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KR20070086123A - 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물 - Google Patents

하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물 Download PDF

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KR20070086123A
KR20070086123A KR1020077013301A KR20077013301A KR20070086123A KR 20070086123 A KR20070086123 A KR 20070086123A KR 1020077013301 A KR1020077013301 A KR 1020077013301A KR 20077013301 A KR20077013301 A KR 20077013301A KR 20070086123 A KR20070086123 A KR 20070086123A
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South Korea
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compound
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cancer
treatment
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KR1020077013301A
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Inventor
유코 아오키
마사노리 미와
후미에 사와무라
히로미 다니무라
도시카즈 야마자키
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물과 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007042786749-PCT00007

Description

하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학 조성물 {NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AT LEAST ONE DOLASTATIN 10 DERIVATIVE}
돌라스타틴 10 은 탁산 (taxanes) 및 빈카스 (vincas) 와 상이한 화학 종이며 튜불린 중합을 억제하는, 해양 연체류 돌라벨라 아우리큘라리아 (Dolabella auricularia) 로부터 단리된 강력한 항유사분열성 펩티드로 알려져 있다 (Curr . Pharm. Des . 1999, 5: 139-162). 돌라스타틴 10 의 예비임상 시험은 배양에서의 다양한 쥣과 및 인간 종양 세포주 및 동물에서의 이종이식 종양 모델에 대한 활성을 나타내었다. 돌라스타틴 10 및 2 개의 합성 돌라스타틴 유도체인 세마도틴 및 TZT-1027 은 [Drugs of the future 1999, 24(4):404-409] 에 기술되어 있다.
이어서, 돌라프로인 부분에서 여러 티오기를 갖는 화학식 (I) 의 돌라스타틴 10 유도체는 인간 암 이종이식 모델에서 현저히 개선된 항종양 활성 및 치료 지수를 나타낸다 (WO 03/008378).
화학요법 및 더욱 특히 조합 화학요법은 암 치료에 널리 용인되는 방법 중 하나이다. 따라서, 가산 효과 이상이 나타나고/나타나거나 보다 적은 독성이 관찰될 경우 서로 다른 항종양제의 조합은 항종양 효능을 증가시키는 방법일 수 있다.
하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체, 특히 하기에 정의된 화학식 (I) 의 하나 이상의 조합은, 공지된 항암 약물 XelodaTM, HerceptinTM, OmnitargTM, CamptosarTM (일본에서는 TopotecinTM) 또는 PlatinolTM (일본에서는 RandaTM) 과 함께 투여될 경우 가산 효과 이상을 나타내는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112007042786749-PCT00001
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈 (capecitabine), 트라스투주마브 (trastuzumab); 페르투주마브 (pertuzumab); 이리노테칸 (irinotecan) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는 시스플라틴 (cisplatin) 을 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112007042786749-PCT00002
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브를 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
HerceptinTM (트라스투주마브) 는 인간 표피 성장 인자 수용체 2 단백질인 HER2 의 세포외 도메인에 높은 친화도로 선택적으로 결합하는 재조합 DNA-유래 인간화 단클론 항체이다.
OmnitargTM (페르투주마브; 2C4) 은 HER 이량체화 억제제 (HDI) 로 알려진 인간화 항체이다. HDI 는 기타 HER 수용체 부류 구성원 (HER1/EGFR, HER3 및 HER4) 와 협력하는 HER2 수용체의 능력을 차단한다. 암 세포에서는, HER2 가 기타 HER 부류 수용체와 협력하는 능력을 방해함은 세포 신호를 차단하여 궁극적으로 암세포 성장 억제 및 암세포의 사멸에 이르게 될 수 있다. HDI 는 그의 독특한 작용 모드 때문에 HER2 를 과발현하지 않는 것을 포함하는 매우 다양한 종양에서 작용할 가능성이 있다.
XelodaTM (카페시타빈) 은 항종양성 활성을 갖는 플루오로피리미딘 카르바메이트이다.
CamptosarTM (TopotecinTM; CamptoTM; 이리노테칸 히드로클로리드; CPT-11) 는 캄프토테신의 반합성, 수용성 유도체이며, 이는 캄프토테카 아쿠미나타 (Camptotheca acuminata) 와 같은 식물로부터 추출된 세포독성 알칼로이드이다. 이리노테칸 및 그의 활성 대사물질인 SN-38 은 DNA 복제 동안 DNA 에 가역의 단일 가닥 절단을 생성하는 효소인 토포아이소머라제 I 의 작용을 억제한다.
