KR20070086001A

KR20070086001A - 12-아릴 프로스타글란딘 유사체

Info

Publication number: KR20070086001A
Application number: KR1020077013089A
Authority: KR
Inventors: 야리브 돈데; 제레미아 에이취. 엔구옌
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2005-12-08
Publication date: 2007-08-27
Anticipated expiration: 2025-12-08
Also published as: US20060205800A1; US20100317872A1; ES2394838T3; CA2589864A1; MX2007006690A; IL183360A0; PL216197B1; KR101367553B1; BRPI0518642A2; WO2006063179A1; TW200633966A; NZ555352A; CN101107225A; JP5342142B2; US7799821B2; CA2589864C; IL183360A; TWI392666B; AU2005314000A1; US7091231B2

Abstract

하기 화합식을 가지는 화합물이 개시된다.

(여기서, Y,A, X, R, D 및 n은 설명한 바와 같다)

ω-사슬이 치환된 페닐을 포함하며, 적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌을 구성하는 프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트를 포함하는 화합물이 또한 개시된다.

이와 관련된 방법들, 조성물들 및 의약품들이 또한 개시된다.

Description

12-아릴 프로스타글란딘 유사체{12-ARYL PROSTAGLANDIN ANALOGS}

본 발명은 질병의 처치에 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘과 관련된 또는 프로스타글란딘 수용체의 활성과 관련된 질병 또는 질환의 처치에 유용하다.

안압강하제(ocular hypotensive)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.

녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.

원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.

속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.

모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.

몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 안압강하 활성을 가지는 것으로 보고되었으며, 녹내장 처방에 추천되어 왔다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:

구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 번호에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].

하기에 나타낸 프로스타글란딘 E 유사체가 하기의 문헌들에 개시되어 있으며, 확실히 본 명세서에 참조로 병합되어 있다: 미국 특허 5,462,968; 미국특허 5,698,598; 및 미국특허 6,090,8747.

프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트는 몇가지 의학적 용도를 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 미국특허 6,437,146은 "관절 및 근육의 염증 및 통증(예 를 들어, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 등), 염증성 피부 질환(예를 들어, 일광 화상, 화상, 습진, 피부염, 등), 염증성 안질환(예를 들어, 결막염, 등), 염증과 관련된 폐질환(예를 들어, 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 농부폐, 등), 염증과 관련된 위장관 질환(예를 들어, 아프타성 궤양, 크론씨 병, 위축성 위염, 위염 배리알로폼(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 소아지방변증, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 등), 치은염, 수술 또는 상해 후의 염증, 통증 및 팽창, 열병, 염증과 관련된 통증 및 다른 질환, 알레르기 질환, 전신성 루푸스 홍반, 피부경화증, 다발성근염, 건염, 활액낭염 결절, 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 베체트 병, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 미소혈관장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병), 신증후군, 재생불량성 빈혈, 중증근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와자키 병, 사르코이도시스, 호지킨병, 알츠하이머 질환, 신장 기능이상(신장염, 신증후군, 등), 간 기능이상(간염, 간경변, 등), 위장관 기능이상(설사, 염증성 장 질환, 등), 쇼크, 골다공증과 같이 비정상적인 뼈 대사를 특징으로 하는 뼈 질환(특히, 폐경후 골다공증), 칼슘과다혈증, 부갑상선기능항진증, 파젯 병, 뼈용해, 뼈 전이를 동반하거나 동반하지 않지 않은 악성 칼슘과다혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 뼈통증, 골감소증, 암 악액질, 결석, 결석증(특히, 요석증), 고형 암종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 부종(예를 들어, 심장부종, 뇌부종, 등), 악성 고혈압등과 같은 고혈압, 월경전 긴장증, 요결석, 급성 또는 만성 장애로 인한 것과 같은 핍뇨증, 인산염과다혈증 등을 처치 또는 예방"하기 위한 프로스타글 란딘 EP₂ 선택적 아고니스트의 용도를 교시하였다.

미국특허 6,710,072는 "골다공증, 변비, 신장 질환, 성기능장애, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역 조절의 장애, ..., 급성심근경색, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 및 협심증을 포함하는 다양한 병리생리학적 질환"을 처치 또는 예방하기 위한 EP2 아고니스트의 용도를 교시하였다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.

여기서, 점선은 공유결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Y는 카복실산, 술폰산, 또는 포스폰산; 또는 0 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 아미드 또는 에스테르이거나; 또는 Y는 히드록시메틸, 또는 테트라졸릴 기능기이고;

A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있고;

X는 C=O, CHF, CF₂,CHCl, 또는 CHOH이고; 여기서, X가 CHOH인 경우, OH는 β-배열이고;

R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 또는 히드록시하이드로카르빌 잔기이고;

D는 독립적으로 1 내지 6개의 비-수소 원자를 포함하는 잔기이고;

n은 0 내지 4의 정수이다.

ω-사슬이 치환된 페닐을 포함하고, 적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌로 구성된, 프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트를 포함하는 화합물이 또한 본 출원에서 개시된다.

이들과 관련된 방법들, 조성물들 및 의약품들이 또한 개시된다.

발명의 상세한 설명

이러한 화합물들의 탄소 원자 중 몇몇은 키랄 중심이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 한정하거나 어떤 식으로든 이론으로 경계짓고자 하는 것은 아니지만, 하기에 나타낸 입체화학적 성질을 가지는 많은 화합물 및 이들의 약제학적으로 활성인 염 또는 프로드러그가 특히 유용한 것으로 여겨진다.

해당분야의 당업자라면 빗금세모/검정세모와 관련된 입체화학적 의미를 이해할 것이다. 예를 들어, 입문 유기 화학 텍스트북(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)에는 "세모는 종이의 평면으로부터 관찰자쪽으로 튀어나온 결합을 나타낸다", 그리고, "점선(dashed line)"으로 지적된, 빗금 세모는 "관찰자로부터 뒤로 들어가는 결합을 나타낸다"라고 언급되어 있다.

그러나, 하나 이상의 결합이 표시의 입체화학을 가지는 경우가 또한 유용한데, 키랄 중심들에 대한 다른 결합들의 입체화학은 다양할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 화학식을 화합물들 등, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함하는 화합물들이 특히 본 발명에 유용하다.

"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해성 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 일컫는다.

산성 기능기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소디움, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.

"프로드러그"는 투여 후에 치료학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이며, 본 명세서 내에서 이 용어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같이 광범위하게 해석될 수 있다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 전환이 일어날 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 프로드러그는 비활성이거나 전환된 후의 치료학적으로 활성인 화합물보다 활성이 덜하다.

Y는 카복실산, 술폰산, 또는 포스폰산; 또는 0 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 아미드 또는 에스테르이거나; 또는 Y는 히드록시메틸, 또는 테트라졸릴 기능기이다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y가 카복실산, 술폰산 또는 포스폰산 기능기인 어떤 화합물은 하기에 표시한 구조 중의 하나이다.

임의의 약제학적으로 허용가능한 형태인 이러한 산의 염이 또한 존재할 수 있다.

또한, 0 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 상기에 나타낸 유기산 중 하나의 아미드 또는 에스테르를 또한 고려할 수 있다. 에스테르에서, 카복실산 에스테르, 즉, CO₂R³와 같이, 하이드로카르빌 잔기는 산의 수소와 치환된다. 아미드에서, 아민 기는 산의 OH와 치환된다. 아민은 C 또는 H에 정확히 3개의 결합을 가지는 중심 질소를 가진 잔기이다. 아미드의 예로는 CON(R³)₂, CON(OR³)R³, CON(CH₂CH₂OH)₂, 및 CONH(CH₂CH₂OH)가 포함된다. CONHSO₂R³와 같은 잔기는 또한, 술폰산 R³-SO₃H의 아미드로도 생각할 수 있지만, 카복실산의 아미드이다.

마지막으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 히드록시메틸 또는 테트라졸릴 기능기일 수 있으며, 즉 화합물은 하기에 나타낸 구조들 중 어느하나와 같은 구조를 가진다.

여기서, R³은 수소이고, 테트라졸릴 기능기는 수성 매질 또는 생물학적 매질에서 빠르게 상호전환할 수 있어서 서로 동등한 두 개의 호변체(tautomeric form)를 가진다. 이러한 호변체를 하기에 나타내었다.

또한, R³이 C₁-C₆ 알킬, 페닐 또는 비페닐인 경우, 하기에 나타낸 것과 같은 테트라졸릴 기능기의 다른 이성질체가 또한 가능하며, 이들 모두가 "테트라졸릴"이라는 용어의 범주에 속하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 CO₂(R³), CON(R³)₂, CON(OR³)R³, CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CH₂OH, P(O)(OH)₂, CONHSO₂R³, SO₂N(R³)₂, SO₂NHR³ 및테트라졸릴-R³로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R³는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 페닐 또는 비페닐이다.

본 명세서에 제공된 화학 구조식에서의 A의 정의와 관련하여, 가장 넓은 범위로는, A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, m과 o의 합은 1 내지 3이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있다.

다시 말해, A를 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-일 수 있다.

이와 달리, A는 임의의 탄소가 S 또는 O로치환된 이러한 3가지 잔기들 중 하나와 관련된 기일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 S 치환된 잔기일 수 있다.

이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 O 치환된 잔기일 수 있다.

이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 사슬이 O 및 S 모두로 치환될 수 있다.

이와 달리,본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 특정 실시형태에서 A는 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 1 내지 4개의 CH₂ 잔기와 Ar, 예를 들어, -CH₂-Ar-, -(CH₂)₂-Ar-, -CH₂-ArCH₂-, -CH₂-Ar(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-Ar(CH₂)₂- 등을 포함하거나; 또는 A는 O, 0 내지 3개의 CH₂ 잔기와 Ar, 예를 들어, -O-Ar-, Ar-CH₂-O-, -O-Ar-(CH₂)₂-, -O-CH₂-Ar-, -O-CH₂-Ar-(CH₂)₂- 등을 포함하거나; 또는 A는 S, 0 내지 3개의 CH₂ 잔기와 Ar, 예를 들어, -S-Ar-, Ar-CH₂-S-, -S-Ar-(CH₂)₂-, -S-CH₂-Ar-, -S-CH₂-Ar-(CH₂)₂- 등을 포함한다.

Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 모노시클릭 헤테로아릴이다. 일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 티에틸, 푸릴, 또는 피리디닐이다. 또다른 실시형태에서, Ar은 페닐(Ph)이다. 또달른 실시형태에서, A는 -(CH₂)₂-Ph이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체들은 4개 이하의 무거운 원자(heavy atom), 다시말해서, 수소가 아닌 원자를 가질 수 있다. 또한, 특정 치환체에 필요한 수소 원자는 임의의 갯수로 포함될 수 있다. 즉, 치환체는 C4 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 포함하는 C4 이하의 하이드로카르빌; C3 이하의 하이드로카르빌옥시; CF₃; F, Cl 또는 Br과 같은 할로; 히드록실; NH₂ 및 C3 이하의 알킬아민 기능기; 다른 N 또는 S 함유 치환체 등일 수 있다.

일 실시형태에서, A는 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 페닐이며, m과 o의 합은 1 내지 0이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있다.

일 실시형태에서, A는 -CH₂-Ar-OCH₂-이다. 일 실시형태에서, A는 -CH₂-Ar-OCH₂-이고, Ar은 페닐이다.

일 실시형태에서, A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH₂)₂-Ph-이고, 여기서 , 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있다

일 실시형태에서, A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 도는 A는 -(CH₂)₂-Ph-이다.

D는 1 내지 6개의 비-수소 원자를 포함하는 잔기로, 다시 말해, 수소가 아닌 1 내지 6개의 원자가 및 완전한 치환체를 형성하는 데 필요한 수의 수소 원자가 존재한다. 예를 들어, 메틸 치환체는 1개의 탄소 원자 및 3개의 수소 원자를 가진다. 다른 예시 치환체는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이의 이성질체, 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체와 같은 알킬; 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 시클릭 및 치환되지 않은 하이드로카르빌; CO₂H 및 이의 염; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 이성질체, 또는 펜톡시 이성질체와 같은 C5 이하의 알콕시; 카복실산 에스테르; CN; NO₂; CF₃;F;Cl;Br;I; 술포닐 에스테르; SO3H 및 이의 염 등을 포함한 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 다른 하이드로카르빌 잔기를 포함한다. D는 페닐 고리에서 적당한 임의의 위치에 있을 수 있다.

