KR20070043659A - 베타-락탐 생성물의 정제 - Google Patents
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Abstract
메탄올 중에서 할로겐화제로 처리하여 7α-메틸티오 유사체를 이의 메톡시 유사체로 변환시키는, 상응하는 7α-메틸티오 유사체를 불순물로서 함유하는 7α-메톡시-세팔로스포린을 정제하는 방법이 기재되어 있다.
7α-메톡시-세팔로스포린, 7α-메틸티오 유사체, 정제, β-락탐 생성물, 할로겐화제
Description
7-α-메톡시-세팔로스포린은 위치 7α에 메톡시 그룹을 갖는 특정 부류의 세팔로스포린이다. 이 메틸 그룹이 다양한 β-락탐의 작용에 대해 현저한 안정성을 부여하며, 이 덕택에 이러한 부류의 대표적인 특정 세팔로스포린이 임상용으로 사용되었다. 가장 잘 알려진 것으로 세폭시틴, 세프메타졸 및 세포테탄이 있으나, 6α-메톡시-페니실린 및 7α-메톡시-옥사세팔로스포린 동족체도 또한 있다.
따라서, 세팔로스포린의 위치 7α 및 페니실린의 위치 6α에 메톡시 그룹을 도입하는데 사용된 방법이 명백히 중요하다. 미국 특허 제4109084호, 제4158657호, 제4154927호 및 제4119778호는, 위치 7에 존재하는 R1-S-N= 그룹을 특징으로 하는 세팔로스포린 티오옥심을 제조하는 방법을 청구한다. 특히, 미국 특허 제4119778호, 제4154927호 및 제4158657호는, (1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸이 또한 위치 3에 존재하는 세팔로스포린 티오옥심, 및 6-APA, 7-ADCA, 7-ACA 및 유도체로부터 출발하여 이를 제조하는 방법을 청구하며, 이 경우에 요점은, 상기 테트라졸 그룹이 임상용으로 오랫동안 사용되어온 7-메톡시-세팔로스포린 중의 하나인 세프메타졸 분자의 치환체라는 점이다.
7α-메톡시 핵은, 메탄올의 존재하에 트리페닐포스핀 및 적당한 촉매를 사용한 처리로 상기 티오옥심으로부터 수득될 수 있다. 이러한 방법으로 수득된 7α-메톡시 핵은, 이어서 상응하는 아실아미노 유도체, 즉 7β-아실아미노-7α-세팔로스포린 또는 이의 제조를 위한 관련 중간체로 변환된다.
불행하게도, 상기 방법은 트리페닐포스핀에 연결된 중간체 첨가생성물의 -SH3 그룹의 전위로 비롯되는, 문헌[J.A.C.S. 1980, 120, pp 1690-1702]에 기재된 바와 같이, 7α-메틸티오 유도체의 존재로 인해 불순한 생성물을 제공하는 단점이 있다. 불순물이 7α-메톡시-세팔로스포린으로 이어지는 합성의 후속 단계에 분명히 들어가서, 상기 7α-메톡시-세팔로스포린이 황화된 불순물로 오염되는 결과를 낳게된다.
본 발명의 주요 목적은 상기 공정의 초기 단계부터 티오 화합물을 제거하여, 황화된 유도체를 변환시키는데 소비되는 반응물의 쓸데없는 낭비를 방지하기 위한 것이다.
상기 목적은, 상응하는 7α-메틸티오 유사체의 불순물이 존재하는, 위치 7에 아미드 그룹을 함유하는 7α-메톡시-세팔로스포린을, 메탄올성 용액 중에서, 0 내지 +5℃의 온도에서, 30분 내지 3 시간 동안, 브롬, N-브로모석신이미드, N-클로로 석신이미드, N-클로로아세트아미드, 클로르아민 T, 디클로로우레탄 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐화제로 처리하여, 황화된 불순물을 상응하는 메톡시 유사체로 완전히 전환시킴을 특징으로 하여, 7α-메톡시-세팔로스포린 중에 0.5% 미만의 양의 불순물로서 함유된 7α-메틸티오-세팔로스포린을 7α-메톡시-세팔로스포린으로 전환시키는 방법에 의해 달성된다.
바람직하게는, 할로겐화제는 N-브로모석신이미드 또는 브롬이다.
7β-아미노-7α-메톡시 핵을 상기와 같이 아실화함으로써, 메틸티오 유도체로 오염된 중간체가 수득되지만, 놀랍게도 상응하는 메톡시 유도체로 변환되어, 메틸티오 유사체가 부존재하는 최종 생성물이 수득될 수 있다.
본 발명의 가치는, 상기한 새로운 방법에 사용된 할로겐화제가 이미 β-락탐 화학작용에 사용되어왔으나, 본원에서 입증된 것과는 꽤 상이한 효과를 가지므로, 이들이 본 발명에 따라 이용된 반응을 일으킨다고는 기대하지 않았던 점에서 크게 증대된다. 이 점에서, NBS 및 NCS가 페니실린 설폭사이드 (US 4052387, US 4159266)를 아제티디논 설피닐 할라이드로 변환시키는데 사용되며, 이들이 또한 3-메틸-세펨 유도체를 할로겐화하여 3-할로-메틸-세펨 유사체를 생성시키고, 이어서 3-헥소메틸렌-세팜 유도체 (US 4985554, US 4994454)로 변환시키는데 사용될 수 있다는 것은 익히 공지되었다. 아래의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 이를 제한하는 것은 아니다.