PlatinolTM (RandaTM; BroplatinTM; cis-디아민디클로로플라티늄; CDDP; 시스플라틴) 은 무기 플라티늄 (II) 착물이다. 상기는 다양한 종양 (생식 세포, 진행된 방광 암종, 폐 암종) 에 대해 널리 처방된다. 상기는 연속적 1 일 내지 5 일 동안 정맥내 투여된 후 2-3 주의 휴식 기간이 후속된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용되는 염" 이란 용어는 생물학적 효능 및 모화합물, 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 특성을 유지하는 통상적인 산- 또는 염기-부가 염을 의미한다. 본 발명에 따라, 산-부가 염이 특히 바람직하며 적절한 무독성 유기 또는 무기산으로부터 형성된다. 샘플 산-부가염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 트리플루오로 아세트산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 것 등을 포함한다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위한, 약학 화학자들에게 널리 공지된 기법이다. 예를 들어, [Ansel, H., et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivary Systems, 6th ed., 1995.] 참조.
화학식 (I) 의 화합물에 대해, 트리플루오로 아세트산 또는 염산으로 형성된 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 구현예는 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는, 상기 기술된 약학 조성물이다:
[식 중,
R1 및 R2 는 메틸이며;
R3 은 상기 정의된 바와 같다].
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 상기 정의된 약학 조성물이며, 화학식 (I) 의 상기 화합물은 화학식 (I-A) 의 화합물이다:
Figure 112007042786749-PCT00003
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 상기 화학식 (I) 의 화합물이 트라스투주마브와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 페르투주마브와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 조합으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브와 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 동시에 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브와 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 순차적으로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 히드로클로리드와 별도로 투여되는 상기 정의된 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 암 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 고형 종양 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물과 함께 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료를 위한, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물과 함께 이리노테칸 히드로클로리드를 포함하는 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 고형 종양 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 기술된 약학 조성물의 사용이다.
구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 및 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기에 정의된 것의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기에 정의된 것의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 상기 정의된 것을 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 이리노테칸 히드로클로리드의 치료적, 가산효과 이상의 조합으로의 암 치료; 및 폐암, 특히 비소세포 폐암의 개선된 치료를 위한 상기 조합의 사용에 관한 것이다.
본 발명에 따른 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 각각과 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드의 투여가 개선된, 가산효과 이상의 항종양성 효과를 갖는 것이 예상외로 발견되었다. 이는 상기 항종양 효과가 각 화합물 단독의 효과의 단순한 합에 의해 수득된 결과보다 현저히 우수한 것을 의미한다. 즉, 본 발명에 따른 각 조합의 투여는 즉, 실험 동안 체중에 의해 판단된 바와 같이, 독성의 현저한 증가 없이 어느 하나의 성분 단독에 비해 개선된 치료 지수 (즉, 우수한 효능) 를 초래하였다. 대안적으로, 본 발명은 하나 이상의 성분의 양의 (단일요법에서 전형적으로 주어지는 양과 비교한) 감소를 허용하면서 바람직한 치료 지수를 유지한다. 바람직한 구현예에서, 둘 모두의 성분의 양이 (단일요법에서 전형적으로 주어지는 양과 비교하여) 감소되어 감소된 독성을 제공하며, 여전히 바람직한 치료 지수를 유지한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그 필요가 있는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기에 추가로, 본 발명은 암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 비소세포 폐암 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물로 이루어진 제 1 성분, 및 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제 2 성분을 포함하는 치료 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며; 상기 방법은 상기 조성물이 그의 활성 성분 단독 각각의 효과에 대해 가산적 효과 이상을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에 따라, 하기 2 개의 성분은 동시, 개별적 또는 시간에 걸쳐 순차적으로 투여될 수 있다: 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물, 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염. 개별적으로 투여되는 경우, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물이 처음으로 투여되거나 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 처음으로 투여될 수 있다.
상기 정의된 치료 조성물은 적어도 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 약학적으로 허용되는 지지체의 치료적 유효량을 포함하며, 함께 또는 개별적으로, 그 자체 또는 캡슐로서의 용액 또는 현탁액과 같은 액체 조성물(들); 또는 압축 정제, 환약, 분말 등과 같은 고체 조성물(들)을 형성한다. 바람직한 용량 및 투여량 형태는 상술된 생성물의 각각의 단일요법에서 전형적으로 추천되는 것에 상응하며, 상응하는 문헌으로부터 당업자가 쉽게 입수할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 제 2 의 추가 성분의 투여는 암의 유형 및 더욱 특히 종양의 유형에 의존하는 요법에 따라 수행된다. 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 조합의 투여를 위한 투여량 범위는 또한 환자의 상태 (연령, 질병의 정도) 뿐만 아니라 투여 경로에 따라 변화할 수 있다.
