KR20070099540A - 향상된 피부 점착성 및 순응도를 갖는 미세돌출부 어레이 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하나 이상의 보이드를 갖는 미세돌출부 어레이로 구성된 경피 전달 시스템으로, 점착성 백킹으로 인해 사용자의 피부에 부착되게 하도록 배열되어 있으며, 따라서 그 부위에의 시스템의 체류가 향상된다. 방사상 보이드는 어레이의 순응도를 증진시키도록 배열될 수 있으며, 피부의 비-평면 부위에 더욱 쉽게 적용할 수 있다.

Description

향상된 피부 점착성 및 순응도를 갖는 미세돌출부 어레이{MICROPROJECTION ARRAY WITH IMPROVED SKIN ADHESION AND COMPLIANCE}

본 발명은 일반적으로 활성 물질 전달 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 향상된 피부 보유력을 나타내는 배열된 미세돌출부 어레이를 통하여 활성 물질을 경피로의 전달에 관한 것이다.

이 기술분야에 공지된 바와 같이, 경피 전달은 피하주사 또는 정맥내 주입을 통해 전달될 필요가 있는 호스트에게 활성물질을 투여하는 또 다른 방법을 제공한다. 여기에서 "경피"라는 용어는 피부의 실제적인 커팅이나 침투, 예컨대 외과수술용 나이프 또는 피부를 피하 바늘로 피어싱하지 않고, 활성물질을 피부를 경유하여 국소 조직, 특히 진피 및 표피, 또는 전신 순환계로 전달하는 일반적인 용어이다. 경피 제제 전달은 수동확산 뿐만 아니라 외부 에너지 소스, 예컨대 전기(예를 들면 전리요법) 및 초음파(음파영동(phonophoresis))에 기초하는 능동 전달을 경유하는 전달을 포함한다.

이 기술분야에 공지된 바와 같이 경피용 약물 플럭스는 피부의 상태, 약물 분자의 크기 및 물리적/화학적 특성, 및 피부를 통한 농도구배에 의존한다. 많은 약물이 피부에 대해 낮은 투과성을 갖기 때문에, 수동 경피 전달은 그 적용에 한계 가 있어왔다. 이러한 낮은 투과성은 일차적으로 가장 바깥의 피부층인 각질층의 존재 때문이며, 각질층은 지방 이중층으로 둘러싸인 케라틴 섬유(즉, 케라티노사이트)로 가득찬 편평한 죽은 세포로 멤버되어 있다. 지방 이중층의 고도로 조직화된 이러한 구조로 인해 각질층의 비교적 비투과성인 특성이 나타나며, 특히 친수성 및 고분자량 약물 및 마크로분자, 예컨대 단백질, 네이키드 DNA 및 바이러스 벡터의 경우에 그러하다.

피부를 통한 수동확산에 의해 큰 분자를 전달하는 데 있어서의 문제를 해결하기 위하여, 가장 바깥 피부층을 기계적으로 침투 또는 파괴하기 위한 많은 기술 및 시스템이 개발되어왔다. 상기 접근의 목표는 경피로 전달되는 제제의 양을 증가시키기 위하여 피부내로 도입하는 새로운 방법을 제공하는 것이다. 투과 증진을 위한 물리적 방법으로 사포 연마, 테이프 스트리핑 및 분기 바늘(bifurcated needles)방법이 있다. 이러한 기술로 투과를 증진시킬 수 있는 반면, 약물 흡수에 미치는 영향의 크기를 예측하기 어려운 문제가 있다. 레이저 어블레이션법, 또 다른 물리적 투과 증진제는 더욱 재현가능한 효과를 제공할 수 있으나, 번거롭고 비싼 단점이 있다.

경피 제제 전달을 증진시키기 위해 작은 피부 피어싱 요소를 도입한 전달 시스템 및 장치에 대해 미국 특허 제 5,879,326, 3,814,097, 5,250,023, 3,964,482, 미국특허 Reissue 제 25,637, 및 PCT 공개번호 제 WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, 및 WO 98/29365 에 기술되어 있고; 모두 전체적으로 참고문헌으로 인용된다. 참고문헌에 기술된 피어싱 요소들은 다양한 모양을 가지며, 일반적으로 얇고 편평한 멤버, 예로서 패드 또는 시트로부터 직각으로 돌출된다. 피어싱 원소들은 약 25-400 마이크로미터의 길이 및 약 5 - 50 마이크로미터의 두께의 미세돌출부로 통상 극히 작다.

기술된 전달 시스템이 사용자에게 활성 제제를 전달하는데 있어 매우 유효하다는 것이 발견되었고, 산업에 실질적으로 채택되었다. 피부를 통해 경피로 전달될 수 있는 제제의 수 및 타입을 증가시키기 위한 미세돌출부 어레이 패취 기술 및 그와 관련된 제제 포뮬레이션의 개발을 위한 상당한 노력 및 자원이 계속되어 왔고 확대되어왔다.

개발된 미세돌출부 패취 기술의 한 중요 분야는 코팅된 미세돌출부 시스템이며, 여기에서 활성 제제 포뮬레이션이 미세돌출부상에 코팅된다. 미세돌출부 시스템의 예가 미국 특허출원 제 10/045,842, 10/127,108, 10/637,909 및 60/473,273에 기술되어 있으며, 여기에 참고문헌으로 기술되어 있다. 상술한 출원에는, 미세돌출부 멤버 또는 패취 적용시 미세돌출부는 각질층을 통한 표면 경로를 만들어내어 코팅이 간질액(interstitial fluid)에 의해 용해되고, 제제는 진피, 표피 및 깊은 조직내로 전달된다.

