658962-PCT00439
Figure 112007043658962-PCT00440
Figure 112007043658962-PCT00441
Figure 112007043658962-PCT00442
Figure 112007043658962-PCT00443
Figure 112007043658962-PCT00444
실시예 387: 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00445
1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (2.3gm, 10mmol), di-tert-부틸di카보nate (2.2 g, 10 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (150 mL) 및 아세토니트릴 (50 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (2.5 mL, 15 mmol) 의 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 반응시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르 (30 mL)로 분쇄하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (3.0 g, 91%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.75 (s, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 2H), 6.78-6.68 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.59 (d, J=13.8Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 388 : 3-벤질-8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00446
수소화 나트륨 (40 mg, 1 mmol)을 NMP (4 mL) 중의 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸e-8-카복실산 t-부틸 에스테르 (75 mg, 0.23 mmol) 용액에 가하였다. 5 분 후, 벤질 브로마이드 (36 uL, 0.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물 상을 물로 세척한 후, 함수로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 증발시키고 크로마토그래피하였다. Boc 보호기를 THF (5ml) 중의 트리플루오로아세트산 (1ml)로 처리하여 제거한 후, 증발시켰다. 생성된 아민 중간체 (66 mg, 0.15 mmol)를 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (52mg, 0.15mmol) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (170 uL)과 혼합하였다. 반응물을 엠리스 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기(Emrys Optimizer microwave reactor)에서 150℃까지 10 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 4그람 실리카겔 카트리지상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 22%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.23 (m, 12H), 6.95-6.71 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 4H), 2.7-2.5 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 2H). ℃
실시예 389 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-3-(4-플루오로-벤질)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00447
8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (200 mg, 0.4 mmol) 을 고온 NMP (6 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 수소화 나트륨 (40 mg, 1 mmol)을 가하였다. 15 분 후, 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 (50 uL, 0.4 mmol)을 가하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물 상을 물로 4 회 세척한후, 함수로 세척하였다. 유기물 상을 메틸렌 클로라이드 중에서 0-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 (4gram 컬럼) 상에서 증발시키고 크로마토그래피하였다. 표제화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (28 mg, 12%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.54 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.83-6.74 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H).
실시예 390 내지 398의 화합물을 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 및 적절한 알킬화제를 사용하는 실시예 389의 공정과 유사한 방법에 의하여 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00448
Figure 112007043658962-PCT00449
Figure 112007043658962-PCT00450
Figure 112007043658962-PCT00451
Figure 112007043658962-PCT00452
실시예 399 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00453
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (173 mg, 0.5 mmol), 4-페닐-4-피페리딘카복실산 4-메틸벤젠술포네이트 (189 mg, 0.5 mmol), 및 아세토니트릴 (10 mL) 중의 탄산 칼륨 (210 mg, 1.5 mmol)을 가열하고, 18 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획하였다. 유기물 상을 메틸렌 클로라이드 중에서 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 증발시키고, 크로마토그래피하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(130 mg, 35%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.32 (m, 13H), 7.14 (d, J = 7.5Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.21 (s,3H), 2.89-2.83 (m, 5H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H).
실시예 400 : 4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00454
4-페닐-4-피페리딘카복실산 4-메틸벤젠술포네이트 (7.55 g, 20 mmol)을 급속 교반한 1M NaOH (50 mL) 및 디옥산 (25 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (4.4gm, 20mmol)를 반응물에 가하였다. 반응물을 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 이송하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 수성 상을 1M 염산 (60 mL)을 가하여 산성화시켰다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 수성상으로부터 추출하고, 생성된 유기물 상을 무색 고체로 증발시켰다(4.3 g, 70%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 12.66 (s, 1H), 7.41-7.24 (m, 5H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 401 : 4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 4-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸) 에스테르 1-t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00455
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (346 mg, 1 mmol), 4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-t-부틸 에스테르 (305 mg, 1 mmol), 및 아세토니트릴 (3 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1 mmol)를 120 ?에서 10 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드와 포화된 염화 암모늄 사이에 분획하였다. 유기물 상을 황갈색 발포체로 증발시켰다 (560 mg, 98%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.32 (m, 8H), 7.13 (d, J = 7.5Hz), 5.20 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 402 : 1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00456
4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 4-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸) 에스테르 1-t-부틸 에스테르 (540 mg, 0.95 mmol)을 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 1 시간 동안 반응시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 에테르에 흡수시키고, 결정을 형성시켰다. 황갈색 고체를 진공 여과 (510 mg, 87%)로 수집하였다. 이러한 물질 부분 (117 mg, 0.2 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1 mmol)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (0.024 mL, 0.2 mmol)를 가하였다. 10 분 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (50 mg, 43%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.14 (m, 15H), 5.17 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.99- 1.92 (m, 2H).
실시예 403 : 피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00457
피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (3.14 g, 20 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (5.23 g, 24 mmol)를 가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 폴리아민 스캐빈저 수지를 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 놓아두었다. 수지를 여과 제거하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 헥산중에서 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 (4.88 g, 94%)을 무색 오일로서 분리하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 4.06 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 404 : 4-벤질-피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00458
피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (1.48 g, 5.76 mmol)을 건조 THF (20 mL)에 용해시켰다. 반응물을 드라이 아이스 / 아세톤 온도까지 냉각시켰다. 헥사메틸디실라미드 칼륨 (6 mmol)을 적가하였다. 30 분 후, 우테스 벤질 브로마이드 (1.5 mL, 12 mmol)를 가하였다. 1 시간 후, 냉각조를 제거하고, 반응물을 3일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였. 유기물 상을 희석 HCl 및 함수로 세척한 후 증발시켰다. 잔사를 헥산중에서 0-25% 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.59 g, 80%) as a colorless oil. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.28-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 405 : 4-벤질-1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00459
4-벤질-피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (135 mg, 0.39 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)에 용해시켰다. 1 시간 후, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 (2 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL)에 용해시켰다. 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (118 mg, 0.34 mmol)을 가하였다. 혼합물을 160℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (30 mg, 17%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42-7.21 (m, 6H), 7.05 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 406 : 4-벤질-피페리딘-1,4-디카복실산 4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00460
4-벤질-피페리딘-1,4-디카복실산 1-t-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 (500mg, 1.44mmol)를 6M 수산화 나트륨 (2 mL, 12 mmol) 및 메탄올 (1 mL)에 현탁시켜 가수분해하고, 130℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트와 1M HCl (25 mL, 25 mmol) 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시키고, 진공하에서 건조하였다. 생성된 카보일산 부분 (53 mg, 0.17 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (90 ul, 0.5 mmol)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (21 ul, 0.17 mmol)를 가하고, 반응물을 70?에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 18 시간동안 가열하였다. 과량의 벤질 브로마이드를 폴리 아민 수지로 3 시간 동안 교반하여 제거하였다. 수지를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 무색 오일을 수득하였다 (0.34 g, 85%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.39-7.18 (m, 8H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.45 (m, 2H).
