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KR20070038460A - 활성 비타민 디(ｄ) 화합물을 이용한 동맥 재협착의 예방 - Google Patents

활성 비타민 디(ｄ) 화합물을 이용한 동맥 재협착의 예방 Download PDF

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KR20070038460A
KR20070038460A KR1020067026078A KR20067026078A KR20070038460A KR 20070038460 A KR20070038460 A KR 20070038460A KR 1020067026078 A KR1020067026078 A KR 1020067026078A KR 20067026078 A KR20067026078 A KR 20067026078A KR 20070038460 A KR20070038460 A KR 20070038460A
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KR
South Korea
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compound
active vitamin
administered
vitamin
therapeutic agents
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Withdrawn
Application number
KR1020067026078A
Other languages
English (en)
Inventor
마샤 제이. 화이트하우스
브래드포드 에스. 굿윈
Original Assignee
노바세아, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명의 일면은 동물에게 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함하여 동물에서 혈관 확장술 이후에 동맥 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다. 발명의 두 번째 면은 활성 비타민 D 화합물이 과칼슘혈을 야기하지 않고 화합물의 더 많은 양이 동물에 투여되도록 허락하는 감소한 과칼슘혈 효과를 가진다는 것이다. 발명의 다른 실시예에서 활성 비타민 D 화합물은 HDPA에 의해 투여되어 활성 비타민 D 화합물의 고용량이 과칼슘혈을 야기하지 않고 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 또 다른 면은 동물에 활성 비타민 D 화합물을 하나 또는 그 이상의 치료적 약제와 함께 조합하여 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 혈관 확장술 후에 동맥 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다. 발명의 추가적인 면은, 재협착의 예방, 치료, 또는 개선을 돕기 위해 혈관 확장술 후에 동맥 안에 스텐트가 위치한다는 것이다. 발명의 더 나아간 면은 동물에 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함하여 동물에서 동맥 우회로 이식혈관 안쪽 및/또는 부위에 협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하기 위한 방법이다.
발명의 바람직한 실시예에서, 치료적 약제의 조합이 투여된다. 발명의 한 실시예에서, 비타민 C 투여는 하나 또는 그 이상의 치료적 약제의 투여와/또는 선행하여 시작할 수 있고 하나 또는 그 이상의 치료적 약제투여와 동시 및 후에 진행할 수 있다. 발명의 또 다른 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제와 조합하여 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 방법은 한 번 이상 반복된다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 치료적 약제와 활성 비타민 D 화합물의 조합은 추가적인 유효성 또는 추가적인 치료적 효과를 가질 수 있다. 발명은 또한 추가적인 효능보다 치료적 효능이 더 큰 상승작용의 조합을 망라한다. 바람직하게는, 그러한 조합들은 또한 불필요하거나 불리한 효과들을 감소시키거나 또는 피한다. 어떠한 실시예에서, 발명에 의해 망라된 조합 치료법은 활성 비타민 D 화합물 또는 어떠한 치료적 약제 단독의 투여에 관하여 향상된 총체적인 치료법을 제공한다. 어떠한 실시예에서, 존재하는 혹은 실험적인 치료적 약제들의 용량은 감소되거나 환자의 순응을 증가시키는 적은 횟수로 투여될 수 있고, 따라서 치료법이 개선되고 불필요하거나 불리한 효과들이 감소한다.
나아가서, 발명의 방법들은 이전의 치료되지 않은 환자들에게 뿐만 아니라 현재의 기준에서 부분적으로 또는 완전하게 난치인 환자들의 치료 및/또는 재협착의 예방, 치료 또는 개선을 위한 실험적인 치료에도 유용하다. 바람직한 실시예에서, 발명은 난치 또는 다른 치료법에 대해 반응하지 않는 것으로 나타내어진 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 치료적인 방법을 제공한다.
활성 비타민 D 화합물

Description

활성 비타민 디(Ｄ) 화합물을 이용한 동맥 재협착의 예방 {PREVENTION OF ARTERIAL RESTENOSIS WITH ACTIVE VITAMIN D COMPOUNDS}
본 발명은 동물에서의 혈관 확장술 후에 동물에 활성 비타민 D 화합물을 투여함으로써 동맥 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법과 관련된다. 발명은 나아가서 동물에서의 혈관 확장술 후에 동물에 다른 치료적 약제와 조합된 활성 비타민 D 화합물을 투여함으로써 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법과 관련된다. 발명의 한층 나아간 면은 동물의 경우 동맥 우회로 이식혈관 내부 및/또는 부위에서 동물에 활성 비타민 D를 투여하는 것을 포함하는 협착증을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다.
동맥경화증(Atherosclerosis)은 심혈관 질병의 주요한 원인 중 하나이다. 혈관 확장술에 의한 동맥경화병변의 치료는 우회로 수술에 비하여 낮은 비용과 회복 시간 때문에 인기를 얻게 되었다.(Harrison's Principle of Internal Medicine: Part Eight, "Coronary Angioplasty and Other Therapeutic Applications of Cardiac Catheterization," Chapter 245, pp. 1375-1379, A.S. Fauci et al., (eds.), McGraw-Hill, New York (1998)을 보라). 매년 미국에서 400,000건 이상의 관상동맥확장술(PTCA) 과정이 우회로 수술의 숫자를 넘어서서 수행된다.
PTCA에 대한 최초의 성공률이 높은(90% 이상) 반면에, 팽창한 부분의 재협착은 6개월 사이에 환자의 30-45%에서 발생한다. 이는 결국 반복적인 혈관 확장술 또는 우회로 수술을 필요로 하게 된다. 재협착은 손상에 반응하여 동맥의 인접층에 있는 평활근 세포의 과증식이 광범하게 일어났기 때문이다. 혈관 확장술에 뒤따른 재협착은 동맥에서 뿐 아니라 동맥 우회로 수술에서 사용된 이식혈관에서도 발생한다. 동맥 우회로 이식 조각에서도, 수술에 의한 손상 때문에 협착의 결과로 이식혈관 내 및/또는 부위에서 유사한 과증식적 반응이 발생한다.
특별히 노년층의 남자에게서, 말초 동맥은 또한 동맥경화증의 대상이 된다. 대부분 보통 동맥경화병변의 위치는 장골동맥, 대퇴동맥, 슬와동맥이지만, 병변은 또한 다른 동맥, 예를 들어 대동맥, 대뇌동맥, 경동맥, 폐동맥 및 신장동맥에서도 발생한다. 이러한 동맥에서의 폐색 혈관 확장술은 높은 최초의 성공률의 결과를 가져오지만(80% 이상), 재흡착이 만연한다.
혈관 확장술의 몇몇 예에서 관 모양의 금속 또는 폴리머(polymer) 스텐트(stent)가 혈관의 탄력적인 외축에 저항하는 과정 이후에 삽입되어 더 큰 루멘(lumen)을 제공하고 그에 따라 재흡착의 발생을 환자의 20-30%로 낮춘다. 스텐트는 코팅되거나 재흡착을 방해 또는 개선하는 하나 또는 그 이상의 약물로 스텐트 안쪽에서 담지될 수 있다(Regar et al ., Br . Med . Bull . 59:227-48 (2001)). 그러나, 스텐트 안쪽에서의 재흡착은 빈번히 일어난다.
비타민 디(D)는 칼슘(calcuim) 향상성의 양성조절자로서 필수적인 지용성 비타민이다.(Harrison's Principle of Internal Medicine: Part Thirteen, "Disorders of Bone and Mineral Metabolism," Chapter 353, pp. 2214-2226, A.S. Fauci et al ., (eds.), McGraw-Hill, New York (1998)을 보라). 비타민 D의 활성 형태는 칼시트리올로도 알려져 있는 1α,25-다이하이드록시비타민D3 이다. 활성 비타민 D 화합물을 위한 특정한 핵 리셉터(nuclear receptor)들은 칼슘 항상성에 관여하지 않는 다양한 기관들의 세포 속에서 발견되어왔다.(Miller et al ., Cancer Res. 52:515-520 (1992)). 활성 비타민 D 화합물은 칼슘 항상성에 영향을 미칠 뿐만 아니라, 골형성, 면역 반응의 조절, 췌장 B 세포에 의한 인슐린(insulin) 분비 과정의 조절, 근세포 기능 및 표피 조직과 조혈 조직의 분화 및 성장에 관계해왔다.
더욱이, 과증식된 질병(예를 들어, 암과 건선)의 치료에서 활성 비타민 D 화합물의 효용을 증명하는 많은 보고가 있어왔다. 예를 들면, 어떤 비타민 D 화합물과 유사체(analog)는 악성 세포를 악성이 아닌 마크로파지(단핵세포)로의 분화를 유발시키는 덕택에 강력한 항백혈병 활성을 갖춘다는 것이 보여져왔고(특별히, 백혈병 세포에서), 백혈병의 치료에서 유용하다.(Suda et al., U.S. Patent No. 4,391,802; Partridge et al., U.S. Patent No. 4,594,340). 칼시트리올 및 다른 비타민 D 유사체의 항-증식 및 분화 활동은 또한 전립선 암의 치료에 관해서 보고되어왔다.(Bishop et al., U.S. Patent No. 5,795,882). 활성 비타민 D 화합물은 또한 피부암(Chida et al., Cancer Research 45:5426-5430 (1985)), 결장암(Disman et al ., Cancer Research 47:21-25 (1987)) 및 폐암(Sato et al ., Tohoku J. Exp . Med . 138:445-446 (1982))의 치료에 있어서 관계해왔다. 활성 비타민 D 화합물의 중요한 치료적 사용을 제안하는 다른 보고서들은 Rodriguez et al ., U.S. Patent No. 6,034,079에서 요약된다.
활성 비타민 D 화합물은 또한 다른 치료적 약제들, 특별히 사이토톡신 약물들과 함께 조합으로 과증식 질병의 치료를 위해 투여된다. 예를 들면, 활성 비타민 D 화합물의 과증식된 세포의 예비처치에 뒤따르는 사이토톡신 약제의 치료는 사이토톡신 약제의 효율성을 강화한다(U.S. Patent Nos. 6,087,350 및 6,559,139).
활성 비타민 D 화합물의 투여가 실제적인 치료적 이익의 결과를 낼 수 있을지라도, 그러한 화합물을 이용한 과증식 질병의 치료는 이러한 화합물의 칼슘 대사작용에 대한 효과로 제한된다. 항-증식 약제로서 효과적인 사용을 위해 생체 내에서 요구되는 수준에서, 활성 비타민 D 화합물은 현저히 증가되고, 잠재적으로 위험한 혈액 칼슘 수준을 야기할 수 있다. 이것으로, 칼시트리올의 임상 사용 및 항-증식 약제로서의 다른 활성 비타민 D 화합물이 과칼슘혈(hypercalcemia)의 위험으로 인해 격심하게 제한될 수 있다.
많은 연구들이 비타민 D 유사체와 항-증식 효과를 유지하면서, 칼슘대사작용에 있어서 감소된 효과를 갖는 유사체를 찾는데 집중되어 왔다. 수백개의 화합물들이 만들어져왔고, 많은 경우 감소된 과칼슘혈 효과를 가졌으나, 과칼슘혈 효과를 제거하는 동안 완전히 항-증식 활성을 유지하는 화합물은 발견되지 않았다.