활성 제제를 전달하기 위한 미세돌출부 어레이의 적합성에도 불구하고, 해결해야 할 선행기술에 수반된 몇몇 이슈가 있다. 주요 이슈로 사용자의 피부에 대한 미세돌출부 어레이의 보유력(또는 점착력)을 들 수 있다. 실제로, 많은 경우, 미세돌출부 어레이상에 코팅된 제제의 재현성 및 최적 전달은 어레이상에 보유되는 특 성의 사용에 크게 의존한다.

피부상의 미세돌출부 어레이의 보유력을 최대화하기 위한 시도는 점착제의 사용에 크게 집중되어 있었다. 예컨대, 몇 몇 시스템의 경우 피부에 전달하기 위한 패취를 고정하기 위하여 어레이의 표면 둘레에 점착제가 도입하였다. 그러나, 이러한 시스템에서 피부 보유력은 표면 점착제의 위치 때문에 미세돌출부의 센터에서 현저하게 감소하였다.

미세돌출부 어레이는 균일한 물질의 쉬트인 미세돌출부를 조각하여 보통 형성되고 실질적으로 쉬트에 대해 직각으로 배햐하기 위해 미세돌출부를 굽히기 때문에, 다수의 개구(openings)가 각 미세돌출부에 상응하는 쉬트내에 형성된다. 따라서, 피부 보유력에 도움이 되는 이러한 개구를 통해 노출될 수 있는 점착성 백킹을 사용하기 위한 노력이 계속되었다. 그러나, 주어진 목적 사이즈의 미세돌출부에서, 이러한 개구는 보통 점착제에 충분히 노출되기에는 너무 작은 사이즈였고, 그 결과 현저히 향상된 보유력을 나타내지 못하였다.

그러나, 다른 선행기술에서는 피부 보유력을 증진시키기 위한 시도로 피부에 어레이를 고정하는 것을 촉진하기 위한 가시 또는 후크를 제공하기 위하여 미세돌출부의 팁을 배열하는 것이 포함되었다. 이러한 배열의 예로 미국 특허 제 6,050,988 및 5,312,456에서 기술하는 것이 있고, 여기에 참고문헌으로 전체가 기술되어 있다. 반면, 상기 팁 배열은 어레이를 제거하는 동안 피부의 가장 윗층에 상해를 줄 위험성이 증가할 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 향상된 피부 보유력을 가지는 미세돌출부 어레이 를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 어레이의 표면에 실질적으로 균일한 점착성 특성을 갖는 미세돌출부 어레이를 제공하는 것이다.

다르게는, 본 발명의 목적은 적절한 피부 보유력을 유지하는 표면적을 증가시키는 미세돌출부 어레이를 제공하는 것이다.

또 다르게는, 본 발명의 목적은 유동성 및 순응도가 향상된 미세돌출부 어레이를 제공하는 것이다.

발명의 요약

상기 목적 달성에 있어, 하기 설명에 의해 명확하게 되는 바와 같이 본 발명에 따른 활성 제제를 경피로 전달하기 위한 전달 시스템은 각질층-피어싱 미세돌출부 및 미세돌출부 상에 적어도 하나의 보이드를 갖는 미세돌출부 어레이를 포함한다. 바람직하게, 어레이는 보이드를 통해 통할 수 있는 점착성 백킹을 포함한다.

본 발명의 일례에서, 보이드는 약 0.2 mm²보다 큰 표면적을 갖는다. 보이드는 적어도 약 3 mm²의 표면적을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 일면에서, 보이드의 사이즈는 가장 폭이 넓은 길이를 측정하였을 때 적어도 약 2 mm인 것이 바람직하다.

미세돌출부 어레이는 점착성 백킹과 통하도록 개조된 다수의 보이드를 포함하는 것이 바람직하다.

이 시스템은 총 미세돌출부 어레이 면적의 약 5-50%의 총 보이드 면적을 갖는 것이 바람직하다. 총 미세돌출부 어레이 면적의 약 10-30%의 총 보이드 면적을 갖는 것이 더욱 바람직하다.

임의의 일례에서, 미세돌출부 어레이는 약 1 cm²보다 큰 총면적을 갖는다. 총 면적은 약 5 cm² 이하가 바람직하다.

다른 일례에서, 미세돌출부 어레이는 바람직하게는 미세돌출부 어레이의 중심 부분으로부터 표면으로 연장되는 적어도 하나의 라디칼 보이드를 갖는다. 적더오 하나의 일례에서, 라디칼 보이드는 어레이를 분할하여 적어도 두 개의 분리된 서브유니트를 제공한다.

라디칼 보이드를 포함하는 미세돌출부 어레이는 약 3 5 cm² 보다 큰 총 면적을 갖는 라디칼 보이드를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일례에서, 점착성 백킹은 순응성(compliant)이 있다. 상기 일례의 일면에서, 순응성 백킹에는 구멍이 있다.

