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KR20070026839A - 신규한 용도 - Google Patents

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KR20070026839A
KR20070026839A KR1020077001551A KR20077001551A KR20070026839A KR 20070026839 A KR20070026839 A KR 20070026839A KR 1020077001551 A KR1020077001551 A KR 1020077001551A KR 20077001551 A KR20077001551 A KR 20077001551A KR 20070026839 A KR20070026839 A KR 20070026839A
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mmol
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윌리엄 쥐. 러브
윌리엄 라이-윌리엄스
데릭 브런디쉬
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데스티니 파르마 리미티드
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Abstract

본원 발명은 식 (I)의 화합물을 광역학적 치료 광원 또는 초음파역학적 치료 초음파원에 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 의약의 제조에 있어서 식 (I)의 화합물, 또는 금속을 포함한 그의 유도체의 용도를 제공하며, 식 (I)에서 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z는 본원 명세서에서 주어진 의미를 갖는다. 바람직하게는, 미생물들은 박테리아, 미코플라스마, 효모, 진균 및 바이러스로부터 선택된다.
Figure 112007006368262-PCT00080
포르피린, 항균

Description

신규한 용도{Novel uses}
본원 발명은 포르피린 화합물의 신규한 용도에 관련되고, 구체적으로는, 미생물의 전이증식(colonisation) 및 미생물에 의한 감염의 근치적 치료(curative treatment) 또는 예방적 치료에 있어서 그러한 화합물의 용도에 관련된다.
수적으로 증가하는 미생물에 의해 개발되었던 항생제에 대한 내성은 전 세계적인 의료 문제로 인식되고 있다(Tunger et al ., 2000, Int . J. Microb . Agents 15:131-135; Jorgensen et al., 2000, Clin . Infect . Dis . 30:799-808). 그 결과, 미생물을 죽이기 위한 새로운 접근법의 개발이 절실히 요구되고 있다.
광역학적 치료(photodynamic therapy, PDT)에 의한 미생물에 의한 감염의 치료는 대부분의 항생제들에 전형적인 메카니즘과는 현저하게 다른 메카니즘을 포함하고 있으므로, 그것은 박테리아를 박멸하기 위한 유용한 최근 방법을 대표하고 있다. 따라서, PDT는 일단 빛에 의해 활성화되면, 박테리아, 미코플라스마 및 효모를 포함하는 다수의 원핵 세포와 진핵 세포에 대하여 독성이 있는 산소 활성화 종을 생성하는 광감작성(phtosensitising) 분자의 사용에 기초하고 있다(Malik et al.,1990, J. Photochem . Phootobiol . B Biol . 5: 281-293; Bertoloni et al ., 1992, Microbios 71:33-46). 중요한 것은, 박테리아에 대한 많은 광역학적 물질의 광감작성 활성이 항생제에 대한 내성에 의해서는 손상되지 않지만, 대신에 그들의 화학 구조에 주로 좌우된다는 것이다(Malik et al ., 1992, J. Photochem . Photobiol . B Biol . 14:262-266).
다양한 유형의 중성 및 음이온성 광감작제들(photosensitising agents)은 그람 양성 박테리아에 대하여 현저한 광독성 활성을 나타내고 있다. 그러나, 그러한 광감작제들은 에틸렌 디아민 테트라-아세트산(EDTA) 또는 다가 양이온(polycations)의 처리에 의하여 외막에 대한 투과성이 바꾸어지지 않는다면, 그람 음성 박테리아에 대해서는 어떠한 상당한 세포독성 활성을 발휘하지 못한다(Bertoloni et al ., 1990, FEMS Microbiol . Lett . 71:149-156; Nitzan et al ., 1992, Photochem . Photobiol . 55: 89-97). 그람 양성 박테리아의 세포 낭(cellular envelope)보다 더 복잡하고 더 두꺼운 그람 음성 박테리아의 세포 낭이 상기 광감작제들의 유효한 결합을 방해하거나 또는 상기 광감작제들에 의해 광 발생되는 세포독성이 있는 활성화 종을 차단하고 비활성화시키는 것으로 생각되고 있다(Ehrenberg et al ., 1985, Photochem . Photobiol . 41:429-435; Valduga et al., 1993, J. Photochem . Photobiol . B. Biol . 21: 81-86).
대조적으로, 포르피린과 프탈로시아닌을 함유하고 있는 양으로 하전된(양이온성) 광감작제들은 상기 세포 낭의 본래 구조를 개조할 필요도 없이 그람 음성 박테리아의 효율적인 비활성화를 촉진시킨다(Merchat et al ., 1996, J. Photochem . Photobiol. B. Biol . 32:153-157; Minnock et al ., 1996, J. Photochem . Photobiol. B. Biol . 32:159-164). 일단 빛에 노출되어 손상되면, 상기 양 전하가 세포 생존력의 유실을 초래하는 핵심적인 세포 부위에서 상기 광감작제들의 결합을 도와주는 것 같다(Merchat et al ., 1996, J. Photochem . Photobiol . B. Biol . 35:149-157). 요컨대, 대장균(Escherichia coli)을 양이온성 5,10,15,20-테트라키스-(4-N-메틸피리딜)-포르핀(T4MPyP)과 배양시킨 후에 가시 광선에 의해 효율적으로 비활성화되었음이 보고되고 있다(Valduga et al ., 1999, Biochem . Biophys . Res . Commun. 256:84-88). 이러한 포르피린의 광독성 활성은 주로 DNA로의 결합에 의해서보다는 오히려, 외막과 세포질 막의 효소 기능 및 수송 기능의 손상에 의해 주로 매개된다.
그러나, 공지된 포르피린에 기초하는 항미생물 제제의 유용성은 이들의 포유 동물 숙주 조직 세포에 대한 독성으로 인하여 제한되며, 즉, 상기 화합물들은 표적 미생물 세포들과 숙주 세포들을 구별할 수 없다. 또한, 공지된 포르피린에 기초하는 항미생물 제제의 유용성은 표적 미생물 세포에 대한 이들의 상대적으로 낮은 효능으로 인하여 추가로 제한되고 있다.
게다가, 모든 미생물에 의한 감염이 광역학적 치료를 사용하는 치료에 적합한 것이 아니며, 예를 들면 감염 부위가 빛에 영향을 받지 않을 수 있다.
따라서, 미생물 병원체들을 죽이고 그 성장을 약화시키는 새로운 방법에 대한 필요성이 있다.
발명의 요약
본원 발명의 첫 번째 태양에 따르면, 식 I의 화합물을 광역학적 치료 광원(photodynamic theraphy light source) 또는 초음파역학적 치료 초음파원(sonodynamic theraphy ultrasound source)에 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 의약의 제조에 있어서 식 I의 화합물의 용도가 제공되고 있다.
Figure 112007006368262-PCT00001
상기에서:
Xl, X2, X3 및 X4는 독립적으로(즉, 같거나 또는 다르고) 수소 원자, 친유성 모이어티(moiety), 페닐 그룹, 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬 그룹, 또는 하기 식의 양이온성 그룹
Figure 112007006368262-PCT00002
을 나타내고;
상기에서:
L은 연결 모이어티(linking moiety)이거나 또는 L은 존재하지 않고;
R1은 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 플루오로, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌을 나타내고; 및
R2, R3 및 R4는 독립적으로(즉, 같거나 또는 다르고) H, 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 아릴, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있고
Z는 -CH 또는 N이고;
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 존재하지 않거나 또는 독립적으로 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 아릴, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11, N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있거나, 또는 이들이 붙어있는 피롤 고리와 함께 시클릭 그룹을 형성할 수 있고; 및
X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 상기에서 정의한 양이온성 그룹이고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 수소 원자, 페닐 그룹, 친유성 모이어티, 또는 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬 그룹이라면, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타낸다.
상기 용어 "저급 알킬"은 산소가 끼어있을 수 있는 선형 또는 분지형, 고리형 또는 비고리형, C1-C20 알킬을 포함한다(바람직하게는 다만 5개의 산소 원자만이 각각의 알킬 쇄에 존재한다). R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 저급 알킬 그룹들은 C1-C18 알킬, Cl-C16 알킬, C1-C14 알킬, C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, Cl-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬 및 C1-C2 알킬을 포함한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 바람직한 저급 알킬 그룹들은 C1, C2, C3, C4, C5 , C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15 및 C16 알킬을 포함한다.
이와 같이 하여, N+R2R3R4 및/또는 N+R12R13R14 중에서 소정의 하나 이상은 시클릭 아민/암모늄 그룹을 나타낼 수 있고, 예를 들면:
Figure 112007006368262-PCT00003
이다.
또한, 상기 시클릭 아민/암모늄 그룹들은 6원(six members) 고리보다 더 작거나 또는 더 큰 고리가 될 수 있고, 예를 들면 그러한 그룹들은 4-, 5-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 고리를 포함할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
상기 용어 "저급 알킬렌"은 마찬가지로 해석된다.
상기 용어들 "저급 알케닐"과 "저급 알키닐"은 각각 선형 또는 분지형, 고리형 또는 비고리형, C2-C20 알케닐 및 알키닐을 포함하고, 이들 각각에는 산소가 끼어 있을 수 있다(바람직하게는 단지 5 개의 산소 원자들만이 각각의 알케닐 쇄 또는 알키닐 쇄에 존재한다).
또한 상기 용어 "저급 알케닐"은 그의 시스 및 트란스 기하 이성질체(geometric isomers)들을 모두 포함한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 저급 알케닐 그룹들은 C2-C18 알케닐, C2-C17 알케닐, C2-C16 알케닐, C2-C14 알케닐, C2-C12 알케닐, C2-C10 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 및 C3-C4 알케닐을 포함한다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 바람직한 저급 알케닐 그룹들은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13 및 C14 알케닐을 포함한다.
상기 용어 "저급 알케닐렌"은 마찬가지로 해석된다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 "저급 알키닐" 그룹들은 C2-C18 알키닐, C2-C16 알키닐, C2-C14 알키닐, C2-C12 알키닐, C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐 및 C3-C4 알키닐을 포함한다. Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14가 나타낼 수 있는 바람직한 저급 알키닐 그룹들은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13 및 C14 알키닐을 포함한다.
상기 용어 "저급 알키닐렌"은 마찬가지로 해석된다.
상기 용어 "아릴"은 페닐과 나프틸과 같은, 6원 내지 10원 카르보시클릭 아로마틱 그룹들을 포함하고, 상기 그룹들은 플루오로, 시아노, 니트로, 저급 알킬(즉, 알카릴), OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9 및 NR10R11로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
상기 용어 "아랄킬"은 저급 알킬 그룹에 의해 상기 포르피린 고리에 연결되어 있는(jointed) 아릴 그룹들을 포함한다.
본원 발명의 두 번째 태양은 식 II의 화합물을 광역학적 치료 광원 또는 초음파역학적 치료 초음파원에 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 의약의 제조에 있어서 식 II의 화합물의 용도를 제공한다.
Figure 112007006368262-PCT00004
상기에서 M은 금속성(metallic) 원소 또는 반금속성(metalloid) 원소이고 X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에서, 의약은 항균 활성을 활성화시키는 자극에 화합물을 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의하여 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키기 위한 것이다.
우리는 광역학적 치료 광원 또는 초음파원으로 조사하는 것과 같이, 미생물 병원체의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 화합물의 능력을 증가시키는 자극을 "항균 활성을 활성화시키는 자극"으로 의미한다. 다시 말하면, 의약은 본연의(innate) 항균 활성을 나타내며, 즉, 상기 의약(그리고 특히 본원 명세서에 있는 활성이 있는 화합물)은 본질적으로 활성이 있다. 그러한 활성은 당해 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의하여 측정할 수 있다; 예를 들면, 실시예 B를 참고한다.
따라서, 상기 의약은 광역학적 치료 또는 초음파역학적 치료와는 다른 방법에 의하여 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키기 위한 것이다. 그러나, 상기 의약이 보통의 환경 광(ambient light)(즉, 태양 광 또는 인공의 환경 광)에 노출될 때 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키기 위한 방법들을 배제하지 않는다는 것은 알 수 있을 것이다.
바람직하게는, 상기 의약은 10 mW/cm2보다 적은, 예를 들면 20 mW/cm2보다 적은, 25 mW/cm2보다 적은, 30 mW/cm2보다 적은(즉, 300 W/m2보다 적은), 40 mW/cm2보다 적은, 50 mW/cm2보다 적은, 60 mW/cm2보다 적은, 70 mW/cm2보다 적은, 80 mW/cm2보다 적은, 90 mW/cm2보다 적은 또는 100 mW/cm2보다 적은 광도/방사선 세기에 노출된다.
유리하게는, 상기 의약은 100 J/cm2보다 적은, 예를 들면 90 J/cm2보다 적은, 80 J/cm2보다 적은, 70 J/cm2보다 적은, 60 J/cm2보다 적은, 50 J/cm2보다 적은, 40 J/cm2보다 적은, 30 J/cm2보다 적은, 20 J/cm2보다 적은 또는 10 J/cm2보다 적은 광 투여량/방사선 투여량에 노출된다.
추가적으로 상기 의약을 그의 본연의 활성과 그의 광역학적 및/또는 초음파역학적 활성 모두를 이용하는 치료 방식에서 사용할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다. 예를 들면, 먼저 상기 의약은 활성화시키는 자극이 없는 상태에서 사용될 수 있어, 그의 본연의 항균 활성을 이용하고, 그 후에 활성화시키는 자극에 노출되어 그의 광역학적 및/또는 초음파역학적 활성을 이용한다.
상기 용어 "금속성 원소"는 2가(divalent) 또는 3가(trivalent) 금속성 원소를 포함한다. 바람직하게는, 상기 금속성 원소는 반자성이다(diamagnetic). 더 바람직하게는, 상기 금속성 원소는 Zn(II), Cu(II), La(III), Lu(III), Y(III), In (III), Cd(II), Mg(II), Al(III), Ru, Ni(II), Mn(III), Fe(III) 및 Pd(II)로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 금속성 원소는 Ni(II), Mn(III), Fe(III) 또는 Pd(II)이다.
상기 용어 "반금속성"은 전기를 전도시키는 능력과 같은 물리적 특징 및 화학적 특징이 금속과 비-금속의 중간 정도인 원소를 포함한다. 상기 용어 "반금속성 원소"는 하나 이상의 리간드들로 선택적으로 치환되는 실리콘(Si)과 게르마늄 (Ge) 원자들을 포함한다.
상기 용어들 금속성 원소와 반금속성 원소는 양의 산화 상태를 가지는 금속성 원소 또는 반금속성 원소를 포함하고, 이들 모두는 플루오로, OH, OR15로부터 선택되는 하나 이상의 리간드들에 의해 치환될 수 있으며, 상기 OR15에서 R15는 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아랄킬, 아릴 또는 알카릴임을 알 수 있을 것이다(상기에서 아릴과 알카릴은 모노-치환되어 있다).
식 I 및 II의 화합물들은 하나 이상의 양이온성 그룹을 포함한다. 이에 의하여, 본원 발명의 화합물들은 예를 들면 +1, +2, +3, +4, +5, +6 또는 그 이상의 전하와 같은 알짜 양 전하를 보유할 수 있다. 바람직한 구체화에서, 화합물들은 +4 보다 적은 알짜 전하, 예를 들면 +1, +2 또는 +3을 보유한다. 특히 바람직한 구체화에서, 상기 화합물들은 +2의 알짜 전하를 보유한다.
식 I과 II의 화합물들은 반대 음이온(counter-anion)들에 의하여 전하가 상쇄될 수 있음을 당업자는 인식할 수 있을 것이다. 대표적인 반대 음이온들은 할라이드(예를 들면, 플루오라이드, 클로라이드 및 브로마이드), 설페이트(예를 들면, 데실설페이트), 니트레이트, 퍼클로레이트, 술포네이트(예를 들면, 메탄 술포네이트) 및 트리플루오로아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 적절한 반대-음이온들은 당업자들에게 잘 알려져 있을 것이다. 그러므로, 염 및 용매화물과 같은, 식 I 및 II의 화합물들의 약학적으로, 및/또는 수의학적으로, 허용되는 유도체들도 또한 본원 발명의 범위에 포함된다. 언급할 수 있는 염은 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산들로 형성된 염, 카르복시산으로 형성된 염 또는 유기-술폰산으로 형성된 염과 같은 산 부가염; 염기 부가염; 예를 들면, 나트륨 염과 포타슘 염과 같은 염기로 형성되는 금속염을 포함한다.
추가적으로 식 I의 화합물들이 호변이성체(tautomerism)를 나타낼 수 있음을 당업자는 인식할 수 있을 것이다. 모든 호변이성체 형과 이들의 혼합물들은 본원 발명의 범위에 포함되어 있다.
식 I 및 II의 화합물들은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있으므로, 광학적(optical) 및/또는 부분입체이성질체화(diastereoisomerism)를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체들은 통상적인 방법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리시킬 수 있다. 다양한 입체이성질체들은 예를 들면, 분별 결정화 또는 HPLC와 같은 통상적인 방법을 사용하여 화합물들의 라세미체 또는 다른 혼합물의 분리에 의하여 단리시킬 수 있다. 다른 방법으로, 라세미화 반응 또는 이성화 반응을 일으키지 않는 조건 하에서 적절한 광학적으로 활성이 있는 출발 물질의 반응에 의하여, 또는 호모키랄 산으로 유도체화하고 통상적인 방법(예를 들면, HPLC, 실리카 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체 에스테르의 분리에 의하여 바람직한 광학 이성질체들을 만들 수 있다. 모든 입체이성질체들이 본원 발명의 범위에 포함된다.