전신의 과칼슘혈 문제는 극심한 과칼슘혈의 발달을 피하면서 항-증식 효과가 관찰되는 활성 비타민 D 화합물의 충분한 양의 "고용량 펄스 투여(high dose pulse administration)"(HDPA)로서 극복될 수 있다. U.S. Patent No. 6,521,608에 따르면, 활성 비타민 D 화합물은 단지 매 3일마다, 예를 들어, 일주일에 한 번 적어도 하루에 0.12㎍/kg의 양으로 투여될 수 있다(70kg의 사람에게 8.4㎍). U.S. Patent No. 6,521,608의 HDPA 투약계획에서 사용된 약리학적 조합은 활성 비타민 D 화합물 5-100㎍을 포함하고, 구강, 근육 내부, 국부, 연고형, 혀 밑, 비강 내부, 종양 내부 또는 다른 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일면은 동물에 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 혈관 확장술 이후에 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다. 발명의 두 번째 면은 활성 비타민 D 화합물은 감소한 과칼슘혈 효과를 가지고 고용량의 화합물이 동물에 과칼슘혈을 야기하지 않고 투여될 수 있다. 본 발명의 더 나아간 면은 고용량 과칼슘혈을 야기하지 않고 비타민 D 화합물을 동물에 투여할 수 있도록 HDPA에 의해 활성 비타민 D 화합물을 동물에 투여하는 것을 포함하여 동물에서 혈관 확장술 후에 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 면은 동물에 현재 사용되고 있으며, 사용되어 왔고, 또는 재협착의 예방, 치료 또는 개선에서 유용하다고 알려져 있는 하나 또는 그 이상의 치료적 약제와 조합하여 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함하여 동물에서의 혈관 확장술 후에 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 방법이다.
발명의 추가적인 면에서, 스텐트는 재협착의 예방, 치료, 또는 개선을 돕기 위하여 혈관 확장술 동안 또는 후에 동맥 안에 위치한다.
발명의 더 나아간 면은 동물에 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함하여 동물에서 동맥 우회로 이식 혈관 내부 및/또는 그 부위에 협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하기 위한 방법이다.
여기에 설명된 방법들은 관상 동맥, 말초 동맥 및 우회로 이식술에서 발생하는 혈관 확장술 이후의 재협착의 예방, 치료 또는 개선에 유용하다. 본 방법들은 또한 우회로 수술을 따라 우회로 이식술 안에서 발생하는 협착의 예방, 치료 또는 개선에 있어 유용하다.
여기서 사용된 것처럼, 용어 "치료적 유효량"은 재협착 또는 협착의 예방, 하나 또는 그 이상의 재협착 또는 협착 증상의 개선, 또는 재협착 또는 협착 촉진 예방의 효과를 내는 데 충분한 치료적 약제의 양을 말한다. 예를 들면, 재협착 또는 협착의 치료에 관해서는, 치료적으로 바람직한 유효량은 재협착 또는 협착의 범위를 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 100%로 감소시키는 치료적 약제의 양을 말한다. 재협착 또는 협착의 범위는 혈류를 가시화하는 알려진 기술의 어떠한 방법에 의해, 예를 들어 콘트래스트 앤지오그래피(contrast angiography)로 결정될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "예방하다, 예방하는, 예방(prevent, preventing, prevention)"들은 혈관 확장술 과정 또는 외과 우회로 과정 후의 협착에 뒤이은 재협착의 발생에서의 감소를 말하는 것으로 의도된다. 예방은 예를 들어 혈관 확장술이후 6개월 내에 재협착이 완전히 없어지는 것과 같이 완성될 수 있다. 예방은 또한 재협착 또는 협착의 양이 본 발명 없이 발생한 경우보다 더 적은 것과 같이 일부분일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법을 사용하는 재협착 또는 협착의 범위는 본 발명 없이 발생할 수 있는 재협착 또는 협착의 양보다 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 더 적다.
여기에서 사용된 용어 "재협착(restenosis)"은 혈관에서 그 부위 근처에서의 혈관확장 처리이후의 동맥 안에서 또는 동맥 우회로 이식혈관에서 어떤 좁아지거나 혹은 수축이 있는 것을 말하는 것으로 의도된다. 재협착은 혈관 확장술 과정에 의해 유발된 손상에 뒤이은 신-내막의 성장이 넓은 부분에서 이루어지는 것에 기인한다. 신-내막은 좁아져서 혈관의 루멘(lumen)이 되는 프로테오글리칸(proteoglycan) 기질 안쪽의 평활근 세포의 증식이다.
여기에서 사용된 용어 "협착(stenosis)"은 외과 우회로 과정에 뒤이은 동맥우회로 이식혈관의 내부 및/또는 그 부위에서 어떤 좁아지거나 혹은 수축이 있는 것을 말하는 것으로 의도된다.
여기에서 사용된 용어 "치료적 약제(therapeutic agent)"는 해당 기술분야의 당업자에게 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 또는 개선에 있어서 효과적이라고 알려진 어떤 치료적 약제를 말하는 것으로 의도된다. 치료적 약제는 제한되지 않는 예로서 작은 분자, 합성 약물, 펩타이드(peptide), 폴리펩타이드(polypeptide), 단백질, 핵산(예를 들어, DNA 및 RNA 폴리펩타이드를 포함하는, 그러나 제한되지는 않는 안티센스 뉴클레오타이드 시퀀스, 트리플 헬릭스(triple helices) 및 생물학적으로 활성인 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 시퀀스), 항체, 합성된 또는 천연의 무기분자, 의태 약제(mimetic agents) 및 합성된 또는 천연의 유기분자를 포함한다. 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 또는 개선에 유용하다고 알려진, 또는 사용되어왔거나 혹은 현재 사용되고 있는 어떠한 약제는 여기에 설명된 발명에 따라 활성 비타민 D 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 또는 개선을 위해 지금까지 사용되어 온 또는 현재 사용되고 있는 치료적 약제에 관한 안내를 위해 Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 9th Ed., McGraw-Hill, New York, NY를 보라.
발명의 방법과 조성물에서 유용한 치료적 약제는 항네오플라스틱(antineoplastic) 약제 (예를 들어, 악티노마이신 D(actinomycin D), 이리노테칸(irinotecan), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 메소트렉세이트(methotrexate), 아자시오프린(azathioprine), 플루오로우라실(fluorouracil), 독소루비신(doxorubicin), 마이토마이신(mitomycin)), 혈관확장제 (예를 들어, 질산염, 칼슘 채널 블록커(blocker)), 항응혈제 (예를 들어, 헤파린(heparin), 항-혈소판 약제(예를 들어 아스피린, Ⅱb/Ⅲa 리셉터의 블록커), 항-트롬빈 (예를 들어, 히루딘(hirudin), 일로프로스트(iloprost)), 면역억제제 (예를 들어, 시롤리무스(sirolimus), 트라닐라스트(tranilast), 덱사메타손(dexamethasone), 타크로리무스(tacrolimus), 에버롤리무스(everolimus), A24), 콜라겐 합성 저해제 (예를 들어, 할로푸지논(halofuginone), 프로필 하이드록실레이즈(propyl hydroxylase), C-프로티네이즈 저해제(C-proteinase inhibitor), 메탈로프로티네이즈 저해제(metalloproteinase inhibitor), 항-염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 스테로이드가 아닌 항-염증 약물), 17β-에스트라디올, 엔지오텐신(angiotensin)을 변화시키는 효소 저해제, 콜히친(colchicine), 피브로블라스트 성장 요소 길항제, 히스타민(histamine) 길항제, 로바스타틴(lovastatin), 니트로프루시드(nitroprusside), 포스포다이에스테레이즈(phosphodiesterase) 저해제, 프로스타글란딘(prostaglandin) 저해제, 수라민(suramin), 세로토닌(serotonin) 블로커, 타이오프로테이즈(thioprotease) 저해제, 혈소판-유도된 성장 요소 길항제, 질산 산화물 및 앤지오펩틴(angiopeptin)을 포함한다. 한 실시예에서, 치료적 약제는 택세인(taxane), 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)이다.
치료적 약제는 또한 혈관 확장 또는 우회로 수술의 일면에서 세포 증식을 감소시키는 데 적절한 방사성 물질이다. 적절한 방사성 약제의 예시들은 예를 들어 코발트-60, 세슘-137, 팔라디움-103, 포스포러스-32, 이트륨-90, 스트론튬-90 및 이리듐-192 등의 방사성 동위원소를 포함한다. 혈관 확장 수술에서 방사성 물질을 사용하는 예시들은 미국 특허 6,353,756, 6,192,271, 6,179,789, 6,159,142, 5,871,437 및 5,871,436 등에서 발견될 수 있다.
치료적 약제들은 또한 방사선 치료일 수 있다. 외부-빔 방사선 치료는 세포 증식을 감소시키기 위한 혈관성형 또는 우회로 수술의 일면에 작용할 수 있다. 일반적으로, 외부-빔 방사선 치료는 고에너지 빔을 가진 대상 안쪽의 한정된 부피를 밝게 하는 것을 포함하고, 따라서 그 부피 안에 있는 증식 세포의 사멸을 야기한다. 외부-빔 방사선 치료에 유용한 투여하는 방법과 기구 및 조성물은 미국 특허 6,449,336, 6,398,710, 6,393,096, 6,335,961, 6,307,914, 6,256,591, 6,245,005, 6,038,283, 6,001,054, 5,802,136, 5,596,619 및 5,528,652 등에서 발견될 수 있다. 다른 방사선 기술들은 또한 예를 들어 대전된-입자 방사선 요법, 중성자 방사선 요법, 광역학적 치료법 등에서 사용될 수 있다. 미국 특허 5,668,371, 6,400,796, 5,877,165, 5,872,107, 5,653,957, 6,283,957, 6,071,908, 6,011,563, 5,855,595, 5,716,595 및 5,707,401.
여기에서 사용된 용어 "스텐트"는 혈관 확장 동안 또는 후에 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하기 위해 혈관에 삽입된 어떠한 구조를 말하는 것으로 의도된다. 스텐트는 전형적으로 금속 또는 폴리머 물질로 만들어지며, 다양한 종류의 구조로 이루어진다. 혈관 확장수술에서 사용된 스텐트의 예시들은 미국 특허 6,491,718, 6,491,617, 6,353,756, 6,315,708, 6,206,915, 6,203,536, 6,192,271, 6,015,430, 5,997,563, 5,871,437, 5,695,516, 5,549,635, 5,443,500, 5,403,341, 5,334,201, 5,266,073, 5,059,211, 5,059,166, 4,990,155, 4,886,062, 4,800,882, 4,795,458 및 4,733,665에서 발견될 수 있다. 스텐트는 혈관확장수술의 일면으로 약제의 국지적 인도 효과를 얻기 위해 활성 비타민 D 화합물로 및/또는 상기 설명된 치료적 약제로 코팅되거나 담지될 수 있다(Regar et al ., Br . Med . Bull . 59:227-48 (2001); Evers, Drug Market Dev.p. 295 (November, 2003)을 보라). 코팅된 또는 담지된 물질은 약제의 방출을 조절하는 기질을 포함할 수 있다. 약제 인도 스텐트의 예시들은 미국 특허 6,589,546, 6,335,029, 6,218,016, 및 5,304,121 에서 발견될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 " 하나 또는 그 이상의 치료적 약제와 조합한 활성 비타민 D 화합물" 은 활성 비타민 D 화합물과 하나 또는 그 이상의 치료적 약제의 조합투여로, 활성 비타민 D 화합물이 선행 투여될 수 있고, 치료적 약제의 투여와 동시에 또는 후에 투여될 수 있는 것을 말하는 것으로 의도된다. 활성 비타민 D 화합물은 치료적 약제에 선행하여 또는 그 후에 3개월까지 투여될 수 있고, 여전히 조합 치료로 고려된다.