실시예
1
벤즈하이드릴 3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-7α-메톡시-7β-브로모아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트
0.5%의 7α-메틸티오 유도체를 함유하는 20 g의 벤즈하이드릴 3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-7α-메톡시-3-세펨-4-카복실레이트를 120 ml의 염화메틸렌 중에 용해시킨다. 3.6 ml의 피디딘을 첨가하고, 당해 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 8.73 g의 브로모-아세틸브로마이드를 첨가한다. 당해 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 1 시간 동안 교반하에 유지한 다음, 0℃ 내지 +5℃의 물 40 ml로 2회 세척한다. 50 ml의 메탄올을 첨가하고, 이어서, 1 g의 N-브로모석신이미드를 첨가하고, 0℃ 내지 +5℃의 온도를 유지한다. 60 분의 반응 후, 유기 상을 65 ml의 1.5% 나트륨 티오설페이트 수용액으로 세척하는 동안, 10℃ 미만의 온도를 유지한다. 유기상을 다시 65 ml의 물로 세척하고, 진공 하에 농축시키고, 유성 잔사를 150 ml의 메탄올로 흡수한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하에 유지한 다음, 결정성 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척한다.
미량의 7α-메틸티오 유도체도 부존재하는 20 g의 표제 생성물이 수득된다.
실시예
2
벤즈하이드릴 3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-7α-메톡시-7β-브로모아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트
0.2%의 7α-메틸티오 유도체를 함유하는 20 g의 표제 생성물을 주위 온도에서 100 ml의 염화메틸렌과 40 ml의 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨다. 당해 혼합 물을 0℃ 내지 +5℃로 냉각시키고, 5 ml의 염화메틸렌 중에 희석된 0.45 g의 브롬을 첨가하고, 2 시간 동안 반응시킨다. 당해 반응 혼합물을 100 ml 물 중의 2 g의 나트륨 티오설페이트의 용액으로 세척한 다음, 물만으로 세척하고, 유기 상을 진공하에 농축시킨다. 유성 잔사를 200 ml의 메탄올로 흡수시키고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하에 유지한다. 수득된 고체를 여과하고 메탄올로 세척한다.
수율: 7α-메틸티오 유도체가 부존재하는 18 g의 표제 생성물.
실시예
3
벤즈하이드릴 3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오]메틸-7α-메톡시-7β-브로모아세트아미도-3-세펨-4-카복실레이트
0.2%의 7α-메틸티오 유도체를 함유하는 20 g의 표제 생성물을, 주위 온도에서 100 ml의 염화메틸렌과 40 ml의 메탄올의 혼합물 중에 용해시킨다. 당해 혼합물을 0℃ 내지 +5℃로 냉각시키고, 0.5 g의 N-브로모석신이미드를 첨가하고, 2 시간 동안 반응시킨다. 당해 반응 혼합물을 100 ml의 물 중의 2 g의 나트륨 티오설페이트의 용액으로 세척한 다음, 물만으로 세척하고, 유기상을 감압하에 농축시킨다. 유성 잔사를 200 ml의 메탄올로 흡수시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하에 유지하다. 수득된 고체를 여과하고 메탄올로 세척한다.
수율: 7α-메틸티오 유도체가 부존재하는 18 g의 표제 생성물.
N-브로모석신이미드 또는 브롬 대신 N-클로로석신이미드, N-클로로아세트아미드, 클로르아민 T, 디클로로우레탄 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인을 사 용하는 점을 제외하고는 실시예 1, 2 및 3과 유사한 방법으로 수행하여, 7α-메틸티오 유도체 불순물을 마찬가지로 7α-메톡시 유사체로 전환시킨다.
본 발명의 방법을 사용함으로써, 7α-메톡시-세팔로스포린을 정제하는 공정의 초기 단계부터 티오 화합물을 제거하여, 황화된 유도체를 변환시키는데 소비되는 반응물의 쓸데없는 낭비를 방지할 수 있다.
Claims (3)
- 상응하는 7α-메틸티오 유사체의 불순물이 존재하는, 위치 7에 아미드 그룹을 함유하는 7α-메톡시-세팔로스포린을, 메탄올성 용액 중에서, 0℃ 내지 +5℃의 온도에서, 30분 내지 3 시간 동안, 브롬, N-브로모석신이미드, N-클로로석신이미드, N-클로로아세트아미드, 클로르아민 T, 디클로로우레탄 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐화제로 처리하여, 황화된 불순물을 상응하는 메톡시 유사체로 완전히 전환시킴을 특징으로 하여, 7α-메톡시-세팔로스포린 중에 0.5% 미만의 양의 불순물로서 함유된 7α-메틸티오-세팔로스포린을 7α-메톡시-세팔로스포린으로 전환시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모석신이미드임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 할로겐화제가 브로마이드임을 특징으로 하는 방법.
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