본원 발명의 첫 번째 및 두 번째 태양의 바람직한 구체화에서, Z는 -CH이다.
본원 발명의 첫 번째 및 두 번째 태양의 특별한 특징은 치환체 그룹 X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 상기에서 정의한, 식 -L-R1-N+(R2)(R3)R4의 사차 암모늄 양이온 그룹이라는 것이다. 바람직하게는, X1, X2, X3 및 X4 어떤 것도 아닐리늄 또는 피리디늄 양이온성 그룹이 아니다.
바람직한 구체화에서, R1은 치환되지 않은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌 그룹이다.
유리하게는, R1은 식-(CH2)m-의 직쇄 저급 알킬렌 그룹이다.
바람직하게는, 'm'은 1과 20 사이에 있는 정수이다. 더 바람직하게는, 'm'은 1과 10 사이에 있는, 예를 들면 1과 6 사이에 있는, 1과 5 사이에 있는, 1과 4 사이에 있는 또는 1과 3 사이에 있는 정수이다. R1이 나타낼 수 있는 바람직한 직쇄 저급 알킬렌 그룹들은 상기 식의 그룹들을 포함하고, -(CH2)m-에서 m은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 가장 바람직하게는, 'm'은 2 또는 3이다.
상기 사차 암모늄 모이어티 중 남아있는 세 개의 치환체 그룹들, 즉, R2, R3 및 R4는 같거나 또는 다를 수 있고, H, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐로부터 선택되고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C (O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
바람직한 구체화에서, R2, R3 및/또는 R4는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹이다.
바람직하게는, R2, R3 및/또는 R4는 치환되지 않은 저급 알킬 그룹이다.
선택적으로, R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 일차 아민 그룹, 이차 아민 그룹 또는 삼차 아민 그룹 또는 사차 암모늄 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 바람직한 구체화에서, R1은 -(CH2)3-이고, R2와 R3는 CH3이고 R4는 -(CH2)3-N(CH3)2이다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 다른 바람직한 구체화에서, R1은 -(CH2)3-이고, R2, R3 및 R4는 각각 CH3이다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 추가적인 다른 바람직한 구체화에서, R1은 -(CH2)3-이고, R2, R3 및 R4는 각각 C2H5이다.
유리하게는, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 상기에서 정의한 양이온성 그룹이고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 수소 원자이다.
바람직하게는, X1, X2, X3 및 X4 각각은 수소 원자 또는 상기에서 정의한 양이온성 그룹이다.
적절하게는, 본원 발명의 화합물에서 소정의 일차 아민 그룹, 이차 아민 그룹 또는 삼차 아민 그룹이 존재한다면, 이들의 pK값은 상기 그룹이 생리학적인 환경에 있을 때 양자화되어 있도록 하기 위하여 8보다 크다.
상기 사차 암모늄 양이온성 그룹은 연결 모이어티, L에 의하여 포르피린과 선택적으로 연결되어 있다.
바람직한 연결 모이어티, L은 페녹시, 페닐렌, 술포닐아미도, 아미노술포닐, 술포닐이미노, 페닐술포닐아미도, 페닐-아미노술포닐, 우레아, 우레탄 및 카르바메이트 연결 모이어티들을 포함한다.
바람직한 구체화에서, 상기 사차 암모늄 양이온성 그룹은 페녹시 링커에 의해 포르피린과 연결되어 있다.
이와 같이 하여, X1, X2, X3 및/또는 X4는 하기 식이 될 수 있다:
Figure 112007006368262-PCT00005
상기에서 R은 상기에서 정의한, R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'n'은 1과 3 사이에 있는 정수이다.
다른 바람직한 구체화에서, 상기 사차 암모늄 양이온성 그룹은 페닐렌 링커에 의해 포르피린과 연결되어 있다.
이와 같이 하여, X1, X2, X3 및/또는 X4는 하기 식이 될 수 있다:
Figure 112007006368262-PCT00006
상기에서, R은 상기에서 정의한, R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'm'은 1과 3 사이에 있는 정수이다.
바람직하게는, 'm'은 2이고, 가장 바람직하게는 1이다.
다른 바람직한 구체화에서, X1, X2, X3 및/또는 X4는 하기 식이 될 수 있다.
Figure 112007006368262-PCT00007
상기에서 R은 R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'n'과 'm'은 상기에서 정의한 바와 같고, 'n + m'은 1과 3 사이에 있다.
바람직하게는, L은 파라-위치에서 모노-치환된 벤젠 고리(예를 들면, 페녹시, 페닐렌, 페닐술포닐아미도 또는 페닐아미노-술포닐)를 포함한다. 다른 대안으로는, L은 메타-위치 또는 오르토-위치에서 모노-치환되거나 또는 디-치환될 수 있다. 또한, L은 파라- 및 오르토-모두 치환될 수 있다.
다른 바람직한 구체화에서, 상기 사차 암모늄 양이온성 그룹은 포르피린 고리에 직접적으로 연결되어 있어, 즉 L이 존재하지 않는다.
본원 발명의 첫 번째 태양 및 두 번째 태양의 바람직한 구체화에서, 화합물은 포르피린 고리의 대향하는(opposited) 쪽들에, 즉 고리의 5번과 15번 위치 또는 고리의 10번과 20번 위치에서, 상기에서 정의한 두 개의 양이온성 그룹들을 포함한다. 예를 들면, X1과 X3는 수소 원자, 친유성 모이어티, 페닐 그룹, 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬 그룹이 될 수 있으며, 그리고 X2와 X4는 양이온성 그룹이 될 수 있고, 또한 그 역이 될 수 있다(vice versa). 바람직하게는, X1과 X3는 모두 수소 원자이고 X2와 X4는 모두 양이온성 그룹이며, 그 역이 될 수 있다(vice versa).
택일적으로는, 화합물은 포르피린 고리의 이웃하는 위치에, 즉 고리의 5번과 10번 위치 또는 고리의 10번과 15번 위치 또는 고리의 15번과 20번 위치 또는 고리의 20번과 5번 위치에, 상기에서 정의한 두 개의 양이온성 그룹들을 포함할 수 있다. 예를 들면, X1과 X2는 수소가 될 수 있고 X3과 X4는 양이온성 그룹들이 될 수 있고, 또는 X2와 X3은 수소가 될 수 있고 X4와 X1은 양이온성 그룹이 될 수 있다.
Z가 질소를 나타낼 때 추가적으로 이성질체형(isomeric) 구조 가능성이 발생한다는 것을 당업자는 인식할 수 있을 것이다. 그러한 가능성이 본원 발명의 범위에 포함된다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 추가적인 바람직한 구체화에서, 화합물들은 화합물을 구성하고 있는 하나 이상의 피롤 고리에서 치환되어 있다. 이와 같이 하여, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 존재하지 않을 수도 있고, 또는 독립적으로 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타낼 수 있고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, 저급 알킬렌 (선택적으로 산소가 끼어 있을 수 있음), 아릴, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의하여 선택적으로 치환되어 있다. Y1, Y2, Y3 및/또는 Y4는 시클릭 그룹들을 포함할 수 있고, 상기 시클릭 그룹들은 포화되거나 또는 아로마틱이 될 수 있음을 당업자는 인식할 수 있을 것이다. 예를 들면, 하나 이상의 피롤 고리들은 이소-인돌 그룹을 형성하기 위해 치환될 수 있으며, 즉 Y1, Y2, Y3 및/또는 Y4는 이들이 붙어있는 피롤 고리와 함께 시클릭이 될 수 있다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 다른 바람직한 구체화에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 존재하지 않는다. 이와 같이 하여, 바람직하게는 포르피린 고리가 5, 10, 15 또는 20번 위치 중 하나 이상에서만 치환된다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 추가적인 바람직한 구체화에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 친유성 모이어티이거나 또는 친유성 모이어티를 포함한다.
우리는 로그(log) P로서 표현되는 1-n-옥탄올과 물 사이의 분배 계수가 생리학적인 pH 및 25℃에서 1.0보다 크게 되는 모이어티를 '친유성 모이어티'에 포함한다.
적절하게는, 상기 친유성 모이어티는 식 -(CH2)pCH3의 포화된, 직쇄의 알킬 그룹, 또는 식 -(CH2)p와 등가인 알킬렌 그룹이며, 상기에서 'p'는 1과 22 사이에 있는 정수이고, 예를 들면 1과 18 사이에 있는 정수이다. 바람직하게는, 'p'는 1과 18 사이에 있고, 더 바람직하게는 2와 16 사이, 4와 16 사이, 6과 18 사이, 8과 16 사이 또는 4와 12 사이에 있는 정수이다. 가장 바람직하게는, 'p'는 10과 12 사이에 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4는 상기에서 정의한, 양이온성 그룹이 될 수 있고, 또한 이들은 친유성 모이어티를 포함하고 있음을 인식할 수 있을 것이다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 다른 바람직한 구체화에서, X1, X2, X3 및 X4 중 어떤 것도 친유성 모이어티가 아니다.
적절하게는, 본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에서 사용되는 화합물들은 물에서 용해될 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 물에서 5 ㎍/l 이상의 농도까지 용해될 수 있고, 예를 들면, 10 ㎍/l, 15 ㎍/l 또는 20 ㎍/l 이상의 농도까지 용해될 수 있다. 더 바람직하게는, 상기 화합물들은 물에서 100 ㎍/l 이상의 농도까지 용해될 수 있고, 예를 들면, 200 ㎍/l, 300 ㎍/l, 400 ㎍/l, 500 ㎍/l, 1 ㎎/㎖, 5 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 20 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖ 또는 100 ㎎/㎖ 이상의 농도까지 용해될 수 있다.
적절하게는, 본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에서 사용되는 화합물들은 미생물 병원체에 대하여 선택적인 독성을 나타낸다. 우리는 상기 화합물이 포유 동물, 예를 들면 인간, 숙주 세포에 비하여 하나 이상의 미생물들(박테리아, 미코플라스마, 효모, 진균 및/또는 바이러스)에 대하여 선택적으로 독성이 있음을 '선택적인'이라고 의미한다. 바람직하게는, 표적 미생물에 대한 상기 화합물의 독성은 포유 동물 세포에 대한 상기 화합물의 독성보다 두 배 이상 크고, 더 바람직하게는 세 배 이상, 네 배 이상, 다섯 배 이상, 여섯 배 이상, 여덟 배 이상, 열 배 이상, 열다섯 배 이상 또는 스무 배 이상 크다. 가장 바람직하게는, 본원 발명의 상기 화합물들은 포유 동물 세포에 대해서 실질적으로 독성이 없다.
이러한 면에서, 예를 들면 화합물이 박테리아로 인한 감염을 치료하기 위하여 사용될 때, 건강한 숙주 조직에 대해서는 최소한으로 손상을 주면서 박테리아 세포들이 사멸하도록 투약 방식을 선택할 수 있다. 이와 같이 하여, 본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에서 사용되는 화합물들은 바람직하게는 치료 영역(therapeutic window)을 나타낸다.
바람직한 구체화에서, 화합물은 낮은 투여량에서 표적 미생물(예를 들면, 박테리아 세포)에 대하여 독성이 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 10 μM 보다 적은 농도에서 상기 표적 미생물에 대하여 독성이 있고, 예를 들면 1 μM 보다 적은, 0.1 μM 보다 적은, 0.01 μM 보다 적은, 0.005 μM 보다 적은 또는 0.001 μM 보다 적은 농도에서 상기 표적 미생물에 대하여 독성이 있다(실시예 B를 참고).
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에서 사용을 위한 바람직한 화합물들은 하기 화합물을 포함한다:
(a)5,15-비스-(4-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필옥시}-페닐)-포르피린 디클로라이드("화합물 8")
Figure 112007006368262-PCT00008
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 또는 테트라클로라이드 염으로 제공된다.
(b) 5,15-비스-[4-(3-트리에틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드("화합물 9");
Figure 112007006368262-PCT00009
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
(c) 5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드("화합물 12");
Figure 112007006368262-PCT00010
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
(d) 5,15-비스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드("화합물 10");
Figure 112007006368262-PCT00011
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
(e) 5-[3,5-비스-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-15-운데실-포르피린 디클로라이드("화합물 6");
Figure 112007006368262-PCT00012
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
(f) 5-{4-[3-디메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오-프로필옥시]페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 클로라이드("화합물 23");
Figure 112007006368262-PCT00013
바람직하게는, 이 화합물은 클로라이드 또는 디클로라이드 염으로 제공된다.
(g)3-[({3-[(3-{4-[15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린-5-일]-페녹시}-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필}-디메틸-암모니오)-프로필]-트리메틸-암모늄 트리클로라이드("화합물 25");
Figure 112007006368262-PCT00014
바람직하게는, 이 화합물은 트리클로라이드 염으로 제공된다.
(h)5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-10-운데실-포르피린 디클로라이드("화합물 28");
Figure 112007006368262-PCT00015
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
(i) 5-{4-[3-디메틸-(3-트리메틸암모니오-프로필)-암모니오-프로필옥시]-페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 디클로라이드("화합물 31"); 및
Figure 112007006368262-PCT00016
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
j)5-[4-(3-디메틸데실-암모니오프로필옥시)-페닐]-15-{4-[3-디메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오프로필옥시]-페닐}-포르피린 디클로라이드("화합물 32").
Figure 112007006368262-PCT00017
바람직하게는, 이 화합물은 디클로라이드 염으로 제공된다.
택일적으로는, 화합물들은 금속을 포함한 형태(metallated form)가 될 수 있으며, 즉 상기 화합물은 포르피린 고리 내에 킬레이트화된 금속성 원소 또는 반금속성 원소를 포함할 수 있음은 인식될 수 있을 것이다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약은 다양한 농도에서 제형화될 수 있고, 이것은 사용되는 화합물의 효능/독성 및 화합물이 사용되는 증상에 달려 있다. 바람직하게는, 상기 의약은 0.1 μM과 1 mM 사이의 농도에서 화합물을 포함하고, 더 바람직하게는 1 μM과 100 μM 사이, 5 μM과 50 μM 사이, 10 μM과 50 μM 사이, 20 μM과 40 μM 사이의 농도에서 상기 화합물을 포함하고, 가장 바람직하게는 약 30 μM의 농도에서 상기 화합물을 포함한다. 생체외(in vitro)에서 적용시, 제형들은 더 낮은 농도로, 예를 들면 0.025 μM과 1 μM 사이의 농도로 화합물을 포함할 수 있다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에서 사용되는 화합물은 일반적으로 의도하고자 하는 투여 경로 또는 표준의 약학적 관행에 따라 선택되는 적절한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이라는 것을 당업자들은 알고 있을 것이다(예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA를 참고한다). 적절한 투여 경로가 하기에서 설명되어 있고, 이들은 국소, 정맥, 경구, 폐, 비강, 귀, 눈, 방광 및 CNS 전달을 포함한다.
예를 들면, 피부 또는 상처 부위에 국소 투여하기 위하여, 화합물은 로션, 액제, 크림, 겔, 연고 또는 살포제와 같은 형태로 투여될 수 있다(예를 들면, 상기 문헌 Remington의 1586-1597 페이지를 참고). 이에 따라, 화합물들은 예를 들면 하기 요소 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되어 있거나 또는 용해되어 있는 활성이 있는 화합물을 함유하는 적절한 연고제로 제형화될 수 있다: 광유, 액체 페트롤레이텀, 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 이멀시파잉 왁스 및 물. 다른 방법으로는, 화합물은 예를 들면 하기 요소 중 하나 이상의 혼합물에 현탁되어 있거나 또는 용해되어 있는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다: 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, e-라우릴 설페이트, 알코올(예를 들면, 에탄올, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올) 및 물.
바람직한 구체화에서, 상기 의약(예를 들면, 로션, 액제, 크림, 겔 또는 연고)은 수성 기제이다(water-based).
추가적으로, 구강 내에서 국소 투여를 위한 적절한 제형들은 맛을 가미하는 기제, 일반적으로 수크로스와 아카시아 또는 트래거컨스에 활성 성분을 포함하고 있는 (마름모꼴)정제(lozenge); 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아와 같은 비활성 기제에 활성 성분을 함유하고 있는 파스틸레(pastille); 및 적절한 액성 담체에 활성 성분을 함유하고 있는 구강 세척액을 포함한다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약은 또한 비강내로 또는 흡입에 의하여 투여될 수 있고, 적절한 추진체, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A3 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA3)과 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 프리젠테이션(presentation)의 형태에서 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 상기 가압된 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저는 예를 들면 용매로서 에탄올과 상기 추진체를 사용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 추가적으로는 윤활제, 예를 들면 소르비탄 트리올리에이트를 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취분기에서 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로부터 만들어짐)는 본원 발명 화합물의 분말과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기제의 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
바람직하게는 에어로졸 또는 건조 분말 제형들은 각각의 계량된 투여 또는 "퍼프"가 환자에게 전달을 위한 화합물을 1 ㎎ 이상 포함하도록 조절된다. 에어로졸로 인한 전체 투여량은 환자에 따라, 그리고 증상에 따라 변경될 것이며, 이들은 한 번의 투여, 또는 더 일반적으로는 하루 동안 분할된 투여 단위로 투여될 수 있다.