여기에서 사용된 용어 "활성 비타민 D 화합물"은, 대상에 투여되거나 세포와 접촉할 때 생물학적으로 활성인 비타민 D 화합물을 말하는 것으로 의도된다. 비타민 D 화합물의 생물학적 활성은 해당 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 에세이, 예를 들어 비타민 D로 조절되는 유전자의 발현을 측정하는 임뮤노에세이(immunoassay)로 평가될 수 있다. 비타민 D 화합물은 생체에서 다른 수준의 활성을 갖는 여러 가지 형태로 존재한다. 예를 들어, 비타민 D 화합물은 간에서 탄소-25 위치에서 1차 히드록시화를 겪음으로써 부분적으로 활성화될 수 있고, 그 후 신장에서, 탄소-1 위치에서 좀 더 히드록시화 됨으로써 완전히 활성화될 수 있다. 프로토티피컬(prototypical) 활성 비타민 D 화합물은 1α,25-하이드록시비타민 (hydroxyvitamin)D3로, 칼시트리올로도 알려져 있다. 다른 활성 비타민 D 화합물의 많은 수가 알려져 있고 발명의 실례에서 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 제한되지 않는 예로서, 다음의 발명에 설명된 비타민 D 화합물의 유사체, 동족체 및 유도체를 포함하며, 각각은 참고로서 편입되었다: 미국 특허 4,391,802 (1α-하이드록시비타민 D 유도체); 4,717,721 (콜레스테롤이나 또는 에르고스테롤 사이드 체인보다 길이가 더 긴 17 사이드 체인을 가진 1α-하이드록시 유도체); 4,851,401 (사이클로펜타노-비타민 D 유사체); 4,866,048 및 5,145,846 (알키닐, 알케닐, 및 알카닐 사이드 체인을 가진 비타민 D3 유사체); 5,120,722 (트리하이드록시칼시페롤); 5,547,947 (플루오로-콜레칼시페롤 화합물); 5,446,035 (메틸 대체된 비타민 D); 5,411,949 (23-옥사-유도체); 5,237,110 (19-노르-비타민 D 화합물); 4,857,518 (hydroxylated 24-homo-vitamin D 유도체). 개개의 예시들은 ROCALTROL (Roche Laboratories); CALCIJEX 주사할 수 있는 칼시트리올; Leo Pharmaceuticals의 EB 1089(24a,26a,27a-trihomo-22,24-diene-1αa,25-(OH)2-D3, KH 1060 (20-epi-22-oxa-24a,26a,27a-trihomo-1α,25-(OH)2-D3), MC 1288 (1,25-(OH)2-20-epi-D3) 및 MC 903 (칼시포트리올, 1α24s-(OH)2-22-ene-26,27-dehydro-D3)를 포함하는 연구논문의 약물; 1,25-(OH)2-16-ene-D3, 1,25-(OH)2-16-ene-23-yne-D3, 및 25-(OH)2-16-ene-23-yne-D3를 포함하는 Roche Pharmaceutical 약제; Chugai Pharmaceuticals 22-옥사칼시트리올 (일리노이 대학의 22-oxa-1α,25-(OH)2-D3; 1α-(OH)-D5); 및 ZK 161422 (20-methyl-1,25-(OH)2-D3) 및 ZK 157202 (20-methyl-23-ene-1,25-(OH)2-D3)를 포함하는 Institute of Medical Chemistry-Schering AG의 약제; 1α-(OH)-D2; 1α-(OH)-D3 및 1α-(OH)-D4 을 포함한다. 추가적인 예시들은 1α,25-(OH)2-26,27-d6-D3; 1α,25-(OH)2-22-ene-D3; 1α,25-(OH)2-D3; 1α,25-(OH)2-D2; 1α,25-(OH)2-D4; 1α,24,25-(OH)3-D3; 1α,24,25-(OH)3-D2; 1α,24,25-(OH)3-D4; 1α-(OH)-25-FD3; 1α-(OH)-25-FD4; 1α-(OH)-25-FD2; 1α,24-(OH)2-D4; 1α,24-(OH)2-D3; 1α,24-(OH)2-D2; 1α,24-(OH)2-25-FD4; 1α,24-(OH)2-25-FD3; 1α,24-(OH)2-25-FD2; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-22-ene-D3; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-D3; 1α,25S-(OH)2-26-F3-D3; 1α,25-(OH)2-24-F2-D3; 1α,25S,26-(OH)2-22-ene-D3; 1α,25R,26-(OH)2-22-ene-D3; 1α,25-(OH)2-D2; 1α,25-(OH)2-24-epi-D3; 1α,25-(OH)2-23-yne-D3; 1α,25-(OH)2-24R-F-D3; 1α,25S,26-(OH)2-D3; 1α,24R-(OH)2-25F-D3; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-yne-D3; 1α,25R-(OH)2-26-F3-D3; 1α,25,28-(OH)3-D2; 1α,25-(OH)2-16-ene-23-yne-D3; 1α,24R,25-(OH)3-D3; 1α,25-(OH)2-26,27-F6-23-ene-D3; 1α,25R-(OH)2-22-ene-26-F3-D3; 1α,25S-(OH)2-22-ene-26-F3-D3; 1α,25R-(OH)2-D3-26,26,26-d3; 1α,25S-(OH)2-D3-26,26,26-d3; 1α,25R-(OH)2-22-ene-D3-26,26,26-d3 을 포함한다. 추가적인 예시들은 미국 특허 6,521,608에서 발견될 수 있다. 또한 예시로 미국 특허 6,503,893, 6,482,812, 6,441,207, 6,410,523, 6, 399,797, 6,392,071, 6,376,480, 6,372,926, 6,372,731, 6,359,152, 6,329,357, 6,326,503, 6,310,226, 6,288,249, 6,281,249, 6,277,837, 6,218,430, 6,207,656, 6,197,982, 6,127,559, 6,103,709, 6,080,878, 6,075,015, 6,072,062, 6,043,385, 6,017,908, 6,017,907, 6,013,814, 5,994,332, 5,976,784, 5,972,917, 5,945,410, 5,939,406, 5,936,105, 5,932,565, 5929,056, 5,919,986, 5,905,074, 5,883,271, 5,880,113, 5,877,168, 5,872,140, 5,847,173, 5,843,927, 5,840,938, 5,830,885, 5,824,811, 5,811,562, 5,786,347, 5,767,111, 5,756,733, 5,716,945, 5,710,142, 5,700,791, 5,665,716, 5,663,157, 5,637,742, 5,612,352, 5,589,471, 5,585,368, 5,583,125, 5,565,589, 5,565,442, 5,554,599, 5,545,633, 5,532,228, 5,508,392, 5,508,274, 5,478,955, 5,457,217, 5,447,924, 5,446,034, 5,414,098, 5,403,940, 5,384,313, 5,374,629, 5,373,004, 5,371,249, 5,430,196, 5,260,290, 5,393,749, 5,395,830, 5,250,523, 5,247,104, 5,397,775, 5,194,431, 5,281,731, 5,254,538, 5,232,836, 5,185,150, 5,321,018, 5,086,191, 5,036,061, 5,030,772, 5,246,925, 4,973,584, 5,354,744, 4,927,815, 4,804,502, 4,857,518, 4,851,401, 4,851,400, 4,847,012, 4,755,329, 4,940,700, 4,619,920, 4,594,192, 4,588,716, 4,564,474, 4,552,698, 4,588,528, 4,719,204, 4,719,205, 4,689,180, 4,505,906, 4,769,181, 4,502,991, 4,481,198, 4,448,726, 4,448,721, 4,428,946, 4,411,833, 4,367,177, 4,336,193, 4,360,472, 4,360,471, 4,307,231, 4,307,025, 4,358,406, 4,305,880, 4,279,826, 및 4,248,791을 보라.
발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 비타민 D와 비교하여 감소한 과칼슘혈 효과를 갖고 따라서 증가한 화합물의 용량은 동물에서 과칼슘혈을 야기하지 않고 투여될 수 있다. 감소한 과칼슘혈 효과는 1α,25-하이드록시비타민 D3 (칼시트리올)의 동일 도스 투여로 야기된 과칼슘혈 효과보다 더 적은 효과로 한정된다. 예시로서, EB 1089는 칼시트리올의 과칼슘혈 효과의 50%에 이르는 과칼슘혈 효과를 갖는다. 감소한 과칼슘혈 효과를 갖는 추가적인 활성 비타민 D 화합물은 Hoffman LaRoche로부터 가능한 Ro23-7553 및 R24-5531을 포함한다. 감소한 과칼슘혈 효과를 갖는 활성 비타민 D 화합물의 다른 예시들은 미국 특허 4,717,721에서 발견될 수 있다. 활성 비타민 D 화합물의 과칼슘혈 효과를 결정하는 것은 해당 기술분야에서 전형적인 기법이며 Hansen et al ., Curr . Pharm . Des . 6:803-828 (2000)에서 공개된 것처럼 도출될 수 있다.
발명의 한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 혈관 확장수술 또는 우회로 이식술보다 전에, 동시에 및/또는 이후에 동물에게 투여된다. 활성 비타민 D 화합물은 혈관 확장술 또는 우회로 이식술 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일 또는 그 이상 이전에 투여될 수 있다. 활성 비타민 D 화합물은 혈관 확장술 또는 우회로 이식술 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주일, 2주일, 3주일, 4주일 또는 그 이상 이후에 투여될 수 있고 6개월까지 지속될 수 있다. 어떤 실시예에서 활성 비타민 D 화합물은 혈관확장술 또는 우회로 이식술 전에, 동안에 및 후에 투여된다.
발명의 일면에서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제들은 활성 비타민 D 화합물에 추가하여 동물에게 투여된다. 활성 비타민 D 화합물은 하나 또는 그 이상의 치료적 약제의 투여에 선행하여(예를 들어, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상), 동시에 함께, 또는 이후에(예를 들어, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 36시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상) 투여될 수 있다.
특정한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물을 하나 또는 그 이상의 치료적 악제와 조합하여 투여하는 방법은 적어도 한번 반복될 수 있다. 방법은 치료적 반응을 얻거나 유지하기 위해 필요한 만큼, 예를 들어 한 번에서 약 열 번까지 여러 번 반복될 수 있다. 방법의 각각의 반복에 따라 활성 비타민 D 화합물과 하나 또는 그 이상의 치료적 약제들은 이전의 반복에서 사용된 것과 같거나 다를 수 있다. 추가적으로, 활성 비타민 D 화합물의 시간 주기와 그것의 투여되는 방식(즉, 매일의 또는 HDPA)은 반복시마다 달리할 수 있다.
발명의 몇몇 실시예에서, 스텐트는 혈관 확장수술 동안에 또는 후에 동맥에 도입된다. 재협착의 예방, 치료, 또는 개선에 유용한 것으로 알려져 있는 공지기술 중의 하나인 어떤 스텐트는 본 발명에서 사용될 수 있다. 특정한 실시예에서, 스텐트는 하나 또는 그 이상의 치료적 약제 또는 그 둘 모두와 활성 비타민 D 화합물과 함께 코팅되거나 담지될 수 있다. 비타민 D 화합물과 치료적 약제는 스텐트 위에 코팅되거나 스텐트에 담지된 기질 안쪽에 임의로 포함되고, 기질은 약제의 방출을 조절한다.
사용되었을 때, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제는 해당기술의 당업자에게 혈관 확장술 후의 재협착 또는 우회로 이식술 후의 협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 것으로 알려진 용량으로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 치료적 약제들은 약리학적 조성물과 효과적이라고 알려진 방법으로 투여된다. 예를 들면, 치료적 약제는 전신으로(예를 들어, 정맥주사로, 구강으로) 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
활성 비타민 D 화합물은 바람직하게는 약 0.5㎍에서 약 300㎍의 용량으로, 좀 더 바람직하게는 약 15㎍에서 약 200㎍의 용량으로 투여된다. 특유의 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 유효량은 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295 또는 300㎍ 또는 그 이상이다. 특정한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 효과적인 용량은 약 3㎍에서 약 300㎍ 사이이며, 좀 더 바람직하게는 약 15㎍에서 260㎍ 사이이며, 좀 더 바람직하게는 약 30㎍에서 240㎍ 사이이며, 좀 더 바람직하게는 약 50㎍에서 220㎍ 사이이며, 좀 더 바람직하게는 약 75㎍에서 200㎍ 사이이다. 특정한 실시예에서, 본 발명의 방법은 약 0.12㎍/(kg 체중)에서 약 3㎍/(kg 체중)의 도스로 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 경구적, 근육 내, 정맥주사, 비경구적, 직장, 비강, 국소 또는 연고 등의 어떠한 경로를 통해서 투여될 수 있다.
만일 활성 비타민 D 화합물이 매일 투여된다면, 용량은 과칼슘혈의 유발을 피하거나 축소하기 위해 예를 들어 약 0.5㎍에서 약 5㎍로 낮게 유지될 수 있을 것이다. 만일 활성 비타민 D 화합물이 감소한 과칼슘혈 효과를 갖는다면, 과칼슘혈의 결과 없이 더 높은 매일의 용량이, 예를 들어 약 10㎍에서 약 20㎍ 또는 더 높은 양이(약 50㎍에서 약100㎍ 까지)투여될 수 있을 것이다.