어떤 화합물에서, n은 0이다. 다른 화합물에서, n은 1이고, 또다른 화합물에서 n은 2이고, 또다른 화합물에서 n은 3이다.

하이드로카르빌 잔기는 단지 탄소와 수소만으로 구성된 잔기를 말한다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 상이한 타입의 하이드로카르빌 잔기의 예는 하기와 같다.

한 타입의 하이드로카르빌은 다음을 포함하는 알킬이다.

a) 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 선형 알킬;

b) 이소프로필, 측쇄 부틸 이성질체(즉, 2차-부틸, 3차-부틸 등), 측쇄 펜틸 이성질체(즉, 이소펜틸 등), 측쇄 헥실 이성질체, 및 그 이상인 측쇄 알킬 단편과 같은 측쇄 알킬;

c) 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵킬 등과 같은 시클로알킬;

d) 말단, 중간, 또는 고리의 탄소원자를 포함하는 가능한 위치에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있는, 선형 또는 측쇄인 시클릭 및 비시클릭 성분으로 구성된 알킬 단편.

알킬의 유사체로는, 선형, 측쇄, 시클로알킬 및 조합된 하이드로카르빌이 있다.

다른 타입의 하이드로카르빌은 이중결합이 존재한다는 것을 제외하면 알킬과 비슷한 알케닐이다.

또다른 타입의 하이드로카르빌은 하나 이상의 이중결합이 존재한다는 것을 제외하고는 알케닐과 유사한 알크(폴리)에닐(alk(poly)enyl)이다.

또다른 타입의 하이드로카르빌은 하나 이상의 삼중결합이 존재한다는 것을 제외하면 알케닐 또는 알크(폴리)에닐과 비슷한 알키닐 또는 알크(폴리)이닐(alk(poly)ynyl)이다.

또다른 타입의 하이드로카르빌은 페닐, 나프틸 및 다른 방향족 하이드로카르빌을 포함하는 아릴이다.

또한, 해당분야의 당업자가 생각할 수 있는 어떤 방식으로 상기한 것들을 임의 조합한 것이 또한 하이드로카르빌이다.

시클릭 구조를 포함하는 하이드로카르빌 잔기는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬(폴리)에닐, 시클로알킬(폴리)이닐, 아릴 들을 포함하며; 고리로만 구성되거나; 고리와 하나이상의 선형, 측쇄 또는 시클릭 하이드로카르빌 단편의 조합이거나; 융합된 폴리시클릭 구조일 수 있다.

히드록시하이드로카르빌 잔기는 하이드로카르빌 잔기 및 히드록실 기의 조합을 구성된다. 다시 말해, 하이드로카르빌 잔기의 수소 원자가 히드록실 기로 치환된다. 히드록시하이드로카르빌 잔기는 분자의 나머지 부분의 탄소원자에 부착된다.

즉, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, R은 1 내지 12개의 원자를 포함하는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌 잔기이며, 앞서 나열한 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌 잔기로서 R을 가지는 실시형태가 특히 본 명세서에서 고려된다. R은 또한 본 명세서의 설명에 따른 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌로부터 고려할 수 있는 상이한 잔기일 수 있다.

어떤 화합물에서, R은 분자의 나머지 부분에도 부착된 탄소 원자에 부착된 히드록실 기를 가지는 히드록시하이드로카르빌이다. 다시 말해, 히드록실 기 및 분자의 나머지 부분은 하이드로카르빌 잔기의 제미널 위치(geminal position)에 있다. 이러한 타입의 히드록시하이드로카르빌 잔기를 본 명세서에서는 1-히드록시하이드로카르빌 잔기라고 칭한다. 비-선형 히드록시하이드로카르빌은 하이드로카르빌 위치가 선형이 아닌, 즉, 측쇄 및/또는 고리인 히드록시하이드로카르빌이다.

다른 화합물에서, R은 분자의 나머지 부분에 직접 부착되지 않은 탄소 원자에 부착된 히드록실 기를 가지는 히드록시하이드로카르빌이다. 이러한 특정 히드록시하이드로카르빌을 본 명세서에서는 2-히드록시하이드로카르빌 잔기라고 칭한다. 예를 들어, -C(CH₃)₂CH₂OH는 2-히드록시하이드로카르빌이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, R이 2-하이드로카르빌인 일반 구조를 하기에 나타내었다.

본 명세서의 모든 다른 구조에서 나타낸 바와 같이, 이러한 구조식으로 나타낸 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 고려된다.

상기 구조와 관련된 일 실시형태에서, R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6알킬이다. 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내므로, R⁴ 및 R⁵는 두 개의 별도의 잔기일 수 있다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, R⁴ 및 R⁵가 메틸이고, 점선으로 나타낸 곳에 존재하지 않을 수 있다. 이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, R⁴ 및 R⁵가 고리를 형성할 수 있다. 다시 말해, 하기에 나타낸 것과 같은 화합물이 가능하며, 여기서 x는 1 내지 6이다.

이러한 구조식으로 나타낸 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 고려된다.

어떤 화합물에서, R은 6 내지 9개의 탄소 원자 및 시클릭 구조를 포함한다. 다른 화합물에서, R은 1 내지 5개의 탄소원자를 포함한다. 어떤 화합물에서, R은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 히드록시알킬이다. 다른 화합물에서, R은 6 내지 9개의 탄소 원자 및 시클릭 구조를 가지는 1-히드록시하이드로카르빌 잔기이다. 다른 화합물에서, R은 6 내지 9개의 탄소 원자 및 4-7개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 구조를 가지는 1-히드록시하이드로카르빌 잔기이다. 다시 말해, R의 시클릭 구조 부분은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 단편이다. R의 시클릭 구조부분은 또한 시클로펜텐 또는 시클로헥센과 같은 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 단편일 수 있다. 다른 화합물에서, R은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 하이드로카르빌 잔기이다. 다시 말해, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸과 같은 부틸 이성질체, 또는 펜틸 이성질체이다. 어떤 화합물에서, R은 t-부틸이다.

특정 R 기가 본 명세서에서 특별히 고려된다. 이들을 하기에 나타내었으며, 여기서 PR은 분자의 나머지 부분을 나타낸다.

R과 페닐 고리 사이에 점선이 있으므로, 페닐 고리의 두 개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 구조가 가능하다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기 구조에 의해서 나타내어지는 것과 같은 화합물들이 가능하다.

이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 고려된다.

다른 유용한 화합물들로는

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 포함된다.

다른 유용한 화합물들로는

해당 분야의 당업자라면 원자들, 잔기들 등의 수를 나타내는 값이 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 기타 등등이라는 것을 이해할 것이다.

어떤 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 포함되며, 여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.

다른 유용한 화합물들로는

이 포함되며, 여기서 X는 C=O 또는 CHCl이고;

R은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다.

다른 유용한 화합물들로는

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 포함되며, 여기서, R⁶는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬이고, X는 C=O 또는 CHCl이다.

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그가 또한 포함되며, 여기서 q는 0 내지 3의 값을 가지는 정수이다.

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

다른 유용한 화합물들로는

또다른 유용한 화합물들로는

또다른 유용한 화합물들로는

또다른 유용한 화합물들로는

또다른 유용한 화합물들로는

또다른 유용한 화합물들로는

어떤 화합물들은

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 또한 포함한다.

다른 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 또한 포함하며, 여기서 X는 C=O 또는 CHCl이다.

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

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또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

또다른 유용한 화합물들은

본 명세서에서 개시된 임의의 다른 화합물을 위해 고려된 임의의 조성물들, 방법들 또는 의약품들에 이러한 화합물들을 사용할 수 있다.

다른 화합물들은 다음을 포함한다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (5-4);

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (5-5);

7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르 (5-7);

7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 (5-8);

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산. (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 ( e1 -2);

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 ( e2 -1);

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 (2-히드록시-에틸)-아미드 ( e2 -2, R = 2-히드록시에틸);

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 에틸 아미드 ( e2 -2, R = 에틸);

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 에틸 아미드 ( e2 -2, R = H);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (6-3);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (6-4);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르 (6-5);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르 (6-6);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-시클로헥실메틸-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (6-8);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 (6-7);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-시클로헥실메틸-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산 (6-9);

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (7-5);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (7-6);

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (7-7);

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-p- 톨릴 -시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르 (7-9);

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 (7-8);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (8-4);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (8-5);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (8-6);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵탄산 (8-7);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (9-5);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (9-6);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (9-7);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (9-8);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르 (9-9);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르 (9-10);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (9-11);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (9-12);

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-이닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (10-6);

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-이닐옥시)-아세트산 (10-7);

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-에닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (11-1);

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-에닐옥시)-아세트산 (11-2);

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부톡시)-아세트산 메틸 에스테르 (11-3);

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부톡시)-아세트산 (11-4);

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (13-3);

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 (13-4);

[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (14-3);

[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 (14-4);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (15-6);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (15-7);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (15-8);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (15-9);

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (15-10);

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르 (15-12);

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 (15-11);

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 (15-13);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (16-4);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (16-5);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르 (16-6);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (16-7);

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-인단-5-일-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르 (16-9);

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산 (16-8);

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-인단-5-일-시클로펜틸)-헵탄산 (16-10);

7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르 (17-3);

7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산 (17-4);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (17-5);

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (17-6);

3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-벤조산 (18-13);

3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-벤조산 에틸 에스테르;

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (102);

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르;

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르;

3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸메틸}-페닐)-프로피온산(20-5);

3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸메틸}-페닐)-프로피온산메틸 에스테르;

3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페닐]-프로피온산(104);

3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페닐]-프로피온산메틸 에스테르;

2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-티아졸-5-카복실산 (21-7);

2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-프로필)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-플루오로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (22-3);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-플루오로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (23-5);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (110);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (24-4);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (114);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(3-시클로헥실-1-히드록시-프로필)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (115);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(3-시클로헥실-1-히드록시-프로필)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(3-시클로헥실-1-히드록시-프로필)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 (116);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(3-시클로헥실-1-히드록시-프로필)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(2-시클로헥실-1-히드록시-에틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (117);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(2-시클로헥실-1-히드록시-에틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(2-시클로헥실-1-히드록시-에틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 (118);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(2-시클로헥실-1-히드록시-에틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-5,5-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-5,5-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (119);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-5,5-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-5,5-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (120);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (121);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (122);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-3-페닐-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-3-페닐-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (123);

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-3-페닐-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-3-페닐-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 (124);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (125);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (126);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (127);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(히드록시-페닐-메틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(히드록시-페닐-메틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (128);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[3-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[3-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (129);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[3-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[3-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (130);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-헵틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-헵틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (131);

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (132);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-헥실-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (26-2);

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-헥실-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-헥실-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르; 및

(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 (211217).

프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트는 다른 어떤 프로스타글란딘 수용체에서보다 프로스타글란딘 EP₂ 수용체에서 더욱 활성인 화합물이다.

일 실시형태는 ω-사슬이 치환된 페닐을 포함하고, 적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌로 구성된, 프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트를 포함하는 화합물이며, 상기 화합물은 원숭이에서 IOP를 적어도 20%까지 감소시키는 데 효과적이다.

본 명세서에서 사용된 것과 같이 원숭이에서의 IOP 감소는 본 명세서에 개시된 방법을 사용한 IOP의 감소를 의미하는 것이다.

일 실시형태에서, 화합물은 1μM 이하의 IC₅₀ 값을 가진다. 또다른 실시형태에서, 화합물은 다른 어떤 수용체에서보다 EP₂ 수용체에서 100 배 이상 더 활성이다.

ω-사슬은 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 의미이다. 프로스타글란딘 E₂에서, ω-사슬은 시클로펜탄온 고리의 제 3 위치에 있으며, 위치 1은 카보닐이고, α-사슬은 위치 2에 있다. 그러나, α-사슬이라는 용어의 의미는 프로스타글란딘 E₂를 위해 만들어진 합성 변형예에 따라서 차용되어야 한다. 해당 분야의 당업자라면 프로스타글란딘 E₂의 합성 유사체들 및 유도체들에서 쉽게 ω-사슬을 식별할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 2 위치에 α-사슬을 가지는 1-클로로시클로펜탄의 제 3 위치에 ω-사슬이 있을 수 있다.