다른 방법으로는, 당해 분야에서 공지되어 있는 다른 통상적인 투여 경로가 또한 사용될 수 있다; 예를 들면 본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약은 정제, 캡슐제, 질좌제, 엘릭시르제, 액제 또는 현탁제의 제형으로 경구로, 구강으로 또는 혀밑으로 전달될 수 있고, 이들은 속방출, 서방출 또는 방출제어형 적용을 위하여 감미제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 의약은 눈 안으로, 귀 안으로(하기를 참고) 또는 음부 안으로 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 의약은 비경구로, 예를 들면 정맥주사로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 심실내로, 흉골내로, 두개내로, 근육내로 또는 피하조직으로 투여될 수 있고(미세한 바늘의 어레이를 경유하여 또는 바늘이 없는 파우더젝트(Powderject®) 기구를 사용하는 것을 포함하여), 또는 상기 의약은 주입 기구에 의해 투여될 수 있다. 상기 의약은 최선으로는 멸균된 수용액의 제형으로 사용되는데, 상기 수용액은 다른 물질들, 예를 들면 상기 수용액이 혈액과 등장 상태가 되도록 만드는데 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있다. 필요하다면, 상기 수용액은 적절하게 완충 상태가 되어야만 한다(바람직하게는 pH 3부터 9까지). 멸균 조건하에서 적절한 비경구 제형의 제조는 당업자들에게 알려져 있는 표준 약제 기술에 의해 쉽게 수행된다.
비경구 투여를 위한 적절한 제형들은 항-산화제, 완충 용액, 세균 발육 억제제 및 상기 제형을 계획하고 있는 약물 수령자의 혈액과 등장 상태가 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비-수용성 멸균 주입 액제; 현탁제와 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있는 수용성 및 비-수용성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제형들은 예를 들면 밀봉된 앰풀과 바이얼과 같은 단일-투여 용기 또는 복합-투여 용기에 넣을 수 있으며, 사용하기 전에 바로 멸균된 액체형 담체, 예를 들면 주사제를 위해서는 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(동결건조) 상태로 보관할 수 있다. 임시용 주사제 용액과 현탁액은 상기 설명한 종류의 멸균 파우더, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
또한, 상기 의약은 안구 경로에 의하여 특히 안과 질환의 치료를 위하여 투여될 수 있다. 안과용 용도로는, 화합물은 등장액의, pH가 조정된, 멸균 식염수 상태의 미세화된 현탁액으로, 또는 바람직하게는 등장액의, pH가 조정된, 멸균 식염수 상태의 액제로 제형화될 수 있고, 선택적으로는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 배합하여 제형화될 수 있다. 다른 방법으로는, 상기 화합물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
수의학용 용도로는, 화합물은 보통의 수의학용 관행에 따라 적절하게 허용되는 제형으로 투여되며, 수의사가 특정 동물에 대해 가장 적합할 것 같은 투여량 방법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양의 바람직한 구체화에서, 의약은 경구 투여 또는 비경구 투여에 적합하다. 이와 같이 하여, 상기 의약은 바람직하게는 전신성 미생물 감염을 치료하는데 적합하다.
의약은 당해 분야에서 알려져 있는 소정의 적절한 용기(container, vessel) 에 보관할 수 있다. 바람직하게는 상기 용기는 밀폐되거나 또는 멸균되어야 한다는 것을 당업자들은 알고 있을 것이다. 적절하게는 상기 용기는 폴리에틸렌과 같은 플라스틱 물질로 만들어진다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약은 박테리아, 미코플라스마, 효모, 진균 및/또는 바이러스를 포함하는, 수많은 유형의 미생물을 죽이기 위하여 사용될 수 있음은 알고 있을 것이다. 추가적으로는, 상기 의약은 그러한 미생물에 의한 감염을 예방하거나 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 즉 상기 의약은 예방적 치료 및/또는 치료상 치료를 위해 적절하다는 것은 알고 있을 것이다. 예를 들면, 상기 의약은 예를 들면 환자, 의료관련 작업자들과 같은 다른 객체로 병원균이 확산되거나 전이되는 것을 방지하거나 또는 줄이는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 상기 의약은 그람 양성 구균(예를 들면, 스트렙토코쿠스), 그람 음성 구균(예를 들면, 나이세리아), 그람 양성 간균(예를 들면, 코리네박테리움 종), 그람 음성 간균(예를 들면, 대장균), 항산성 간균(예를 들면, 일반적인 마이코박테리움) 및 종기, 포낭, 혈액 감염 (균혈증), 피부 감염, 상처 감염, 관절염, 요로 감염증, 췌장염, 골반내 염증 질환, 복막염, 전립선염, 질, 구강 (치아 감염을 포함), 눈 및/또는 귀의 감염, 궤양 및 다른 국소 감염을 포함하는 박테리아 감염; 악티노미세스 감염; 캔디다 알비칸, 아스페르길루스 및 블라스토미세스와 같은 진균성 감염; HIV, 뇌염, 위장염, 출혈성 열(haemorrhagic fever), 한타바이러스, 바이러스 간염, 헤르페스바이러스 (예를 들면, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 헤르페스 바이러스 시미에, 단순 헤르페스(herpes simplex) 및 수두 대상포진 바이러스)와 같은 바이러스 감염; 아메바증, 바베스열원충증, 콕시디아증, 크립토스포리디오시스, 람블편모충증, 리슈만편모충증, 트리코모나스증, 톡소포자충증 및 말라리아와 같은 원충 감염(protozoal infection); 선충류, 촌충류(cestode) 및 흡충류에 의해 발생되는, 예를 들면 회충증(ascariasis), 십이지장충, 림프 사상충증(lymphatic filariasis), 회선 사상충증, 주혈흡충증 및 톡소카라증과 같은 기생충 감염; 광우병; 및 연조직 류마티스, 골관절염, 류마티스 관절염 및 척추관절병증과 같은 염증성 질병의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료용에 적합하다.
더 바람직하게는, 의약은 그람 양성 박테리아 및/또는 그람 음성 박테리아에 의한 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료에서의 용도로 적합하다. 가장 바람직하게는, 본원 발명의 화합물들은 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료용으로 적합하다.
의약은 바람직하게는 미생물, 예를 들면 박테리아, 미코플라스마, 효모, 진균 및 바이러스를 죽이기 위해 사용된다. 특히, 상기 의약은 메티실린에 내성이 있는 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA))와 같은, 통상적인 항생 치료 물질에 내성을 길러온 박테리아를 죽이는데 적합하다.
감염 부위가 광선에 접근 가능한 지 여부에 관계없이, 상기 의약은 모든 미생물에 의한 감염을 치료하는데 적합하다는 것을 당업자들은 인식할 수 있을 것이다. 그러므로, 그러한 의약은 통상적인 광역학 치료 물질에 의해 치료될 수 없는 감염을 치료하는 유용성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 미생물에 의한 감염은 광선이 접근할 수 없는 표면 또는 광선이 접근할 수 없는 부위에 있다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약에서 화합물의 투여량은 사용되는 특정 화합물, 제형, 투여 경로 및 상기 화합물이 사용되는 증상을 포함하는 여러 인자들에 달려있을 것이다. 그러나, 일반적으로 투여량은 체중 1 킬로그램당 화합물 0.01 내지 20 mg 범위에 있을 것이며, 바람직하게는 체중에 대하여 0.1 내지 15 mg/kg, 예를 들면 1 내지 10 mg/kg 범위에 있을 것이다.
바람직한 구체화에서, 본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 상기 의약은 통상적인 항생 물질과 배합하여 사용된다. 예를 들면, 화합물은 하기의 통상적인 항생제 중 하나 이상과 배합하여 사용될 수 있다: 예를 들면 천연의 및 합성 페니실린 및 세팔로스포린, 술폰아미드(sulphonamides), 에리스로마이신, 카노마이신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 리팜피신 및 including 겐타마이신(gentamicin), 앰피실린, 벤지페니실린(benzypenicillin), 베네사민 페니실린(benethamine penicillin), 벤자틴 페니실린, 페네티실린(phenethicillin), 페녹시-메틸 페니실린, 프로카인 페니실린, 클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린 소듐(methicillin sodium), 아목시실린, 배캠피실린 히드로클로라이드(bacampicillin hydrochloride), 시클라실린, 메즈록실린(mezlocillin), 피밤피실린, 탈람피실린 히드로클로라이드, 카르페실린 소듐(carfecillin sodium), 피페라실린, 티카르실린, 메실리남, 피네실리난(pinnecillinan), 세파클로르, 세파드록실, 세포탁심, 세포탁심, 세폭시틴, 세프술로딘 소듐, 세프타지딤, 세프티족심, 세푸록심, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파졸린, 세프라딘, 라타목세프 디소듐, 아즈트레오남, 클로르테트라시클린 히드로클로라이드, 클로모시클린 소듐, 데메클로시딘 히드로클로라이드, 독시시클린, 리메시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 아미카신, 프라미세틴 술페이트(framycetin sulphate), 네오마이신 술페이트, 네틸미신, 토브라미신, 콜리스틴, 푸시데이트 나트륨(sodium fusidate), 폴리믹신 B 술페이트, 스펙티노미신(spectinomycin), 반코마이신, 칼슘 술파록세이트(calcium sulphaloxate), 설파메토피라진(sulfametopyrazine), 설파디아진, 술파디미딘(sulphadimidine), 술파구아니딘(sulphaguanidine), 술파우레아(sulphaurea), 카프레오마이신, 메트로니다졸, 티니다졸, 시녹사신, 시프로플록사신, 니트루푸란토인, 헥사민, 스트렙토마이신, 카르베니실린, 콜리스티메세이트(colistimethate), 폴리믹신 B, 푸라졸리돈, 날리디식 산(nalidixic acid), 트리메소프림-설파메톡사졸, 클린다마이신, 린코마이신, 시클로세린, 이소니아지드, 에쌈부톨(ethambutol), 에티온아미드, 피라진아미드 및 그 등가물을 포함하는 항균 물질; 예를 들면 미코나졸, 케노코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 앰포테리신, 풀루시토신, 그리세오풀빈, 나타마이신, 니스타틴, 및 그 등가물과 같은 항진균 물질; 및 and anti-viral agents such as 아시클로비어(acyclovir), AZT, ddI, 애먼타딘 히드로클로라이드(amantadine hydrochloride), 이노신 프라노벡스, 비다라빈, 및 그 등가물과 같은 항 바이러스 물질.
추가적인 바람직한 구체화에서, 의약은 폴리-(에틸렌이민)과 같은 침투 강화제(penetration enhancing agents), 또는 그러한 침투를 강화시키는 능력을 나타내는 항생 물질(예를 들면, 폴리믹신 또는 콜리스틴)을 포함하거나 또는 함께 투여된다.
본원 발명의 첫 번째 태양 또는 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약들은 특히 하기의 증상들 중 하나 이상의 근치적 치료 또는 예방적 치료용으로 적합하다:
농가진( Impetigo )
농가진은 매우 전염성이 있는 감염이다. 이것은 어린이들에게 있어 가장 흔한 감염이다.
농가진은 두 개의 전형적인 형태인 비 수포성 형태와 수포성 형태를 가지고 있다. 상기 비 수포성 농가진은 또한 전염성 농가진으로 명명되는데 이것은 농가진의 경우의 거의 70%를 차지한다. 치료가 없다면 병변들은 보통 2 내지 3 주 지나서 가라앉게 된다. 또한 농가진은 옴, 수두(varicella), 아토피 피부염 및 다리에 병(Darier's disease)과 같은 다른 피부 질환을 악화시킬 수 있다.
(a) 비 수포성 농가진
박테리아의 유형
비 수포성은 그룹 A 베타-용혈성 스트렙토코키(스트렙토코쿠스 피오게네스), 스타필로코쿠스 아우레우스, 또는 이 두 개의 미생물의 배합에 의해 주로 발생되는 감염이다(앤드류의 피부 질환: Odom RB editor Saundersdp 의해 출판된 clinical dermatology 9th ed. (2000) p.312-4을 참조). 비-그룹 A(그룹 B, C, 및 G) 스트렙토코키는 농가진 중 드문 경우의 원인이 될 수 있고, 및 그룹 B 스트렙토코키는 신생아들에 있어서 농가진과 관련되어 있다.
상처의 유형
비 수포성은 표면의, 표피내, 단방성 소수포농포성의(unilocular vesiculopustular) 감염이다.
비 수포성 농가진의 병변들은 일반적으로 얼굴 또는 팔다리의 피부에서 발병이 시작되어 트라우마(trauma)로 나타나게 된다. 일반적으로 손상되지 않은 피부는 농가진화에 대해 저항성이 있다.
농가진의 임상 증상은 정연화된 방식으로 작은 수포 또는 고름 물집으로부터 전개되기 시작하여, 꿀색의 딱지가 앉은 플라크(plaque)로 진전된다. 병변은 일반적으로 직경이 2 cm보다 작다. 병변은 말라서, 반흔 형성(cicarrisation) 없이 부드러운 딱지를 남기게 된다. 일반적으로 병변은 미세하게 증상으로 나타난다. 드물게는, 약한 통증 또는 약간의 가려움과 관련되는 홍반이 나타날 수 있다. 감염은 긁어서 다른 상처의 접촉을 통해 접촉성 및 원위(distal area)까지 퍼지게 된다.
박테리아의 위치
비 수포성 농가진은 피부의 각질밑 층(각질층의 바로 아래)에 집중되어 있는 스트렙토코쿠스에 의한 또는 스타필로코쿠스에 의한 감염이다(도면 1을 참조). 더 구체적으로, 농가진에서의 감염은 조직병리학적으로 매우 분화된, 상층 표피 각질형성세포로 한정된다. 박테리아가 일단 피부에서 손상 부위를 침입하게 되면, 이들은 복제하기 시작한다.
조직의 병적 변화는 모피지선 낭(pilosebaceous follicle)의 깔때기 모양의 상부에서 심한 표면 염증이 있게 된다. 각질밑 잔물집농포(vesicopustule)가 형성되는데, 이들은 다형핵 백혈구와 표피 세포의 잔해와 함께 소수의 흩어져 있는 구균을 포함하고 있다. 진피에서는, 약한 염증 반응-혈관 확장, 부종, 및 다형핵 백혈구의 침윤(infiltration)이 있게 된다(상기 앤드류의 피부 질환, p.312-4).
(b) 수포성 농가진
박테리아의 유형
수포성 농가진은 표피박리 독소(exfoliative toxin)를 만드는 스타필로코쿠스 아우레우스의 스트레인(strain)에 의해 주로 발생된다(Sadick et al ., 1997, Dermatologic Clinics 15(2): 341-9).
상처의 유형
수포성 농가진은 조직학적으로는 각질밑의 분열과, 표피층을 통해 이동하며 과립성 피부 층과 각질층 피부 층 사이에 축적되는 다형핵 백혈구의 침윤으로 특징화된다. 작거나 큰 크기로 표면에서 연약한 수포(bullae)가 몸체 및 팔다리에서 나타난다.
주변의 홍반과 함께 약한 수포와 습성 짓무름이 이러한 각질밑 감염의 특징이다. 종종, 터진 수포의 잔재들이 증상이 있는 동안에 보여진다. 표피가 떨어지는 것은 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 만들어지는 외독소 때문이다.
박테리아의 위치
수포성 농가진은 각질층 내부 및 각질층 바로 밑에서 나타나는 표면에서의 스타필로코쿠스에 의한 감염이다(도 1 참조). 수포성 농가진은 각질층 세포에 붙어있는 어떤 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 생성되는 표피박리 독소에 기인한 것으로 생각된다.
아토피성 피부염( Atopic dermatitis , AD )
아토피성 피부염은 또는 아토피성 습진으로 명명되는데, 특히 굴측부, 즉 무릎 뒤, 팔꿈치, 손목, 목 및 눈꺼풀의 앞에서 가려운 발진을 나타내는 피부의 만성 염증이다. 상기 발진의 감염이 일반적이며, 추가로 염증과 가려움을 일으킨다.
일반적으로 습진은 1 내지 6 개월의 영아들에게서 나타난다. 환자의 약 60%가 1 세까지 첫 번째 발병이 되고, 5 세까지 90%가 발병한다. 청소년기 또는 그 이후에서 아토피성 피부염의 발병은 드문 것이며 신속히 다른 진단을 고려해야 한다. 질병 소견은 나이에 따라 변화한다.
박테리아의 유형
박테리아와 이들의 초항원(superantigen)이 AD의 발병기전에 기인한다.
스타필로코쿠스 아우레우스는 AD 환자들(만성 습진성 병변)의 90% 및 아토피가 없는 환자들의 5%의 피부에 콜로니를 형성한다. 스티필로코쿠스 아우레우스의 콜로니가 형성되는 밀도는 AD가 있는 환자들에서 감염되었다는 임상적 표시없이 cm2 당 107 콜로니 형성 단위에 도달할 수 있다. 또한, 아토피 환자들의 명백하게 정상적인 비-병변성 피부는 증가된 수의 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함한다.
건선과 같은 질병에서는 훨씬 덜 심각하거나 또는 전혀 없음에도 불구하고, 아토피성 피부염에서 스타필로코쿠스 아우레우스의 과도한 성장의 원인은 알려지지 않았다. 단백질 A는 정상에서 또는 건선에서 보다 아토피에서 훨씬 덜 활발한 반응을 유도하지만, 이것은 콜로니 형성의 원인이라기 보다는 결과일 것이다. 최근에 관심이 피부 지질로 전환되고 있으며, 스타필로코쿠스에 의한 콜로니 형성을 통제하는 지방산들이 아토피에서는 결핍되어 있다는 어떤 증거가 있다.