본 발명은 (i) 다수의 미세돌출부, 적어도 한 개의 보이드, 적어도 한 개의 미세돌출부상에 제제를-함유하는 코팅 및 점착성 백킹을 포함하는 미세돌출부 멤버를 갖는 전달 시스템을 제공하고, (ii) 점착성 백킹을 보이드를 통하여 피부에 부착하여, 대상의 피부에 미세돌출부 멤버를 적용함에 의해 활성 제제를 전달하는 방법을 또한 포함한다. 적어도 한 구체예에서, 전달 시스템은 라디칼 보이드를 포함하며, 미세돌출부 멤버를 적용하는 단계는 피부의 둥글고, 편평하지 않은 부위에 멤버를 적용하는 것을 포함한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 상세하게 기술하기에 앞서, 본 발명의 특히 예로 든 어레이 및/또는 보이드의 사이즈, 모양 및 배향, 물질, 방법 또는 구조와 같은 것들은 물론 다양할 수 있고 비한정적이다. 그러므로, 본 명세서에 기술된 것과 동일하거나 유사한 어레이의 수 및/또는 보이드의 사이즈, 모양 및 배향, 물질 및 방법이 본 발명의 예로 사용될 수 있으며, 바람직한 어레이 및/또는 보이드의 사이즈, 모양 및 배향, 물질 및 방법이 여기에 기술되어 있다.

또한, 여기에 사용된 용어들은 특히 본 발명의 구체예를 설명하기 위한 목적이고 한정하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.

달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상 사용되는 의미와 동일한 의미를 가진다.

또한, 여기에 인용된 모든 참고문헌, 특허 및 특허출원은 전체로서 참고문헌으로 기술되어 있다.

마지막으로, 본 명세서에 사용된 용어는 명확하게 달리 언급하지 않더라도 복수의 예를 포함한다. 따라서 예컨대, "보이드"는 두 개 또는 그 이상의 보이드를 포함한다.

정의

본 명세서에서 "경피", "피내", "경피내", "피내로", "경피내로", "경피성의", "경피로" 및 "경피성으로"는 교환가능하게 사용되며, 국소 또는 전신 치료를 위하여 제제를 피부를 통해 및/또는 피부내로 전달하는 것을 의미한다. 그러므로, 상기 용어는 활성 제제를 수동 확산 뿐만 아니라 에너지에-기초한 확산 전달, 예컨대 전리요법 및 포노포레시스로 피부를 통해 및/또는 피부내로 활성 제제를 경피내, 피내 및 표피내로 전달하는 것을 의미한다.

"경피적 플럭스"는 경피 전달 속도를 의미한다.

"활성 제제"는 "항원성 제제" 및/또는 "백신"을 포함하고, 본 명세서에서 교환가능하게 사용되며, 면역학적으로 유효한 양이 적용되었을 때 유용한 면역 반응을 촉발할 수 있는 면역학적으로 활성이 있는 제제를 포함하는 물질의 조성물 또는 혼합물을 말한다. 그러므로 "항원성 제제" 및 "백신"은 비한정적으로, 단백질에-기초한 백신, 다당류에-기초한 백신, 핵산에-기초한 백신, 바이러스 및 박테리아를 포함한다.

"생물학적으로 유효한 양" 또는 "생물학적으로 유효한 속도"는 유용한 결과를 촉진시키거나 시작하기 위해 필요한 활성 제제의 양 또는 속도를 의미한다.

"미세돌출부"는 살아있는 동물, 특히 포유류, 특히 인간의 피부의 아래의 상피층 또는 상피 및 진피층 내로 각질층을 피어싱하거나 자르도록 설계된 피어싱 요소를 언급한다. 본 발명에 따르면, 미세돌출부는 예컨대 바늘, 속이 빈 바늘, 칼날, 핀, 펀치 및 이들의 조합과 같은 서로 다른 형태로 형성된다.

본 발명의 한 구체예에서, 미세돌출부는 적어도 100 μm 길이의 돌출부를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 미세돌출부는 1000 μm 이하의 길이의 돌출부를 갖는다. 다른 구체예에서 미세돌출부는 500 μm 이하의 길이의 돌출부를 갖고, 바람직하게는 250 μm 이하이다. 미세돌출부는 통상 약 5 내지 50 μm 의 폭 및 두께를 갖는다. 미세돌출부는 바람직하게는 약 75 내지 500 μm 의 폭을 갖는다.

본 명세서에 사용된 "미세돌출부 멤버" 및 "미세돌출부 어레이"는 통상 각질층을 피어싱하기 위하여 어레이 내에 배열된 다수의 미세돌출부를 말한다. 본 발명에 따르면, 미세돌출부 멤버는 얇은 쉬트에 다수의 미세돌출부를 조각 또는 펀칭 및 쉬트의 면 밖으로 미세돌출부를 폴딩 또는 벤딩(bending)하여 도 3에 도시한 바와 같은 배열을 형성할 수 있으며, 미국 특허 제 6,083,196에 기술된 바와 같으며, 본 명세서에 전체가 기술되어 있다. 미세돌출부 멤버는 다른 공지의 방법, 예컨대 각 스트립(들)의 가장자리를 따라 미세돌출부를 갖는 하나 이상의 스트립을 형성함으로써 형성될 수 있으며, 미국 특허 제 6,050,988에 기술되어 있고, 본 명세서에 전체가 기술되어 있다. 다른 미세돌출부 어레이, 및 이를 만드는 방법은 미국 특허 제 5,879,326 및 5,983,136에 기술되어 있다.