실시예 407 : 4-벤질-1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 벤질 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00461
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 TFA (2 mL)에서 1 시간 동안 교반하여 Boc 보호기를 제거하였다. 반응물을 증발시켰다. 생성된 잔사 (77 mg, 0.18 mmol)를 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (63 mg, 0.18 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (90 ul, 0.5 mmol)과 혼합하였다. 이 반응물을 150℃에서 10 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 60%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.20 (m, 11H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.82-2.75 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H).
실시예 408 : 4-벤질-1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 페닐 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00462
이 화합물을 4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-t-부틸 에스테르를 사용하는 실시예 407과 유사한 방법으로 제조하였다. LC/MS (방법 A): 4.55 분에서 560 (M+H).
실시예 409 : 4-벤질카바모일-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00463
4-페닐-피페리딘-1,4-디카복실산 모노-t-부틸 에스테르 (310 mg, 1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 디 이소프로필에틸아민 (350 ㎕, 2 mmol)에 용해시켰다. 교반된 반응물을 빙조 온도까지 냉각하고, 티오닐 클로라이드 (88 uL, 1.2 mmol)를 가하였다. 30 분 후, 우테스 벤질 아민 (142 ㎕, 1.3 mmol)을 가하였다. 반응물을 18 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 황색 발포 체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.32 g, 82%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.15 (t, J = 5.8Hz, 1H), 7.39-7.15 (m, 8H), 7.02 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
실시예 410 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 벤질아미드
Figure 112007043658962-PCT00464
4-벤질카바모일-4-페닐-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (320 mg, 0.81 mmol)를 메틸렌 클로라이드 및 TFA (3mL)에 용해시켰다. 3 시간 후, 휘발물을 증발시켰다. 이 아민 부분 (82 mg, 0.2 mmol)을 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (69 mg, 0.2 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (90 ㎕, 0.5 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 150 ℃에서 5 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시킥, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였 다. 회백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 29%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.52-7.02 (m, 15H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.55 (s,2H), 3.20 (s,3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H).
실시예 411 및 412의 화합물을 실시예 410의 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다 .
Figure 112007043658962-PCT00465
실시예 413 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴
Figure 112007043658962-PCT00466
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (173 mg, 0.5 mmol), 4-시아노-4-페닐피페리딘 하이드로클로라이드 (112 mg, 0.5 mmol), 및 아세토니트릴 (2 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.8 mmol)을 170 ?에서 10 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 황색 발포체로서 표제화합물을 수득하였다 (170 mg, 74%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.57-7.35 (m, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 4H).
실시예 414 내지 421의 화합물을 실시예 413의 공정과 유사한 방법에 의해 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00467
Figure 112007043658962-PCT00468
실시예 416b : 4-브로모-1-메틸-5-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온의 분석
4-브로모-1-메틸-5-(3-메틸-3-페닐-피페리딘-1-일메틸)-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (50 mg)을 이소프로판올 (0.75 mL)에 용해시키고, 헥산 (1.5 mL)으로 희석하였다. 용액을 1 키라셀(Chiracel) OD 컬럼상에서 분리하고, 4.5 mL/min 의 유속으로 헥산 중의 40% 이소프로판올로 평형화시키고 용리시켰다. 2 개의 거울상이성질체를 베이스라인 분리로 수득하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 오일을 에테르에 용해시켰다. 스크래치하여 결정을 형성시킨 후, 증발시켰다. 제1 용리 거울상이성질체를 라벨링하였다 (10mg). 제2 용리 거울상 이성질체를 라벨링하였다 (10mg). 이들 거울상 이성질체에 대하여 회전은 수행하지 않았다. 각각은 4.57 분에서 LC/MS (방법 A) (m+H) 440을 가졌다.
실시예 422 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 아미드
Figure 112007043658962-PCT00469
1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴 (96 mg, 0.21 mmol)을 농축된 황산 (10 mL)에 용해시키고, 55?까지 18 시간 동안 가열하였다. 이를 메틸렌 클로라이드와 1M 수산화 나트륨 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (80 mg, 80%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 8H), 7.24-7.20 (m,1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H).
실시예 423 : 피페리딘-1,4-디카복실산 4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00470
피페리딘-4-카복실산 (12.9 g, 100 mmol)을 급속 교반된 디옥산 (100 mL)과 1M 수산화 나트륨 (300 mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (22 g, 100 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 휘발물을 증발시켰다.수성 잔사를 1M 염산으로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물 상을 증발시켜 중간체 피페리딘-1,4-디카복실산 모노-t-부틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다(19.6 g, 85%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 12.20 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 11H). 이 중간체 부분 (2.29 g, 10 mmol)을 탄산 칼륨 (1.7 g, 12 mmol) 및 아세토니트릴 (20 mL) 중의 벤질 브로마이드 (1.2 mL, 10 mmol)와 혼합하였다. 반응물을 60?까지 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기물 상을 물 및 함수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.3 g, 72%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm): 7.41-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 11H).
실시예 424 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 벤질 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00471
피페리딘-1,4-디카복실산 4-벤질 에스테르 1-t-부틸 에스테르 (200 mg, 0.63 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 3 시간 후, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와1M 수산화 나트륨 사이에 분획하였다. 유기물 상을 증발시키고, 잔사를 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔에서 크로마토그래피하였다.
생성된 중간체 (69 mg, 0.32 mmol)를 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐- 1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (109 mg, 0.32 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (170 ㎕, 1 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 150℃에서 5 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는실리카겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 에테르 (15 mL)로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 표제화합물을 수득하였다 (58 mg, 19%). 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm): 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H).
실시예 425 : 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-카복실산 페닐 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00472
이 화합물을 실시예 424와 유사한 방법으로 제조하였다. LC/MS (방법 A): 3.76 분에서 470 (m + H).
실시예 426 : 5-브로모메틸-4-플루오로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00473
4-플루오로-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (290 mg,1.4 mmol)을 고온 카본테트라클로라이드 (100 mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신아미드 (250 mg, 1.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (50 mg)를 가하였다. 반응물을 텅스텐 램브로 광화(photolysed)/가열하였다. 15 분 후, 고체를 여과제거하고, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 생성물 (250 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.63-7.52 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 427 : 8-(4-플루오로-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00474
5-브로모메틸-4-플루오로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (350 mg, 0.1 mmol), 1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (350 mg, 0.08 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (120 uL, 0.7 mmol)을 150℃에서 5 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 표제 화합물을 황갈색 고체로서 결정화시켰다. 진공 여과로 고체 (110 mg, 73%)를 수집하고, 아세토니트릴 (2 mL)로 세척하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.63 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.1Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H).
실시예 428 : 4-(2-페녹시에틸)-피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112007043658962-PCT00475
4-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.22 mL, 1 mmol), 페놀 (0.094 g, 1 mmol), 및 건조 THF (5 mL) 중의 트리페닐포스핀 (0.26 g, 1 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카복실레이트 (0.2 mL, 1mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔사를 헥산중에서 0-25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 이 중간체를 메 틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 1 시간 동안 처리하여 탈보호화시켰다. 반응물을 증발시키고, 생성된 고체를 진공에서 건조하였다 (0.19 g, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 8.5 (bs,1H), 8.22 (bs, 1H), 7.28 (t, J=7.9hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J=6.2hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 2H).