초항원들은 통상적인, 항원에 의해 매기되는 면역 순서의 어떤 요소들을 뛰어넘는 박테리아 및 바이러스에 의해 생성되는 단백질의 독특한 그룹이다. 통상적인 항원들이 신체의 T 세포들 중 0.01% 내지 0.1%를 활성화시키는 반면에, 초항원들은 T-세포 군집의 5% 내지 30%를 자극하는 능력을 가지고 있다. 에스. 아우레우스(S. aureus)는 초항원으로 작용하는 일군의 외독소들을 분비함으로써 AD에서 피부 염증을 악화시키거나 또는 유지할 수 있다. AD 환자들은 각질층 내에 세라미드의 부전에 버금가는 변형되는 피부 장벽을 소유한다. 이러한 외독소에 의한 피부의 관총이 T 세포, 대식세포, LC 및 비만 세포의 활성화를 초래할 수 있고, 이로 인해 사이토카인과 비만 세포 조절자들의 방출을 유도하는 것이라고 제안되고 있다.
이러한 결과들DL 만성 AD에서 항염증에 대한 기초를 제공할 수 있으리라고 생각할 수 있다. 추론은 에스. 아우레우스(S. aureus)의 콜로니 형성과 국소 초항원 분비가 AD에서의 일차적인 또는 이차적인 현상인지 여부를 남겨두었다(앤드류의 피부 질환, Chap. 5, Atopic Dermatitis. Eczema. and non-infectious immunodeficiency disorders, p.69-76).
피부의 바이러스, 진균성, 및 박테리아에 의한 감염은 AD 환자들에게 있어서 더 공통적으로 나타난다. 바이러스 감염은 T 세포 결함과 일관되며, 단순 헤르페스(국소 또는 전신, 즉 헤르페스성 습진), 전염 물렁종(molluscum contagiosum) 바이러스, 및 사람 유도종 바이러스를 포함한다. 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)과 피티로스포론 오발레(Pityrosporon ovale)를 갖는 표면 진균성 감염도 또한 종종 나타난다. 특히 에스. 아우레우스(S. aureus)를 갖는 박테리아 감염은 매우 공통적이다. 중복 감염은 꿀 색깔의 딱지가 앉은 광범위한 장액을 함유한 삼출성 또는 모낭염을 만들게 된다.
상처의 유형
급성 병변들이 홍반성의 구진, 수포 및 진무름으로 나타난다; 만성 질병들은 섬유성 구진 및 비후되고, 태선화된 피부를 구성하게 된다.
수적으로 증가하고 있는 병원성 스타필로코쿠스의 발견이 종종, 삼출성, 딱지가 않은, 모낭염과 선병증과 관련된다. 스타필로코쿠스에 의한 2차 감염은 종종 일어나고 국소 부종과 부위 선병증이 아토피성 피부염에 통상적으로 나타난다. 농가진은 아토피성 피부의 이차 감염의 일종일 수 있다.
아토피성 피부염의 조직은 급성 스폰지형 피부염부터 단순 만성 태선의 범위에 있으며, 이것은 생체 검사되는 피부 병변의 형태에 의존한다.
박테리아의 위치
스타필로코쿠스 아우로에스 세포 벽은 표피와 진피의 피브로넥틴가 피브리노겐을 위한 수용체, 소위 아드헤진(adhesine)을 나타낸다. 스타필로코쿠스 아우레우스의 결합은 AD 환자들에게 있어서 피브리노겐과 피브로넥틴에 의해 매개되는 것으로 증명되고 있다. AD 환자들의 피부는 접촉성 각질층이 결핍되어 있으므로, 진피의 피브로넥틴이 벗겨저서 스타필로코쿠스 아우레우스의 유착을 증가시킨다. 섬유성 및 무정형 구조들이 스타필로코쿠스 아우레우스와 각질세포 사이에서 발견되었으며, 이것은 박테리아의 균막을 초래하게 된다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 세포내 공간을 관통하는데, 이것은 AD 환자들에서 피부 표면 지질이 나빠졌음을 제안하는 것으로 보여진다(Breuer K et al., 2002, British Journal of Dermatology 147: 55-61를 참고) .
궤양
당뇨병성 발 궤양, 압력 궤양, 및 만성 정맥 궤양과 같은 피부 궤양들은 조직의 쇠약으로 특징화되며 때때로 농의 형성이 동반되는 피부의 개방형 궤양 또는 병변이다. 피부 궤양들은 다른 요인들을 가질 수 있으며, 다른 모집단에 영향을 미칠 수 있지만, 이들 모두 매우 천천히 치료되는 경향이 있으며, 적어도, 이들은 치료하기에는 너무 어렵고 비용이 많이 든다.
박테리아의 유형
표면 압력 궤양들은 주요 감염 문제와 관련되어 있지 않다. 낮은 수준의 호기성 미생물들이 압력 궤양들을 오염시킬 수 있지만, 이들이 시기에 적절한 치료를 방해하지는 않을 것이다. 그러나, 심층성 완전한 두께의 압력 궤양(deep full-thickness pressure ulcer)들이 이차적으로 감염될 수 있으며, 그리고 골수염이 일어날 수도 있다. 괴사 조직을 갖는 그러한 압력 궤양들은 비-괴사성 궤양에 비하여 호기성 및 혐기성 미생물을 높은 수준으로 포함하며; 혐기균이 조직을 침범할 때에는 일반적으로 악취가 나게 된다. 따라서, 치료 방법은 상처로부터 괴사 조직을 제거하여, 혐기균의 존재를 감소시키는 것이다.
압력 궤양의 감염은 일반적으로 복수균에 의한 감염이며, 스트렙토코쿠스 피오게네스, 엔테로코키, 혐기성 스트렙토코키, 엔테로박테리아에세, 슈도모나스 아에루기노사, 박테리오데스 프라길리스 및 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함할 수 있다.
상처의 형태
압력 궤양 단계 I: 손상되지 않은 피부의 창백하지 않은 홍반, 피부 궤양형성의 원발의 병변으로 고려됨
압력 궤양 단계 II: 표피 및/또는 진피를 포함하는 부분적인 두께의 피부 손실. 궤양은 표면에 있고 임상적으로는 찰과상, 물질, 또는 얇은 함몰로서 나타난다. 표피는 찰과상, 물질, 또는 얇은 함몰에 의해 차단될 수 있기 때문에, 궤야은 이차 감염의 징후로 평가되어야만 한다.
단계 3: 기초가 되는 근막까지 확장될 수 있는, 그러나 근막을 통과할 수는 없는 피하 조직의 손상 또는 괴사를 포함하는 완전한 두께의 피부 손실. 궤양은 임상적으로는 인접 조직의 손상을 동반하거나 또는 동반하지 않는 깊은 함몰로서 나타난다.
단계 IV: 근육, 뼈, 또는 힘줄 또는 관절낭과 같은 지지 구조에까지 확대된 파괴, 조직 괴사, 또는 손상을 갖는 완전한 두께의 피부 손실.
박테리아의 위치
상처에서 가능한 세 개의 미생물의 상태들이 있다: 오염, 콜로니 형성 및 감염. 오염은 증식 없이 상처에서 미생물들의 단순한 존재로 특징화된다. 일반적으로, 원인 없이, 모든 상처들은 오염되는 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. 콜로니 형성은 숙주 반응이 없이 상처에서 미생물들의 존재 및 증식으로 특징화된다. 콜로니 형성은 정맥 궤양 및 압력 궤양과 같은 만성 상처에서의 공통적인 상태이며, 이들이 치료 과정을 반드시 늦추는 것은 아니다. 박테리아가 건강한 조직을 침범하여 박테리아의 존재 및 부산물이 숙주 면역 반응을 이끌어 내거나 도는 압도하게 되는 정도까지 계속하여 증식할 때, 이러한 미생물의 상태는 감염이라고 알려지게 된다. 감염의 전형적인 신호 및 증상은 국소적인 붉어짐, 통증 및 부기, 열 및 상처 삼출물의 양과 특성의 변화를 포함한다.
폐 감염
본원 발명의 의약들은 또한 폐의 감염 질환을 갖고 있는 환자들을 치료하는데 적합하다. 폐 감염은 미코박테리움 투메르쿨로시스(투메르쿨로시스), 슈도모나스(낭성 섬유증 환자들 죽음의 주요 원인), 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스 네우모니애, 클레브시엘라, 톡소플라스마 등 다수의 박테리아 속 및 종으로 발생할 수 있다. 폐 감염은 또한 다수의 바이러스 변종들과 기회감염 병원체(진균, 기생충)으로 발생할 수 있다. 폐의 병원균들이 전통적인 항생 치료물질에 저항성이 증가되고 있으므로, 광역학 치료는 이러한 해로운 유기체를 제거하기 위한 다른 방법을 제안한다.
본원 발명의 의약은 다양한 방식에 의해 폐로 투여될 수 있다. 예를 들면 화합물들은 호흡 기도(즉, 기관 삽관으로, 기관지내로, 또는 페포내로) 또는 가슴의 체벽(body wall)을 통해 투여될 수 있다.
추가적인 증상
본원 발명의 의약은 또한 하기 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료를 위해 적합하다:
전신 감염, 균혈증(혈액 감염), 치주염 및 다른 구강 감염, 충치 및 플라크 치료, 요로 감염증, 질 감염, 광우병을 포함하는 모든 미생물 질병의 치료, 바이러스 감염, 효모 감염, 인후 감염, 위 궤양(헬리코박터 파이롤리에 의해 발생됨), 화상 부위와 피부 이식 부위의 감염, 중이염(귀 감염), 박테리아 결막염 및 다른 눈 감염, 외과 수술 동안에 노출된 감염된 뼈, 및 생물학적인 테러 공격(bioterrorism attack).
적절한 수의학적 용도는 구제병, BSE 및 동물 기생충 체내 침입의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료를 포함한다.
따라서, 본원 발명의 추가적인 태양은 다음의 용도를 제공한다:
(i) 피부 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조에서 상기에서 기재된 화합물의 용도;
(ii) 폐의 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조에서 상기에서 기재된 화합물의 용도;
(iii) 상처 감염 및/또는 궤양의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 의약의 제조에서 상기에서 기재된 화합물의 용도;
(iv) 항균 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 상기에서 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 항균 물질로 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항균 활성을 활성화시키는 자극을 상기 화합물에 조사하는 단계를 포함하지 않는 방법; 및
(v) 항균 물질로 치료할 필요가 있는 환자에게 상기에서 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 항균 물질로 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항균 활성을 활성화시키는 자극으로 상기 화합물을 조사하지 않는 제 1 치료 단계와, 뒤이어 항균 활성을 활성화시키는 자극(초음파 및/또는 광)으로 상기 화합물을 조사하는 제 2 치료 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 제 1 치료 단계는 10 분 이상, 예를 들면, 20 분 이상, 30분, 40분, 50분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 12 시간 및 24 시간 지속된다.
본원 발명의 첫 번째 태양 및 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약은 또한 생체외(in vitro)에서 미생물을 죽이는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 의약은 또한 임상 환경(예를 들면, 수술실) 또는 집안 내 환경(예를 들면 부엌 작업 표면, 침구 리넨과 같은 세척용 직물)과 같은 표면 또는 판에서 미생물의 성장을 차단하는 멸균용 용액 또는 세척액의 형태로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 그러한 의약은 용액 안에 1 내지 100 ㎍/㎖의 농도에서 항균 화합물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 용액은 추가적으로 표면-활성화 물질 또는 계면활성제를 포함한다. 적절한 계면활성제는 음이온성 계면활성제(예를 들면, 지방족의 술포네이트), 양성의(amphoteric) 및/또는 쌍극성의(zwitterionic) 계면활성제(예를 들면 지방족의 사차 암모늄, 포스포늄 및 술포늄 화합물들의 유도체) 및 비이온성 계면활성제(예를 들면, 지방족 알콜, 산, 아미드 또는 알킬렌 산화물을 갖는 알킬 페놀)를 포함한다.
적절하게는, 상기 표면-활성화 물질은 0.5 내지 5 중량%의 농도로 존재한다.
상기 멸균 용액들은 특히 병원 환경에서 사용하는데 적합하다. 예를 들면, 상기 멸균 용액들은 수술용 기구 및 수술실 표면과 수술실 개개인의 손과 장갑을 멸균하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 멸균 용액들은 수술하는 동안, 예를 들면 노출된 뼈를 멸균하는데 사용될 수 있다. 모든 경우에서, 상기 용액은 멸균하고자 하는 표면에 적용된다.
또한, 상기 의약은 혈액과 혈액 생성물들을 소독하는데 그리고 박테리아 오염 또는 감염의 진단에서 사용할 수 있다.
생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 용도에서, 본원 발명의 첫 번째 태양과 두 번째 태양에 따라 제조되는 의약을 바람직하게는 표적 미생물(또는 치료하고자 하는 표면/부위)에 5 분 이상 동안 노출시킨다. 예를 들면, 노출 시간은 10 분 이상, 20 분, 30 분, 40 분, 50 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 12 시간 및 24 시간이 될 수 있다.
바람직한, 제한되지 않은 본원 발명의 구체화들을 첨부되는 도면을 참고로 하면서 실시예로 설명할 것이며, 도면에서:
도 1은 피부 구조의 개략도를 나타낸다.
도 2는 화합물 10과 함께 배양한 지 5 분, 1 시간 및 4 시간 후에 정상적인 인간 피부 섬유모세포에 대한 세포 독성을 나타낸다.
NHDF를 5 분, 1 시간 및 4 시간 동안 다른 농도(0 μM, 0.01 μM, 0.1 μM, 1.0 μM, 10 μM)의 화합물 10과 배양하였다. 그리고 나서, 세포들을 빛이 차단되는 곳에서 24 시간 동안 배양하였다. 표준 MTT-분석에 의해 독성을 실험하였다. 세포 생존능력(cell viability)은 1을 표준으로 하였으며, 이것은 대조구 세포들에 대한 값이 1로 표준화되었음을 의미한다. 회색 점선: 5 분 배양; 검은색 점선: 1 시간 배양; 검은색 실선: 4 시간 배양; (n=3, 평균±SD).
도 3은 화합물 10과 배양한 지 5 분, 1 시간 및 4 시간 후에 정상적인 인간 표피 각질형성세포에 대한 세포 독성을 나타낸다.
NHEK를 5 분, 1 시간 및 4 시간 동안 다른 농도(0 μM, 0.01 μM, 0.1 μM, 1.0 μM, 10 μM)의 화합물 10과 배양하였다. 그리고 나서, 세포들을 빛이 차단되는 곳에서 24 시간 동안 배양하였다. 표준 MTT-분석에 의해 독성을 실험하였다. 세포 생존능력(cell viability)은 1을 표준으로 하였으며, 이것은 대조구 세포들에 대한 값이 1로 표준화되었음을 의미한다. 붉은 색 점선: 5 분 배양; 검은색 점선: 1 시간 배양; 푸른색 점선: 4 시간만 배양;(n=3, 평균±SD).
도 4는 고체로서(A), 물에서(B) 및 PBS에서(C)의 화합물 10의 화학적 안정성을 나타낸다.
도 5는 PBS 완충 용액에서 21일 후에 화합물 10의 안정성(HPLC에 의해 측정됨)의 삼차원 플롯을 나타낸다.
도 6은 (A) 화합물 1, (B)화합물 8, (C)화합물 12 및 (D)화합물 10의 다양한 제형의 8 주 동안의 안정성을 나타낸다.
도 7은 (A)화합물 10과 (B)화합물 8의 다양한 제형의 17 주 동안의 확대된 안정성을 나타낸다.
실시예
실시예 A: 대표적인 화합물들의 합성
물질 및 방법
NMR -측정
내부 표준으로서 TMS를 사용하는 브룩커(Bruker) B-ACS60 (300 MHz) 기구에서 프로톤 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동은 ppm으로 나타내었고, 커플링 상수는 표시된 용매에서 Hz로 나타내었다. NMR의 소기의 줄임말: 싱글렛 (s), 넓은 싱글렛 (bs), 더블렛 (d), 트리플렛 (t), 쿼텟 (q), 퀸텟 (quint), 멀티플렛 (m).
화학물질
모든 용매와 시약을 알드리치(Aldrich), 플루카(Fluka), 머크(Merck) 및 랑캐스터(Lancaster)로부터 구입하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
디피롤메탄은 문헌 C. Brcker et al ., J. Porphyrins Phthalocyanines, 2 455 (1998)에 의해 설명된 바에 따라 제조하였다.
크로마토그래피
실리카 겔 (머크 실리카 겔 60, 플루카 60, 0.040-0.063 mm)과 세파덱스 LH-20 (파마시아, Pharmacia)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 크로마토그래피용 모든 용매(시노팜, Synopharm)는 공업상 순수한 등급이었다.
줄임말
DDQ:2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DMF:N,N-디메틸포름아미드
TFA:트리플루오로아세트 산
실험용 화합물의 합성 경로
하기 실험용 화합물들을 합성하였다:
본원 발명에서 사용하기 위한 대표적인 화합물들
화합물 6,8 내지 10,12,23,25,28,31 및 32.
대조 화합물(비교용 대조 물질들로 사용)
화합물 1,3,16,19,26,29,33,36,37,39,41 및 46 내지 51.
화학 중간체
화합물 2,4,5,7,11,13 내지 15,17,18,20 내지 22,24,27,30,34,35,38,40 및 42 내지 45.
