[go: up one dir, main page]

KR20070083811A - 항-염증 활성을 가진 접합체 - Google Patents

항-염증 활성을 가진 접합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20070083811A
KR20070083811A KR1020077009486A KR20077009486A KR20070083811A KR 20070083811 A KR20070083811 A KR 20070083811A KR 1020077009486 A KR1020077009486 A KR 1020077009486A KR 20077009486 A KR20077009486 A KR 20077009486A KR 20070083811 A KR20070083811 A KR 20070083811A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acid
compound according
solvates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020077009486A
Other languages
English (en)
Inventor
엠라덴 메르세프
밀란 메시크
린다 토마스코비크
스트리보르 마르코비크
비슨자 폴자크
고르다나 시잔
셀비라 셀마니
Original Assignee
글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오. filed Critical 글락소스미쓰클라인 이스트라지바치키 센타 자그레브 디.오.오.
Publication of KR20070083811A publication Critical patent/KR20070083811A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 새로운 화합물에 관한 것이다: 식에서 M은 하위구조 VIII의 마크롤리드 소단위를 나타내고; L은 하위구조 IX 또는 XIII의 사슬을 나타내고; Z는 항염증 활성을 가진 스테로이드 또는 비스테로이드성(NSAID) 약물로부터 유래된 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위를 나타낸다; 본 발명은 또한 이렇게 제조된 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 중간체 뿐만 아니라 인간 및 동물에서의 염증 질병 및 상태의 치료에서의 개선된 치료 작용 및 용도에 관한 것이다.
항-염증 활성 물질, 접합체, 마크롤리드 소단위, 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위.

Description

항-염증 활성을 가진 접합체 {CONJUGATES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY}
항-염증 약제는 스테로이드 및 비스테로이드성 유형의 약제로 분류될 수 있다. 스테로이드 항-염증 화합물은 염증성 질병 및 상태: 예컨대 천식, 염증성 코 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 코 폴립, 창자 병, 예컨대 크론병, 대장염, 궤양성 대장염, 피부과적 염증, 예컨대 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 가려움, 결막염 및 류마티스 관절염의 치료에서 여전히 가장 효과적인 것이다. 뛰어난 효능 및 효과에 추가로, 이러한 유형의 약제는 다수의 바람직하지 못한 부작용 (예, 탄수화물 대사의 붕괴, 칼슘 흡수 감소, 내인성 코르티코스테로이드의 분비 저하, 및 뇌하수체, 부신피질 및 가슴샘의 생리학적 기능 붕괴)을 갖는다. 시판 중인 스테로이드는 염증 상태 및 과정에 대해 매우 효과적인 반면, 이들의 전신 부작용이 감소된다. 특허 출원 WO 94/13690; 94/14834; 92/13872 및 92/13873은 이른바 국소 적용을 위해 고안된 "연성" 스테로이드 또는 가수분해가능한 코르티코스테로이드를 기재하고 있는 반면, 그들의 전신 부작용은 혈청에서의 가수분해에 기인하여 감소되었으며, 여기에서 활성 스테로이드는 불활성 형태로 매우 빠르게 가수분해된다. 그러나, 천식 또는 크론병과 같은 질병의 조절을 위해 요구되는 바와 같은 장기간 및 연속 치료에서, 좋지 못한 효과를 갖지 않는 이상적인 스테로이드를 알아내어야 하며, 따라서 개선된 치료 효과를 가진 스테로이드의 발견 및 개발 에 대해 집중적인 노력이 필요하다.
마크롤리드 항생물질은 환자의 상이한 세포, 특히 단핵 주변 혈구와 같은 식세포, 및 복막 및 폐포 대식세포 내에서 우선적으로 축적된다 [Gladue,R.P. 등, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 277-282; Olsen, K.M. 등, Antimicrob.Agents Chemother. 1996, 40, 2582-2585]. 일부 마크롤리드의 염증 효과가 비교적 약하긴 하지만, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, 에리트로마이신 유도체의 항-염증 효과 [J.Antimicrob. Chemother. 1998, 41, 37-46; WO 특허출원 00/42055] 및 아지트로마이신 유도체가 기재되어 있다 (유럽 특허 Br. 0283055). 일부 마크롤리드의 항-염증 효과가, 생쥐 (mice)에서의 지모산-유도 복막염 (J. Antimicrob.Chemother. 1992, 30, 339-348) 및 쥐 기관에서 내독소-유도 호중구 축적(J. Immunol. 1997, 159, 3395-4005)과 같은 실험 동물 모델에서 시험관내 및 생체내 연구로부터 알려져 있다. 인터류킨 8 (IL-8)과 같은 시토카인에 대한 마크롤리드의 조절 효과 [Am. J. Respir. Crit. Care.Med. 1997, 156, 266-271] 및 인터류킨 5 (IL-5) (EP 특허 0775489 및 EP 특허 771564)가 공지되어 있다. 국제 특허공개 WO 02/055531 A1 (여기에서 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)는 (a) 화학식 II로 표시되는 접합체;
Figure 112007031628517-PCT00001
(상기 식에서, M은 염증 세포에서 축적 성질을 가진 마크롤리드 소단위를 나 타내고, A는 스테로이드 또는 비스테로이드일 수 있는 항-염증 소단위를 나타내고, L은 M 및 A에 연결되는 링커 분자를 나타낸다.)
(b) 그들의 약리학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물, (c) 그들의 제조 방법 및 중간체, 및 (d) 인간 및 동물에서 염증 질병 및 상태의 치료에서의 그들의 용도를 개시한다. WO 02/05531호에서, 접합 스테로이드-마크롤리드 화합물은 마크롤리드 고리의 N/9a 위치에서 스테로이드 소단위와 대부분 결합된다.
미국 공개 출원 2004 0014685호 및 국제 공개번호 WO 04/005310A2 (여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물;
Figure 112007031628517-PCT00002
(상기 식에서, M은 염증 세포에서 축적 성질을 가진 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 소단위(마크롤리드 잔기)를 나타내고, S는 항-염증 활성을 가진 스테로이드 약물로부터 유래된 스테로이드 소단위를 나타내고, L은 M 및 S를 연결하는 링커 분자를 나타낸다), 그들의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 그들의 제조 방법 및 중간체, 및 인간 및 동물에서 염증 질병 및 상태의 치료에서의 그들의 용도를 개시한다.
미국 공개 출원 2004 0077612호 (여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)는 화학식 IV로 표시되는 신규 화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 중간체, 및 인간 및 동물에서 염증 질환 및 상태의 치 료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007031628517-PCT00003
상기 식에서, M은 염증 세포에서 축적되는 성질을 가진 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 소단위 (마크롤리드 잔기)를 나타내고, V는 항-염증성 스테로이드 또는 비 스테로이드 소단위 또는 항-신생물 또는 항바이러스 소단위를 나타내고, L은 M 및 V에 공유 결합하는 연결 기를 나타낸다.
미국 공개 출원 2004 0097434호 및 국제 공개 번호 WO 04/005309호 (이들의 각각은 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)는 화학식 V로 표시되는 신규 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 그의 제조 방법 및 중간체, 인간 및 동물에서 염증 질병 및 상태의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007031628517-PCT00004
상기 식에서, M은 염증 세포에서 축적되는 성질을 가진 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 소단위 (마크롤리드 잔기)를 나타내고, D는 항-염증, 진통 또는 해열 활성을 가진 비스테로이드성 약물(NSAID)로부터 유래된 비스테로이드성 소단위(비스테로이드성 잔기)를 나타내고, L은 M 및 D를 공유 결합하는 연결 기를 나타 낸다.
미국 공개 출원 20050080003 (그 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)은, 알리콘 유형 마크롤리드 소단위의 위치 N/9a에 사슬 L을 통해 연결된 스테로이드 또는 비-스테로이드 항염증 소단위 D를 가진 접합체를 더욱 기재하고 있다.
미국 공개 출원 20040087517 및 국제 공개번호 WO 2003/070174호는 (i) "트랜스포토포어(transportophore)" 및 (ii) 트랜스포토포어를 포함한 결합 또는 링커에 의해 공유 결합된 "비-항생물질 치료제"의 접합체를 개시한다. 트랜스포토포어 및 접합체는 2 이상의 면역 선택성 비율을 가져야 한다. "트랜스포토포어"는 그의 일부가 유사하고 단백질(들)을 전달하기 위한 기질로서 인정되는 화합물로서 넓게 정의된다.
그러나, 치료 작용을 가진 마크롤리드 및 스테로이드의 신규 항-염증 접합체가 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은, a) 하기 화학식 I로 표시되는 신규 화합물:
Figure 112007031628517-PCT00005
(상기 식에서, M은 염증 세포에서 축적 성질을 가진 마크롤리드로부터 유래된 마크롤리드 소단위를 나타내고, Z는 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)로부터 유래된 스테로이드 소단위 또는 비스테로이드성 소단위를 나타내고, L은 M 및 Z을 연결하는 사슬을 나타낸다.)
b) 그들의 약리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물; c) 그의 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 d) 인간 및 동물에서 염증 질병 및 상태의 치료에서 그들의 활성 및 용도에 관한 것이다. 특별하게는, 마크롤리드 소단위는 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 또는 아지트로마이신 아글리콘 소단위이고, Z으로의 연결은 C/11위치에 있는 히드록시 기를 통해 또는 아글리콘 고리의 위치 9a에 있는 질소를 통해 링커 L을 거쳐 수행된다. 또한, 특별하게는, 마크롤리드 소단위는 9-데옥소-9-디히드로-9a-아자-9a-호모에리트로놀리드 A 또는 아지트로마이신 아글리콘 소단위이고, Z는 스테로이드 소단위이고, M으로의 결합은 17α-히드록시 기를 통하여 링커 L을 거쳐 실행된다.
화학식 I로 표시되는 화합물의 특징은, 상기 언급된 염증 질병 및 상태에서 표적 기관 및 세포에 선택적으로 축적된다는 것이다. 이러한 약동학적 성질은 염증 매개인자의 생성을 억제함으로써 화학식 I로 표시되는 화합물이 염증 세포에서 염증 부위에 작용할 수 있도록 한다. 이러한 방식으로, 코르티코스테로이드 또는 비-스테로이드성 항-염증 분자의 바람직하지 못한 전신 부작용을 피하고, 스테로이드 또는 NSAID 잔기의 치료 작용은 가장 요구되는 부위를 표적으로 한다. 국소 또는 전신 적용 후에, 분자는 염증 세포에 빠르게 축적되고 여기에서 이들은 시토카인 및 케모카인의 생성 및/또는 기타 염증 매개인자의 생성을 억제함으로써 염증을 억제하는 작용을 한다.
당 기술분야의 공지된 기술 상태에 따르면, 본 발명의 목적인 화학식 I로 표시되는 화합물, 약리학적으로 허용가능한 염, 이를 함유하는 제약학적 조성물, 및 이의 제조 방법이 아직까지 기재되어 있지 않다. 본 발명의 목적인 화합물의 어느 것도 항-염증 물질로서 또는 염증 조직에서 호산구 축적의 억제인자로서 기재되어 있지 않다.
하나의 측면에서, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
a) 화학식 I로 표시되는 화합물:
<화학식 I>
Figure 112007031628517-PCT00006
상기 식에서, M은 하위구조 VIII를 가진 마크롤리드 소단위를 나타낸다.
Figure 112007031628517-PCT00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬 (바람직하게는 메틸), 알카노일 (바람직하게는 아세틸), 알콕시카르보닐 (바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 (바람직하게는 벤질옥시카르보닐), 아로일 (바람직하게는 벤조일), 아릴알킬 (바람직하게는 벤질), 알킬실릴 (바람직하게는 트리메틸실릴), 알킬실릴알콕시알킬 (바람직하게는 트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 기 또는 화학식 IX의 사슬 L의 X1과의 공유 결합이다.
다른 측면에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 C1-C4 알킬 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
다른 측면에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 메틸 및 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
다른 측면에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 수소이다.
다른 측면에서, R4는 R5와 조합되어 "다리" (예를 들어 고리형 카르보네이트 또는 카르바메이트)를 형성할 수 있는 기이거나, 또는 R4는 "다리" (예, 고리형 카르바메이트)를 형성하기 위해 >NRN과 조합할 수 있는 기이다.
다른 측면에서, R4은 화학식 IX의 사슬 L의 X1와의 공유 결합을 나타내고;
RN은 수소, C1-C4 알킬기 또는 화학식 IX의 사슬 L의 X1과의 공유 결합을 나타내고;
L은 링커 사슬을 나타낸다.
바람직하게는 L은 하위구조 IX 또는 XIII와의 링커 사슬을 나타낸다:
Figure 112007031628517-PCT00008
Figure 112007031628517-PCT00009
상기 식에서,
X1은 -CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-, -OC(O)-, =N-O-, -C(O)NH- 또는 -OC(O)NH-로부터 선택되고;
X2는 -NH-, -CH2-, -NHC(O)-, -C(=O), -OC(O)-, -C(=O)O- 또는 -C(O)NH-로부터 선택되고;
Q는 -NH- 또는 -CH2-이고;
상기 식에서, 각각의 -CH2- 또는 -NH-기는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)NHRx, CH2C(O)ORx에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 Rx은 C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수도 있고;
V는 -NH- 또는 -NH-C(O)-이고;
기호 m, n 및 p는 독립적으로 제로 또는 1 내지 12의 정수이고,
단, Q=NH라면 n이 0일 수 없다.
결합 기의 이러한 정의는 비스테로이드와 화학식 VIII의 마크롤리드의 접합체를 위해서 만이 아니라 화학식 I 내의 접합체를 위해서 바람직하다. 필요한 스페이서를 제공하고 화학식 I의 하나의 소단위를 당 기술분야에 공지된 바와 같이 다른 것과 결합시키는 작용을 할 수 있는 한, 다른 결합 기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,297,260호 (여기에서 그 전체가 참고문헌으로 포함됨) 청구항 1항 및 그 안에 포함된 NSAID의 특정한 목록 참조.