적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌로 구성된 치환된 페닐이, 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌이 아닌 추가적인 치환체를 가질 수 있다, 즉, 적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌이고 적어도 하나의 치환체는 그렇지 않을 수 있다.

본 명세서에 개시된 화합물들은 포유류에서 녹내장 또는 고안압을 예방 또는 처치하는 데, 또는 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품을 제조하는 데 유용하다. 이들은 또한 앞서 나열된 것들과 같이 프로스타글란딘 EP₂ 아고니스트에 의해 처치될 수 있는 해당 분야에 개시된 이러한 질병들을 처치하는 데 유용하다.

해당 분야의 당업자는 의약품을 투여 또는 제조하는 데 있어서 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.

고체 투여형 또는 의약품에서는, 비-독성 고체 캐리어로서, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카보네이트가 포함된다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 분해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,408; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중에 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제를 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소디움 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 소디움 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있으며, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980를 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 다량의 하나 이상의 현재 유용한 화합물들을 포함한다.

비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능 약품들은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다.

현재 유용한 화합물의 양 또는 투여되는 화합물은 물론 치료학적 효과 또는 원하는 효과에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 다르다. 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료학적으로 효과적 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/일의 범위가 바람직하다.

눈에 국소 투여될 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액체가 조성된다. 때때로 조성시 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)으로 인해 최상의 편안함보다 낮은 상태가 필요하기도 하지만, 가능한한 편안함이 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 국소 안과 용도에서 환자가 참을 수 있도록 조성되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장하거나, 또는 다회 사용시 오염을 방지하기 위한 방부제를 포함하여야 한다.

안과 적용시, 용액 또는 의약품은 종종 주요 비히클로서 생리학적 염수 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 안과 용액은 바람직하게 적합한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 조성물은 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 유사하게, 다양한 유용한 비히클을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함한다.

필요한 대로 또는 편리하게 독성 조절제(tonicity adjustors)를 추가할 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 독성 조절제가 포함된다.

최종 제제가 안과적으로 허용가능한한 다양한 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요한 대로 산 또는 염기를 이러한 조성물의 pH 조절을 위해 사용할 수 있다.

유사한 맥락에서, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 이에 제한되지는 않지만, 소디움 메타비설파이트, 소디움 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함한다.

안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 디소디움이나, 다른 킬레이트화제를 또한 이를 대체하여 또는 이와 함께 사용할 수 있다.

구성성분은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:

구성성분 양(% w/v)

활성 구성성분 약 0.001-5

방부제 0-0.10

비히클 0-40

독성 조절제 1-10

완충제 0.01-10

pH 조절제 pH 4.5-7.5가 되는 양

항산화제 필요량

계면활성제 필요량

정제수 100%를 만드는 데 필요한 양

국소 사용시, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 국소 제제는 일반적으로 약제학적 캐리어, 공용매, 에멀션화제, 침투 향상제, 방부제 시스템, 및 에몰리언트를 포함할 수 있다.

본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고, 처치할 질환에 따라 달라질 수 있으며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다.

도 1-17은 본 발명의 화합물들을 제조하는 일례를 도시한 것이다.

실시예 1

1-프로필- 시클로부탄카복실산 메틸 에스테르 (1-2). 에스테르 1-1 (2.043 g, 15.9 mmol)을 THF (16 mL) 중의 LDA (8 mL, 16 mmol, 헵탄/THF/에틸 벤젠 중의 2 M)의 -78 ℃ 용액에 가하고, 1 mL THF로 헹구었다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고 나서, 실온으로 가온되게 두었다. 그리고 나서, 엔올레이트 용액을 캐뉼러로 8 mL DMSO 중의 n-프로필 요오다이드 (4.087 g, 24 mmol) 용액에 가하였다. 얼음 조로 냉각하여 내부 온도를 16-20 ℃ 사이로 유지시켰다. 1 시간 후에, 용매를 제거하고, 잔류물을 H₂O (150 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 헥산으로 추출하고(2 x 120 mL), 합한 유기 용액을 2% HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 그리고 나서, 유기 용액을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 다른 반응(14.858 g, 116 mmol의 1- 1으로 출발)의 조생성물과 합하고, 합한 생성물을 감압 하에 단순 증발로 정제하여, 1-2 (9.744 g, 49%)를 얻었다.

(1-프로필- 시클로부틸 )-메탄올 (1-3). LiBH₄ (524 mg, 24 mmol) 및 메탄올 (1 mL) 을 에테르 (22 mL) 중의 1-2 (1.935 g, 11.4 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였 다. 0 ℃ 에서 1시간 및 실온에서 1.5 시간 후에, 41 mL 2 M NaOH를 천천히 가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 포화 NH₄Cl 용액 및 염수 (150 mL 각각)로 세척하였다. 그리고 나서, 유기 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 1-3 (1.229 g, 87%)을 얻었다.

1-프로필- 시클로부탄카브알데하이드 (1-4). 디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO) (1.683 g, 14.4 mmol), 1-3 (1.229 g, 9.59 mmol) 및 4Å 분자체 (5.5 g)의 얼음-냉각 혼합물을 테트라프로필암모늄 페루테네이트 (TPAP) (179 mg, 0.51 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분간 교반하고 나서, 실온으로 가온되게 두었다. 1시간 후에, 실리카겔 패드(디클로로메탄)를 통해 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄을 증발시켰다. 조생성물을 다른 배치(batch)(4.986 g, 38.9 mmol의 1-3으로 출발)의 조생성물과 합하고, 감압 하에 증발시키고 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(15% 에테르/펜탄)로 정제하여 합해진 생성물을 정제하여 1-4 (2.649 g, 43%)을 얻었다.

2-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -프로판-1-올 (2-2). LiBH₄ (387 mg, 17.8 mmol) 및 메탄올 (0.75 mL)를 에테르 (75 mL) 중의 2-1 (2.07 g, 8.05 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 0 ℃에서 30분 및 실온에서 1.5 시간 후, 40 mL 2 M NaOH를 천천히 가하여 반응을 퀀칭하였다(quenched). 층을 분리하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL) 로 수층을 더욱 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고 나서, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-2 (1.780 g, 97%)를 얻었다.

[2-(4- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로폭시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (2-3). TBSOTf (2.9 mL, 12.6 mmol)를 디클로로메탄 (24 mL) 중의 2-2 (1.893 g, 8.26 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.9 mL, 24.9 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 1시간 후에, 50 mL 포화 NaHCO₃ 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 그리고 나서, 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(헥산)으로 정제하여 2-3 (2.767 g, 98%)을 얻었다.

1-(4- 브로모 - 페닐 )- 시클로부탄올 (3-1). n-부틸리튬 (1.2 mL 1.92 mmol, 1.6 M/헥산)을 THF (4.2 mL) 중의 1,4-dibromobenzene (489 mg, 2.07 mmol)의 -78 ℃ 용액에 가하였다. 30분 후에, 1 mL THF 중의 시클로부탄온(141 mg, 2.01 mmol) 용액 을 캐뉼러로 가하고, 0.5 mL THF로 헹구었다. 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 2시간 후에, 포화 NH₄Cl 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 그리고 나서, 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% →10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-1 (235 mg, 54%)을 얻었다.

[1-(4- 브로모 - 페닐 )- 시클로부톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (3-2). TBSOTf (360 ㎕, 1.57 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL) 중의 3-1 (235 mg, 1.04 mmol) 및 트리에틸아민 (450 mL, 3.23 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 1시간 후에, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 3-2 (329 mg, 93%)을 얻었다.

디브로모벤젠과 알데하이드의 반응을 위한 대표적인 방법: (4- 브로모 - 페닐 )-시클로헥실-메탄올 (4-2, R = 시클로헥실 , 파라 치환)-. n-BuLi (14.4 mL, 23 mmol)을 THF (48 mL) 중의 1,4-디브로모벤젠 (5.442 g, 23.1 mmol)의 -78 ℃ 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 교반한 다음, THF (10 mL) 중의 시클로헥산카복스알데하이드 (2.9 mL, 24.1 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 얻어진 혼탁한 용액을 실온으로 가온되게 두고 2시간 더 교반하였다. 그리고 나서, 포화 NH₄Cl 용액 (200 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수 (150 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산→15% →20%)로 정제하여 표제의 알콜(5.095 g, 18.9 mmol, 82%)을 얻었다.

하부 사슬( bottom chain ) 알콜의 TBS 보호를 위한 대표적인 방법: [(4- 브로모 -페닐)- 시클로헥실 - 메톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (4-3, R = 시클로헥실 , 파라 치환). 4-2 (5.095 g, 18.9 mmol)의 얼음-냉각 용액을 2,6-루티딘 (2.9 mL, 24.9 mmol) 및 TBSOTf (5.2 mL, 22.6 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에, 100 mL 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 용액을 1 M HCl (100 mL) 및 100 mL 염수로 세척한 다음, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 TBS 에테르 (6.772 g, 17.7 mmol, 94%)를 얻었다.

[(4- 브로모 - 페닐 )-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (4-3, R = 1-프 로필시클로부 틸, 파라 치환). 이 화합물은 1,4-디브로모벤젠 및 알데하이드 1-4를 출발물질로 하여, 대표적인 순서(도 4)를 사용하여 제조하였다.

[(3- 브로모 - 페닐 )-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (4-3, R = 1-프 로필시클로부 틸, 메타 치환). 이 화합물은 1,3-디브로모벤젠 및 알데하이드 1-4를 출발물질로 하여, 대표적인 순서(도 4)를 사용하여 제조하였다.

2-성분 커플링을 위한 대표적인 방법: (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 - 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (5-3). n- BuLi (1.1 mL, 1.76 mmol, 1.6 M/헥산)을 에테르 (2 mL) 중의 티오펜(195 mg, 2.32 mmol)의 -78 ℃ 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반되게 둔 다음, -78 ℃까지 재냉각하 였다. 리티오 티오펜의 얻어진 용액을 캐뉼러로 에테르 (2 mL) 중의 CuCN (226 mg)의 혼합물로 옮겼다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분간 및 -78 ℃에서 30분간 교반되게 하였다.

또다른 플라스크에서, t-BuLi (2.3 mL, 3.91 mmol)을 에테르 (2 mL) 중의 5-1 (747 mg, 1.95 mmol)의 -78 ℃ 용액에 가하였다. 현탁액을 1시간동안 교반한 다음, 캐뉼러로 리튬-2-티에닐시아노쿠프레이트 혼합물로 옮기고, 1 mL 에테르로 헹구었다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반한 다음,-78 ℃로 재냉각하였다. 그리고 나서, 에테르 (2 mL) 중의 엔온 5-2 (578 mg, 1.64 mmol, Nissan Chemical Industries, LTD로부터 입수, Chemicals Division 3-7-1 Kanda-Nishiki-cho, Chiyoda-ku, Tokyo 101-0054, Japan)의 용액을 캐뉼러로 가하고, 1 mL 에테르로 헹구었다. 반응물을 1시간 동안 -78 ℃에서, 1 시간동안 0 ℃에서 및 15 분간 실온에서 교반하였다.

그리고 나서, 포화 NH₄Cl 중의 진한 NH₄OH의 10% 용액을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산→5%)로 정제하여, 표제의 케톤(760 mg, 71%)을 얻었다.

HF -피리딘을 사용한 TBS 보호를 위한 대표적인 방법: (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (5-4). HF-피리딘 (1.8 mL)을 5-3 (196 mg, 0.30 mmol)의 얼음-냉각 CH₃CN (9 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 1 시간동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하여 퀀칭하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 디올 5-4 (117 mg, 91%)을 얻었다.