화합물 1: 5,10,15,20-테트라키스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 테트라클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00018
DMF (20 mL0)에 넣은 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린(50 mg, 0.07 mmol)과 K2C03 (230 mg, 1.7 mmol)의 격렬하게 교반시킨 현탁액으로, DMF (5 mL)에 넣은 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드(0.27 g, 1.05 mmol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가한다. 혼합물을 50℃에서 15 시간 동안 교반한다. 감압하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿(직경 3.5 cm) 위에 지지되고 있는 실리카 겔 패드(깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 메탄올(1 L)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산으로 용리시킨다. 용출액에서 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 세파덱스 LH20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1, 부피, 상부 위상(upper phase))으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 회수한 물질을 최소 부피의 메탄올에 용해시키고 그 용액을 음이온 교환 수지(앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)로 된 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 회수한 테트라클로라이드 염을 고 진공 하에 건조시켜 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD3OD): 2.35-2.50 (bs, 8 H), 3.25-3.35 (bs, 36 H), 3.65- 3.75 (bs, 8 H), 4.35 (m, 8 H), 7.30, 8.10 (2 x d, 3 J 8.5 Hz, 16 H), 8.80-9.00 (bs, 8 H).
화합물 2: 5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00019
DMF (75 mL)에 넣은 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린(400 mg, 0.59 mmol)과 K2C03(1.0 g, 7.1 mmol)의 격렬하게 교반시킨 현탁액으로, DMF (10 mL)에 넣은 1-브로모운데칸(0.1 mL, 0.45 mmol)의 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가하고, 그 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반한다. K2CO3를 여과하여 제거하고 감압하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 물로 세척하고(150 mL로 3회), 그 용액에서 수분을 제거한다(Na2S04). 감압하에서 상기 용매를 증발시키고, 수득한 잔여물을 톨루엔:에탄올(5:1, 부피, 약 10 mL)에 용해시키고, 실리카 겔(Merck 60) 컬럼(5 x 50 cm)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제한다. 상기 컬럼을 톨루엔으로 용리하고, 그 다음에 톨루엔:에틸 아세테이트(2:1, 부피)로 용리하고, 적절한 분획으로부터 용매를 증발시켜 회수한 목표로 하는 물질을 고 진공하에서 수분을 제거한다. 생성물을 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, d6-아세톤) : 0.95 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.25-1.55 (m, 14 H), 1.58 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.85 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.16 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, 3 J 8.1 Hz, 2 H), 7.25 (d, 3 J 8.2 Hz, 6 H), 8.00-8.15 (m, 8 H), 8.80-9.10 (m, 8 H).
화합물 3: 5,10,15-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-20- (4-운데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00020
DMF (30 mL)에 넣은 화합물 2(100 mg, 0.12 mmol)와 K2C03(230 mg, 1.7 mmol)의 격렬하게 교반시킨 현탁액으로, DMF(10 mL)에 넣은 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드(0.3 g, 16.6 mmol) 용액을 50℃에서 첨가하고, 그 혼합물을 상기 온도에서 12 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 강철 프릿(직경 3.5 cm) 위에 지지되고 있는 실리카 겔 패드(깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 메탄올(약 1L)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 감압하에서 그 용출액으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 세파덱스 LH-20 칼럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산(5:4:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압하에서 용출액 중 적절한 분획으로부터 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 음이온 교환 수지(앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용매를 제거하고 고 진공하에서 수분을 제거한 후에, 최종 생성물을 보라색 고체의 트리클로라이드 염으로 얻는다.
1H-NMR:
δH(300MHz, CD30D): 0.80 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.15-1.45 (m, 16 H), 1.50-1.60 (bs, 2 H), 2.25-2.45 (bs, 6 H), 3.25-3.35 (bs, 27 H), 3.75-3.85 (bs, , 6 H), 4.18 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.40-4.45 (bs, 6 H), 7.20-7.40, 7.95-8.15 (2 x m, 16 H), 8.60-9.00 (bs, 8 H).
화합물 4: 5-(3,5-디메톡시-페닐)-15-운데실-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00021
디클로로메탄 (5 mL)에 넣은 디피롤메탄 (0.62 g, 4.2 mmol)의 교반 용액으로, 가스가 제거된 디클로로메탄 (1L)에 넣은 3,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.35 g, 2.1 mmol)와 도데칸알 (0.464 g, 2.52 mmol)을 첨가한다. TFA (0.07 mL, 3.0 mmol)를 적가한다. 아르곤 하에 상기 용액을 빛이 차단된 상태에서 17 시간 동안 교반한다. DDQ (2.7 g, 12 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 상온에서 추가로 한 시간 더 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에 실리카 겔 (Merck 60) 컬럼(400 g)에서 톨루엔으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 회수한 물질의 정제로, 생성물을 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, CDCl3) : 0.80 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.10-1.25 (m, 12 H), 1.40 (m, 2H), 1.75 (quint., 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.45 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 3.90 (s, 6H), 4.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 6.80 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 9.00, 9.25, 9.3 0, 9.50 (4 x d, , 3 J 4.7 Hz, 4 x 2 H), 10.15 (s, 2H).
화합물 5: 5-(15-운데실-포르피린-5-일)-벤젠-1,3-디올
Figure 112007006368262-PCT00022
아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (80 mL)에 넣은 화합물 4 (80 mg, 0.133 mmol)의 용액으로, BBr3 (5 mL, 디클로로메탄 1M 용액)을 -70℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 상온까지 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 물(2 mL)을 첨가하여 가수분해하고, 1 시간 동안 교반한다. 중화시키기 위해 NaHC03 (3 g)을 바로 첨가한다. 혼합물을 추가로 12 시간 동안 교반하고, NaHCO3를 여과하고, 진공 하에서 디클로로메탄을 제거한 후에 수득한 잔여물을 실리카 겔을 사용하면서 디클로로메탄으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 적절하게 혼합한 분획으로부터 용매를 증발시키고 고 진공 하에서 수득한 잔여물로부터 수분을 제거한 후에, 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, d6-아세톤) : 0.75 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.05-1.25 (m, 12 H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2 H), 2.40 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 6.65 (m, 1 H). 7.18 (m, 2 H), 8.60-8.65, 9.00-9.05, 9.35-9.40, 9.55-9.60 (4 x m, 8 H), 10.25 (s, 2H).
화합물 6:5-[3,5-비스-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-15-운데실-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00023
DMF (30 mL)에 넣은 화합물 5(80 mg, 0.14 mmol)와 K2C03(230 mg, 1.7 mmol)의 격렬하게 교반시킨 현탁액으로, (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드(0.3 g, 16.6 mmol)를 50℃에서 첨가한다. 혼합물을 그 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿(직경 3.5 cm)에 의해 지지되는 실리카 겔 패드(깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올(약 1L)로 세척한 후에, 조 생성물을 아세트 산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 적절한 분획들을 포집하고, 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트 산(5:4:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 적절한 분획으로부터 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 그 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용출액을 포집한 후에, 감압 하에서 용매를 제거하고 고 진공하에서 수득한 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체의 디클로라이드 염으로 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, CD30D): 0.75 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.05-1.20 (m, 14 H), 1.45- 1.50 (m, 2 H), 2.05-2.15 (m, 4 H), 2.15-2.20 (m, 2 H), 2.95 (s, 18 H), 3.35-3.45 (m, 4 H), 3.95 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 4.55 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 8.85-8.90, 9.15-9.20, (3 x m, 8 H), 10.10 (s, 2 H).
화합물 7: 5,15-비스-[4-(3-브로모-프로필옥시)-페닐]-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00024
가스가 제거된 디클로로메탄 (1 L)에 넣은 디피롤메탄(0.61 g, 4.1 mmol)과 4-(3-브로모프로필옥시)-벤즈알데히드(1.03 g, 4.2 mmol)의 교반 용액으로, TFA (0.07 mL, 1.5 mmol)를 적가한다. 아르곤 하에 용액을 빛이 차단되는 곳에서 상온으로 17 시간 동안 교반한다. DDQ(2.76 g, 0.012 mol)를 첨가한 후에, 상온에서 혼합물을 추가로 한 시간 동안 교반한다. 용리액으로 디클로로메탄을 사용하고 실리카 겔(Fluka 60, 100 g)을 통해 여과하여 조 생성물을 얻고, 이것을 디클로로메탄: n-헥산으로 처리한 후에 보라색 고체로 순수한 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, C6D6): -3.15 (2 H, s), 2.00 (quint, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 3.30 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 3.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 7.15-7.18, 7.95-8.15 (2 x m, 2 x 4 H), 9.15-9.20,(m, 8 H), 10.05 (s, 2H).
화합물 8:5,15-비스-(4-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필옥시}-페닐)-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00025
화합물 7 (200 mg, 0.27 mmol)을 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (5 mL, 13.9 mmol)과 함께 순수 DMF (40 mL)에 용해시키고, 그 용액을 아르곤 하에 50℃에서 밤새 교반한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 그 용액을 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통하여 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (약 1L)로 용리시키고 그 다음에 아세트산:메탄올:물 (3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 적절한 분 획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 조 생성물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 전개 위상(developing phase)으로서 n-부탄올:물:아세트 산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제한다. 용리된 첫 번째 분획이 목표로 하는 생성물이다. 감압하에서 용매를 제거한 후에 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 음이온 교환 수지(앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 감압 하에서 용출액으로부터 용매를 제거한 후에, 잔여물을 디에틸에테르로 처리하고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300MHz, CD30D): 2.20-2.35 (m, 4 H), 2.40-2.50 (m, 4 H), 2.80 (s, 12 H), 3.05 (4 H, t, 3 J 7.8, 2 H), 3.25 (s, 12 H), 3.45-3.55 (bs, 4 H), 3.65- 3.75 (m, 4 H), 4.30 (t, 3 J 4.2 Hz, 4 H), 7.40, 8.10 (2 x d, 3 J 7.5 Hz, 2 x 4 H), 8.95, 9.45 (2 x d, 3 J 4.2 Hz , 8 H), 10.40 (s, 2 H).
화합물 9: 5,15-비스-[4-(3-트리에틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00026
순수 DMF (20 mL)에 넣은 화합물 7 (50 mg, 0.068 mmol)의 용액으로, 트리에틸아민 (4,7 mL, 0.034 mol, 500 당량)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거하고 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드(깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 메탄올 (약 1L)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트 산:메탄올:물 (3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 용리된 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 조 생성물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 적절한 분획으로부터 용매를 제거하고, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 그 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시키고, 용매를 증발시킨 후에 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, CD30D): 1.25 (m, 18H), 2.13 (m, 4H), -CH2NCH2 (16H)의 시그날은 용매 시그날에 의해 포함되는 멀티플렛의 일 부분으로서 3.00-3.40 범위에 있다, 4.15 (t, 4H, 3 J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 4H, 3 J = 7.5 Hz ), 8.15 (d, 4H, 3 J =7.5 Hz), 9.05 (d, 4H, 3 J = 7.5 Hz), 9.54 (d, 4H, 3 J = 7.5 Hz), 10.45 (s, 2H)
화합물 10: 5,15-비스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00027
순수 DMF (50 mL)에 넣은 화합물 7 (300 mg, 0.41 mmol)의 용액을 100 mL 오토클레이브로 옮긴다. 트리메틸아민 (4.5 g)을 첨가한 후에, 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 메탄올 (약 1L)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트 산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 적절한 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 두 개의 분획을 수득하고, 그 중에서 첫 번째 용리물이 목표로 하는 생성물이다. 감압 하에서 용매를 제거하고 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 다시 용해시키고 그 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 메탄올:디에틸에테르로 처리하고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, CD30D): 2.40-2.60 (m, 4 H), 3.30-3.25 (bs,18 H), 3.75-3.80 (m, 4 H), 4.40 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 7.40, 8.20 (2 x d, 3 J 8.5 Hz, 8 H), 9.05, 9.50 (2 x d, 3 J 4.5 Hz, 8 H), 10.45 (s, 2 H).
화합물 10의 다른 합성 경로
DMF (30mL)에 화합물 42 (lOOmg, 0.2mMol; 하기를 참고)를 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (230mg, 1.7mMol)를 현탁시키고, 격렬하게 교반시킨 이 혼합물로, DMF (5mL)에 넣은 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (350mg, 1.3mMol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가한다. 혼합물을 15 시간 동안 가열한다. 회전식 증발(rotary evaporation)에 의해 DMF를 제거하고, 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고 그 용액을 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통과하여 여과시킨다. 메탄올 (약 1L)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산:메탄올:물 (3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 적절한 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산(4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 두 개의 분획을 수득하는데, 그 중에서 첫 번째 용리물이 목표로 하는 생성물이다. 감압 하에서 용매를 제거하고 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 다시 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 메탄올:디에틸에테르로 처리하고 고 진 공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
화합물 11: 5,15-비스-[3-(3-브로모-프로필옥시)-페닐]-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00028
가스가 제거된 디클로로메탄 (2 L)에 넣은 디피롤메탄(1.22 g, 8.2 mmol)과 3-(3-브로모-프로필옥시)-벤즈알데히드 (2.06 g, 8.2 mmol)의 교반 용액으로, TFA (0.14 mL, 3 mmol)를 적가한다. 아르곤 하에 빛이 차단되는 곳에서 용액을 상온으로 17 시간 동안 교반한다. DDQ (5.4 g, 0.024 mol)를 첨가한 후에, 혼합물을 상온에서 추가로 1 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 (Fluka 60) 컬럼(300 g)을 통해 통과시켜 조 생성물을 얻고, 얻은 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올로 처리하여 보라색 고체로 순수한 물질을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz, CDCl3) : -3.20 (2 H, s), 2.40 (quint, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 3.65 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 4.25 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 7.20-7.25, 7.60-7.65, 7.75-7.80 (3 x m, 8 H), 9.05, 9.25,(2 x d, 3 J 4.2 Hz, 8 H), 10.25 (s, 2 H).
화합물 12:5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00029
DMF (50 mL)에 넣은 화합물 11 (400 mg, 0.543 mmol)의 용액을 100 mL 오토클레이브로 옮긴다. 트리메틸아민 (6.3g)을 첨가한 후에, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에서 용해시키고, 그 용액을 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 메탄올 ( 약 lL)로 패드를 세척한 후에, 아세트 산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리하여 분획을 얻고, 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 고형 잔여물을 얻는다. 이것을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트 산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 컬럼으로부터 두 개의 분획을 용리하는데, 그 중에서 첫 번째 분획이 목표로 하는 생성물이다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시킨다. 그 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시키고, 감압하에서 용매를 제거하고 조 생성물을 메탄올:디에틸에테르로 처리하고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체를 얻는다.
1H-NMR:
δH(300Mz,CD30D): 2.30-2.35 (m, 4 H), 3.15 (s, 18 H), 3.95-4.05 (m, 4 H), 4.20-4.25 (m, 4 H), 7.40-7.45, 7.65-7.70, 7.80-7.85 (3 x m, 8 H), 9.00-9.05, 9.40-9.45,(2 x m, 8 H), 10.40 (m, 2 H).
화합물 13:5,15-비스-(4-히드록시-페닐)-10,20-비스-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00030
화합물 2의 합성을 위해 설명된 크로마토그래피에 의한 분리를 하는 동안 컬럼으로부터 용리된 세 번째 분획이 5,15-비스-(4-히드록시-페닐)-10,20-비스-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린으로 특징화된다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CDCl3) : -2.88 (2 H, s), 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 1.20-1.40 (m, 28 H), 1.55 (br m, 4 H), 1.80 (quint, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 4.15 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 6.65,7.15 (d, 3 J 8.1 Hz, 8 H), 7.80, 8.00 (d, 3 J 8.1 Hz , 8 H), 8.75-8.80 (m, 8 H).
트란스-위치 이성질체의 배열은 d-아세트 산에서 1H-13C-2D-NMR로 확인한다.
화합물 14:5,10-비스-(4-히드록시-페닐)-15,20-비스-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00031
화합물 2의 합성을 위해 설명된 크로마토그래피에 의한 분리를 하는 동안 컬럼으로부터 용리된 네 번째 분획이 5,10-비스-(4-히드록시페닐)-15,20-비스-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린으로 특징지워진다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CDC13): -2.80 (2 H, s), 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 1.20-1.60 (m, 28 H), 1.65 (quint, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 2.00 (quint, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 4.22 (t, 3 J 7.5 Hz, 4 H), 7.15 (d, 3 J 8.1 Hz, 4 H), 7.25 (d, 3 J 8.2 Hz, 4 H), 8.10 (d, 3 J 8.2 Hz, 4 H ),8.15 (d, 3 J 8.2 Hz, 4 H), 8.80-8.90 (m, 8 H).
시스-위치 이성질체의 배열은 d-아세트 산에서 1H-13C-2D-NMR로 확인한다.
화합물 15:5,10,15-트리스-[4-(3-브로모-프로필옥시)-페닐]-20-(4-운데실옥 시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00032
아르곤 분위기 하에서, 화합물 2 (200 mg, 0.24 mmol)를 K2CO3 (500 mg)와 1,3-디브로모프로판 (1.02 mL, 10 mmol)이 있는 상태에서 순수 DMF (40 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 상기에서 설명된 화합물 2에 대해 주어진 방법에 따라 워크-업을 한다. 실리카 겔(Merck 60)에서 헥산:에틸 아세테이트(5:1, 부피)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제한다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CDCl3) : -2.75 (2 H, s), 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.45 (m, 14 H), 1.50 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.90 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.40 (quint, 3 J 7.4 Hz, 6 H), 3.65 (t, 3 J 7.4 Hz, 6 H), 4.16 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.25 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 7.18-7.20 (m, 8 H), 8.00-8.05 (m, 8 H), 8.75-8.85 (m, 8 H).