실시예 429 : 4-브로모-1-메틸-5-[4-(2-페녹시에틸)피페리딘-1-일메틸]-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00476
4-(2-페녹시에틸)-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (0.09 g, 0.28 mmol), 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.1 g, 0.28 mmol), 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1 mmol)의 혼합물을 150℃에서 3 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 헥산중에서 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 백색 발포체로서 분리하였다(0.073 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.54 (t, J=7.6hz, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.94- 6.88 (m, 3H), 4.00 (t, J=6.4hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.07 (t, J=11hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 2H).
실시예 430 내지 444의 화합물을 실시예 429의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00477
Figure 112007043658962-PCT00478
Figure 112007043658962-PCT00479
Figure 112007043658962-PCT00480
Figure 112007043658962-PCT00481
Figure 112007043658962-PCT00482
실시예 445 : 4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00483
피페리딘-4-일-메탄올 (1.15 g, 10 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (20 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10 mmol)에 용해시켰다. 디-tert-부틸디카보네이트 (2.18 g, 10 mmol)를 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 염화 암모늄 사이에 분획화하였다. 유기물 상을 함수로 세척하고, 무색 오일로 증발시키고, 이를 결정화시켰다 (2.11 g, 98%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 4.42 (t, J=5.3hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03-0.98 (2H).
실시예 446 : 4-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007043658962-PCT00484
4-하이드록시메틸피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.34 g, 1.58 mmol)을 NMP (5 mL)에 용해시켰다. 수소화 나트륨 (0.12 g, 3 mmol)을 가하고, 10 분 동안 교반하였다. 4-플루오로벤질 브로마이드 (.24 mL, 2 mmol)를 가하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물 상을 함수로 5 회 세척하고, 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 폴리아민 스캐빈저 수지로 16 시간 동안 처리하여 과량의 플루오로벤질벤질 브로마이드를 제거하였다. 생성된 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 중에서 0-25 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 30 분 동안 처리하여 Boc 기를 제거하였다. 반응물을 증발시키고, 진공에서 건조하여 황색 오일을 수득하였다 (0.2 g, 38%).
실시예 447 : 4-브로모-5-[4-(4-플루오로-벤질옥시메틸)-피페리딘-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00485
4-(4-플루오로벤질옥시메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (0.1 g, 0.3 mmol), 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.11 g, 0.3 mmol), 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1 mmol)의 혼합물을 150℃에서 3 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에서 0-100 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (56 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 7.53 (t, J=7.6hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.16 (t, J=8.9hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (obscured), 3.19 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.07 (t, J=19.6hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H). LC/MS (방법 A) M/z (M + H) 3.68분에서 485.
실시예 448 내지 451의 화합물을 실시예 447의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00486
Figure 112007043658962-PCT00487
실시예 451 : 4-(2-아이오도-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00488
4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (14.3 g, 62.6 mmol), 이미다졸 (4.35 g, 64 mmol), 및 트리페닐포스핀 (17.6 g, 67 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 및 에테르 (50 mL)에 용해시켰다. 아이오다인 (17 g, 67 mmol)을 30 분에 걸쳐 소량 가하였다. 2 시간 후, 반응물을 에테르 (500 mL)로 희석하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드 부산물을 침전시키고, 여과제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 에테르에 용해/현탁시켰다. 고체를 여과제거하고, 여액을 증발시키고, 생성된 오일을 헥산 중에서 0-25 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리 카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (15.3 g, 72%).
실시예 452 : 4-(2-트리페닐포스포늄-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 아이오다이드
4-(2-아이오도-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (15.3 g, 45.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (11.8 g, 45.1 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL)에 용해시키고, 16 시간 동안 환류시켰다. 이때, 응축기를 제거하고, 반응물을 백색 고체까지 증류시켰다. 고체를 THF (25 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하였다 (23.2 g, 85%).
실시예 453 : 4-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘
Figure 112007043658962-PCT00490
4-(2-트리페닐포스포늄-에틸)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 아이오다이드 (6 g, 10 mmol)을 무수 THF에 용해시켰다. 용액을 빙조 온도까지 냉각시켰 다. n-부틸리튬 (10 mL 16 mmol)의 1.6 M 용액을 5 분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 환류될 때까지 가열하였다. 3-플루오로벤즈알데하이드 (1.17 mL, 10 mmol)를 가하였다. 반응물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 증발시키고, 포화된 염화 암모늄과 메틸렌 클로라이드 사이에 분획하였다. 유기물 상을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 헥산중에서0-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 올레핀 중간체 (2.5:1 E:Z 비)를 황색 오일로서 수득하였다 (1.6 g, 50%). 이 물질 부분 (1 g, 3.1 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해시키고, 50 psi 수소에서 Pd/C 상에 수소화시켰다. 1 시간 후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 황색 오일로 증발시켰다 (0.85 g, 85%). 오일을 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 및 트리플루오로 아세트산 (3 mL)에 용해시켰다. 1시간 후, 반응물을 증발시켰다. 잔사를 1M 수산화 나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에 분획하였다. 유기물 상을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 증발에 의해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.54 g, 92%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): (ppm) 7.25-7.18 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.15-1.00 (m, 2H).
실시예 454 : 4-브로모-5-{4-[3-(3-플루오로페닐)프로필]-피페리딘-1-일메틸}-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00491
4-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-피페리딘 (0.066 g, 0.3 mmol), 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (0.104 g, 0.3 mmol) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.74 mL, 1 mmol)의 혼합물을 150℃에서 5 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 헥산 중에서 0-100 % 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 무색 오일로서 표제화합물을 수득하고, 이를 결정확시켰다 (0.09 g, 62%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): (ppm) 7.49-7.19 (m, 6H), 6.96-6.85 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.11 (t, J=10.2Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H).
실시예 455 내지 466의 화합물을 실시예 454의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00492
Figure 112007043658962-PCT00493
Figure 112007043658962-PCT00495
Figure 112007043658962-PCT00496
Figure 112007043658962-PCT00497
Figure 112007043658962-PCT00498
Figure 112007043658962-PCT00499
실시예 467 : 4-브로모-1-메틸-2-페닐-5(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00500
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (200mg, 0.57mmol), 4-페닐-피페리딘 (91mg, 0.57mmol), 및 테트라하이드로푸란 (5mL) 중의 트리에틸아민 (79 l, .057mmol)의 혼합물을 50 ℃까지 수 시간 동안 가열하였다. 반응물을 CH2Cl2 로 희석하고, H2O로 수차례 용리시켜 마무리 처리하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 로토바프(rotovap) 상에서 농축한 후, SiO2 컬럼에 놓고, CH2Cl2 중에서 5% MeOH로 용리시켰다. 발포성 백색 고체를 수득하였다 (229mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-3.04 (d, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.31-2.25 (t, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H). LC/MS (방법 A): 3.63 분에서 426 (M+H).