래빗 간 에스테라아제를사용한 메틸 에스테르의 가수분해를 위한 대표적인 방법: (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (5-5). CH₃CN (0.45 mL)/pH 7.2 phosphate buffer (9 mL) 중의 5-4 (46 mg, 0.11 mmol) 및 래빗 간 에스테라아제 (8 mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH₃CN로 공-증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제의 산 5-5 (36 mg, 80%)을 얻었다. 300 MHz ¹H NMR (CDCl₃, ppm) d 7.3-7.1 (4 H, m) 5.3-5.2 (2 H, m) 5.5-4.5 (3 H, broad s) 4.4-4.3 (2 H, m) 3.0-2.7 (2 H, m) 2.6-0.8 (21 H, overlapping m).

상부 사슬( top chain )의 수소화를 위한 대표적인 방법: 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르 (5-7). 메탄올 (12 mL) 중의 에스테르 5-4 (67 mg, 0.16 mmol) 및 5% Pd/C (49 mg)의 혼합물을 1 atm H₂ 하에 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트(celite)를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 에스테르(15 mg, 22%)를 얻었다.

7-{(1R,2S,3R)-2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 }-헵탄산(5-8). 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. [(4- 브로모 - 페닐 )-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (4-3)을 출발 물질로 하고, 5-4 (도 4,5)를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )-헵탄산 메틸 에스테르. 5-7 (도 5)를 제조하는 데 사용딘 것과 유사한 순서에 따랐다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래 빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. 5-1 대신에 1-브로모-4-3차-부틸벤젠을 출발 물질로 하고, 5-4 (도 5)를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르. 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-3-히드록시-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵탄산. The 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-5-옥소-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. 5-1 대신에 2-3를 출발물질로 하고, 5-4 (도 2, 5)를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-5-옥소-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하고 밤새 교반하여, 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-5-옥소- 시클로펜틸 }-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 ( e1 -2). TBS 탈보호 단계를 배제하고 5-4를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 순서를 따랐고 [5-1 대신에 3-2를 출발물질로 함(도 3, 5)], 다음 방법을 사용하여 실시되었다(반응식 1 참조): AcOH/H₂O/THF 3:1:1 (0.6 mL) 중의 e1 -1 (46 mg,0.075 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반되게 두었다. 2일 후에, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 디올 e1 -2 (6 mg, 21%)을 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 . e1 -2를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-5-옥소-시클로펜틸}- 헵탄산메틸 에스테르. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하고 밤새 교반하여, 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. [(3- 브로모 - 페닐 )-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메톡시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (4-3)를 출발물질로 하고, 5-4 (도 4,5)를 제조하는 데 사용된 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 ( e2 -1). 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵탄산메틸 에스테르. 대표적인 수소화 방법을 사용하였다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하고, 래빗 간 에스테라아제를 사용하는 대표적인 방법을 따랐다.

이차 아미드 형성을 위한 대표적인 방법: (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 (2-히드록시-에틸)아미드 ( e2 -2, R = 2- 히드록시에틸 , 방정식 2). DMF (0.5 mL) 및 N-히드록시숙신이미드 (12 mg, 0.10 mmol)를 산 e2 -1 (8 mg, 0.02 mmol)에 가하 였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) (39 mg, 0.20 mmol)를 가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 2-아미노에탄올 (6 ㎕, 0.10 mmol)을 가하였다. 밤새 교반한 다음, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 얻어진 혼합물을 H₂O (3 x 15 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5%→7% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제의 아미드 (5.4 mg, 63%)를 얻었다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 에틸 아미드 ( e2 -2, R = 에틸). 상기에서 사용한 것과 유사한 방법을 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 에틸 아미드 ( e2 -2, R = H). 디클로로메탄 (0.2 mL) 및 트리에틸아민 (15 ㎕, 0.11 mmol)을 e2 -1 (8 mg, 0.02 mmol)에 가하였다. 반응물을 10 분간 교반하고, 얼음조에서 냉각하고 에틸 클로로포르메이트 (7 ㎕, 0.073 mmol)를 가하였다. 0 ℃에서 1시간 후에, 농축 NH₄OH_aq (10 ㎕, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0.5 M HCl (5 mL)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조하 고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제의 아미드 (2.2 mg, 28%)를 얻었다.

C9 케톤의 환원을 위한 대표적인 방법: (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 - 메틸 ]- 페닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (6-1). L-셀렉트라이드(300 ㎕, 0.3 mmol, 1 M/THF)를 12 mL THF 중의 케톤 5-3 (159 mg, 0.24 mmol)의 -78 ℃ 용액에 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30분간 교반한 다음 3% H₂O₂ (7 mL)를 가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 용액에 부었다. 혼합물을에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척한 다음 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (8% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 알콜(149 mg, 93%)을 얻었다.

C9 알콜을 C9 클로라이드로 전환하기 위한 대표적인 방법: (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 -메틸]- 페닐 }-5- 클로로 - 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (6-2). MsCl (125㎕, 1.62 mmol)를 1,2-디클로메탄 (0.5 mL) 중의 6-1 (117 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸아민 (250 ㎕, 1.79 mmol)의 용액에 가하였다. 반응물을 3시간동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃를 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하고 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 조 메실레이트(crude mesylate) (196 mg)를 얻었다.

톨루엔 (1.8 mL) 중의 조 메실레이트 및 (n-Bu)₄NCl (214 mg, 0.077 mmol)의 혼합물 을 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 에틸 아세테이트를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 클로라이드 6-2 (24 mg, 20%)를 모노 TBS 함유 화합물(36 mg, 36%)과 함께 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (6-3). HF-피리딘 (0.60 mL)을 클로라이드 6-2 (24 mg, 20%) 및 모노 TBS 유도체 (36 mg, 36%)의 0 ℃ CH₃CN 용액에 가하였다. 반응물을 1시간동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 디올 6-3 (37 mg, 93%)을 얻었다.

LiOH 를 사용하여 C1 메틸 에스테르를 가수분해하기 위한 대표적인 방법: (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (6-4). LiOH 수용액(0.75 mL, 0.75 mmol, 1 M)를 THF (4 mL) 중의 에스테르 6-3 (32 mg, 0.07 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 밤 새 교반한 다음, 1 M HCl를 가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제한 다음 예비 박층 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제의 산(26 mg, 83%)을 얻었다. 300 MHz ¹H NMR (CDCL₃, ppm) d 7.3-7.2 (4 H, m) 5.41-5.35 (2 H, m) 4.42-4.36 (1 H, m) 4.34 (1 H, d, J = 7.3 Hz) 4.2-4.1 (1 H, m) 2.7-0.8 (23 H, overlapping m's).

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 이소프로필 에스테르 (6-5). 16-6를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르 (6-6) 및 7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-(4- 시클로헥실메틸 - 페닐 )-3-히드록시- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (6-8). 6-3 (52 mg, 0.12 mmol), 6 mL 메탄올 중의 5% Pd/C (32 mg)를 출발물질로 하여, 대표적인 수소화 방법을 사용하였다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6-6 (18 mg, 35%) 및 탈산소화된 생성물 6-8 (27 mg, 52%)을 얻었다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }-헵탄산(6-7). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-(4- 시클로헥실메틸 - 페닐 )-3-히드록시- 시클로펜틸 ]-헵탄산(6-9). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. 6-3 (도 6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵탄산메틸 에스테르. 6-6 (도 6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. 6-3 (도 6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )- 헵탄산메틸 에스테르. 6-6 (도 6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸 )-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 메틸 에스테르. 6-3 (도 6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르. 반응물을 밤새 교반하여, 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 ]-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸- 페닐 )-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 이소프로필 에스테르. 16-6를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. TBS 탈보호 단계를 제외하고 6-3를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐으며, e1 -2를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시되었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하고 밤새 교반하여, 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 시클로부틸 )- 페닐 ]- 시클로펜틸 }-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르. 5-1 대신에 2- 3 를 출발물질로 하고, 6-3 (도2,5,6)를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 순서를 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 . 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-시클로펜틸}- 헵탄산메틸 에스테르. 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하고 밤새 교반하여, 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-시클로펜틸}-헵탄산. 상응하는 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-시클로펜틸}-헵탄산 isopropyl 에스테르. 상응하는 산을 출발 물질로 하고, 16-6를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 따랐다.

4- 브로모벤질 (4- 메톡시젠질 ) 에테르 (7-2). THF (42 mL) 중의 4-브로모벤질 알콜(2.011g, 10.7 mmol) 용액을 DMF (13 mL) 중의 NaH (663 mg, 16.6 mmol, 60% in oil) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1.5 시간동안 교반하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (MPMCl, 2 mL, 14.8 mmol)를 가하였다. 24시간 후에, 100 mL 포화 NH₄Cl 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 7-2 (2.43 g, 98%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-[4-(4- 메톡시 -벤질옥시메틸)- 페닐 ]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (7-3). 5-3에 대해 설명된 것과 같은 대표적인 2-성분 커플링 방법을 따랐고, 7-3 (1.548 g, 73%)을 얻었다.

MPM 에테르의 DDQ 탈보호를 위한 대표적인 방법: (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (7-4): DDQ (24 mg, 0.10 mmol)를 디클로로메탄 (1.6 mL)/H₂O (80 ㎕) 중의 7-3 (47 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 가하였다. 1.5 시간 후에, 10 mL 포화 NaHCO₃ 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 7-4 (25 mg, 67%)을 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 메틸 에스테르 (7-5). 대표적인 HF-피리딘 탈보호 방법을 사용하여 7-5 (165 mg, 65%)를 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 (7-6). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하였다.

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (7-7). 1 mL THF 중의 7-5 (17 mg, 0.05 mmol) 및 Wilkinson 촉매 (12 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 1 atm H₂ (풍선) 하에서 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 휘발성 물질들을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (65% 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 7-7 (11 mg, 62%)를 얻었다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2- p - tolyl - 시클로펜틸 )- 헵탄산메틸 에스테르 (7-9). 용매로서 메탄올을 에틸 아세테이트로 대체하고, 밤새 교반하여, 대표적인 H₂, Pd/C 방법을 사용하였다. 7-9 (43 mg, 79%)를 얻었다.

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵탄산(7-8). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하였다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2- p - tolyl - 시클로펜틸 )-헵탄산(7-10).대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5-히드록시-2-[4-(4-메톡시- 벤질옥시메틸 )- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (8-1).대표적인 L-셀렉트라이드 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-[4-(4- 메톡시 -벤질옥시메틸)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (8-2) 및 (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 페닐 ]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (8-3). 대표적인 방법을 사용하여 8-2 (365 mg, 39%) 및 8-3 (290 mg, 38%)를 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 메틸 에스테르 (8-4). 대표적인 DDQ 방법을 사용하여 8-4 (184 mg, 84%)를 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 (8-5). 대표적인 LiOH 가수분해 방법을 사용하였다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (8-6). 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여, 대표적인 H₂, Pd/C 방법을 따랐다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(4- 히드록시메틸 - 페닐 )- 시클로펜틸 ]-헵탄산(8-7). 대표적인 LiOH 가수분해 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-(4- 히드 록시메틸- 페닐 )- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-1). 대표적인 DDQ 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-(4- 포르밀 -페닐)- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-2). 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 9-1 (43 mg, 0.089 mmol), 4Å 분자체 (56 mg) 및 NMO (16 mg, 0.14 mmol)의 얼음 냉각 혼합물을 TPAP (3 mg, 0.009 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분간, 다음으로, 실온에서 1시간 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 9-2 (34 mg, 79%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-[4-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-3). i-프로필마그네슘 클로라이드 (335 ㎕, 0.67 mmol, 2 M/THF)를 THF (1.4 mL) 중의 9-2 (161 mg 0.34 mmol)의 얼음 냉각 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 3시간동안 교반한 다음, 20 mL 포화 NH₄Cl 용액을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% → 7% → 9% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 9-3 (76 mg, 43%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-4). i-프로필마그네슘 클로라이드 대신에 t-BuMgCl를 사용하여 상기한 방법을 따라서 9-4 (60 mg, 62%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-5). 대표적인 HF-피리딘 탈보호 방법을 따라서 9-5 (45 mg, 81%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (9-6). T대표적인 HF-피리딘 탈보호 방법을 따라서 9-6 (84 mg, 96%)를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (9-7). 대표적인 LiOH 매개 가수분해 방법을 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (9-8). 대표적인 LiOH 매개 가수분해 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르 (9-9). 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }- 헵탄산메틸 에스테르 (9-10). 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 대표적인 수소화 방법을 따랐다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)- 페닐 ]- 시클로펜틸 }-헵탄산(9-11). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]- 시클로펜틸 }-헵탄산(9-12). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

대표적인 3 성분 커플링 방법: [4-((1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 - 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소-시클로펜틸)- 부트 -2- 인일옥시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (10-3). t-BuLi (3.3 mL, 5.6 mmol, 1.7 M/펜탄)을 5-1 (990 mg, 2.58 mmol)의 -78 ℃ THF (4.0 mL) 용액에 가하였다. 30분 후에, Me₂Zn (1.5 mL, 3.0 mmol, 2 M/톨루엔)을 가하고 플라스크를 얼음조에 15분간 넣었다. 반응물을 -78 ℃로 재냉각하고 THF (2.0 mL) 중의 엔온 10-1 (387 mg, 1.83 mmol, Evotec OAI로부터 입수, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK) 용액을 시린지 펌프로 1.75시간에 걸쳐 가하고, 0.5 mL THF로 헹구었다. 반응물을 30분간 교반되게 한 다음, HMPA (2.8 mL, 16.1 mmol)를 가한 다음에 요오다이드 10-2 (2.487 g, 9.3 mmol, 2004.06.03. 출원된 미국 특허 출원 861,957에 따라 제조)를 가하였다. 반응물을 -40 ℃에서 19 시간 교반한 다음포화 NH₄Cl 용액 (40 mL)을 가하여 퀀칭하였다. 소량의 H₂O를 가하여 고체를 용해시키고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피를 정제하여 표제의 케톤 (563 mg, 0.86 mmol, 47%)을 얻었다.