발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 HDPA에 의해 투여되고 따라서 활성 비타민 D 화합물의 높은 용량은 과칼슘혈을 유발하지 않고 투여될 수 있다. HDPA는 계속되는 간헐성의 투여 일정이나 계속적이지 않은 간헐성의 투여 일정의 간헐적으로 활성 비타민 D 화합물을 투여하는 것에 대해 언급한다. 활성 비타민 D 화합물의 높은 용량은 상기 절에서 언급한 약 3㎍보다 더 큰 용량을 포함한다. 따라서, 본 발명의 특정한 실시예에서, 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 개선을 위한방법은 활성 비타민 D 화합물의 높은 용량을 간헐적으로 투여하는 것을 망라한다. HDPA의 빈도는 제한되지 않는 예로서 화합물 또는 조성물의 약동학 변수 및 활성 비타민 D 화합물의 동물에 대한 약력학 효과를 포함하는 많은 요소로 제한될 수 있다. 예를 들면, 신장에 장애가 있는 동물은 이러한 동물들의 칼슘 분비 능력의 감소 때문에 더 적은 빈도의 활성 비타민 D 화합물 투여를 요구할 수 있다.
다음은 단지 좋은 예이며 용어 HDPA가 망라할 수 있는 당업자에 의해 설계된 어떠한 불연속의 투여 계획을 단순히 묘사하는 역할을 한다.
한 예시에서, 활성 비타민 D 화합물은 많아야 매 3일에 한 번, 매 4일에 한 번, 매 5일에 한 번, 매 6일에 한 번, 매 7일에 한 번, 매 8일에 한 번, 매 9일에 한 번, 또는 매 10일에 한 번 투여될 수 있다. 투여는 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 1 달, 2 달 또는 3 달, 또는 그 이상 지속될 수 있다. 임의로, 휴식기 후에, 활성 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 일정 하에서 투여될 수 있다. 휴식기는 동물에 대한 활성 비타민 D 화합물의 약력학 효과에 따라 1주, 2주, 3주, 또는 4주, 또는 더 길 수 있다.
또 다른 예시에서, 활성 비타민 D 화합물은 3개월 동안 일주일에 한 번 투여될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 비타민 D 화합물은 4주 주기의 3주 동안 일주일에 한 번 투여될 수 있다. 1주 휴식기 후에, 활성 비타민 D 화합물은 같은 또는 다른 일정 하에서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 도스 일정의 더 나아간 예시는 그것의 전체가 참고를 위해 도입된 미국 특허 6,521,608에서 제공된다.
상기 설명된 투여 일정은 예증하는 목적으로만 제공되며 제한으로 고려되어서는 아니될 것이다. 해당 기술분야의 당업자는 모든 활성 비타민 D 화합물은 발명의 범위 안에 있으며 활성 비타민 D 화합물 투여의 정확한 도스와 일정은 많은 요소에 기인하여 바꿀 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
질병 또는 장애의 극심한 또는 만성적인 처치에서의 약리학적 약제의 치료적으로 효과적인 용량은 처치된 질병 또는 장애, 특정한 약리학적 약제 및 투여 경로를 포함하는, 그러나 제한되지는 않는 요소에 따라 다를 수 있다. 발명의 방법에 따라, 활성 비타민 D 화합물의 효과적인 용량은 재협착 또는 협착의 예방, 치료, 또는 개선에 효과적인 화합물의 임의의 용량이다. 활성 비타민 D 화합물의 높은 용량은 약 3㎍에서 약 300㎍ 용량이거나 또는 상기 논의된 것처럼 이러한 범위 안의 임의의 용량일 수 있다. 투여량, 투여 빈도, 지속 또는 그들의 임의의 조합은 투여 경로, 약동학 및 약리학적 약제의 약력학 효과 뿐 아니라 나이, 몸무게, 반응 및 동물의 과거의 신체병력에 따라서도 또한 바꿀 수 있다. 이러한 요소들은 당업자에게 있어 일상적으로 고려되어진다.
비타민 D 화합물의 흡수와 정화치 비율은 해당 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 요소들의 다양성에 따라 영향을 받는다. 상기 논의된 바와 같이, 활성 비타민 D 화합물의 약동학 속성은 과칼슘혈의 발병을 유발시키지 않고 혈액에서 얻어질 수 있는 비타민 D 화합물의 피크 농도를 제한한다. 흡수, 분포, 결합 또는 조직에서의 국지화, 생체 내 변화 및 활성 비타민 D 화합물의 배출의 비율과 범위는 모두 투여될 수 있는 약리학적 약제의 빈도에 영향을 미친다.
발명의 한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 약 0.1nM에서 약 25nM의 활성 비타민 D 화합물의 피크 플라즈마 농도를 얻기에 충분한 용량으로 투여된다. 특정한 실시예에서, 발명의 방법은 0.1nM, 0.2nM, 0.3nM, 0.4nM, 0.6nM, 0.7nM, 0.8nM, 0.9nM, 1nM, 2nM, 3nM, 4nM, 5nM, 6nM, 7nM, 8nM, 9nM, 10nM, 12.5nM, 15nM, 17.5nM, 20nM, 22.5nM 또는 25nM 또는 그 안의 다른 임의의 농도 범위의 피크 플라즈마 농도를 얻는 활성 비타민 D 화합물을 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 약 0.5 nM, 바람직하게는 약 0.5 nM에서 약 25nM, 좀 더 바람직하게는 약 5 nM에서 약 20 nM, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 10nM에서 15 nM을 초과하는 활성 비타민 D 화합물의 피크 플라즈마 농도를 얻는 용량으로 투여된다.
다른 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물은 적어도 약 0.12 ㎍/(kg 체중)의 용량으로, 좀 더 바람직하게는 적어도 약 0.5 ㎍/(kg 체중)의 용량으로 투여된다.
해당 분야의 기술 중 하나는 이러한 표준 용량이 대략 70 kg의 평균 사이즈의 성인을 위한 것이며 상기 언급한 바와 같이 경로적으로 고려되는 요소를 위해 조절될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특정한 실시예에서, 발명의 방법은 피크 플라즈마 농도를 재빠르게, 예를 들어 4시간 안에 얻는 활성 비타민 D 화합물의 용량을 투여하는 것을 좀 더 포함한다. 더 나아간 실시예에서, 본 발명의 방법은 예를 들어 제거 반감기가 12시간 보다 적은 것과 같이 빠르게 제거되는 활성 비타민 D 화합물의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
활성 비타민 D 화합물의 높은 농도를 얻는 것이 유용한 반면에, 그것은 임상 안전성, 예를 들어 과칼슘혈과 균형을 이루어야 한다. 따라서, 발명의 일면에서, 발명의 방법은 혈관 확장술 또는 우회로 이식술의 전에, 동안에, 또는 후에 동물에게 활성 비타민 D 화합물의 HDPA를 투여하는 것을 망라하며, 과칼슘혈과 관련한 증상에 대해 동물을 관찰한다. 그러한 증상은 연부조직의 석회화(예를 들어, 심장조직), 증가한 골밀도, 및 과칼슘혈 신장병을 포함한다. 또한 다른 실시예에서, 발명의 방법은 혈관 확장술 또는 우회로 이식술의 전에, 동안에, 또는 후에 동물에게 활성 비타민 D 화합물의 HDPA를 투여하는 것을 망라하며, 칼슘 플라즈마 농도가 약 10.2mg/dL보다 적다는 것을 확실하게 하기 위해 과칼슘혈과 관련한 증상에 대해 동물을 관찰한다.
특정한 실시예에서, 비타민 D 화합물의 높은 혈액 수준은 칼슘을 혈액 안으로 전달하는 것을 감소시키는 것과 관련하여 안전하게 얻어질 수 있다. 한 실시예에서, 감소한 칼슘 식이와 함께 투여했을 때 더 높은 활성 비타민 D 화합물 농도가 과칼슘혈의 발병 없이 안전하게 획득될 수 있다. 한 예시에서, 칼슘은 흡수제, 리간드(ligand), 킬레이트(chelate), 또는 소장을 통해 혈액 안으로 수송될 수 없는 다른 결합 부위에 의해 붙잡힐 수 있다. 또 다른 예시에서, 용골세포 활성의 비율은 활성 비타민 D 화합물과 관련하여, 예를 들어 졸레드로네이트(zoledronate), 파미드로네이트(pamidronate), 또는 알렌드로네이트(alendronate)와 같은 비스포스포네이트(bisphosphonate), 또는 예를 들어 덱사메타손(dexamethasone) 또는 프레드니손(prednisone)과 같은 코르티코스테로이드(corticosteroid)등을 투여함으로써 저해될 수 있다.
특정한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물의 높은 혈액 수준은 칼슘 정화치의 비율을 최대화하는 것과 관련하여 안전하게 얻어질 수 있다. 한 예시에서, 칼슘 배출은 충분한 수화(hydration) 및 염 흡입을 보장 함으로써 증가할 수 있다. 다른 예시에서, 이뇨 치료는 칼슘 배출을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
활성 비타민 D 화합물이 국지적으로 적용될 때, 예를 들어 스텐트의 코팅으로, 활성 비타민 D 화합물 또는 칼슘의 혈액 수준은 활성 비타민 D 화합물의 전신에서 감지할 수 있는 수준 또는 전신 칼슘 수준에 영향을 미치는 결과를 낼 것 같지 않으므로 관찰할 필요는 없다.
활성 비타민 D 화합물은 활성 비타민 D 화합물이 그것의 의도된 목적, 예를 들어 항-증식적 효과를 갖는 등의 목적을 성취하는 데 효과적인 양으로 존재하는 약리학적으로 허용 가능한 담체, 포함하는 약리학적 조성물의 일부분으로 투여될 수 있다. 약리학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 부형제(excipient), 희석액 또는 해당기술분야의 당업자에게 알려진 본 발명의 제형화의 방법에 적절한 임의의 다른 구성요소를 좀 더 포함할 수 있다. 약리학적 조성물은 재협착의 예방, 치료, 또는 개선에서 전형적으로 부가물로써 사용된 다른 화합물을 추가적으로 포함할 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "약리학적 조성물"은 예를 들어 경구적으로 가능하면 경구 투여가 예상되고, 국소적으로 가능하면 국소 투여가 예상되는 등 개별 구성요소 또는 성분 그 자체로 약리학적으로 허용가능한 조성물을 정의하는 것으로 이해된다.
약리학적 조성물은 단일 단위 복용 형태로 준비될 수 있다. 복용 형태는 경구적, 점막(비강, 설하, 질, 구강, 직장), 비경구적(정맥 내, 근육 내, 동맥 내), 또는 국소적 투여에 적합한 형태이다. 본 발명의 바람직한 복용 형태는 경구적 복용 형태 및 정맥 내 복용 형태를 포함한다.
정맥 내 형태는 제한되지 않는 예로서 볼러스(bolus) 및 드립(drip) 주사를포함한다. 바람직한 실시예에서, 정맥 내 복용 형태는 그들이 대상의 오염물질에 대항하는 자연적인 방어선을 전형적으로 우회하기 때문에 대상에의 투여에 우선하여 효과가 없거나 또는 효과가 없게 될 수 있다. 정맥 내 복용 형태의 예시들은 제한되지 않는 예로서 USP를 주사하기 위한 물; 제한되지 않는 예로서 소듐 클로라이드 주사(Sodium Chloride Injection), 링거 주사(Ringer's Injection), 덱스트로스 주사(Dextrose Injection), 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사, 및 유산화된 링거 주사를 포함하는 수용성 매개체; 제한되지 않는 예로서 에틸 알코올(ethyl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol)를 포함하는 물과 섞을 수 있는 매개체; 제한되지 않는 예로서 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올리에트(ethyl oleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)를 포함하는 수용성이 아닌 수용체를 포함한다.