Z는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로부터 유래된 비스테로이드성 소단위 또는 스테로이드 소단위, 바람직하게는 하위구조 X의 스테로이드를 나타낸다:
Figure 112007031628517-PCT00010
상기 식에서,
Ra, Rb는 독립적으로 수소, 메틸 또는 할로겐이고;
Rf은 수소, 히드록실기 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)이거나, 또는 그것이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O (카르보닐) 기를 형성하고;
Rc은 히드록시; C1-C4 알킬 (바람직하게는 메틸); C1-C4 알콕시 (바람직하게는 메톡시); C1-C4 알킬히드록시 (바람직하게는 CH2OH); NH-C1~C4 알킬 (바람직하게는 NHCH3); CH2OC(O)C1-C4 알킬 (바람직하게는, CH2OC(O)CH3); XC(O)N(R1R2), 여기에서 X는 S 또는 O이고, R1 및 R2은 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 C1-C6 알킬렌이거나; 또는 Rc은 SCH2Y 또는 CH2Y (여기에서, Y는 할로겐 (바람직하게는 염소 또는 불소)이다)이거나 또는 Rc는 사슬 L의 X2와의 공유 결합이고, 단 사슬 L은 화학식 VIII의 마크롤리드 소단위의 R4에 연결되며;
Rd은 사슬 L의 X2와의 공유 결합, 수소, 히드록시, 메틸 또는 C1-C4 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 n-프로폭시)이거나, 또는 Re와 함께, 그것이 속한 C-원자는 추가로 알킬 또는 알케닐 일- 또는 이-치환될 수 있는 1,3-디옥솔란 고리 (바람직하게는, 2,2-디메틸 또는 2-모노프로필 또는 트랜스-프로페닐 고리)를 나타내고;
Re는 수소, 히드록시, 메틸 또는 C1-C4 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 n- 프로폭시)이거나 또는 Rd와 함께 그것이 속한 C-원자는 추가로 알킬 또는 알케닐 일- 또는 이-치환될 수 있는 1,3-디옥솔란 고리 (바람직하게는, 2,2-디메틸 또는 2-모노프로필 또는 트랜스-프로페닐 고리)를 나타내며;
다른 측면에서, Rd는 바람직하게는 사슬 L의 X2와의 공유 결합이고;
Rj은 수소 또는 할로겐 (바람직하게는 염소)이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식으로 구성된 군에서 선택되는 화학식 X의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007031628517-PCT00011
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 이러한 제조에서 사용될 수도 있는 중간체에 관한 것이다.
세번째 측면에서, 본 발명은 염증 과정의 억제를 위해 충분한 양으로 하나 이상의 상기 화합물의 조합에 관한 것이다 (예를 들어, 본 발명의 2 이상의 NSAID 접합체, 본 발명의 2 이상의 스테로이드 접합체, 적어도 하나가 본 발명의 NASID 접합체이고 적어도 하나가 본 발명의 스테로이드 접합체인, 본 발명의 2 이상의 화합물). 이러한 조합은, 염증 질병 및 상태를 치료하기 위해 필요하다면 더욱 현저한 항염증 활성을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 염증 과정에 의해 유발된 질병 및 상태의 치료에서 상기 화합물의 사용 방법, 또는 이러한 질병의 치료에서 또는 이러한 치료를 위한 약제의 제조에서 본 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하여 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약학적 조성물이 계획된다. 그의 예는, 이에 한정되지 않지만 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 폴리아크릴산 및 그의 염, 카르복시비닐 중합체 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 키토산, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, N-비닐아세트아미드 중합체, 폴리비닐 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 플루로닉, 젤라틴, 메틸 비닐 에테르-말레 안히드라이드 공중합체, 전분, 가용성 전분 크로스카르멜로스, 풀루란 및 메틸 아크릴레이트와 2-에틸헥실 아크릴레이트의 공중합체, 레시틴, 레시틴 유도체, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자 유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 플루로닉을 포함한다. 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저 분자량 알콜과 함께, 희석제가 사용된다면 적절한 완충 체계는 4 내지 8의 pH 범위이다. 보존제 및 차단제의 사용이 적절하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 못한 염증 면역 반응 및 TNF-α 및 IL-1의 과량 분비에 의해 유도되거나 이와 관련된 모든 질병 및 질환을 특징으로 하거나 또는 이와 관련된 염증 질병, 질환 및 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서의 염증 상태 및 염증이 있는 조직 내로 백혈구의 침윤과 연관된 면역 또는 과민 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되어지는 염증 상태 및 면역 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 낭성섬유증, 류마티스관절염, 강직 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 포도막염, 결막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양 대장염, 원위 직장염, 건선, 습진, 피부염, 관상 동맥 경색 손상, 만성 염증, 내독소 쇼크, 및 평활근 증식 질환으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되어지는 염증 상태 및 면역 질환은 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 염증성 장 질환, 크론병, 기관지염 및 낭성 섬유증으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 시토카인 또는 염증 매개인자의 과다한 비조절 생성을 특징으로 하거나 이와 연관된 염증성 질병, 질환 및 상태의 치료 방법이다.
기호 M, L 및 Z는 화학식 I의 화합물의 3개의 상이한 소단위를 나타낸다. 기호 M은 마크롤리드 소단위를 나타내고, 기호 Z는 마크롤리드 소단위 M과 함께 사슬 L을 통해 연결된 스테로이드 또는 비스테로이드 소단위를 나타낸다. 화학식 I에서, Z는 비스테로이드성 항-염증 소단위, 즉 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)의 잔기를 나타낼 수 있다. 적절한 NSAID는, 이에 한정되지 않지만, 시클로옥시게나제(이에 한정되지 않지만 시클로옥시게나제-1 및 2 포함)의 각종 이소효소의 억제제를 포함하여, 프로스타글란딘 및 특정한 오토코이드 억제제의 생합성의 원인이 되는 효소인 시클로옥시게나제를 억제하는 것을 포함하고, 시클로옥시게나제 및 리폭시게나제의 억제제는 비스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID), 예컨대 통상적으로 입수가능한 NSAIDs 아세클로페낙, 아세메타신, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실-2-아미노-4-피콜린-산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 암피론, 암피록시캄, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록신산, 부티부펜, 카르프로펜, 셀레콕시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 클리다낙, 클로피락, 소듐 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 드록시 캄, 엔페나민산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페낙, 플루페나민산, 플루니신, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 노르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페나민산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아지닌산, 모페졸락, 몬테루카스트, 미코페놀산, 나부메톤, 나프록센, 니플루민산, 니메술리드, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라세타몰, 파르살미드, 퍼이속살, 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티지닌산, 리저베라톨, 살라세타미드, 살리실아미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실황산, 살리신, 살리실아미드, 살사레이트, 술린댁, 스프로펜, 숙시부타존, 타목시펜, 테녹시캄, 테오필린, 티아프로펜산, 티아라미드, 티클로프리딘, 티노리딘, 톨페나민산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자피루카스트 및 시클로스포린에 관련된다. 추가의 NSAID 속 및 특정한 NSAID 화합물은 미국 특허 6,297,260호 (여기에서 참고문헌으로 포함됨) (특히, 청구범위 제1항의 일반식 및 그것에 포함되고 제3항에 기재된 NSAID의 특정한 목록의 열거), 및 국제 특허출원 WO 01/87890호에 개시된 티아줄리덴 NSAID (그의 전체내용이 참고문헌으로 인용됨)에 개시되어 있다. 바람직한 것은 플루페나민산, 플루니신 및 셀레코시브이다. 특정한 구현양태에서, NSAID 소단위는 아세틸 살리실산이나 미코페놀산이 아니다.
화학식 I에서, Z은 이에 한정되지 않지만 코르티코스테로이드 (예컨대 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드) 및 안드로겐을 포함한 스테로이드 소단위를 나타낼 수도 있다. 코르티코스테로이드의 비-제한적 예는 코르티졸, 코르티존, 클로베타졸, 히드로코르티존, 플루드로코르티존, 플루드록시코르티드, 플루메타존, 플루니졸리드, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 프레드니손, 프레드니졸론, 6-알파-메틸프레드니졸론, 트리암시놀론, 알클로메타존, 베클로메타존, 베타메타존, 부데소니드, 덱사메타존, 암시노니드, 코르티바졸, 데소니드, 데스옥시메타존, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 및 디클로리존, 플루페리디덴, 플루티카존, 할시노니드, 메프레드니손, 메틸프레드니졸론, 파라메타존, 프레드나졸린, 프레드닐리덴, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 및 그의 산 유도체, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트, 디프로피오네이트, 발레레이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 메타술포벤조에이트, 테부테이트 및 헤미숙시네이트를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 하기 용어들은 하기 관련된 의미를 갖는다.
"할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬일 수도 있는 할로겐 원자를 의미한다 (가장 바람직하게는 불소 또는 염소).
"알킬"은 1 내지 10개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1-C4 알킬이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다. 알킬기는 할로겐(바람직하게는, 불소 또는 염소), 히드록시, 알콕시 (바람직하게는 메톡시 또는 에톡시), 아실, 아실아미노, 시아노, 아미노, N-(C1-C4)알킬아미노 (바람직하게는 N-메틸아미노 또는 N-에틸아미노), N,N-디(C1-C4-알킬)아미노 (바람직하게는, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노), 아릴 (바람직하게는 페닐) 또는 헤테로아릴, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 니트로, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복시아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 시클로알킬, 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시 및 옥시카르보닐아미노를 포함하여 1 내지 5개 치환기로 치환될 수도 있다. 이러한 치환된 알킬기는 "알킬"의 정의 내에 있다. 알킬의 정의는 알콕시 또는 알카노일과 같은 알킬 잔기를 가진 다른 기로 미룬다.
"알케닐"은 적어도 하나의 이중 탄소-탄소 결합을 가진 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 기는 알킬과 같은 동일한 기로 치환될 수도 있고, 이러한 임의로 치환된 알케닐 기는 용어 "알케닐"에 포함된다. 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐이 바람직하다.
"알키닐"은 2 내지 10개, 바람직하게는 2 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄를 갖고 적어도 하나, 바람직하게는 3개 이하의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 알킬과 동일한 기로 치환될 수도 있고, 치환된 기는 알키닐의 정의 내에 있다. 에티닐, 프로피닐 및 부티닐 기가 바람직하다.
"시클로알킬"은 아릴 또는 헤테로아릴기에 임의로 융합된 단일 고리를 가진 3 내지 8개 탄소 원자의 시클릭 기를 의미한다. 시클로알킬기는 "아릴"에 대해 규정된 것과 같이 치환될 수 있고, 치환된 시클로알킬기는 "시클로알킬"의 정의 내에 있다. 바람직한 시클로알킬은 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
"아릴"은 페닐과 같은 단일 고리 또는 나프틸과 같은 여러 개의 융합된 고리를 가진 6 내지 14개 탄소 원자를 갖는 불포화 방향족 탄소고리 기를 의미한다. 아릴은 임의로 지방족 또는 아릴 기에 더욱 융합될 수도 있거나, 또는 할로겐 (불소, 염소 및/또는 브롬), 히드록시, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 아릴옥시, C1-C7 알킬티오 또는 아릴티오, 알킬술포닐, 시아노, 또는 1차 또는 비1차 아미노와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은, 2 내지 10개 탄소 원자 및 1 내지 4개 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N을 가진 일고리형 또는 이고리형 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴, 아릴 또는 지방족 고리형 기에 임의로 융합될 수도 있다. 이러한 유형의 예는 푸란, 티오펜, 이미다졸, 인돌, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 피롤, 피라졸, 테트라졸, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이고, 푸란, 피롤, 피리딘 및 인돌이 바람직하다. 용어는 아릴 기에 대해 규정된 것과 동일한 치환기로 치환된 기를 포함한다.
"헤테로시클릭"은 단일 또는 다중 고리 및 1 내지 10개 탄소 원자와 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 가진 포화 또는 불포화 기를 의미하고, 여기에서 융합된 고리 계에서 다른 고리 또는 고리들은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 알킬기에 대해 규정된 바와 같이 치환될 수 있고, 이렇게 치환된 헤테로시클릭 기는 본 발명의 범위 내에 있다.
Rc이 공유 결합을 나타낼 때, 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 Z가 Rc를 통해 사슬 L과 함께 마크롤리드 소단위 M의 R4에 연결된다.
Rd이 공유 결합을 나타낼 때, 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 Z가 Rd를 통해 사슬 L과 함께 마크롤리드 소단위 M에 연결된다.
RN이 공유 결합을 나타낼 때, 마크롤리드 소단위 M은 사슬 L과 함께 RN을 통해 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 Z에 연결된다.
R4가 공유 결합을 나타낼 때, 마크롤리드 소단위 M은 사슬 L과 함께 R4을 통해 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 Z에 연결된다.
특정한 약리학적 활성의 화학식 I에 의해 표시된 화합물의 제조에서, 본 발명에서 특정한 신규 화합물을 약리학적 활성 화합물의 제조에서 중간체로서 제조하 였다. 본 발명은 이러한 중간체에 관련된다.
용어 "염"은 산 부가 염 또는 자유 염기의 부가 염을 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수도 있는 산의 예는, 이에 한정되지 않지만, 질산, 인산, 황산 또는 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 인산과 같은 비독성 무기 산으로부터 유래된 염, 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알카논산, 히드록실 알카논산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산, 및 아세트산, 말레산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 비독성 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 이러한 염의 비-제한적인 예는, 나파디실레이트, 베실레이트, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 또한, 알기네이트 등 및 글루코네이트, 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 예측된다 (예를 들어, 문헌 [Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma.Sci. 1977; 66:1).
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 자유 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 자유 염기를 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수도 있다. 자유 염기 형태는, 그들의 특정한 물리적 성질, 예컨대 극성 용매 중에서의 용해도에서 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 그렇지 않으면 염들은 본 발명의 목적을 위하여 각각의 자유 염기와 균등하다.
제약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리성 토금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 양이온으로 사용된 금속의 예는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적절한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.
상기 산성 화합물의 염기 부가 염은, 자유 산 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 자유 산 형태는, 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생될 수도 있다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 구절 "제약학적으로 허용가능한"은, 포유동물(예, 인간)에게 투여될 때, 생리학적으로 참을 수 있고 전형적으로 성가신 반응을 유발하지 않는 조성물의 분자 물질 및 다른 성분을 가리킨다. 바람직하게는, 여기에서 사용될 때, 용어 "제약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 포유동물, 더욱 특별하게는 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정된 다른 약전에 기재되어 있음을 의미한다.