미세돌출부 어레이를 형성하는 통상의 방법으로 보통 조절된 제조 과정이 포함된다. 예컨대, 전형적인 방법은 어레이를 형성하기 위하여 광/화학적으로 조각이 된 목적하는 미세돌출부 어레이에 상응하는 컴퓨터-지원 설계(computer-aided design)로 제조하는 것을 포함한다. 우선, 얇은 라미네이트 레지스트(laminate resist)가 티타늄 쉬트 상에 약 30 μm의 두께로 도포된다. 상기 레지스트는 목적하는 패턴을 가진 마스크를 사용한 접촉-작동성(contact-exposed)이며, 그렇게 개발된다. 상기 쉬트는 미세돌출부를 형성하기 위하여 산성 용액을 사용하여 조각된다. 조각 후, 미세돌출부는 보통 형성 도구를 사용하여 쉬트에 대해 직각으로 폴딩된다.

도 1에 도시한 바와 같이, 선행 기술의 미세돌출부 어레이 패취 10은 미세돌출부 어레이 12의 작용 부위 전체에 미세돌출부가 균일하게 분산되어 존재한다. 도 2의 횡단면에 도시된 바와 같이 점착층 14는 어레이상에 침착되어 있고, 백킹 16으로 덮여있다. 도 3은 미세돌출부의 특정 부위상에 활성 제제의 균일 코팅 20 또는 활성 제제의 패턴 코팅 22를 갖는 각질층-피어싱 미세돌출부 18을 갖는 미세돌출부 어레이 12의 상세도이다. 미세돌출부 18에서는 피부내에 일단 박힌 장치를 유지하는 것을 돕는 조각이 보인다. 미국 특허 제 6,050,988 및 5,312,456에 기술된 바와 같이 피부의 전체 부위에 패취를 고정하는 것을 돕기 위하여 본 발명의 예에 기술된 유사한 형상이 사용될 수 있으며, 상기 참고문헌 전체가 본 명세서에 기재되어 있다.

도 3에 도시된 전달 장치 10과 같이, 미세돌출부 어레이 12는 통상 정밀한 미세돌출부 18을 갖는 스크린 및 인접하는 개구 24를 포함한다. 어레이 12는 점착층 14에 의해 백킹 16에 부착되어 있고, 또한 개구 24를 통해 피부와 접촉할 수 있다. 상술한 바와 같이, 이러한 개구는 점착층 14가 피부에 노출되는데 매우 효과적인 수단을 제공하는 것은 아니다. 실제로, 점착층 14는 약 0.2 mm² 이하의 사이즈를 갖는 개구에서는 다소 체류하기도 한다. 미세돌출부의 사이즈가 감소하고 밀도가 증가하기 때문에, 개구의 사이즈가 감소하고 점착효과가 더욱 제한된다.

백킹 14를 어레이 12보다 더 큰 직경을 갖는 점착제 16에 사용함에 의해, 표면 점착 부위 26이 형성된다. 이는 장치의 피부 체류를 증진시키나, 균일 매너로 작용하지 않는다. 특히, 표면에 인접한 어레이 부위는 체류가 우수하나, 중심을 향한 부위 부분은 체류가 좋지 못하다. 이러한 균일 체류의 부족은 재현성을 얻는 것 및 제제 전달을 조절하는 것을 어렵게 한다.

또한, 단일 평면 쉬트에 조각을 한 통상적인 어레이는 파형 없는 상이한 방향으로 동시에 벤딩(bending)되지 않는다. 이처럼, 상기 어레이는 피부에 대해 열악한 배좌로 존재하며, 둥근 표면에 적합하게 배열되지 못하는데, 굴곡진 신체 부위 또는 작은 어린이에게 사용할 때 특히 이동 상황에 사용되는 데 있어서 그러하다.

이러한 열악한 순응도라는 문제, 및 불만족스럽고 비-균일 체류는 어레이가 약 1 cm² 이상일 때 악화된다.

상술한 선행 기술 시스템의 문제를 극복하기 위하여 본 발명의 경피 제제 전달 장치는 점착성 접촉을 증가시키고 다각도의 유동성을 제공하는 보이드를 갖는 미세돌출부 어레이를 보통 포함한다. 본 발명에 따르면, 보이드는 다양한 형상을 포함할 수 있으며, 다양항 배열로 배향할 수 있다.

본 발명의 한 구체예가 도 4에서 처음 도시되었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 전달 장치 30은 적어도 하나의 보이드 34를 갖는 미세돌출부 어레이 32를 포함한다. 도 5의 횡단면으로 도시된 바와 같이 어레이 32는 점착층 36에 의해 백킹 35에 부착된다.

표면 점착부위 38이 부가되어, 점착층 36에 대한 접근성이 증가하고 보이드 34를 통해 사용가능하게 된다. 그러므로, 전달 장치 30은 전체에 걸쳐 체류가 향상될 뿐만 아니라 어레이 32의 작용 부위에 걸쳐 체류의 균일성이 증가하여 존재한다.

본 발명의 다른 구체예가 도 6에 도시되어 있다. 구체예에서, 어레이 32는 두 개의 서브 유니트로 분리되어 있으며 보이드 34는 링 모양으로 배열되어 있다.

본 발명의 다른 구체예가 도 7-9에 도시되어 있으며, 여기에서 어레이 32는 다중 보이드 34를 포함한다. 바람직하게, 도 4-9에 도시한 구체예는 약 5 cm² 정도의 어레이가 적합하다. 또한 바람직하게, 보이드 34는 3 mm²의 최소 표면적을 가지며, 보이드의 사이즈는 가장 긴 길이를 측정한 경우 적어도 약 2 mm이다. 더욱 바람직하게, 보이드는 실질적으로 원형이다. 그러나, 본 발명에 따르면 다른 형상도 도입될 수 있다.