투여, 즉, 동시, 개별적 또는 시간에 걸친 순차적 투여의 사용과 상관없이, 2 개의 성분인 화학식 (I) 또는 (I-A) 의 화합물 및 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기가 개별 형태로 존재하는 경우 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기가 비(非)개별 형태로 존재하는 경우 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 히드로클로리드는 당업자에게 공지되어 있다. 그의 바람직한 용량 및 투여량 형태는 상세히 보고되어 있으며 당업자가 쉽게 입수가능하다. 본 발명에 따른 바람직한 용량은 5 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 15 내지 30 mg/kg 트라스투주마브; 5 내지 60 mg/kg, 바람직하게는 20 내지 40 mg/kg 페르투주마브; 및 50 내지 550 mg/kg, 바람직하게는 150 내지 400 mg/kg, 더욱 바람직하게는 300 내지 400 mg/kg 카페시타빈이다. 시스플라틴은 0.5 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 4 내지 7 mg/kg 의 용량; 및 이리노테칸 히드로클로리드는 10 내지 120 mg/kg, 바람직하게는 30 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 60 내지 90 mg/kg 의 용량에서 사용된다.
본 발명에 따른 실험에서 화학식 (I-A) 의 화합물에 대해, 최대 허용 용량 (MTD) 은 6 mg/kg 로 측정되었다. 따라서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 0.1 내지 6 mg/kg 의 용량, 바람직하게는 1 내지 6 mg/kg 의 용량, 더욱 바람직하게는 3, 4 및 6 mg/kg 의 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 (I) 의 일부 화합물은 보다 높은 MTD 및 그에 따라 본 발명의 의도에서 벗어나지 않고 6 mg/kg 초과의 적용가능한 용량을 나타낼 수 있음으로 이해된다.
특히 하기 결과는 본 발명에 따른 3 개의 조합 각각에 대해 관찰되었다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 트라스투주마브 ( Herceptin TM ; KPL -4 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물 또는 트라스투주마브 중 어느 하나로의 단일요법의 결과에 반해, 화학식 (I-A) 의 화합물의 3, 4 및 6 mg/kg 와 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합 실험은 KPL-4 인간 유방 암종 모델에서, 모든 용량에서 보다 긴 기간 (적어도 제 70 일 까지) 의 현저한 종양 퇴행을 초래하였다. 촉진가능한 종양은 20 mg/kg (MTD) 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg (1/2 MTD) 또는 4 mg/kg (2/3 MTD) 에서 제 28 일 후에 존재하지 않았다. 화학식 (I-A) 의 화합물과 트라스투주마브의 조합으로의, 마우스에서의 항종양 활성 관찰은 제 252 일까지 계속되었다. 6 mg/kg (MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 20 mg/kg (MTD) 트라스투주마브의 조합 또한 종양 퇴행을 초래하였다. 추가적으로, 완전한 종양 퇴행은 20 mg/kg 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg 에서 5 마리의 마우스 중 2 마리, 및 4 또는 6 mg/kg 에서 5 마리 모두에서 관찰되었다.
조합의 약물 각각의 효능을 정량하기 위해, 최종 주사 후 1 주에 수집된 자료로 통계 분석을 수행하였다. 3, 4, 또는 6 mg/kg 으로 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양 부피는 2.5 % DMSO-염수와 20 mg/kg 인간 IgG 대조군으로 처리된 종양 부피에 비해 현저히 감소하였다. 부가적으로, 제 21 일에, 20 mg/kg 트라스투주마브와 화학식 (I-A) 의 화합물의 3, 4 또는 6 mg/kg 의 조합 요법에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법에서의 종양 부피와 비교하였다: 모든 조합이 단일요법의 것과 비교하여 더 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물의 3 mg/kg 와 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 또는 6 mg/kg 과 20 mg/kg 트라스투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 페르투주마브 ( Omnitarg TM ; KPL -4 이종이식 모델):
상기 조합 실험에서, KPL-4 인간 유방 암종 이종이식 모델을 사용하여, 화학식 (I-A) 의 화합물의 모든 투여량에서 현저한 종양 퇴행을 관찰하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브에서 28 일 후 촉진에 의해 종양의 흔적이 발견되지 않았다. 화학식 (I-A) 의 화합물 및 페르투주마브의 조합으로 마우스에서 항종양 활성의 관찰이 제 133 일까지 계속되었다. 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브의 조합이 강한 종양 퇴행을 나타냈다. 추가적으로, 화학식 (I-A) 의 화합물의 4 mg/kg 및 30 mg/kg 페르투주마브에서 5 마리의 마우스 중 3 마리에서의 종양이 완전히 퇴행되었다.
조합의 약물 각각의 효능을 평가하기 위해, 최종 주사 1 주 후에 평가된 종양 부피에 대한 결과를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 3, 4 또는 6 mg/kg 에서의 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양의 부피는 대조군의 것보다 현저하게 감소하였고; Tukey 검사 (3 mg/kg 에서 P = 0.0038, 및 4 및 6 mg/kg 에 대해 P < 0.0001) 를 사용하여 제 21 일에 유의한 차이가 관찰되었다.