화합물 16:5,10,15-트리스-[4-(3-트리에틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-20- (4-운데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00033
화합물 15 (200 mg, 0.17 mmol)를 트리에틸아민 (5 mL, 34.5 mmol, 208 당량)과 함께 순수 DMF (40 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 50℃에서 48 시간 동안 가열한다. 진공 하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올:물:아세트산 (2:1:3, 부피)으로 용리하고 그 다음에 아세트산:피리딘 (1: 1, 부피)로 용리하며 실리카 겔 (Merck, 60)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 진공 하에서 적절한 분획으로부터 용매를 제거하여 조 생성물을 얻고, 이것을 메탄올:수용성 NaCl (1M) (5 mL. 1:1, 부피)에 용해시킨다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (200 mL)로 세척한 후에, 메탄올:물:아세트산 (2:1:3, 부피)으로 용리시킨다. 적절한 혼합된 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (2mL)에 용해시키고 디클로로메탄 (5 mL)을 적가한다. 침전된 백색 겔을 여과에 의해 포집하고 고 진공 하에서 용매를 제거한다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.45 (m, 43H), 1.45- 1.65 (bs, 2 H), 2.25-2.40 (bs, 6 H), 3.35-3.45 (bs. 24 H), 3.50-3.60 (bs, , 6 H), 4.25 (t, 3J 7.5 Hz, 2 H), 4.40-4.45 (bs, 6 H), 7.25-7.40, 8.10-8.20 (m, 16 H), 8.80-9.10 (bs, 8 H).
화합물 17:5-[4-(3-히드록시-페닐)]-15-(3-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00034
DMF (40 mL)에서 5-15-비스-(3-히드록시-페닐)-포르피린 (Wiehe, A., Simonenko, E. J., Senge, M. O. and Roeder, B. Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001)) (86 mg, 0.17 mmol)을 용해시키고, K2CO3 (250 mg, 7.1 mmol)를 현탁시킨다. 격렬하게 교반시킨 상기 혼합물로, DMF (5 mL)에 넣은 1-브로모운데칸 (0.04 mL, 0.17 mmol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 가열한다. K2C03를 여과에 의해 제거한 후에, 고 진공 하에서 DMF를 제거한다. 수득한 잔여물을 n-헥산:에틸 아세테이트(10:1, 부피)로 용리하며 실리카 겔(Merck 60)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 두 번째 분획을 포집하고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3) :-3.15 (2 H, s), 0.75 (t, 3 J 7.5 Hz. 3 H), 1.10-1.30 (m, 14 H), 1.35 (m, 2 H), 1.80 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.05 (t,3 J 7.5 Hz, 2 H), 6.85-6.90, 7.20-7.25, 7.35-7.45, 7.50-7.65, 7.75-7.80 (5 x m, 8 H), 8.85, 8.95, 9.10, 9.20 (4 x d, 3 J 4.9 Hz, 4 x 2 H), 10.15 (s, 2 H).
화합물 18:5,10,15-트리스-(3-히드록시-페닐)-20-(3-도데실옥시-페닐)-포르피린
3-히드록시벤즈알데히드 (1.8 g, 14.8 mmol, 3 당량)와 3-도데실옥시벤즈알데히드 (1.35 g, 4.9 mmol, 1 당량)를 아세트산(145 mL)과 니트로벤젠 (98 mL, 960 mmol)의 혼합물에 용해시키고 120℃까지 가열한다. 피롤 (1.35 mL, 19.6 mmol, 4당량)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반한다. 상온까지 냉각시킨 후에, 50℃로 진공에서 용매를 제거한다. 실리카 컬럼(500 g)에서 용리액으로 톨루엔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 생성물을 단리시킨다. 목표로 하는 생성물을 컬럼의 다섯 번째 분획으로부터 수득하고, 더 작은 실리카 컬럼(200 g)을 사용하고 톨루엔으로 용리하여 다시 크로마토그래피한다. 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, CDCl3): 0.64 (t, 3 H, 3 J 6.8 Hz), 0.94-1.15 (m, 16 H), 1.25 (bs, 2 H), 1.62 (bs, 2 H), 3.90 (bs, 2 H), 6.33-6.95 (m, 8 H), 7.08-7.60 (m, 8 H), 8.20-8.47 (m, 4 H), 8.51-8.70 (m, 4 H)
화합물 19: 5-{3-[비스-(2-디에틸아미노-에틸)-아미노프로필옥시]-페닐}-15-(3-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00035
THF(10 mL)에서 화합물 17 (50 mg, 0.065 mmol)을 N,N,N',N'-테트라에틸디에틸렌트리아민 (lmL, 39 mmol)과 함께 용해시키고 혼합물을 4일 동안 상온에서 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 디에틸에테르(20 mL)에 용해시키고 얻은 용액을 물로 세척한다(30 mL로 5회). 유기층에서 수분을 제거하고(Na2S04), 고 진공 하에서 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, Merck 60)에서 n-헥산: 에틸 아세테이트 (5:1, 부피)로 용리하고 그 다음에 n-헥산:에틸 아세테이트:트리에틸 아민 (10:10:1, 부피)으로 용리하여 혼합물을 정제한다. 적절한 분획들을 포집하고 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 그 잔여물을 디에틸 에테르:메탄올로 처리하여 순수한 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3) : 0.80 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 0.9 (t, 3 J 7.5 Hz, 12 H), 1.20-1.40 (m, 14 H), 1.45 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.80 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.95 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.40-2.60 (m, 16 H), 2.65 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.10 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.20 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.30-7.40, 7.55-7.65, 7.75-7.80 (3 x m, 8 H), 9.10-9.15, 9.20-9.25 (2 x m, 2 x 4 H), 10.15 (s, 2 H).
화합물 20: 5-[4-(3-브로모-프로필옥시)-페닐]-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00036
가스가 제거된 디클로로메탄 (500 mL)에 넣은 디피롤메탄(0.31 g, 2.1 mnol), 4-(3-브로모-프로필옥시)-벤즈알데히드 (0.27 g, 1.1 mmol)와 4-도데실옥시-벤즈알데히드 (0.32 g, 1.1 mmol)의 교반시킨 용액으로, TFA (0.035 mL, 1.5 mmol)를 적가한다. 아르곤 하에 빛이 차단된 곳에서 상온으로 17 시간 동안 상기 용액을 교반한다. DDQ (1.38 g, 6 mmol)를 첨가한 후에, 혼합물을 상온에서 추가로 한 시간 동안 교반한다. 용리액으로서 톨루엔과 함께 실리카 겔(Merck 60, 400 g)을 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제로 화합물 7(세 번째 분획)과 함께 생성물(두 번째 분획)을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3) : -3.15 (2 H, s), 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 16 H), 1.55 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.90 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.40 (quint, 3 J 7.5Hz, 2H), 3.75 (t,3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.20 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.35 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20-7.30, 8.10-8.15 (2 x m, 8 H), 9.10-9.15, 9.25-9.30 (2 x m, 2 x 4 H), 10.20 (s, 2 H).
화합물 21:5,10,15,20-테트라키스-(3-히드록시-페닐)-포르피린
3-히드록시벤즈알데히드 (0.910 g, 7.45 mmol)를 프로피온산 (50 mL)에서 용해시키고 140℃까지 가열한다. 피롤 (0.52 mL, 7.45 mmol)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류 상태에서 가열한다. 상온에서 추가로 12 시간 동안 계속하여 교반한다. 프로피온산을 진공 상태에서 제거하고 잔여물을 아세톤에 용해시키고 실리카 컬럼 (250 g)에서 에틸 아세테이트의 함량이 계속해서 증가하도록 하는 에틸 아세테이트를 포함하고 있는 톨루엔으로 용리시키는 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 생성물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (6:1 부피)로 용리시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, d6-acetone) : 7.18 (d, 4H, 3 J= 8.25 Hz), 7.49 (t, 4H, 3 J= 8.25 Hz), 7.56-7.62 (m, 8H), 8.81 (m, 8 H)
화합물 22: 5,10,15-트리스-[4-(3-브로모-프로필옥시)-페닐]-20-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00037
가스가 제거된 디클로로메탄 (1 L)에 넣은 피롤 (0.7 ml, 10 mmol), 4-(3-브로모프로필옥시)-벤즈알데히드 (1.8 g, 7.5 mmol)와 4-(n-도데실옥시)-벤즈알데히드 (0.725 g, 2.5 mmol)의 교반시킨 용액으로, TFA (0.085 ml, 10 mmol)를 적가한다. 아르곤 하에 빛이 차단되는 곳에서 반응 용액을 상온으로 17 시간 동안 교반한다. DDQ (6.9 g, 30 mmol)를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 상온에서 추가로 1 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 그 잔여물을 톨루엔에서 다시 용해시킨다. 실리카 겔 (Merck 60) 컬럼 (3.5 x 30 cm )에서의 용리액으로 톨루엔:n-헥산 (1:4 부피)을 사용하는 크로마토그래피에 의한 정제로 조 생성물을 얻고, 얻은 조 생성물의 메탄올:디클로로메탄의 처리에 의해 정제하여 보라색 고체를 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CDCl3) : 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.45 (m, 16 H), 1.60 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.90 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.50 (quint, 3 J 7.4 Hz, 6 H), 3.75 (t, 3 J 7.4 Hz, 6 H), 4.20 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.35 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 7.25-7.30 (m, 8 H), 8.15-8.30 (m, 8 H), 8.80-8.85 (m, 8 H).
화합물 23:5-{4-[3-디메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오-프로필옥시]페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00038
THF:DMF(1:1 부피, 20 mL)에서 화합물 20 (30 mg, 0.038 mmol)을 N,N,N',N'- 테트라메틸-1,3-프로판디아민 (156 mg, 1.2 mmol)과 함께 용해시키고 50℃에서 18 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 그 잔여물을 디클로로메탄에서 용해시키고 아세트산:메탄올:물 (3:2:1, 부피)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 Merck 60)에 의해 정제한다. 적절한 분획들을 합치고 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 그 잔여물을 디클로로메탄:헥산으로 처리하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3+1%아세트 산): 0.85 (m, 3 H), 1.20-1.40 (m, 18 H), 1.55-1.60 (m, 2 H), 1.60-1.65 (m, 4H), 2.10-2.20 (bs, 8 H), 3.15-3.25 (m, 8 H), 3.75 (bs, 2 H), 4.20 (bs, 2 H), 4.35 (bs, 2 H), 7.15-7.20, 8.10-8.15 (2 x m, 8 H), 8.95-9.00, 9.10-9.15, 9.25-9.30 (3 x bs, 8 H), 10.20 (s, 2H).
화합물 24:5,15-비스-(3-메톡시-페닐)-10-운데실-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00039
리튬 (500 mg, 71 mmol)을 함유하고 있는 50 mL 플라스크로, 아르곤 분위기 하에서 새로 증류시킨 디에틸 에테르 (15 mL)를 첨가한다. 현탁액을 1 시간 동안 환류시키고, 15℃까지 냉각시키고, 에테르 (6 mL)에 넣은 n-운데실브로마이드 (6.58 g, 71 mmol) 용액을 시린지로 적가하여 처리한다. 혼합물을 7-10℃까지 냉각시키고, 5 분 후에, 현탁액이 약간 흐려지고 리튬 금속에 밝은 스팟이 나타날 때, 내부 온도가 10℃ 미만에서 유지되는 동안 상기 n-운데실브로마이드 용액의 나머지를 30 분 이상 동안 동일한 속도로 첨가한다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 10℃에서 추가로 1 시간 동안 교반한다. 상기 현탁액을 아르곤 하에서 여과하여 초과량의 리튬과 리튬 브로마이드를 제거한다.
아르곤 분위기 하에서, 5,15-비스-(3-메톡시-페닐)-포르피린 (100 mg, 0.19 mmol)을 -50℃에서 무수 THF (30 mL)에 용해시킨다. 상기에서 설명한 유기리튬 시약(5 mL)을 혼합물에 적가한다. 5 분 후에 냉각용 배쓰를 제거하고 혼합물을 상온까지 가온한다. 상온에서 15 분 동안 교반한 후에, 물(2 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 중지시킨다. 15 분 후에 DDQ (4 mL, 0.4 mmol, THF에서 0.1 M 용액)를 첨가하여 혼합물을 산화시키고 추가로 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 알루미늄(중 성, 브루크만 등급(Brockman grade)+)을 통해 여과하고, 실리카 겔에서 헥산:디클로로메탄 (4:1 부피)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 첫 번째 분획을 포집하고, 메탄올:디클로로메탄으로 처리하여 고형 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3) : -3.05 (bs, 2 H, s), 0.80 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.10-1.20 (m, 12 H), 1.25 (m, 2 H), 1.70 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.40 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 3.85 (s, 6H), 4.95 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20-7.23, 7.50-7.60, 7.65-7.75 (3x m, 8 H), 8.85-8.90, 9.10-9.15, 9.35-9.40 (3 x m, 8 H), 9.95 (s, 1H).
화합물 25:3-[({3-[(3-{4-[15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린-5-일]-페녹시}-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필}-디메틸-암모니오)-프로필]-트리메틸-암모늄 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00040
화합물 23 (20 mg, 0.022 mmol)과 (1-브로모프로필)-트리메틸-암모늄 브로마이드 (26 mg, 0.1 mmol)를 DMF (15 ml)에 용해시키고 50℃에서 밤새 교반한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 메탄올 (5 ml)에 용해시키고 실리카 겔 패드 (3 cm 깊이)에 적용시키고, 메탄올 (500 ml)로 세척하고 다음에 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 세척한다. 용매를 증발시킨 후에 잔여물을 먼저 아세트 산:메탄올:물 (3:2:1 부피)을 사용하고, 그 다음에 피리딘:아세트산 (1:1 부피)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 Merck 60)에 의해 정제한다. 용리된 두 번째 분획을 포집하고 진공에서 수분을 제거한다. 잔여물을 메탄올 (2 ml)에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼 (2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:아세트산:물 (5:1:4 부피, 상부 위상)로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 80℃에서 잔여물로부터 수분을 제거한다. NMR 분광 결과는 작은 비율의 제거 반응 생성물로 생성물이 오염되었음을 보여준다.
화합물 26:5,10,15-트리스-[4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐]-20-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00041
화합물 22 (50 mg, 0.06 mmol)와 새로 증류시킨 디에틸아민 (5 ml)을 아르곤 하에서 순수 DMF (30 ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 상온에서 20 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)에 넣는다. 반응 혼합물을 물로 세척하고(50 ml로 4 회), 합친 유기층에서 물을 제거한 후에(Na2S04), 용매를 증발시켜 잔여물을 얻고, 이 잔여물을 실리카 (Merck 60) 컬럼(2.5 x 30 cm)에서 에틸 아세테이트:n-헥산:트리에틸 아민 (10:10:1, 부피)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 적절한 분획을 합하고, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거한다. 디클로로메탄:n-헥산의 처리로 순수한 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH(300MHz, CDC13): 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.05 (m, 18 H), 1.20-1.45 (m, 18 H), 1.55 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.15 (quint, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 2.75 (quint, , 3 J 7.4 Hz, 6 H), 3.15-3.25 (m, 12 H), 4.15 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.25 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 7.15-7.20 (m, 8 H), 8.00-8.05 (m, 8 H), 7.95-8.05 (m, 8 H).
화합물 27:5,15-비스-(3-히드록시-페닐)-10-운데실-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00042
아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄 (80 mL)에 넣은 화합물 24 (95 mg, 0.14 mmol)의 용액으로, BBr3(6 mL, 디클로로메탄에서 1M 용액)을 -70℃에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 상온까지 가온하고, 밤새 교반하 고, 그리고 나서 -10℃까지 냉각하고, 1 시간 동안 물 2 mL를 첨가하여 가수분해시킨다. NaHC03 (3 g)을 바로 첨가하여 중화시킨다. 혼합물을 추가로 12 시간 동안 교반한다. 여과에 의해 NaHCO3를 제거하고 진공에서 디클로로메탄을 제거한 후에, 수득한 잔여물을 디클로로메탄으로 용리하고 실리칼 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 합친 적절한 분획으로부터 용매를 제거한 후에, 고 진공 하에서 수분을 제거하여 생성물을 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDC13): -3.05 (bs, 2 H, s), 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 12 H), 1.50 (m, 2 H), 1.80 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 2.55 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 5.00 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.15-7.25, 7.50-7.60, 7.80-7.90 (3x m, 8 H), 8.95-9.00, 9.20-9.25, 9.50-9.60 (3 x m, 8 H), 10.15 (s, 1H).