발명의 바람직한 실시예에서, 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약리학적 조성물은 에멀전 예비농축제형이다. 발명의 조성물은 활성 비타민 D 화합물 치료와 관련한 해당 기술분야에서 지금까지 직면한 어려움, 그 중에서도 환자에게 투여하는 화합물의 바람직하지 않은 약동학 변수를 포함하는 어려움을 충족하거나 또는 실질적으로 감소시킨다.
본 발명의 일면에 따르면, 친유상(liphophilic phase) 성분(a), 하나 또는 그 이상의 계면활성제(b), 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약리학적 조성물이 제공된다; 상기의 조성물은 에멀전 예비농축으로, 물과 희석되는 경우, 물에서 약 1:1의 비율 또는 상기 물이 더 많게 조성되며, 400nm에서 0.3보다 더 큰 흡광도를 갖는 에멀전을 형성한다. 발명의 약리학적 조성물은 친수상(hydrophilic phase) 성분을 좀 더 포함할 수 있다.
발명의 또 다른 면은, 물(또는 다른 수용성 용액)과 에멀전 예비농축을 포함하는 약리학적 에멀전 조성물이 제공된다.
여기에서 사용된 용어 "에멀전 예비농축"은 예를 들어 물과 접촉된 에멀전을 제공하는 것이 가능한 시스템을 의미하는 것으로 의도된다. 여기에서 사용된 용어 "에멀전"은 물과 소수성(친유성)유기성분을 포함하는 유기성분을 포함하는 콜로이드(colloid) 분산을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "에멀전"은 하기에 특정되는 "서브미크론 액적 에멀전" 뿐만 아니라 해당 기술 분야의 당업자들에게 이해되는 전통적인 에멀전을 망라하는 것으로 의도된다.
여기에서 사용된 용어 "서브미크론 액적 에멀전"은 물과 소수성(친유성)유기성분을 포함하는 유기성분을 포함하는 분산물로서, 유기 성분들로부터 형성된 물입자 또는 약 1000nm보다 더 적은 평균 최대 부피를 갖는 입자들을 의미하는 것으로 의도된다.
서브미크론 액적 에멀전은 다음의 특징 중 하나 또는 그 이상을 소유함으로써 확인될 수 있다. 이들은 이들 성분들이 접촉되었을 때 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되며, 그것은 예를 들어 열 또는 높은 전단 설비의 사용 또는 다른 실질적인 교반(agitation)의 부재와 같이 실질적으로 에너지의 공급이 없는 경우를 들 수 있다. 그들은 열역학적 안정을 나타내며 단상(monophasic)이다.
다른 구조들은 예를 들어 얇은 층을 가진 액정 크리스탈, 6각형 또는 등방 대칭 등의 실행 가능한 것인 반면에 서브미크론 액적 에멀전의 입자들은 구형일 수 있다. 일반적으로, 서브미크론 액적 에멀전은 액적 또는 약 50nm 에서 약 1000nm 사이의, 바람직하게는 약 200nm 에서 약 300nm 사이의 최대 부피(예를 들어 평균 지름)를 갖는 입자를 포함한다.
본 발명의 약리학적 조성물은 일반적으로 물에 희석된 에멀전을 형성할 것이다. 에멀전은 본 발명에 따라 물로 희석한 에멀전 예비농축의 조성 비율이 약 1:1 또는 상기 물이 더 많은 조성 비율로 물에서 형성할 것이다. 본 발명에 따라, 조성물에 대한 물의 비율은 예를 들어 1:1 및 5000:1일 수 있다. 예를 들어, 물의 조성물에 대한 비율은 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 200:1, 300:1, 500:1, 1000:1, 또는 5000:1 일 수 있다. 숙달된 당업자는 임의의 주어진 상황 또는 환경에서 적절한 조성물에 대한 물의 각각의 비율을 쉽게 알아낼 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 언급된 에멀전 예비농축의 물에 대한 희석에 따라 형성된 에멀전은 400nm에서 0.3보다 더 큰 흡광도를 형성할 것이다. 본 발명의 에멀전 예비농축의 1:100 희석에 따라 형성된 에멀전의 400nm에서의 흡광도는 예를 들어 0.3과 4.0 사이일 수 있다. 예를 들면, 400nm에서의 흡광도는 약 0.4, 0.5, 0.6, 1.0, 1.2, 1.6, 2.0, 2.2, 2.4, 2.5, 3.0, 또는 4.0일 수 있다. 액체 용액의 흡광도를 결정하기 위한 방법은 해당 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 숙달된 당업자는 물에 대한 희석에 따라, 발명의 범위 안에 있는 임의의 개개의 흡광도를 갖는 에멀전을 얻기 위해서 발명의 에멀전 예비농축의 성분의 비율을 쉽게 알아내고 조절할 수 있을 것이다.
본 발명의 약리학적 조성물은 예를 들어 고체로, 반(semi)-고체로, 또는 액체 형상일 수 있다. 본 발명의 반-고체 형상은 겔, 페이스트, 크림 및 연고를 포함하여 해당 기술분야의 숙달된 당업자에게 알려진 임의의 반-고체 형상일 수 있다.
본 발명의 약리학적 조성물은 친유상 성분을 포함한다. 친유성 성분으로서의 사용을 위한 적절한 구성요소들은 물과 섞일 수 없는 임의의 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 그러한 용매들은 적절하게 없거나 또는 실질적으로 계면활성제 기능이 없을 것이다.
친유상 성분은 모노-, 다이-, 또는 트리글리세라이드를 포함할 수 있다. 발명의 범위에서 사용되었을 모노-, 다이-, 및 트리글리세라이드는 C6, C8, C10, C12, C14, C16, C18, C20, 및 C22 지방산에서 유도된 것들을 포함한다. 전형적인 다이글리세라이드는 특히, 다이올레인(diolein), 다이팔미톨레인(dipalmitolein), 및 혼합된 카프릴린-카프린 다이글리세라이드(caprylin-caprin diglyceride)를 포함한다. 바람직한 트리글리세라이드는 식물성 기름, 생선유, 동물지방, 수소화된(hydrogenated) 식물성 기름, 부분적으로 수소화된 식물성 기름, 합성된 트리글리세라이드, 변형된 트리글리세라이드, 분획된 트리글리세라이드, 중간길이 및 긴길이 체인 트리글리세라이드, 구조화된 트리글리세라이드 및 그들의 혼합을 포함한다.
상기 나열된 트리글리세라이드 중에서, 바람직한 트리글리세라이드는 이하를 포함한다: 아몬드유; 바바수(babassu)유; 유리지치(borage)유; 까막까치밥씨앗(blackcurrent seed)유; 카놀라(canola)유; 캐스터(caster)유; 코코넛(coconut)유; 옥수수유; 면실유; 달맞이꽃(evening primrose)유; 포도씨유; 땅콩(groundnut)유; 겨자씨유; 올리브유; 팜(palm)유; 팜씨(palm kernel)유; 땅콩(peanut)유; 유채(rape)씨유; 잇꽃(safflower)유; 참깨유; 상어간유; 콩(soybean)유; 해바라기유; 수소화된 캐스터유; 수소화된 코코넛유; 수소화된 팜유; 수소화된 콩유; 수소화된 식물성 기름; 수소화된 면실유 및 캐스터유; 부분적으로 수소화된 콩유; 부분적으로 수소화된 콩과 면실유; 글리세릴 트리카프로에이트(glyceryl tricaproate); 글리세릴 트리카프릴레이트; 글리세릴 트리카프레이트; 글리세릴 트리운데카노에이즈; 글리세릴 트릴라우레이트; 글리세릴 트리올레이트; 글리세릴 트릴리노레이트; 글리세릴 트릴리놀네이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리노리에이트; 및 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트.
바람직한 트리글리세라이드는 상표명 LABRAFAC CC 하에서 가능한 중간길이 체인 트리글리세라이드이다. 다른 바람직한 트리글리세라이드는 중성유를 포함하는데, 예를 들어 중성식물유, 특히 알려지고 상표명 MIGLYOL 하에서 상업적으로 이용 가능한 세분화된 코코넛유 제품 MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; 및 CAPTEX 355을 포함한다.
또한 적절한 것들은 제품 MYRITOL 813을 포함하는, 공지의 상표명 MYRITOL 로 상업적으로 이용가능한 카프릴릭-카프릭 산 트리글리세라이드이다. 이 분야의 좀 더 적절한 제품은 CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 및 MAZOL 1400이다.
친유상 성분으로서 특별히 바람직한 것은 제품 MIGLYOL 812이다. (미국 특허 5,342,625를 보라)
본 발명의 약리학적 조성물은 친수상 성분을 좀 더 포함할 수 있다. 친수상 성분은 예를 들어 약리학적으로 허용 가능한 C1-5 알킬 또는 테트라하이드로퍼풀릴 다이- 또는 저분자량 단일- 또는 폴리-옥시-알카네디올의 부분 에테르 등을 포함할 수 있다. 적절한 친수상 성분은 예를 들어 다이-, 또는 일부분의-, 특히 일부분의-, 모노- 또는 폴리-, 특히 모노- 또는 다이-, 2에서 12, 특히 4 탄소를 포함하는 -옥시-알카네디올을 포함한다. 바람직하게는 모노- 또는 폴리-옥시-알카네디올 부위는 직쇄이다. 본 발명에 관련한 전형적인 친수상 성분의 사용은 상표명 TRANSCUTOL 및 COLYCOFUROL로 알려져 있고 상업적으로 이용가능한 것들이다.(미국 특허 5,342,625를 보라)
특별히 바람직한 실시예에서, 친수상 성분은 1,2-프로필렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 친수상 성분은 물론 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 임의의 추가적인 성분은 활성 비타민 D 화합물이 충분히 녹을 수 있는 물질을 포함하여, 비타민 D 화합물 담체 매개물로서의 친수성측면의 효능은 물질적으로 손상되지 않는다. 가능한 추가적인 친수상 성분의 예시들은 저급(즉, C1-5)알카놀, 특히 에탄올을 포함한다.
본 발명의 약리학적 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함한다. 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 또는 친유성 계면활성제 또는 그들의 혼합을 포함한다. 특별히 바람직한 것은 이온화되지 않은 친수성 및 이온화되지 않은 친유성 계면활성제이다.
적절한 친수성 계면활성제는 천연 또는 수소화된 식물성 기름 및 에틸렌 글리콜, 즉 폴리옥시에틸렌 글리콜레이티드 천연 또는 수소화된 식물성 기름, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 글리콜레이티드 천연 또는 수소화된 캐스터유의 반응산물을 포함한다. 그러한 제품은 알려진 기술로, 즉 천연 또는 수소화된 캐스터유 또는 이들의 분획물과 에틸렌 옥사이드와의 반응. 예로 유리 폴리에틸렌글리콜 성분을 생성물로 부터 즉 독일 Auslegeschriften 1,182,388 및 1,518,819에서 공개된 방법으로 선택적으로 제거하면서, 약 1:35에서 약 1:60의 몰의 비율로 반응시켜 얻어질 수 있다.
본 약리학적 화합물에서 사용하기에 적절한 친수성 계면활성제는 또한 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 즉 모노- 및 트릴라우릴, 팔미틸, 스테이랄 및 상표명 TWEEN으로 알려지고 상업적으로 이용가능한 올레일 에스테르를 포함한다. 다음의 제품을 포함한다:
TWEEN 20 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트)
TWEEN 40 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트)
TWEEN 60 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트)
TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트)
TWEEN 65 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트)
TWEEN 85 (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트)
TWEEN 21 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트)
TWEEN 61 (폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트), 및
TWEEN 81 (폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올리에이트).