[4-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 - 메틸 ]- 페닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸 )- 부트 -2- 인일옥시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (10-4). L-셀렉트라이드 (0.76 mL, 0.76 mmol, 1 M/THF)를 10-3 (415 mg, 0.63 mmol)의 -78 ℃ THF (20 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 1 시간 교반한 다음, 3% H₂O₂ (14 mL)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 다음, 포화 NH₄Cl 용액 (60 mL)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 알콜(255 mg, 0.39 mmol, 61%)을 얻었다.

[4-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 시클로헥실 - 메틸 ]- 페닐 }-5- 클로로 - 시클로펜틸 )- 부트 -2- 인일옥시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (10-5). MsCl (0.13 mL, 1.7 mmol)를 알콜(255 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol)의 디클로로메탄 (2 mL) 용액에 가하였다. 2.5 시간 후에, 20 mL 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다.

톨루엔 (3.5 mL) 중의 조 메실레이트 및 (n-Bu)₄NCl (1.032 g, 3.7 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 22 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 한 다음, 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 다음 단계에 사용하였다.

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-시클로펜틸}- 부트 -2- 인일옥시 )-아세트산 메틸 에스테르 (10-6). HF-피리딘 (1.7 mL)를 상기에서 얻은 조 클로라이드(0.39 mmol)의 0 ℃ CH₃CN (10 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 21 시간 교반한 다음, 포화 NaHCO₃ 용액 (255 mL)을 가하 였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산 → 45% → 50%)로 정제하여 표제의 디올 (152 mg, 0.34 mmol, 87% from 10-4)을 얻었다.

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-시클로펜틸}- 부트 -2- 인일옥시 )-아세트산 (10-7). CH₃CN (0.2 mL)/pH 7.2 포스페이트 완충제(2 mL) 중의 에스테르 (11 mg, 0.024 mmol) 및 래빗 간 에스테라아제 (5 mg)의 혼합물을 24 시간 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 CH₃CN (2 x 50 mL)와 함께 공증발시키고, 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄에 녹이고, 유리 울(glass wool)로 여과하였다. 예비 박층 크로마토그래피(20% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제의 산 (6 mg, 0.014 mmol, 57%)을 얻었다.

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 부트 -2- 엔일옥시 )-아세트산 메틸 에스테르 (11-1). 에탄올 (95%, 2 mL)을 NiCl₂ (47 mg, 0.36 mmol) 및 NaBH₄ (5 mg, 0.13 mmol)에 가하였다. 얻어진 블랭크 혼합물을 5분간 교반한 다음, 에틸렌디아민(35 ㎕, 0.52 mmol)을 가하였다. 15 분 후에, 0.5 mL 95% 에탄올 중의 알킨 10-6 (29 mg, 0.065 mmol) 용액을 가하고, 0.5 mL 에탄올로 헹구었다. 플라스크에 H₂를 퍼징하고,1 atm H₂ 하에 24 시간 동안 교반되게 하였다. 그리고 나서, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 증발시키 고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (45 →50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 17 mg (0.038 mmol, 58%)의 11- 1를 얻었다.

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시- 시클로펜틸 }- 부트 -2- 엔일옥시 )-아세트산 (11-2). 상응하는 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여, 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-시클로펜틸}- 부톡시 )-아세트산 메틸 에스테르 (11-3). 에틸 아세테이트 (1 mL) 중의 10-6 (11 mg, 0.024 mmol) 및 5% Pd/C (6 mg, 0.003 mmol)의 혼합물을 1 atm H₂ (balloon) 하에 18 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 예비 TLC(45% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 11-3 (8 mg, 0.018 mmol, 75%)를 얻었다.

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-[4-( 시클로헥실 -히드록시- 메틸 )- 페닐 ]-3-히드록시-시클로펜틸}- 부톡시 )-아세트산 (11-4). 상응하는 메틸 에스테르를 출발 물질로 하여, 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다..

(3- 히드록시메틸 - 페녹시 )-아세트산 메틸 에스테르 (12-2). 10 mL 메탄올 중의 12-1 (5.031 g, 40.5 mmol) 및 K₂CO₃ (5.750 g, 41.6 mmol)의 혼합물을 메틸 브로모아세테이트(3.9 mL, 42.4 mmol)로 처리하였다. 반응물을 50 ℃ 오일 조에서 23 시간 교반한 다음, 실온으로 냉각되게 하였다. 그리고 나서, HCl (100 mL, 1 M)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% → 15% → 20% → 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 12-2 (5.795 g, 29.5 mmol, 73%)를 얻었다.

(3- 요오도메틸 - 페녹시 )-아세트산 메틸 에스테르 (12-3). 디클로로메탄 (85 mL)을 Ph₃P (4.942 g, 18.8 mmol), imidazole (1.311 g, 19.3 mmol) 및 I₂ (4.735 g, 18.7 mmol)에 가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 다음, 15 mL 디클로로메탄 중의 12-2 (2.937 g, 15.0 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반하고, 실리카 겔을 가하고 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% → 20% → 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 12-3 (4.246 g, 13.9 mmol, 93%)를 얻었다.

[3-((1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{3-[(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-옥소- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (13-2). 10-3에 대하여 설명한 것과 같은 대표적인 3 성분 커플링 방법을 사용하여 13-2 (278 mg, 43%)를 얻었다.

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (13-3). 대표적인 HF-피리딘 탈보호 방법을 사용하였다.

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]-페닐}-5-옥소- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 (13-4). 13-3를 출발물질로 하여, 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{3-[(S)-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (14-1). 대표적인 L-셀렉트라이드 방법을 사용하였다.

[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{3-[(S)-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-(1-프로필- 시클로부틸 )- 메틸 ]- 페닐 }-5- 클로로 - 시클로펜틸메틸 )-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (14-2). 6-2에 대해 설명한 바와 같이, C9 알콜을 C9 클로라이드로 전환시키기 위한 대표적인 방법을 사용하였다.

[3-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르 (14-3). 대표적인 HF-피리딘 탈보호 방법을 사용하였다.

[3-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)- 메틸 ]- 페닐 }- 시클로펜틸메틸 )- 페녹시 ]-아세트산 (14-4). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

5- 브로모 -인단-1-올 (15-2). NaBH₄ (350 mg, 9.25 mmol)을 메탄올 (15 mL) 중의 케톤 15-1 (1.632 g, 7.73 mmol)의 얼음 냉각 용액에 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두고 45 분 후에, 50 mL 1 M HCl를 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하였 다. 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 15-2 (1.607 g, 98%)를 얻었다.

5- 브로모 -1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단 (15-3). 7-2에서와 유사한 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-[1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단-5-일]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (15-4). 에테르 (2.5 mL) 중의 티오펜 (240 ㎕, 3.0 mmol)의 -78 ℃ 용액을 n-BuLi (2.1 mL, 3.36 mmol, 1.6 M/헥산)로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, -78 ℃로 재냉각하였다. 그리고 나서, 얻어진 혼합물을 캐뉼러로 2.5 mL 에테르 중의 CuCN (306 mg, 3.4 mmol)의 -78 ℃ 혼합물로 옮겼다. 반응물을 실온에서 30 분간 교반한 다음, -78 ℃으로 재냉각하였다.

또다른 플라스크에서, 5 mL 에테르 중의 아릴 브로마이드 15-3 ( 833 mg, 2.5 mmol)의 -78 ℃ 용액을 t-BuLi (3.2 mL, 5.4 mmol, 1.7 M/펜탄)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 다음, 상기로 부터 얻은 2-티에닐CuCNLi 혼합물에 가하고, 1 mL 에테르로 헹구었다. 반응물을 15 분간 0 ℃에서 교반한 다음, -78 ℃로 재냉각하고, 이때, 3 mL 에테르 중의 엔온 5-2 (893 mg, 2.5 mmol, Nissan Chemical Industries, LTD로부터 입수, Chemicals Division 3-7-1 Kanda-Nishiki-cho, Chiyoda-ku, Tokyo 101-0054, Japan) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 반응물을 15 분간 -78 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 가온되게 두었다.

1 시간 후, 65 mL 10% NH₄OH (conc.)/ 포화 NH₄Cl 용액을 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 화합물 (792 mg, 1.3 mmol, 52%)을 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단-5-일]-5-옥소- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (15-5). 아세트산 (0.3 mL)/물 (0.1 mL)/THF (0.1 mL) 중의 15-4 (20 mg, 0.032 mmol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2일 후에, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산 → 30% → 40%)로 정제하여 표제의 화합물(11 mg, 67%)을 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 메틸 에스테르 (15-6). DDQ (41 mg, 0.18 mmol)를 디클로로메탄 (3.5 mL)/물 (175 ㎕) 중의 15-5 (11 mg, 0.021 mmol) 혼합물에 가하였다. 55분 후에, 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 염수로 세척한 다음, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (50% →60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 15-6 (34 mg, 60%)를 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 (15-7). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5-엔산 메틸 에스테르 (15-8) . DDQ (10 mg, 0.041 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL)/물 (25㎕) 중의 15-5 (11 mg, 0.021 mmol) 혼합물에 가하였다. 1 시간 후에, 디클로로에탄 (0.5 mL)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 염수로 세척한 다음, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 15-8 (5 mg, 59%)를 얻었다.

Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 (15-9). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (15-10) 및 7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소-시클로펜틸)- 헵탄산메틸 에스테르 (15-12). 용매로 에틸 아세테이트를 사용하여 대표적인 수소화 방법을 따라서, 15-10 (13 mg, 0.034 mmol, 63%) 및 15-12 (3.9 mg, 0.011 mmol, 20%)를 얻었다.

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소- 시클로펜틸 ]-헵탄산(15-11). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소- 시클로펜틸 )-헵탄산(15-13). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 따랐다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5-히드록시-2-[1-(4-메톡시- 벤질옥시 )-인단-5-일]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (16-1). 대표적인 L-셀렉트라이드 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 -2-[1-(4- 메톡시 -벤질옥시)-인단-5-일]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (16-2). 대표적인 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단-5-일]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (16-3). 15-5를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (16-4). 15-6를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클 로펜틸]- 헵트 -5- 엔산 (16-5). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 가수분해를 사용하였다.