본 발명의 제약학적 조성물에 적용된 용어 "담체"란 활성 화합물과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 매개체를 가리킨다. 이러한 제약학적 담체는 무균 액체, 예컨대 물, 염용액, 덱스트로스 수용액, 글리세롤 수용액, 및 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 유, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광물유, 참깨유 등일 수 있다. 그러나, 메만타인이 고 용해성이기 때문에, 수용액이 바람직하다. 적절한 제약학적 담체가 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", E.W.Martin, 18판]에 기재되어 있다. 본 발명을 위해 특히 바람직한 것은, 즉시-방출형, 즉 60분 이하와 같은 단 시간에 걸쳐 활성 성분의 거의 전부 또는 전부가 방출되는 것을 위해 적절한 담체이고, 약물의 빠른 흡수를 가능하게 한다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 의해 형성된 용매화물(바람직하게는 수화물)을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 각각의 화합물에 의해 형성될 수 있는 모든 가능한 토오토머 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I 화합물의 전구약물, 즉 포유동물 환자에게 투여될 때 화학식 I에 따른 활성 모 약물을 생체내에서 방출하는 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은, 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를, 모 화합물을 방출하기 위해 변형이 생체내에서 절단될 수도 있는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 화학식 I 화합물의 히드록시, 아미노 또는 카르복시 기가 생체내에서 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 카르복실 기로 재생되기 위해 절단될 수도 있는 기에 결합되어진 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이 에 한정되지 않지만, 화학식 I의 화합물의 에스테르 (예, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 개개의 치환기의 성질에 의존하여, 이들은 기하 이성질체를 가질 수도 있다. 공간에 있어서 그들의 원자의 배열이 상이한 이성질체들을 "입체이성질체"라 부른다. 상호 간의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라 부르고, 상호 간의 겹쳐질 수 없는 입체이성질체를 "거울상이성질체"라 부른다. 화합물이 키랄 중심을 가질 때, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고, 칸 앤드 프리로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 규칙에 의해 설명되거나, 또는 분자가 편광된 빛의 면을 회전시키고 우선회 또는 좌선회 (즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체)로서 표기되는 방식으로 설명된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체로서 또는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세믹 혼합물"이라 일컫는다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개개의 이성질체 전부를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에서 특정한 화합물의 설명 또는 명명은 개개의 거울상이성질체 및 이들의 라세믹 혼합물 등을 포함하는 것으로 해석된다. 입체이성질체의 입체화학 및 분리를 결정하는 방법이 당 기술분야에 알려져 있다.
"제약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생물학적으로나 다른 방식으로 좋지 못한 것이 아닌 제약학적 조성물의 제조에서 유용한 부형제를 의미하고, 인간 제약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용될 수 있는 부형제를 포함한다. 본 출원에서 사용된 "제약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 하나 이상의 이러한 부형제를 모두 포함한다.
건강상태, 질병 또는 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다:
(1) 건강상태, 질병 또는 상태를 앓거나 또는 이것에 걸리기 쉽지만, 건강상태, 질병 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않는 포유동물에서 발생된 건강상태, 질병 또는 상태의 임상적 증상의 현상을 예방하거나 지연시키고;
(2) 건강상태, 질병 또는 상태를 억제하고, 다시말해서 질병의 발생 또는 그의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지하거나 감소시키고; 또는
(3) 질병을 완화시키고, 다시말해서 건강상태, 질병 또는 상태의 퇴화를 유발하거나 임상적 또는 준임상적 증상의 적어도 하나의 퇴화를 유발한다.
치료되어지는 환자에서의 이점은 환자 또는 의사에게 통계적으로 중요하거나 적어도 인지할 수 있다.
"치료적 유효량"은, 건강상태, 질병 또는 상태를 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 이러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 또는 그의 중증도, 치료되어지는 포유동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 의존하여 변할 것이다.
급성 염증의 4개 전형적인 증상은 적열상태, 고온, 팽윤, 및 환부에서의 통증, 및 환부 조직의 기능 손실이다. 특정한 상태와 연관된 증상 및 염증 징후는 다음을 포함한다:
● 류마티스 관절염 - 통증, 팽윤, 온각 및 관련 관절의 압통; 전신 및 아침병;
● 인슐린-의존성 당뇨병 - 췌도염; 이러한 상태는 망막병증, 신경병증, 신장병증, 관상 동맥질환, 말초 혈관질환 및 뇌혈관 질환을 포함하여 염증 성분과의 각종 합병증을 유도할 수 있다;
● 자가면역성 갑상샘염 - 허약, 변비, 숨참, 얼굴, 손 및 발의 종창, 말초 부종, 서맥;
● 다발 경화증 - 경직, 흐릿한 시력, 현기증, 사지 허약, 감각이상;
● 포도막망막염(uveoretinitis) - 야간 시력 저하, 말초 시력 손실;
● 홍반성 루푸스 - 관절 통증, 발진, 광민감성, 열, 근육 통증, 손과 발의 종창, 비정상 요검사 (혈뇨, 원주뇨증, 단백뇨), 사구체신염, 인지 장애, 혈관 혈전증, 심장막염;
● 공피증 - 레이노병; 손, 팔, 다리 및 얼굴의 팽윤; 피부 비후; 통증, 팽윤 및 손가락 및 무릎의 종창, 위장 장애 기능부전, 구속성 폐질환; 심장막염; 신부전;
● 염증 성분을 가진 기타 관절염 상태, 예컨대 류마티스 척수염, 골관절염, 화농성 관절염 및 다발관절염 - 열, 통증, 팽윤, 압통;
● 기타 염증 뇌 질환, 예컨대 수막염, 알쯔하이머 병, AIDS 치매성 뇌염 - 눈부심, 인지 장애, 기억 손실;
● 기타 염증성 눈 염증, 예컨대 망막염 - 저하된 시력;
● 염증성 피부 질환, 예컨대 습진, 기타 피부염 (예, 아토피, 접촉), 건선, UV 복사선에 의해 유도된 화상 (태양광선 및 유사한 UV 광원) - 홍반, 통증, 낙설, 습윤, 압통;
● 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양 대장염 - 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열, 관절염;
● 천식 - 숨참, 쌕쌕거림;
● 기타 알레르기 질환, 예컨대 알레르기 비염 - 재채기, 가려움, 흐르는 콧물;
● 급성 외상과 관련된 상태, 예컨대 발작 후 뇌손상 - 감각 상실, 운동 손실, 인지 손실;
● 심근허혈에 기인한 심장 조직 손상 - 통증, 숨참;
● 폐 손상, 예컨대 성인 호흡 곤란 증후군에서 일어나는 것 - 숨참, 과다호흡, 산소섭취 저하, 폐 침윤;
● 염증 수반 감염, 예컨대 패혈증, 패혈쇼크, 독소 쇼크 증후군 - 열, 호흡 부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구 증가증;
● 특정한 기관 또는 조직과 연관된 기타 염증 상태, 예컨대 신장염 (예, 사구체신염) - 감뇨증, 비정상 뇨검사; 염증이 생긴 충수 - 열, 통증, 압통, 백혈구증가증;
통풍 - 통증, 압통, 팽윤 및 관절의 홍반, 혈청 상승 및/또는 방광 뇨산;
염증이 생긴 담낭 - 복통 및 압통, 열, 구역, 백혈구증가증;
만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 숨참, 쌕쌕거림;
울혈성 심장 기능부전 - 숨참, 수포음, 말초 부종;
유형 II 당뇨병 - 심장혈관, 안구, 신장 및 말초혈관 질병 폐 섬유화를 포함한 말단 기관 합병증 - 과다호흡, 숨참, 산소섭취 저하;
혈관 질병, 예컨대 죽상동맥경화증 및 재협착 - 통증, 감각 상실, 맥박 감소, 기능상실 및 이식거부를 유도하는 동종면역 - 통증, 압통, 열.
준임상적 증상은 제한없이 염증을 위한 진단 마커를 포함하고, 그의 외관은 임상 증상의 소견보다 먼저 나타날 수 있다. 준임상적 증상의 한가지 부류는 면역학적 증상, 예컨대 염증유발성 림프계세포의 기관 또는 조직 내의 침범 또는 축적, 또는 기관이나 조직에 특이적인 병원체 또는 항원을 인지하는 활성화된 전구-염증 림프계 세포의 국소 또는 말초 존재이다. 림프계 세포의 활성화는 당 기술분야에 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다.
"전달"은, 숙주 내의 특정한 위치에 대한 활성 성분의 치료적 유효량이 특정한 위치에서 활성 성분의 치료적 유효 혈액 농도를 유발함을 의미한다. 이것은 예를 들어 숙주에 활성 성분의 국소 또는 전신 투여에 의해 달성될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 숙주 또는 치료가 필요한 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간을 가리킨다.
용어 "이탈 기"란 친핵기에 의해 치환될 수 있는 화학 기를 가리킨다. 이러한 기의 예는 이에 한정되지 않지만 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 및 에스테르 기를 포함한다.
제조 방법
본 발명의 추가의 측면은 다음을 포함하는 화학식 I 내의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) X2가 -NH-인 화학식 I의 화합물에 대하여,
하위구조 V의 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위와 하위구조 VIa의 마크롤리드 소단위의 아미노기의 반응:
Figure 112007031628517-PCT00012
[상기 식에서, L1은 히드록시 기와 같은 이탈기이다]
Figure 112007031628517-PCT00013
하위구조 XI의 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위는 통상적으로 입수가능한 생성물이거나, 또는 하위구조 XII의 출발 마크롤리드 소단위와 유사하게, 본 출원인의 이전의 특허 출원 (HR 특허출원 No.20010018; WO 특허출원 No.02/055531; WO 04/005309; WO 04/005310) (여기에서 그 전체내용이 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 유사 화합물의 제조 방법에 의해 수득된다.
반응은 일반적으로, 예컨대 할로게나이드, 혼합된 안히드라이드 및 특히 카 르보디이미드 (예컨대 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 (EDC)) 및 벤조트리아졸과 같은 스테로이드성 항염증 소단위의 카르복실산 기를 활성화시키기 위한 능력을 가진 산 유도체에 의해 수행된다. 반응은 유기 염기(예, 트리에틸아민)와 같은 염기의 존재하에서, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 대기 하에 실온에서 진행된다. 반응은 완결을 위하여 수 시간 내지 수 일이 필요할 수도 있다.
b) X1이 -C(O)NH-이고, Q가 -CH2- 또는 -NH-이고, X2가 -NH- 또는 -NHC(O)-인 화학식 I로 표시되는 화합물은, 마크롤리드 소단위와 하기 나타낸 자유 아미노기를 가진 유도체화 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007031628517-PCT00014
c) X1이 -C(O)NH이고, Q가 -CH2- 또는 -NH-이고, X2가 -NH- 또는 -NHC(O)-인 화학식 I로 표시되는 화합물은, 마크롤리드 소단위와 하기 나타낸 자유 카르복실산 기를 가진 스테로이드 또는 비스테로이드성 소단위를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007031628517-PCT00015
스테로이드 소단위는 이러한 기를 가진 스테로이드에서 21-히드록실기를 통해 마크롤리드에 연결될 수도 있다. 21-히드록시 스테로이드 시클릭 케탈로의 시작은, 감소된 온도(-50℃ 내지 100℃)에서 3급 아민 염기 또는 피리딘의 존재하에 바람직하게는 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 적절한 카르복실산 할라이드 또는 안히드라이드와 반응시킨다. 이렇게 생성된 중간체를 H2N-L-M와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
Figure 112007031628517-PCT00016
스테로이드 소단위는 스테로이드 소단위 위에서 17위치를 통해 마크롤리드에 연결될 수도 있다. 이러한 화합물을 제조하는 한가지 방법은 다음과 같다:
상기 및 하기 합성 도식에 의해 예증되는 바와 같이, 2가지 합성 경로 대안이 존재한다: 링커-마크롤리드와 결합하기에 앞서서 C(O)-Rc을 형성하기 위해 C17에서 카르복실산 기를 가진 하나의 유도체, 및 이러한 결합에 이어서 동일한 카르복실산 기를 가진 다른 유도체.
Figure 112007031628517-PCT00017
예를 들어, L이 -K-LH-일 때 (K가 마크롤리드에 부착된 L 분자의 일부이다), 화학식 I의 화합물은 마크롤리드 고리 위의 NH기를 말단 -N-K-NH2기로 유도체화하고, 유도체화 마크롤리드를 화학식 Sa로 표시되는 스테로이드 항-염증 소단위와 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112007031628517-PCT00018
Figure 112007031628517-PCT00019
X2가 -NH-인 화학식 I로 표시되는 화합물은, 하기 나타낸 것과 같이 -C=C- 결합을 가진 스테로이드 소단위 및 마크롤리드 소단위를 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007031628517-PCT00020
NH2-L-M와의 반응에 앞서서, 출발 스테로이드 소단위의 17위치에서 카르복실산 기를 변형시킬 수도 있다.
출발 스테로이드 소단위의 17위치에서 카르복실산 기를 NH2-L-M와의 반응에 앞서서 보호하고, NH2-L-M와의 반응 또는 에스테르화 단계 후에 탈보호시킬 수 있다.
비-스테로이드성 항-염증 소단위 D는 -C(O)L1 기 (예컨대 자유 카르복실산 기)를 함유하거나, 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 유도체화될 수 있다.
Figure 112007031628517-PCT00021
반응식 I에 따르면, 피리딘의 존재하에서 숙신 안히드라이드의 작용에 의해 히드록실 기를 가진 NSAID 화합물을 대안적으로 유도체화한 다음, 이렇게 제조된 중간체를 트리에틸아민, 4-피롤피리딘과 염화메틸렌 중에서 반응시켜 자유 카르복실산 기를 가진 NSAID를 생성할 수 있다 [Huang C.M. 등, Chem. & Biol. 2000, 7, 453-461, Hess S. 등, Bioorg. & Med.Chem. 2001, 9, 1279-1291]. 이렇게 생성된 NSAID 유도체는 화학식 VIa와 같은 링커 마크롤리드 화합물에 결합할 수 있다.
Figure 112007031628517-PCT00022
반응식 II에 따르면, 아미노기를 가진 NSAID 화합물을, 대안적으로 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨 및 tert-부틸요오도아세테이트의 작용에 의해 유도체화하여 NSAID의 부톡시 카르보닐 유도체를 생성한 다음, 염화메틸렌 중에서 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 자유 카르복실산 기를 가진 NSAID를 생성한다 [Hess S. 등, Bioorg & Med. Chem. 2001, 9, 1279-1291]. 이렇게 생성된 NSAID 유도체를 화학식 VIa와 같은 링커 마크롤리드 화합물에 결합할 수도 있다.