본 발명에 따라, 총 보이드의 면적은 어레이에 의해 채워진 총 면적의 약 5-50 %이다. 더욱 바람직하게는 도 4-9에 도시한 바와 같이 총 보이드의 면적은 어레이에 의해 채워진 총 면적의 약 10-30 %이다.

상술한 구체예의 특정 예로 3 cm2의 면적 및 약 2 cm의 직경을 갖는 어레이 32를 포함한다. 도 4에 0.7 cm의 직경, 0.39 cm²의 보이드 면적을 갖고 어레이에 대한 보이드 면적 비율이 약 14.9 %인 보이드 34가 예시되어 있다. 다른 구체예에서, 보이드 34는 0.49 cm의 직경, 0.18cm²의 보이드 면적을 갖고 어레이에 대한 보이드 면적 비율이 약 6.6 %이다.

도 8에 도시된 배열에서, 7개의 보이드는 0.24 cm의 직경, 0.33cm²의 보이드 면적을 갖고 어레이에 대한 보이드 면적 비율이 약 12.3 %이다. 도 9에 도시된 배열에서, 5개의 보이드는 0.33 cm의 직경, 0.43cm²의 보이드 면적을 갖고 어레이에 대한 보이드 면적 비율이 약 16.9 %이다.

본 발명의 다른 일면에서, 약 3 cm²보다 큰 어레이는 피부에 대한 순응도를 증가시키기 위하여 배열된 부가적 형상을 포함하는 것이 바람직하다. 특히, 이러한 구체예는 피부 구면의 변화에 적응할 수 있다. 도 10-16에는 미세돌출부 어레이 32가 어레이의 중심 부위에서 표면으로 연장되어 있는 방사상의 보이드 40에 의해 분할되어 있는 본 발명의 구체예가 도시되어 있다. 도시한 방사상 부분은 어레이가 피부 구면에 맞게 해준다. 도 13 및 16에서 도시한 구체예에서, 방사상 보이드 40은 합쳐져 어레이 32를 서브유니트로 분할한다.

어레이 32의 순응도를 향상시키는 것 이외에도, 방사상 보이드 40은 점착층 36에 접근을 허용하여 피부의 부가적 부착 부위를 차지한다. 또한, 도 14-16에 도시된 구체예에서는 피부에의 점착성 접촉 양을 증가시키기 위한, 체류를 향상시키기 위한 부가적 보이드 34를 갖는다.

기술된 구체예에서, 백킹은 낮은 스트레스 상태에서 어레이 32의 향상된 순응도에 부합하는 약간의 변형을 허용하도록 배열하는 것이 바람직하다. 이러한, 바람직한 구체예에서, 백킹 물질은 폴리머 물질로 멤버된 얇고 (보통 0.1 mm 이하) 유동적인 쉬트를 포함한다. 또한, 백킹 물질은 피어싱된 신체 표면에 보통 평행한 방향으로 약 100 μm/cm 이상 선형 신장을 할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 백킹은 피부에 대한 순응도를 증대시키기 위하여 관통시킬 수도 있다.

적절한 백킹 물질의 비한정적 예로, 폴리에틸렌, 폴리우레탄, 네오프렌, 천연 고무, SBR, 부틸, 부타디엔, 니트릴, EPDM, ECH, 폴리스티렌, 폴리에스터, 폴리에테르, 폴리프로필렌, EVA, EMA, 메탈로신 수지, PVC 등 및 그의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따르면, 미세돌출부 어레이 32는 다양한 금속, 예컨대 스테인리스 스틸, 티타늄, 티켈 티타늄 합금 또는 유사한 생적합성 물질로 제조될 수 있다. 미레돌출부 어레이 32는 티타늄으로 제조되는 것이 바람직하다.

본 발명의 다른 일면에서, 미체돌출부 어레이 32는 비-전도성 물질, 예컨대 폴리머로 멤버될 수도 있다. 또한, 미세돌출부 멤버 10은 비-전도성 물질, 예컨대 파릴렌으로 코팅될 수 있다.

상술한 바와 같이 하나 이상의 보이드를 갖는 미세돌출부 어레이는 체류가 향상되고 더욱 재현가능한 전달을 보인다. 또한, 본 발명의 형상을 구체화한 전달 장치는 피부에 대한 순응도의 향상에 기인하여 사용자에게 더욱 안정적이다. 또한, 본 발명의 형상은 더 큰 어레이의 사용도 가능하며, 예컨대 약 5-10 cm², 또는 그 이상의 총면적을 갖는 어레이를 사용할 수도 있다.

본 발명의 다른 일면은 상술한 바와 같이 장치에 부착하기 위해 필요한 표면 점착 부위의 사이즈를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 보이드를 갖는 미세돌출부 어레이를 디자인하는 것이다. 특히, 점착층에 접근하는 보이드를 제공함에 의해 패취를 통한 부착 포인트를 분배하여 표면 점착 부위의 직경이 감소될 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 미세돌출부 어레이는 제제를 함유하는 코팅을 포함하는 것이 바람직하다. 어레이가 피부에 적용될 때, 미세돌출부는 각질층을 뚫는다. 일단 간질액에 노출되면, 제제를 함유한 코팅은 용해되고, 제제는 주변 조직으로 전달된다.