부가적으로, 제 21 일에, 화학식 (I-A) 의 화합물 3, 4 또는 6 mg/kg 및 페르투주마브의 조합 요법에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법의 것과 비교하였다: 모든 조합이 화학식 (I-A) 의 화합물 단일요법의 것과 비교하여 우수한 항종양 활성을 나타내었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물 4 mg/kg 과 30 mg/kg 페르투주마브의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈 ( Xeloda TM ; MAXF -401 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물의 각 용량 (3, 4 또는 6 mg/kg) 과 359 mg/kg 카페시타빈의 조합의 항종양 활성은 MAXF-401 인간 유방 암종 이종이식 모델에서의 단일 제제 중 어느 하나의 것과 동일한 것으로 나타났다. 화학식 (I-A) 의 화합물의 각 용량 및 539 mg/kg (MTD) 카페시타빈의 조합은 보다 덜 유리한 효과를 나타내었다.
항종양 효과를 평가하기 위해, 최종 주사 1 주 후에 평가된 종양 부피에 대한 결과를 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 3, 4 또는 6 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물로 처리된 종양 부피는 2.5 % DMSO 대조군에서 현저히 (또는 관찰된 것 이상으로) 감소되었다. 부가적으로, 제 21 일에, 3, 4 또는 6 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈의 조합에서의 종양 부피를 화학식 (I-A) 의 화합물의 단일요법의 것과 비교하였다: 조합이 단일요법으로 관찰된 것과 유사한 항종양 활성을 초래하였다. 그러나, 관찰된 퇴행의 기간은 조합 요법이 카페시타빈 단일요법보다 더 길었다.
상기 조사결과에 기초하여, 본 발명의 특히 바람직한 구현예는 4 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 359 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 유방암 치료를 위한 약제 제조를 위해 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 시스플라틴 ( Platinol TM , CDDP ; NCT - H460 이종이식 모델):
NCI-H460 인간 대세포 폐 암종 이종이식 모델에서 화학식 (I-A) 의 화합물과 CDDP 의 조합의 항종양 활성을 조사하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물은 연속적인 3 주 동안 매주 투여되고 CDDP 는 처리의 제 1 일에 투여되었다. 2 mg/kg (최대 허용 용량 MTD 의 1/3) 및 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 용량에서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 제 12 일에 종양 성장을 각각 45% 및 93% 감소시켰다. 5 mg/kg (1/2 MTD) 및 6.7 mg/kg (2/3 MTD) 에서, CDDP 는 제 12 일에 종양 성장을 각각 56% 및 66% 감소시켰다. 2 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 6.7 mg/kg CDDP 는 종양 성장을 104% 감소시켰으며, 이는 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 CDDP 단독의 상응하는 용량으로 관찰된 것보다 컸으며 제 12 일에 체중 감소에 의해 판단되는 독성 없었다. 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 5 mg/kg CDDP 는 종양 성장을 108% 감소시켰으며, 이는 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 CDDP 단독의 상응하는 용량으로 관찰된 것보다 컸으며 제 12 일에 체중 감소에 의해 판단되는 독성이 없었다.
본 발명의 바람직한 구현예는 2 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 6.7 mg/kg CDDP 의 조합이다.
본 발명의 바람직한 구현예는 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 5 mg/kg CDDP 의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 이리노테칸 ( Camptosar TM ; Calu -6 이종이식 모델):
화학식 (I-A) 의 화합물과 이리노테칸의 조합의 항종양 활성은 Calu-6 인간 폐암 이종이식 모델을 사용하여 측정되었다. 이전의 실험에 따라, 화합물 (I-A) 의 최대 허용 용량 (MTD) 은 6 mg/kg 로 정의되고 이리노테칸은 120 mg/kg 로 정의되었다. 화학식 (I-A) 의 화합물은 연속적인 3 주 동안 매주 투여되고 이리노테칸은 연속적인 2 주 동안 매주 투여 후, 1 주 동안 정지하였다. 0.375 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 및 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물은 각각 11%, 21%, 41% 및 117% 으로 용량에 따라 종양 성장을 억제하였고, 접종 후 제 32 일에 측정하였다. 80 mg/kg (2/3 MTD) 의 이리노테칸에서, 종양 성장은 제 32 일에 68% 억제되었다. 1.5 mg/kg (1/4 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg (2/3 MTD) 의 이리노테칸 조합의 항종양 활성은 제 32 일에 110% 였다. 상기 효과는 단일 제제에 대해 가산효과 이상이다. 체중 감소로 판단되는 바, 상기 조합으로의 독성은 관찰되지 않았다. 0.375 mg/kg (1/16 MTD) 또는 0.75 mg/kg (1/8 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg 이리노테칸의 조합은 제 32 일에 이리노테칸 단독의 것과 일치하였다. 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 80 mg/kg (2/3 MTD) 이리노테칸의 조합은 유독성이었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 (I-A) 의 화합물 1.5 mg/kg 과 80 mg/kg 이리노테칸 히드로클로리드의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 비소세포 폐암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 조합의 사용이다.