실시예 468 내지 487의 화합물을 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 467의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00501
Figure 112007043658962-PCT00502
Figure 112007043658962-PCT00503
Figure 112007043658962-PCT00504
Figure 112007043658962-PCT00505
Figure 112007043658962-PCT00506
실시예 488 : 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00507
CH2Cl2 (20 mL) 중의 안티피린 (1.0 g, 5.3 mmol) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (709 mg, 5.3 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 1N NaOH (1 x 40 mL), 물 (1 x 40 mL) 및 함수 (1 x 40 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 물질을 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 고체, 4-클로로-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (971 mg, 4.36 mmol, 82%)을 수득하였다. 이 물질을 CCl4 (15 mL)에 흡수시키고, N-브로모숙신이미드 (776 mg, 4.36 mmol)를 가하고, 이어서, 반응물을 50℃까지 1 시간 동안 가열하고, 이를 실온까지 냉각하였다. 이어서, 이를 1N NaOH, 물 및 함수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하였다. 여과 및 농축으로 황색 액체를 수득하고, 이를 용리액으로서 헥산 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체, 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3- 온을 수득하였다 (621 mg, 2.05 mmol, 47%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
실시예 489 : 4-클로로-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00508
THF (2 mL) 중의 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (64 mg, 0.33 mmol) 용액에 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (100 mg, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (46 L, 0.33 mmol)을 가하였다. 이 용액을 50℃까지 2 시간 동안 가열하고, 이때 이를 실온까지 냉각하고, 물 (5 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 를 가하였다. 층들을 분리하고, 유기 분획을 증발시켜 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 MeOH/CH2Cl2 중의 CH2Cl2 - 5% 2M NH3 를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 4-클로로-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온으을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.50-7.39 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.77 (m, 4H); LC/MS (방법 A): 3.68 분에서 413 (M+H).
실시예 490 내지 493의 화합물을 5-브로모메틸-4-클로로-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 489호의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00509
Figure 112007043658962-PCT00510
실시예 494 : 5-메틸-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00511
5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (1.0g, 5.7 mmol) 및 아이오도프로판 (7.0 mL, 71.8 mmol)을 100 ℃까지 24 시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였 다. 혼합물을 농축하고, 상기 혼합물을 농축하고 메탄올 및 디클로로메탄중에서 5% 2.0M 암모니아로 크로마토그래피하여 엷은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (326 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.52-7.41 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
실시예 495 : 4-브로모-5-브로모메틸-2-페닐-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00512
카본테트라클로라이드 (30 mL) 중의 5-메틸-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (326 mg, 1.5 mmol)을 N-브로모숙신이미드 (537 mg, 3.0 mmol)로 처리하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 세척하고(1N NaOH, 물, brine), 건조하고(Na2SO4), 갈색 오일로 증발시켰다. 오일을 디클로로메탄 중의 20% 아세토니트릴로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (491 mg, 87%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.60-7.50 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 1.38-1.21 (m, 2H), 0.67 (s, 3H).
실시예 496 : 4-브로모-5-[4-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-피페라진-1-일메틸]-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00513
4-브로모-5-브로모메틸-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (80 mg, 0.21 mmol), 1-(3,5-디클로로-4-피리딜)피페라진 (55 mg, 0.24 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 트리에틸아민 (100 mL, 0.72 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 1-(3,5-디클로로-4-피리딜)피페라진 (20 mg, 0.09 mmol) 및 아세토니트릴 (2 mL)을 가하고, 가열을 50 ℃에서 2 시간 동안 지속한 후, 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분획하였다. 유기물 부분을 세척하고(물, brine), 건조하고(Na2SO4), 조 오일로 농축하여, 이를 디클로로메탄 중에서 20% 아세토니트릴로 크로마토그래피하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 회백색 고체 생성물을 수득하였다 (43 mg, 38%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 8.36 (s, 2H), 7.55-7.29 (m, 5H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 2H), 0.77 (t, 3H). LC/MS (방법 A): 4.95분에서 524 (m+H).
실시예 497 및498의 화합물을 4-브로모-5-브로모메틸-2-페닐-1-프로필-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 아민을 사용하는 실시예 496의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00514
실시예 499 : 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00515
아세톤 (50 mL) 중의 4-하이드록시안티피린 (2.04 g, 10.0 mmol) 용액에 K2CO3 (2.71 g, 19.6 mmol) 및 아이오도메탄 (915 ?L, 14.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 환류될 때까지 1 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 이어서, 물질을 CH2Cl2 및 Et2O에 용해시키고, 면 플러그를 통해 여과하고, 여액을 황색 고체로 농축하고, 이를 용리액으로서MeOH 중에서 20:1 CH2Cl2:2M NH3 를 이용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-메톡시-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다 (2.09 g, 96%). 이 물질을 CCl4 (40 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (1.70 g, 9.58 mmol)를 가한 후, CCl4 (10 mL)을 추가로 가하였다. 반응물을 50 ℃까지 1 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 추가의 N-브로모숙신이미드 (900 mg, 5.07 mmol)를 가하고, 30 분 동안 가열을 지속하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 규조토를 통해 여과하고, 여액을 농축하고, 용리액으로서1:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그래피호 정제하여 고체로서 5- 브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다 (814 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.49-7.44 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
실시예 500 : 4-메톡시-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00516
THF (2 mL) 중의 1-(2-메톡시-페닐)-피페라진 (65 mg, 0.34 mmol) 용액에 트리에틸아민 (47 L, 0.34 mmol) 및 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (100 mg, 0.34 mmol)을 가하였다. 반응물을 50℃까지 1 시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물 (3 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL)를 가하고, 층들을 분리하고, 유기물 층 을 농축하였다. 수득한 물질을 용리액으로 MeOH/CH2Cl2 중에서2% 2M NH3 in MeOH/CH2Cl2 - 10% 2M NH3 를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 4-메톡시-5-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온을 수득하였다 (99 mg, 72%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.45-7.44 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (m, 4H).
실시예 501의 화합물을 5-브로모메틸-4-메톡시-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 500의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00517
Figure 112007043658962-PCT00518
Figure 112007043658962-PCT00519
Figure 112007043658962-PCT00520
실시예 507 : 4,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00521
톨루엔 (37 mL) 중의 페닐하이드라진 (2.11 g, 19.5 mmol)을 에틸 2-메틸아세토아세테이트 (2.85 g, 19.8 mmol)로 처리하고, 70 ℃에서 4.5 시간 동안 가열한 후, 110 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 중에서 20% 아세토니트릴로 크로마토그래피하여 회백색 고체고서 생성물을 수득하였다 (2.86 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 10.46 (br s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.62 (br s, 3H).