이 분류에서 발명의 조성물로 사용하기에 특별히 바람직한 제품은 상기 제품 TWEEN 40 및 TWEEN 80이다.(Hauer.et al ., 미국 특허 5,342,625를 보라)
또한 본 약리학적 화합물에서 사용하기에 적합한 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시틸렌 스테아릭 산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름; 폴리올과, 예를 들어 지방산, 글리세라이드, 식물성 기름, 수소화된 식물성 기름, 및 스테롤의 반응혼합물; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코-폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블락 코-폴리머; 다이옥틸숙시네이트, 다이옥틸소듐설포숙시네이트, 다이-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 소듐 라우릴설페이트; 포스포리피드, 특히 레시틴, 예를 들어 콩 레시틴; 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이- 지방산 에스테르 예를 들어 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 다이라우레이트, 프로필렌 글리콜하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 및, 특별히 바람직하게는, 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭 산 다이에스테르; 및 담즙 염, 예를 들어 소듐 타우로콜레이트와 같은 알칼리 금속 염 등이 있다.
적절한 친유성 계면활성제는 알코올; 폴리옥시에틸렌 알킬에테르; 지방산; 담즙산; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸레이티드 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 글리세라이드; 모노/다이글리세라이드의 젖산 에스테르; 프로필렌 글리콜 다이클리세라이드; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블락 코폴리머; 트랜스-에스테르화된 식물성 기름; 스테롤; 당 에스테르; 당 에테르; 수크로글리세라이드; 폴리옥시에틸렌 식물성 기름; 폴리옥시에틸렌 수소화된 식물성 기름; 폴리올 및 지방산, 글리세라이드, 식물성 기름, 수소화된 식물성 기름, 및 스테롤로 구성되는 군의 적어도 1개의 반응혼합물; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 약리학적 화합물의 사용에서 적절한 친유성 계면활성제는 또한 천연 식물성 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 제품을 포함한다. 그러한 트랜스-에스테르화 제품은 해당 기술에서 알려져 있고 미국 특허 3,288,824에서 설명된 일반적인 과정을 따라서 얻어질 수 있다. 그들은 다양한 천연(즉 수소화되지 않은)식물성 기름, 예를 들어 옥수수유, 커넬유, 아몬드유, 땅콩유, 올리브유 및 팜유 및 그들의 폴리에틸렌 글리콜과의 혼합, 특히 평균 분자랑이 200에서 800인 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스-에스테르화 산물을 포함한다. 바람직한 것들은 폴리에틸렌 글리콜(즉 평균 분자량이 200에서 800인) 1 몰부를 가진 천연 식물성 기름 트리글리세라이드의 2 몰부의 트랜스-에스테르화에 의해 얻어진 제품이다. 저의된 클래스의 트랜스-에스테르화 산물의 다양한 형태는 상표명 LABRAFIL로 알려지고 상업적으로 이용된다.
본 약리학적 조성물의 사용에 적절한 추가적인 친유성 계면활성제는 친유성 비타민 유도체, 즉 토코페롤 PEG-1000 숙시네이트("비타민 E TPGS")를 포함한다.
또한 본 약리학적 조성물의 사용에 적절한 지방친화 계면활성제는 모노-, 다이-, 및 모노/다이-글리세라이드, 특히 글리세롤과 카프릴릭 또는 카프릭 산의 에스테르화 산물; 소르비탄 지방산 에스테르; 펜타에리트라이트-지방산 에스테르 뿐 아니라 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬린 글리콜 에테르, 예를 들어 펜타에리트라이트- -다이올리에이트, -다이스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트; 모노글리세라이드, 즉 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트; 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴; 및 스테롤 및 그들의 유도체, 예를 들어 콜레스테롤 및 그들의 유도체, 특히 파이토스테롤, 즉 시토스테롤, 캠페스테롤 또는 스티그마스테을 포함하는 산물 및 그 에틸렌 옥사이드 부가물, 예를 들어 콩 스테롤 및 그 유도체.
여러 개의 상업적 계면활성제 조성물이, 예를 들어 트랜스-에스테르화 반응에서 트리글리세라이드 출발물질의 불완전한 반응 결과로서 소량에서 적량의 트리글리세라이드를 포함하는 것이 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 본 약리학적 조성물의 사용을 위해 적절한 계면활성제는 이러한 트리글리세라이드를 포함하는 계면활성제를 포함한다. 트리글리세라이드를 포함하는 상업적인 계면활성제 조성물의 예시들은 계면활성제 족 GELUCIRES, MAISINES, 및 IMWITORS의 몇몇 구성원을 포함한다. 이러한 화합물의 특정한 예시들은 GELUCIRE 44/14 (포화된 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드); GELUCIRE 50/13 (포화된 폴리글리콜라이즈드 클리세라이드); GELUCIRE 53/10 (포화된 폴리글리콜라이즈드 글리세라이드); GELUCIRE 33/01 (C8-C18 포화된 지방산의 반-합성 트리글리세라이드); GELUCIRE 39/10 (반-합성 글리세라이드); 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05 등과 같은 다른 GELUCIERS; MAISINE 35-Ⅰ (지방친화 글리세라이드); 및 IMWITOR 742 (카프릴릭/카프릭 글리세라이드)이다. (미국 특허 6,267,985를 보라)
여전히 다른 상당량의 트리글리세라이드를 갖는 상업적인 계면활성제 조성물들은 해당 기술의 당업자에게 알려져 있다. 계면활성제 뿐만 아니라 트리글리세라이드를 포함하는 그러한 조성물들은 계면활성제의 전부 또는 일부분 뿐만 아니라 본 발명의 친유상 성분의 전부 또는 일부분을 제공하는 데 적절할 수 있음이 이해되어야 한다.
발명의 조성에서의 성분들의 상대비율은, 물론, 관계하고 있는 특이한 종류의 조성물에 상당히 크게 의존하여 다양할 것이다. 상대비율은 또한 조성에서의 성분의 특정한 기능에 의존하여 다양할 것이다. 상대비율은 또한 적용될 특정성분과 제품 조성의 요구되는 물리적 특징, 즉 국소적 사용을 위한 조성의 경우에 있어서, 이것이 자유 유체인지 또는 페이스트인지에 따라 다양할 것이다. 임의의 특정한 실례에서 실행할 수 있는 비율의 측정은 일반적으로 해당 기술분야의 당업자의 능력범위내에 있을 것이다. 모든 지적된 비율 및 하기 설명된 상대 중량 범위는 따라서 바람직한 것을 지시하는 것으로 또는 독자적으로 발명을 설명하는 것으로만 이해되며, 발명을 그것의 가장 폭넓은 범위에서 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
발명의 친유상 성분은 조성물의 총 중량에 대하여 약 30%에서 90%의 양으로 적당하게 존재할 것이다. 바람직하게는, 친유상 성분은 조성물의 총 중량에 대하여약 50%에서 약 85%의 양으로 존재한다.
계면활성제 또는 본 발명의 계면활성제를 조성물의 총 중량에 대하여 약 1%에서 약 50%의 양으로 적당하게 존재할 것이다. 바람직하게는, 계면활성제는 조성물의 총 중량에 대하여 약 5%에서 약 40%로 존재한다.
본 발명의 조성물에서 활성 비타민 D 화합물의 양은 예를 들면 의도된 투여와 다른 성분들의 함량에 따라 물론 다양할 수 있다. 일반적으로, 그러나 본 발명의 활성 비타민 D 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.005% 에서 20%의 양으로 적당하게 존재할 것이다. 바람직하게는, 활성 비타민 D 화합물은 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.01%에서 15%의 양으로 존재한다.
발명의 친수상 성분은 조성물의 총 중량에 대하여 약 2%에서 약 20%의 양으로 적당하게 존재할 것이다. 바람직하게는, 친수상 성분은 조성물의 총 중량에 대하여 약 5%에서 15%의 양으로 존재한다.
발명의 약리학적 조성물은 반-고체 제형으로 있을 수 있다. 발명의 범위 안에 있는 반-고체 제형은 예를 들어 조성물의 총 중량에 대하여 약 60%에서 약 80%의 양으로 존재하는 친유상 성분을 포함할 수 있고, 조성물의 총 중량에 대하여 약 5%에서 35%의 양으로 존재하는 계면활성제, 및 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.01%에서 약 15%의 양으로 존재하는 활성 비타민 D 화합물을 포함할 수 있다.
발명의 약리학적 조성물은 액체 제형으로 있을 수 있다. 발명의 범위 안에 있는 액체 제형은 예를 들어 조성물의 총 중량에 대하여 약 50%에서 약 60%의 양으로 존재하는 친유상 성분, 조성물의 총 중량에 대하여 약 4%에서 약 25%의 양으로 존재하는 계면활성제, 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.01%에서 약 15%의 양으로 존재하는 활성 비타민 D 화합물, 조성물의 총 중량에 대하여 약 5%에서 약 10%의 양으로 존재하는 친수상 성분을 포함할 수 있다.
사용될 수 있는 추가적인 성분은 아래와 같으며, 각각의 성분의 백분율은 활성 비타민 D 화합물을 제외한 조성물의 중량에 대한 것이다:
a. Gelucire 44/14 약 50%
Miglyol 812 약 50%;
b. Gelucire 44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol 812 약 40%;
c. Gelucire 44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol 812 약 30%;
d. Gelucire 44/14 약 40%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 30%;
e. Gelucire 44/14 약 40%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol 812 약 40%;
f. Gelucire 44/14 약 30%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 40%;
g. Gelucire 44/14 약 20%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 50%;
h. 비타민 E TPGS 약 50%
Miglyol 812 약 50%;
i. Gelucire 44/14 약 60%
비타민 E TPGS 약 25%
Miglyol 812 약 15%;
j. Gelucire 50/13 약 30%
비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol 812 약 65%;
k. Gelucire 50/13 약 50%
Miglyol 812 약 50%;
l. Gelucire 50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol 812 약 40%;
m. Gelucire 50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol 812 약 30%;
n. Gelucire 50/13 약 40%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 30%;
o. Gelucire 50/13 약 40%
비타민 E TPGS 약 20%
Miglyol 812 약 40%;
p. Gelucire 50/13 약 30%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 40%;
q. Gelucire 50/13 약 20%
비타민 E TPGS 약 30%
Miglyol 812 약 50%;
r. Gelucire 50/13 약 60%
비타민 E TPGS 약 25%
Miglyol 812 약 15%;
s. Gelucire 44/14 약 50%
PEG 4000 약 50%;
t. Gelucire 50/13 약 50%
PEG 4000 약 50%;
u. 비타민 E TPGS 약 50%
PEG 4000 약 50%;
v. Gelucire 44/14 약 33.3%
비타민 E TPGS 약 33.3%
PEG 4000 약 33.3%;
w. Gelucire 50/13 약 33.3%
비타민 E TPGS 약 33.3%
PEG 4000 약 33.3%;
x. Gelucire 44/14 약 50%
비타민 E TPGS 약 50%;
y. Gelucire 50/13 약 50%
비타민 E TPGS 약 50%;
z. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol 812 약 95%;
aa. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol 812 약 65%
PEG 4000 약 30%;
ab. 비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol 812 약 90%;
ac. 비타민 E TPGS 약 5%
Miglyol 812 약 85%
PEG 4000 약 10%; 및
ad. 비타민 E TPGS 약 10%
Miglyol 812 약 80%
PEG 4000 약 10%.
발명의 한 실시예에서, 약리학적 조성물은 활성 비타민 D 화합물, 친유성 성분, 및 계면활성제를 포함한다. 치유성 성분은 약 1%에서 약 100%의 임의의 백분율로 존재할 수 있다. 친유성 성분은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%로 존재할 수 있다. 계면활성제는 약 1%에서 약 100%의 임의의 백분율로 존재할 수 있다. 계면활성제는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% 로 존재할 수 있다. 한 실시예에서, 친유성 성분은 MIGLYOL 812이고 계면활성제는 비타민 E TPGS이다. 바람직한 실시예에서, 약리학적 조성물은 50% MIGLYOL 812 및 50% 비타민 E TPGS, 90% MIGLYOL 812 및 10% 비타민 E TPGS, 또는 95% MIGLYOL 812 및 5% 비타민 E TPGS를 포함한다.