화학식 (I-A) 의 화합물과 카페시타빈 ( Xeloda TM ; HT -29 이종이식 모델):
HT-29 인간 직장결장 선암종 이종이식 모델에서 화학식 (I-A) 의 화합물과 조합된 카페시타빈의 항종양 활성을 조사하였다. 화학식 (I-A) 의 화합물을 연속적인 3 주 동안 매주 투여하고 카페시타빈을 14 일 동안 매일 투여하였다. 3 mg/kg (최대 허용 용량 MTD 의 1/2) 및 4 mg/kg (2/3 MTD) 의 용량에서, 화학식 (I-A) 의 화합물은 제 31 일에 종양 성장을 각각 76% 및 101% 감소시켰다. 359 mg/kg (2/3 MTD) 및 539 mg/kg (MTD) 의 용량에서, 카페시타빈은 제 31 일에 종양 성장을 각각 32% 및 50% 감소시켰다. 3 mg/kg (1/2 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 539 mg/kg (MTD) 카페시타빈의 조합은 종양 성장을 111% 억제시켰다. 4 mg/kg (2/3 MTD) 의 화학식 (I-A) 의 화합물 및 359 mg/kg (2/3 MTD) 카페시타빈의 조합은 제 31 일에 종양 성장을 115% 감소시켰다. 증가된 항종양 활성은, 제 31 일에 최소 체중 감소로 판단되는 독성 없이, 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 카페시타빈 단독의 상응하는 용량보다는 상기 조합으로 관찰되었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 3 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물 과 539 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 4 mg/kg 의 화학식 (I-A) 의 화합물과 359 mg/kg 카페시타빈의 조합이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는 직장결장암의 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의된 2 개의 조합 중 어느 하나의 사용이다.
다른 방식으로 정의 되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어 및 약어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 유사하게, 여기서 언급되는 모든 문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 기타 참조문은 참조로서 포함된다.
도:
도 1a: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 1b: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 1c: 평균 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (6.0 mg/kg) 단독 및 트라스투주마브 (HerceptinTM; Her; 20 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 트라스투주마브 (20 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2a: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2b: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 2c: 평균 종양 부피 (T.V.; mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (6.0 mg/kg) 단독 및 페르투주마브 (OmnitargTM; 2C4; 30 mg/kg) 와의 조합으로의, KPL-4 종양 세포의 초기 처리 후, 일. 페르투주마브 (30 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 3a: NCI-H460 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (2 mg/kg) 단독 및 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 6.7mg/kg) 과의 조합의 접종 후, 일. 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 6.7mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 3b: NCI-H460 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg) 단독 및 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 5mg/kg) 과의 조합의 접종 후, 일. 시스플라틴 (RandaTM; CDDP; 5mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 4: Calu-6 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (1.5 mg/kg) 단독 및 이리노테칸 히드로클로리드 (TopotecinTM; CPT-Il; 80 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 이리노테칸 히드로클로리드 (TopotecinTM; CPT-Il; 80 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 5a: HT-29 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg) 단독 및 카페시타빈 (XelodaTM; 539 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 카페시타빈 (XelodaTM; 539 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
도 5b: HT-29 종양 세포의 종양 부피 (mm3) 대 화학식 I-A 의 화합물 (4 mg/kg) 단독 및 카페시타빈 (XelodaTM; 359 mg/kg) 와의 조합의 접종 후, 일. 카페시타빈 (XelodaTM; 359 mg/kg) 단독으로의 처리 및 비히클에 대한 자료 또한 제공된다.
본원에 사용된 "비히클" 이란 용어는 화학식 I-A 의 화합물 단독 또는 해당 약제와의 조합, 또는 해당 약제 단독이 이후의 적용을 위해 용해된 용액을 의미한다. 본 발명에 따른 상기 용액 및 그의 사용 및 효과의 추가적인 열거는 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주 되어서는 안된다.