이소프로필 에스테르의 제조를 위한 대표적인 방법: (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로 로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 이소프로필 에스테르 (16-6). 이소프로필 요오다이드 (32 ㎕, 0.32 mmol)를 아세톤 (0.5 mL) 중의 16-5 (12 mg, 0.032 mmol) 용액에 가하였다. 3 일 후에, HCl (10 mL, 1 M)를 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산 →53%)로 정제하여 16-6 (9 mg, 0.021 mmol, 67%)를 얻었다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (16-7) 및 7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-인단-5-일-시클로펜틸)- 헵탄산메틸 에스테르 (16-9). 에틸 아세테이트 (2.5 mL) 중의 16-4 (22 mg, 0.056 mmol) 및 5% Pd/C (13 mg, 0.006 mmol) 혼합물을 1 atm H₂ (balloon) 하에 교반하였다. 19 시간 후에, 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (40% →45% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 12 mg (0.030 mmol, 53%)의 16-7 및 10 mg (0.025 mmol, 45%)의 16-9를 얻었다.

7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]-헵탄산(16-8). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하였다.

7-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-인단-5-일- 시클로펜틸 )-헵탄산(16-10). 대표적인 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 플루오로 -2-[1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단-5-일]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (17-1) 및 (Z)-7-{(4R,5R)-4-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5-[1-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-인단-5-일]- 시클로펜트 -1-엔일}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (17-2). 1 mL THF 중의 16-1 (212 mg, 0.35 mmol)용액을 1 mL THF의 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST, 50 ㎕, 0.38 mmol) -78 ℃ 용액에 가하고, 0.5 mL THF로 헹구었다. 반응물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% →8% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 17-1 (54 mg, 25%) 및 17-2 (54 mg, 26%)를 얻었다.

7-[(1R,2S,3R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]- 헵탄산메틸 에스테르 (17-3). 이 화합물은 9-클로로 유도체(16-7, 도 16)와 유사한 순서로 제조하였다.

7-[(1R,2S,3R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]-헵탄산(17-4). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로펜틸 ]-헵트-5- 엔산 메틸 에스테르 (17-5). 이 화합물은 9-클로로 유도체(16-4, 도 16)와 유사한 순서로 제조하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)- 시클로 펜틸]- 헵트 -5- 엔산 (17-6). 대표적인 LiOH 방법을 사용하였다.

실험

(R)-4-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2- 요오도 - 시클로펜트 -2- 엔온 (18-2). A.G. Myers 및 P. S. Dragovich J. Am . Chem . Soc. 1993,115,7021에 설명된 것과 유사한 방법을 따랐다. 디클로로메탄 (5 mL) 중의 엔온 10-1 (3.163 g, 14.9 mmol,Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK) 및 피리딘 (5 mL)의 0 ℃ 용액을 피리딘 (12 mL)/디클로로메탄 (12 mL) 중의 I₂ (6.511 g, 25.7 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 2 시간 후에, 1 M HCl (60 mL)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 100 mL 1 M HCl에 부은 다음, 디클로로메탄 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 포화 NaHSO₃ 용액으로 세척하고, 염수로 세척한 다음, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 화합물 (4.600 g, 91%)을 얻었다.

1-(4- 브로모 - 펜닐 )- 헥산 -1-올 (18-4). n-펜틸MgBr (29 mL, 58 mmol, 2 M/에테르)를 THF (100 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드 (9.953 g, 54 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 1 시간 후에, 200 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 18-4 (10.501 g, 76%)를 얻었다.

[1-(4- 브로모 - 펜닐 )- 헥실옥시 ]-3차-부틸-디메틸- 실란 (18-5). TBSOTf (2.9 mL, 12.6 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중의 18-4 (3.017 g, 11.7 mmol) 및 2,6-루티 딘 (1.6 mL, 13.7 mmol)의 얼음-냉각 용액에 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 100 mL 포화 소디움 비카보네이트 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 추출하고, 디클로로메탄 층을 1 M HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 그리고 나서, 디클로로메탄 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (헥산)로 정제하여 18-5 (3.843 g, 88%)를 얻었다.

3-알릴-벤조산 에틸 에스테르 (18-7). 40 mL THF 중의 에틸 3-요오도벤조에이트 (2.434 g, 8.8 mmol)의 -45 ℃ 용액을 i-PrMgCl (4.8 mL, 9.6 mmol, 2 M/에테르)로 처리하였다. 1 시간 후에, 알릴 브로마이드 (1.6 mL, 18.9 mmol)를 가한 다음 CuCN (79 mg, 0.88 mmol)를 가하였다. 반응물을 1 시간동안 교반한 다음, 50 mL 포화 NH₄Cl 용액을 가하여 퀀칭하였다. 물 (30 mL)을 가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산 →10%)로 정제하여 표제의 화합물 (1.145 g, 68%)을 얻었다.

3-{3-[(R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5-옥소- 시클로펜트 -1-엔일]-프로필}-벤조산 에틸 에스테르 (1-8). 0.5 mL THF 중의 18-7 (303 mg, 1.6 mmol) 용액을 6 mL THF 중의 9-BBN 다이머 (393 mg, 1.6 mmol) 용액에 가하였다. 4 시간 후에, 0.1 mL H₂O를 가하였다. 용액을 20 분간 교반한 다음, DMF (3.2 mL) 중의 PdCl₂(dppf) (78 mg, 0.11 mmol) 및 18-2 (387 mg, 2.0 mmol) 혼합물에 캐뉼러로 옮겼다. K₃PO₄ (0.7 mL, 2.1 mmol, 3 M)를 가하고, 짙은 색 용액을 1.25 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용액을 50 mL 염수에 붓고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 292 mg (46%) of 엔온 1- 8를 얻었다.

1-8 →→ 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )-펜닐]- 시클로펜틸 }-프로필)-벤조산 (18-13). 18-13를 얻는 방법은 도식 18에 나타낸 것과 도 5,6에 나타낸 바와 같이 완성하였다.

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }-프로필)-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르. 다음과 같이 5-브로모-티오펜-2-카복실산으로부터 제조된 5-브로모-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발물질로 하여, 18-12에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다

: 아세틸 클로라이드 (6.87 mL, 96.6 mmol)를 메탄올(30 mL) 중의 5-브로모-티오펜-2-카복실산 (4.0 g, 19.3 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 1.5 시간동안 환류가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 120 mL 포화 소디움 비카보네이트 용액으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜, 3.57 g (84%)의 5-브로모-티오펜-2-카복실 산 메틸 에스테르를 얻었다.

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }-프로필)-티오펜-2- 카복실산 (102). 설명한 래빗 간 에스테라아제 방법을 사용하여 메틸 에스테르의 가수분해로 표제의 화합물을 제조하였다.

5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }-프로필)-티오펜-2- 카복실산 이소프로필 에스테르. 설명된 표준 방법을 사용하여 상응하는 산으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.

(E)-3-(3- 히드록시메틸 - 펜닐 )-아크릴산 메틸 에스테르 (19-3). Reich, S.H. et.al. J. Med . Chem. 2000, 43, 1670에 설명된 방법은 다음과 같다. Pd(OAc)₂ (8.2 mg, 0.037 mmol) 및 트리에틸아민(0.360 mL, 2.58 mmol)을 CH₃CN (4.5 mL) 중의 3-요오도벤질 알콜 19-1 (0.27 mL, 2.13 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 19-2 (0.220 mL, 2.44 mmol) 용액에 가하였다. 반응 용기를 테플론 스크류-캡으로 밀봉하고 100 ℃에서 5 시간동안 가열하였다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 튜브를 0.22 mL 이상의 메틸 아크릴레이트, 11.7 mg Pd(OAc)₂및0.360 mL 트리에틸아민으로 채웠다. 반응물을 100 ℃로 밤새 가열한 다음, 10 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가열하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (30 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 395 mg (97%) of 19-3를 얻었다.

3-(3- 히드록시메틸 - 펜닐 )-프로피온산 메틸 에스테르 (19-4). (Ph₃P)₃RhCl (11.5 mg, 0.012 mmol)을 0.400 mL 에탄올 중의 19-3 (25 mg, 0.13 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 1 atm H₂ (balloon) 하에 20 시간 동안 교반한 다음, 셀리트를 통해 여과하였다. 건조될 때까지 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 192-4 (21 mg, 82%)를 얻었다.

3-(3- 요오도메틸 - 펜닐 )-프로피온산 메틸 에스테르 (19-5). 0.40 mL 1,2-디클로로에탄 중의 Ph₃P (36 mg, 0.14 mmol), I₂ (41 mg, 0.16 mmol) 및 imidazole (10.5 mg, 0.15 mmol) 혼합물을 15 분간 교반한 다음, 0.1 mL 1,2-디클로로에탄 중의 2-4 (20.5 mg, 0.11 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간동안 교반한 다음, 염기성 알루미나를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 19-5 (26 mg, 81%)를 얻었다.

3-[3-((1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 헥실 ]- 펜닐 }-5-옥소- 시클로펜틸메틸 )- 펜닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 (20-1). THF (3 mL) 중의 아릴 브로마이드 18-5 (759 mg, 2.0 mmol)의 -78 ℃ 용액을 3차-부틸리튬 (2.6 mL, 4.4 mmol, 1.7 M/펜탄)으로 처리하였다. 30분 후에, Me₂Zn (1.1 mL, 2.2 mmol, 2 M/톨루엔)을 가하고, 얻어진 용액을 15 분간 0 ℃에서 교반한 다음, -78 ℃로 재냉각하였다. 1.7 mL THF 중의 엔온 10-1 (319 mg, 1.5 mmol, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, UK) 용액을 시린 지 펌프로 1 시간동안 가하였다. 얻어진 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간동안 교반한 다음, HMPA (2.2 mL, 12.6 mmol)를 가하고 나서, THF (1.6 mL) 중의 19-5 (2.641 g, 8.7 mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 밤새 -40 ℃에서 교반한 다음, 40 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하여 퀀칭하였다. 소량의 물을 가하여 고체를 용해시키고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 ca. 35% 의 벤질요오다이드 19-5 (438 mg)로 오염된 표제의 케톤을 얻었다.

3-[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)- 헥실 ]- 펜닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸메틸 )- 펜닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 (20-2). 앞서 설명한 표준 L-셀렉트라이드 방법을 사용하여, 224 mg (엔온 1-1으로부터 22%)의 순수한 20-2를 얻었다.

3-2 →→ 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )-펜닐]- 시클로펜틸메틸 }- 펜닐 )-프로피온산 (20-5). 도 6의 표준 방법을 사용하여 도시식 3에 나타낸 것과 같이 방법을 완성하였다.

3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )-메틸]- 펜닐 }- 시클로펜틸메틸 )- 펜닐 ]-프로피온산 메틸 에스테르 및 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필- 시클로부틸 )-메틸]- 펜닐 }- 시클로펜틸메틸 )- 펜닐 ]-프로피온산 (104). 아릴 브로마이드 20-6 (도 1,4에 설명된 대로 제조)를 출발 물질로 하여, 20-4/20-5와 유사하게 표제의 화합물들을 제조하였다.

(2R,3S,4R)-2-알릴-4-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-3-{4-[1-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 헥실 ]- 펜닐 }- cyclopentanone (21-1). 16-1에 설명된 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 21-1을 제조하였다.

4-1 →(1S,2R,3S,4R)-2-알릴-4-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-3-{4-[1-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 헥실 ]- 펜닐 }- 시클로펜탄올 (21-2) → 1-[(1S,2R,3R,5R)-2-알릴-5-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-3- 클로로 - 시클로펜틸 ]-4-[1-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 헥실 ]-벤젠 (21-3). 이 방법은 실시예 6에 설명한 것과 같이 실시하였다.

2-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)- 헥실 ]- 펜닐 }-5- 클로로 - 시클로펜틸 )-프로필]-티아졸-5- 카복실산 에틸 에스테르 (21-5). 0.2 mL THF 중의 21-3 (39 mg, 0.069 mmol) 용액을 0.2 mL THF 중의 9-BBN 다이머 (17 mg, 0.07 mmol) 혼합물에 캐뉼러로 옮기고, 0.2 mL THF로 헹구었다. 반응물을 50 ℃ 오일 조에 2.5 시간 동안 두고, 실온으로 냉각되게 두고 H₂O (10 ㎕)를 가하였다. 30분 후에, 용액을 DMF (0.2 mL) 중의 에틸 2-브로모티아졸-5-카복실레이트 21-4 (15 mg, 0.063 mmol) 및 PdCl₂(dppf) (5 mg, 0.007 mmol) 용액에 캐뉼러로 옮겼다. K₃PO₄ (31 ㎕, 0.09 mmol, 3 M)를 가하고, 용액을 50 ℃ 오일 조에 두었다. 반응물을 밤새 교→반한 다음, 15 mL 에틸 아세테이트/15 mL 물 (소량의 염수를 가함) 사이에서 파티셔닝하였다. 수층을 15 mL 에틸 아세테이트로 더욱 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 예비 TLC (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 화합물 (4 mg, 0.0057 mmol, 8%)을 얻었다.