발명의 또 다른 실시예에서, 약리학적 조성물은 활성 비타민 D 화합물과 친유성 성분, 예를 들어 대략 100% MIGLYOL 812를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 약리학적 조성물은 50% MIGLYOL 812, 50% 비타민 E TPGS, 및 적은 양의 BHA 및 BHT를 포함한다. 이 제형은 화학적으로 물리적으로 모두 뜻밖에 안정한 것으로 밝혀졌다(실시예 3을 보라). 강화된 안정성은 더 긴 보관수명(shelf life)를 가진 조성물을 제공한다. 중요하게, 안정성은 또한 조성물을 실내 온도에서 저장되도록 허락하고, 그것에 의하여 합병증과 냉장고에서 저장하는 비용을 피한다. 추가적으로, 이 조성물은 경구적 투여에 적절하고 활성 비타민 D 화합물의 높은 용량의 용해도를 높이는 것이 가능한 것으로 나타났으며, 그것에 의하여 과칼슘혈 질병과 다른 장애들의 치료를 위한 활성 비타민 D 화합물의 고용량 펄스 투여가 가능해지는 것이다.
본 발명의 활성 비타민 D 화합물을 포함하는 약리학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 첨가물을 더 포함할 수 있다. 해당 기술분야에서 잘 알려진 첨가물, 예를 들어 점증제(detackifier), 항-거품제(anti-foaming agent), 완충제, 항산화제(antioxidant)(예를 들어 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 하이드록시 아니솔(BHA), 부틸 하이드록시 톨루엔(BHT) 및 토코페롤, 예를 들어 알파-토코페롤(비타민 E)), 보존제, 킬레이팅 약제, 비스코모듈레이터(viscomodulator), 토니시피어(tonicifier), 플라보란트(flavorant), 콜로란트 오도란트(colorant odorant), 오파시피어(opacifier), 서스펜딩 약제, 바인더, 필러, 플라스티사이저(plasticizer), 윤활제 및 그들의 혼합물.
이러한 첨가물의 양은 의도된 특유한 속성에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 산화방지제는 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.05%에서 약 0.35%의 양으로 존재할 수 있다.
첨가물은 또한 농후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 적절한 농후제는 종래 알려지고 사용되는 것들, 예를 들어 약리학적으로 허용 가능한 중합물질 및 무기농후제 등을 포함하는 것일 수 있다. 본 약리학적 조성물에서 사용하기 위한 전형적인 농후제는 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 코-폴리머 레진, 예를 들어 폴리-아크릴릭 산 및 폴리-아크릴릭 산/메타아크릴릭 산 레진; 셀룰로오스 및 알킬 셀룰로오스, 예를 들어 메틸-, 에틸, 및 프로필-셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체; 하이드록시알킬-셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시프로필-셀룰로오스 및 하이드록시프로필-메틸-셀룰로오스와 같은 하이드록시프로필알킬-셀룰로오스; 아실레이티드 셀룰로오스, 예를 들어 셀룰로오스-아세테이트, 셀룰로오스-아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스-아세테이트숙시네이트 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트; 및 소듐-카르복시메틸-셀룰로오스와 같은 이들의 염; 예를 들어 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 코-폴리머와 같은 비닐피롤리돈 코-폴리머를 포함하는 폴리비닐피롤리돈; 예를 들어 폴리비닐아세테이트 및 검 트라가스, 검 아라비컴, 예를 들어 알기닉 산과 그들의 염(예를 들어 소듐 알기네이트)과 같은 알기네이트를 포함하는 다른 물질 뿐만 아니라 알코올을 포함하는 폴리비닐 레진; 및 아타풀가이트, 벤토나이트 및 친수성 실리콘 다이옥사이드 산물, 예를 들어 알킬레이티드 (예를 들어 메틸레이티드) 실리카 겔, 특히 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 제품을 포함하는 실리케이트와 같은 무기농후제를 포함한다.
상기 설명한 이러한 농후제들은 예를 들어 지속된 방출 효과를 제공하기 위해 포함될 수 있다. 그러나 경구적 투여가 의도된 곳에, 전술된 농후제의 사용은 일반적으로 요구되지 않을 것이고 덜 바람직할 것이다. 농후제의 사용은, 반면에, 예를 들어 국소적 적용이 예상되는 곳에 지시된다.
본 발명에 따른 조성물은 투여를 위해 임의의 적절한 방식으로, 사용될 수 있는데, 예를 들어 경구적으로, 딘위투여형태, 예를 들어 용액, 젤라틴 캡슐화된 형태, 경질 또는 연질의 캡슐화된 형태로, 비경구적 또는 국소적으로, 예를 들어 크림, 페이스트, 로션, 겔, 연고, 찜질, 습포, 경고제, 피부패치 등, 의료용 장치를 위한 코팅으로서, 예를 들어 스텐트, 또는 안과적 적용을 위해, 예를 들어 안약, 안-로션 또는 안-겔의 제형의 형태로 적용한다. 쉽게 흐를 수 있는 형태로, 예를 들어 용액 및 에멀전은 또한 예를 들어 내부병변주사를 위해, 또는 예를 들어 직장으로 투여될 수 있는 관장제로써 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 단위투여 형태로 제형될 때, 활성 비타민 D 화합물은 바람직하게는 단위투여 마다 1에서 200㎍의 양 사이에 존재할 것이다. 좀 더 바람직하게는, 단위투여 마다 활성 비타민 D 화합물의 양은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200㎍ 또는 그 범위 안의 임의의 양일 것이다. 바람직한 실시예에서, 단위 투여 마다 활성 비타민 D 화합물의 양은 약 5㎍에서 180㎍일 것이고, 더 바람직하게는 약 10㎍에서 약 135㎍일 것이고, 좀 더 바람직하게는 약 45㎍일 것이다. 한 실시예에서, 단위 투여 형태는 칼시트리올 45, 90, 135, 또는 180㎍를 포함한다.
조성물의 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 캡슐에 존재하는 성분의 전체 양은 바람직하게는 약 10-1000μL이다. 좀 더 바람직하게는, 캡슐에 존재하는 성분의 전체 양은 약 100-300μL이다. 또 다른 실시예에서, 캡슐에 존재하는 성분의 전체 양은 바람직하게는 약 10-1500mg이며, 바람직하게는 약 100-1000mg이다. 한 실시예에서, 전체 양은 약 225, 450, 675, 또는 900mg이다. 한 실시예에서, 단위 투여 형태는 45, 90, 135, 또는 180㎍의 칼시트리올을 포함하는 캡슐이다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 동물은 본 발명의 화합물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 모든 동물을 포함한다. 그러한 동물은 인간, 개와 고양이 같은 애완동물, 젖소, 돼지, 양, 염소 및 그와 유사한 수의학에 관한 동물을 포함한다.
다음의 예시들은 본 발명의 방법을 제한하지 않고 예증하는 것들이다. 다른 적절한 변형 및 다양한 조건의 적용 및 의료적 치료 및 약리학에서 직면하는 파라미터 들은 본 발명의 사상 내지는 범위내에서 해당 기술분야의 당업자에게 자명한 것들이다.
실시예 1
반-고체 칼시트리올 제형의 준비
표 1의 목록에 나타난 성분을 포함하는 5개 반-고체 칼시트리올 제형(SS1-SS5)을 준비하였다. 최종 제형은 반-고체 제형의 그램당 0.208mg 칼시트리올을 포함한다.
표 1: 반-고체 칼시트리올 제형의 조성물
성분 SS1 SS2 SS3 SS4 SS5
칼시트리올 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208 0.0208
Miglyol 812 80.0 0 65.0 0 79.0
Captex 200 0 82.0 0 60.0 0
Labrafac CC 0 0 0 0 12.0
비타민-E TPGS 20.0 18.0 5.0 5.0 9.0
Labrifil M 0 0 0 0 0
Gelucire 44/14 0 0 30.0 35.0 0
BHT 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
표시된 양은 그램(gram)이다.
1. 비이클(vehicle)의 준비
표 1의 목록에 나타난 5개 반-고체 칼시트리올 제형(SS1-SS5)의 100g양은 다음과 같이 준비되었다.
목록에 나타난 성분은, 칼시트리올을 제외하고, 적절한 유리 컨테이너 안에서 결합되었고 균질해질 때까지 혼합되었다. 비타민 E TPGS 및 GELUCIRE 44/14는 무게를 재고 제형 안에 첨가하는 것에 우선하여 60℃에서 가열되었고 균질해졌다.
2. 활성 제형의 준비
반-고체 수송수단은 60℃보다 작거나 같은 온도에서 가열되었고 균질해졌다. 완화된 광선 하에서, 칼시트리올 12 ± 1 mg 이 각각의 제형에 한 병씩, 나사 모양의 캡을 가진 분리된 유리병에 무게를 달아서 나뉜다.(칼시트리올은 광선에 민감하다; 칼시트리올/칼시트리올 제형을 가지고 작업할 때는 완화된 광선/붉은 광선이 사용되어야 한다.) 정확한 무게는 0.1mg으로 기록되었다. 캡들은 병 안에 칼시트리올이 배치되자마자 그 후 병 위에 배치되었다. 다음으로, 각각의 농축을 0.208 mg/g로 이르게 하는 데 요구되는 비이클의 양은 다음의 공식을 사용해서 계산된다:
CW/0.208 = 비이클의 요구되는 무게
CW는 = 칼시트리올의 mg으로 표시되는 무게, 및
0.1208 = 칼시트리올의 최종 농축 (mg/g).
마지막으로, 각각의 수송 수단의 적절한 양은 칼시트리올을 포함하는 각각의 병에 추가되었다. 제형은 칼시트리올을 용해시키기 위해 혼합되는 동안 가열되었다(60℃ 이하에서).
실시예 2
추가적인 제형의 준비
예 1의 방법을 따라, 표 2의 목록에 나타난 성분을 포함하는 칼시트리올을 위한 12개의 다른 제형이 준비되었다.
표 2: 조성물 제형들
성분 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Miglyol 812N 95 65 90 85 80 95 65 90 85 80 50 0
비타민 E TPGS 5 5 10 5 10 5 5 10 5 10 50 50
PEG 4000 0 30 0 10 10 0 30 0 10 10 0 50
BHA 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35
BHT 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35 0.35
실시예 3
안정한 단위 투여 제형
칼시트리올의 제형은 표 3의 조성물을 산출하기 위해 준비되었다. 비타민 E TPGS는 대략 50℃로 데워졌고 MIGLYOL 812와 함께 적절한 비율로 혼합되었다. BHA 및 BHT는 최종 준비에서 0.35%w/w을 얻기 위해 각각의 제형에 추가되었다.
표 3: 칼시트리올 제형들
제형 # MIGLYOL (% wt/wt) 비타민 E TPGS (% wt/wt)
1 100 0
2 95 5
3 90 10
4 50 50
제형 준비 후에, 제형 2-4는 대략 50℃로 가열되었고 전체 제형0.1㎍ 칼시트리올/mg을 생산하기 위해 칼시트리올과 혼합되었다. 칼시트리올을 포함한 제형은 그 후 25mL 용적측정 플라스크에 추가되었고(~250μL) 탈이온화된 물이 25mL의 표시선까지 추가되었다. 용액은 그 후 볼텍스(vortex)되었고 각각의 제형의 흡광도는 400nm에서 혼합한 직후 즉시(최초) 측정되었고 혼합 후 10분까지 측정되었다. 표 4에서 나타내어진 것처럼, 모든 3개의 제형은 물과 혼합함에 따라 유백색의 용액을 생산했다. 제형 4는 400nm에서의 흡광도가 10분 후에도 식별 가능한 변화 없이 안정한 현탁액을 형성하는 것으로 나타났다.
표 4: 물에서 현탁된 제형의 흡광도
제형 # 400nm에서의 흡광도 최초 10분
2 0.7705 0.6010
3 1.2312 1.1560
4 3.1265 3.1265
칼시트리올의 제형을 좀 더 평가하기 위해, 각각의 제형에서 용해할 수 있는 칼시트리올의 양을 평가하는 용해도 연구가 실시되었다. 0.1에서 0.6㎍ 칼시트리올/mg 제형의 칼시트리올 농도는 제형을 적절한 질량의 칼시트리오를 첨가함에 따라 50℃로 가열함으로써 준비되었다. 제형은 그 후 실내 온도로 식혀졌고 용해되지 않은 칼시트리올은 광학현미경을 가지고 편광광선 없이 결정되었다. 각각의 제형을 위해, 칼시트리올은 시험된 가장 높은 농도 0.6㎍ 칼시트리올/mg 제형에서 용해가능했다.