Figure 112007031628517-PCT00023
대안적으로, 반응식 III에 따라서, 디메틸포름아미드 중에 디메틸아미노피리딘, N,N'-디이소프로필에틸아민의 존재하에서 숙신 안히드라이드의 작용에 의해 아미노 기를 가진 NSAID 화합물을 유도체화하여, 자유 카르복실산 기를 가진 NSAID를 생성한다 [Pandori M.W. 등, Chem. & Biol. 2002, 9, 567-573]. 이렇게 생성된 NSAID 유도체를 화학식 VIa와 같은 링커 마크롤리드 화합물에 결합시킬 수도 있다.
사슬 L의 한쪽 말단이 마크롤리드 소단위 M에 먼저 연결되고, 이어서 사슬의 다른쪽 말단이 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 D에 연결되거나; 또는 사슬 L의 한쪽이 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 D에 먼저 연결된 다음 사슬의 다른쪽 말단이 마크롤리드 소단위 M에 연결되고, 마지막으로 아직 형성되지 않은 사슬의 한쪽 말단이 마크롤리드 소단위 M에 연결되고, 형성되지 않은 사슬의 다른쪽 말단이 비스테로이드성 또는 스테로이드 소단위 D에 연결되고, 이어서 말단들이 화학적으로 결합되어 사슬 L을 형성하는 방식으로 화학식 I의 화합물이 일반적으로 수득될 수 있다.
바람직하지 못한 부작용을 막기 위하여, 예를 들어 히드록시 또는 아미노 기와 같은 특정한 기를 보호하는 것이 종종 필요하다. 이러한 기가 보호될 수도 있 는 방식 및 얻어지는 보호된 유도체의 절단 방법에 관한 포괄적인 논의는 예를 들어 [T.W.Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 제2판, John Wiley & Son,Inc. 1991] 및 [P.J.Kocienski in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994] (여기에서 참고문헌으로 인용됨)에 기재되어 있다. 적절한 아미노 보호기의 예는 아실 유형 보호기 (예, 포르밀, 트리플루오로아세틸 및 아세틸), 방향족 우레탄 유형 보호기 (예, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz, 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)), 지방족 우레탄 보호기 (예, t-부틸옥시카르보닐 (Boc.), 이소프로필옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬 유형 보호기 (예, 벤질, 트리틸 및 클로로트리틸)를 포함한다. 적절한 산소 보호기의 예는 예를 들어 알킬 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸; 또는 에스테르, 예컨대 아세테이트를 포함할 수도 있다. 히드록시 기는 비양성자성 용매 중에서 예를 들어 아세트 안히드라이드, 벤조 안히드라이드 또는 트리알킬실릴 클로라이드의 반응에 의하여 보호될 수도 있다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등이다.
예를 들어, 아미노기의 보호 가능성은 t-부틸옥시카르보닐(Boc)이다. 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용한 탈보호는 실시예에 기재되어 있다. 아미노 및 알킬아미노기의 상응하는 보호는 알카노일 (아세틸), 알콕시카르보닐 (메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐 (벤질옥시카르보닐), 아로일 (벤조일) 및 알킬실릴기 (트리메틸실릴 또는 트리메틸실릴에톡시 메틸)와 같은 기이다. 보호기의 제거 조건은 그 기의 선택 및 성질에 의존된다. 따라서, 예를 들어, 알카노일, 알콕시카르보닐 및 아로일 기와 같은 아실 기는 염기 (수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에서 가수분해에 의해 제거될 수 있고, 상응하는 산(예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산)에 의해 tert-부톡시카르보닐 또는 알킬실릴 (트리메틸실릴)기가 제거될 수 있는 반면, 아릴메톡시카르보닐기 (벤질옥시카르보닐)는 목탄상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 가수소분해반응에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은, 호흡관 내에서의 적용을 의도할 때 염증 부위에 의존하여 다양한 방식으로, 예를 들어 경피적, 경구적, 구강, 직장, 비경구 또는 흡입에 의해 투여될 수 있는, 항-염증, 항-과민성 및 면역조절제로서 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은, 염증 부위에 의존하여 다양한 방식으로 투여될 수 있는 항-염증, 항-과민성 및 면역조절제로서 화학식 I의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량 뿐만 아니라 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 담체 또는 희석제를 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약학적 조성물의 제조는 성분들의 혼합, 과립화, 타정 및 용해를 포함할 수 있다. 화학 담체는 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 담체는 제한없이 락토스, 슈크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 지방산일 수 있다. 액체 담체는 제한없이 시럽, 오일, 예컨대 올리브유, 해바라기 씨유 또는 대두유, 물, 또는 생리 식염수일 수 있다. 유사하게, 담체는 활성 성분의 지속 방출을 위한 성분, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 함유할 수도 있다. 제약학적 조성물의 몇 가지 형태가 제조될 수 있다. 고체 담체가 사용된다면, 이러한 형태는 제한없이 경구 투여될 수 있는 정제, 카플렛, 고체 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립을 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 주로 25mg 내지 1g의 범위이다. 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐 또는 무균 주사 액체의 형태 또는 비수성 액체 현탁액의 형태를 국소 또는 전신적으로, 예를 들어 경구, 비경구, 경피, 점막, 예를 들어 구강, 비내, 직장내 및 질내 투여할 수 있다. "비경구"는 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의한 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 상응하는 제제는, 제한없이 TNF-α 및 IL-1β를 포함한 염증성 시토카인 또는 다른 염증 매개인자의 생성과 연관된 비정상적 또는 바람직하지 못한 (과다, 비조절 또는 조절부전) 염증성 면역 반응에 의해 유발되거나 이와 관련된 몇 가지 질환 (질병 및 기타 병적인 염증 상태)의 치료(예방, 지연, 억제 또는 완화)에서 뿐만 아니라 예방에서 사용될 수 있다. 이러한 질환은 류마티스 관절염, 인슐린-의존성 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 다발성 경화증, 포도막망막염, 홍반성 루푸스, 공피증과 같은 자가면역 질병; 염증 성분을 가진 다른 관절염 상태, 예컨대 강직 척추염, 골관절염, 화농성 관절염 및 다발성관절염; 기타 염증성 뇌 질환, 예컨대 수막염, 알쯔하이머병, AIDS 치매, 뇌염, 기타 염증성 안 염증, 예컨대 망막염; 염증성 피부 질환, 예컨대 습진, 기타 피부염 (예, 아토피성, 접촉성), 건선, UV 조사에 의해 유발된 화상 (태양광선 및 유사한 UV 원); 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염; 천식; 기타 알레르기성 질환; 예컨대 알레르기성 비염; 급성 외상, 예컨대 발작 후 대뇌 손상, 심근허혈에 기인한 심장 조직 손상, 성인 호흡 곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 폐 손상과 연관된 상태; 감염을 동반한 염증, 예컨대 패혈증, 패혈 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 특정한 기관 또는 조직과 관련된 기타 염증성 상태, 예컨대 신장염 (예, 사구체신염), 충수염, 통풍, 염증이 있는 담낭, 울혈성 심장부전, 유형 II 당뇨병, 폐 섬유화, 혈관 질환, 예컨대 죽상동맥경화증 및 재협착; 및 이식거부를 유발하는 동종면역을 포함한다. 호흡관 내에서의 적용을 의도할 때, 화합물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적은, 화학식 I의 활성 화합물의 최적의 생체이용성을 달성하기 위해 화합물의 다양한 제약학적 형태의 제조에 관한 것이다.
경피 또는 점막 외부 투여를 위하여, 연고 또는 크림, 겔 또는 로션의 형태로 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 적절한 유화제 또는 겔화제의 첨가와 함께 물 또는 오일 기재를 사용하여 제형될 수 있다. 본 화합물의 제형은 호흡기 흡입을 위해 특히 중요하고, 여기에서 화학식 I의 화합물은 압력 하에서 에어로졸의 형태로 전달되어야 한다. 대부분의 입자를 위하여 5㎛ 이하의 미세입자 크기를 달성하기 위하여, 예를 들어 락토스, 글루코스, 고급 지방산, 디옥틸술포숙신산의 나트륨 염 중에서, 또는 가장 바람직하게는 카르복시메틸 셀룰로스 중에서 균질화한 후에, 화학식 I의 화합물을 미분화하는 것이 바람직하다. 흡입 제형을 위하여, 활성 물질을 분배하기 위해 에어로졸을 기체 또는 액체 추진제 와 혼합할 수 있다. 흡입기 또는 분무화기 또는 분무기가 사용될 수도 있다. 이러한 장치가 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Newman 등, Thorax, 1985, 40:61-676 Berenberg, M., J.Asthma USA, 1985, 22: 87-92] 참조. 버드(Bird) 분무기가 사용될 수도 있다. 또한 미국 특허 6,402,733; 6,273,086; 및 6,228,346호 참조.
흡입을 위한 화학식 I의 화합물은 여기에 기재된 바와 같이 미분화된 입자와 함께 건조 분말의 형태로 형태화된다.
화합물을 기관 또는 조직에 국소화된 염증, 예컨대 크론병을 치료하기 위한 제제 내에 포함시킬 수 있으며, 여기에서 이것은 경구 또는 직장내 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제제는 염증 부위에서 화합물의 생체이용성을 가능하게 하는 부형제를 포함할 수 있다. 이것은 장내 방출 및 지연 방출 제제의 상이한 조합에 의해 달성될 수 있다. 화합물을 관장제의 형태로 적용한다면, 화학식 I의 화합물은 크론병 및 소장 염증 질병의 치료에서 사용될 수 있으며, 이를 위하여 당 기술분야에 공지된 바와 같이 적절한 제제를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 상응하는 항-염증 스테로이드 또는 NSAID 약물 단독에 비해 바람직한 부위로 더욱 효율적으로 전달되기 때문에, 동일한 치료 효과를 여전히 달성하면서, 스테로이드 또는 NSAID 항-염증 약물에 비해 몰 기준으로 더 적은 양의 화합물을 투여할 수 있다. 또한, 화합물의 투여가 상응하는 스테로이드 또는 NSAID 항-염증 약물에 비해 더 적은 부작용을 낳기 때문에, 스테로이드 또는 NSAID 양이 증가될 수 있다. 따라서, 하기 표는 단지 지침으로서 사용된 다. 화합물, 그의 제약학적 염, 그의 용매화물 또는 그의 전구약물의 치료적으로 유효한 양 역치는, 몰 기초로 비스테로이드성 항-염증 약물의 치료적 유효량과 일반적으로 동일하거나 그 미만이다. 화합물, 그의 제약학적 염, 그의 용매화물 또는 그의 전구약물의 넓고 바람직한 유효량을 하기 표에 나타낸다.
화합물, 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 용매화물 또는 그의 전구약물의 양
스테로이드 또는 NSAID의 mg/kg 체중/일 (단독으로 투여됨) 하이브리드 또는 스테로이드 또는 NSAID의 μ몰/kg 체중/일
넓음 약 0.001 내지 약 1000 약 0.004 내지 약 4000
바람직함 약 0.01 내지 약 100 약 0.04 내지 약 400
더욱 바람직함 약 1 내지 약 100 약 4 내지 약 400
가장 바람직함 약 3 내지 약 30 약 12 내지 약 120
예를 들어, 프레드니손에 대해 바람직한 양 범위가 1 내지 50mg/일이라면, 이것은 1일당 2.79μ몰 내지 139.5μ몰의 범위에 상응한다. 본 발명에 따른 하이브리드 스테로이드-마크롤리드 접합체의 출발 양 범위는 1일 당 2.79 내지 139.5μ몰 접합체일 것이다. 이러한 투여량은 당 기술분야의 일상적인 방법을 사용하여 본 명세서에 비추어 미세 조정될 수 있다.
본 화합물의 효능은 염증 또는 항-염증 효과를 평가하기 위한 방법에 의해 평가될 수 있다. 제한없이, 미소기포의 주입과 함께 대조 초음파의 사용, 염증성 시토카인(예컨대 TNF-α, IL-1, IFN-γ)의 측정, 활성화된 면역 체계 세포의 측정 (염증이 있거나 이식된 조직을 특이적으로 인식하는 활성화된 T 세포, 세포독성 T 세포) 뿐만 아니라 관찰 (부종의 감소, 홍반의 감소, 가려움증 또는 화상 자극의 감소, 체온 저하, 고통받는 기관의 기능개선)을 포함하여 이러한 목적을 위해 많은 공지된 방법이 존재할 뿐만 아니라 하기 제공된 방법이 존재한다.
본 발명의 화합물의 치료 효과는 다음과 같이 시험관내 및 생체내 실험으로 결정되었다.
본 발명의 화합물의 유리한 항염증 효과를 시험관내 및 생체내 실험으로 결정하였다: 창자 내 염증 부위에서의 화합물의 생체이용성을 가능하게 하도록 경구 투여를 위한 제형을 설계할 수 있다. 이것은 지연 방출 제형의 상이한 조합에 의해 달성될 수 있다. 또한, 화합물이 관장제의 형태로 적용된다면, 화학식 I의 화합물은 크론병 및 창자 염증 질병의 치료에서 사용될 수 있으며, 이를 위해 적절한 제형이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 상응하는 제제는 예방 (제한없이, 상기 "치료"의 정의와 관련하여 언급되고 정의된 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 방지, 지연 또는 재발 억제) 뿐만 아니라, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 염증성 코 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 코 폴립, 창자 질병, 예컨대 크론병, 대장염, 창자 염증, 궤양 대장염, 피부 염증, 예컨대 습진, 건선, 알레르기성 피부염, 신경피부염, 가려움, 결막염 및 류마티스 관절염을 포함하는 몇 가지 질병 및 병리학적 염증 상태의 치료적 처치에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 효과를 하기 시험관내 및 생체내 실험에서 결정하였다.