4-5 → 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]-시클로펜틸}-프로필)-티아졸-5- 카복실산 에틸 에스테르 (21-6) → 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }-프로필)-티아졸-5- 카복실산 (21-7). 본 방법은 출원 17693, 도 6에 설명된 것과 같이 실시하였다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)- 헥실 ]- 펜닐 }-5- 플루오로 - 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (22-1). 0.5 mL 디클로로메탄 중의 22-0 (109 mg, 0.17 mmol) 용액을 0.75 mL 디클로로메탄 중의 데옥소플루오르[비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, 34 ㎕, 0.18 mmol)의 -78 ℃ 용액에 캐뉼러로 옮기고, 0.25 mL 디클로로메탄으로 헹구었다. 반응물을 2 시간동안 -78 ℃에서 교반한 다음, 10 mL 포화 NaHCO₃을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)로 추출하고 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (1% 에틸 아세테이트/헥산 →2%)로 정제하여 53 mg 의 불순한 22- 1를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (22-2). 출원 17693에 설명된 HF.피리딘 방법을 따라서, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산) 후에 30 mg의 불순한 22-2를 얻었다. . 예비 TLC (35% 에틸 아세테이트/헥산)로 더욱 정제하여 7 mg의 순수한 22-2를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 플루오로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (22-3). 앞서 설명한 LiOH 방법을 사용하였다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)- 헥실 ]- 펜닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (18-0) 및 (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )- 헥실 ]- 펜닐 }-5-히드록시- 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (23-2). NaBH₄ (9 mg, 0.24 mmol)을 메탄올(0.5 mL) 중의 (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-헥실]-펜닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (23-1) (55 mg, 0.087 mmol, 도 5에 나타낸 대로 제조) 용액에 가하였다. 20 분 후에, 1 M HCl (10 mL)을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산 →15%)로 정제하여 8 mg의 혼합된 분획과 함께 27 mg (49%)의 23-2 및 16 mg (29%)의 22- 0 를 얻었다.

(Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-2-{4-[1-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)- 헥실 ]- 펜닐 }-5- 클로로 - 시클로펜틸 )- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (23-3). 메탄술포닐 클로라이드 (15 ㎕, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎕, 0.21 mmol)를 디클로로메탄 (0.3 mL) 중의 23-2 (50 mg, 0.08 mmol) 용액에 가하였다. 1.5 시간 후에, 포화 소디움 비카보네이트 용액(15 mL)을 가하고, 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 용액을 증발시켜 조 메실레이트를 얻었다.

조 메실레이트를 0.7 mL 톨루엔에 녹이고, (n-Bu)₄NCl (246 mg, 0.90 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 실리카 겔을 통해 여과하여(20% 에틸 아세테이트/헥산) 22-3 (40 mg, 77%)를 얻었다.

7-3 →(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (23-4) →(Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (23-5). 앞서 설명한 방법을 따라서, 도 23에 나타낸 대로 본 방법을 완료하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (24-4). 도 9에 설명한 것과 유사한 방법으로 도 24에 나타낸 대로 표제의 화합물을 제조하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 이소프로필 에스테르 (24-5). 앞서 설명한 표준 방법을 사용하 여 표제의 화합물을 제조하였다.

20-4의 개별 부분입체이성질체의 제조. 24-2의 단계에서 예비 HPLC로 개별 부분입체이성질체를 분리하였다: ca. 5 mg 시료/런; Chiralcel OD semiprep 컬럼 (1 x 25 cm), 2.4 mL/min. 유속, 10% 이소프로필 알콜/헥산; 지연 시간 = 17.6 분 및 23.8 분. 도식 8에 나타낸 바와 같이 그리고 앞서 설명한 바와 같이 개별 입체이성질체를 별도로 얻었다.

화합물 115-130. 24-4 (도 24)와 유사한 방식으로 화합물들을 제조하였다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸- 헵틸 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (131) 및 (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸- 헥실 )- 펜닐 ]- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 (132). 도 7-9에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 도 25에 나타낸 것과 같이 표제의 화합물을 제조하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-(4- 헥실 - 펜닐 )-3-히드록시- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5-엔산 메틸 에스테르 (26-1). Et₃SiH (30 ㎕, 0.19 mmol), 다음으로 TFA (90 ㎕, 1.17 mmol)를 디클로로에탄 (0.10 mL) 중의 24-3 (23 mg, 0.046 mmol) 용액에 가하였다. 15분 후에, 반응을 4 mL 포화 소디움 비카보네이트 용액을 가하여 퀀칭하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산 → 15% → 20%)를 정제하여 21 mg (110%)의 26-1를 얻었다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5- 클로로 -2-(4- 헥실 - 펜닐 )-3-히드록시- 시클로펜틸 ]- 헵트 -5-엔산 (26-2). 앞서 설명한 표준 LiOH 방법을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다.

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1- 아세톡시헥실 )- 펜닐 ]-3-(3차-부틸-디메틸- 실란일옥시 )-5- 클로로 - 시클로펜틸 ]- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (27-1). n-펜틸MgBr (130 ㎕, 0.26 mmol)를 THF (0.9 mL) 중의 24-1 (114 mg, 0.24 mmol)의 0 ℃ 용액에 가하였다. 2.5 시간 후에, 1 mL 에틸 아세테이트를 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 실온에서 30분 후에, 10 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 113 mg (80%) of 27- 1를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1- 아세톡시헥실 )- 펜닐 ]-5- 클로로 -3-히드록시- 시클로펜틸 }- 헵트 -5- 엔산 메틸 에스테르 (27-2). 앞서 설명한 표준 HF.피리딘 탈보호를 사용하였다.

4-니트로-벤조산 (1S,2S,3R,4R)-2-[4-(1- 아세톡시헥실 )- 펜닐 ]-4- 클로로 -3-((Z)-6-메톡시카보닐- 헥스 -2-엔일)- 시클로펜틸 에스테르 (27-3). 디이소프로필 아조디카복실레이트 (11 ㎕, 0.057 mmol)를 THF (0.600 mL) 중의 Ph₃P (15.6 mg, 0.059 mmol), 4-니트로벤조산 (8.3 mg, 0.050 mmol) 및 27-2 (17 mg, 0.036 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 진공에서 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 10 mg (45%)의 27-3를 얻었다.

(Z)-7-{(1R,2S,3S,5R)-5- 클로로 -3-히드록시-2-[4-(1-히드록시- 헥실 )- 펜닐 ]-시클로펜틸}- 헵트 -5- 엔산 (27-4). 앞서 설명한 표준 LiOH 가수분해 방법을 사용하였다.

실시예 2

결합 데이터

Ki

Hank 균형 염 용액, Hepes 20 mM, pH 7.3, 막 (~60 ㎍ 단백질) 또는 사람 EP2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK 293 세포로부터의 2x10⁵ 세포, [³H]PGE2 (10 nM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 총 부피 300㎕로 포함하는 배지에서 비교 결합 실험을 실시하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 60분간 배양하고, 진공 하에 Whatman GF/B 필터로 여과하였다. 필터를 50 mM Tris/HCl (pH 7.3)를 포함하는 5ml 얼음-냉각 완충제로 3회 세척하였다. 과량의 표지되지 않은 PGE2(10μM)의 존재에서 비-특이적인 결합을 측정하였다. 결합 데이터를 비선형 회귀 분석을 사용하여 단일 클래스의 결합 부위에 대한 결합 모델에 피팅하였다. 이렇게 얻은 IC₅₀ 값을 방정식 Ki = IC₅₀/(1+[L]/K_D)을 사용하여 Ki로 전환하였다(여기서, [L]은 PGE2 농도(10nM)를 나타내고, K_D는 사람 EP2 수용체(40nM)에서의 [³H]PGE2에 대한 해리 상수를 나타낸다.

방사성리간드 결합

EP ₁ , EP ₂ , EP ₄ 및 FP 수용체를 안정하게 발현하는 세포

사람 또는 고양이의 FP 수용체, 또는 EP₁, EP₂ 또는 EP₄ 수용체를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 TME 완충액으로 세척하고, 플라스크 바닥으로부터 긁어내어 브링크맨 PT 10/35 폴리트론(Brinkman PT 10/35 polytron)을 사용하여 30초간 균질화하였다. 원심분리용 튜브에 최종 40ml 부피로 만드는데 필요한만큼 TME 완충액을 가하였다(TME의 조성은 100 mM TRIS 염기, 20mM MgCl₂, 2M EDTA이다; 10N HCl을 가하여 pH 7.4로 만든다).

균질화된 세포를 Beckman Ti-60 로터를 사용하여 4℃에서 19,000 r.p.m.으로 20분간 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 TME 완충액 중에 재현탁시켜, Biorad 검정으로 결정한 최종 단백질 농도가 1mg/ml가 되게 하였다. 100 ㎕ 부피로 60분간, [³H-]17-페닐 PGF₂ _α(5 nM)와 비교한 방사성리간드 결합 비교 검정을 실시하였다. 결합 반응은 원형질막 단편(plasma membrane fraction)을 가하여 개시시켰다. 4ml의 얼음 냉각 TRIS-HCl 완충액을 가하여 반응을 종료시키고, Brandel 세포 수집기를 사용하여 유리섬유 GF/B 필터로 급속 여과하였다. 필터는 얼음 냉각 완충액으로 3회 세척하고, 1시간 동안 오븐 건조하였다.

[³H-] PGE₂ (특이적인 활성 180 Ci mmol)를 EP 수용체를 위한 방사성리간드로 사용하였다. [³H-]17-페닐 PGF₂ _α를 FP 수용체 결합 연구를 위해 사용하였다. EP₁, EP₂, EP₄ 및 FP 수용체를 사용한 결합 연구를 이중(duplicate)으로, 적어도 3번의 별도 실험으로 실시하였다. 200㎕ 검정 부피를 사용하였다. 25℃에서 60분간 배양하고, 4 mL의 얼음 냉각 50 mM TRIS-HCl을 가하여 종료시킨 후, Whatman GF/B 필터를 통해 급속 여과하고, 세포 수집기(Brandel) 중에서 추가로 3번 4ml로 세척하였다. 최종농도 5nM의 [³H]-PGE₂ 또는 5 nM의 [³H] 17-페닐 PGF₂ _α을 사용하여 비교 연구를 실시하고, 연구된 수용체 서브타입에 따라, 10^-5M의 비표지된 PGF₂, 또는 17-페닐 PGF₂ _α를 사용하여 비특이적인 결합을 결정하였다.

FLIPR ^TM 연구 방법

(a) 세포 배양

한가지 타입 또는 서브타입의 재조합 사람 프로스타글란딘 수용체(발현되는 프로스타글란딘 수용체: hDP/Gqs5 ; hEP₁ ; hEP₂/Gqs5 ; hEP_3A/Gqi5 ; hEP₄/Gqs5 ; hFP; hIP ; hTP)를 안정하게 발현하는 EK-293 (EBNA) 세포를, 10% 소태아 혈청, 2 mM l-글루타민, 250 ㎍/ml 제네티신(G418) 및 선택 마커로서 200 ㎍/ml 하이그로마이신 B, 및 100 유닛/ml 페니실린 G, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml 암 포테리신 B를 함유하는, 고-글루코오스 DMEM 배지 중에 10 mm 배양 접시에서 배양하였다.

(b) FLIPR ^TM 에서의 칼슘 신호 연구

Biocoat® 폴리-D-리신-코팅된 블랙-월, 클리어-버텀 96-웰 플레이트(Becton-Dickinson)에 웰마다 5x10⁴ 세포의 밀도로 세포를 접종하고, 37℃ 배양기 내에 밤새 두어 부착되도록 하였다. 그리고 나서, 덴리 셀워시 플레이트 워셔(Denley Cellwash plate washer (Labsystems))를 사용하여 세포를 HBSS-HEPES 완충액(중탄산염 및 페놀 레드가 없는 행크 균형 염 용액, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 최종농도 2μM의 칼슘-감응성 염료 Fluo-4 AM를 사용하여, 어두운 곳에서 45분간 염료-로딩한 후에, HBSS-HEPES 완충액으로 플레이트를 4회 세척하여 각 웰에 100 ㎕를 남기고 여분의 염료를 제거하였다. 플레이트를 몇분간 37℃로 재-평형시켰다.

488 nm 아르곤 레이저로 세포를 여기시켰고(excited), 510-570 nm 대역폭 방출 필터(FLIPR^TM, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통하여 방출을 측정하였다. 각각의 웰에 50 ㎕ 부피로 약물 용액을 가하여 원하는 최종 농도를 얻었다. 각각의 웰에 대하여 형광 세기의 피크 증가를 기록하였다. 각각의 플레이트에서, 4개의 웰을 각각 네거티브 대조구(HBSS-HEPES 완충액) 및 포지티브 대조구(표준 작용물질 : 수용체에 따라, BW245C (hDP); PGE₂, (hEP₁; hEP₂/Gqs5; hEP_3A/Gqi5; hEP₄/Gqs5); PGF₂ _α (hFP); 카르바사이클린(carbacyclin)(hIP); U-46619 (hTP))로 제공하였다. 그리고 나서, 각각의 약물-함유 웰에서의 피크 형광 변화를 대조구와 비교하여 표시하였다.

다량 집적화(high-throughput(HTS)) 포맷 또는 농도-반응 (CoRe) 포맷에서 화합물들을 시험하였다. HTS 포맷에서는, 10^-5 M 농도로 플레이트당 44가지 화합물을 이중으로 실험하였다. 농도-반응 곡선을 만들기 위해서, 10^-5 M 내지 10^-11 M의 농도범위로 플래이트당 4가지 화합물을 이중으로 시험하였다. 이중시험의 두 값은 평균을 내었다. 어느 경우든, n≥3을 얻기 위하여, HTS 또는 CoRe 포맷 각각의 화합물을, 다른 경로로부터의 세포를 사용하는, 적어도 3개의 별도 플레이트에서 시험하였다.

하기 표 1에 나타낸 결합 및 활성 연구의 결과는 본 명세서에 개시된 화합물이 선택적인 프로스타글란딘 EP₂ 아고니스트이며, 본 명세서에 개시된 녹내장, 고안압, 다른 질환 및 질병에 유용하다는 것을 입증한다.

NA는 "활성 없음"을 의미한다.

cAMP 검정

Biomek 스테이션을 사용하여, 6개의 시험 화합물, PGE2 및 cAMP를 3중의 16 계열 희석으로 포함하는 384-웰 약물 플레이트를 준비하였다. 표적 PG 수용체 서브 타입(EP2 또는 EP4)을 발현하는 HEK-EBNA 세포를 자극 완충액(HBSS, 0.1 % BSA, 0.5 mM IBMX 및 5 mM HEPES, pH 7.4) 중에 10⁴ 세포/5㎕의 밀도로 현탁하였다. 5㎕ 약물 희석액과 5㎕의 HEK-EBNA 세포를 웰 중에서 혼합하여 반응을 개시하고, 실온에서 30분간 반응시킨 다음, Tween-20가 포함된 제어 완충제(25 mM NaCl, 0.03 % Tween-20, 5 mM HEPES, pH7.4)중의 5㎕ 항-cAMP 억셉터 비즈(beads)를 가하였다. 실온의 어두운 곳에서 30분 후에, 혼합물을 용해/검출 완충액(0.1 % BSA, 0.3 % Tween-20 및 5 mM HEPES, pH7.4) 중의 15㎕ 비오티닐레이티드-cAMP/스트레파비딘 도너 비즈와 함께 실온에서 45분간 배양하였다. 퓨젼-알파 HT 마이크로플레이트 리더를 사용하여 형광 변화를 판독하였다.

표 2는 상기한 것들 뿐아니라 cAMP 검정으로 시험한 추가적인 화합물에 대한 데이터를 제공한다.

_

a) 별도표시가 없으면 모든 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물이다.

b) 괄호 안의 데이터는 cAMP의 측정치를 나타낸다(상세 내용은 실험 참조)

c) 빨리 용리하는 부분입체이성질체(HPLC); 입체화학은 결정되지 않음.

d) 느리게 용리하는 부분입체이성질체(HPLC); 입체화학은 결정되지 않음.

생체내 시험

안압(IOP)

공기 안압 측정(pneumatonometry)을 포함하는, 개에서의 안압 연구를 의식이 있는 암수 비글(Beagle)(10-15kg)에서 실시하였다. 연구 내내 동물을 의식이 있는 상태로 두고, 손으로 가볍게 잡았다. 개의 한쪽 눈에 25㎕ 부피 방울을 국소투여하고, 다른 쪽 눈에는 25㎕ 비히클 (0.1% 폴리소르베이트 80:10 mM TRIS) 을 대조구로서 투여하였다. 안압 측정 동안 각막 마취를 위해 프로파라카인(0.1%)을 사용하였다. 약물 투여 직전에 안압을 측정하고, 그후 5일의 연구동안 매일 2, 4 및 6시간에 측정하였다. 첫번째 안압을 측정한 직후에 약물을 투여하였다.

안표면 충혈

안표면 충혈은 시각적으로 측정되었고, 임상에서 전형적으로 사용되는 시스템에 따라 점수를 매겼다.

충혈 점수 배점

< 1 흔적 0.5

1 약간 1

중간 2

심함 3

안압 측정과 동시에 안표면 충혈을 평가하였다. 처치되지 않은 개의 눈이 종종 분홍/적색 색조를 띤다는 것을 주지하여야 한다. 따라서, 흔적 또는 약간 정도까지도 정상 범위에서 배제되지 말아야 한다. 유사한 시험을 사용하여 원숭이 및 래빗에서의 안표면 충혈을 결정하였다.

표 3 및 표 4는 생체 내 시험의 결과를 제공한다.

(a) 부분입체이성질체의 혼합물

(b) 빨리 용리하는(HPLC) 부분입체이성질체

(c) 느리게 용리하는(HPLC) 부분입체이성질체

상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체 관점을 제한하여 축소해서는 안 되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims

하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, 점선은 공유결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Y는 카복실산, 술폰산, 또는 포스폰산; 또는 0 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 아미드 또는 에스테르이거나; 또는 Y는 히드록시메틸, 또는 테트라졸릴 기능기이고;

A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있고;

X는 C=O, CHF, CF₂,CHCl, 또는 CHOH이고; 여기서, X가 CHOH인 경우, OH는 β-배열이고;

R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 또는 히드록시하이드로카르빌 잔기이고;

D는 독립적으로 1 내지 6개의 비-수소 원자를 포함하는 잔기이고;

n은 0 내지 4의 정수이다.]
제 1 항에 있어서, n이 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R이 6 내지 9개의 탄소 원자를 포함하며 시클릭 구조인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R이 1-히드록시하이드로카르빌 잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R이 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R이 t-부틸로 구성되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 4 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 4 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 11 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물.

[여기서, X는 C=O 또는 CHCl이고;

R은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬이다.]
제 11 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, R¹은 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬이고;

X는 C=O 또는 CHCl이다]
제 13 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 13 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, m은 0 내지 3의 값을 가지는 정수이다]
제 15 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 12 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 11 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, R⁶는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 측쇄 알킬이고;

X는 C=O 또는 CHCl이다]
제 11 항에 있어서, 하기의 화합물.

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소- 시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 에틸 아미드;

(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 에틸 아미드;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3- 히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-시클로헥실메틸-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-헵탄산;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-(4-시클로헥실메틸-페닐)-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[히드록시-(1-프로필-시클로부 틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵트-5-엔산;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{4-[히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-3차-부틸-페닐)-5-클로로-3-히드록시-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)- 페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-시클로부틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 이소프로필 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸] -헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-p-톨릴-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시메틸-페닐)-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로 필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵트-5-엔산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산 메틸 에스테르;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

7-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-[4-(1-히드록시-2,2-디메틸-프로필)-페닐]-시클로펜틸}-헵탄산;

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-이닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르;

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-이닐옥시)-아세트산;

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-에닐옥시)-아세트산 메틸 에스테르;

((Z)-4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부트-2-에닐옥시)-아세트산;

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드 록시-시클로펜틸}-부톡시)-아세트산 메틸 에스테르;

(4-{(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-2-[4-(시클로헥실-히드록시-메틸)-페닐]-3-히드록시-시클로펜틸}-부톡시)-아세트산;

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르;

[3-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-5-옥소-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산;

[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르;

[3-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-{3-[(S)-히드록시-(1-프로필-시클로부틸)-메틸]-페닐}-시클로펜틸메틸)-페녹시]-아세트산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-5-옥소-2-(1-옥소-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵 탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R)-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-5-옥소-시클로펜틸]-헵탄산;

7-((1R,2S,3R)-3-히드록시-2-인단-5-일-5-옥소-시클로펜틸)-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 이소프로필 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-인단-5-일-시클로펜틸)-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산;

7-((1R,2S,3R,5R)-5-클로로-3-히드록시-2-인단-5-일-시클로펜틸)-헵탄산;

7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜 틸]-헵탄산 메틸 에스테르;

7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵탄산;

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르; 또는

(Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-플루오로-3-히드록시-2-(1-히드록시-인단-5-일)-시클로펜틸]-헵트-5-엔산.
제 14 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 12 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 20 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 20 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 21 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 16 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 16 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 27 항에 있어서, A가 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 28 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 29 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 5 항에 있어서, R이 1 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 1-히드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 31 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 1 항에 있어서, Y가 CO₂(R³), CON(R³)₂, CON(OR³)R³, CON(CH₂CH₂OH)₂, CONH(CH₂CH₂OH), CH₂OH, P(O)(OH)₂, CONHSO₂R³, SO₂N(R³)₂, SO₂NHR³ 및테트라졸릴-R³로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 여기서, R³는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 페닐 또는 비페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, R이 2-히드록시하이드로카르빌인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 34 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, R³, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 또는 C₁ _-6 알킬이다]
제 35 항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 36 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, X는 C=O 또는 CHCl이다]
제 1 항에 있어서, A가 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 페닐이고, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 38 항에 있어서, A가 -CH₂-Ar-O-CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 39 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 29 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 31 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.

[여기서, X는 C=O 또는 CHCl이다]
제 42 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 37 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그.
제 1 항 내지 제 62 항 중의 어느 한 항에 따른, 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 사용한 녹내장의 처치 또는 안압의 감소를 위한 의약품.

[여기서, 점선은 공유결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

Y는 카복실산, 술폰산, 또는 포스폰산; 또는 0 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 이들의 아미드 또는 에스테르이거나; 또는 Y는 히드록시메틸, 또는 테트라졸릴 기능기이고;

A는 -(CH₂)₆-, 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-, 또는 -CH₂C≡C-(CH₂)₃-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 모노시클릭 헤테로아릴이 며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH₂가 S 또는 O로 치환될 수 있고;

X는 C=O, CHF, CF₂,CHCl, 또는 CHOH이고; 여기서, X가 CHOH인 경우, OH는 β-배열이고;

R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 하이드로카르빌(hydrocarbyl) 또는 히드록시하이드로카르빌 잔기이고;

D는 독립적으로 1 내지 6개의 비-수소 원자를 포함하는 잔기이고;

n은 0 내지 4의 정수이다.]
제 1 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 안과적으로 허용가능한 액체.
ω-사슬이 치환된 페닐을 포함하고, 적어도 하나의 치환체가 하이드로카르빌 또는 비-선형 히드록시하이드로카르빌로 구성된 프로스타글란딘 EP₂ 선택적 아고니스트를 포함하며, 원숭이에서 IOP를 적어도 20%까지 감소시키는 데 효과적인 화합물.