본 발명의 미세돌출부 어레이를 사용하여 전달될 수 있는 활성 제제의 예로ACTH (1-24), BNP, 칼시토닌, 데모프레신, LHRH, LHRH 아날로그, 고세렐린, 루프롤리드, PTH, PYY, 바소프레신, 데아미노 [Val4, D-Arg8] 아르기닌 바소프레신, 부세렐린, 트립토렐린, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, 글루카곤, VEGF, 성장호르몬 방출인자 (GRF) 및 거의 제제학적으로 허용되는 염을 포함하는 그의 아날로그를 포함한다.

미세돌출부(microprotrusions)를 코팅하기 위한 활성 제제는 약 1 mg, 바람직하게는 약 0.25 mg의 활성 제제를 경피로 투여하였을 때 치료학적으로 유효한 충분한 효능을 갖는 것을 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 전달될 수 있는 적절한 항원성 제제의 비한정적 예로, 단백질-기초 백신, 다당류-기초 백신 및 핵산-기초 백신과 같은 백신, 바이러스 및 박테리아를 포함한다.

다른 적절한 항원성 제제로 단백질, 다당류 컨쥬게이트, 올리고당, 및 지단백의 형태인 항원을 포함한다. 서브유니트 백신에는 보르데텔라 퍼투시스((Bordetella pertussis)(재조합 PT 악신스(accince) - 무세포(acelluar))), 클로스트리디움 테타니((Clostridium tetani) (정제된 것, 재조합)), 코리네박테리움 이프테리아((Corynebacterium diptheriae) (정제된 것, 재조합)), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus (당단백 서브유니트)), 그룹 A 스트렙토코커스 (당단백 서브유니트, 테타누스 독소를 갖는 글리코컨쥬게이트 그룹 A, 톡싱(toxing) 서브유니트 담체와 연결된 M 단백질/펩티드, M 단백질, 다가의 타입-특이적 에피토프, 시스테인 프로테아제, C5a 펩티다제), B형 간염 바이러스(재조합 Pre Sl, Pre-S2, S, 재조합 코어 단백질), C형 간염 바이러스(재조합 - 표면 단백질 및 에피토프가 노출된), 휴먼 파필로마바이러스 (캡시드 단백질, TA-GN 재조합 단백질 L2 및 E7 [HPV-6로부터의], HPV-11로부터의 MEDI-501 재조합 VLP Ll, 사가의 재조합 BLP Ll [HPV-6로부터의], HPV-11, HPV-16, 및 HPV-18, LAMP-E7 [HPV-16로 부터의]), 레지오넬라 뉴모필라(박테리아의 표면 단백질에서 정제된), 뇌수막염균((Neisseria meningitides) (테타누스 독소를 갖는 글리코컨쥬게이트)), 녹농균((Pseudomonas aeruginosa (합성 펩티드)), 루벨라 바이러스 (합성 펩티드), 폐렴구균((Streptococcus pneumoniae (수막구균 B OMP(meningococcal B OMP)와 컨쥬게이션된 글리코컨쥬게이트[1, 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F], CRM197와 컨쥬게이션된 글리코컨쥬게이트[4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], CRM 1970와 컨쥬게이션된 글리코컨쥬게이트[1, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F], 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum (표면 지단백)), 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella zoster virus (서브유니트, 당단백)), 및 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae, (컨쥬게이트 지다당류)를 포함한다.

항원성 제제를 포함하는 상업적으로 입수가능한 비한정적 백신의 예로, 플루 백신, 라임병 백신, 광견병 백신, 홍역 백신, 이하선염 백신, 수두 백신, 천연두 백신, 간염 백신, 백일해 백신, 및 디프테리아 백신을 포함한다.

핵산을 포함하는 비한정적 백신의 예로, 단일 가닥 및 이중 가닥 핵산, 예컨대 슈퍼코일드 플라스미드 DNA; 선형 플라스미드 DNA; 코스미드; 박테리아 인공 염색체(bacterial artificial chromosomes (BACs)); 효모 인공 염색체(yeast artificial chromosomes (YACs)); 포유류 인공 염색체(mammalian artificial chromosomes); 및 RNA 분자, 예컨대 mRNA를 포함한다. 또한, 본 발명의 한 구체예에서, 핵산은 단백질성 제제와 커플될 수 있거나 하나 이상의 화학적 변형, 예컨대 포스포티오에이트 부분을 포함할 수 있다.

또한, DNA의 경우, 프로모터 및 폴리아데닐화 서열이 백신 작재물중에 도입될 수도 있다. 코딩될 수 있는 항원은 암 항원 뿐만 아니라, 감염성 질병, 병원체의 모든 항원성 멤버요소를 포함한다. 그러므로 핵산은 예컨대 감염성 질병, 암, 알러지, 자가면역 및 염증성 질병에 적용할 수 있다.