하기 실시예에서, 다양한 이종이식 모델에서의 본 화합물, 특히 화학식 I-A 의 화합물의 항종양 활성의 측정은 [Plowman J, Dykes DJ, Hollingshead M, Simpson-Herren L and Alley MC, in Anticancer Drug Development Guide : Preclinical Screening , Clinical Trials and Approval, Teicher B (ed), Humana Press Inc, Totowa (NJ), 1997, pp 101-125 (Chapter 6: Human Tumor Xenograft Models in NCI Drug Development)] 에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
실시예 1:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 과 조합된 트라스투주마브 ( Herceptin TM )
인간 종양 세포주
KPL-4 인간 유방 암종 세포주는 Kawasaki Medical Center 의 Prof. Kurebayashi 에 의해 증여되었다. 세포는 5% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics) 으로 보충된 Dulbecco's MEM (Sigma Chemical Co.) 에서 배양하였다.
동물
140 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 14 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 트라스투주마브 (Herceptin) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd 로부터 구입하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 트라스투주마브는 투여 전 염수로 용해 및 희석시켰다. 정제된 인간 IgG (ICN Pharmaceuticals, Inc.) 는 스탁 용액을 위해 염수로 20 mg/mL 로 용해 및 희석시켰다. 투여 전, 스탁 용액은 20 mg/kg 의 투여량을 위해 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
통상적으로 플라스크에서 배양되는 KPL-4 의 단일 세포 현탁액 (마우스 당 4 x 106 세포) 을 무흉선 누드 마우스의 우측 2 번째 유방 지방 패드의 유두 밑에 100 ㎕ 의 부피로 동일부위 이식하였다. 225 내지 485 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 43 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 8 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 340 mm3 및 18.6 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg, 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 트라스투주마브 또는 IgG 용액을 제 0, 4, 7, 11, 14, 및 18 일에 3 주 동안 주 2 회 복막 내 투여하였다 (0.2 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 트라스투주마브에 대해 20 mg/kg 인간 IgG 의 0.2 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조 군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. 최대 허용 용량 (MTD) 은 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, 처리된 개별적 종양 부피의 값을 Tukey 시험을 사용한 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add Version 3.0.5 Build-In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 2:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 페르투주마브 ( Omnitarg TM )
인간 종양 세포주
KPL-4 인간 유방 암종 세포주는 Kawasaki Medical Center 의 Prof. Kurebayashi 에 의해 증여되었다. 세포는 5% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics) 으로 보충된 Dulbecco's MEM (Sigma Chemical Co.) 에서 배양하였다.
동물
100 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 14 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 페르투주마브는 Roche Diagnostics GmbH 에 의해 증여되었다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 페르투주마브는 투여 전 완충 용액으로 용해 및 희석시켰다. 정제된 인간 IgG (ICN Pharmaceuticals, Inc.) 는 스탁 용액을 위해 염수로 25 mg/mL 로 용해 및 희석시켰다. 투여 전, 스탁 용액은 30 mg/kg 의 투여량을 위해 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
통상적으로 플라스크에서 배양되는 KPL-4 의 단일 세포 현탁액 (마우스 당 4.5 x 106 세포) 을 무흉선 누드 마우스의 우측 2 번째 유방 지방 패드의 유두 밑에 100 ㎕ 의 부피로 동일부위 이식하였다. 190 내지 356 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 18 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 9 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 226 mm3 및 20 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 페르투주마브 또는 IgG 용액을 제 0, 7 및 14 일에 3 주 동안 주 1 회 복막 내 투여하였다 (0.2 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 페르투주마브에 대해 25 mg/kg 인간 IgG 의 0.2 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. 최대 허용 용량 (MTD) 은 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, 처리된 개별적 종양 부피의 값을 Tukey 시험을 사용한 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add-In: XLfit3 Version 3.0.5. Build 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 3:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 카페시타빈 ( Xeloda TM )
인간 종양 세포주
MAXF-401 인간 유방 암종 세포주는 Prof. Fiebig (University of Freiburg, Germany) 에 의해 증여되었다. 상기 세포주는 마우스에서 유지하였고; 종양 절편은 피하 이식하고 사용전 마우스 내에서 연속적으로 계대하였다.