실시예 508 : 1,4,5-트리메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00522
아세토니트릴 (17 mL) 중의 4,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (2.86g, 15.2 mmol)을 아이오도메탄 (3.0 mL, 48.2 mmol)으로 처리하고, 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 5% 2.0M 암모니아로 크로마토그래피한 후, 디에틸에테르로 크로마토그래피하여 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.14 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
실시예 509 : 5-브로모메틸-1,4-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00523
카본테트라클로라이드 (50 mL) 중의 1,4,5-트리메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (230 mg, 1.1 mmol)을 N-브로모숙신이미드 (198 mg, 1.1 mmol)로 처리하고, 20 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르로 크로마토그래피하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (272 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.55-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
실시예 510 : 5-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-1,4-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00524
5-브로모메틸-1,4-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (82 mg, 0.29 mmol), 1-(2,4-디메톡시페닐)피페라진 (80 mg, 0.36 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (7 mL) 중의 트리에틸아민 (90 mL, 0.65 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 5% 2.0M 암모니아로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (103 mg, 83%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97-2.83 (br s, 4H), 2.68-2.53 (br s, 4H), 1.80 (s, 3H). LC/MS (방법 A): 3.48분에서 423 (M+H).
실시예 511 내지 514의 화합물을 5-브로모메틸-1,4-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 피페라진을 사용하는 실시예 510의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00525
Figure 112007043658962-PCT00526
실시예 515 : 4-에틸-5-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00527
톨루엔 (20 mL) 중의 페닐하이드라진 (1.07g, 9.9 mmol)을 에틸 2-에틸아세토아세테이트 (1.58g, 10.0 mmol)로 처리하고, 110 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 100 ℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 플라스크에 딘-스타르크 트랩(Dean-Stark trap)을 장착하고, 가열을 140 ℃에서 3.5 시간 동안 지속하였다. 혼합물을 오렌지색 오일로 농축하고, 이를 각각 1:1 디에틸 에테르/헥산, 2:1 디에틸 에테르/헥산, 및 100% 디에틸 에테르로 크로마토그래피하였다. 물질을 디에틸 에테르/헥산으로 분쇄하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.25 g, 62%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 10.42 (br s, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 2.37-2.07 (m, 5H), 1.03 (t, 3H).
실시예 516 : 4-에틸-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00528
아세토니트릴 (7 mL) 중의 4-에틸-5-메틸-2-페닐-1,2-디하이도-피라졸-3-온 (1.24g, 6.13 mmol)을 아이오도메탄 (1.2 mL, 19.3 mmol) 으로 처리하고, 80 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 추가의 아이오도메탄 (1.0 mL, 16.1 mmol)을 가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄 중에서 20% 아세토니트릴 및 디클로로메탄 중에서 50% 아세토니트릴로 크로마토그래피하였다. 디에틸 에테르로 추가로 크로마토그래피하여 엷은 황색 오일로서 생성물을 수득하였다 (620 mg, 46%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 5H), 1.02 (t, 3H).
실시예 517 : 5-브로모메틸-4-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00529
카본테트라클로라이드 (125 mL) 중의 4-에틸-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (618 mg, 2.86 mmol)을 N-브로모숙신이미드 (509 mg, 2.86 mmol)로 처리하고, 20 분 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 흡수시키고, 세척하고(1N NaOH, H2O, 함수), 건조하고(MgSO4), 조 고체로 증발시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로크로마토그래피한 후, 1:1 디에틸 에테르/헥산으로 분쇄하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다(528 mg, 62%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.55-7.45 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
실시예 518 : 5-[4-(2,4-디메톡시페닐)-피페라진-1-일메틸]-4-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00530
5-브로모메틸-4-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (105 mg, 0.36 mmol), 1-(2,4-디메톡시페닐)피페라진 (101 mg, 0.45 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.72 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하고, 메탄올 및 디클로로메탄 중에서 5% 2.0M 암모니아로 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 생성물을 수득하였 다 (111 mg, 71%). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): d(ppm) 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97-2.85 (br s, 4H), 2.67-2.56 (br s , 4H), 2.28 (q, 2H), 1.05 (t, 3H). LC/MS (방법 A): 3.59 분에서 437 (M+H).
실시예 519 내지 522의 화합물을 5-브로모메틸-4-에틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 및 적절한 피페라진을 사용하는 실시예 518의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00531
Figure 112007043658962-PCT00532
실시예 523 : 4-이소프로필-1-메틸-2-페닐-5-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00533
5-브로모메틸-4-이소프로필-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (160mg, 0.52mmol), 4-페닐-피페리딘 (118 mg, 0.52 mmol), 및 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 트리에틸아민 (180 l, 1.3mmol)의 혼합물을 50 ℃까지 수 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 오일로 농축하였다. 이어서, 오일을 CH2Cl2 에 흡수시키고 H2O로 수차례 세척하였다. 유기물을 결합하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 여과하였다. 여액을 로토바프상에서 농축한 후, SiO2 컬럼에 놓고, CH2Cl2 중의 5% MeOH로 용리시켰다. 황색 고체를 수득하였다 (170 mg, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.44-7.42 (d, 2H), 7.37-7.31 (m,2H), 7.23-7.18 (m,5H), 3.47 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09-3.05 (d, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.53-1.43 (d, 6H). LC/MS (방법 A): 3.77 분에서 390 (M+H).
실시예 524 및 525의 화합물을 5-브로모메틸-4-이소프로필-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 및 적절한 아민을 사용하는 실시예 523의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다.
Figure 112007043658962-PCT00534
실시예 526 : 8-(4-브로모-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00535
CH3CN (2 mL) 중의 DIPEA (0.2 mL)를 함유하는 4-브로모-5-브로모메틸-1-에틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (180 mg, 0.5 mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (130 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 100?에서 8 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 냉각시에 결정화된 생성물을 수집하고, CH3CN (2 x1 mL)로 세정하고, 고 진공하에서 건조하여 회백색 고체로서 8-[4-브로모-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸]-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 255 mg을 수득하였다 (50%). 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 8.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39- (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.73 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.62 (d, 2H), 0.92 (t, 3H). LC/MS (방법 B): 510 (M+1) 1.55분에서.
실시예 527 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00536
유사한 콜리딘(0.2 mL) DMF (2.5 mL)을 함유한 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (173 mg, 0.5 mmol) 및 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온 (231 mg, 1 mmol)의 혼합물을 140℃에서 8 분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 8.66 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 1.65 (d, 2H). LC/MS (방법 B): 2.57 분에서 497 (M+1).
실시예 527의 공정을 적용하여, 실시예 528 내지 544의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007043658962-PCT00537
Figure 112007043658962-PCT00538
Figure 112007043658962-PCT00539
Figure 112007043658962-PCT00540
Figure 112007043658962-PCT00541
Figure 112007043658962-PCT00542
실시예 545 : 스피로(1H-인덴-1,4-피페리딘)-2-(3H)-온
Figure 112007043658962-PCT00543
CH2Cl2 (2 mL) 중의 스피로(2,3-디하이드로-3-옥소-1H-인덴-1,4-피페리딘)-1-카복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (150 mg) 용액을 TFA (2 mL)로 교반하였다. 1 시간후, 휘발물을 증발시키고, 스피로(1H-인덴-1,4-피페리딘)-2-(3H)-온의 TFA 염의 조 잔사를 DMF에 용해시키고, 일반 공정에 기술된 바와 같이 100?에서 브로모피라졸론과 반응시켰다.