인간 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 분석
인간 글루코코르티코이드 수용체의 알파 이소형을 위한 유전자를 역 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 클론화하였다. 제조업자(이탈리아 밀라노 퀴아겐)의 지시 에 따라서 전체 RNA를 인간 말초 혈액 림프구로부터 단리하고, AMV 역 트랜스크립타제 (스위스 바젤 로쉐)로 cDNA 내로 전사하고, 특정한 프라이머 1) 5' ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3' 및 2) 5'ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGAAACAGAAG3'에 의해 유전자를 배가시켰다 (multiplied). 수득된 반응 생성물을 블루스크립트 KS 플라스미드 (미국 캘리포니아주 라졸라 스트라타진)의 XhoI/BamHI 부위 내로 클론화하고, M13 및 M13rev 프라이머(스위스 발가쉬 미크로신스)로의 디데옥시 형광 방법에 의해 서열결정한 다음, pcDNA 3.1 히그로(+)플라스미드 (인비트로겐)의 XhoI/BamHI 부위 내로 클로닝하였다. 1×105 COS-1 세포를 12-웰 플레이트(팔콘) 상에 10% FBS(바이오휘타커)와 함께 DMEM 배지 (미국 캘리포니아주 칼스배드 라이프 테크놀로지스) 중에 접종하고, 37℃에서 5% CO2를 가진 대기 중에 70% 융합으로 배양하였다. 배지를 제거하고, 웰 당 500㎕의 DMEM 중에서 1㎍의 DNA, 7㎕의 플러스 시약 및 2㎕의 리포펙타민 (라이프 테크놀로지스)를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2를 가진 대기 중에서 배양하고, 5시간 후에 동일한 부피의 20% FBS/DMEM을 첨가하였다. 24시간 후에, 배지를 완전히 바꾸었다. 트랜스펙션 후 48시간에, DMEM 배지 중에서 상이한 농도의 시험 화합물 및 24nM [3H]덱사메타존 (미국 뉴저지주 피스카타웨이 파르마시아)를 첨가하였다. 세포를 37℃에서 90분 동안 5% CO2를 가진 대기 중에서 배양하고, 4℃(pH 7.4)로 냉각된 PBS 완충액 (미국 미조리주 세인트루이스 시그마)로 3회 세척한 다음, 트리스 완충액(pH=8.0) (미국 미조리주 세인트루이스 시그마) 중에서 0.2% SDS (미국 미조리주 세인트루이스 시그마)와 함께 용균시켰다. 울티마골드 XR (네델란드 그로닌겐 패커드 바이오사이언스) 섬광액의 첨가 후에, 잔류 방사능을 트리카브(패커드) β-섬광 계수기에서 판독하였다. 화합물 7 및 10은, 분석에서 글루코코르티코이드 수용체로부터 방사능 덱사메타존을 치환하기 때문에, 글루코코르티코이드 수용체에 대해 친화력을 갖는다. 본 발명의 다른 화합물은 이 분석에서 시험될 때 유사한 결과를 나타낼 것이다.
세포자멸사 (apoptosis) 유도의 결과로서 생쥐 T-세포 하이브리도마 13 증식의 억제 분석
10% FBS를 가진 RPMI 배지 (자그렙, 인스티튜트 오브 이뮤놀로지)에서 시험 스테로이드 3배 희석을 96웰 플레이트에 첨가하였다. 다양한 농도에서 화합물을 함유하는 용액에, 웰 당 20000개 세포를 첨가하고 5% CO2를 가진 대기 중에서 37℃에서 밤새 배양하였다. 이어서, 1μCi의 [3H]티미딘 (미국 뉴저지주 피스카타웨이 파르마시아)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 3시간 동안 배양하였다. GF/C 필터 (패커드) 위에 진공을 적용함으로써 세포를 수확하였다. 각각의 웰 위에, 30㎕의 마이크로신트 O 섬광 액체 (패커드)를 첨가하고, 혼입된 방사능을 β-섬광 계수기(패커드) 위에서 측정하였다. 강력한 글루코코르티코이드 수용체 길항인자인 미페프리스톤 (미국 미조리주 세인트루이스 시그마)로의 증식 억제를 길항함으로써 글루코코르티코이드에 의한 세포자멸사 유도의 특이성을 증명하였다.
화합물 7, 9 및 10은 1 μM 내지 1nM의 농도에서 T-세포 하이브리도마 13 증식의 억제를 나타내었다. 본 발명의 다른 화합물은 이 분석에서 시험될 때 항증식 활성을 증명할 것이다.
T-세포 하이브리도마 13 분석에서 IC50 값
화합물 IC50 M
7 4.64 × 10-7
9 3.03 × 10-7
10 4.17 × 10-8
13 2,87 × 10-7
14 4.55 × 10-7
16 1.12 × 10-7
17 4.16 × 10-8
18 4.74 × 10-7
IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (GraphPad Prism software)를 사용하여 계산하였다.
2μM 미만의 IC50 값을 가진 모든 화합물은 활성으로 간주된다.
γ 콘카나발린 -A 유도 생쥐 비세포에 의한 인터류킨 4, 인터류킨 5 및 인터페론 생성의 억제 측정
티오펜탈 주입 (크로아티아 자그레브 플리바)에 의해 희생된 Balb/C 생쥐의 비장으로부터 비세포를 단리하였다. 비장을 잘게 자르고, 단핵 세포를 히스토파크 1083 (미국 미조리주 세인트루이스 시그마 디아그노스틱스, 목록번호 1083-1) 위에 분리하였다. 96-웰 프레이트 내에, RPMI 배지 (크로아티아 자그레브 인스티튜트 오브 이뮤놀로지)에 희석된 화합물을 10% 태아 소 혈청(바이오휘타커) 및 세포 (웰 당 200000개)와 함께 동일한 배지 중에 피펫팅하고, 콘카나발린-A 자극인자 (시그마 2002-2003, 목록 번호 C5275)를 5㎍/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 화합물의 희석 대신, 포지티브 대조는 동일한 농도의 10% 태아 소 혈청 및 콘카나발린 A와 함께 RPMI 배지로 구성되었다. 세포를 37℃, 95% 습도에서 및 5% CO2를 가진 대기 중에서 72시간 동안 배양하였다. 시토카인의 결정 때까지, 세포를 -70℃로 동결하였다.
제조업자의 추천(R&D)에 따라서, 특이적 ELISA 방법에 의해 시토카인 인터류킨 4, 인터류킨 5 및 인터페론 γ를 결정하였다.
하기 식을 사용하여 억제율(퍼센트)을 계산하였다.
% inh = (1-[샘플 중의 시토카인의 농도]/[포지티브 대조에서 시토카인의 농도]) * 100
화합물 10은 1μM 내지 10nM의 농도에서 시토카인의 생성을 억제한다.
생쥐에서 폐 호산구의 모델
20 내지 25g의 체중을 가진 수컷 Balb/C 생쥐를 무작위로 여러 개의 군으로 나누고, 0일 및 14일에 난알부민(OVA, 미국 미조리주 세인트루이스 시그마)의 복강내 주입에 의해 감작시켰다. 20일 째에, OVA (포지티브 대조 또는 시험 군) 또는 PBS (네가티브 대조)의 비내 적용에 의하여 생쥐를 부하시험하였다. OVA의 비내 적용 후 48시간에, 동물을 마취시키고, 폐를 1mL의 PBS로 헹구었다. 세포를 사이토스핀 3 세포원심분리(샌든) 위에서 분리하였다. 세포를 디프-퀵(Diff-Quick) (데이드)에 염색하고, 호산구의 퍼센트를 적어도 100개 세포의 차동 계수에 의해 결정하였다.
베클로메타존(플리바 d.d.)를 포지티브 및 네가티브 대조와 함께 표준 물질로 사용하였다. 부하 시험 전 2일에서 시험 완료 시까지 상이한 투여량으로 화합물을 매일 비내 또는 복강내 투여하였다.
코르티코스테론(R&D 시스템스)의 결정을 위한 키트를 사용하여 각각의 동물로부터의 혈장에서 코르티코스테론 수준을 결정하였다. 화합물 10 (2mg/kg 비내)는 코르티코스테론 수준에 대해 영향을 미치지 않은 반면, 베클로메타존(1mg/kg 비내)은 코르티코스테론 수준을 상당히 억제하는 표준으로서 사용되었다.
화합물 10은 포지티브 대조에 비하여 폐에서 호산구의 수를 통계학적으로 상당히 감소시켰다 (t-시험, p<0.05). 본 발명의 다른 화합물에 대하여 유사한 결과가 관찰될 것으로 기대된다.
수컷 스프라그 - 다울리 쥐에서 크로톤유 유도된 귀 부종
크로톤유 부하 전 30분에, 자동 피펫을 사용하여 60㎕/귀 (30㎕/표면)의 부피로 각 동물의 오른쪽 귀의 안쪽 표면 및 바깥쪽 표면에 시험 및 참조 물질 뿐만 아니라 부형제(아세톤)을 국소 투여하였다. 시험 물질을 2 또는 5mg/귀/60㎕의 아세톤의 투여량으로 투여하였다. 덱사메타존을 1mg/귀/60㎕의 아세톤의 투여량으로 투여하였다. 30분 후에, 아세톤 중의 20% 크로톤유 에멀젼을 60㎕/귀 (30㎕/표면)의 부피로 자동 피펫을 사용하여 각 동물의 오른쪽 귀의 안쪽 및 바깥쪽 표면에 국소 적용하였다. 부하 후 5시간에, 100% CO2 대기 중에서 질식에 의해 동물을 안락사시켰다. 귀 부종을 평가하기 위해, 왼쪽 및 오른쪽 귓바퀴에서 8mm 원판을 잘라내고, 중량을 재었다. 처리된 반대쪽 귀의 8mm 원판 중량으로부터 비처리 귀의 8mm 원판의 중량을 뺌으로써 부종 정도를 계산하였다. 처리된 동물에서 부종의 억제는 대조 쥐(0%)의 퍼센트로서 표시되었다.
참조 물질인 덱사메타존을 한번 국소 적용하면 (1mg/귀), 귀 부종을 85.77% (p<0.05, 비-모수적 ANOVA, n=8)만큼 귀 부종을 상당히 감소시켰다. 시험 물질인 화합물 10을 2mg/귀의 단일 투여량으로서 한번 국소 적용하면, 귀 부종을 51.58% (p>0.05, 비-모수적 ANOVA, p=0.0285, 쌍을 이루지 않은 t-시험, n=8) 만큼 감소시켰으며, 5mg/귀의 투여량으로 한번 국소 적용하면 85.53% (p<0.05, 비-모수적 ANOVA, n=8) 만큼 귀 부종을 상당히 감소시켰다.
다른 실험에서 화합물 17을 5mg/귀의 투여량으로 한번 적용하면, 76.59% (터키-크래머 다중 비교 시험과 함께 ANOVA, p<0.01, n=8)만큼 귀 부종을 상당히 감소시켰다.
피하 스폰지 이식 모델
이 모델에서, 국소 염증에 이어서, 스프라그-다울리 쥐에서 혈장 코르티코스테론 농도 및 가슴샘 중량에 미치는 화합물의 영향을 결정하는 것과 함께, 새로 형성된 육아 조직을 결정하였다. 스프라그-다울리 쥐는 프랑스 리옹 이파 크레도로부터 구입하였으며, 10주령 수컷 쥐를 사용하였다. PVA 스폰지 재료는 5mm 두께 시트(크로아티아 오리올리크)로서 구입하였다. 적절한 코르크 구멍을 사용하여 스폰지 시트를 14mm 원판으로 잘랐다. 원판을 흐르는 수돗물로 먼저 예비-세척한 다음, 탈염수로 세척하고 마지막으로 1시간 동안 퍼셉트(Pursept) 용액 (독일, 메르쯔 하이진(Merz Hygiene))에 침지시켰다. 그 후에, 이들을 탈염수로 잘 헹구고, 건조시키고 80℃에서 2시간 동안 가열하고 무균 조건 하에 보관하였다. 모든 물질을 에탄올에 용해시키고, 무균 스폰지에 적용하고 스폰지 이식에 앞서서 층류 캐비넷에서 건조시켰다. 화합물 10을 10mg/0.3mL/스폰지의 단일 투여량으로 투여한 반면, 베클로메타존 디프로피오네이트를 2 또는 10mg/0.3mL/스폰지로 적용하였다.
0일 째에, 이소플루란(미국 아보트 래보러토리즈 리미티드) 및 5% 산소의 흡입에 의해 동물을 마취시키고, 마취 유도 방(미국 스토엘팅 컴퍼니)로 보내었다. 플루오백 240V 시스템 (인터내셔날 마켓 서플라이, 영국)을 사용하여 기체 배기를 수행하였다. 기체 마취 마스크(미국 스토엘팅 컴퍼니)를 사용하여 마취를 유지시키고, 일정 간격으로 발 반사 반응을 점검하였다. 이식 부위를 면도하고, 퍼셉트 용액 (독일, 메르쯔 하이진)을 사용하여 소독하였다. 엄격한 방부 절차를 사용하여, 왼쪽 및 오른쪽 견갑부 바로 아래에서 2개의 1cm 길이 피부 절개를 수행하였다. 끝이 무딘 겸자를 사용하여 왼쪽 상처의 좌측 및 오른쪽 상처의 우측에 모든 피하 포켓을 만들었다. 모든 동물에서, 적용될 부형제 또는 용해된 물질을 가진 스폰지를 좌측에 삽입하고, 비-처리된 것을 우측에 삽입하였다. 피부를 봉합사로 닫고 퍼셉트 용액으로 소독하였다. 7일 째에 티오펜탈(PLIVA; 0.5mL/100g 체중)의 복강내 투여에 의해 쥐를 마취하고, A.carotis com.을 천공함으로써 사혈시켰다. 혈장 코르티코스테론 농도 분석을 위해 바쿠테이너 관(미국 벡톤 딕킨슨) 내에 혈액을 모았다. 코르티코스테론의 정량적 결정을 위해 R&D 시스템스 키트를 사용하여 혈장 내의 코르티코스테론 수준을 측정하였다. 경쟁인자로서 알칼리성 포스파타제 접합 코르티코스테론을 사용하여 경쟁 ELISA를 수행하였다. 샘플을 2시간 동안 배양하고, 연속 세척 후에 기질을 첨가하였다. 1시간 후에 405nm에서 흡광도를 측정하였다. OD 값은 증가하는 코르티코스테론 농도와 역 상관관계를 갖는다. 코르티코스테론 표준 농도 희석법으로 생성된 검정 곡선을 사용하여 코르티코스테론 농도를 계산하였다. 가슴샘 중량을 평가하기 위하여, 가슴샘을 적출하고, 분석 밸런스를 사용하여 중량을 재었다. 처리된 동물에서 가슴샘 크기의 감소를 대조 쥐(0%)에서의 퍼센트로서 나타내었다.