화합물 28:5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-10-운데실-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00043
아르곤 분위기 하에서 DMF (20 mL)에 넣은 화합물 27 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액으로, K2C03 (100 mg, 0.72 mmol)와 (3-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드(300 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반한다. 고 진공 하에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과한다. 메탄올 (500 mL)로 상기 패드를 세척한 후에, 아세트산:메탄올: 물(3:2:1, v:v:v)로 용리시킨다. 고 진공 하에서 합친 적절한 분획으로부터 수분을 제거한 후에 잔여물을 메탄올에 용해시키고 n-부탄올:아세트산:물(5:1:4, 부피, 상부 위상)로 용리시키는 세파데스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매를 증발시킨 후에 용리된 첫 번째 분획으로부터 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 통과시키고 용매를 증발시킨 후에, 순수한 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CD30D): 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 12 H), 1.50 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.40 (bs, 4 H), 2.55 (m, 2 H), 3.20 (bs, 18 H), 3.65 (bs, 4 H), 4.35 (bs, 4 H), 5.10 (m, 2 H), 7.50-7.55, 7.70-7.85 (2 x m, 8 H), 8.95-9.00, 9.25-9.24, 9.50-9.70 (3 x bs, 8 H), 10.15 (bs, 1H).
화합물 29:5,10-비스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-15,20-비스-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00044
화합물 14 (50 mg, 0.05 mmol)를 용해시키고 K2CO3 (150 mg, 1.1 mmol)를 DMF (30 mL)에 현탁시킨다. 상기 격렬하게 교반시키는 혼합물로, DMF (10 mL)에 넣은 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (0.3 g, 16.6 mmol) 용액을 50℃에서 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열한다. 고 진공 하에서 DMF를 제거한 후, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (약 500 mL)로 세척한 후에, 아세트산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 합친 적절한 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 초과량의 암모늄 염과 다른 부산물들로부터 추가로 분리하기 위하여, 수득한 잔여물을 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산(5:4:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 고 진공 하에 생성물에서 수분을 제거한다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.80 (t, 3 J 7.5 Hz, 6 H), 1.15-1.35 (m, 28 H), 1.35-1.45 (bs, 4 H), 1.70-1.80 (bs, 4 H), 2.30-2.40 (bs, 4 H), 3.15-3.30 (bs, 18 H), 3.65-3.75 (bs, 4 H), 4.00-4.05 (m, 4 H), 4.30-4.40 (bs, 4 H), 7.00-7.15, 7.20-7.30, 7.80-95, 7.95-8.15 (4 x m, 4 x 4 H), 8.60-9.00 (bs, 8 H).
화합물 30:5,10,15-트리스-(3-히드록시-페닐)-20-(3-운데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00045
130℃까지 예열시킨 아세트산 (145 mL)과 니트로벤젠 (118 g, 960 mmol)에 넣은 3-히드록시벤즈알데히드 (1.8 g, 14.8 mmol)와 3-운데실옥시벤즈알데히드 (1.36 g, 4.9 mmol)의 혼합물로, 피롤 (1.31 g, 19.6 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 고 진공 하에서 용매를 제거한다. 잔여물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 헥산:톨루엔 (4:1, 부피)으로 용리시키고 실리카 겔 (Merck 60)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 용출액으로부터 용매를 제거한 후에 얻어진 잔여물을 진공 하에서 수분을 제거하여 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3): 0.75-0.80 (m, 3 H), 1.05-1.35 (m, 14 H), 1.40-1.50 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 3.90-4.10 (m, 2 H), 6.90-7.70 (m, 16 H), 8.45-8.80 (m, 8 H).
화합물 31:5-{4-[3-디메틸-(3-트리메틸암모니오-프로필)-암모니오-프로필옥시]-페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00046
순수한 DMF (30 mL)에서 화합물 23 (50 mg, 0.055 mmol)을 메틸 아이오디드 (5 mL, 80 mmol)와 함께 용해시키고 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (약 1 L)로 세척한 후에, 디클로로메탄:메탄올 (2:3 부피, 500 mL)로 용리시키고 그리고 나서 아세트산:물:메탄올 (3:1:2, 부피)로 용리시킨다. 합한 적절한 분획으로부터 용매를 제거한 후에 수득한 잔여물을 아세트산에 용해시키고, 세파덱스 LH-20에서 아세트산으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 합한 적절한 분획들로부터 용매를 증발시키고 고 진공 하에서 수득한 잔여물에서 수분을 제거한 후에, 잔여물을 메탄올에 용해시키고 음이온 교환 수지(앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용출액으로부터 용매를 증발시킨 후에 고 진공 하에서 수분을 제거하여 생성물을 얻는다.
화합물 32:5-[4-(3-디메틸데실-암모니오프로필옥시)-페닐]-15-{4-[3-디메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오프로필옥시]-페닐}-포르피린 디클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00047
DMF:THF(30 mL, 1:1, 부피)에서 화합물 23 (50 mg, 0.068 mmol)을 N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-프로판디아민 (354 mg, 1.36 mmol)과 N,N-디메틸데실아민 (1 g, 2.72 mmol)과 함께 용해시키고 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 수득한 잔여물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과한다. 상기 패드를 메탄올 (약 500 mL)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산:메탄올:물(3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 용리된 첫 번째 두 개의 분획들을 합하고, 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1, 부피)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용리된 두 번째 분획으로부터 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용출액을 건조 상태가 될 때까지 증발시키고 고 진공 하에 수득한 잔여물에 서 수분을 제거하여 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.80 (m, 3 H), 1.05-1.25 (m, 10 H), 1.25-1.40 (bs, 2 H), 1.80-1.90 (bs, 4 H), 2.15-2.30 (bs, 2 H), 2.80-3.60 (m, 20 H), 3.80- 3.95 (bs, 4 H), 7.05-7.15, 7.85-8.00 (2 x m, 2 x 4 H), 8.75-8.90, 9.20-9.35(2 x bs, 2 x 4 H), 10.15 (bs, 2 H).
화합물 33:5,10,15-트리스[3-(3-트리메틸-암모니오프로필옥시)-페닐]-20-(3- 운데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00048
DMF (30 mL)에 화합물 30 (100 mg, 0.12 mmol)을 용해시키고 K2C03 (230 mg, 1.7 mmol)를 현탁시킨다. 상기 격렬하게 교반시킨 혼합물로, DMF (10 mL)에 넣은 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (0.3 g, 16.6 mmol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열한다. 감압 하에서 DMF를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 강철 프릿 (직경 3.5 cm)위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (약 500 mL)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산:메탄올:물 (3:2:1, 부피) 로 용리시킨다. 합한 적절한 분획으로부터 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 세파덱스 LH-20 컬럼 (2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산(5:4:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용출액으로부터 감압 하에서 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼(3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용출액으로부터 용매를 증발시키고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.75-0.80 (m, 3 H), 1.00-1.40 (m, 18 H), 1.60- 1.80 (bs, 2 H), 2.25-2.40 (bs, 6 H), 3.29 (bs, 27 H), 3.40-3.60 (m, 6 H), 3.90-4.00 (m, 2 H), 4.05-4.25 (m, 6 H), 7.10-7.20, 7.25-7.40, 7.60-7.80, 7.80-7.90 (4 x m, 16H), 8.70-9.00 (bs, 8 H).
화합물 34:5,15-비스-(3-히드록시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00049
이것은 문헌 Wiehe, A., Simonenko, E. J., Senge, M.O. and Roeder, B. Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001)에서 설명되는 바에 따라 제조된다.
화합물 35:5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-테트라데실옥시-페닐)- 포르피린
Figure 112007006368262-PCT00050
DMF (30 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린(170 mg, 0.25 mmol)을 용해시키고 K2CO3 (0.65 g, mmol)를 현탁시킨다. 상기 격렬하게 교반시키는 반응 혼합물로, DMF (10 mL)에 넣은 1-브로모테트라데칸 (0.1 mL, 0.45 mmol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 톨루엔:에탄올 (1:1 부피, 약 5 mL)에 용해시키고 톨루엔으로 세척한 실리카 겔 (Merck 60) 칼럼 (5 x 25 cm)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 최초의 세 개의 분획을 용리시킨 후에, 톨루엔 에틸 아세테이트 (2:1 부피)를 사용하여 용리를 계속한다. 용리된 다섯 번째 화합물을 포집하고, 용매를 증발시키고, 고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, d6-아세톤) : 0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.15-1.55 (m, 20 H), 1.45 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.75 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.10 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, 3 J 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, 3 J 8.5 Hz, 6 H), 8.00-8.15 (m, 8 H), 8.80-9.10 (m, 8 H).
화합물 36:5,10,15-트리스-[4-(3-트리메틸-암모니오프로필옥시)-페닐]-20-(4-테트라데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00051
1-브로모운데칸 대신에 1-브로모테트라데칸을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 2를 위해 상기에서 설명한 바와 유사하게 제조된, 화합물 2의 n-테트라데실옥시-유사체(50 mg, 0.057 mmol)와 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (210 mg, 0.8 mmol)를 DMF (20 mL)에 용해시키고 K2C03 (230 mg, 1.7 mmol)를 현탁시킨다. 격렬하게 교반 중인 혼합물을 이 온도에서 18 시간 동안 교반한다. 감압하에서 DMF를 제거한 후에 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 강철 프릿 (직경 3.5 cm) 위에서 지지되는 실리카 겔 패드 (깊이 2 cm)를 통해 여과시킨다. 상기 패드를 메탄올 (약 500 mL)로 세척한 후에, 상기 패드를 아세트산:메탄올:물 (3:2:1, 부피)로 용리시킨다. 합한 적절한 분획으로부터 용매를 증발시킨 후에, 초과량의 암모늄 염과 다른 오염 물질들로부터 분리하기 위하여, 수득한 잔여물을 세파덱스 LH-20 컬럼(2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트 산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용리시키고 적절한 분획으로부터 용매를 제거한 후에, 수득한 잔여물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼 (3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 고 진공 하에 수득한 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD3OD) : 0.75 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 0.95-1.25 (m, 22 H), 1.50-1.65 (bs, 2 H), 2.20-2.40 (bs, 6 H), 3.05-3.15 (bs, 27 H), 3.45-3.60 (bs, 6 H), 3.60-3.80 (bs, 2 H), 4.05-4.25 (bs, 6 H), 6.80-7.25, 7.65-8.05, (2 x m, 16 H), 8.45-8.95 (bs, 8 H).
화합물 37:5-(4-{3-[2,4,6-트리스-(디메틸아미노메틸)-페닐옥시]-프로필옥시}-페닐)-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00052
DMF (20 mL)에 2,4,6-트리스-(디메틸아미노메틸)-페놀 (1 mL, 3.7 mmol)이 있는 상태에서 화합물 20 (50 mg, 0.063 mmol)을 용해시키고 50℃에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 초과량의 아민을 제거하기 위하여 디클로로메탄:메탄 올로 잔여물 처리에 의해 상기 잔여물을 고형화시킨다. 여과시킨 후에, 포르피린을 디클로로메탄에 다시 용해시키고 디클로로메탄으로 세척한 실리카 겔 (Merck 60) 컬럼에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에 잔여물을 디클로로메탄:메탄올로 처리하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, CDCl3) :-3.15 (2 H, s),0.85 (t, 3 J 4.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 18 H), 1.55 (quint, 3 J 4.5 Hz, 2 H), 1.90 (quint, 3 J 4.5 Hz. 2 H), 2.20 (s, 18 H), 2.55 (t, 3 J 5.2 Hz, 2 H), 3.45 (s, 6 H), 4.15 (t, 3 J 5.5 Hz, 2 H), 4.20 (t, 3 J 5.5 Hz, 2 H), 4.35 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 6.85 (2 x s, 2 H), 7.20-7.30, 8.10-8.15 (2 x m, 8 H), 9.00-9.05, 9.25-9.30 (2 x m, 2 x 4 H), 10.20 (s, 2H).
화합물 38:5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00053
DMF (30 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린 (100 mg, 0.15 mmol)을 용해시키고 K2CO3 (230 mg)을 현탁시킨다. 상기 격렬하게 교반 중인 혼합물로, DMF (10 mL)에 넣은 1-브로모데칸 (0.016 mL, 0.11 mmol) 용액을 70℃에서 30 분 동안 적가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 톨루엔:에탄올 (1:1 부피, 약 3 mL)에 용해시키고 실리카 겔 (Merck 60) 컬럼(150 g)에서 용리액으로 톨루엔을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 첫 번째 세 개의 분획을 용리시킨 후에, 톨루엔:에틸 아세테이트 (2:1 부피)로 컬럼을 용리시키고, 용리된 다섯 번째 분획을 포집하고, 용매를 제거하고, 고 진공 하에 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, d6-아세톤) : 0.95 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.25-1.55 (m, 12 H), 1.55 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.85 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.15 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, 3 J 8.5 Hz, 2 H), 7.25 (d, 3 J 8.5 Hz, 6 H), 8.00-8.15 (m, 8 H), 8.80-9.10 (m, 8H).
화합물 39:5,10,15-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-20-(4-데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00054
DMF (20 mL)에 화합물 38 (50 mg, 0.061 mmol)과 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (210 mg, 0.8 mmol)를 용해시키고 K2C03 (230 mg, 1.7 mmol)를 현탁시킨다. 격렬하게 교반시킨 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 메탄올에 조 생성물을 용해시키고 세파덱스 컬럼 (2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1, 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매를 제거한 후에, 잔여물을 메탄올에 용해시키고 앰버라이트 IRA-400 (클로라이드 형태)의 컬럼 (3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 고 진공 하에 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 12 H), 1.45-1.60 (bs, 2 H), 1.80-1.90 (bs, 2 H), 2.45-2.55 (bs, 6 H), 3.25-3.35 (bs, 27 H), 3.75-3.85 (bs, , 6 H), 4.05-4.25 (m, 2 H), 4.35-4.40 (bs, 6 H), 7.10-7.40, 7.95-8.15 (2 x m, 16 H), 8.60-9.00 (bs, 8 H).
화합물 40:5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-트리데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00055
DMF (75 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린 (400 mg, 0.59 mmol)을 용해시키고 K2C03 (1.0 g, 7.1 mmol)를 현탁시킨다. 격렬하게 교반시킨 반응 혼합물로, DMF (10 mL)에 넣은 1-브로모트리데칸 (0.1 mL, 0.45 mmol) 용액을 50℃에서 30 분 동안 적가하고, 그리고 나서 혼합물을 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고 물 (150 mL)에 넣는다. 포르피린을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고 얻은 추출물을 브라인 (50 mL로 3회)으로 세척하고 수분을 제거한다(Na2SO4). 용매를 증발시킨 후에, 잔여물을 톨루엔:에탄올 (1: 1, 부피, 약 10 mL)에 용해시키고 용리액으로서 톨루엔과 실리카 겔 (Merck 60) 컬럼 (200g)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제한다. 첫 번째 세 개의 화합물을 용리시킨 후에, 용리액을 톨루엔:에틸 아세테이트 (2:1, 부피)로 바꾼다. 용리된 다섯 번째 화합물을 포집하고, 고 진공 하에 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300Mz, d6-아세톤):0.85 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.60 (m, 18 H), 1.50 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 1.80 (quint, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 4.14 (t, 3 J 7.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, 3 J 8.5 Hz. 2 H), 7.25 (d, 3 J 8.5 Hz, 6 H), 8.00-8.15 (m, 8 H), 8.80-9.10 (m, 8 H).
화합물 41:5-(4-트리데실옥시-페닐)-10,15,20-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00056
DMF (20 mL)에 화합물 40 (50 mg, 0.057 mmol)과 (1-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (210 mg, 0.8 mmol)를 용해시키고 K2CO3 (230 mg, 1.7 mmol)를 현탁시킨다. 격렬하게 교반시킨 반응 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열한다. DMF를 제거한 후에, 잔여물을 메탄올 (5mL)에 용해시키고 메탄올 (약 1000 mL)로 세척한 실리칼 겔 패드 (2 cm 두께)에 적용시키고 그리고 나서 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 용리시킨다. 용매를 증발시킨 후에 잔여물을 메탄올에 용해시키고 세파덱스 LH-20 컬럼 (2.5 x 40 cm)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다. 용매를 제거한 후 에, 잔여물을 메탄올에 용해시키고 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRC 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼 (3.5 x 20 cm)을 통해 통과시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 고 진공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.90 (t, 3 J 7.5 Hz, 3 H), 1.20-1.40 (m, 18 H), 1.45-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.90 (bs, 2 H), 2.40-2.55 (bs, 6 H), 3.25-3.35 (bs, 27 H), 3.75-3.85 (bs, 6 H), 4.05-4.25 (m, 2 H), 4.35-4.40 (bs, 6 H), 7.10-7.40, 7.90-8.15 (2 x m, 16 H), 8.60-9.00 (bs, 8 H).
화합물 42:5,15-비스-(4-히드록시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00057
이것은 문헌 Mehta, Goverdhan; Muthusamy, Sengodagounder; Maiya, Bhaskar G.; Arounaguiri, S., J. Chem . Soc . Penkin Trans .1; 2177-2182 (1999)에 의해 설명된 바에 따라 제조된다.
화합물 43:5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-옥틸옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00058
아르곤 하에서 순수 DMF (50 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린 (200 mg, 0.294 mmol)을 용해시키고 포타슘 카보네이트 (487 mg, 3.53 mmol, 12 당량)를 현탁시키고 혼합물을 55℃까지 가열한다. 순수 DMF(10 mL)에 넣은 옥틸 브로마이드 (35.8㎕, 0.206 mmol, 0.7 당량) 용액을 30 분 동안 적가하고 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고, 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL로 3회)로 추출한다.