실시예 545와 유사한 방식으로, 하기 표에 열거되어 있는 실시예 546 내지 549의 조성물을 사용하여 N-boc기를 스피로피페리딘으로부터 제거하였다
Figure 112007043658962-PCT00544
Figure 112007043658962-PCT00545
실시예 550 : 5-(2-아자-스피로[4.5]데크-2-일메틸)-4-브로모-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00546
THF (15 mL) 중의 2-아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (459 mg, 3 mmol) 용액을 3.0 mL의 LAH 용액 (1M in THF, 3 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 15 분 동안 환류까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, EtOAc 및 포화된 수성. Na2SO4 로 연속해서 켄칭하였다. 이를 에테르로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 일반 공정에 기술한 바와 같이5-(2-아자-스피로[4.5]데크-2-일메틸)-4-브로모-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온으로 전환시켰다정. LC/MS (방법 B): 2.44분에서 404 (M+1).
실시예 551 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007043658962-PCT00547
1-옥소-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸e-8-카복실산 t-부틸 에스테르 (30 mg)을 TFA (2mL) 및 CH2Cl2 (2 mL)로 교반하였다. 1 시간 후, 휘발물을 증발시키고, 잔사를 고 진공 (1h) 하에서 건조하였다. 조 탈보호화 물질을 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 제조하는데 사용하였다. 따라서, 조 4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 및 DIPEA (0.25 mL)을 함유하는CH3CN (2 mL) 중의 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (35 mg)의 혼합물을 100?에서 5 분 동안 마이크로웨이브처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (3% MeOH/CH2Cl2). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.38-7.28 (m, 10H), 6.02 (s, 1H), 3.8-3.66 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). LC/MS (방법 B): 2.99분에서 495 (M+1).
실시예 552 : 1-옥소-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸e-8-카복실산 t-부틸 에스테르 를 하기와 같이 제조하였다:
4-[1-(4-브로모-페닐)-2-니트로-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산-1-t-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00548
THF (5 mL) 중의 N-boc-(메틸 이소니포코테이트) (486 mg, 2 mmol) [MeOH 중에서 상응하는 산을 TMSCHN2로 에스테르화시켜 손쉽게 제조됨] 의 냉 (-78℃) 용액에 시린지를 이용하여 KHMDS (4.8 mL의 0.5M 톨루엔 용액, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 용액을 가하였다. 10 분 후, THF (5 mL) 중의 4-브로모- -니트로스티렌(450 mg, 2 mmol) 용액을 1-2 분에 걸쳐 가하고, 밤새도록 서서히 실온이 되도록 놓아두었다. 이를 pH 7 수성 완충제로 조심스럽게 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 조 생성물을 30% EtOAc-헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.61 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 1H). LC/MS (방법 B): 4.72분에서 493 (M+Na).
실시예 553 : 1-옥소-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00549
MeOH (2.2 mL) 중의 4-[1-(4-브로모-페닐)-2-니트로-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산-1-t-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르 (110 mg, 0.23 mmol)와 암모늄 포르메이트 (130 mg, 2 mmol) 의 혼합물에 10% Pd-C (20 mg)를 가하였다. 생성된 현탁액을 120℃에서 15 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 여과, 농축 및 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 (5% MeOH/CH2Cl2) 1-옥소-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-8-카복실산 t-부틸 에스테르를 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.36-7.11 (m, 5H), 6.38 (br s, 1H), 4.03-3.28 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (m, 1H). LC/MS (방법 B): 3.71분에서 353 (M+Na).
실시예 554 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-(4-디메틸아미노-페닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007043658962-PCT00550
4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온과 4-(4-디메틸아미노-페닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온의 반응은 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온이 제공된 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-(4-디메틸아미노-페닐)-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온에 대하여 기술한 공정에 따랐다. LC/MS (방법 B): 1.85분에서 538 (M+1).
이 합성을 위한 중간체 화합물을 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 549)를 위한 중간체의 제조에서와. 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 555 : 4-(4-디메틸아미노-페닐)-1-옥소-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸e-8-카복실산 t-부틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00551
LC/MS (방법 B): 2.46분에서 396 (M+Na).
실시예 556 : 4-[1-(4-디메틸아미노-페닐)-2-니트로-에틸]-피페리딘-1,4-디카복실산-1-t-부틸 에스테르 4-메틸 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00552
LC/MS (방법 B): 3.42분에서 458 (M+Na).
실시예 557 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-2-하이드록시-4-피리딘-3-일-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007043658962-PCT00553
이 화합물을 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-4-페닐-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 (실시예 549)의 합성을 위해 상기에서 기술한 바와 같이 제조하였다. LC/MS (방법 C): 0.83분에서 526 (M+1).
실시예 558 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00554
CH3CN (1.5 mL) 중의 1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온 (46 mg, 0.2 mmol), 4-브로모-5-브로모메틸-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로피라졸-3-온 (70 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (100 L) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50℃에서 15 분 동안 교반하였다. 휘발물질을 증발시키고, 잔사를 2.5% MeOH/CH2Cl2로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 초임계 유체 크로마토그레피로 추가 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7.48 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.56-3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.89-2.8 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LC/MS (방법 B): 2.66분에서 495 (M+1).
실시예 559 : 8-(4-브로모-2-에틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00555
LC/MS (방법 C): 1.79분에서 510 (M+1). 1-페닐-1,8-디아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 문헌(Vandewalle et al; Bull. SOC. Chim . Belges, 1981, 90, 749)에 공개된 경로에 따라 제조하였다.
실시예 560 : 8-(4-아이오도-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00556
1,4-디옥산 중의 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (250 mg, 0.5 mmol), CuI (5 mg), NaI (150 mg) 및 트랜스-N,N'디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 ( 8 mg) 현탁액을 N2 로 퍼징시키고, 밀봉 튜브에서 가열하였다. 20 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수성 암모니아를 가하고, CH2Cl2 (25 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 고형 잔사를 수득하고, 이를 CH3CN로 적정하여 백색 고체를 수득하였다 (50 mg). 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 8.65 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.73 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). LC/MS (방법 B): 2.52분에서 543 (M+1).
실시예 561 : 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-(4-아이오도-페닐)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온
Figure 112007043658962-PCT00557
MeOH (2 mL) 중의 8-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 현탁액에 10% aq. HCl (2 mL)을 가하였다 ICl (100 mg). 생성된 황색 현탁액을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 여과하고, MeOH 로 세정하고, 진공하에서 건조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 9.08 (br s, 1H), 7.6-6.8 (m, 9H), 4.6 (s, 2H), 4.5 (br s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2 (m, 2H). LC/MS (방법 B): 2.91분에서 622 (M+1).
실시예 562 : p-톨릴-카밤산 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00558
CH2Cl2 (2 mL) 중의 4-브로모-5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-메틸-2- 페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (55 mg, 0.15 mmol) 용액에 시린지를 이용하여25 L 의 p-톨릴이소시아네이트 (0.2 mmol)를 가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. PS-트리스아민 수지와 함께 교반한 후, 역상 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 9.51 (br s, 1H), 7.58-7.06 (m, 9H), 4.8 (br s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.83 (m, 4H). LC/MS (방법 B): 2.75 분에서 499 (M+1).