동물
100 마리의 5-주된 암컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 마우스는 냉방실 (온도 22 ± 2℃, 상대 습도 55 ± 10%) 내 12 시간 명암 사이클 하에서 수용하였다. 마 우스는 멸균된 CE-2 및 25 ㎍/mL 젠타마이신 함유 수돗물이 자유롭게 제공되었다. Nippon Roche Research Center (현 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories) 의 동물 시설에서 5 일 격리 후, 마우스에 실험을 수행하였다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 및 카페시타빈은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 에 용해시키고 주사 전, 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 에 희석시켰다. 카페시타빈은 투여전 5% 아라비아 검 - 40 mM 시트레이트 완충액 (pH 6) 으로 용해 및 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
10 내지 20 mg (약 2 x 2 x 2 mm3) 의 MAXF401 의 종양 절편을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 이식하였다. 245 내지 588 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 이식 후 제 35 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 11 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 401 mm3 및 22 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (3 mg/kg, 4 mg/kg 또는 6 mg/kg) 또는 그의 비히클을 연속적인 3 주 동안 주 1 회 정맥 내 주사하였다 (0.2 mL/마우스). 카페시타빈 또는 그의 비히클을 연속 적인 14 일 동안 1 일 1 회 경구 투여하였다 (0.5 mL/마우스). 처리군의 마우스와 동일한 부피의 비히클을 대조군의 마우스에 주었다: 표제 화합물에 대해 염수 중 2.5% DMSO 0.2 mL 및 카페시타빈에 대해 5% 아라비아 검 - 40 mM 시트레이트 완충액 (pH 6) 의 0.5 mL. 각 마우스의 체중 및 종양 부피를 주 2 회 측정하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 최종 주사 1 주 후, 종양 성장 억제 (TGI) 는 식 (1-T/C) x 100 (%) 를 사용하여 계산하였으며, 여기서 T (처리군) 및 C (대조군) 는 평균 종양 부피 변화를 나타낸다. ED50 값은 XL 피트 프로그램 (fit program) 을 사용하여 제 21 일에 종양 성장 억제의 값으로부터 계산하였다. MTD 는 치사율 또는 20% 초과의 체중 감소가 없는 용량으로 정의된다.
통계적 분석
통계적 분석을 위해 패키지 소프트웨어 (SAS preclinical package version 5.0, SAS Institute Japan, Ltd.) 를 사용하였다. 약물의 효능을 평가하기 위해, Tukey 시험을 사용하여 처리된 개별적 종양 부피의 값을 대조군의 것과 비교하였다. ED50 는 XL 피트 프로그램 #509 (MS Excel Add Version 3.0.5 Build-In: XLfit3 12, ID Business Solutions Ltd.) 를 사용하여 종양 성장 억제 백분율의 값으로부터 계산하였다.
실시예 4:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }- 1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 시스플라틴 ( Randa TM ,CDDP )
인간 종양 세포주
NCI-H460 인간 대세포 폐 암종 세포주는 American Type Culture Collection (Rockville, MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 10% (v/v) 우태아 혈청 (cat. # 047115, lot # 31300124; Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 RPMI-1640 배지 (cat. # R8758, lot 12K2310, exp 01/03; lot 82K2497, exp 08/03; Sigma- Aldrich corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 8 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. CDDP (RandaTM, lot# 924150) 는 Nippon Kayaku Co., Ltd. (Tokyo, Japan) 로부터 수득하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용, Ohtsuka Pharmaceutical Industry Co., Ltd. Tokushima, Japan) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. CDDP 는 투여일에 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
NCI-H460 (마우스 당 5.6 x 106 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 150 내지 245 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 7 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 8 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 187 mm3 및 24.3 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (2 mg/kg 또는 3 mg/kg), CDDP (5 mg/kg 또는 6.7 mg/kg) 및 각각의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클 군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.
실시예 5:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 이리노테칸 ( Topotecin TM )
인간 종양 세포주
Calu-6 인간 폐 암종 세포주는 American Type Culture Collection (MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 0.1 mmol/L 불필수 아미노산 (Invitrogen corporation, CA, U.S.A.), 1 mmol/L 소듐 파이루베이트 (Invitrogen corporation, CA, U.S.A.), 및 10% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 Eagle's MEM (Sigma-Aldrich corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 8 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 이리노테칸 (TopotecinTM, lot. No. EQAZF13) 는 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. (Tokyo, Japan) 로부터 수득하였다. 표제 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용; Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. 이리노테칸은 투여일에 염수로 희석시켰다.
항종양 활성의 측정
Calu-6 (마우스 당 5.7 x 106 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 181 내지 326 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 11 일에 선택하고 각각 5 마리의 마우스로 이루어진 10 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 251 mm3 및 24.7 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 무작위화 및 분류 후 시작하였다. 표제 화합물 (0.375 mg/kg; 0.75 mg/kg; 1.5 mg/kg 또는 3 mg/kg), 이리노테칸 (80 mg/kg) 및 각각의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나, 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클 군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.
실시예 6:
N-[1-({1- sec -부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시- 페닐 )-에틸]- 메틸 - 카르바모일 }-1-메 틸술파 닐-프로필)- 피롤리딘 -1-일]-2- 메톡시 -4-옥소-부틸}- 메틸 - 카르바모일 )-2- 메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3- 메틸 - 부티르아미드 (화학식 (I-A) 의 화합물) 와 조합된 카페시타빈 ( Xeloda TM )
인간 종양 세포주
HT-29 인간 직장결장 암종 세포주는 American Type Culture Collection (MD, U.S.A.) 으로부터 구입하였다. 세포는 10% (v/v) 우태아 혈청 (Roche Diagnostics KK, Tokyo, Japan) 으로 보충된 McCoy's 5a 배지 (Sigma-Aldrich Corporation, MO, U.S.A.) 에서 배양하였다.