새로 형성된 육아조직을 평가하기 위하여, 스폰지를 조심스럽게 자르고, 각각의 스폰지를 원심분리 동안에 팔콘 관 위에 유지하기 위해 무균 수술 봉합사로 바늘구멍을 내었다. 관을 원심분리하였다 (10분당 1000rpm). 스폰지를 살균기에 넣고 60℃에서 가열하여 건조시켰다. 24시간 후에, 새로 형성된 육아조직의 측정을 위해 분석 밸런스를 사용하여 스폰지의 중량을 재었다. 처리된 스폰지의 중량을 동일한 동물의 반대쪽 비-처리 스폰지 중량과 비교하였다. 가슴샘 및 스폰지 중량 비교를 위하여, 터키-크래머 다중 비교 시험과 함께 일원배치 분산분석(ANOVA)을 사용하였다. 코르티코스테론 농도 비교를 위하여, 비모수적 ANOVA -듄의 다중 비교와 함께 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험을 수행하였다. 유의수준을 p<0.05로 설정하였다.
스폰지 이식 후 7일에, 스폰지 내에 10mg/스폰지의 단일 투여량으로 투여된 화합물 10이 비-처리 및 매개체 스폰지에 비하여 육아조직 형성을 상당히 감소시켰다. 매개체에 비하여, 스폰지 이식 후 7일에 베클로메타존은 양쪽 투여량 2 및 10mg/스폰지에서 가슴샘 중량을 상당히 감소시킨 반면, 10mg/스폰지의 투여량으로 투여된 화합물 10은 가슴샘 중량에 대해 효과를 갖지 않았다. 매개체 대조에 비하여, 10mg/스폰지의 투여량에서 베클로메타존은 혈장 코르티코스테론 농도를 상당히 저하시킨 반면, 화합물 10은 혈장 코르티코스테론 수준에 상당한 효과를 갖지 않았다.
세균 지질다당류에 의해 유도된 폐 호중구
25g 중량의 수컷 Balb/cJ 생쥐 (프랑스 리옹 이파 크레도)를 무작위로 3개 군으로 나누었다: 시험군, 포지티브군 및 네가티브군 (각각의 군 당 10마리 동물). 매개체, 베클로메타존 디프로피오네이트 또는 시험 물질을 Balb/cJ 생쥐에 비내(i.n.) 적용하였다. 30분 후에, PBS 중에 167㎍/ml의 농도로 용해된 60㎕의 세균 지질다당류(LPS)를, 동일한 부피의 PBS를 받은 네가티브 대조 군 이외의 모든 군에 비내 투여하였다. 24시간 후에 동물을 희생시키고 호중구 및 IL-6 및 TNF-α 농도의 결정을 위해 기관지폐포 세척액(BALF)을 수집하였다. 샌드위치 ELISA (R&D 시스템스)를 사용하여 시토카인을 측정하였다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어, 일원배치 ANOVA 터키 크래머 다중 비교 시험을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 베클로메타존 디프로피오네이트 (2mg/kg)는 모든 시험된 매개변수를 상당히 감소시키지 않았다. 포지티브 대조 군에 비하여, 포스페이트 염 형태의 화합물 (4mg/kg)은 BALF 중에서 호중구 및 TNF-α 및 IL-6의 농도를 통계적으로 상당히 감소시켰다.
합성 방법 및 실시예
전구체
본 발명의 특징을 어떠한 방식으로 제한하지 않는 하기 제조 방법의 실시예에서, 마크롤리드 전구체 M1-M8 및 스테로이드 전구체 S1-S24 및 비스테로이드 전구체 D10, D11 및 D12로부터 화학식 I의 화합물의 합성을 기재한다.
마크롤리드 소단위
마크롤리드 소단위 M1-M8은 하기 일반식으로 표시되는 화합물이다.
Figure 112007031628517-PCT00024
Figure 112007031628517-PCT00025
방법 A
a) 화합물 M1 (480mg; 1.1밀리몰)을 10mL의 아크릴로니트릴에 용해하고, 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시켰다. 500mg의 화합물 M2를 수득하고, 이것을 이전의 정제없이 추가의 합성을 위해 사용하였다.
b) 화합물 M2 (500mg)을 20mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 촉매 PtO2 (60mg)와 함께 40atm의 압력에서 2일동안 수화시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 용리제 CHCl3:MeOH:NH4OH=6:1:0.1로 정제하고, 193mg의 화합물 M3을 수득하였다. 화합물 M1, M2 및 M3의 성질을 표 1에 나타낸다.
방법 B
a) 아지트로마이신(11g)을 40mL CHCl3에 용해시키고, 80mL 6M HCl 및 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 유기 및 수성 층을 분리한 다음, 수성 상의 pH를 9.5로 만들고, 이어서 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 6g의 화합물 M4를 단리하였다. MS(MH+)=434.7
b) 화합물 M4 (5.95g, 13.7밀리몰), 탄산에틸렌 (7.3g, 82.5밀리몰) 및 탄산칼륨 (2.28g, 16.5밀리몰)을 100mL 에틸 아세테이트에 혼합하고, 환류 하에 72시간 동안 75℃에서 가열하였다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 용매계 CHCl3:MeOH:NH4OH=6:1:0.1 중에서 정제하였다. 3.5mg의 화합물 M5를 단리하였다. MS(m/z): 460.4 [MH]+.
c) 1.3mL (12.85밀리몰)의 1,4-디아미노부탄에, 118mg (0.26밀리몰)의 화합물 M5을 용해시켰다. 이어서 30mg (0.26밀리몰)의 피리딘 히드로클로라이드를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄에 의해 추출하고, 물로 세척하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH=30:50:2 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물의 정제 후에, 50mg의 아민 M6를 수득하였다. MS (MH+)=548.4
d) 화합물 M1 (5.05g, 12.04밀리몰)을 에틸렌카르보네이트 (6.5g, 7.38밀리몰) 및 탄산칼륨 (1.7g, 1.23밀리몰)과 혼합하였다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트(90ml)를 첨가하였다. 용액을 교반 하에 24시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (2×50ml)로 세척하였다. 유기 층을 물(50mL)로 희석하고, 2M HCl로 pH7로 조절하고 분리하였다. 유기 층을 물(50ml)로 희석하고, 2M HCl로 pH7로 조절하고 분리하였다. 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 1.7g의 화합물 M7을 수득하였다. MS (ES) m/z: [MH]+ 446.31
Figure 112007031628517-PCT00026
e) 2.25ml (22.39밀리몰)의 1,4-디아미노부탄에 200mg (0.45밀리몰)의 화합물 M7을 용해시켰다. 52mg (0.45밀리몰)의 피리딘 히드로클로라이드를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄에 의해 추출하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 30:50:2 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물의 정제 후에, 60mg의 아민 M8을 수득하였다. MS(MH+)=534.4.
Figure 112007031628517-PCT00027
화합물 M9 . PS-카르보디이미드 수지(1.15mg; 1.38밀리몰)를 무수 반응 용기에 첨가하였다. CH2Cl2 (7.5ml) 중의 12-(Fmoc-아미노)도데카논산 (플루카, 로트 440842/1 50903094) (2) (200mg; 0.46밀리몰)을 무수 수지에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 45분 후에, CH2Cl2(3.5mL) 중의 화합물 M3 (109mg; 0.23밀리몰)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 20시간 동안 교반하여 아미드 생성물을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH =6:1:0.1에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 화합물 M9 (160mg)을 수득하였다.
LC/MS (면적%) : 93.4%
HPLC-MS: MS(ES) m/z: [MH]+ 896.66 (계산치: 896.59)
화합물 M10. 화합물 M9 (160mg, 0.18밀리몰)를 피페리딘 (1ml) 및 CH2Cl2 (5ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에서 CH2Cl2 (몇 분량)의 첨가 및 제거에 의해 나머지 소량의 피페리딘을 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 위에서 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH 6:1:0.1 중에서 정제하였다. 화합물 M10 (132mg)을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00028
스테로이드 소단위
스테로이드 소단위 S1-S24는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다:
Figure 112007031628517-PCT00029
Figure 112007031628517-PCT00030
Figure 112007031628517-PCT00031
S7 의 제조 (반응식 1)
아르곤 하에서 무수 CH2Cl2 (10ml) 중의 화합물 S4 (500mg, 1.38밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 (1.5mL, 10.76밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (373mg, 2.76 밀리몰), NH2CH2CH2NHBoc (218㎕, 1.38밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.06g, 5.52밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 흐름 중에서 24시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 (용리제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH=6:1:0.1) 상에서의 정제는 646mg의 화합물 S7를 제공하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 505.46
S13 의 제조 (반응식 1)
TFA(3ml) 및 CH2Cl2 (3ml) 중의 화합물 S7 (630mg, 1.25밀리몰)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TFA 및 CH2Cl2을 진공 하에 제거하고, 진공 하에서 CH2Cl2 (몇 분량)의 첨가 및 제거에 의해 TFA의 나머지 소량을 제거하여, 1.32g의 화합물 S13을 수득하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 405.30
Figure 112007031628517-PCT00032
S9 의 제조 (반응식 2)
0℃에서 CH2Cl2 (40ml) 중의 스테로이드 S1 (1.5g, 3.96밀리몰) 및 트리에틸아민 (1.1ml, 7.93밀리몰)의 용액을 아크릴로일 클로라이드(644㎕, 7.93밀리몰)로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척한 다음 H2O로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 증발시켜 고체 중간체를 수득하였다. 이것을 디에틸아민 (2.07mL, 19.8밀리몰)과 함께 아세톤(30mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 상을 2M HCl로 pH 2까지 산성화하고 여과하여 고형물을 제공하였다. 1.28g의 화합물 S9를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00033
S10 의 제조(반응식 2)
아르곤 하에서 무수 THF (8ml) 중의 화합물 S9 (1.1g, 2.54밀리몰)의 용액에, LiOHxH2O (106mg, 2.54밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. Me2SO4 (235㎕, 2.54밀리몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척한 다음 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 925mg의 화합물 S10을 수득하였다. MS (ES) m/z:
Figure 112007031628517-PCT00034
S14 의 제조 (반응식 2)
MeOH(20ml) 및 CH3CN(10ml) 중의 화합물 S10(800mg, 1.8밀리몰)의 용액 중에, NH2CH2CH2NHBoc (570㎕, 3.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 용매 증발 후에, 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제하였다. 925mg의 화합물 S14를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00035
S22 의 제조 (반응식 2)
TFA (2ml) 및 CH2Cl2 (2ml) 중의 화합물 S14 (697mg, 1.15밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA 및 CH2Cl2을 진공하에 제거하고, 진공하에서 CH2Cl2 (몇 분량)의 첨가 및 제거에 의해 나머지 소량의 TFA를 제거하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 (20ml)에 희석하고, 물로 추출하였다. 수성 층을 NaOH로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2×20ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 523mg의 화합물 S22를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00036
S15 의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (30ml)중의 스테로이드 S5 (500mg, 1.32밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.37ml, 2.64밀리몰)의 용액을 아크릴로일 클로라이드 (0.22mL, 2.64밀리몰)로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척한 다음, H2O로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 고체 중간체를 수득하였다. 이것을 아세톤(25mL) 중에서 디에틸아민 (0.69mL, 6.61밀리몰)과 함께 2시간 동안 교반하 였다. 용액을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성상을 2N HCl로 pH 2로 산성화하고 여과하여 고형물을 제공하였다. 259mg의 화합물 S15를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00037
S11 의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (30ml)중의 스테로이드 S2 (0.5g, 1.26밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.35ml, 2.52밀리몰)의 용액을 아크릴로일 클로라이드 (0.21mL, 2.52밀리몰)로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척한 다음, H2O로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 고체 중간체를 수득하였다. 이것을 아세톤(25mL) 중에서 디에틸아민 (0.66mL, 6.31밀리몰)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성상을 2N HCl로 pH 2로 산성화하고 여과하여 고형물을 제공하였다. 212mg의 화합물 S11를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00038
S12 의 제조
디메틸카르보네이트 중의 산 S11 (0.11밀리몰, 50mg)의 10% 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (1당량, 0.11밀리몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 마이크로파 반응기에서 10분 동안 가열하였다 (100℃). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 및 물로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고 용매 계 CH2Cl2:MeOH=12:1 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하였다. 39mg의 화합물 S12를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00039
S17 의 제조
CH2Cl2 (30ml) 중의 스테로이드 S16 (0.5g, 1.44밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.40mL, 2.89밀리몰)의 용액을 아크릴로일 클로라이드 (0.24mL, 2.89밀리몰)로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척한 다음, H2O로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 고체 중간체를 수득하였다. 이것을 아세톤(25mL) 중에서 디에틸아민 (0.75mL, 7.22밀리몰)으로 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 2N HCl로 pH 2로 산성화하고 여과하여 고체를 제공하였다. 260mg의 화합물 S17을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00040
S18 의 제조
디메틸카르보네이트 중의 산 S15 (0.23밀리몰, 100mg)의 10% 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (1당량, 0.23밀리몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 가열 환류시켰다 (90℃). 완결 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH=90:8:1 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하였다. 40mg의 화합물 S18을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00041
S19 의 제조
디메틸카르보네이트 중의 산 S17 (0.25밀리몰, 100mg)의 10% 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) (1당량, 0.25밀리몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 가열 환류시켰다 (90℃). 완결 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시키고 용매 계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH=90:8:1 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하였다. 42mg의 화 합물 S19을 수득하였다.
MS (m/z): 415.32 [MH]+
S23 의 제조
0℃에서 CH2Cl2 (50ml) 중의 스테로이드 S6(700mg, 1.942밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.54ml, 3.884밀리몰)의 용액을 아크릴로일 클로라이드 (0.315ml, 3.884밀리몰)로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 수성 NaHCO3로 세척한 다음 H2O로 세척하고 건조시키고 증발시켜 고체 중간체를 수득하였다. 이것을 아세톤(40mL) 중에서 디에틸아민 (1.015mL, 9.71밀리몰)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물로 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 2N HCl로 pH2로 산성화하고 여과하여 고형물을 제공하였다. 111mg의 화합물 S23을 수득하였다. MS (m/z): 415.48[MH]+
S24 의 제조
무수 THF (1.5mL) 중의 화합물 S23 (100mg, 0.24밀리몰)의 용액에 10.1mg (0.24밀리몰)의 LiOHxH2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물 중에 22.3㎕의 Me2SO4 (0.24밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 20mL EtOAc로 희석한 다음 20mL의 포화 NaHCO3 및 20mL의 물로 연속하여 처리하였다. 유 기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 121mg의 화합물 S24를 수득하였다. MS (m/z): 429.48[MH]+
Figure 112007031628517-PCT00042
화합물 S25 의 제조
20mL 톨루엔 중의 1.0g (2.30밀리몰) 파라메타손 아세테이트의 용액에, 960㎕ (6.90밀리몰, 3당량)의 TEA를 첨가한 다음, 219㎕ (2.30밀리몰, 1당량) 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 증발시키고 용매계 에틸아세테이트:헥산 5:3을 사용하여 실리카겔 컬럼 위에서 조 생성물을 정제하였다. 417mg의 조 생성물을 단리하였다.