백신 항원과 함께, 적절한 면역 반응 촉진 보강제(immune response augmenting adjuvant)에는 알루미늄 포스페이트 겔; 알루미늄 하이드록시드; 알갈 글루칸; β-글루칸; 콜레라 톡신 B 서브유니트; CRL 1005: x=8 및 y=205의 평균치를 갖는 ABA 블락 폴리머; 감마 인슐린; 선형 (비분기) β-D(2->1) 폴리프룩토푸라녹실-α-D-글루코즈; 게르부 보강제(Gerbu adjuvant); N-아세틸글루코사민-(βl-4)-N-아세틸뮤라닐-L-알라닐-D-글루타민(GMDP), 디메틸 디옥타데실암모늄 클로라이드(DDA), 아연 L-프롤린 염 복합체(Zn-Pro-8); 이미퀴모드(Imiquimod (l-(2-메티프로필)-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민)); ImmTher(TM): N-아세틸글루코아미닐-N-아세틸뮤라밀-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-글리세롤 디팔미테이트; MTP-PE 리포좀: C₅₉H₁₀₈N₆O₁₉PNa - 3H₂O (MTP); 뮤라메티드; Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH₃; 플루란(Pleuran); β-글루칸; QS-21; S-28463: 4-아미노-a, a-디메틸-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-l-에탄올; 스클라보 펩티드: VQGEESNDK·HCl (IL-1β 163-171 펩티드); 및 트레오닐-MDP (Termurtide(TM)): N-아세틸 뮤라밀-L-트레오닐-D-이소글루타민, 및 인터루킨 18, IL-2 IL-12, IL-15를 포함하며, 보강제는 DNA 올리고뉴클레오티드, 예컨대 올리고뉴클레오티드를 포함하는 CpG를 포함할 수도 있다. 또한, 면역-조절 림포카인들 예컨대 IL-18, IL-2 IL-12, IL- 15, IL-4, ILlO, 감마 인터페론, 및 NF 카파 B 조절 신호 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 사용될 수 있다. 기타 보강제로 열충격 단백질(heat-shock protein, HSPs); GTP-GDP; 록소리빈, MPL^®; 무라팔미틴; 및 테라미드^TM을 포함한다. 보강제는 비-자극성 및 비-감작성인 것이 바람직하다.

모든 바이러스 또는 박테리아의 비한정적 예로, 약화되거나 사멸된 바이러스, 예컨대 사이토메갈로 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 휴먼 파필로마바이러스, 루벨라 바이러스, 및 바리셀라 조스터, 약화되거나 사멸된 박테리아, 예컨대 백일해균(bordetella pertussis), 파상풍균(Clostridium tetani), 디프테리아균(corynebacterium diptheriae), 그룹 A 연쇄상구균, 레지오넬라균(legionella pneumophila), 뇌수막염균, 녹농균, 폐렴구균, 매독균(treponema pallidum), 및 그의 혼합물을 포함한다.

상술한 항원성 제제 또는 백신은 다양한 형태, 예컨대 자유 염기, 산, 하전되거나 하전되지 않은 문자, 분자 복합체의 멤버요소 또는 제제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 또한, 체내 pH, 효소 등에 의해 쉽게 수화된 활성 제제(예컨대 에테르, 에스터, 아미드 등)의 단순 유도체가 도입될 수 있다.

적절한 코팅 미세돌출부를 위한 포뮬레이션 및 상기 코팅을 wjryd하는 방법은 미국 특허 출원 Serial 제 10/637,909, 10/608,304, 10/674,626, 10/884,603 및 10/880,702에 기술되어 있고, 보 명세서에 전체가 참고문헌으로 기재되어 있다.

도 1은 선행 기술의 미세돌출부 어레이를 밑에서 본 것을 도시한 것이고;

도 2는 도 1에 도시한 미세돌출부 어레이를 횡단면을 도시한 것이며;

도 3은 미세돌출부상에 코팅을 한 미세돌출부 어레이의 부분적 원근도를 도시한 것이고;

도 4는 보이드(void)를 갖는 본 발명의 미세돌출부 어레이를 밑에서 본 것을 돋시한 것이며;

도 5는 도 4에 도시한 미세돌출부 어레이의 횡단면을 도시한 것이고;

도 6 내지 9는 보이드를 갖는 본 발명의 미세돌출부 어레이의 임의의 배열을 도시한 것이며;

도 10 내지 16은 라디칼 보이드를 갖는 본 발명의 미세돌출부 어레이의 임의의 배열을 도시한 것이다.

실시예 1

도 1 및 도 4에 도시된 타입의 티타늄 미세돌출부 멤버가 사용되었다. 양 어레이는 3 cm²의 면적을 갖는다. 도 4에 도시된 어레이는 직경이 0.7 cm이고, 보이드 면적이 0.39 cm²인 보이드를 갖는다. 삼각형 모양의 미세돌출부는 길이가 150 μm, 팁 각도가 60°이고 미세돌출부 밀도는 300 미세돌출부/cm²이다. 어레이는 도 1 및 도 4에 도시된 바와 같이 낮은 밀도의 폴리에틸렌(LODE) 쉬트 (5 cm²)의 중앙 부위에 부착되며, 쉬트 및 미세돌출부 멤버 사이에 LDPE 쉬트의 피부에 인접하는 부위상에 부착성 필름을 갖는다.

테스트를 위해 스프링 유도 충격 어플리케이터(spring-loaded impact applicator) 무모증 기니아 피크 (HGPs)의 옆구리에 시스템을 적용하였다. 시스템을 적용한 후, HGP를 24시간 이하동안 케이지에서 분리하여 사육하였다. 적용 후 다양한 시간 포인트에서 (5초, 1시간, 4시간 및 24시간), HGP들 중 세 마리에서 시스템을 제거하고, 시스템 체류를 시스템 제거동안 시각적으로 평가하였다. 시스템이 베스트 시스템 체류를 나타낸 결과는 도 4에 도시하였다.