하기의 실시예 563 내지 566의 카바메이트를 실시예 562의 공정과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007043658962-PCT00559
Figure 112007043658962-PCT00560
실시예 567 : 4-브로모-5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온
Figure 112007043658962-PCT00561
이 화합물을 상기에서 기술한 마이크로웨이브 아민화 공정에 의해 제조하였다. LC/MS (방법 B): 1.7분에서 366 (M+Na).
실시예 568 : 메틸-페네틸-카밤산 1-(4-브로모-2-메틸-5-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112007043658962-PCT00562
아세토니트릴 (2.5 mL) 중의 4-브로모-5-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-1-메틸-2-페닐-1,2-디하이드로-피라졸-3-온 (146 mg, 0.4 mmol), 카보닐디이미다졸 (70 mg, 0.44 mmol), DMAP (10 mg)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 실온까지 냉각하고, 시린지를 이용하여 페네틸아민 (65 L)을 가하고, 약 15 시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (25% EtOAc-75% 헥산). 1H NMR (300 MHz, DMSO): (ppm) 7.75-7.2 (m, 10H), 4.6 (br s, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (m, 2H). LC/MS (방법 C): 1.76 분에서 499 (M+1).
실시예 569 및 570의 화합물을 실시예 568의 공정과 유사한 방법으로 합성하였다:
Figure 112007043658962-PCT00563
본 발명은 글루타메이트 수용체의 증강제로서 작용하는 신규한 화합물, 이들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료적 용도에 관한 것으로 mGluR2 수용체의 강화제로서의 활성을 나타내고, 치료요법, 특히 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질화의 치료에 유용하다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체, 또는 이들의 조합:
    [화학식 I]
    Figure 112007043658962-PCT00564
    상기 식에서
    X는 F, Cl, Br, I, 시아노, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q는 C, O, S, 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어,
    Q가 C이면, R5 및 R6 중 하나 이상이 존재하고,
    Q가 N이면, R5 및 R6 중 하나가 존재하고,
    Q 가 O 또는 S이면, R5 및 R6 는 존재하지 않으며;
    Figure 112007043658962-PCT00565
    는 5- 내지 7-원 고리로서, 여기서 상기 고리는 각각 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 하나 이상의 5- 내지 7-원 고 리와 임의로 융합하고, 각각의 상기 고리는 하나 이상의 A로 치화될 수 있으며;
    R1 은C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R2 은 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 및 C2 -6-알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
    R3 및 R4 는 각각 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R3 및 R4 는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R5 및 R6는, 존재하는 경우, H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시 클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴, C(O)H, (CO)R7, O(CO)R7, O(CO)OR7, C(O)OR7, OC(NH)OR7, C1 -6-알킬OR7, OC2 -6-알킬OR7, C1 -6-알킬(CO)R7, OC1 -6-알킬(CO)R7, C1 -6-알킬CO2R7, OC1 -6-알킬CO2R7, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR7R8, OC2 -6-알킬NR7R8, C0 -6-알킬(CO)NR7R8, OC0 -6-알킬(CO)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(CO)R8, OC2-6-알킬NR7(CO)R8, C0 -6-알킬NR7(CO)NR7R8, C0 -6-알킬SR7, OC2 -6-알킬SR7, C0 -6-알킬(SO)R7, OC2 -6-알킬(SO)R7, C0-6-알킬SO2R7, OC2 -6-알킬SO2R7, C0 -6-알킬(SO2)NR7R8, OC2 -6-알킬(SO2)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)R8, OC2 -6-알킬NR7(SO2)R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, OC2 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, (CO)NR7R8, O(CO)NR7R8, NR7OR8, C0 -6-알킬NR7(CO)OR8, OC2 -6-알킬NR7(CO)OR8, SO3R7 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6 는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되거나; 또는, 임의로, Q가 C인 경우, R5 및 R6는 Q와 함께, C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독 립적으로 선택된 원자를 함유한 불포화일 수 있는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있어서,
    i) 상기 고리는 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 하나 이상의 5- 내지 7-원 고리와 융합되고,
    ii) 상기 고리는 각각 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며;
    R7 및 R8 은 수소, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C(O)C1-6-알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    A는 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0-6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴, (CO)R9, O(CO)R9, O(CO)OR9, OC(NH)OR9, C1 -6-알킬OR9, OC2 -6-알킬OR9, C1 -6-알킬(CO)R9, OC1 -6-알킬(CO)R9, C0 -6-알킬CO2R9, OC1 -6-알킬CO2R9, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR9R10, OC2 -6-알킬NR9R10, C1 -6-알킬(CO)NR9R10, OC1 -6-알킬(CO)NR9R10, C0 -6-알킬 NR9(CO)R10, OC2 -6-알킬NR9(CO)R10, C0 -6-알킬NR9(CO)NR9R10, C0 -6-알킬SR9, OC2 -6-알킬SR9, C0 -6-알킬(SO)R9, OC2 -6-알킬(SO)R9, C0 -6-알킬SO2R9, OC2 -6-알킬SO2R9, C0 -6-알킬(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬(SO2)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, (CO)NR9R10, O(CO)NR9R10, NR9OR10, C0 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC2 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC(NH)OR9, SO3R9로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 고리는 하나 이상의 B, 및 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 고리는 하나 이상의 R9 및 R10로 임의로 치환되며;
    R9 및 R10 는 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 고리는 하나 이상의 B로 임의로 치환되고;
    B는 F, Cl, Br, I, C1 -6-알킬 및 OC1 - 6알킬로 구성되 군으로부터 선택되며;
    N은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기
    Figure 112007043658962-PCT00566
    가
    Figure 112007043658962-PCT00567
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00568
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00569
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00570
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00571
    , 및
    Figure 112007043658962-PCT00572
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기
    Figure 112007043658962-PCT00573
    가
    Figure 112007043658962-PCT00574
    또는
    Figure 112007043658962-PCT00575
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기
    Figure 112007043658962-PCT00576
    가
    Figure 112007043658962-PCT00577
    인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 X는 Br, Cl 또는 OC1 -6-알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 X가 Br 또는Cl인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R1 이 아릴, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, 및 C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R1 이 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 R1 이 아릴 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 R1 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 R1 이 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 R1 이 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 R1 이 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 C3 -8-시클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R1 이 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 시클로헥실인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 R2 가 H 및 C1 -6-알킬로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R2가 C1 -6-알킬인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R2 가 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 R5 및 R6가, 이들 중 하나 또는 모두가 존재하는경우, H, 아릴, 및C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R5 및 R6 가 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 Q가 C인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 R5 및 R6 모두가 존재하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 R5, R6, 및 Q가 결합하여 C, N, O 및S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 고리가
    Figure 112007043658962-PCT00578
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00579
    , 또는
    Figure 112007043658962-PCT00580
    이고, 여기서 상기 파선이 스피로 fusion via Q를 통한
    Figure 112007043658962-PCT00581
    로의 스피로 융합을 나타내고, R3' 및 R4'가 각각 R3 및 R4와 동일한 정의를 갖고, R3' 및 R4' 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 고리가
    Figure 112007043658962-PCT00582
    인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 고리가
    Figure 112007043658962-PCT00583
    인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, 상기 R3' 및 R4' 가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 R4'가 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 R4'가 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 페닐인 화합물.