Figure 112007031628517-PCT00043
화합물 S26 의 제조
5mL THF 중의 100mg (0.205밀리몰) 화합물 S25의 용액에, 17mg (0.410밀리몰) LiOHxH2O 및 5mL 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였 다. 이어서, 1M NaOH를 사용하여 pH를 8로 조절하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켜 28mg의 순수 생성물을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00044
화합물 S27
무수 THF 10mL 중의 화합물 S12의 용액을 30.7mg (1.0밀리몰) K2CO3 및 0.0197mL (1.1밀리몰) 에틸-요오다이드로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였으나, 생성물이 수득되지 않았다. 혼합물을 55℃로 가열하면 2시간 내에 생성물이 얻어졌다. 혼합물을 20mL DCM 및 20mL 물의 혼합물에 붓고 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켰다. 45mg의 조 생성물을 단리하였다.
Figure 112007031628517-PCT00045
비스테로이드성 소단위
합성을 위한 전구체는 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID), 예컨대 아세클로페낙, 아세메타신, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실-2-아미노-4-피콜린산, 5-아미노아세틸살리신산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 아닐레리딘, 벤다작, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록신산, 부티부펜, 카프로펜, 크로모글리케이트, 신메타신, 클린다낙, 클로피락, 소듐 디클로페낙, 디플루니잘, 디타졸, 엔페나민산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페나민산, 플루닉신, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팩, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아진산, 모페졸락, 몬텔루카스트, 나프록센, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페르이속살, 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티지닌산, 살라세타미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실황산, 살리신, 살리실아미드, 살사레이트, 술린댁, 수프로펜, 숙시부타존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자피루카스트이고, 전구체의 일부 예는 플루닉신(D10), 플루페남산(D11) 및 셀렉코시브(D12)이다.
Figure 112007031628517-PCT00046
Figure 112007031628517-PCT00047
D13 (반응식 3)의 제조
무수 THF (20ml) 중의 셀레콕시브(D12) (4g, 10.5밀리몰), DMAP (640mg, 5.24밀리몰), 디-t-부틸 디카르보네이트 (7.52mL, 31.5밀리몰)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (2.63mL, 26.24밀리몰) 및 K2CO3 (2.9g, 21밀리몰)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 내에 붓고 에틸 아세테이트 (2×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 NaCl (50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 얻어진 유리를 크로마토그래피 (실리카겔, 90:9:1.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)에 의해 정제하여 4.53g의 생성물 D13을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00048
Figure 112007031628517-PCT00049
D14 의 제조 (반응식 3)
TFA(5mL) 및 CH2Cl2 (5mL)중의 화합물 D13 (4.53g, 8.18밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA 및 CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 진공하에서 CH2Cl2 (몇 분량)의 첨가 및 제거에 의해 TFA의 나머지 소량을 제거하여 4.43g 오일 생성물 D14를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00050
D15 의 제조 (반응식 3)
THF (15mL) 중의 화합물 D14 (4.43g, 9.77밀리몰)의 용액을 물(15mL) 중의 LiOH (820mg, 19.54밀리몰)의 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 얻어진 혼합물을 0.1M HCl로 pH 2로 조절하였다. 얻어진 고형물을 여과에 의해 단리하여 3.84g의 화합물 D15를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00051
D16 의 제조 (반응식 3)
무수 CH2Cl2 (10mL) 중의 화합물 D15 (500mg, 1.14밀리몰)의 용액에 아르곤 하에서 트리에틸아민 (1.4mL, 10밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (308mg, 2.28밀리몰), NH2CH2CH2NHBoc (180㎕, 1.14밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (874mg, 4.56밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 흐름 중에 24시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 (용리제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1)에서의 정제는 390mg의 화합물 D16을 제공하였다.
Figure 112007031628517-PCT00052
D17 의 제조 (반응식 3)
TFA(3mL) 및 CH2Cl2 (5mL)중의 화합물 D16 (300mg, 0.52밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA 및 CH2Cl2를 진공하에 제거하고, 진공하에서 CH2Cl2 (몇 분량)의 첨가 및 제거에 의해 TFA의 나머지 소량을 제거하여 250mg의 생성물 D17를 수득하였다. MS(ES) m/z: [MH]+ 482.19;
Figure 112007031628517-PCT00053
D18 의 제조 (반응식 4)
아르곤 하에서 무수 CH2Cl2 (20ml) 중의 플루페남산 D11 (245mg, 0.87밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 (1.2ml, 8.73밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (240mg, 1.78밀리몰), NH2(CH2)6NHFmoc (300mg, 0.9밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3- 에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (700mg, 3.65밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 흐름 중에서 실온에서 24시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 (용리제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1)에서의 정제는 430mg의 화합물 D18을 제공하였다.
D19 의 제조 (반응식 4)
에틸 아세테이트(5mL) 및 피페리딘(2mL) 중의 화합물 D18 (400mg, 0.66밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 피페리딘을 진공하에 제거하였다. 370mg의 화합물 D19를 수득하였다. MS(ES) m/z: [MH]+ 380.22
Figure 112007031628517-PCT00054
D20 의 제조 (반응식 5)
아르곤 하에서 무수 CH2Cl2 (10mL) 중의 플루닉신 D10 (340mg, 1.15밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 (1.6mL, 11.5밀리몰), 1-히드록시벤조트리아졸 (312mg, 2.3밀리몰), NH2(CH2)6NHFmoc (390mg, 1.15밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (880mg, 4.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 아르곤 흐름 중에 24시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 (용리제: CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1)에서의 정제는 548mg의 화합물 D20을 제공하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 617.66
D21 의 제조 (반응식 5)
에틸 아세테이트 (5mL) 및 피페리딘 (2mL) 중의 화합물 D20(548mg, 0.89밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 피페리딘을 진공하에 제거하였다. 732mg의 생성물 D21을 수득하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 395.45
화합물 1
Figure 112007031628517-PCT00055
메탄올(20mL) 중의 화합물 S9 (250mg, 0.58밀리몰)의 용액 중에 915mg (1.16밀리몰)의 마크롤리드 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 혼합물을 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 30:50:2 중에 서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하였다. 540mg의 화합물 1을 수득하였다. MS (m/z): 909.42 [MH]+
화합물 2
Figure 112007031628517-PCT00056
화합물 S13 (1.3g, 3.2밀리몰) 및 화합물 M7 (130mg, 0.3밀리몰)을 피리딘(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 히드로클로라이드 (35mg, 0.3밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-운데크-7-엔 (1ml)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7일동안 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켰다. 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제한 후에, 80mg의 생성물 2를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00057
화합물 3
Figure 112007031628517-PCT00058
화합물 D17(220mg, 0.5밀리몰) 및 화합물 M7 (222mg, 0.5밀리몰)을 피리딘(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 히드로클로라이드 (58mg, 0.5밀리몰) 및 1.8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔(1mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제한 후에, 24mg의 생성물 3을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00059
화합물 4
Figure 112007031628517-PCT00060
화합물 D21 (732mg, 1.86밀리몰) 및 화합물 M7 (220mg, 0.5밀리몰)을 피리딘(7mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 히드로클로라이드 (60mg, 0.5밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-운데크-7-엔 (1mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제한 후에, 70mg의 생성물 4를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00061
화합물 5
Figure 112007031628517-PCT00062
화합물 S22 (220mg, 0.5밀리몰) 및 화합물 M7 (223mg, 0.5밀리몰)을 피리딘 (5mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 히드로클로라이드 (58mg, 0.5밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-운데크-7-엔 (1mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제한 후에, 80mg의 생성물 5를 수득하였다. MS(ES) m/z: [MH]+ 953.80
화합물 6
Figure 112007031628517-PCT00063
화합물 D19 (380mg, 0.5밀리몰) 및 화합물 M7 (222mg, 0.5밀리몰)을 피리딘 (5mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 히드로클로라이드 (58mg, 0.5밀리몰) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-운데크-7-엔 (1mL)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일동안 교반하였다. 생성물을 CH2Cl2에 의해 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 혼합물을 정제한 후에, 18mg의 생성물 6를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00064
화합물 7
Figure 112007031628517-PCT00065
메탄올(10mL) 중의 화합물 S10 (50mg, 0.11밀리몰)의 용액 중에 107mg (0.22밀리몰)의 마크롤리드 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 23mg의 화합물 7을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00066
화합물 8
Figure 112007031628517-PCT00067
메탄올(6mL) 중의 화합물 S19 (41mg, 0.099밀리몰)의 용액 중에 47mg (0.009밀리몰)의 마크롤리드 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 19mg의 화합물 8을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00068
화합물 9
Figure 112007031628517-PCT00069
메탄올 (8mL)중의 화합물 S18 (77mg, 0.17밀리몰) 및 165mg (0.35밀리몰)의 마크롤리드 M3의 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 36mg의 화합물 9을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00070
화합물 10
Figure 112007031628517-PCT00071
메탄올:아세토니트릴 (2:5)중의 화합물 S12 (37mg, 0.08밀리몰) 및 76mg (0.16밀리몰)의 마크롤리드 M3의 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 55mg의 화합물 10을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00072
화합물 11
Figure 112007031628517-PCT00073
실온에서 2-부타논 (10mL) 중의 화합물 1 (130mg, 0.14밀리몰) 및 디메틸티오카르바모일클로라이드 (35.32mg, 0.286밀리몰)의 용액을, 트리에틸아민 (0.044ml, 0.31밀리몰), 요오드화나트륨 (21mg, 0.143밀리몰) 및 물 (0.013mL)와 함께 연속적으로 처리하고 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸아세트아미드 (0.52mL) 및 물(3.23mL)로 연속적으로 처리하고, 0℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:0.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 32mg의 화합물 11을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00074
화합물 12
Figure 112007031628517-PCT00075
실온에서 2-부타논 (10mL) 중의 화합물 1 (130mg, 0.14밀리몰) 및 디메틸카르바모일클로라이드 (35.32mg, 0.286밀리몰)의 용액을, 트리에틸아민 (0.044ml, 0.31밀리몰), 요오드화나트륨 (21mg, 0.143밀리몰) 및 물 (0.013mL)와 함께 연속적으로 처리하고 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸아세트아미드 (0.52mL) 및 물(3.23mL)로 연속적으로 처리하고, 0℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:0.5 중에서 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 30mg의 화합물 12을 수득하였다.
MS (m/z): 980.5[MH]+
화합물 13
Figure 112007031628517-PCT00076
10mL의 메탄올 및 5mL의 아세토니트릴 중의 화합물 S24 (70mg, 0.163밀리몰)의 용액에 156mg (0.327밀리몰)의 마크롤리드 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:9:1.5 중에서 혼합물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 50mg의 화합물 13을 수득하였다. MS (m/z): 906.00[MH]+
화합물 14
Figure 112007031628517-PCT00077
화합물 M10 (60mg, 0.09밀리몰) 및 화합물 S12 (42mg, 0.09밀리몰)을 MeOH (10ml) 및 CH3CN (5ml)에 용해시키고, 얻어진 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 용매를 농축한 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 조 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 2회 정제하여, 31mg의 화합물 14를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00078
화합물 15
Figure 112007031628517-PCT00079
10mL MeOH 중에서, 25mg의 화합물 S26을 용해시킨 다음 34.68mg의 아민 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 용매계 CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 12mg의 화합물 15를 수득하였다.
MS (m/z): 923.31 [MH]+ MS(이론치) = 923.16
순도 (HPLC-MS): 93.50%
화합물 16
Figure 112007031628517-PCT00080
10mL MeOH 중의 45mg (0.094밀리몰)의 화합물 S27의 용액에, 89.6mg (0.188 밀리몰)의 아민 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 15mg의 화합물 16를 수득하였다.
MS (m/z): 955.41 [MH]+ MS(이론치) = 955.17
순도 (HPLC-MS): 88.26%
화합물 17
Figure 112007031628517-PCT00081
10mL MeOH 중의 100mg (0.215밀리몰)의 화합물 S12의 용액에, 137.3mg (0.280밀리몰)의 아민 M11 (국제특허공개 WO2004/094449호, 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, 용매계 CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 139mg의 화합물 17를 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00082
화합물 18
Figure 112007031628517-PCT00083
10mL MeOH 중의 100mg (0.215밀리몰)의 화합물 S12의 용액에, 137.3mg (0.280밀리몰)의 아민 M12 (국제특허공개 WO2004/094449호, 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 162mg의 화합물 18을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00084
화합물 19
Figure 112007031628517-PCT00085
10mL MeOH 중의 150mg (0.307밀리몰)의 화합물 S25의 용액에, 292.6mg (0.615밀리몰)의 아민 M3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후에, 용매계 CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:0.1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 43mg의 화합물 19를 수득하였다.
MS (m/z): 983.37 [MH]+ MS(이론치) = 965.19
순도 (HPLC-MS): 98.15%
화합물 20
Figure 112007031628517-PCT00086
화합물 10 (97mg, 0.1밀리몰)을 MeOH (10ml)에 용해시키고 2℃로 냉각하였다. 이 온도에서, 아세트안히드라이드 (2㎕, 0.2밀리몰)를 반응 혼합물에 적가하였다. 이 온도에서 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 백색 유질 생성물을 수득하고, 용리제 CHCl3:MeOH:NH4OH = 90:8:1을 사용하여 실리카겔 컬럼 위에서 정제하였다. 88mg의 화합물 20을 수득하였다.