45㎍ 칼시트리올 투여는 일반적으로 페이즈(Phase) 2 인간 임상 실험에서 사 용된다. 각각의 제형에서 이러한 용량을 가진 캡슐을 개발하기 위해 0.2㎍ 칼시트리올/(mg 제형) 및 BHA 및 BHT 0.35% w/w가 준비되었다. 벌크 제형 혼합은 225mg 중량으로 사이즈(Size) 3 경질 젤라틴 캡슐에 채워졌다(45㎍ 칼시트리올). 캡슐은 그 후 안정성을 위해 5℃, 25℃/60% 상대습도(RH), 30℃/65% RH, 및 40℃/75% RH에서 분석되었다. 적절한 시간점에서, 안정성 샘플들은 손상되지 않은 칼시트리올의 용량과 캡슐의 용해를 위해 분석되었다. 캡슐의 칼시트리올 함량은 5mL의 메탄올로 3개의 개봉된 캡슐을 용해하여 분석되고, 그 이전에 5℃로 유지되었다. 용해된 샘플들은 그 후 역상 HPLC에 의해 분석되었다. 30℃에서 페모넥스 하이퍼실(Phemonex Hypersil) BDS C18 컬럼은 용리(elution) 동안에 1.0 mL/min 유속으로 55% 아세토니트라일 수용액에서 95% 아세토니트라일로 아세토니트라일(acetonitrile)을 변화시켜 사용되었다. 피크는 265nm에서 검출되었고 각각의 실행을 위해 25μL 샘플이 주사되었다. 샘플의 피크 지역은 표 5에 보고된 것처럼 칼시트리올 용량을 계산하기 위해 참고 기준과 비교되었다. 용해 시험은 0.5% 소듐 도데실설페이트를 가진 탈이온화된 물 50 mL를 가진 6개의 작은 부피의 용해 컨테이너 각각에 한 개의 캡슐을 배치하는 것에 의해 수행되었다. 샘플들은 37℃, 75rpm에서 30, 60, 및 90분동안 혼합 후 취해졌다. 샘플의 칼시트리올 용량은 50:40:10 아세토니트라일:물:테트라하이드로푸란(30℃에서)(265nm에서의 정점 검출)의 이동하기 쉬운 상을 가진 1 mL/min에서 효과를 나타낸 Betasil C18 컬럼에 놓은 100μL 샘플주사에 의해 결정되었다. 6개의 캡슐의 90분 용해 실험 결과에서의 평균 값이 보고되었다.(표 6)
표 5: 경질 젤라틴 캡슐에서 칼시트리올 제형의 화학적 안정성
(캡슐당 채워진 전체 질량 225mg, 45㎍ 칼시트리올)
저장조건 시간 (mos) 분석(assay)a (%) 형태.1 형태.2 형태.3 형태.4
N/A 0 100.1 98.8 99.1 100.3
5℃ 1.0 99.4 98.9 98.9 104.3
25℃/60% RH 0.5 99.4 97.7 97.8 102.3
1.0 97.1 95.8 97.8 100.3
3.0 95.2 93.6 96.8 97.9
30℃/65% RH 0.5 98.7 97.7 96.8 100.7
1.0 95.8 96.3 97.3 100.4
3.0 94.2 93.6 95.5 93.4
40℃/75% RH 0.5 96.4 96.7 98.2 97.1
1.0 96.1 98.6 98.5 99.3
3.0 92.3 92.4 93.0 96.4
a. 분석 결과는 칼시트리올의 %를 캡슐당 45㎍ 용량에 기초한 기대값을 비교하여 나타낸다. 값은 칼시트리올의 활성 아이소머인 칼시트리올 전구체를 포함한다.
표 6: 경질 젤라틴 캡슐에 있는 칼시트리올 제형의 물리적인 안정성(캡슐당 채워진 전체 질량 225mg, 45㎍ 칼시트리올)
저장조건 시간 (mos) 불용해(Dissolution)a (%) 형태.1 형태.2 형태.3 형태.4
N/A 0 70.5 93.9 92.1 100.1
5℃ 1.0 71.0 92.3 96.0 100.4
25℃/60% RH 0.5 65.0 89.0 90.1 98.3
1.0 66.1 90.8 94.5 96.2
3.0 64.3 85.5 90.0 91.4
30℃/65% RH 0.5 62.1 88.8 91.5 97.9
1.0 65.1 89.4 95.5 98.1
3.0 57.7 86.4 89.5 88.8
40℃/75% RH 0.5 91.9 90.2 92.9 93.1
1.0 63.4 93.8 94.5 95.2
3.0 59.3 83.6 87.4 91.1
a. 캡슐의 용해는 설명된 것과 같이 수행되었고 칼시트리올의 %는 기준과 캡슐당 45㎍ 칼시트리올의 기대용량에 기초하여 계산된다. 활성 아이소머인 칼시트리 올 전구체는 용해된 칼시트리올의 % 계산에 포함되지 않는다. 보고된 값은 90분 샘플에서 얻어진다.
화학적 안정성 결과는 표 5에서 기록된 것처럼, 비타민 E TPGS 함량과 함께 부수하여 제공된 MIGLYOL 812 함량의 감소는 완전한 칼시트리올의 개선된 회수를 제공하는 것을 나타냈다. 제형 4(50:50 MIGLYOL 812/비타민 E TPGS)은 25℃/60% RH, 3개월 후의 완전한 칼시트리올의 회복시 오직 대수롭지 않은 감소를 가지는 가장 화학적으로 안정한 제형으로서 실온저장을 가능하게 한다.
제형의 물리적인 안정성은 각각의 안정성 상태에서 저장 후의 캡슐의 용해 행동에 의해 평가되었다. 화학적 안정성에서와 같이, MIGLYOL 812 함량의 감소와 비타민 E TPGS 함량이 증가는 제형의 용해 특성을 개선했다(표 6). 제형 4 (50:50 MIGLYOL 812/비타민 E TPGS)는 실내온도 저장에서 적절한 안정성을 가진 가장 좋은 용해 특성을 가졌다.
발명의 전체적인 설명을 통해서, 상태, 제형 및 다른 파라미터들 발명이나 또는 그들의 임의의 실시예에 영향을 미치지 않고 발명의 넓고 동등한 범위에서 해당 기술의 당업자들에게 같은 것이 수행될 수 있다고 이해될 것이다. 여기에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개들은 그들의 전부로서 여기에서 참고용으로 완전히 포함된다.
본 발명에 의하면 동물에서의 동맥 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 것이 가능하고, 나아가서 동물에서의 혈관 확장술 후에 동물에 다른 치료적 약제와 조합하여 활성 비타민 D 화합물을 투여함으로써 재협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 것이 가능하고, 더 나아가 동물의 경우 동맥 우회로 이식혈관 내부 및/또는 부위에서 동물에 활성 비타민 D를 투여하여 협착증을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하는 것이 가능하여 산업상 유용하다.

Claims (42)

  1. 동물에게 활성 비타민 D 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 혈관 확장술 후의 재협착 또는 동물에서 동맥 우회로 이식술 후의 협착을 예방하고, 치료하고, 또는 개선하기 위한 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 관상동맥, 말초동맥 또는 우회로 이식에서 일어나는 것을 특징으로 하는 혈관 확장술의 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 관상동맥 또는 말초동맥에서 일어나는 것을 특징으로 하는 동맥 우회로 이식술의 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 혈관확장술과 동시에 또는 이후에 스텐트 삽입을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 협착 또는 우회로 이식술 전에 활성 비타민 D 화합물이 투 여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 협착 또는 우회로 이식술 후에 활성 비타민 D 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 협착 또는 우회로 이식술의 전과 후에 활성 비타민 D 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물은 칼시트리올(calcitriol)인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물은 감소한 과칼슘혈 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물은 EB 1089, Ro23-7553, 및 Ro24- 5531로 구성된 그룹에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물은 약 0.5㎍에서 약 5㎍의 용량으로 매일 투여되는 것을 특징으로 하는 방법
  12. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물은 각 펄스된 도스가 치료적 효과를 가지기에 충분한 양인 고용량 펄스 투여(HDPA)로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, HDPA는 3일에 한번 이상 빈번히 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, HDPA는 4일에 한번 이상 빈번히 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, HDPA는 1주일에 한번 이상 빈번히 투여되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 3㎍에서 약 300㎍의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 15㎍에서 약 260㎍의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 30㎍에서 약 240㎍의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 50㎍에서 약 220㎍의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 약 75㎍에서 약 200㎍의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 12항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 적어도 0.5nM의 활성 비타민 D 화합물의 피크 플라즈마 농도를 얻는데 충분한 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 경구적으로, 정맥주사로, 비경구적으로, 직장으로, 국소적으로, 비강으로, 또는 피부에 바르는 것으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 정맥주사로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제를 투여하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제들은 항네오플라스틱 약제, 혈관확장제, 항응혈제, 항-혈소판 약제, 항-트롬빈, 면역억제제, 항-염증제, 및 콜라겐 합성 저해제로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적약제들은 악티노마이신 D, 이리노테칸, 빈크리스틴, 빈플라스틴, 메소트렉세이트, 아자사이오프린, 플로오로우라실, 독소루비신, 마이토마이신, 니트레이트, 칼슘 채널 블록커, 헤파린, 아스피린, Ⅱb/Ⅲa 리셉터의 블록커, 히루딘, 일로프로스트, 시롤리무스, 에버롤리무스, A24, 트라닐라스트, 덱사메사손, 타크롤리무스, 할로푸지논, 프로필 하이드록실레이즈, C-프로티네이즈 저해제, 메탈로프로티네이즈 저해제, 코르티코스테로이드, 스테로이드가 아닌 항-염증 약물, 17β-에스트라디올, 엔지오텐신 변환 효소 저해제, 콜히친, 피브로블라스트 성장 요소 길항제, 히스타민 길항제, 로바스타틴, 니트로프루사이드, 포스포다이에스테레이즈 저해제, 프로스타글란딘 저해제, 수라민, 세로토닌 블록커, 사이오프로티에이즈 저해제, 혈소판-유도 성장 요소 길항제, 질소 산화물, 및 엔지오펩틴으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제는 텍세인(taxane)인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 텍세인은 팍리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제는 활성 비타민 D 화합물보다 이전에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제는 활성 비타민 D 화합물과 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 25항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치료적 약제는 활성 비타민 D 화합물보다 이후에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 1항에 있어서, 활성 비타민 D 화합물이 칼시트리올의 약 10㎍에서 약 75㎍, 약 50% MIGLYOL 812 및 약 50% 토코페롤 PEG-1000 숙시네이트(비타민 E TPGS)를 포함하는 단위 투여 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 단위 투여 형태는 약 45㎍의 칼시트리올을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33항에 있어서, 단위 투여 형태는 항산화제, 완충제, 항-거품제, 점증제(detackifier), 방부제, 킬레이팅제, 비스코모듈레이터(viscomodulator), 토니시피어(tonicifier), 방향제, 착색제, 착취제, 오파시피어(opacifier), 현탁제, 바인더, 필러, 가소제, 농후제, 윤활제 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 적어도 하나의 부가물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서, 부가물의 하나는 항산화제인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 단위 투여 형태는 BHA 및 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 33항에 있어서, 단위 투여 형태는 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 캡슐은 젤라틴 캡슐인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39항에 있어서, 캡슐에 있는 성분의 전체 부피는 10-1000μL인 것을 특징 으로 하는 방법.
  42. 제 33항에 있어서, 단위 투여 형태는 칼시트리올의 약 45㎍, 약 50% MIGLYOL 812, 약 50% 비타민 E TPGS, BHA, 및 BHT를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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