동물
60 마리의 5-주된 수컷 무흉선 마우스 (BALB/c nu/nu) 는 Charles River Japan, Inc. (Yokohama, Japan) 로부터 구입하였다. 모든 마우스는 실험에 실행 전 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 의 동물 시설에서 9 일 동안 격리시켰다.
약물
표제 화합물 (화학식 (I-A) 의 화합물) 은 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 의 Kamakura Research Laboratories 에서 합성하였다. 카페시타빈 (Lot. No. 26954-190A-MIL) 은 F. Hoffmann-La Roche Ltd (Basel, Switzerland) 로부터 구입하였다. 화학식 I-A 의 화합물은 디메틸 술폭시드 (DMSO; Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) 에 용해시키고 투여일에 염수 (주사용; Ohtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) 를 포함한 2.5% DMSO 용액에 희석시켰다. 카페시타빈은 40 mmol/L 시트레이트 완충된-5% 아라비아 검 용액 (pH 6.0; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) 에 용해시켰다.
항종양 활성의 측정
HT-29 (마우스 당 1.1 x 107 개의 세포) 의 단일 세포 현탁액을 각 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 종양 부피는 식 ab 2 /2 를 사용하여 추정하였으며, 여기서 a 및 b 는 각각 종양 길이 및 폭을 나타낸다. 172 내지 282 mm3 의 종양을 지니는 마우스를 종양 접종 후 제 10 일에 선택하고 각각 6 마리의 마우스로 이루어진 7 개의 군으로 무작위로 나누었다. 선택된 마우스의 평균 종양 부피 및 체중은 각각 217 mm3 및 25.0 g 이었다. 약물 투여는 마우스의 분류 후 시작하였다. 화학식 I-A 의 화합물 (3 mg/kg 또는 4 mg/kg) 및 그의 비히클을 정맥 내 투여하였다. 카페시타빈 (359 mg/kg 또는 539 mg/kg) 및 그의 비히클을 경구 투여하였다. 각 마우스의 종양 부피 및 체중은 주 2 회 측정하였다. 투여 기간 동안 하나 이상의 사망한 마우스가 관찰되거나, 투여 기간 동안 반 이상의 마우스가 초기 처리 일에 비교하여 20% 초과의 지속적인 체중 감소를 나타 내는 경우의 용량을 독성으로 정의하였다. 종양 성장 억제는 식 (1-△T/△C) x 100 을 사용하여 계산하였고, 여기서 △T 는 처리군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타내며, △C 는 비히클군의 초기 처리일로부터의 종양 부피 차를 나타낸다.

Claims (27)

  1. 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
    [식 중,
    R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
    R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈 (capecitabine), 트라스투주마브 (trastuzumab); 페르투주마브 (pertuzumab); 이리노테칸 (irinotecan) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는 시스플라틴 (cisplatin) 을 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물.
  2. 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure 112007042786749-PCT00005
    [식 중,
    R1 및 R2 는 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필 또는 부틸이며;
    R3 은 (C1-C4)-알킬렌을 갖는 페닐알킬- 또는 페닐디알킬아미노, 또는 페닐알킬옥시이며, 여기서 페닐기는 할로겐; 알콕시카르보닐; 술파모일; 알킬카르보닐옥시; 카르바모일옥시; 시아노; 모노- 또는 디-알킬아미노; 알킬; 알콕시; 페닐; 페녹시; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 알킬티오; 히드록시; 알킬카르보닐아미노; 1,3-디옥솔릴; 1,4-디옥솔릴; 아미노 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브를 포함하는, 암 치료에서의 동시, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 메틸이며, R3 이 상기 정의된 바와 같은 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 화학식 (I-A) 의 화합물인 약학 조성물:
    Figure 112007042786749-PCT00006
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 트라스투주마브와 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 페르투주마브와 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴과 조합으로 투 여되는 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 투여되는 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 동시에 투여되는 약학 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 동시에 투여되는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 순차적으로 투여되는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마 브 또는 페르투주마브와 순차적으로 투여되는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브, 페르투주마브, 시스플라틴 또는 이리노테칸 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되는 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 카페시타빈, 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 별도로 투여되는 약학 조성물.
  17. 암 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  18. 고형 종양의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  19. 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  20. 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암의 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  21. 비소세포 폐암 치료를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  22. 암 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  23. 고형 종양 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  24. 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 유방암 또는 폐암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  25. 직장결장암, 전립선암, 췌장암 또는 유방암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  26. 비소세포 폐암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물의 용도.
  27. 상기에 기술된 바와 같은 발명.
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