본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 통상의 기술자는 다양한 용도 및 상태에 맞게 하기 위하여 본 발명에 대해 다양한 변경 및 변형을 가할 수 있다. 이와 같이, 이러한 변경 및 변형은 적절하게, 정당하게 가할 수 있으며, 하기 청구항과 균등한 범위를 의미한다.

Claims (28)

1. 다수의 각질층-피어싱 미세돌출부를 갖는 멤버;

   미세돌출부에 의해 경피로 전달되도록 개조된 적어도 하나의 활성 제제; 및

   점착성 백킹이 보이드를 통해 통하게 하는 멤버 내에 적어도 하나의 보이드를 포함하는 제제학적 활성 제제를 경피로 전달하기 위한 장치.
2. 제 1항에 있어서, 점착성 백킹이 적어도 하나의 보이드를 통해 통하게 하는 점착성 백킹을 포함하는 장치.
3. 제 1항에 있어서, 적어도 하나의 미세돌출부상에 활성 제제가 코팅된 장치.
4. 제 1항에 있어서, 보이드가 멤버원 바깥의 표면 점착 부위의 변형을 가능하게 하는 장치.
5. 제 1항에 있어서, 보이드는 멤버의 점착성의 증가된 균일성을 가능하게 하는 점착성 백킹의 접근을 증가시키는 장치.
6. 제 1항에 있어서, 멤버는 멤버 표면에서 실질적으로 균일한 점착 특성을 갖는 장치.
7. 제 1항에 있어서, 보이드가 실질적으로 구형인 장치.
8. 제 1항에 있어서, 보이드가 약 3 cm² 이상의 총면적을 갖는 장치.
9. 제 1항에 있어서, 보이드가 약 0.2 mm² 이상의 표면적을 갖는 장치.
10. 제 1항에 있어서, 보이드의 가장 긴 길이를 측정한 경우 적어도 약 2 mm인 장치.
11. 제 1항에 있어서, 멤버는 다수의 보이드를 갖는 장치.
12. 제 1항에 있어서, 멤버는 총 멤버 면적의 약 5-50%의 총 보이드 면적을 갖는 장치.
13. 제 1항에 있어서, 멤버의 총 면적이 약 1 cm² 이상인 장치.
14. 제 1항에 있어서, 멤버는 멤버의 중심부에서 표면으로 연장되는 적어도 하나의 방사상 보이드를 갖는 장치.
15. 제 1항에 있어서, 보이드가 적어도 두 개의 서브유니트로 분할되는 장치.
16. 제 1항에 있어서, 멤버가 두 개의 서브유니트로 분리되고, 보이드가 실질적으로 원형으로 배열되는 장치.
17. 제 1항에 있어서, 멤버가 약 3 cm²의 면적 및 약 2 cm의 직경을 갖는 장치.
18. 제 1항에 있어서, 보이드가 약 0.7 cm의 직경, 약 0.39 cm²의 보이드 면적을 가지며, 보이드 면적 대 멤버의 비가 약 14.9 %인 장치.
19. 제 1항에 있어서, 보이드는 약 0.49 cm의 직경, 약 0.18 cm²의 보이드 면적을 가지며, 보이드 면적 대 멤버의 비가 약 6.6%인 장치.
20. 제 1항에 있어서, 멤버가 약 0.24 cm의 직경, 약 0.33 cm²의 보이드 면적, 및 약 12.3%의 보이드 면적 대 멤버의 비를 갖는 다수의 보이드로 구성된 장치.
21. 제 1항에 있어서, 멤버가 약 0.33 cm의 직경, 약 0.43 cm²의 보이드 면적, 및 약 16.9%의 보이드 면적 대 멤버의 비를 갖는 다수의 보이드로 구성된 장치.
22. 제 2항에 있어서, 백킹이 임의로 관통되는 폴리머 물질로 구성된 얇은 유동적인 쉬트를 포함하는 장치.
23. 제 1항에 있어서, 멤버가 다수의 각질층-피어싱 미세돌출부로 구성된 장치.
24. 제 1항에 있어서, 어레이가 스테인리스 스틸, 티타늄, 니켈 티타늄 합금으로 구성된 그룹에서 선택되는 금속, 또는 유사한 생적합성 물질로 제조되는 장치.
25. 제 1항에 있어서, 코팅이 항원성 제제를 포함하는 장치.
26. 다수의 각질층-피어싱 미세돌출부를 갖는 멤버;

    적어도 하나의 미세돌출부상에 코팅된 적어도 하나의 활성 제제;

    멤버내에 적어도 하나의 보이드; 및

    점착성 백킹이 적어도 하나의 보이드를 통해 적용부위와 통하게 하여 멤버의 점착 균일도를 증가시키는 점착성 백킹을 포함하는 약제학적 활성 제제를 경피로 전달하기 위한 장치.
27. 다수의 각질층-피어싱 미세돌출부를 포함하는 미세돌출부 멤버, 미세돌출부 에 의해 경피로 전달되는데 적합한 적어도 하나의 활성 제제, 점착성 백킹, 및 멤버내에 점착성 백킹이 보이드를 통해 통할 수 있게 하는 적어도 하나의 보이드를 포함하는 전달시스템을 제공하고;

    점착성 백킹이 보이드를 통해 표면과 통할 수 있게 멤버를 표면에 적용하는 것을 포함하는 약제학적 활성 제제를 경피로 전달하는 방법.
28. 제 27항에 있어서, 활성 제제가 적어도 하나의 미세돌출부상에 코팅되는 방법.

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