  26. 제20항에 있어서, 상기 고리가
    Figure 112007043658962-PCT00584
    이고, R3'가
    H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-아릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선 택되고; R4'가 페닐이며; R3'및 R4'가 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 상기 X가 Cl, Br, 및 OC1 -6-알킬이고;
    Figure 112007043658962-PCT00585
    가
    Figure 112007043658962-PCT00586
    또는
    Figure 112007043658962-PCT00587
    가 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R1 은 아릴 및 C3 -8-시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 R1 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R2 는 H 및 C1 -6-알킬로부터 선택되고;
    R5 및R6는, 하나 이상이 존재하는 경우, H, 아릴, 및 C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R5 및 R6 하나 이상의A로 치환될 수 있고
    n 은 1이다.
  28. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합:
    [화학식 II]
    Figure 112007043658962-PCT00588
    상기 식에서
    X는 F, Cl, Br, I, 시아노, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로로 구성된 군으부터 선택되고;
    R1 은 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R1 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R2 는 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, 및 C2 -6-알키닐로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R2 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R3, R4, R12 및 R13 은 각각 H, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-아릴, C1 -6-알킬-헤테로아릴, C1 -6-알킬-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R3 및 R4 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R11 은 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, C3 -8-헤테로시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-헤테로시클로알킬 아릴, C1 -6-알킬아릴, 헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, C(O)H, (CO)R7, C(O)OR7, C1 -6-알킬OR7, C1 -6-알킬(CO)R7, C1 -6-알킬CO2R7, C1 -6-알킬시아노, C1 -6-알킬NR7R8, C1 -6-알킬(CO)NR7R8, C1 -6-알킬NR7(CO)R8, C1 -6-알킬NR7(CO)NR7R8, C1 -6-알킬SR7, C0 -6-알킬(SO)R7, C0 -6-알킬SO2R7, C0 -6-알킬(SO2)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)R8, C0 -6-알킬NR7(SO2)NR7R8, (CO)NR7R8, C0 -6-알킬NR7(CO)OR8, C0 -6-알킬 SO3R7, 및 C, N, O 및S로 구성된 군으부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R11 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되며;
    R7 및 R8 은 수소, C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬, C(O)C1-6-알킬, 아릴, C1 -6-알킬 아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 R7 and R8 은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    A는 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴헤테로아릴, C1 -6-알킬헤테로아릴, OC0 -6-알킬헤테로아릴, (CO)R9, O(CO)R9, O(CO)OR9, OC(NH)OR9, C1 -6-알킬OR9, OC2 -6-알킬OR9, C1 -6-알킬(CO)R9, OC1 -6-알킬(CO)R9, C0 -6-알킬CO2R9, OC1 -6-알킬CO2R9, C1 -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR9R10, OC2 -6-알킬NR9R10, C1 -6-알킬(CO)NR9R10, OC1 -6-알킬(CO)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(CO)R10, OC2 -6-알킬NR9(CO)R10, C0 -6-알킬NR9(CO)NR9R10, C0 -6-알킬SR9, OC2 -6-알킬SR9, C0 -6-알킬(SO)R9, OC2 -6-알킬(SO)R9, C0 -6-알킬SO2R9, OC2 -6-알킬SO2R9, C0 -6-알킬(SO2)NR9R10, OC2 -6-알킬(SO2)NR9R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)R10, OC2 -6-알킬NR9(SO2)R10, C0 -6-알킬NR9(SO2)NR9R10, OC2-6-알킬NR9(SO2)NR9R10, (CO)NR9R10, O(CO)NR9R10, NR9OR10, C0 -6-알 킬NR9(CO)OR10, OC2 -6-알킬NR9(CO)OR10, OC(NH)OR9, SO3R9 로 구성된 군으부터 선택되고, 여기서 임의의 고리는 하나 이상의 B, 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유한 5- 내지 7-원 고리에 융합되고, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 R9 및 R10로 임의로 치환되고;
    R9 및 R10 은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, oxo, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 - 6알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, C1 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3-8-시클로알킬, 아릴, C1 -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 고리는 하나 이상의 B로 임의로 치환되며;
    B는 F, Cl, Br, I, C1 -6-알킬 및 OC1 - 6알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 및 6로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 C3 -10-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 Y는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
  29. 하기의 표에 나타낸 것들로부터 선택되는 하합물:
  30. 제29항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112007043658962-PCT00589
    ,
    Figure 112007043658962-PCT00590
    , 및
    Figure 112007043658962-PCT00591
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또느 부형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 치료적유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는, 신경학적 및 정신의학적 치료를 필요로 하는 동물에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  33. 치료적유효량의 제31항에 따른 약제학적 조성물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는, 신경학적 및 정신의학적 치료를 필요로 하는 동물에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 신경학적 및 정신의학적 질환이 심장 우회 수술 및 그래프팅에 후속되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만 전후 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 치매, AIDS-유발 치매 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 질환, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 근육 경련 및 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 질환, 간질, 경기, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신이상, 정신분열증,　불안, 우울증 질환, 서캐디안 리듬 질환, 삼차 신경통, 청력 손실, 이명, 안구 망막 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동장애, 수면 질환, 주의력 결핍/항진 질환 및 행동 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  35. 심장 우회 수술 및 그래프팅에 후속되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만 전후 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 치매, AIDS-유발 치매 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 질환, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 근육 경련 및 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 질환, 간질, 경기, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신이상, 정신분열증,　불안, 우울증 질환, 서캐디안 리듬 질환, 삼차 신경통, 청력 손실, 이명, 안구 망막 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동장애, 수면 질환, 주의력 결핍/항진 질환 및 행동 장애 치료용 약제의 제조를 위한 <화학식 I> 또는 <화학식 II>에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  36. 심장 우회 수술 및 그래프팅에 후속되는 대뇌 결손, 뇌졸중, 대뇌 국소빈혈, 척수 외상, 두부 외상, 분만 전후 저산소증, 심장마비, 저혈당성 신경 손상, 치매, AIDS-유발 치매 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 손상, 망막증, 인식 질환, 특발성 및 약물-유발 파킨슨 질환, 근육 경련 및 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 질환, 간질, 경기, 편두통, 요실금, 물질 내성, 물질 금단, 정신이상, 정신분열증,　불안, 우울증 질환, 서캐디안 리듬 질환, 삼차 신경통, 청력 손실, 이명, 안구 망막 변성, 구토, 뇌 부종, 통증, 지연성 운동장애, 수면 질환, 주의력 결핍/항진 질환 및 행동 장애의 치료에 사용하기 위한 <화학식 I> 또는 <화학식 II>에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
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