Figure 112007031628517-PCT00087
화합물 21
화합물 10 (100mg; 0.1밀리몰)을 MeOH (10ml)에 용해시켰다. 용액 중에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (177㎕; 1밀리몰) 및 요오도에탄 (52㎕; 0.65밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 22mg의 화합물 21을 수득하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 969.4
화합물 22
화합물 10 (200mg; 0.2밀리몰)을 CH3CN (10ml)중에 용해시켰다. 용액 중에 N,N-디이소프로필에틸아민 (442㎕; 2.6밀리몰) 및 2-요오도프로판 (520㎕; 5.2밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 70mg의 화합물 22을 수득하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 983.5
화합물 23
화합물 10 (200mg; 0.2밀리몰)을 THF (10ml)중에 용해시켰다. 용액 중에 메 틸브로모아세테이트 (46㎕; 0.5밀리몰) 및 탄산칼륨 (55mg; 0.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 용매계 CH2Cl2:MeOH:NH4OH = 90:8:1 중에서 생성물을 실리카겔 컬럼 위에서 정제하여, 148mg의 화합물 23을 수득하였다.
MS(ES) m/z: [MH]+ 1013.5

Claims (50)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 이를 함유하는 제약학적으로 허용가능한 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007031628517-PCT00088
    [상기 식에서, M은 하위구조 VIII를 가진 마크롤리드 소단위를 나타낸다.]
    <화학식 VIII>
    Figure 112007031628517-PCT00089
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R5은 서로 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 아로일, 아릴알킬, 알킬실릴, 알킬실릴알콕시알킬 또는 화학식 IX의 사슬 L의 X1과의 공유 결합으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4은 화학식 IX의 사슬 L의 X1와의 공유 결합, 수소, C1-C4 알킬, 알카노일, 알콕시카르보닐, 아릴메톡시카르보닐, 아로일, 아릴알킬, 알킬실릴 및 알킬실릴알콕시알킬로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 R4는 R5와 함께 조합되어 시클릭 카르보네이트 또는 카르바메이트를 형성할 수 있거나 또는 >NRN과 조합되어 시클릭 카르바메이트를 형성할 수 있는 기이고;
    RN은 수소, C1-C4 알킬기 또는 화학식 IX의 사슬 L의 X1과의 공유 결합을 나타내고;
    L은 연결 기를 나타내고,
    Z는 비스테로이스성 항염증 소단위 또는 스테로이드 소단위를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, L이 하위구조 IX 또는 XIII의 사슬을 나타내는 것인 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure 112007031628517-PCT00090
    <화학식 XIII>
    Figure 112007031628517-PCT00091
    상기 식에서,
    X1은 -CH2-, -CH2-NH-, -C(O)-, -OC(O)-, =N-O-, -C(O)NH- 또는 -OC(O)NH-로부터 선택되고;
    X2는 -NH-, -CH2-, -NHC(O)-, -C(=O), -OC(O)-, -C(=O)O- 또는 -C(O)NH-로부터 선택되고;
    Q는 -NH- 또는 -CH2-이고;
    상기 식에서, 각각의 -CH2- 또는 -NH-기는 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C(O)Rx, C(O)ORx, C(O)NHRx, CH2C(O)ORx에 의해 임의로 치환되고, 여기에서 Rx은 C1-C7-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수도 있고;
    V는 -NH- 또는 -NH-C(O)-이고;
    기호 m, n 및 p는 독립적으로 제로 또는 0 내지 12의 정수이고,
    단, Q=NH라면 n이 0일 수 없다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z이 하기 하위구조 X의 스테로이드인 화합물.
    <화학식 X>
    Figure 112007031628517-PCT00092
    상기 식에서,
    Ra, Rb는 서로 독립적으로 수소, 메틸 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고;
    Rf은 수소, 히드록실기 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 그것이 결합된 탄소 원자와 함께 C=O (카르보닐) 기를 형성하고;
    Rc은 히드록시; C1-C4 알킬; C1-C4 알콕시; C1-C4 알킬히드록시; NH-C1-C4 알킬; CH2OC(O)-C1-C4 알킬; 또는 XC(O)N(R1R2), 여기에서 X는 S 또는 O이고, R1 및 R2는 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 C1-C5 알킬렌이거나; 또는 Rc는 SCH2 또는 CH2Y (여기에서, Y는 할로겐이다)이거나 또는 Rc는 사슬 L의 X2와의 공유 결합이고, 단 사슬 L은 화학식 VIII의 마크롤리드 소단위의 R4에 연결되며;
    Rd은 사슬 L의 X2와의 공유 결합, 수소, 히드록시, 메틸, C1-C4 알콕시이거 나, 또는 R3와 함께, 그것이 속한 탄소 원자는 추가로 알킬 또는 알케닐 일- 또는 이-치환될 수 있는 1,3-디옥솔란 고리를 형성하고;
    Re는 수소, 히드록시, 메틸 또는 C1-C4 알콕시이고;
    Rj은 수소 또는 염소로 이루어진 군에서 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 Z이 비스테로이드성 항-염증(NSAID) 소단위인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, NSAID 소단위가 아세클로페낙, 아세메타신, 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 아세틸-살리실산, 아세틸-살리실-2-아미노-4-피콜린-산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 아미노프로펜, 암페낙, 암피론, 암피록시캄, 아닐레리딘, 벤다작, 벤옥사프로펜, 베르모프로펜, α-비사볼롤, 브롬페낙, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부클록신산, 부티부펜, 카르프로펜, 셀렉코시브, 크로모글리케이트, 신메타신, 클린다낙, 클로피락, 소듐 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 드록시캄, 엔페나민산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로진산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페낙, 플루페나민산, 플루니신, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 글루타메타신, 글리콜 살리실레이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 노르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페나민산, 멜록시캄, 메살라민, 메티아지닌산, 모페졸락, 몬테루카스트, 미코페놀산, 나부메톤, 나프록센, 니플루민산, 니메술리드, 올살라진, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라세타몰, 파르살미드, 퍼이속살, 페닐-아세틸-살리실레이트, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 피라졸락, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티지닌산, 리저베라톨, 살라세타미드, 살리실아미드, 살리실아미드-O-아세틸산, 살리실황산, 살리신, 살리실아미드, 살사레이트, 술린댁, 스프로펜, 숙시부타존, 타목시펜, 테녹시캄, 테오필린, 티아프로펜산, 티아라미드, 티클로프리딘, 티노리딘, 톨페나민산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신, 지모프로펜, 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤, 자피루카스트 및 시클로스포린으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, NSAID 소단위가 아세틸 살리실산 또는 미코페놀산이 아닌 것인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, NSAID 소단위가 플루페나민산, 플루닉신 및 셀레콕시브로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, RN이 사슬 L의 X1과 함께 공 유 결합을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R4가 사슬 L의 X1과 함께 공유 결합을 나타내고, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, RN이 사슬 L의 X1과 공유 결합을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, X1이 -CH2-이고, X2가 -C(O)O-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, X1이 -C(O)NH-이고, X2가 -NH-인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, X1이 -C(O)NH-이고, X2가 -NHC(O)-인 화합물.
  16. 제3항에 있어서, X1이 -C(O)NH-이고, X2가 -NH-인 화합물.
  17. 제3항에 있어서, X1이 -CH2-이고, X2가 -C(O)O-인 화합물.
  18. 제3항에 있어서, Rd가 사슬 L의 X2와의 공유 결합인 화합물.
  19. 제3항에 있어서, 하위구조 X가 이하의 구조로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007031628517-PCT00093
  20. 제8항에 있어서, 하위구조 X가 하기 식인 화합물.
    Figure 112007031628517-PCT00094
  21. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00095
  22. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00096
  23. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00097
  24. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00098
  25. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00099
  26. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00100
  27. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00101
  28. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00102
  29. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00103
  30. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00104
  31. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00105
  32. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00106
  33. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00107
  34. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00108
  35. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00109
  36. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00110
  37. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00111
  38. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00112
  39. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00113
  40. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00114
  41. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00115
  42. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00116
  43. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물.
    Figure 112007031628517-PCT00117
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물 및 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 바람직하지 못한 염증 면역 반응을 특징으로 하거나 이와 관련된 염증 질병, 질환 및 상태, 및 TNF-α 및 IL-1의 과다한 분비에 의해 유도되거나 이와 관련된 모든 질병 및 상태의 치료 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 염증이 있는 조직 내에 백혈구 침윤 (infiltration)과 연관된 염증 상태 및 면역 또는 과민성 질환의 치료 방법.
  47. 제45항에 있어서, 염증 상태 및 면역 질환이 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장 질환, 크론병, 기관지염 및 낭성 섬유증으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  48. 제45항에 있어서, 상기 염증 상태 및 면역 질환이 폐, 관절, 눈, 장, 피부 및 심장의 염증 상태 또는 면역 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  49. 제45항에 있어서, 상기 염증 상태 및 면역 질환이 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 낭성 섬유증, 류마티스 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 포도막염, 결막염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양 대장염, 원위 직장염, 건선, 습진, 피부염, 관상 동맥 경색 손상, 만성 염증, 내독소 쇼크 및 평활근 증식 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 시토카인 또는 염증성 매개인자의 과다한 비조절 생성을 특징으로 하거나 이와 관련된 염증 질병, 질환 및 상태의 치료 방법.
KR1020077009486A 2004-10-27 2005-10-27 항-염증 활성을 가진 접합체 Withdrawn KR20070083811A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62315404P 2004-10-27 2004-10-27
US60/623,154 2004-10-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070083811A true KR20070083811A (ko) 2007-08-24

Family

ID=36097295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077009486A Withdrawn KR20070083811A (ko) 2004-10-27 2005-10-27 항-염증 활성을 가진 접합체

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20090048221A1 (ko)
EP (2) EP1805202B1 (ko)
JP (1) JP2008517993A (ko)
KR (1) KR20070083811A (ko)
CN (1) CN101090908A (ko)
AT (1) ATE453658T1 (ko)
AU (1) AU2005298312A1 (ko)
BR (1) BRPI0517024A (ko)
CA (1) CA2585711A1 (ko)
DE (1) DE602005018672D1 (ko)
ES (1) ES2337915T3 (ko)
IL (1) IL182694A0 (ko)
MX (1) MX2007005073A (ko)
NO (1) NO20072684L (ko)
RU (1) RU2007119577A (ko)
WO (1) WO2006046123A2 (ko)
ZA (1) ZA200702579B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101245078B1 (ko) * 2010-11-11 2013-03-18 부산대학교 산학협력단 대장 선택성 셀레콕시브 전구체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 치료 또는 예방용 약학조성물

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005298312A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
FR2909876A1 (fr) * 2006-12-19 2008-06-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques
CN101708338B (zh) * 2008-12-26 2014-06-04 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 含甾体结构的前药及其高度分散制剂
EP2984087A1 (en) 2013-04-10 2016-02-17 Probiotic Pharmaceuticals APS Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
US11560395B2 (en) 2017-04-20 2023-01-24 Rising Tide Foundation Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents
CN111148750A (zh) 2017-04-20 2020-05-12 来兴泰德基金会 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物
FI3678705T3 (fi) * 2018-09-14 2023-07-04 Enlitisa Shanghai Pharmaceutical Co Ltd Montelukastin ja peptidien konjugaatteja
CN111170959A (zh) * 2019-12-30 2020-05-19 南开大学 一种大环内酯化合物的晶型及其制备方法与用途
CN112521398B (zh) * 2020-07-30 2022-03-15 上海交通大学医学院附属仁济医院 一种海绵共附生菌来源开环重排甾体化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
DE3860503D1 (de) 1987-09-03 1990-10-04 Pliva Pharm & Chem Works 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung.
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
GB9225923D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
FI953130A0 (fi) 1992-12-24 1995-06-22 Rhone Poulenc Rorer Ltd Uudet steroidit
EP0775489A4 (en) 1994-08-12 1998-05-06 Taisho Pharmaceutical Co Ltd INTERLEUKIN-5 PRODUCTION INHIBITOR
CN1159757A (zh) 1994-08-12 1997-09-17 大正制药株式会社 抑制白细胞介素5产生的抑制剂
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
EP1126838A4 (en) 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
IT1306205B1 (it) 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
FI110835B (fi) 2000-07-11 2003-03-31 Radiolinja Ab Menetelmä palvelunumeropuhelun tarjoamiseksi matkaviestintilaajalle ennalta määrätyllä taksalla
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
WO2003070174A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
ATE429441T1 (de) 2002-07-08 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen
JP4790263B2 (ja) * 2002-07-08 2011-10-12 グラクソ グループ リミテッド 炎症性の疾患および病態を治療する新規な化合物、組成物および方法
AU2003255849A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
HRP20030324A2 (en) * 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
EP1778292A2 (en) * 2004-08-12 2007-05-02 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AU2005298312A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101245078B1 (ko) * 2010-11-11 2013-03-18 부산대학교 산학협력단 대장 선택성 셀레콕시브 전구체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 대장성 질환 치료 또는 예방용 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0517024A (pt) 2008-03-25
WO2006046123A3 (en) 2006-07-06
EP1805202A2 (en) 2007-07-11
RU2007119577A (ru) 2008-12-10
JP2008517993A (ja) 2008-05-29
AU2005298312A1 (en) 2006-05-04
WO2006046123A2 (en) 2006-05-04
ES2337915T3 (es) 2010-04-30
CN101090908A (zh) 2007-12-19
DE602005018672D1 (de) 2010-02-11
US20090048221A1 (en) 2009-02-19
EP1805202B1 (en) 2009-12-30
EP2196469A1 (en) 2010-06-16
ZA200702579B (en) 2008-08-27
IL182694A0 (en) 2007-09-20
CA2585711A1 (en) 2006-05-04
NO20072684L (no) 2007-07-11
MX2007005073A (es) 2007-06-25
ATE453658T1 (de) 2010-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1551865B1 (en) Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
NO20130898L (no) Makrolidkonjugater med anti-inflammatorisk aktivitet
US7091187B2 (en) Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
IL184438A (en) Macrolides, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and use thereof in the manufacture of medicaments for the treatment of inflammatory diseases
PL207636B1 (pl) Produkt sprzężenia związku makrolidowego specyficznego wobec komórek immunokompetentnych ze związkiem o działaniu przeciwzapalnym i jego zastosowanie
KR20070083811A (ko) 항-염증 활성을 가진 접합체
JP5036557B2 (ja) 抗炎症活性デクラジノシル−マクロライド
HK1086842B (en) Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity
HK1129681B (en) Macrolide-conjugates with anti-inflammatory activity
HK1082256B (en) New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20070426

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid