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KR20070098936A - ５ｈｔ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체 - Google Patents

５ｈｔ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체 Download PDF

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KR20070098936A
KR20070098936A KR1020077019124A KR20077019124A KR20070098936A KR 20070098936 A KR20070098936 A KR 20070098936A KR 1020077019124 A KR1020077019124 A KR 1020077019124A KR 20077019124 A KR20077019124 A KR 20077019124A KR 20070098936 A KR20070098936 A KR 20070098936A
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기요시 가와무라
히로키 소네
치카라 우치다
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I(여기서, A, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 본원에 기재된 바와 같다)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물의 5-HT4 작용 활성에 의해 매개되는 증상, 예컨대 위식도 역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 구역, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군 등과 같은 질환의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

５ＨＴ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체{OXYINDOLE DERIVATIVES AS 5HT4 RECEPTOR AGONISTS}
본 발명은 옥시인돌 유도체에 관한 것이다. 이러한 화합물은 선택적인 5-HT4 수용체 작용 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 5-HT4 수용체 활성, 특히 5-HT4 수용체 작용 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하기 위한 상기 유도체를 포함하는, 약학 조성물, 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 5-HT4 수용체 작용제(agonist)는 여러 가지 질환, 예를 들어 위식도 역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 구역, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다(문헌[TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. 외, Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. 외, Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen 외, TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. 외, CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. 외, Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. 외, Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; 및 Romanelli M. N. 외, Arzheim Forsch./Drug Res., 1993, 43, 913] 참조).
미국특허 US 제5399562A호는 5-HT4 작용제 또는 길항제(antagonist) 및/또는 5-HT3 길항제로서의 인돌론 화합물을 개시한다. 특히, 하기 화학식으로 나타나는 화합물이 실시예 5에 개시되어 있다:
Figure 112007060440713-PCT00001
우수한 약물 후보물인 새로운 5-HT4 작용제를 제공할 필요가 있다. 특히, 바람직한 화합물은 다른 수용체에 대해서는 낮은 친화성을 나타내면서 5-HT4 수용체에는 강력하게 결합하고 작용제로서 작용성 활성을 나타내어야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 대사적으로 안정해야 하며, 유리한 약동학적 특성을 가져야 한다. 중추신경계에 있는 수용체에 대해 표적되는 경우에는, 혈액뇌장벽(blood brain barrier)을 자유로이 가로질러 통과하고, 말초신경계에 있는 수용체에 대해 선택적으로 표적되는 경우에는, 혈액뇌장벽을 통과하지 않아야 한다. 무독성이어야 하며 부작용이 거의 없어야 한다. 게다가, 안정하고 비흡습성이고 용이하게 제형화되는 물리적 형태로 존재하는 것이 이상적인 약물 후보물일 것이 다.
발명의 요약
본 발명에서, 퀴누클리딘 고리를 피페리딘 고리로 치환함으로써 5-HT4 작용 활성을 유의적으로 개선시킨다는 점이 밝혀졌다.
그러므로, 놀랍게도 본 발명의 화합물은 종래 기술 분야에 비하여 보다 강력한 선택적 5-HT4 작용 활성을 가지며, 따라서 5-HT4 활성에 의해 매개되는 질환 상태, 예컨대 위식도 역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 구역, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군(이후에서는 이러한 질환을 '5-HT4 질환들'이라 통칭한다)의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112007060440713-PCT00002
상기 식에서,
A는 C1-C4 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기는 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지(bridge)를 형성하여 하이드록시기 또는 카복시기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기이고;
R2 및 R3는 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이거나, 또는 R2 및 R3는 함께 C2-C4 알킬렌 브릿지를 형성하여 3 내지 5 원 고리를 만들 수 있고;
R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고; 및
R5는 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기이다.
또한, 본 발명은 5-HT4 조절 활성, 특히 5-HT4 작용 활성에 의해 매개되는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한, 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 또한 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 5-HT4 질환들로부터 선택된 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으 로 허용가능한 염과 함께, 약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 약학적으로 허용가능한 상기 화합물의 담체 및 또 다른 약리학적 활성제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 5-HT4 조절 활성에 의해 매개되는 증상의 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 각각 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물 대상에서 5-HT4 조절 활성에 의해 매개되는 증상의 치료 방법을 제공한다.
5-HT4 조절 활성에 의해 매개되는 증상의 예로는 5-HT4 질환들을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 적은 독성, 우수한 흡수성, 분배성, 우수한 용해성, 산 펌프(acid pump) 이외에는 낮은 단백질 결합 친화성, 적은 약물-약물 상호작용, 및 우수한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물에서,
A가 C1-C4 알킬렌기인 경우, 상기 C1-C4 알킬렌기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄기일 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌이며, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 메틸렌 또는 에틸렌이 바람직하며, 에틸렌이 더욱 바람직하다.
R2 및 R3이 C2-C4 알킬렌 브릿지를 형성하여 3 내지 5 원 고리를 만드는 경우, 상기 3 내지 5 원 고리는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기일 수 있고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이며, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서 시클로펜틸이 바람직하다.
R1 및 R4가 할로겐 원자인 경우, 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다. 이들 중에서는 불소 원자와 염소 원자가 바람직하며, 불소 원자가 더욱 바람직하다.
R1 및 A의 치환체가 C1-C4 알킬기인 경우, 상기 C1-C4 알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄기 또는 분지쇄기일 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이며, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 메틸 또는 에틸이 바람직하며, R1에 대해서는 메틸이 더욱 바람직하다.
A의 치환체가 하이드록시-C1-C4 알킬기인 경우, 이는 하이드록시로 치환된 C1-C4 알킬기로서 예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시-2-메틸프로필 및 3-하이드록시-1-메틸프로필을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시-알킬기가 바람직하며, 하이드록시메틸, 2-하이드록시메틸, 및 2-하이드록시프로필이 더욱 바람직하다.
A의 치환체가 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기인 경우, 이는 메톡시 또는 에톡시로 치환된 C1-C4 알킬기로서 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 2-메톡시프로필, 2-메톡시-1-메틸에틸, 4-메톡시부틸, 4-에톡시부틸, 3-메톡시부틸, 2-메톡시부틸, 3-메톡시-2-메틸프로필 및 3-메톡시-1-메틸프로필을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시-알킬기가 바람직하며, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 3-메톡시프로필이 더욱 바람직하다.
A의 치환체 중 2 개의 치환체가 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만드는 경우, 이는 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기일 수 있고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필, 에틸시클로프로필, 메틸시클로부틸, 메틸시클로펜틸, 메틸시클로헥실, 에틸시클로헥실, 하이드록시시클로프로필, 하이드록시시클로부틸, 하이드록시시클로펜틸, 하이드록시시클로헥실, 메톡시시클로프로필, 메톡시시클로부틸, 메톡시시클로펜틸, 메톡시시클로헥실, 테트라하이드로퓨릴 및 테트라하이드로피라닐을 포함하며, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시시클로헥실 및 테트라하이드로피라닐이며, 가장 바람직하게는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 테트라하이드로피라닐이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 "치료"는 상기 용어가 적용되는 장애나 증상 또는 상기 장애나 증상의 하나 이상의 징후를 역전, 완화, 그 진행의 억제, 또는 예방하는 것을 비롯하여, 근치적(curative), 고식적( palliative) 및 예방적(prophylactic) 치료를 말한다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
(A) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고; 및 R5가 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(B) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(C) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기 및 하이드록시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(D) A가
Figure 112007060440713-PCT00003
이고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(E) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C2 알킬기 및 하이드록시-C1-C2 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 4 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(F) A가
Figure 112007060440713-PCT00004
이고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(G) A가 C1-C4 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 하이드로시기 또는 카복시기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고; 및 R5가 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(H) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고; 및 R5가 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(I) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고; R4가 수소 원자, 불소 원자 또는 하이드록시기이고; 및 R5가 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(J) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(K) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기 및 하이드록시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고; R2 및 R3이 메틸기이고; R4가 수소 원자이고; 및 R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물 부류는,
(a) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(c) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기 및 하이드록시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(d) A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기 및 하이드록시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 4 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; R1이 수소 원자 또는 불소 원자인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(e) A가
Figure 112007060440713-PCT00005
인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(f) A가
Figure 112007060440713-PCT00006
인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(g) R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(h) R1이 수소 원자 또는 불소 원자인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(i) R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(j) R2 및 R3이 메틸기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(k) R4가 수소 원자인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(l) R5가 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(m) R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이들 상기 화합물 부류 중에서, (a) 내지 (m) 중의 임의의 조합물 또한 바람직하다.
본 발명의 일 실시양태는,
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산;
1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산; 및
3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염 및 염기염(이염 포함)을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤즈에이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오드/요오드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 대해 재검토하고자 하는 경우에는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Stahl 및 Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액과 함께 목적하는 산 또는 염기를 적절하게 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 용매로부터 염이 생성될 수 있고 이는 여과에 의해 수거되거나 용매 증발에 의해 회수될 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전 이온화에서부터 거의 비이온화에 이르기까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 둘다의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 용어 "용매화물"이란 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 복합체(complex)를 기술하는데 사용된다. 용어 "수화물"이란 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 수화물과 용매화물을 포함하며, 이 때 결정화 용매는 동위 원소 치환된 용매, 예컨대, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있다.
본 발명의 범주 내에는 앞서 언급한 용매화물에 대비하여 볼 때 약물과 호스트(host)가 화학양론적인 양 또는 비화학양론적인 양으로 존재하는 약물-호스트 내포(inclusion) 복합체, 포접 화합물(clathrate)과 같은 복합체가 속한다. 또한 화학양론적인 양 또는 비화학양론적인 양으로 존재할 수 있는 2 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체도 이에 속한다. 생성된 복합체는 이온화 또는 부분 이온화되거나, 또는 이온화되지 않을 수 있다. 이러한 복합체의 재검토를 위해서는 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)]을 참고한다.
이하에서, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염 및 복합체에 대한 언급은 물론, 이들의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
용어 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물들"은 달리 언급이 없는 한, 앞서 정의한 화학식 I의 화합물을 비롯하여 이후 정의되는 그의 다형체(polymorph), 전구 약물, 및 이성질체(광학, 기하, 및 호변 이성질체 포함) 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 말한다.
또한 화학식 I의 화합물의 '전구 약물(pro-drug)' 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서 신체내 또는 신체상에 투여될 때 그 자체의 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체가 목적하는 활성, 예컨대 가수분해 절단(hydrolytic cleavage) 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 "전구 약물"이라고 말한다. 전구 약물의 용도에 대한 추가적인 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 및 W. Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 전구 약물은 예를 들어 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 적절한 작용기를 예컨대, 문헌["Design of Prodrugs", H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 당해 기술분야의 숙련가들에게 '전구-잔기(pro-moieties)'라고 공지된 특정 잔기로 대체시킴으로써 생성될 수 있다. 본 발명에 따른 몇몇 전구 약물의 예는, (i) 화학식 I의 화합물이 카복실산 작용기, (-COOH)를 함유하는 경우에는 그의 에스테르, 예컨대 수소를 (C1-C8)알킬로 대체시킨 화합물; 및 (ii) 화학식 I의 화합물이 알코올 작용기, (-OH)를 함유하는 경우에는 그의 에테르, 예컨대 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 대체시킨 화합물을 포함한다.
전술한 예들에 따른 대체 기의 추가 예와 기타 전구 약물 유형의 예를 전술한 참고 문헌에서 찾을 수 있다.
마지막으로, 화학식 I의 어떤 화합물은 그 자체로 화학식 I의 다른 화합물의 전구 약물로 작용할 수도 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 예를 들어 케토기 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유하는 경우에는 호변 이성화 현상("호변이성화", tautomerism)이 일어날 수 있다. 단일 화합물은 하나보다 많은 유형의 이성화 현상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 범주 내에는 하나보다 많은 유형의 이성화 현상을 나타내는 화합물을 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 형태의 입체 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 및 이들의 1 이상의 혼합물이 포함된다. 또한 반대이온(counterion)이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기염, 예컨대, D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미(racemic) 화합물인 산 부가염 또는 염기염, 예컨대 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.
본 발명은 1개 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자와 다른 원자 질량 또는 원자 질량수를 갖는 원자로 대체된 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된 화학식 I의 모든 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위 원소의 예로는 수소의 동위 원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위 원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위 원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위 원소, 18F, 요오드의 동위 원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위 원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위 원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위 원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위 원소, 예컨대 35S 등이 있다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사선 동위원소를 혼입시킨 화학식 I의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 있어 유용하다. 방사선 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 신속한 검출 수단이라는 점에서 이러한 목적으로 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내(in vivo) 반감기의 증가 또는 투여 필요량의 감소에서 생겨나는 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 이러한 치환이 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위 원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유기간을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 있어 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 종래 기법에 의해 제조되거나 또는 이전에 사용하던 비-표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 이하의 실시예 및 제조예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
모든 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 일반적인 방법에 기재된 절차에 따라 제조되거나 또는 실시예 부분 및 제조예 부분에 기재된 구체적인 방법에 따라 제조되거나, 또는 이들의 일상적으로 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 본 발명은 본원에 사용된 임의의 신규 중간 산물 외에도 임의의 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 제조 방법들을 포함한다.
일반 합성
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 방법 A 내지 I에서 보여주는 바와 같이, 이러한 유형이 화합물의 제조에 있어 잘 알려진 여러 공정에 의하여 제조될 수 있다.
하기 방법 A 및 B는 화학식 I의 화합물의 제조를 설명하고 있다. 방법 C 내지 I는 다양한 중간산물이 제조를 설명하고 있다.
달리 언급이 없는 한, 하기 방법에서의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 A는 상기 정의한 바와 같다. 이후에 사용되는 용어 "보호기"는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 등 (John Wiley & Sons, 1999)]에 기재되어 있는 전형적인 하이드록시, 카복시 또는 아미노-보호기로부터 선택된 하이드록시, 카복시 또는 아미노-보호기를 의미한다. 하기 일반 합성의 모든 출발 물질은 시중에서 구입할 수 있거나 또는 그 개시 내용이 참고로 본원에 포함된 문헌[Howard, Harry 등, J. Med. Chem., 1996, 39, 143; Joensson, N 등, Acta Chem. Scand. Ser. B, 1974, 28, 225; Robertson, David W 등, J. Med. Chem., 1986, 29, 1832; Quallich, George J 등, Synthesis, 1993, 351]과 같은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 종래 방법에 의하여 수득될 수 있다.
방법 A
방법 A는 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00007
상기 반응식 A에서, R5a는 상기 정의한 바와 같은 R5이거나 또는 화학식 -COOR6(여기서 R6는 카복시-보호기이다)이다.
본원에서 사용된 용어 "카복시-보호기"는 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 수단에 의해 절단될 수 있는 보호기를 의미하며, 상기 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 등 (John Wiley & Sons, 1999)]에 기재되어 있다. 전형적인 카복시 보호기는 메틸, 에틸, t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 알릴을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 기들 중에서, t-부틸, 에틸 또는 메틸이 바람직하다.
단계 A1
이 단계에서, 본 발명의 화학식 I의 목적 화합물은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 카보닐화시켜 제조된다. 화학식 II의 화합물은 시중에서 구입할 수 있거나 또는 하기 설명하는 방법 C 및 D에 따라 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 하기 설명하는 방법 E 내지 G에 따라 제조될 수 있다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 및 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 디클로로메탄이 바람직하다.
마찬가지로 사용된 카보닐화제의 특성에도 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 카보닐화제는 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 카보닐화제의 예는 이미다졸 유도체, 예컨대 N,N'-카보닐디이미다졸(CDI); 클로로포르메이트, 예컨대 트리클로로메틸 클로로포르메이트 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트; 우레아; 및 트리포스겐을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 4-니트로페닐 클로로포르메이트가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
R5a가 화학식 -COOR6 기인 경우, 탈보호화 반응을 수행하여 카복시기를 수득하게 될 것이다. 이러한 반응은 그 개시 내용이 참고로 본원에 포함된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453 (1999)]에 상세히 기재되어 있다. 아래에서는 t-부틸 보호기를 포함하는 전형적인 반응을 예시하고 있다.
탈보호화 반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한은, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 및 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
탈보호화 반응은 산의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 산의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 산이 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 산의 예는 예컨대 염산, 아세트산, p-톨루엔설 폰산 및 트리플루오로아세트산과 같은 산을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
탈보호화 반응은 라디칼 스캐빈져(radical scavenger)의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용되는 라디칼 스캐빈져의 특성에는 마찬가지로 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에서 흔히 사용되는 임의의 라디칼 스캐빈져가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 라디칼 스캐빈져의 예로는 HBr, 디메틸설폭사이드 또는 (CH3CH2)3SiH를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 (CH3CH2)3SiH가 바람직하다.
탈보호화 반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
방법 B
방법 B는 화학식 I의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00008
상기 반응식 B에서, R5a는 상기 정의한 바와 같고; R7은 아미노 보호기이고; Aa는 상기 정의한 바와 같은 A이거나 또는 C1-C3 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기는 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체(여기서, 이들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 탄소 원자(들)과 함께 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있다)로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 및 X는 요오드 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자와 같은 할로겐 원자이다.
본원에 사용된 용어 "아미노-보호기"는 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 수단에 의해 절단될 수 있는 보호기를 의미하며, 상기 아미노 보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 등 (John Wiley & Sons, 1999)]에 기재되어 있다. 전형적인 아미노 보호기는 벤질, C2H5O(C=O)-, CH3(C=O)-, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 벤질옥시카보닐 및 t-부톡시카보닐을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 기들 중에서는 t-부톡시카보닐이 바람직하다.
단계 B1
이 단계에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 탈보호화시켜 제조되며, 여기서 화학식 IV의 화합물은 예를 들어 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 탈보호화 방법은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 등, 494-653 (1999)]에 상세히 기재되어 있다. 아래에서는 t-부톡시카보닐 보호기를 포함하는 전형적인 반응을 예시하고 있다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 알코올이 바람직하다.
반응은 과량의 산의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 산의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 산이 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 산의 예는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 염산이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 B2
이 단계에서, 화학식 I의 목적 화합물은 (B2-a) 단계 B1에 기재된 바에 따라 제조된 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 커플링(coupling)시켜 제조되거나 또는 (B2-b) 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 환원 아민화시켜서 제조된다.
(B2-a) 화학식 VI의 화합물과의 커플링
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 및 아민, 예컨대 N-메틸모폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리 딘, N-메틸피롤리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린; 및 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-메틸피롤리딘이 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 아민, 예컨대 N-메틸모폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU); 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드; 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특 히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 48 시간이면 대개 충분할 것이다.
(B2-b) 환원 아민화
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올; 아세트산; 및 물을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
반응은 환원제의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 환원제의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 환원제가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 환원제의 예로는 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드가 바람직하다. 또한 반응에 필요한 환원제의 양은 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양하게 달라질 수 있다. 그러나 바람직한 조건 하에서 반응이 수행되는 한, 출발 물질에 대한 환원제의 화학 당량 비는 1 내지 3이면 대개 충분할 것이다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
R5a가 화학식 -COOR6 기인 경우, 탈보호화 반응을 수행하여 카복시기를 수득하게 될 것이다. 이 반응은 방법 A의 단계 A1에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
방법 C
방법 C는 화학식 II의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00009
상기 반응식 C에서, R8은 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고; 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
단계 C1
이 단계에서, 화학식 X의 화합물은 (C1-a) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 커플링시킨 다음, (C1-b) 생성된 화합물을 탈카복실화시켜서 제조된다. 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물은 시중에서 구입할 수 있다.
(C1-a) 화학식 VIII의 화합물과의 커플링
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 및 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 N,N-디메틸설폭사이드가 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트 륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨; 및 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 수산화 나트륨이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 20℃ 내지 약 200℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 10 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
(C1-b) 탈카복실화
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설 폭사이드 및 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 N,N-디메틸설폭사이드가 바람직하다.
반응은 금속 할로겐화물 및 물의 존재 하에 이루어진다. 어느 정도 이상 반응에 역효과를 주지 않는 한, 사용되는 금속 할로겐화물의 특성에는 특별한 제한이 없다. 금속 할로겐화물의 예는 염화 리튬, 염화 칼륨, 염화 나트륨 및 요오드화 나트륨을 포함한다. 이들 중에서는 염화 리튬이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 50℃ 내지 약 200℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 10 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 C2
이 단계에서, 화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 R2-X 및 R3-X의 화합물로 알킬화시켜 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 및 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 유기 리튬, 예컨대 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, t-부틸 리튬 및 페닐 리튬을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 수산화 나트륨 또는 n-부틸 리튬이 바람직하다.
반응은 16-크라운-6, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민(TMEDA) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA)와 같은 첨가제의 존재 또는 부존재 하에서 수행될 수 있다. 이러한 첨가제 중에서, 16-크라운-6 또는 TMEDA가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반 응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 50℃ 내지 약 200℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 10 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 C3
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 환원 조건 하에서 화학식 XI의 화합물을 어닐링(annealing)시켜 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올; 및 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 메탄올이 바람직하다.
반응은 환원제의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 환원제의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 환원제가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 환원제의 예로는 수소 공급자(예: 수소 기체 및 암모늄 포르메이트)와 촉매(예: 팔라듐-탄소, 백금 및 레이니(Raney) 니켈)의 조합; 및 금속(예: 아연 및 철)과 산(예: 염산, 아세트산 및 아세트산-염화 암 모늄 착물)의 조합을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서 철과 아세트산의 조합이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 수소 공급자와 촉매를 조합하여 환원제로서 사용하는 경우에는 약 10℃ 내지 약 50℃의 온도에서, 그리고 환원제로서 금속과 산을 조합하여 사용하는 경우에는 약 50℃ 내지 약 200℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 10 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
방법 D
방법 D는 화학식 II의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00010
상기 반응식 D에서, R8 및 X는 각각 상기 정의한 바와 같다.
단계 D1
이 단계에서, 화학식 XII의 화합물은 시판 중인 것을 구입하거나 또는 방법 C의 단계 C1에 따라 제조된 화학식 X의 화합물을 어닐링시켜 제조된다. 반응은 방법 C의 단계 C3에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 D2
이 단계에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 R2-X 및 R3-X의 화합물로 알킬화시켜 제조된다. 반응은 방법 C의 단계 C2에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
방법 E
방법 E는 화학식 III의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00011
상기 반응식 E에서, X, Aa 및 R3a는 각각 상기 정의한 바와 같고; R9는 아미노-보호기이다.
단계 E1
이 단계에서, 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XIII의 화합물과 화학식 VI의 화합물과의 커플링에 의하여 제조되거나 또는 화학식 XIII의 화합물을 화학식 VII 의 화합물로 환원 아민화시켜 제조된다. 화학식 XIII의 화합물은 하기 설명하는 방법 H와 I에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중인 것을 구입할 수 있다.
단계 E2
이 단계에서, 화학식 III의 화합물은 단계 E1에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 XIV의 화합물을 탈보호화시켜 제조된다. 반응은 방법 B의 단계 B1에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
방법 F
방법 F는 A가 Ab인 화학식 III의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00012
상기 반응식 F에서, R5a, R6 및 R9는 각각 상기 정의한 바와 같고; R10은 실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리에틸실릴 또는 트리메틸실릴, 바람직하게는 트리메틸실릴이고; R11 및 R12는 독립적으로 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4-알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기이고(이 때, R11 및 R12는 선택적으로 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6 원 고리를 형성할 수 있다); Ab는 상기 정의한 바와 같은 A이고(단, 메틸렌기와 치환된 메틸렌기는 제외한다); Y는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기, 이미다졸릴기 또는 프탈리미딜기이다.
단계 F1
이 단계에서, 화학식 XV의 화합물은 파라포름알데히드의 존재 하에 화학식 XIII의 화합물을 화학식 H-Y의 화합물로 축합시켜 제조된다. 화학식 XIII의 화합물은 방법 H 및 I에 따라 제조될 수 있거나 또는 시중에서 구입할 수 있다.
Y가 알콕시기가 아닌 경우의 반응은 용매의 존재 하에 수행하는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 디클로로메탄 또는 에탄올이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 48 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 F2
이 단계에서, 화학식 IIIa의 화합물은 화학식 XV의 화합물과 화학식 XVI의 화합물과의 메니치(Mannnich) 반응에 의하여 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 및 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 디클로로메탄이 바람직하다.
반응은 루이스(Lewis) 산의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 루이스 산의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 루이스 산이 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 루이스 산의 예로는 BF3, AlCl3, FeCl3, MgCl2, AgCl, Fe(NO3)3, CF3SO3Si(CH3)3, Yb(CF3SO3)3 및 SnCl4를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 Yb(CF3SO3)3, CF3SO3Si(CH3)3 또는 MgCl2가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
방법 G
방법 G는 R4가 수소 원자이고 A가 Ab인 화학식 III의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00013
상기 반응식 G에서, Aa, Ab 및 R5a는 상기 정의한 바와 같고; R 및 R'은 각각 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸기이거나, 또는 아랄킬기 예컨대 벤질 또는 페네틸기, 바람직하게는 벤질기이다.
단계 G1
이 단계에서, 반응식 XVI의 화합물은 시중에서 구입할 수 있는 화학식 XV의 화합물의 시아노기를 환원시켜 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 메탄올이 바람직하다.
반응은 환원제의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 환원제의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 환원제가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 환원제의 예로는 금속 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드; 수소 기체와 촉매(예: 팔라듐-탄소, 백금 및 레이니 니켈)의 조합; 및 하이드라이드 화합물, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서 레이니 니켈이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특 히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 G2
이 단계에서, 화학식 XVIII의 화합물은 시중에서 구입 가능한 화학식 XVII의 화합물과 화학식 XVI의 화합물을 반응시켜 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 물; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 물과 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드; 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 탄산 칼륨이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반 응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 G3
이 단계에서, 화학식 XIX의 화합물은 p-톨루엔설포닐메틸 이소시아나이드의 존재 하에 화학식 XVIII의 화합물의 옥소기를 시아노기로 전환시켜 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 에탄올의 혼합물이 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드를 포함하며 이에 제 한되지 않는다. 이들 중에서는 칼륨 t-부톡사이드가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 G4
이 단계에서, 화학식 IIIb의 화합물은 화학식 XIX의 화합물의 시아노기를 환원시켜서 제조된다. 반응은 방법 G의 단계 G1에 기재된 것과 동일한 조건 하에 수행될 수 있다.
방법 H
방법 H는 R4가 할로겐 원자인 화학식 XIII의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00014
상기 반응식 H에서, R4a는 할로겐 원자이고; R9는 상기 정의한 바와 같고; R13은 아미노-보호기, 바람직하게는 벤조일기이다.
단계 H1
이 단계에서, 화학식 XXI의 화합물은 화학식 XX의 화합물의 카보닐기를 에폭사이드기로 전환시켜서 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 디메틸 설폭사이드가 바람직하다.
반응은 염기의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 염기의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 염기가 여기서도 똑같이 사용될 수 있다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 및 칼륨 t-부톡사이드; 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 칼륨 t-부톡사이드가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반 응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 H2
이 단계에서, 화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXI의 화합물과 할로겐화 수소를 반응시켜서 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특 히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 H3
이 단계에서, 화학식 XXIII의 화합물은 (H3-a) 화학식 XXII의 화합물과 나트륨 아자이드를 반응시킨 다음, (H3-b) 아자이드기를 환원시켜서 제조된다.
(H3-a) 나트륨 아자이드와의 반응:
반응은 용매의 존재 하에 이루어지는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 및 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 및 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
나트륨 아자이드를 첨가하기 전에, 하이드록시기는 트리플루오로메탄설포닐클로라이드, 메실 클로라이드 및 토실 클로라이드와 같은 시약을 첨가함으로써 이탈기(leaving group), 예컨대 메틸설포닐기, 트리플루오로메틸설포닐기 및 4-메틸 페닐설포닐기로 전환된다. 이러한 시약 중에서는 메실 클로라이드가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
(H3-b) 환원:
반응은 방법 G의 단계 G1에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 H4
이 단계에서, 화학식 XIIIa의 화합물은 (H4-a) 아미노-보호기 R9를 1차 아미노기에 도입하고, (H4-b) 2차 아미노기의 아미노-보호기 R13을 선택적으로 탈보호화시켜 제조된다.
(H4-a) 아미노-보호기의 도입:
이러한 반응은 그 개시 내용이 참고로 본원에 포함된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (1999)]에 상세히 기재되어 있다. 아래에서는 t-부톡시카보닐 보호기를 포함하는 전형적인 반응을 예시하고 있다.
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 물; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 및 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 및 설포란을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
반응은 시약의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 시약의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 시약이 여기에 똑같이 사용될 수 있다. 상기 시약의 예로는 디-t-부틸 카보네이트 및 1-(t-부톡시카보닐)벤즈트리아졸을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서, 디-t-부틸 카보네이트가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
(H4-b) 탈보호화:
이러한 반응은 그 개시 내용이 참고로 본원에 포함된 문헌[T. W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653 (1999)]에 상세히 기재되어 있다. 아래에서는 수소 기체와 촉매(예컨대 팔라듐-탄소 또는 백금)의 조합의 존재 하에 벤조일 보호기를 포함하는 전형적인 방법을 예시하고 있다.
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 1,2-디클로로에탄; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올; 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이러한 용매 중에서는 메탄올이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
방법 I
방법 I는 R4가 하이드록시기인 화학식 XIII의 화합물의 제조를 설명한다.
Figure 112007060440713-PCT00015
상기 반응식 I에서, R9 및 R13은 상기 정의한 바와 같다.
단계 I1
이 단계에서, 화학식 XXIV의 화합물은 시중에서 구입 가능한 화학식 XX의 화합물의 카보닐기를 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시켜서 제조된다.
반응은 용매의 존재 하에 수행되는 것이 정상적이며 바람직하다. 어느 정도 이상 관련된 시약 또는 반응에 대해 역효과를 내지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적합한 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 및 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 부탄올을 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 톨루엔이 바람직하다.
반응은 시약의 존재 하에 수행된다. 마찬가지로 사용되는 시약의 특성에는 특별한 제한이 없으며, 이러한 유형의 반응에 흔히 사용되는 임의의 시약이 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 상기 시약의 예로는 루이스 산, 예컨대 BF3, AlCl3, FeCl3, AgCl, ZnI2, Fe(NO3)3, CF3SO3Si(CH3)3, Yb(CF3SO3)3 및 SnCl4; 염기, 예컨대 CaO; 에테르, 예컨대 18-크라운-6; 산, 예컨대 암베르라이트(Amberlite) XAD-4 수지를 포함하며 이에 제한되지 않는다. 이들 중에서는 ZnI2가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매 및 출발 물질의 특성과 같은 요소에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간 또한 다수의 요소, 특히 반응 온도 및 사용되는 출발 물질과 용매의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건에서 수행되는 한, 약 5 분 내지 약 24 시간이면 대개 충분할 것이다.
단계 I2
이 단계에서, 화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXII의 화합물의 시아노기를 아미노기로 전환시켜서 제조된다. 반응은 방법 G의 단계 G1에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 I3
이 단계에서, 화학식 XIIIa의 화합물은 화학식 XXV의 화합물의 아미노기를 보호 및 탈보호화시켜서 제조된다. 반응은 방법 H의 단계 H4에 기재된 것과 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 상기 언급된 제조 방법의 중간 산물은 증류, 재결정 또는 크로마토그래피 정제와 같은 종래의 절차에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
약학적 용도로 고안된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전법, 결정화법, 동결 건조법, 분무 건조법, 또는 증발 건조법과 같은 방법에 의하여 예를 들어 고체 플러그(plug), 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 극초단파(microwave) 또는 고주파(radio frequency) 건조법이 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
개개의 거울상 이성질체(enantiomer)의 제조/분리에 대한 종래 기법으로는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄(chiral) 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체(racemate) (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할(resolution)을 포함한다.
다른 방법으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)의 광학적 분할 방법은 종래의 절차, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 염기성 잔기와 적합한 광학 활성 산(예컨대 타르타르산) 간의 부분 입체 이성질체성 염의 분할법 또는 선택적(preferential) 결정법으로부터 적절하게 선택될 수 있다.
약학적 용도로 고안된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 이들은 침전법, 결정화법, 동결 건조법, 분무 건조법, 또는 증발 건조법과 같은 방법에 의하여 예를 들어 고체 플러그(plug), 분말, 또는 필름으로 서 수득될 수 있다. 극초단파 또는 고주파 건조법이 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 투여되거나 또는 1개 이상의 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 투여되거나 또는 1개 이상의 다른 약물(또는 그의 임의의 조합으로서)과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물 또는 제제로서 투여될 것이다. 용어 "담체" 또는 "부형제"는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하기 위하여 본원에서 사용된다. 이러한 담체 또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 영향, 및 투여 형태의 특성과 같은 인자들에 따라 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당해 기술 분야의 숙련가라면 누구나 알고 있을 것이다. 상기 조성물 및 그 제조 방법은 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 삼키는 것(swallowing)을 포함하여 화합물이 위장관에 유입되도록 하거나, 볼측(buccal) 또는 설하 투여를 이용하여 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 유입되도록 할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예를 들어 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐제, 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함), 츄제(chew), 멀티- 및 나노-미립제, 겔제, 고용제(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-점착성 포함), 난형제(ovule), 분무제(spray) 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 예를 들어 현탁액제, 용액제, 시럽제 및 엘릭시르(elixir)제를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1 종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제제는 예를 들어 샤셋(sachet)으로부터 고체를 재구성하여 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같이 속-용성(fast-dissolving), 속-붕해성(fast-disintegrating) 투여 형태로 사용될 수도 있다.
정제 투여 형태의 경우, 투여 용량에 따라 달라지겠지만, 그 약물은 투여 형태의 1 중량% 내지 약 80 중량%, 더욱 전형적으로는 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%를 차지할 수 있다. 정제는 약물 이외에도 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미정질(microcrystalline) 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게 는 투여 형태의 약 5 중량% 내지 약 20 중량%를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 점착성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 당(sugar), 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한 정제는 희석제, 예를 들어 락토스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 미정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성(dibasic) 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
정제는 또한 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80, 및 활제(glidant), 예컨대 이산화규소 및 활석을 선택적으로 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 계면활성제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%를 포함할 수 있고, 활제는 정제의 약 0.2 중량% 내지 약 1 중량%를 포함할 수 있다.
또한 정제는 일반적으로 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트와의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%를 포함한다.
그밖의 다른 가능한 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차단제를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80 % 이하의 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량%의 결 합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량%의 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 함유한다.
정제 블렌드(blend)는 직접적으로 압착되거나 롤러로 압착되어 정제를 형성할 수 있다. 다른 방법으로 정제 블렌드 또는 그 블렌드의 일부는 정제화되기 전에 습식-, 건식-, 용융-과립화(granulated)되거나, 용융 응고(melt congealed)되거나, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며, 심지어는 캡슐화될 수 있다.
정제 제제는 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", H. Lieberman 및 L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제제는 즉시(immediate) 방출형 및/또는 변형(modified) 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연(delayed)-, 지속(sustained)-, 펄스(pulsed)-, 제어(controlled)-, 표적(targeted) 및 프로그램(programmed) 방출형을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 변형 방출형 제제는 미국특허 US 제6,106,864호에 기술되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투성 코팅 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법에 대한 상세한 설명을 문헌[Verma 등, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉검의 용도는 국제공개특허 WO 제00/35298호에 기술되어 있다.
비경구 투여
또한 본 발명의 화합물은 혈류 내, 근육 내 또는 내부 기관으로 직접적으로 투여될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개골내, 근육내 및 피하 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 기구는 침(미세바늘 포함) 주입기, 침이 없는 주입기 및 주입 기법을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용에 있어서는 멸균의 비-수용액으로 적합하게 제제화되거나 또는 피로겐(pyrogen)이 없는 멸균수와 같은 적당한 비히클(vehicle)과 함께 사용되는 건조 형태로 적합하게 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에서, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련가들에게 널리 공지된 표준 약학적 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적당한 제제 기법의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적 및 프로그램 방출형을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형 방출형을 제공하는 주입 저장소(implanted depot)로서 투여하기 위한 고체, 반-고체, 또는 요변성(thixotropic) 액체로 제제화될 수있다. 이러한 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 PGLA 미소구체(microsphere)를 포함한다.
국소 투여
또한 본 발명의 화합물은 국소적으로 피부 또는 점막으로 투여, 즉 진피(dermal) 투여 또는 경피(transdermal) 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액제, 크림, 연고, 살포제(dusting powder), 드레싱, 발포제(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼(wafer), 임플란트(implant), 스폰지, 파이버, 붕대(bandage) 및 마이크로에멀젼(microemulsion)을 포함한다. 또한 리포솜도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유(mineral oil), 액체 바셀린(petrolatum), 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 투과(penetration) 증진제가 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin 및 Morgan (October 1999)] 참고).
국소 투여를 위한 다른 수단으로는 전기천공법(electroporation), 전리요법(iontophoresis), 음파삼투요법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis) 및 미세침 주입법 또는 침이 없는 주입법(예: 파우더제트(상표명; Powderject), 바이오제트(상표명; Bioject) 등)에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로서 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적 및 프로그램 방출형을 포함한다.
흡입/경비 투여
또한 본 발명의 화합물은 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태(단독으로, 또는 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서)로서, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(atomiser)(바람직하게는 전기유체역학을 이용하여 미세 안개(fine mist)를 생성하는 아토마이저), 또는 네불라이저(nebuliser)로부터의 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않으면서 경비(intranasal) 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 경비 사용의 경우, 분말은 바이오점착제(bioadhesive agent), 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네불라이저는 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산, 용해 또는 방출 연장시키기에 적합한 대체제를 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액, 용매로서의 추진제(들) 및 선택적 계면활성제, 예컨대 솔비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함한다.
건조 분말 또는 현탁액 제제에 사용하기 전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로 5 마이크론 미만)로 미분화(micronise)된다. 이러한 미분화는 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층(fluid bed) 제트 밀링법, 나노입자 형성을 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법(homogenization), 또는 분무 건조법에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(예를 들어 젤라틴 또는 HPMC로 제 조됨), 블리스터(blister) 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재(base), 및 l-루이신, 만니톨, 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수물 또는 일수화물의 형태일 수 있으며, 후자인 일수화물이 바람직하다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 이용하여 미세 안개를 만들어내는 아토마이저에 사용하기 위한 적합한 용액 제제는 1회 작동(actuation)시 본 발명의 화합물 약 1 ㎍ 내지 약 20 ㎎을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 약 1 ㎕ 내지 약 100 ㎕에서 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 대체 용매로는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
흡입/경비 투여를 위한 본 발명의 제제에는 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 첨가할 수 있다. 흡입/경비 투여용 제제는 예를 들어 폴리(DL-락트산-코글리콜산)(PGLA)을 사용하여 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적 및 프로그램 방출형을 포함한다.
건조 분말 흡입제 및 에어로졸의 경우, 투여 단위(dosage unit)는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의하여 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 I의 화합물 약 1 내지 약 100 ㎍을 함유하는 "퍼프(puff)" 또는 계량된 용량이 투 여되도록 조정된다. 총 일일 투여 용량은 전형적으로 약 50 ㎍ 내지 약 20 ㎎의 범위일 수 있으며, 이는 단일 용량으로 투여되거나 또는 더욱 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은 예를 들어 좌제, 페서리(pessary), 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질 내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 종래의 좌제 기재이지만, 다양한 대체물이 적절하게 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적 및 프로그램 방출형을 포함한다.
눈/귀 투여
또한 본 발명의 화합물은 전형적으로 pH-조절된 등장성 멸균 식염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약제 형태로 눈이나 귀로 직접적으로 투여될 수 있다. 눈 및 귀에 투여하기 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성(예: 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성(예: 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립제 또는 소포(vesicular) 시스템 예컨대 니오솜(niosome) 또는 리포솜을 포함한다. 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산과 같은 중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스성 중합체, 젤란 검과 같은 헤테로폴리사카라이드 중합체는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 또한 이러한 제제는 전리요법에 의해 전달될 수 있 다.
눈/귀 투여용 제제는 즉시 방출형 및/또는 변형 방출형으로 제제화될 수 있다. 변형 방출형 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적 및 프로그램 방출형을 포함한다.
기타 기법
본 발명의 화합물은 전술한 임의의 투여 방식에 사용되기 위해 용해도, 분해 속도, 맛-차단성, 생물학적 이용가능성(bioavailability) 및/또는 안정성을 개선시키기 위하여, 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자와 조합될 수 있다.
예를 들어 약물-시클로덱스트린 복합체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용한 것으로 밝혀졌다. 내포 및 비-내포 복합체 모두가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화의 다른 대체 방법으로는 시클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 용해제로서 사용할 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 이러한 목적으로 가장 일반적으로 사용되며, 이들의 예는 국제공개특허 WO 제91/11172호, WO 제94/02518호 및 WO 제98/55148호에서 찾을 수 있다.
키트-오브-파트(kit-of parts)
예를 들어 특정 질환 또는 증상의 치료를 목적으로 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위 내에서 2 이상의 약학 조성물(이들 중 1 이상은 본 발명에 따른 화합물을 함유한다)은 조성물의 공동 투여 에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 키트는 2 이상의 별개의 약학 조성물(이들 중 1 이상은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다), 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐제 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩(pack)을 들 수 있다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물을 투여하거나, 또는 서로에 대해 별개의 조성물을 적정하는데 특히 적합하다. 이해를 돕기 위하여 상기 키트는 전형적으로 투여 설명서를 포함하며 소위 기억 보조물(memory aid)과 함께 제공될 수 있다.
투여량
환자에게 투여하는 경우 본 발명의 화합물의 총 일일 투여 용량은 전형적으로 약 0.05 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 20 mg의 범위이나, 이는 물론 투여 방식에 따라 달라질 수 있겠다. 예를 들어, 경구 투여시 총 일일 투여 용량은 약 1 mg 내지 약 20 mg인 반면, 정맥내 투여 용량은 단지 약 0.5 mg 내지 약 10 mg일 수 있다. 총 일일 용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
이러한 투여량은 체중이 약 65 kg 내지 약 70 kg인 평균적인 사람 대상을 기준으로 한 것이다. 유아와 노인과 같이 체중이 상기 범위를 벗어나는 대상의 투여 용량은 의사가 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT4 작용 활성을 나타낸다. 본 발명의 5-HT4 작용제는 하나 이상의 다른 약리학적 활성제 또는 화합물과 유용하게 조합될 수 있으며, 특히 위식도 역류 질환의 치료에 있어서 그러하다. 예를 들어, 5-HT4 작용제, 특히 화학식 I의 화합물, 또는 상기 정의된 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하기로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 활성제와 조합하여 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여될 수 있다:
(i) 히스타민 H2 수용체 길항제, 예를 들어 라니티딘, 라푸티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 록사티딘;
(ii) 양성자 펌프 억제제, 예를 들어 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(iii) 산 펌프 길항제, 예를 들어 소라프라잔, 레바프라잔(YH-1885), AZD-0865, CS-526, AU-2064 및 YJA-20379-8;
(iv) 경구 제산(antacid) 혼합물, 예를 들어 마알록스(등록상표; Maalox), 알루드록스(등록상표; Aludrox) 및 개비스콘(등록상표; Gaviscon);
(v) 점막 보호제, 예를 들어 폴라프레진크, 에카베트 나트륨, 레바미파이드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(vi) GABAB 작용제, 예를 들어 베클로펜 및 AZD-3355;
(vii) α2 작용제, 예를 들어 클로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 목소니딘, 티자니 딘, 구안파신, 구아나벤즈, 탈리펙솔 및 덱스메데토미딘;
(viii) 잔틴 유도체, 예를 들어 테오필린, 아미노필린 및 독소필린;
(ix) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 아라니디핀, 락시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 비프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 및 파수딜;
(x) 벤조디아제핀 작용제, 예를 들어 디아제팜, 잘레플론, 졸피뎀, 할록사졸람, 클로나제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 플루타졸람, 트리아졸람, 로메타제팜, 미다졸람, 토피소팜, 클로바잠, 플루니트라제팜 및 플루토프라제팜;
(xi) 프로스타글라딘 유사체(analgoue), 예를 들어 프로스타글란딘, 미소프로스톨, 트레프로스티닐, 에소프로스테놀, 라타노프로스트, 일로프로스트, 베라프로스트, 엔프로스틸, 이부딜라스트 및 오자그렐;
(xii) 히스타민 H3 작용제, 예를 들어 R-알파-메틸히스타민 및 BP-294;
(xiii) 항-위 제제(anti-gastric agent), 예를 들어 항-가스트린 백신, 이트리글루미드 및 Z-360;
(xiv) 5-HT3 길항제, 예를 들어 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(xv) 트리시클릭 항우울제, 예를 들어 이미프라민, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 아목사핀 및 로페프라민;
(xvi) GABA 작용제, 예를 들어 가바펜틴, 토피라메이트, 시놀라제팜, 클로나제팜, 프로가바이드, 브로티졸람, 조피클론, 프레가발린 및 에스조피클론;
(xvii) 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신;
(xviii) 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오티드, AN-238 및 PTR-3173;
(xix) Cl 채널 활성화제, 예를 들어 루비프로스톤;
(xx) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어 세르트랄린, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 네파조돈, 플루복사민, 시탈로프람, 밀나시프란, 파록세틴, 벤라팍신, 트라마돌, 시부트라민, 둘록세틴, 데스벤라팍신 및 다폭세틴;
(xxi) 항콜린제, 예를 들어 디시클로민 및 히오스시아민;
(xxii) 하제, 예를 들어 트리피바(등록상표; Trifyba), 피보겔(등록상표; Fybogel), 콘실(등록상표; Konsyl), 이소겔(등록상표; Isogel), 레굴란(등록상표; Regulan), 세레백(등록상표; Celevac) 및 노르마콜(등록상표; Normacol);
(xxiii) 섬유성 제품, 예를 들어 메타뮤실(등록상표; Metamucil);
(xxiv) 항경련제, 예를 들어 메베베린;
(xxv) 도파민 길항제, 예를 들어 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피라이드;
(xxvi) 콜린제, 예를 들어 네오스티그민;
(xxvii) AChE 억제제, 예를 들어 갈란타민, 메트리포네이트, 리바스티그민, 이토프라이드 및 도네페질;
(xxviii) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들어 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S).
생물학적 활성 평가법:
하기 절차에 따라 본 발명의 화합물의 5-HT4 수용체 결합 친화성을 측정하였다.
사람 5-HT 4 결합(1)
사람 5-HT4(d)로 형질감염된(transfected) HEK293 세포를 제조하고 자체적으로(in-house) 증식시켰다. 수집된 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(베링거(Boehringer), 1:1000로 희석)이 보충된 50 mM HEPES(pH 7.4, 4℃) 중에 현탁시키고, 최대 전력으로 세팅된 소형 폴리트론(Polytron) PT 1200 파쇄기를 사용하여 얼음 상에서 30 초 동안 파쇄 균질화(homogenization)시켰다. 균질물(homogenate) 을 4 ℃에서 30 분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 50 mM HEPES(pH 7.4, 4℃) 중에 재현탁시키고, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 최종 펠렛을 적절한 부피의 50 mM HEPES(pH 7.4, 25℃)에 재현탁시키고, 파쇄 균질화시킨 후, 분주하여 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 막 분획물의 분주량은 BCA 단백질 어세이 키트(피어스(PIERCE)) 및 ARVOsx 플레이트 리더(월락(Wallac))를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 사용하였다.
결합 실험의 경우에는, 25 ㎕의 시험 화합물과 함께 25 ㎕의 [3H]-GR113808 (아머샴(Amersham), 최종 0.2 nM) 및 150 ㎕의 막 균질물 및 WGA-SPA 비드(bead)(아머샴) 현탁 용액(10 ㎍ 단백질 및 1 ㎎ SPA 비드/웰)을 실온에서 60 분 동안 배양시켰다. 비특이적 결합은 최종 농도에서 1 μM GR113808(토크리스(Tocris))에 의해 결정되었다. 1000 rpm으로 원심분리함으로써 배양을 종결하였다.
수용체-결합된 방사능(radioactivity)은 마이크로베타(MicroBeta) 플레이트 계수기(월락)로 계수하여 정량화하였다.
실시예의 모든 화합물은 5-HT4 수용체 친화성을 보였다.
사람 5-HT 4 결합(2)
사람 5-HT4(d)로 형질감염된 HEK293 세포를 제조하고 자체적으로 증식시켰다. 수집된 세포를 프로테아제 억제제 칵테일(베링거, 1:1000로 희석)이 보충된 50 mM Tris 완충액(pH 7.4, 4℃) 중에 현탁시키고, 최대 전력으로 세팅된 소형 폴리트론 PT 1200 파쇄기를 사용하여 얼음 상에서 30 초 동안 파쇄 균질화시켰다. 균질물을 4℃에서 10 분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 50 mM Tris 완충액(pH 7.4, 4℃) 중에 재현탁시키고, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 최종 펠렛을 10 mM MgCl2를 함유하는 적절한 부피의 50 mM Tris 완충액(pH 7.4, 25℃)에 재현탁시키고, 파쇄 균질화시킨 후, 분주하여 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 막 분획물의 분주량은 BCA 단백질 어세이 키트(피어스) 및 ARVOsx 플레이트 리더(월락)를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 사용하였다.
결합 실험의 경우에는, 50 ㎕의 시험 화합물과 함께 50 ㎕의 [3H] 5-HT(아머샴, 최종 8.0 nM) 및 400 ㎕의 막 균질물(300 ㎍ 단백질/튜브)을 실온에서 60 분 동안 배양시켰다. 비특이적 결합은 최종 농도에서 50 μM GR113808(토크리스)에 의해 결정되었다. 브란델(BRANDEL) 수확기(harvester)를 사용하여 0.2 % PEI가 스며든(soaked) 유리 섬유 필터 페이퍼 상에서 신속 진공 여과시킨 후 50 mM Tris 완충액(pH 7.4, 25℃)으로 3 차례 세척함으로써 모든 배양을 종결하였다. 수용체-결합된 방사능은 팩커드(Packard) LS 계수기를 사용하여 액체 섬광 계수하여 정량화하였다.
실시예의 모든 화합물은 5-HT4 수용체 친화성을 보였다.
사람 5-HT 4(d) 로 형질감염된 HEK293 세포에서 작용제-유도된 cAMP의 상승
사람 5-HT4(d)로 형질감염된 HEK293 세포를 자체적으로 확립하였다. 세포를 10 % FCS, 20 mM HEPES(pH 7.4), 200 ㎍/ml 하이그로마이신 B(깁코(Gibco)), 100 units/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 중에서 37 ℃ 및 5 % CO2에서 증식시켰다.
세포를 60 내지 80 %의 밀집 상태(confluence)로 증식시켰다. 화합물로 처리하기 전날에, 기준물을 대신하여 투석시킨 FCS(깁코)로 바꾸고, 세포를 밤새 배양하였다.
화합물을 96-웰 플레이트에 준비하였다(12.5 ㎕/웰). 세포를 PBS/1 mM EDTA로 수확하고, 원심분리시킨 후, PBS로 세척하였다. 어세이 초기에, 세포 펠렛을 20 mM HEPES, 10 μM 파르길린(시그마(Sigma)) 및 1 mM 3-이소부틸-1-메틸잔틴(시그마)으로 보충된 DMEM에 1.6 x 105 세포/ml의 농도로 재현탁시키고, 15 분 동안 실온에서 방치하였다. 플레이트에 세포를 가하여 반응을 개시하였다(12.5 ㎕/웰). 실온에서 15 분 동안 배양한 후, 1% 트리톤 X-100을 첨가하여 반응을 정지시키고(25 ㎕/웰), 플레이트를 실온에서 30 분 동안 방치하였다. 제조업자의 지시에 따라 균일 시간-분해 형광-기초한 cAMP(homogenous time-resolved fluorescence-based cAMP)(쉐링(Schering)) 검출을 수행하였다. ARVOsx 멀티라벨(multilabel) 계수기(월락)를 사용하여 HTRF(여기 320 nm, 방출 665 nm/620 nm, 지연시간 50 μs, 윈도우 시간 400 μs)를 측정하였다. 데이터는 620 nm 및 665 nm에서의 각 웰의 형광 강도의 비를 토대로 분석하고 cAMP 표준 곡선을 사용하여 cAMP 정량화하여 분석하였다. 각각의 화합물에 의해 유도된 cAMP 생성의 상승을 1000 nM 세로토닌 (시그마)에 의해 생성된 cAMP의 양에 대해 정규화시켰다.
실시예의 모든 화합물은 5HT4 수용체 작용 활성을 보였다.
TMM 작용 어세이
래트(rat) 식도에서의 5-HT4 수용체의 존재 및 TMM 제제에서의 부분 작용(agonism)의 증명 능력이 문헌[G.S. Baxter 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol (1991) 343: 439-446; M. Yukiko 등, JPET (1997) 283: 1000-1008; 및 J.J. Reeves 등, Br. J. Pharmacol. (1991) 103: 1067-1072]에 보고되어 있다. 더욱 구체적으로, 부분 작용 활성은 하기 절차에 따라 측정될 수 있다.
체중 250-350 g의 수컷 SD 래트(찰스 리버(Charles River))를 기절시킨 후, 경추 탈골로 희생시켰다. 식도를 위(중심으로부터 먼 말단을 표시하기 위한 위의 조각을 포함)의 중앙에 바로 가까운 쪽에서 기관면까지 절개한 후, 신선한 크렙스(Krebs') 용액에 담궜다.
집게(forceps)를 사용하여 밑에 있는 평활근층으로부터 외부 골격근층을 (위에서 기관 방향으로) 벗겨내어 한번에 제거하였다. 평활근의 잔여 내부관이 TMM으로 알려져 있었다. 이를 본래의 '위-말단'으로부터 2 cm로 잘라내고 나머지는 버렸다.
TMM을 통기된(aerated) 가온(32℃) 크렙스로 채운 5 ml 기관 반응조(organ bath)에 세로 방향으로 전체 '개방' 관으로서 고정시켰다. 조직을 750 mg의 초기 긴장(tension) 하에 두고, 60 분 동안 평형을 이루게 하였다. 평형 기간 동안 조 직을 15 분 간격으로 2회 재-긴장시켰다. 이러한 시간 동안 펌프 유속은 2 ml/분으로 세팅하였다.
평형 후, 펌프의 스위치를 껐다. 조직은 1 μM의 카바콜에 노출시켰더니 수축되었으며, 15 분 내에 정상 수축 안정기(steady contractile plateau)에 도달하였다. 이어서, 1 μM 5-HT으로 조직을 처리하였다(이는 조직을 사전준비시키기(prime) 위한 것이었다). 조직은 1 분 내에 상당히 빠르게 5-HT에 반응하여 이완되었다. 조직이 최대 이완에 도달하고 이를 측정하자마자, 최대 속도(66 ml/분)로 최소 1 분 이상 동안 최초 기저선(전-카바콜 및 5-HT)으로 되돌아올 때까지(기저선은 대개 초기 평형에 이어 최초의 기저선 아래로 떨어진다) 조직을 세척하였다. 펌프 유속을 2 ml/분으로 감소시키고 60 분 동안 조직을 방치하였다.
5-HT에 대한 누적 농도-효과-곡선(concentration-effect-curve, CEC)을 1/2 log 유니트 증가분에서 0.1 nM 내지 1 μM의 범위에 걸쳐 제작하였다(데이터 분석용 5-HT 곡선 1). 용량 간의 접촉 시간은 3 분 또는 안정기가 확립될 때까지였다. 조직은 반응조 중의 5-HT의 농도가 증가함에 따라 더욱 빠르게 반응하였다. 곡선의 끝 부분에서는 수용체의 탈감작(desensitisation)을 피하기 위해 조직을 가능한 한 빠르게 (최대 속도로) 세척하였다. 펌프 속도를 2 ml/분으로 감소시키고 조직을 60 분 동안 방치하였다.
두번째 CEC는 5-HT(시간 제어 조직용), 또 다른 5-HT4 작용제(표준) 또는 시험 화합물(데이터 분석용 곡선 2)에 대해 수행하였다. 그밖의 다른 5-HT4 작용제 및 시험 화합물의 접촉 시간이 바뀌었고, 각 특정 제제에 대한 조직의 개별적 반응에 따라 맞추었다. 시험 화합물에 노출된 조직에서는 고농도(1 μM)의 5-HT4 길항제(SB 203,186: 1H-인돌-3-카복실산, 2-(1-피페리디닐)에틸 에스테르, 토크리스)를 최종 농도의 시험 화합물 다음으로 반응조에 첨가하였다. 이것은 임의의 작용제-유도된 이완(존재하는 경우)이 역전될 수 있는가를 보기 위한 것이었다. SB 203, 186은 5-HT 유도된 이완을 역전시켰으며, 조직의 최초 범위의 카바콜-유도된 톤(tone)을 회복하였다.
시험 화합물의 작용 활성은 SB 203,186과 같은 100 nM 표준 5-HT4 길항제와 조직을 함께 전배양시킴으로써 확인하였다. 곡선 2에 앞서 카바콜 첨가 5 분 전에 SB 203,186을 반응조에 첨가하였다. 데이터 분석을 위해서는 조직을 한 쌍으로(paired) 준비하여야 한다. 즉 하나의 조직 내 SB 203,186 부재 하의 시험 화합물을 별개 조직 내의 SB 203,186의 존재 하의 시험 화합물과 비교하였다. 곡선 3, 즉 5-HT 곡선 1, 시험 화합물 곡선 2(- SB 203,186), 시험 화합물 곡선 3(+ SB 203,186) 순으로 수행하는 것은 불가능하였다.
실시예의 모든 화합물은 5HT4 수용체 작용 활성을 보였다.
사람 도페틸리드 결합
사람 HERG로 형질감염된 HEK293S 세포를 제조하고 자체적으로 증식시켰다. 수집된 세포를 50 mM Tris-HCl(pH 7.4. 4 ℃) 중에 현탁시키고, 최대 전력으로 세팅된 소형 폴리트론 PT 1200 파쇄기를 사용하여 얼음 상에서 20 초 동안 파쇄 균질 화시켰다. 균질물을 4℃에서 20 분 동안 48,000 x g에서 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 재현탁하고, 파쇄 균질화시킨 후, 동일한 방식으로 한번 더 원심분리하였다. 최종 펠렛을 적절한 부피의 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2(pH 7.4, 4℃)에 재현탁시키고, 파쇄 균질화시킨 후, 분주하여 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 막 분획물의 분주량은 BCA 단백질 어세이 키트(피어스) 및 ARVOsx 플레이트 리더(월락)를 사용하여 단백질 농도를 결정하는데 사용하였다.
결합 어세이는 96-웰 플레이트에서 200 ㎕의 총 부피로 수행되었다. 20 ㎕의 시험 화합물과 함께 20 ㎕의 [3H]-도페틸리드(아머샴, 최종 5 nM) 및 160 ㎕의 막 균질물 (25 ㎍ 단백질)을 실온에서 60 분 동안 배양시켰다. 비특이적 결합은 최종 농도에서 10 μM 도페틸리드에 의해 결정되었다. 스캐트론(Skatron) 수확기를 사용하여 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2(pH 7.4, 4 ℃)가 0.5 %로 미리 스며든(presoaked) GF/B 베타플레이트(Betaplate) 필터 상에서 신속 진공 여과시킴으로써 배양을 종결하였다. 필터를 건조시키고 시료 주머니(bag)로 넣은 후, 베타플레이트 신트(Betaplate Scint.)로 충전시켰다. 필터에 결합된 방사능은 월락 베타플레이트 계수기로 계수하였다.
Caco-2 투과성
Caco-2 투과성은 문헌[Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997)]에 기재된 방법에 따라 측정하였다.
Caco-2 세포를 필터 지지체(팔콘(Falcon) HTS 멀티웰 인서트 시스템) 상에서 14 일 동안 증식시켰다. 첨단(apical) 및 기저(basolateral) 구획(compartment)으로부터 배양 배지를 제거하고, 단층(monolayer)을 미리 가온한(pre-warmed) 0.3 ml의 첨단 완충액 및 1.0 ml의 기저 완충액과 함께 50 사이클/분으로 작동하는 37℃의 진탕 수조에서 0.5 시간 동안 전배양시켰다. 첨단 완충액은 행크스 균형염 용액(Hanks Balanced Salt Solution), 25 mM D-글루코스 일수화물, 20 mM MES 생물학적 완충액, 1.25 mM CaCl2 및 0.5 mM MgCl2(pH 6.5)로 이루어졌다. 기저 완충액은 행크스 균형염 용액, 25 mM D-글루코스 일수화물, 20 mM HEPES 생물학적 완충액, 1.25 mM CaCl2 및 0.5 mM MgCl2(pH 7.4)로 이루어졌다. 전배양이 끝날 무렵 배지를 제거하고, 완충액 중의 시험 화합물 용액(10 μM)을 첨단 구획에 첨가하였다. 1 시간 째에 인서트(insert)를 신선한 기저 완충액을 함유하는 웰 쪽으로 움직였다. 완충액 내의 약물 농도를 LC/MS 분서으로 측정하였다.
플럭스 속도(flux rate)(F, 질량/시간)는 리시버(receiver)부 상에서의 기질의 누적 양상의 기울기로부터 계산하였으며, 겉보기 투과 계수(Papp)는 하기 방정식으로부터 계산하였다:
Papp(cm/초) = (F * VD) / (SA * MD)
상기 식에서, SA는 수송(transport) 표면적(0.3 cm2)이고, VD는 도너(donor) 부피(0.3 ml)이고, MD는 t=0에서 도너부 상에서의 약물의 총량이다. 모든 데이터는 2 개의 인서트의 평균이다. 단층의 원형(integrity)은 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)의 수송에 의해 결정하였다.
사람 간 마이크로솜(HLM)에서 반감기
시험 화합물(1 μM)을 96-딥(deep) 웰 플레이트에서 37 ℃로 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4) 중의 3.3 mM MgCl2 및 0.78 mg/mL HLM (HL101)과 함께 배양하였다. 반응 혼합물을 2 개의 군(비-P450 군 및 P450 군)으로 나누었다. NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에만 첨가하였다. P450 군의 시료 분주량(aliquot)을 0, 10, 30 및 60 분에 수집하였다(0 분은 NADPH를 P450 군의 반응 혼합물에 첨가하였을 때의 시간을 나타낸다). 비-P450 군의 시료 분주량을 -10 및 65 분에 수집하였다. 수집된 분주량을 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출하였다. 침전된 단백질을 원심분리하였다(2000 rpm, 15 분). 상등액 중의 화합물의 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정하였다.
화합물/내부 표준물 대(versus) 시간의 피크 면적 비율의 자연 대수를 플로팅하여 반감기 값을 구하였다. 점들을 통한 최적 피트 선의 기울기로 대사 속도(k)를 얻었다. 이를 하기 방정식을 이용하여 반감기값으로 전환시켰다:
반감기 = ln 2/k
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에서 예시되며, 별다른 언급이 없는 한 모든 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃의 범위에서 수행하고; 60℃ 이하의 반 응조 온도로 감압 하에서 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시키고; 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링하며 반응 시간은 단지 설명을 위해 나타내고; 주어진 융점(mp)은 보정되지 않고(다형성(polymorphism)으로 인해 상이한 융점이 생길 수 있다); 모든 분리된 화합물의 구조 및 순도는 TLC(머크(Merck) 실리카 겔 60 F254로 예비코팅된(precoated) TLC 플레이트 또는 머크 NH2 겔(아민 코팅된 실리카 겔) F254s 예비코팅된 TLC 플레이트), 질량 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR), 미세분석 기법 중 하나 이상에 의해 확인하였다. 수율은 단지 설명 목적으로 나타낸다. 양이온-교환 컬럼 작업은 메탄올로 예비처리해둔(preconditioned) SCX 카트리지(베리안 본드일루트(Varian BondElute))를 사용하여 수행하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(63-200 ㎛), 와코(Wako) 실리카 겔 300HG(40-60 ㎛), 후지(Fuji) 실리시아(Silysia) NH 겔(아민 코팅된 실리카 겔)(30-50 ㎛), 바이오테지(Biotage) KP-SIL(32-63 ㎛) 또는 바이오테지 아미노실리카(AMINOSILICA)(아민 코팅된 실리카 겔)(40-75 ㎛)를 사용하여 수행하였다. 분취용(preparative) TLC는 머크 실리카 겔 60 F254로 예비코팅된 TLC 플레이트(0.5 또는 1.0 mm 두께)를 사용하여 수행하였다. 저-해상도 질량 스펙트럼 데이터(EI)는 인테그리티(Integrity)(워터스(Waters)) 질량 분광계에서 얻었다. 저-해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 ZMD(상표명) 또는 ZQ(상표명)(워터스) 질량 분광계에서 얻었다. NMR 데이터는 달리 언급이 없는 한 용매로서 중수소처리된 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸설폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(제 올(JEOL) JNM-LA 270 분광계) 또는 300 MHz(제올 JNM-LA300 분광계) 또는 600 MHz(브루커(Bruker) 아반스(AVANCE) 600 분광계)에서 내부 표준물로서 백만분율(part per million, ppm)의 테트라메틸실란(TMS)과 대비하여 결정하였다; 사용된 통상의 약어는 다음과 같다: s=일중선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br.=브로드(broad) 등. IR 스펙트럼은 퓨리에(Fourier) 변환 적외선 분광광도계(시마즈(Shimazu) FTIR-8300)로 측정하였다. 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴은 자동 시료 교환기, 2 쎄타(theta)-쎄타 각도계, 빔 분산 슬릿, 2차 단색화장치(monochromator) 및 섬광 계수기가 부착된 리가쿠(Rigaku) RINT-TTR 분말 X-선 회절분석계를 사용하여 결정하였다. 분석을 위한 시료는 분말을 알루미늄 시료 홀더에 패킹(packing)함으로써 준비하였다. 시편은 60.00 rpm으로 회전시켰고, 실온에서 Cu-ka 선(radiation)으로 4°/분로 스캐닝하였다. 화학 기호는 그 일반적인 의미를 갖는다: bp(비점), mp(융점), L(리터(들)), mL(밀리리터(들)), g(그램(들)), mg(밀리그램(들)), mol(몰수), mmol(밀리몰수), eq.(당량(들)), quant.(정량적 수율).
실시예 1:
4-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
Figure 112007060440713-PCT00016
단계 1. tert -부틸 4-시아노테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(200 mL) 중의 NaH(17.7 g, 0.443 mol)의 현탁액을 교반시킨 후, N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 tert-부틸 시아노아세테이트(25.0 g, 0.177 mol)의 용액을 0℃, N2 하에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 비스(2-브로모에틸)에테르(49.3 g, 0.177 mol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(100 mL)로 세척하였다. 휘발 성분을 증발시켜 제거하고 그 잔여물을 에틸 아세테이트-톨루엔(1:2, 500 mL) 및 물(500 mL)의 혼합물로 침전시켰다. 유기상을 물(500 mL)로 3회 세척한 후 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 고체를 헥산으로 세척하고 여과시켜 수집한 후, 진공(in vacuo)에서 건조하여 백색 결정의 표제 화합물(19.0 g, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (2 H, dt, J=3.9 Hz, 12.3 Hz), 3.73 (2 H, dt, J=2.6 Hz, 12.3 Hz), 2.20-1.94 (4 H, m), 1.52 (9 H, s).
단계 2. tert -부틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
메탄올(200 mL) 중의 tert-부틸 4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(18.95 g, 0.0897 mol, 실시예 1의 단계 1) 및 레이니 Ni(1.00 g)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 수소화시켰다(3 atm). 그런 다음, 혼합물을 규조토(Celite) 패드(pad)를 통해 여과시키고, 그 여액을 진공에서 농축시켜 황색 시럽의 표제 화합물(16.01 g, 83%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (2 H, dt, J=4.1 Hz, 11.4 Hz), 3.48 (2 H, dt, J=2.5 Hz, 11.5 Hz), 2.75 (2 H, s), 2.03 (2 H, br d, J=10.7 Hz), 1.55-1.35 (13 H, m, 1.49 ppm에서 9 H, s 포함).
단계 3. tert -부틸 4-[(옥소피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
에탄올-H2O(2:1, 240 mL) 중의 tert-부틸 4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(8.00 g, 0.0372 mol, 실시예 1의 단계 2) 및 K2CO3(0.51 g, 0.0372 mol)의 혼합물을 환류시킨 후, 에탄올-H2O(2:1, 150 mL) 중의 1-에틸-1-메틸-4-옥소피페리디늄 요오드(12.0 g, 0.0445 mol, 문헌[J. Org. Chem. 1995, 60, 4324])를 적가하고, 생성된 혼합물을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)에 넣고, 그 혼합물을 CH2Cl2(200 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(3:1 내지 2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽의 표제 화합물(10.77 g, 98%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 298 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 3.84 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 3.50 ( 2 H, dt, J= 2.0 Hz, 11.7 Hz), 2.85 (4 H, t, J=5.9 Hz), 2.61 (2 H, s), 2.39 (4 H, t, J=6.1 Hz), 2.05 (2 H, d, J=11.5 Hz), 1.75-1.45 (11 H, m, 1.49 ppm에서 9 H, s 포함).
단계 4. tert -부틸 4-[(4-시아노피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
1,2-디메틸옥시에탄(250 mL) 중의 tert-부틸 4-[(옥소피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(8.77 g, 0.0295 mol, 실시예 3의 단계 3)의 용액을 교반시킨 후, 0℃에서 p-톨루엔설포닐메틸이소시아나이드(11.51 g, 0.0590 mol), 에탄올(3.96 mL, 0.0678 mol) 및 칼륨 t-부톡사이드(11.58 g, 0.1032 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(200 mL)에 넣고, 그 혼합물을 CH2Cl2(200 mL x 3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 황색 시럽의 표제 화합물(5.76 g, 63%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 309 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.0 Hz), 3.48 (2 H, dt, J=2.1 Hz, 11.7 Hz), 2.76-2.64 (2 H, m), 2.64-2.52 (1 H, m), 2.50-2.35 (4 H, m, 2.46 ppm에서 2 H, s 포함), 1.98 (2 H, br d, J=11.9 Hz), 1.92-1.70 (4 H, m), 1.65-1.40 (11 H, m, 1.47 ppm에서 9 H, s 포함).
단계 5. tert -부틸 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
메탄올(100 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-시아노피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(5.76 g, 0.0187 mol, 실시예 1의 단계 4) 및 레이니 Ni(3.00 g)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 수소화시켰다(3 atm). 그런 다음, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, 그 여액을 진공에서 농축시켜 황색 시럽의 표제 화합물(5.72 g, 98%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 313 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.80 ( 2 H, dt, J=3.1 Hz, 11.5 Hz), 3.49 (2 H, dt, J=2.1 Hz, 12.2 Hz), 2.80 (2 H, br d, J= 11.5 Hz), 2.58-2.40 (4 H, m, 2.43 ppm에서 2 H, s 포함), 2.15 (2 H, br t, J=7.3 Hz), 1.98 (2 H, br d, J=13.7 Hz), 1.70-1.40 (16 H, m, 1.47 ppm에서 9 H, s 포함), 1.30-1.10 (2 H, m).
단계 6. tert -부틸 4-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
CH2Cl2(20 mL) 중의 스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온(600 mg, 3.2 mmol, 문헌[J. Med. Chem., 1996, 39, 143, Howard, Harry R. 등]) 및 트리에틸아 민(972 mg, 9.6 mmol)의 용액을 교반시킨 후, 4-니트로클로로포르메이트(677 mg, 3.4 mmol)을 실온에서 첨가하고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, CH2Cl2(5 mL) 중의 tert-부틸 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(1.0 g, 3.2 mmol, 실시예 1의 단계 5)의 용액을 실온에서 첨가하고 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(30 mL x 3)로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황갈색 오일을 얻었다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(11:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 황색 오일의 표제 화합물(1.3 g, 75%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7.10 (3 H, m), 3.83-3.75 (2 H, m), 3.52-3.47 (2 H, m), 3.29-3.20 (2 H, m), 2.83-2.75 (2 H, m), 2.44 (2 H, s), 2.25-1.20 (28 H, m).
단계 7. 4-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산
CH2Cl2(14 mL) 중의 tert-부틸 4-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(2.3 g, 4.38 mmol, 실시예 1의 단계 6)의 용액에 실온에서 트리플 루오로아세트산(18 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축하여 황색 오일을 얻고, H2Cl2(200 mL)을 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액(80 mL)으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 시럽을 얻은 다음, 이를 CH2Cl2/메탄올(15:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.1 g, 정량적 수율)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 재결정화시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
융점: 146.3℃
IR (KBr) υ: 2943, 2864, 1733, 1558, 1465, 1352, 1151, 1109, 759 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.30-7.15 (3 H, m), 3.95-3.72 (4 H, m), 3.40-3.25 (2 H, m), 3.20-3.06 (2 H, m), 2.65-2.45 (4 H, m), 2.25-1.85 (13 H, m), 1.60-1.40 (4 H, m). CO2H로 인한 시그널(signal)은 관찰되지 않았다.
C26H35N3O5ㆍO.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 65.87; H, 7.55; N, 8.86. 실측치: C, 65.58; H, 7.39; N, 8.86.
실시예 2:
2,2-디메틸-3-[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보 닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로판산
Figure 112007060440713-PCT00017
단계 1. tert -부틸 4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 실시예 6의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Rf=0.2 (헥산/에틸 아세테이트(8/1))
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=9 Hz), 7.31 -7.10 (3 H, m), 4.20-4.05 (2 H, m), 3.35-3.25 (2 H, m), 2.80-2.60 (2 H, m), 2.25-1.80 (9 H, m), 1.80-1.65 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.30-1.10 (2 H, m).
단계 2. 2'-옥소- N -(피페리딘-4-일메틸)스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-카복사미드
tert-부틸 4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(750 mg, 1.8 mmol, 실시예 2의 단계 1)를 메탄올(20 mL) 중의 10% HCl에 용해시키고 그 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반시켰다. 농축시켜 얻은 무색 오일을 CH2Cl2/메탄올/NH4OH(12/1/0.1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(570 mg, 정 량적 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 328 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1 H, br s), 8.24 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.31-7.10 (3 H, m), 3.32-3.25 (2 H, m), 3.15-3.09 (2 H, m), 2.67-2.60 (2 H, m), 2.30-1.60 (12 H, m), 1.32-1.10 (2 H, m).
단계 3. 메틸 2,2-디메틸-3-[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트
CH2Cl2(40 mL) 중의 2'-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-카복사미드(480 mg, 1.5 mmol, 실시예 2의 단계 2) 및 메틸 2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(248 mg, 1.7 mmol, 문헌[Synth. Commun., 1997, 27, 2505, Kim, Hwa-Ok 등])의 용액을 교반시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(623 mg, 2.9 mmol)를 1 분량으로 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)을 첨가하고, CH2Cl2(30 mL x 2)로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로 용출시키면서 아미노프로필-실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 무색 오일의 표제 화합물(150 mg, 23%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 442 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1 H, br s), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.31 -7.10 (3 H, m), 3.65 (3H, s), 3.27-3.20 (2 H, m), 2.85-2.75 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.23-1.90 (11 H, m), 1.70-1.60 (2 H, m), 1.35-1.28 (2 H, m), 1.15 (6 H, s).
단계 4. 2,2-디메틸-3-[4-({(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로판산
아세트산(2 mL) 중의 메틸 2,2-디메틸-3-[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트(170 mg, 0.38 mmol, 실시예 2의 단계 3)의 용액을 교반시킨 후, 물(2 mL) 중의 H2SO4(113 mg)을 첨가하고 그 혼합물을 36 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체 NaHCO3(500 mg)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 그 고체에 CH2Cl2(40 mL)를 첨가하고 10 분 동안 교반시키고, MgSO4에서 건조시켰다. 용액을 여과 및 농축시킨 결과 황색 오일을 얻었다. 오일을 CH2Cl2/메탄올(14:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(130 mg, 80%)을 수득하였다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 백색 분말을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 427 (M+H)+.
융점: 189.1℃
IR (KBr) υ: 2950, 1732, 1600, 1537, 1475, 1348, 1321, 1280, 1153, 964, 873, 758 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.10 (3 H, m), 3.36-3.20 (2 H, m), 3.20-3.10 (2 H, m), 2.56 (2 H, s), 2.54-2.40 (2 H, m), 2.30-1.60 (11 H, m), 1.58-1.35 (2 H, m), 1.24 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C24H33N3O4ㆍ0.3H2O에 대한 분석 이론치: C, 66.58; H, 7.82; N, 9.71. 실측치: C, 66.33; H, 7.72; N, 9.51.
실시예 3:
1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실산
Figure 112007060440713-PCT00018
단계 1. tert -부틸 1-(요오도메틸)시클로프로판카복실레이트
테트라하이드로퓨란(80 mL) 중의 디이소프로필아민(7.7 mL, 0.055 mol)의 용액을 교반시킨 후, n-부틸 리튬(시클로헥산 중 1.59 M, 34 mL, 0.055 mol)을 -70℃에서 천천히 가하고 그 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 tert-부틸 시클로프로판카복실레이 트(6.5 g, 0.046 mol, 문헌[Z. Elektrochem. Angew.Phys. Chem., 1937, 70, 392, Kohlrausch 등])를 적가하고 그 혼합물을 3 시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 디요오도메탄(4.0 mL, 0.050 mol)을 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 그 용액에 포화 NH4Cl 수용액(80 mL)을 첨가하고 디에틸 에테르(50 mL)로 추출하고, 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 헥산/디에틸 에테르(40:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 조(crude) 생성물로서 수득하였다. 조 생성물은 추가 정제시키지 않고 사용하였다.
Rf: 0.3 (헥산/디에틸 에테르(40:1))
단계 2. tert -부틸 1-[(4-{[( tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로프로판카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 tert-부틸 1-(요오도메틸)시클로프로판카복실레이트(1.9 g 6.7 mmol, 실시예 3의 단계 1), tert-부틸(피페리딘-4-일메틸)카바메이트(3.0 g, 14 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(5.8 mL, 34 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트/톨루엔(1:2, 60 mL x 2)으로 추출하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. CH2Cl2/메탄올(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 갈색 오일의 표제 화합물(560 mg, 11%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.60 (1 H, br), 3.08-2.82 (4 H, m), 2.59 (2 H, s), 2.10-1.90 (2 H, m), 1.75-1.55 (4 H, m), 1.50-1.05 (23 H, m).
단계 3. 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실산
tert-부틸 1-[(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로프로판카복실레이트(211 mg, 0.57 mmol, 실시예 3의 단계 2)를 디옥산(5 mL) 중의 10% HCl에 용해시키고 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 그 결과 생성된 갈색 현탁액을 농축시켜 담황색 고체의 표제 화합물(150 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI) m/z: 211 (M-H)-.
단계 4. 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실산
1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실산(실시예 3의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. CH2Cl2/메탄올(18:1 ~ 10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 정제를 수행하여 백색 고체의 표제 화합물(130 mg, 53%)을 수득하였다. 고체를 헥산/디에틸 에테르로 분쇄혼화(trituration)하고, 여과로 수집하여 백색 고 체의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 426 (M+H)+.
융점: 186.5℃.
IR (KBr) υ: 3300, 2960, 2908, 1743, 1697, 1542, 1463, 1348, 1267, 1161, 1143, 1105, 779 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.14 (3 H, m), 3.43-3.15 (4 H, m), 2.59 (2 H, s), 2.30-1.60 (17 H, m), 0.65-0.56 (2 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C24H31N3O4에 대한 분석 이론치: C, 67.74; H, 7.34; N, 9.88. 실측치: C, 67.45; H, 7.36; N, 9.80.
실시예 4:
1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00019
단계 1. 메틸 1-(요오도메틸)시클로펜탄카복실레이트
메틸 시클로펜탄카복실레이트로부터 실시예 3의 단계 1에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.73 (3 H, s), 3.42 (2 H, s), 2.30-2.15 (2 H, m), 1.80-1.55 (6 H, m).
단계 2. 메틸 1-[(4-{[ tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로펜탄카복실레이트
메틸 1-(요오도메틸)시클로펜탄카복실레이트로부터 실시예 3의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.58 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.77 (2 H, br d, J=11.5 Hz), 2.55 (2 H, s), 1.70-1.50 (9 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.25-1.08 (2 H, m).
단계 3. 메틸 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄카복실레이트
CH2Cl2(25 mL) 및 트리플루오로아세트산(5 mL) 중의 메틸 1-[(4-{[tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로펜탄카복실레이트(1.16 g, 3.27 mmol, 실시예 4의 단계 2)의 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액(100 mL)으로 염기성화시키고, CHCl3(100 mL)로 5 회 추출하였다. 추출물을 합한 후 MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 시럽의 표제 화합물(0.831 g, 100%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 255 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ 3.66 (3 H, s), 2.78 (2 H, d, J=11.5 Hz), 2.62-2.50 (4 H, m), 2.15-1.98 (4 H, m), 1.80-1.40 (9 H, m), 1.30-1.05 (2 H, m).
단계 4. 메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실레이트
메틸 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄 카복실레이트(실시예 4의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.10 (3 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.28-3.20 (2 H, m), 2.82-2.75 (2 H, m), 2.56 (2 H, s), 2.25-1.40 (21 H, m), 1.38-1.12 (2 H, m).
단계 5. 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로펜탄카복실산
메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로프로판카복실레이트(실시예 4의 단계 4)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
융점: 188.1℃
IR (KBr) υ: 3301, 2935, 2869, 1730, 1602, 1531, 1469, 1278, 1147, 758 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.32-7.14 (3 H, m), 3.31 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.23-3.12 (2 H, m), 2.67 (2 H, s), 2.50-2.32 (2 H, m), 2.31-1.56 (17 H, m), 1.55-1.32 (4 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C26H35N3O4ㆍ0.5H2O에 대한 분석 이론치: C, 67.51; H, 7.84; N, 9.08. 실측치: C, 67.17; H, 7.83; N, 8.85.
실시예 5:
1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00020
단계 1. 메틸 1-[(4-{[ tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로부탄카복실레이트
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트(12.8 g, 60 mmol) 및 메틸 1-포르밀시클로부탄카복실레이트(2.13 g, 15 mmol, 문헌[J. Org. Chem., 1993, 58, 6843, Davis, Charles R.; Swenson, Dale C; Burton, Donald J.])의 혼합물을 교반시킨 후, 주위 온도에서 아세트산(8.6 mL, 150 mmol)을 첨가하였다. 30 분 경과 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12.7 g, 60 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 넣었다. 수층을 CH2Cl2로 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기상을 합한 후 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(4.25 g, 83%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.69 (3 H, s), 2.96 (2 H, t, J=6.2 Hz), 2.75 (2 H, d, J=11.4 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.37-2.46 (2 H, m), 1.78-2.05 (6 H, m), 1.45-1.65 (2 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.09-1.21 (2 H, m).
단계 2. 메틸 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실레이트
메틸 1-[(4-{[tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로부탄카복실레이트(실시예 5의 단계 1)로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 241 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3 H, s), 2.72-2.78 (2 H, m), 2.66 (2 H, s), 2.54 (2 H, d, J=6.2 Hz), 2.34 -2.47 (2 H, m), 1.79-2.04 (8 H, m), 1.54-1.64 (2 H, m), 1.05-1.35 (3 H, m).
단계 3. 메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실레이트
메틸 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄 카복실레이트(실시예 5의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 ( 1 H1 br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.10 (3 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.27-3.21 (2 H, m), 2.88-2.70 (2 H, m), 2.68 (2 H, s), 2.49-2.35 (2 H, m), 2.28-2.15 (2 H, m), 2.14-1.75 (13 H, m), 1.70-1.62 (2 H, m), 1.34-1.15 (2 H, m).
단계 4. 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실레이트(실시예 5의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
융점: 171.0℃.
IR (KBr) υ: 3303, 2937, 2868, 1728, 1537, 1461, 1280, 1226, 1145, 765, 750 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1 H, br s), 8.20 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.32-7.12 (3 H, m), 3.30 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.14-3.00 (2 H, m), 2.77 (2 H, s), 2.60-2.46 (2 H, m), 2.45-1.70 (17 H, m), 1.54-1.35 (2 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C25H33N3O4ㆍ0.5H2O에 대한 분석 이론치: C, 66.94; H, 7.64; N, 9.37. 실측치: C, 66.95; H, 7.75; N, 9.32.
실시예 6:
2-에틸-2-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}부탄산
Figure 112007060440713-PCT00021
단계 1. 메틸 2-[(4-{[ tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]- 2-에틸부타노에이트
메틸 2-에틸-2-포르밀부타노에이트(문헌[Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1985, 3, 119, Okano, K.; Morimoto, T.; Sekiya, M.])를 사용하여 실시예 5의 단계 1과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 357 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62-4.48 (1 H, br), 3.65 (3 H, s), 3.01 -2.93 (2 H, m), 2.73-2.65 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.13-2.02 (2 H, m), 1.73-1.50 (6 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.28-1.10 (3 H, m), 0.76 (6 H, t, J=7.5 Hz).
단계 2. 메틸 2-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}-2-에틸부타노에이트
메틸 2-[(4-{[tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]-2-에틸부타노에이트(실시예 6의 단계 1)로부터 실시예 4의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 459 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.92-8.86 (1 H, m), 8.28-8.23 (1 H, m), 7.20-7.12 (3 H, m), 4.77-4.61 (1 H, m), 3.65 (3 H, S), 3.27 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.75-2.66 (2 H, m), 2.47 (2 H, s), 2.16-2.05 (2 H, m), 1.72-1.49 (10 H, m), 1.38-1.21 (5 H, m), 0.76 (6 H, d, J=7.5 Hz).
단계 3. 메틸 2-에틸-2-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]- 1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}부타노에이트
메틸 2-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}-2-에틸 부타노에이트(실시예 6의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 470 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.30-7.13 (3 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.24 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.75-2.69 (2 H, m), 2.47 (2 H, m), 2.30-1.50 (20 H, m), 1.35-1.20 (2 H, m), 0.76 (3 H, t, J=6.0 Hz).
단계 4. 2-에틸-2-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}부탄산
메틸 2-에틸-2-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}부타노에이트(실시예 6의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 456 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3323, 2937, 1732, 1596, 1539, 1463, 1348, 1147, 746 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1 H, br s), 8.22 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.15 (3 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.18-3.05 (2 H, m), 2.61 (2 H, s), 2.57-2.40 (2 H, m), 2.30-1.25 (17 H, m), 0.88 (6 H, t, J=9.0 Hz). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C26H37N3O4ㆍ0.4H2O에 대한 분석 이론치: C, 67.48; H, 8.23; N, 9.08. 실측치: C, 67.87; H, 8.13; N, 8.95.
실시예 7:
1-{[4-({[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00022
단계 1. 에틸 1-[(4-{[ tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸] 시클로부탄카복실레이트
[시클로부틸이덴(에톡시)메톡시](트리메틸)실란(문헌[J, Chem. Soc. D., 1971, 136, Kuo. Y-N. 등])으로부터 실시예 8의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (1 H, br), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz), 2.96 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.76 (2 H, d, J=11.4 Hz), 2.48-2.33 (2 H, m), 2.05-1.80 (6 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.25 (3 H, q, J=7.1 Hz), 1.40-1.05 (7 H, m).
단계 2. 1-[(4-{[ tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸] 시클로부탄카복실산
에틸 1-[(4-{[tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸] 시클로부탄카복실레이트(4.2 g, 11.9 mmol, 실시예 7의 단계 1), 2 N NaOH(18 mL) 및 에탄올(12 mL)의 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 얼음조(ice bath)에서 냉각시키고, 혼합물의 pH가 대략 pH 5-6이 될 때까지 2 N HCl(약 19 mL)을 첨가하였다. 전체를 CH2Cl2/i-프로판올(3:1, 30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합한 후 Na2SO4에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 농축하여 황색 고체의 표제 화합물(3.8 g, 98%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (1 H, m), 3.20-3.10 (2 H, m), 3.08-2.99 (2 H, m), 2.91 (2 H, s), 2.60-2.38 (4 H, m), 2.35-2.16 (2 H, m), 2.05-1.76 (6 H, m), 1.65 (1 H, m), 1.44 (9 H, s).
단계 3. 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 4-메틸벤젠설포네이트
N2 하의 500 mL 짜리 3-구(neck) 둥근 바닥 플라스크 안에서 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 1-[(4-{[tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸] 시클로부탄카복실산(30 g, 92 mmol, 실시예 7의 단계 2)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 상기 현탁액에 테트라하이드로퓨란(150 mL) 중의 p-톨루엔설 폰산 일수화물(52.4 g, 276 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10 분 교반시킨 후, 생성된 용액을 3 시간 동안 환류 조건 하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 트리에틸아민(28.1 mL, 202 mmol)을 1 시간에 걸쳐 아주 천천히 첨가하였다. 트리에틸아민을 첨가하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 생성된 백색 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 여과시켜 얻은 고체를 테트라하이드로퓨란(100 mL x 2)으로 세척하고, 50℃에서 5 시간 동안 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물(35 g, 96%)을 수득하였다.
융점: 210℃
1H-NMR (D2O) δ: 7.40 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 3.28-3.00 (4 H, m), 2.80-2.57 (4 H, m), 2.09 (3 H, s), 2.18-1.97 (2 H, m), 1.85-1.58 (8 H, m), 1.36-1.12 (2 H, m).
단계 4. 1-{[4-({[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
6'-플루오로스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온(문헌[Acta Chem. Scand. Ser. B, 1974, 28, 225, Joensson, N 등]) 및 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 7의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 458 (M+H)+.
융점: 150.3℃
IR (KBr) υ: 3305, 2935, 1735, 1602, 1492, 1440, 1357, 1296, 1228, 1157, 1095, 869 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1 H, br s), 8.01 (1 H, dd, J=5.4, 8.1 Hz), 6.92-6.83 (1 H, m), 3.30 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.15-3.03 (2 H, m), 2.78 (3 H, s), 2.64-2.50 (2 H, m), 2.45-1.70 (16 H, m), 1.55-1.36 (2 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C25H32FN3O4ㆍ0.4H2O에 대한 분석 이론치: C, 64.61 ; H, 7.11 ; N, 9.01. 실측치: C, 64.31 ; H, 7.11 ; N, 9.05.
실시예 8:
4-{[4-({[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실산
Figure 112007060440713-PCT00023
단계 1. tert -부틸 {[1-(에톡시메틸)피페리딘-4-일]메틸}카바메이트
에탄올(19 mL) 중의 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트(7.0 g, 33 mmol)의 용액을 교반시킨 후, 파라포름알데히드(1.2 g, 39 mmol) 및 K2CO3(5.4 g, 39 mmol)을 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 여과시킨 후 여과 케이크(filter cake)를 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 휘발 성분을 증발에 의해 제거하고 백색 분말의 표제 화합물(8.9 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.60 (1 H, br s), 4.07 (2 H, s), 3.49 (2 H, q, J=7.1 Hz)1 3.08-2.83 (4 H, m), 2.50-2.36 (2 H, m), 1.75-1.60 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.52-1.35 (1 H, m), 1.19 (3 H, t, J=7.1 Hz), 1.31 -1.12 (2 H, m).
단계 2. [메톡시(테트라하이드로-4 H -피란-4-일이덴)메톡시](트리메틸)실란
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 디이소프로필아민(1.6 g, 0.016 mol)의 용액을 교반시킨 후, 0℃의 질소 하에서 n-부틸리튬(헥산 중 1.59 M, 9.2 mL, 0.014 mol)을 첨가하고 20 분 간 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(1.9 g, 0.013 mol) 및 트리메틸실릴 클로라이드(2.0 mL, 0.015 mol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 3 시간에 걸쳐 점차적으로 실온까지 가온시켰다. 휘발 성분을 증발시켜 제거하고 잔여물을 헥산으로 세척해가면서 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 진공에서 건조시켜 투명 황색 오일의 표제 화합물(2.9 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64-3.59 (4 H, m), 3.52 (3 H, s), 2.24 (2 H, t, J= 5.2 Hz), 2.15 (2 H, t, J= 5.3 Hz), 0.22 (9 H, s).
단계 3. 메틸 4-[(4-{[( tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실레이트
CH2Cl2(30 mL) 중의 tert-부틸 {[1-(에톡시메틸)피페리딘-4-일]메틸}카바메이트(4 g, 14 mmol, 실시예 8의 단계 1) 및 [메톡시(테트라하이드로-4H-피란-4-일이덴)메톡시](트리메틸)실란(2.9 g, 13 mmol, 실시예 8의 단계 2)의 용액을 교반시킨 후, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(0.24 mL, 1.3 mmol)를 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(150 mL)으로 담금질(quenching)하고, CH2Cl2(30 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨에서 건조한 후 여과시켰다. 용매를 제거하고 얻은 잔연물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 무색 오일의 표제 화합물(6.3 g, 64%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 371 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.57 (1 H, br s), 3.84-3.78 (2 H, m), 3.70 (3 H, s), 3.49-3.41 (2 H, m), 2.99-2.95 (2 H, m), 2.73-2.68 (2 H, m), 2.47 (2 H, s), 2.19-2.11 (2 H1 m), 2.06-2.01 (2 H, m), 1.61-1.51 (5 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.24-1.11 (2 H, m).
단계 4. 4-[(4-{[( tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]테트 라하이드로-2 H -피란-4-카복실산
메탄올(32 mL) 중의 메틸 4-[(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(6.47 g, 17.5 mmol, 실시예 8의 단계 3)의 용액에 5 N NaOH 수용액(10 mL)을 실온에서 첨가하였다(발열 반응). 생성된 용액을 60℃에서 7 시간 동안 교반시킨 다음, 빙냉조(ice-cold bath)에서 5~10℃로 냉각시켰다. 이 용액에 5 N HCl 수용액(10 mL)를 첨가하여 생성된 용액(pH 값은 약 pH 6 정도였다)을 농축시켰다. 잔여물에는 2-프로판올(80 mL)을 첨가하였다. 그 용액을 농축시켰다. 잔여물에 2-프로판올(80 mL)를 첨가하고 다시 농축시켰다. 잔여물을 에탄올(80 mL)로 희석한 후 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 규조토 패드(5.0 g)를 통해 여과시켜서 NaCl을 제거하였다. 규조토 패드는 에탄올(20 mL)로 세척하고 여액은 합하여 농축하였다. 그 잔여물에는 CH3CN(40 mL)을 첨가하고 농축시켰다. 이 과정 동안, 백색 침전물이 생성되었다. 잔여물에 CH3CN(40 mL)을 첨가하여 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시켜 얻은 고체를 CH3CN(10 mL)으로 세척한 다음, 감압 하에서 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물(4.1 g, 65%)을 수득하였다.
융점: 129℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.66 (1 H, m), 3.93-3.82 (3 H, m), 3.15-2.99 (4 H, m), 2.58 (2 H, s), 2.58-2.45 (2 H, m), 1.98-1.76 (4 H, m), 1.55-1.35 (6 H, m), 1.44 (9 H, s).
단계 5. 4-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실산 4-메틸벤젠설포네이트
N2 하의 300 mL 짜리 3-구 둥근 바닥 플라스크 안에 4-[(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(10 g, 28 mmol, 실시예 8의 단계 4)을 넣고, i-프로판올(150 mL) 중의 p-톨루엔설폰산 일수화물(16g, 84 mmol)의 용액을 실온에서 부었다. 생성된 혼합물을 60℃에서 7 시간 동안 N2 하에서 교반시키고, 트리에틸아민(8.6 mL, 62 mmol)을 2 시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 트리에틸아민을 첨가하는 동안 백색 침전물이 생겼다. 생성된 백색 현탁액을 60℃에서 3 시간, 50℃에서 5 시간, 실온에서 10 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하여 얻은 고체를 i-프로판올(100 mL)로 세척하고, 50℃에서 5 시간 동안 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물(10.5 g, 87%0을 수득하였다.
융점: 247℃
1H-NMR (D2O) δ: 7.54 (2 H, d, J=7.4 Hz), 7.22 (2 H, J=7.4 Hz), 3.80-3.65 (2 H, m), 3.55-3.40 (4 H, m), 3.20-2.75 (6 H, m), 2.24 (3 H, s), 1.90-1.80 (6 H, m), 1.55-1.35 (4 H, m)
단계 6. 4-{[4-({[(6'-플루오로-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2 H -피란-4-카복실산
6'-플루오로스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-2'(1'H)-온(문헌[Acta Chem. Scand. Ser. B, 1974, 28, 225, Joensson, N 등]) 및 4-{[4-(아미노 메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 8의 단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 488 (M+H)+.
융점: 161.3℃
IR (KBr) υ: 3315, 2943, 2869, 1733, 1604, 1541, 1473, 1359, 1298, 1228, 1157, 1099, 867 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.16-7.11 (1 H, m), 6.90-6.84 (1 H, m), 3.90-3.75 (4 H, m), 3.31 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.18-3.06 (2 H, m), 2.65-2.45 (4 H, m), 2.25-1.75 (13 H, m), 1.58-1.40 (4 H, m). CO2H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C26H34FN3O5ㆍ0.4H2O에 대한 분석 이론치: C, 63.12; H, 7.09; N, 8.49. 실측치: C, 62.83; H, 7.09; N, 8.45.
실시예 9:
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00024
3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, Robertson, David W 등]) 및 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 7의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
융점: 170.9℃
IR (KBr) υ: 3440, 3296, 2933, 1735, 1705, 1608, 1541, 1382, 1346, 1271, 1159, 966, 773 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.18 (2 H, m), 3.31 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.12-3.01 (2 H, m), 2.78 (2 H, s), 2.61-2.48 (2 H, m), 2.45-2.25 (3 H, m), 2.00-1.75 (6 H, m), 1.44 (3 H, s), 1.55-1.40 (6 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C23H31N3O4ㆍ0.4H2O에 대한 분석 이론치: C, 65.66; H, 7.62; N, 9.99. 실측치: C, 65.82; H, 7.64; N, 9.89.
실시예 10:
3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메 틸)피페리딘-1-일]프로판산
Figure 112007060440713-PCT00025
단계 1. 에틸 3-(4-{[( tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)프로파노에이트
에탄올(30 mL) 중의 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트(3.0 g, 14 mmol) 및 에틸 아크릴레이트(1.7 g, 17 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용액을 농축시켜 투명 무색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH2Cl2/메탄올(14:1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 무색 오일의 표제 화합물(4.0 g, 91%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 315 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.61 (1 H, br s), 4.13 (2 H, q, J=8.1 Hz), 3.01 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.98-2.80 (2 H, m), 2.05-1.90 (2 H, m), 1.70-1.60 (2 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.25 (3 H, t, J=8.1 H), 1.55-1.20 (4 H, m).
단계 2. 에틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트
CH2Cl2(5 mL) 중의 에틸 3-(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)프로파노에이트(500 mg, 1.6 mmol, 실시예 10의 단계 1)의 용액을 교반시킨 후, 트리플루오로아세트산(1.2 mL, 16 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔여 오일을 CH2Cl2(60 mL)에 용해시킨 후, 고체 K2CO3(5 g)를 첨가하고, 10 분간 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 그 여액을 농축시켜 담황색 오일의 에틸 3-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트를 얻었다. 다음 커플링(coupling) 반응을 3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, Robertson, David W 등]) 및 에틸 3-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일] 프로파노에이트로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 수행하였다.
MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.73 (1 H, br s), 8.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.10 (2 H, m), 4.13 (2 H, q, J=8.1 Hz), 3.29 (2 H, t, J=5.4 Hz), 2.98-2.85 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J=8.1 Hz), 2.49 (2 H, t, J=8.1 Hz), 2.05-1.95 (2 H, m), 1.81-1.70 (2 H, m), 1.50-1.20 (13 H, m).
단계 3. 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로판산
에틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트(실시예 10의 단계 2)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3315, 1733, 1606, 1541, 1460, 1379, 1344, 1269, 1163, 958, 769 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.79 (1 H1 br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.40-7.15 (3 H, m), 3.40-3.24 (2 H, m), 3.20-3.18 (2 H, m), 2.85-2.73 (2 H, m), 2.39-2.21 (2 H, m), 2.00-1.75 (3 H, m), 1.55-1.30 (10 H, m). CO2H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C20H27N3O4ㆍ1.0H2OㆍO.5MeOHㆍO.2CH2Cl2에 대한 분석 이론치: C, 58.57; H, 7.46; N, 9.90. 실측치: C, 58.94; H, 7.16; N, 9.81.
실시예 11:
3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00026
단계 1. tert -부틸 4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, Robertson, David W 등]) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레 이트로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.76 (1 H, br s), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.15 (3 H, m), 4.25-4.03 (2 H, m), 3.36-3.23 (2 H, m), 2.79-2.60 (2 H, m), 1.85-1.69 (2 H, m), 1.55-1.36 (16 H, m), 1.30-1.10 (2 H, m).
단계 2. 3,3-디메틸-2-옥소- N -(피페리딘-4-일메틸)인돌린-1-카복사미드
tert-부틸 4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 11의 단계 1)로부터 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 302 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1 H, br s), 8.25 (2 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.15 (3 H, m), 3.29 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.15-3.05 (2 H, m), 2.67-2.55 (2 H, m), 1.80-1.74 (2 H, m), 1.43 (6 H, s), 1.28-1.18 (2 H, m). NH(피페리딘)으로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 3. 메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
3,3-디메틸-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)인돌린-1-카복사미드(실시예 11의 단계 2)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였 다.
MS (ESI) m/z: 416 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.70 (1 H, br s), 8.25 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.33-7.15 (3 H, m), 3.65 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.84-2.72 (2 H, m), 2.46 (2 H, s), 2.23-2.10 (3 H, m), 1.73-1.54 (2 H, m), 1.43 (6 H, m), 1.38-1.24 (2 H, m), 1.15 (6 H, s).
단계 4: 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 11의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 402 (M+H)+.
융점: 164.5℃
IR (KBr) υ: 3402, 3317, 2943, 2858, 1616, 1596, 1541, 1498, 1307, 1263, 1105, 985 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1 H, br s), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7.18 (3 H, m), 3.32 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.24-3.06 (2 H, m), 2.60-2.38 (4 H, m), 1.97- 1.65 (3 H, m), 1.60-1.28 (8 H, m), 1.24 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C22H31N3O4에 대한 분석 이론치: C, 65.81 ; H, 7.78; N, 10.47. 실측치: C, 65.56; H, 7.83; N, 10.36.
실시예 12:
3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00027
단계 1. N -[(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드
3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, Robertson, David W 등]) 및 4-(아미노메틸)-1-벤질피페리딘-4-올(문헌[Synth. Commun., 1994, 24, 1483, Somanathan, R. 등])로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 408 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.16 (8 H, m), 5.30 (2 H, s), 3.54 (2 H, s), 3.45 (2 H, d, J=5.4 Hz), 2.70-2.56 (2 H, m), 2.46-2.33 (2 H, m), 2.27 (1 H, s), 1.80-1.67 (2 H, m), 1.43 (6 H, m).
단계 2. N -[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드
메탄올 중의 10% HCl 중의 N-[(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드(280 mg, 0.68 mmol, 실시예 12의 단계 1) 및 수산화팔라듐(80 mg, 탄소 상의 20 중량%의 Pd)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 20 시간 동안 교반시켰다. 규조토 패드를 통해 혼합물을 여과시키고, 메탄올로 세척하고, 여액을 농축시켜 담황색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH2Cl2/메탄올/NH4OH(10:1:0.2)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 황색 오일의 표제 화합물(73 mg, 34%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 318 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.95 (1 H, br s), 8.25-8.16 (1 H, m), 7.35-7.12 (3 H, m), 3.51-3.40 (4 H, m), 3.05-2.80 (4 H, m), 1.75-1.55 (2 H, m), 1.44 (6 H, s).
단계 3: 메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
N-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드(실시예 12의 단계 2)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Rf: 0.25 (아미노프로필-실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트(2/1))
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
단계 4: 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 12의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 418 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.01 (1 H, br s), 8.20 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.33-7.15 (3 H, m), 3.50-3.45 (2 H, m), 3.00-2.85 (4 H, m), 2.65-2.55 (2 H, m), 1.81 -1.45 (4 H, m), 1.45 (6 H, s), 1.25 (6 H, s). OH 및 CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C22H32O5N3 에 대한 HRMS (FAB) (M+H)+ 이론치 418.2342, 실측치 418.2356
실시예 13:
1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥산카복실산
Figure 112007060440713-PCT00028
단계 1. 메틸 1-[(4-{[( tert -부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로헥산카복실레이트
[시클로헥실이덴(메톡시)메톡시](트리메틸)실란(문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1989, 303, Hannaby, Malcolm 등])을 사용하여 실시에 8의 단계 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.56 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 2.97 (2 H, t, J=6.1 Hz), 2.71 (2 H, br d, J=11.7 Hz), 2.43 (2 H, s), 2.11 (2 H, br t, J=11.5 Hz), 2.03 (2 H, br d, J=11.4 Hz), 1.65-1.10 (22 H, m).
단계 2: 메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥산카복실레이트
메틸 1-[(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-일)메틸]시클로헥산카복실레이트(실시예 13의 단계 1)로부터 실시예 10의 단계 2와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.15 (3 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.24 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.80-2.68 (2 H, m), 2.44 (2 H, s), 2.25-1.15 (25 H, m).
단계 3. 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥산카복실산
메틸 1-{[4-({[(2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로헥산카복실레이트(실시예 13의 단계 2)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+
융점: 160.4℃
IR (KBr) υ: 3300, 2923, 2862, 1728, 1600, 1552, 1469, 1346, 1265, 1222, 1143, 752 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (1 H, br s), 8.21 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.32-7.13 (3 H, m), 3.30 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.16-3.03 (2 H, m), 2.60 (2 H, s), 2.55-2.40 (2 H, m), 2.27-1.26 (23 H, m). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C27H37N3O4ㆍ0.8H2O에 대한 분석 이론치: C, 67.28; H, 8.07; N, 8.72. 실측치: C, 67.46; H, 8.05; N, 8.66.
실시예 14:
2'-옥소- N -[(1-{[1-(1 H -테트라졸-5-일)시클로펜틸]메틸}피페리딘-4-일)메틸]스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-카복사미드
Figure 112007060440713-PCT00029
단계 1: α-시클로펜틸테트라졸-5-아세트산 에틸 에스테르
1,4-디옥산(100 mL) 중의 1-시아노-1-시클로펜탄카복실산 에틸 에스테르(6.19 g, 37.0 mmol, 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 369-374])의 용액을 교반시킨 후, (CH3CH2CH2CH2)3SnN3(12.3 g, 37.0 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물에 1,4-디옥산(50 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 헥산으로 2회 세척하여 표제 화합물의 조 생성물을 황색 오일로서 얻은 다음, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 2-벤질-α-시클로펜틸-2 H -테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
아세톤(200 mL) 중의 α-시클로펜틸테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르(실시예 14의 단계 1) 및 K2CO3(12.3 g, 89.0 mmol)의 혼합물을 교반시킨 후, 벤질 브로마이드(4.84 mL, 40.7 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 14 시간 동안 교반시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정 제하여 표제 화합물(2.95 g, 두 단계에서 27%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 301 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.23 (5 H, m), 5.73 (2 H, s), 4.11 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 2.55-2.35 (4 H, m), 1.88-1.56 (4 H, m), 1.12 (3 H, t, J = 7.1 Hz).
단계 3. 2-벤질-α-시클로펜틸-2 H -테트라졸-5-아세트알데히드
CH2Cl2(50 mL) 중의 2-벤질-α-시클로펜틸-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르(2.92 g, 9.72 mmol, 실시예 14의 단계 2)의 혼합물을 교반시킨 후, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M, 22.5 mL, 22.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 2 M HCl 수용액(50 mL) 및 포화 NH4Cl(10 mL) 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(10:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(862 mg, 35%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 9.71 (1 H, s), 7.50-7.30 (5 H, m), 5.74 (2 H, s), 2.45-2.18 (4 H, m), 1.85-1.66 (4 H, m).
단계 4. tert -부틸 [{1-(2-(2-벤질테트라졸)-2-시클로펜틸메틸)피페리딘-4- 일}메틸]카바메이트
테트라하이드로퓨란(500 mL) 중의 2-벤질-α-시클로펜틸-2H-테트라졸-5-아세트알데히드(850 mg, 3.32 mmol, 실시예 14의 단계 3) 및 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트(7.11 g, 33.2 mmol)의 용액을 교반시킨 후, NaBH(O(CO)CH3)3(3.52 g, 16.6 mmol) 및 아세트산(1.03 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 13 시간 동안 교반시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 교반시키다가 포화 NaHCO3 수용액 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.19 g, 79%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 7.43-7.23 (5 H, m), 5.72 (2 H, s), 4.67 (1 H, br t), 2.88 (2 H, m), 2.66 (2 H, br s), 2.48 (2 H, m), 2.24 (2 H, m), 1.93 (2 H, m), 1.83 (2 H, m), 1.78-1.48 (4 H, m), 1.43 (9 H, s), 1.37 (2 H, m), 1.23 (1 H, m), 0.94 (2 H, m).
단계 5. ({1-[1-(2-벤질-2 H -테트라졸-5-일)시클로펜틸]피페리딘-4-일}메틸)아민
tert-부틸 [{1-(2-(2-벤질테트라졸)-2-시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일}메틸] 카바메이트(150 mg, 0.34 mmol, 실시예 14의 단계 4) 및 메탄올(10 mL) 중의 10% HCl의 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 그 혼합물을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH2Cl2/메탄올/NH4OH(12:1:0.1)로 용출시키면서 실라카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 투명 황색 고체의 표제 화합물(115 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.50-7.25 (5 H, m), 5.73 (2 H, s), 2.67 (2 H, s), 2.60-2.40 (4 H, m), 2.35-2.16 (2 H, m), 2.05-1.78 (4 H, m), 1.75-1.34 (6 H, m), 1.20-0.85 (3H, m).
단계 6. N -[(1-{[1-(2-벤질-2 H -테트라졸-5-일)시클로펜틸]메틸}피페리딘-4-일)메틸]-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-카복사미드
({1-[1-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸]피페리딘-4-일}메틸)아민(실시예 14의 단계 5)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 568 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (1 H, br s), 8.23 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.15 (3 H, m), 5.73 (2 H, s), 3.15 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.67 (2 H, s), 2.54-2.44 (2 H, m), 2.26-2.11 (4 H, m), 2.10-1.76 (10 H, m), 1.70-0.90 (14 H, m).
단계 7. 2'-옥소- N -[(1-{[1-(1 H -테트라졸-5-일)시클로펜틸]메틸}피페리딘-4- 일)메틸]스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2' H )-카복사미드
메탄올(10 mL) 중의 N-[(1-{[1-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)시클로펜틸]메틸}피페리딘-4-일)메틸]-2'-옥소스피로[시클로펜탄-1,3'-인돌]-1'(2'H)-카복사미드(120 mg, 0.21 mmol, 실시예 14의 단계 6) 및 수산화팔라듐(20 mg, 탄소 상의 20 중량%의 팔라듐)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 8 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 그 여액을 농축시켜 투명 무색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH2Cl2/메탄올(16:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(80 mg, 80%)을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄혼화한 후, 여과시켜 수집하여 백색 고체의 표제 화합물(72 mg, 72%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3417, 2958, 1732, 1703, 1548, 1465, 1282, 1161, 769 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ 8.81 (1 H, br s), 8.22 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.12 (3 H, m), 3.40-3.27 (2 H, m), 3.16-3.05 (2 H, m), 2.45-2.31 (2 H, m), 3.00-1.65 (21 H, m), 1.58-1.41 (2 H, m). 테트라졸-H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C26H35N7O2ㆍ1.0H2O에 대한 분석 이론치: C, 63.01 ; H, 7.52; N, 19.78. 실측치: C, 62.90; H, 7.35; N, 19.40.
실시예 15:
1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00030
단계 1. 메틸 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(75 mL) 중의 메틸 (4-플루오로-2-니트로페닐)아세테이트((3.0 g, 0.014 mol, 문헌[Synthesis, 1993, 351, Quallich, George J 등]), 메틸 요오드(2 ml, 0.032 mol) 및 18-크라운-6(925 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 교반시킨 후, 이를 0℃에서 NaH(1.28 g, 0.032 mol, 광유 중 60% 분산액)로 분할하여(portionwise) 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 담금질하였다. 수층을 디에틸에테르(25 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산(1:20 내지 1:4)으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일의 표제 화합물(2.52 g, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1 H, dd, J=8.3, 2.9 Hz), 7.59 (1 H, dd, J=8.9, 5.4 Hz), 7.39-7.29 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 1.66 (6 H, s).
단계 2. 6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2 H -인돌-2-온
아세트산(30 mL) 중의 메틸 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)-2-메틸프로파노에 이트(2.53 g, 0.010 mol, 실시예 15의 단계 1) 및 철 분말(2.34 g, 0.042 mol)의 혼합물을 100℃에서 5.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 메탄올로 세정한(rinse) 후 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 물을 첨가하고 수층을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:6 내지 1:4)으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(1.67 g, 89%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 180 (M+H)+, 178 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.84 (1 H, br s), 7.12 (1 H, dd, J=8.1 , 5.3 Hz), 6.73 (1 H, ddd, J=9.2, 8.1 , 2.4 Hz), 6.65 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 1.39 (6 H, s).
단계 3. 1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 1-{[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 4-메틸벤젠설포네이트(실시예 7의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 432 (M+H)+.
융점: 193℃
IR (KBr) υ: 3300, 2934, 1740, 1605, 1547, 1477, 1385, 1352, 1304, 1236, 1151 cm-1.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=10.2, 2.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.2, 5.4 Hz), 6.94-6.84 (1 H, m), 3.31 (2 H, t, J=5.9 Hz), 3.13-3.00 (2 H, m), 2.78 (2 H, s), 2.61-2.44 (2 H, m), 2.44-2.24 (3 H, m), 2.01-1.80 (5 H, m), 1.82-1.65 (1 H, m), 1.54-1.42 (2 H, m), 1.42 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C23H30N3O4Fㆍ0.7H2O에 대한 분석 이론치: C, 62.20; H, 7.13; N, 9.46. 실측치: C, 61.85; H, 7.14; N, 9.34.
실시예 16:
3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로판산
Figure 112007060440713-PCT00031
단계 1. 에틸 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 에틸 3-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트(실시예 10의 단계 2)로부 터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1 H, br s), 8.05 (1 H, dd, J=10.2, 2.6 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=7.7, 5.4 Hz), 6.93-6.84 (1 H, m), 4.14 (2 H, dd, J=14.3, 7.2 Hz), 3.29 (2 H, t, J=6.2 Hz), 2.96-2.86 (2 H, m), 2.70 (2 H, t, J=7.5 Hz), 2.50 (2 H, t, J=7.5 Hz), 2.06-1.93 (2 H, m), 1.82-1.65 (2 H, m), 1.43-1.28 (2 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.27 (3 H, t, J=14.3 Hz). CH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 2. 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로판산
에틸 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]프로파노에이트(실시예 16의 단계 1)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 392 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3317, 2972, 2937, 1728, 1603, 1545, 1493, 1385, 1354, 1304, 1273, 1155, 1111, 1072 cm-1.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1 H, br s), 8.03 (1 H, dd, J=10.5, 2.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.5, 5.4 Hz), 8.89 (1 H, dt, J=8.5, 2.5 Hz), 3.23 (2 H, t, J=6.3 Hz), 3.25-3.12 (2 H, m), 2.79 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.53 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.38-2.24 (2 H, m), 1.99-1.86 (2 H, m), 1.90-1.70 (1 H, m), 1.56-1.35 (2 H, m), 1.43 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C20H27FN3O4 ([M+H]+)에 대한 HRMS (ESI) m/z 이론치 392.1986, 실측치 392.1993.
실시예 17:
3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00032
단계 1. tert -부틸 4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1 H, t, J=5.5 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=10.2, 2.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.92-6.84 (1 H, m), 4.24-4.03 (2 H, m), 3.34-3.24 (2 H, m), 2.78-2.60 (2 H, m), 1.80-1.64 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.42 (6 H, s), 1.29-1.10 (2 H, m).
단계 2. 6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소- N -(피페리딘-4-일메틸)인돌린-1-카복사미드
tert-부틸 4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 17의 단계 1)로부터 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 320 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1 H, br s), 8.05 (1 H, dd, J=10.3, 2.4 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.93-6.83 (1 H, m), 3.29 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.25-3.08 (2 H, m), 2.65 (2 H,dt, J=12.2, 2.3 Hz), 1.89-1.65 (3 H, m) 1.42 (6 H, s), 1.40-1.15 (2 H, m).
단계 3: 메틸 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)인돌린-1-카복사미드(실시예 17의 단계 2)로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (1 H, br s), 8.05 (1 H, dd, J=10.4, 2.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.92-6.83 (1 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.25 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.83-2.73 (2 H, m), 2.47 (2 H, s) 2.16 (2 H, dt, J=11.6, 2.0 Hz), 1.71-1.56 (2 H, m) 1.56-1.44 (1 H, m), 1.42 (6 H, s), 1.36-1.22 (2 H, m), 1.15 (6 H, s).
단계 4: 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 17의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 134℃.
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3319, 2974, 2930, 1736, 1605, 1545, 1497, 1439, 1350, 1302, 1275, 1231, 1153 cm-1
1H-NMR (DMSO) δ: 8.55 (1 H, t, J=6.1 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=10.6, 2.6 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.3, 5.8 Hz), 7.03 (1 H, ddd, J=9.4, 8.3, 2.6 Hz), 3.18 (2 H, t, J=6.1 Hz), 2.91-2.80 (2 H, m), 2.45 (2 H, s), 2.24-2.12 (2 H, m), 1.67-1.56 (2 H, m) 1.60-1.45 (1 H, m), 1.36 (6 H, s), 1.28-1.10 (2 H, s), 1.06 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C22H30FN3O4에 대한 분석 이론치: C, 62.99; H, 7.21 ; N, 10.02. 실측치: C, 62.66; H, 7.27; N, 9.90.
실시예 18:
[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-아세트산
Figure 112007060440713-PCT00033
단계 1. tert -부틸[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세테이트
테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-N-(피페리딘-4-일메틸)인돌린-1-카복사미드(200 mg, 0.63 mmol, 실시예 17의 단계 2) 및 트리에틸아민(114 μL, 0.82 mmol)의 용액을 0℃에서 교반시키고, tert-부틸 브로모아세테이트(111 μL, 0.75 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안, 35℃에서 4 시간 동안 교반시켰다. 트리에틸아민(17 μL, 0.12 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(18 μL, 0.12 mmol)를 추가로 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성된 용액에 포화 중탄산 나트륨을 가하였다. 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산(1:10 내지 1:6)으로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(203 mg, 74%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1 H, t, J=6.1 Hz), 8.05 (1 H, dd, J=10.4, 2.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.3, 5.6 Hz), 6.87 (1 H, dt, J=8.7, 2.5 Hz), 3.30 (2 H, t, J=6.1 Hz), 3.11 (2 H, s), 3.02-2.92 (2 H, m), 2.16 (2 H,dt, J=11.6, 2.3 Hz), 1.80-1.69 (2 H, m), 1.54-1.33 (3H, m), 1.46 (9 H, s), 1.42 (6 H, s).
단계 2. [4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-아세트산
CH2Cl2(1 mL) 중의 tert-부틸[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]아세테이트(200 mg, 0.46 mmol, 실시예 18의 단계 1) 및 트리플루오로아세트산(106 μL, 1.38 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 중탄산나트륨(116 mg)을 가하여 생성된 용액을 중화시킨 후 농축시켰다. 목적하는 생성물을 CH2Cl2/메탄올(8/1)의 용액에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔여물을 메탄올/디클로로메탄(1:7)으로 용출시키면서 분취용 TLC 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 검(gum)(115 mg, 66%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+.
IR (KBr) υ: 3315, 2937, 2872, 1732, 1686, 1638, 1543, 1497, 1408, 1304, 1275, 1304, 1205, 1130 cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.96 (1 H, dd, J=10.3, 2.4 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.5, 5.6 Hz), 6.83 (1 H, dt, J=8.5, 2.4 Hz), 3.75-3.54 (3 H. br), 3.37-3.23 (2 H, br), 2.90-2.64 (2 H, br), 2.55-1.53 (6 H, br), 1.38 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C19H25FN3O4 ([M+H]+)에 대한 HRMS (ESI) m/z 이론치 378.1829, 실측치 378.1816.
실시예 19:
2-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00034
단계 1. tert -부틸 2-메틸-2-(4-옥소피페리딘-1-일)프로파노에이트
tert-부틸 2-메틸알라니네이트로부터 실시예 1의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95-2.85 (4 H, m), 2.48-2.40 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.35 (6 H, s).
단계 2. tert -부틸 2-(4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트
tert-부틸 2-메틸-2-(4-옥소피페리딘-1-일)프로파노에이트(실시예 19의 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-2.76 (2 H, m), 2.68-2.45 (3 H, m), 2.00-1.75 (4 H, m), 1.47 (9 H, s), 1.27 (6 H1 s).
단계 3. tert -부틸 2-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노에이트
tert-부틸 2-(4-시아노피페리딘-1-일)-2-메틸프로파노에이트(실시예 19의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 5에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 257 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-2.96 (2 H, m), 2.56 (2 H, d, J=5.9 Hz), 2.25-2.13 (2 H1 m), 1.80-1.65 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.27 (6 H, s), 1.30-1.10 (2 H, m). NH 2 로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 4. tert -부틸 2-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노에이트
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 tert-부틸 2-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노에이트(실시예 19의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1 H, br s), 8.05 (1 H, dd, J=10.5, 2.5 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.3, 5.5 Hz), 6.88 (1 H, dt, J=8.6, 2.5 Hz), 3.28 (2 H, t, J=6.2 Hz), 3.10-2.98 (2 H, m), 2.28-2.13 (2 H, m), 1.83-1.64 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.42 (6 H, s), 1.45-1.25 (2 H, m), 1.27 (6 H, s).
단계 5. 2-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로판산
tert-부틸 2-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2-메틸프로파노에이트(실시예 19의 단계 4)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 213℃.
IR (KBr) υ: 3271, 2934, 1736, 1632, 1560, 1495, 1441, 1346, 1302, 1231, 1151 cm-1.
MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO) δ: 8.59 (1 H, t, J=6.0 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=10.7, 2.5 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.3, 5.8 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=9.4, 8.3, 2.5 Hz), 3.23-3.53 (4 H, m), 2.70-2.56 (2 H, m), 1.85-1.65 (3 H, m), 1.63-1.40 (2 H, m), 1.55- 1.42 (1 H, m), 1.37 (6 H, s), 1.23 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C21H28FN3O4ㆍ0.2H2O에 대한 분석 이론치: C, 61.66; H, 7.00; N, 10.27. 실측치: C, 61.26; H, 6.90; N, 10.14.
실시예 20:
3-[4-플루오로-4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00035
단계 1. N -벤조일-4- tert -부톡시카보닐아미노메틸-4-플루오로피페리딘
메탄올(80 mL) 중의 N-벤조일-4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘(문헌[J. Med. Chem. 1999, 42, 1648-1660])(3.54 g, 15.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(4.91 g, 22.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(4.52 g, 89%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 337 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 7.55-7.25 (5 H, m), 5.16 (1 H, br t, J= 6.3 Hz), 4.51 (1 H, m), 3.62 (1 H, m), 3.55-3.00 (4 H, m), 2.10-1.25 (4 H, m), 1.43 (9 H, s)
단계 2. 4- tert -부톡시카보닐아미노메틸-4-플루오로피페리딘
N-벤조일-4-tert-부톡시카보닐아미노메틸-4-플루오로피페리딘(실시예 15의 단계 3)(4.42 g, 13.1 mmol), NaOH(2.62 g, 65.5 mmol), H2O(9.00 mL) 및 에탄올(90.0 mL)의 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔여물에 물과 클로로포름을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산-CH2Cl2로 재결정화시켜 무색 고체의 표제 화합물(1.77 g, 58%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 233 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 4.93 (1 H, m), 3.30 (2 H, dd, J= 21.5, 6.3 Hz), 2.91 (4 H, m), 1.88-1.34 (4 H, m), 1.45 (9 H, s). NH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 3. 메틸 3-(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트
4-tert-부톡시카보닐아미노메틸-4-플루오로피페리딘(실시예 20의 단계 2)으로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.78 (1 H, br s), 3.66 (3 H, s), 3.27 (2 H, dd, J=22.1 , 6.3 Hz), 2.50 (2 H, s), 2.64-2.35 (4 H, m), 1.77-1.50 (4 H, m), 1.44 (9 H, s), 1.15 (6 H, s). NH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 4. 메틸 3-[4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
메틸 3-(4-{[(tert-부톡시카보닐)아미노]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 20의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 247 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (3 H, s), 2.74(2 H, d, J=20.4 Hz), 2.65-2.41 (4 H, m), 2.51 (2 H, s), 1.87-1.20 (4 H, m), 1.16 (6 H, s). NH 2 로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 5. 메틸 3-[4-플루오로-4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 메틸 3-[4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 20의 단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 452 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1 H, t, J=5.3 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=10.6, 2.5 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 6.88 (1 H, dt, J=8.4, 2.5 Hz), 3.66 (3 H, s), 3.56 (2 H, dd, J=21.1 , 5.9 Hz), 2.68-2.45 (4 H, m), 2.51 (2 H, s), 1.89-1.58 (4 H, m), 1.43 (6 H, s) 1.15 (6 H, s).
단계 6. 3-[4-플루오로-4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-[4-플루오로-4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 20의 단계 5)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 176℃.
IR (KBr) υ: 3319, 2974, 2937, 1734, 1607, 1543, 1497, 1352, 1304, 1273, 1232, 1153, 1092 cm-1.
MS (ESI) m/z: 438 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.87 (1 H, t, J=6.3 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=10.2, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 6.90 (1 H, dt, J=8.4, 2.5 Hz), 3.63 (2 H, dd, J=20.7, 6.3 Hz), 3.04-2.94 (2 H, m), 2.86-2.72 (2 H, m), 2.59 (2 H, s), 2.05- 1.74 (4 H, m), 1.44 (6 H, s), 1.24 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C22H29F2N3O4ㆍO.1H2O에 대한 분석 이론치: C, 60.15; H, 6.70; N, 9.57. 실측치: C, 59.95; H, 6.67; N, 9.37.
실시예 21:
3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
Figure 112007060440713-PCT00036
단계 1. 메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트
3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(문헌[J. Med. Chem., 1986, 29, 1832, Robertson, David W 등]) 및 메틸 3-[4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 20의 단계 4)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 434 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.88 (1 H, t, J=5.9 Hz), 8.24 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.34-7.14 (3 H, m), 3.66 (3 H, s), 3.57 (2 H, dd, J=21.1 , 5.9 Hz), 2.67-2.45 (4 H, m), 2.51 (2 H, s), 1.90-1.53 (4 H, m), 1.44 (6 H, s) 1.15 (6 H, s).
단계 2. 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산
메틸 3-[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로파노에이트(실시예 21의 단계 1)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 156℃
IR (KBr) υ: 3306, 2972, 1736, 1543, 1460, 1344, 1271, 1229, 1159, 770 cm-1
MS (ESI) m/z: 420 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1 H, t, J=4.9 Hz), 8.23 (1 H, d, J=8.6 Hz)1 7.36-7.15 (3 H, m), 3.64 (2 H, dd, J=21.1 , 5.9 Hz), 3.04-2.92 (2 H, m), 2.86-2.69 (2 H, m), 2.59 (2 H, s), 2.15-1.65 (4 H, m), 1.45 (6 H, s), 1.24 (6 H, s). CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C22H30FN3O4ㆍO.1H2O에 대한 분석 이론치: C, 62.72; H, 7.23; N, 9.97. 실측치: C, 62.32; H, 7.22; N, 9.74.
실시예 22:
1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
Figure 112007060440713-PCT00037
단계 1. tert -부틸 4-시아노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
디에틸 에테르(40 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.0 g, 10 mmol)의 현탁액에 실온에서 강하게 교반하면서 물(25 mL) 중의 NaCN(0.54 g, 11 mmol) 및 NaHCO3(1.7 g, 20 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시키고, Et2O(30 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 투명 무색 오일의 표제 화합물(2.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81-3.72 (2 H, m), 3.42-3.32 (2 H, m), 2.18-2.00 (2 H, m), 1.88-1.77 (2 H, m), 1.46 (9 H, s).
13C-NMR (CDCl3) δ: 154.67, 121.13, 80.57, 67.15, 36.57, 28.23.
단계 2. tert -부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
THF(5 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(84 mg, 2.2 mmol)의 현탁액에 THF(1 mL) 중의 tert-부틸 4-시아노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.88 mmol, 실시예 22의 단계 1)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시키고, Na2SO4ㆍ10H2O(400 mg)을 천천히 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2(20 mL x 2)로 세척하고, 여액을 농축시켜 투명 무색 오일을 얻었다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(14:1:0.1)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(120 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98-3.75 (2 H, m), 3.17 (2 H, t, J=10.8 Hz), 2.56 (2 H, s), 1.46 (9 H, s), 1.60-1.25 (4 H, m). OH 및 NH 2로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 3. tert -부틸 4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트
6-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(실시예 15의 단계 2) 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(실시예 22의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 6에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+. -BOC
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.91 (1 H, t, J=6.1 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=10.2, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 6.90 (1 H, dt, J=8.4, 2.5 Hz), 3.95-3.74 (2 H, m), 3.44 (2 H, d, J=6.1 Hz), 3.28-3.12 (2 H, m), 1.71-1.45 (4 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.43 (6 H, s). OH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 4. 6-플루오로- N -[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드
tert-부틸 4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(실시예 22의 단계 3)로부터 실시예 2의 단계 2에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 336 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.88 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=10.5, 2.3 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=8.4, 5.6 Hz), 6.89 (1 H, dt, J=8.4, 2.3 Hz), 3.45 (2 H, d, J=5.8 Hz), 3.04-2.82 (4 H, m), 1.69-1.57 (4 H, m) 1.43 (6 H, s). OH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 5. 메틸 1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실레이트
6-플루오로-N-[(4-하이드록시피페리딘-4-일)메틸]-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-카복사미드(실시예 22의 단계 4) 및 메틸 1-포르밀시크로부탄카복실레이트(문헌[J. Org. Chem., 1993, 58, 6843, Davis, Charles R. 등])로부터 실시예 2의 단계 3에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI) m/z: 462 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.02 (1 H, dd, J=10.4, 2.6 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 6.88 (1 H, dt, J=8.6, 2.6 Hz), 3.70 (3 H, s), 3.40 (2 H, d, J=5.8 Hz), 2.73 (2 H, s), 2.61-2.30 (6 H, m), 2.10-1.78 (6 H, m), 1.65-1.56 (2 H, m) 1.42 (6 H, s). OH로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
단계 6. 1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산
메틸 1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실레이트(실시예 22의 단계 5)로부터 실시예 2의 단계 4에 기재된 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
융점: 159℃.
IR (KBr) υ: 3300, 2939, 1738, 1535, 1495, 1481, 1350, 1302, 1231, 1155 cm-1. MS (ESI) m/z: 448 (M+H)+.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.94 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.99 (1 H, dd, J=10.2, 2.3 Hz), 7.16 (1 H, dd, J=8.5, 5.6 Hz), 6.90 (1 H, dt, J=8.5, 2.3 Hz), 3.46 (2 H, d, J=5.9 Hz), 2.95-2.74 (4 H. br), 2.84 (2 H, s), 2.61-2.48 (2 H, m), 2.41-2.24 (1 H, m), 2.04-1.86 (3 H, m), 1.83-1.66 (4 H, m), 1.43 (6 H, s). OH 및 CO2 H로 인한 시그널은 관찰되지 않았다.
C23H30FN3O5ㆍ1H2O에 대한 분석 이론치: C, 59.34; H, 6.93; N, 9.03. 실측치: C, 59.02; H, 6.57; N, 8.95.
실시예 23:
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 염산 염
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산(41.0 g, 99.2 mmol, 실시예 9)을 테트라하이드로퓨란(820 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 여과시키고 테트라하이드로퓨란(410 mL)로 세척하고, 생성된 용액을 45℃로 가열시켰다. 용액에 진한 염산 수용액(12N, 8.27 mL, 99.2 mmol)을 45℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 20℃로 1 분 동안 냉각시키고, 2 시간 동안 교반시켰다. 여과 후, 생성된 고체를 테트라하이드로퓨란(205 mL)으로 세척하고, 40℃의 진공에서 건조시켰다. 백색 고체의 표제 화합물(38.6 g, 86.6%)을 수득하였다.
PXRD (2θ(+/-0.1 ): 9.2, 11.0, 16.5, 22.0)
실시예 24:
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1 H -인돌-1-일)카보닐]아미노} 메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산 헤미푸마레이트 염
1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산(2.09 g, 5.04 mmol, 실시예 9)을 60℃에서 THF(25 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 푸마르산(293mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12.5 mL가 될 때까지 농축시켰다. 실온으로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반시켰다. 여과 후 얻어진 고체를 THF(3 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 백색 고체로서 목적하는 화합물(2.02 g, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59 (t, 1 H, J = 5.9 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.44 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.5, 8.1 , 8.1 Hz), 7.19 (dd, 1 H = 8.1 , 7.3 Hz), 6.62 (s, 1 H), 3.19 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.89 (br-d, 2H, J = 11.8 Hz), 2.75 (s, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.20 (br-t, 2H, J = 11.8 Hz), 2.00-1.75(m, 4H), 1.75-1.50(m, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.30-1.10 (m, 2H).
융점 181℃
PXRD (2θ(+/-0.1): 5.7, 10.8, 11.4, 12.4, 16.6)
제조예:
3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온
단계 1. 1-브로모-1-메틸-프로판아닐리드
얼음조 안에서 에틸 아세테이트(400 mL) 중의 아닐린(66.8 g, 717 mmol) 및 Et3N(72.6 g, 717 mmol)의 용액을 잘 교반시켜가면서, 질소 분위기 하에서 반응 온 도를 30℃ 아래로 유지시키면서 에틸 아세테이트(200 mL) 중의 2-브로모이소부티릴 브로마이드(150 g, 652 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합무을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 냉수(600 mL)를 첨가하고 실온에서 20 분 간 교반시켰다. 혼합물을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(600 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후 2 N HCl(180 mL), 물(180 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켰다. 담황색 고체의 목적하는 화합물(153 g, 97%)을 수득하였다.
Rf 0.77 (헵탄/에틸 아세테이트=60/40)
1H NMR (CDCl3, δ) 8.46 (br-s, 1 H), 7.55 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 7.3, 8.1 Hz), 7.16 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 2.06 (s, 6H).
단계 2. 3,3,-디메틸-1,3-디하이드로-2h-인돌-2-온
AlCl3(16.5 g, 75.0 mmol) 및 1-브로모-1-메틸-프로판아닐리드(10.0 g, 41.3 mmol, 단계 1)의 혼합물을 약 90℃ 정도에서 천천히 가열하였다. 혼합물을 30 분 동안 90-120℃에서 유지시켰다. 혼합물을 30-40℃로 냉각시키고 혼합물을 잘 교반하면서 톨루엔(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 슬러리(slurry)(100 g)를 잘 교반 중인 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 후 1 N HCl(30 mL), 10 중량% 탄산나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 증발시켜 황색 고체(6.94 g)를 얻었다. 얻어진 고체를 환류 하에 에틸 아세테이트(14 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 천천히 냉각시킨 후 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리에 헵탄(56 mL)을 천천히 가하였다. 슬러리를 20-30℃에서 1 시간 동안 교반시키고 0-5℃로 냉각시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 여과로 걸러내고 얻어진 고체를 소량의 에틸 아세테이트/헵탄(1/4)으로 세척하였다. 백색 고체의 목적하는 화합물(5.4 g, 81%)을 수득하였다.
생성물: Rf 0.37 (헵탄/에틸 아세테이트=60/40)
1H NMR (CDCl3, δ) 7.60 (br-s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.05 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 6.90 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.3 Hz), 1.40 (s, 6H).
본원에 인용된 특허, 특허 출원 및 논문 자료 등을 비롯하여 이에 한정되지 않는 모든 공개 문헌은 그 전체가 참고 문헌으로서 각각 본원에 포함된다.
본 발명이 개시된 실시양태에 관하여 전술되어 있긴 하나, 당해 기술 분야의 숙련가들은 구체적이고 상세한 실시양태가 단지 발명을 예시할 뿐임을 쉽게 인지할 것이다. 발명의 정신을 벗어나지 않지 않는 범위 내에서 여러 가지 변형이 가해질 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 단지 하기 청구의 범위에 의하여 한정될 뿐이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007060440713-PCT00038
    상기 식에서,
    A는 C1-C4 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기는 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 상기 치환체들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지(bridge)를 형성하여 하이드록시기 또는 카복시기로 치환되거나 또는 치환되지 않은 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있고;
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 메틸기 또는 에틸기이거나, 또는 R2 및 R3는 함께 C2-C4 알킬렌 브릿지를 형성하여 3 내지 5 원 고리를 만들 수 있고;
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고;
    R5는 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 상기 치환체들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있고;
    R1이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-C4 알킬기이고;
    R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고;
    R4가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 하이드록시기이고;
    R5가 하이드록시기, 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기, 하이드록시-C1-C4 알킬기 및 C1-C2 알콕시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 상기 치환체들 중 2개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있고;
    R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고;
    R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고;
    R4가 수소 원자이고;
    R5가 카복시기, 테트라졸릴기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 C1-C2 알킬렌기이며, 이 때 알킬렌기가 C1-C4 알킬기 및 하이드록시-C1-C4 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2 개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고, 상기 치환체들 중 2 개의 치환체는 선택적으로 브릿지를 형성하여 3 내지 6 원 고리를 만들 수 있고;
    R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고;
    R2 및 R3이 메틸기이거나, 또는 R2 및 R3이 함께 테트라메틸렌 브릿지를 형성하여 5 원 고리를 만들 수 있고;
    R4가 수소 원자이고;
    R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    A가
    Figure 112007060440713-PCT00039
    이고;
    R1이 수소 원자 또는 불소 원자이고;
    R2 및 R3이 메틸기이고;
    R4가 수소 원자이고;
    R5가 카복시기 또는 테트라졸릴기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    1-{[4-({[(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노} 메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산;
    1-{[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]메틸}시클로부탄카복실산; 및
    3-[4-({[(6-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판산으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께, 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 5-HT4 작용제를 필요로 하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 위식도 역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 구역, 중추 신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  11. 5-HT4 작용제를 필요로 하는 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항에 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는 포유 동물(사람 포함)의 치료 방법.
  12. 위식도 역류 질환, 위장 질환, 위운동 장애, 비-궤양성 소화불량, 기능성 소화불량, 과민성 장증후군(IBS), 변비, 소화불량, 식도염, 위식도 질환, 구역, 중추신경계 질환, 알츠하이머 질환, 인지 장애, 구토, 편두통, 신경 질환, 통증, 심혈관 장애, 심부전, 심부정맥, 당뇨 및 무호흡 증후군을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 포유 동물을 치료하는 것을 포함하는, 포유 동물(사람 포함)의 치료 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 또 다른 약리 활성제와의 조합물.
  14. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및, 또 다른 약리학적 활성제를 포함하는 약학 조성물.
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