합한 유기층 분획에서 수분을 제거하고(Na2S04), 용매를 증발시킨다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 (300g)에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 테트라-알킬화된 화합물과 트리-알킬화된 화합물들은 톨루엔:에틸 아세테이트 (30:1 부피)로 용리시킨다. 세 번째 분획 (디-치환된 화합물, 트란스-이성질체)은 톨루엔:에틸 아세테이트 (15:1 부피)로 용리시킨다. 네 번째 분획 (디-치환된 화합물, 시스-이성질체)은 톨루엔:에틸 아세테이트 (10:1 부피)로 용리시키고, 목표로 하는 생성물(모노-알킬화된 화합물)은 톨루엔:에틸 아세테이트 (5:1 부피)로 용리시킨다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, d6-아세톤) : 0.75 (t, 3H, 3 J= 6.8 Hz), 1.13-1.25 (m, 8H), 1.43 (quint, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 1.73 (quint, 2 H, 3 J = 7.5 Hz), 3.50 (t, 2H, 3 J = 8 Hz), 7.11 (d, 2H, 3 J = 7.5 Hz), 7.16 (d, 6 H, 3 J = 7.5 Hz), 7.90-7.94 (m, 8H), 8.80-8.90 (m, 8 H)
화합물 44:5-(4-도데실옥시-페닐)-10,15,20-트리스-(4-히드록시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00059
아르곤 하에서 순수 DMF (50 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린 (200 mg, 0.294 mmol)을 용해시키고 포타슘 카보네이트 (487 mg, 3.53 mmol, 12 당량)를 현탁시키고, 혼합물을 55℃까지 가열한다. 순수 DMF (10 mL)에 넣은 도데실 브로마이드 (49.4 ㎕, 0.206 mmol, 0.7 당량) 용액을 30 분 동안 적가한다. 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고, 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL로 3회)로 추출한다. 합한 유기 분획에서 수분을 제거하고(Na2S04), 용매를 증발시킨다. 생 성물을 실리카 컬럼 (300g)에서 크로마토그래피에 위해 단리한다. 테트라-알킬화된 화합물과 트리-알킬화된 화합물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (30:1 부피)로 용리시키고, 디-치환된 화합물 (트란스-이성질체)을 톨루엔:에틸 아세테이트 (15:1 부피)로 용리시키고, 디-치환된 화합물 (시스-이성질체)을 톨루엔:에틸 아세테이트 (10:1 부피)로 용리시키고 목표로 하는 생성물 (모노-알킬화된 화합물)을 톨루엔: 에틸 아세테이트 (5:1 부피)로 용리시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고 고 진공 하에 잔여물에서 수분을 제거하여 생성물을 보라색 고체로 얻는다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, d6-아세톤) : 0.75 (t, 3H, 3 J= 6.8 Hz), 1.13-1.25 (m, 16H), 1.41 (quint, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 1.63 (quint, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 3.89 (t, 2H, 3 J = 6 Hz), 7.11 (d, 2H, 3 J = 7.5 Hz), 7.16 (d. 6H, 3 J = 7.5 Hz), 7.9-7.94 (m, 8H), 8.78-8,83 (m, 8 H)
화합물 45:5,10,15-트리스-(4-히드록시-페닐)-20-(4-노닐옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00060
아르곤 하에서 순수 DMF(50 mL)에 5,10,15,20-테트라키스-(4-히드록시-페닐)-포르피린 (200 mg, 0.294 mmol)을 용해시키고 포타슘 카보네이트 (487 mg, 3.53 mmol, 12 당량)를 현탁시키고 혼합물을 55℃까지 가열한다. 순수 DMF (10 mL)에 넣은 노닐 브로마이드 (49.4 ㎕, 0.206 mmol, 0.7 당량) 용액을 30 분 동안 적가한다. 혼합물을 55℃에서 2 시간 동안 교반한다. 진공으로 50℃에서 용매를 제거하고, 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL로 3회)로 추출한다. 합한 유기 추출물에서 수분을 제거하고(Na2SO4), 감압 하에서 용매를 제거한다. 생성물을 실리카 컬럼 (300g)에서 크로마토그래피에 의해 단리한다. 테트라-알킬화된 화합물과 트리-알킬화된 화합물을 톨루엔:에틸 아세테이트 (30:1 부피)로, 디-치환된 화합물 (트란스-이성질체)을 톨루엔:에틸 아세테이트 (15:1 부피)로 용리시킨다. 디-치환된 화합물 (시스-이성질체)을 톨루엔:에틸 아세테이트 (10:1 부피)로, 그리고 목표로 하는 생성물 (모노-알킬화된 화합물)을 톨루엔:에틸 아세테이트(5:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, d6-아세톤): 0.87 (t, 3H, 3 J = 7.5Hz), 1.14-1.26 (m, 10H), 1.41 (quint, 2H), 1.70 (quint, 2H, 3 J = 7.5 Hz),3 .92 (t, 2H, 3 J = 7.5 Hz), 7.02 (d, 2H, 3 J = 8.25 Hz,), 7.15 (d, 6H, 3 J = 7.5 Hz, ), 7.85 (d, 2H, 3 J = 8.25 Hz), 7.91 (d, 3 J = 7.5Hz), 8.76-8,84 (m, 8 H)
화합물 46:5-(4-옥틸옥시-페닐)-10,15,20-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오- 프로필옥시)-페닐]-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00061
아르곤 하에서 순수 DMF (30 mL)에 화합물 43 (50 mg, 0.063 mmol)과 (3-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (164mg, 0.63 mmol, 10 당량)를 용해시키고 포타슘 카보네이트 (130 mg, 0.95 mmol, 15 당량)를 현탁시키고 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 패드 (2 cm 깊이)에 적용시킨다. 반응하지 않은 암모늄 염을 메탄올 (1000mL)로 세척하여 제거하고 생성물을 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔여물을 세파덱스 LH-20 컬럼(100g)에서 용리액으로 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거하고 잔여물을 메탄올에 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRA 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 용리액으로서 메탄올을 사용하여 통과시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 조 생성물을 최소량의 메탄올에 용해시키고 디에틸에테르(50 mL)를 첨가 한다. 용액을 15 분 동안 원심분리시킨다. 상층액을 건조 상태가 될 때까지 증발시키고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.90 (t, 3H, 3 J = 7.5 Hz), 1.25-1.41 (m, 8H), 1.45 (bs, 2H), 1.87 (bs, 2H), 2.38 (bs, 6H), 3.29 (bs, 27H), 3.67 (t, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 4.01 (t, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 4.30 (t, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 7.11 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 7.38 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 7.95 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 8.11 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 8.93 (bs, 8H)
화합물 47:5-(4-도데실옥시-페닐)-10,15,20-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00062
아르곤 하에서 순수 DMF (30 mL)에 화합물 44 (50 mg, 0.059 mmol)와 (3-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (154mg, 0.59 mmol, 10 당량)를 용해시키고 포타슘 카보네이트 (122 mg, 0.885 mmol, 15 당량)를 현탁시키고 혼합물을 55℃ 에서 12 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 실리카 패드 (2 cm 깊이)에 적용시킨다. 반응하지 않은 암모늄 염을 메탄올(lOOOmL)로 세척하여 제거한다. 생성물을 아세트산:메탄올:물(3:2:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 조 생성물을 세파덱스 LH-20 컬럼(lOOg)에서 용리액으로 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRC 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 용리액으로 메탄올을 사용하여 통과시킨다. 용매를 제거한 후에 조 생성물을 소량의 메탄올에 다시 용해시키고 디에틸 에테르(50 mL)를 첨가한다. 얻은 용액을 15 분 동안 원심분리시킨다. 상층액을 건조 상태가 될 때까지 증발시키고 고 진공 하에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.88 (t, 3H, 3 J= 7.5 Hz), 1.25-1.37 (m, 16H), 1.48 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 2.42 (bs, 6H), 3,28 (bs, 27H), 3.68-3.75 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 4.33 (t, 6H), 7.17 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 7.33 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 7.99 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 8.08 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 8.85 (bs, 8H)
화합물 48:5-(4-노닐옥시-페닐)-10,15,20-트리스-[4-(3-트리메틸암모니오- 프로필옥시)-페닐]-포르핀 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00063
아르곤 하에서 순수 DMF (30 mL)에 화합물 45 (50 mg, 0.062 mmol)와 (3-브로모프로필)-트리메틸암모늄 브로마이드 (162mg, 0.62 mmol, 10 당량)를 용해시키고 포타슘 카보네이트 (128 mg, 0.93 mmol, 15 당량)을 현탁시키고 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 실리카 패드 (2 cm 깊이)에 적용시킨다. 반응하지 않은 암모늄 염을 메탄올 (1000mL)로 세척하여 제거한다. 생성물을 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 생성물을 세파덱스 LH-20 컬럼 (100g)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRC 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 용리액으로 메탄올을 사용하여 통과시킨다. 용매를 제거한 후에, 고 진공 하에 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD3OD) : 0.89 (t, 3H, 3 J= 7.5 Hz), 1.18-1.34 (m, 10H), 1.41 (bs, 2H), 1.73 (quint, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 2.30-2.44 (m, 6H), 3,31 (bs, 27H), 3.65-3.73 (m, 6H), 3.93 (t, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 4.25-4.42 (m, 6H), 7.08 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 7.30 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 7.93 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 8.05 (d, 6H, 3 J= 7.5 Hz), 8.94 (bs, 8H)
화합물 49:5-(4-옥틸옥시-페닐)-10,15,20-트리스-[4-(5-트리메틸암모니오-펜틸옥시)-페닐]-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00064
아르곤 하에 순수 DMF (15 mL)에서 화합물 43 (23 mg, 0.03 mmol)과 (5-브로모펜틸)-트리메틸암모늄 브로마이드 (84 mg, 0.3 mmol, 10 당량)를 용해시키고 포타슘 카보네이트 (62 mg, 0.45 mmol, 15 당량)를 현탁시키고 반응 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 실리카 패드 (2 cm 깊이)에 적용시킨다. 반응하지 않은 암모늄 염을 메탄올 (lOOOmL)로 세척하여 제거한다. 생성물을 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 생성물을 세파덱스 LH- 20 컬럼(100g)에서 용리액으로 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 약간의 메탄올에 다시 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRC 400, 클로라이드 형태)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 용리액으로 메탄올을 사용하여 통과시킨다. 불순물이 생성물에 남아 있다면 완벽한 정제 과정을 반복한다. 용매를 제거한 후에, 고 진공 하에 잔여물에서 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, CD30D): 0.78 (bs, 3H), 1.08-1.35 (m, 10H), 1.45-1.59 (m, 6H), 1.63-1.93 (m, 14H), 3.17-3.32 (m, 6H), 3,31 (bs, 33H), 3.84 (bs, 2H), 4.07 (bs, 6H), 6.93 (bs, 2H), 7.09 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 7.74 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, 3 J= 7.5 Hz), 8.71 (bs, 8H)
화합물 50:5,10,15-트리스-[4-(5-트리메틸암모니오-펜틸옥시)-페닐]-20-(4-운데실옥시-페닐)-포르피린 트리클로라이드
Figure 112007006368262-PCT00065
아르곤 하에서 순수 DMF (30 mL)에 화합물 2 (50 mg, 0.06 mmol)와 (5-브로모펜틸)-트리메틸암모늄 브로마이드 (174 mg, 0.6 mmol, 10 당량)를 용해시키고 포타슘 카보네이트 (124 mg, 0.9 mmol, 15 당량)를 현탁시키고 혼합물을 55℃에서 12 시간 동안 교반한다. 50℃에서 진공으로 용매를 제거하고 잔여물을 약간의 메탄올에 용해시키고 실리카 패드 (2 cm 깊이)에 적용시킨다. 반응하지 않은 암모늄 염을 메탄올(lOOOmL)로 세척하여 제거한다. 생성물을 아세트산:메탄올:물 (3:2:1 부피)로 용리시킨다. 감압 하에서 용매를 제거하고 생성물을 세파덱스 LH-20 컬럼(100g)에서 n-부탄올:물:아세트산 (4:5:1 부피, 상부 위상)으로 용리시키는 크로마토그래피에 의해 추가적으로 정제한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 최소량의 메탄올에 다시 용해시키고 얻은 용액을 음이온 교환 수지 (앰버라이트 IRC 400)의 길이가 짧은 컬럼을 통해 용리액으로 메탄올을 사용하여 통과시킨다. 생성물에 불순물이 남아 있다면 완벽한 정제 과정을 반복하고, 고 진공 하에서 잔여물로부터 수분을 제거하여 보라색 고체로 생성물을 얻는다.
1H-NMR:
δH (300MHz, MeOD) : 0.71-0,88 (m, 13H), 0.91-1.38 (m, 14H), 1.48-1.81 (m, 12H), -CH2NCH2와 OCH2-긴 알킬 쇄의 시그날은 2.8-3.3에서 용매의 시그널과 함께 멀티플렛의 일부분이 된다, 3.91 (bs, 6H), 6.33 (bs, 2H), 6.86 (bs, 6H), 7.35 (bs, 2H), 7.70 (bs, 6H), 8.65 (bs, 8H)
화합물 51: 5,10,15,20-테트라키스-(3-도데실옥시-페닐)-포르피린
Figure 112007006368262-PCT00066
가스가 제거된 디클로로메탄 (1000 mL)에 피롤 (0.7 mL, 10 mmol)과 3-도데실옥시벤즈알데히드 (2.91 g, 10 mmol)를 용해시키고 TFA (0.77 mL, 10 mmol)를 적가한다. 혼합물을 빛이 차단되는 곳에서 상온하에 17 시간 동안 교반한다. DDQ (6.81 g, 30 mmol)를 한 번에 첨가하고 혼합물을 상온에서 추가로 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실리카 컬럼(400g)을 통해 용리액으로 디클로로메탄을 사용하고 그 다음에 pH 값이 8이 될 때까지 조정되도록 트리에틸아민이 첨가된 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 여과한다. 불순물이 생성물에 남아 있다면 순수한 생성물이 얻어질 때까지 이 정제 과정을 반복한다.
1H-NMR:
δH (300 MHz, d6-아세톤) : 0.80 (bs, 12H), 1.03-1.45 (m, 80H), 1.78 (quint., 8H, 3 J = 7.5 Hz), 4.05 (t, 8H, 3 J= 7.5 Hz), 7.24 (d, 4H, 3 J = 7.5 Hz), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 8H), 8.80 (m, 8 H)
실시예 B: 화합물 10의 본연의 항균 활성-최소 저해 농도( Minimum Inhibitory Concentration , MIC )와 최소 살균 농도( Minimum Bacteriocidal Concentration, MBC )의 측정
특정 미생물에 대한 항균 물질의 최소 저해 농도(MIC)는 명백하게 육안으로 볼 수 있는 유기체들의 성장이 관찰되지 않는 곳에서의 항균 물질의 최소 농도로서 정의된다(최소 저해 농도의 FDA 정의). 일반적으로 MIC는 두 배 계단 희석(serial twofold dilutions)으로부터 전통적으로 유도되는 농도를 사용하여 결정된다(국립 진단 검사실 기준 위원회(National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) Handbook M7-A5: "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard- 5th Edition" Volume 20 Number 2. January 2000). 상기 NCCLS에 의해 만들어진 MIC 프로토콜에 기초한 프로토콜을 사용하여, 빛이 없는 상태에서 화합물 10의 MIC를 조사하였다(상기 국립 진단 검사실 기준 위원회, National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) Handbook M7-A5).
최소 살균 농도(MBC)는 고정된 기간의 시간(일반적으로 24 시간) 동안 배양한 후에 주어진 조건 하에서 살아있는 유기체의 대부분(99.9%)을 죽이기 위해 필요한 약물의 최소 농도로 정의된다(국립 진단 검사실 기준 위원회(NCCLS) Handbook M26-A; "Methods for determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents; Approved Guidelines" Volume 19 number 18, September 1999).
방법론
ATCC 카탈로그로부터 얻은 복합-약물에 저항성이 있는 메티실린에 내성이 있 는 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 스트레인인 스타필로코쿠스 아우레우스 BAA-44를 이 연구에 사용하였다. 화합물 10을 하기 농도로 조사하였다: 0.764; 0.382: 0.191; 0.0955; 0.0478; 0.0239, 0.0119, 0.00597, 0.00298, 0.00149, 0.00075 및 0.00037 ㎍/㎖. 저장 용액(stock solution)은 증류수로 만들었으며, 사용하기 전에 즉시 필요한 농도를 만들기 위해 이것에 계단 희석(serial dilution)이 수행되었다.
동일한 형태 유형의 적어도 3 내지 5 개의 웰로 분리된 콜로니들을 아가 플레이트 배지로부터 선택하였고, 그 성장물을 이소센시테스트(Isosensitest) 배양액 100 ㎖를 포함하는 시험관으로 옮기고 배양액 배지를 37℃에서 밤새 배양시킨다. 그리고 나서 상기 배지는 최종 밀도 104 세포수/㎖가 되도록 새로운 이소센시테스트 배양액으로 희석시키고, 세포들이 기하급수적인 성장에 도입할 때까지 37℃에서 교반하면서 배양시킨다.
조정된 접종원 0.09 ㎖를 폴리스티렌 96 마이크로티터 플레이트의 24 웰 각각에 옮겨놓았다. 성장 배지만 있는 상태에서 박테리아만 있는 대조구의 웰을 포함시켰다(양성 대조구로).
희석 시리즈로부터 화합물 10 저장 용액 0.09 ㎖를 상기 마이크로티터 플레이트의 관련된 웰에 피펫으로 넣고 빛이 차단되는 곳에서 37℃로 배양시켰으며, 24 시간 배양 후에 상기 플레이트를 조사하여 각 웰의 흐린 정도를 측정하였다. 이 결과들은 상기 MIC를 측정하는데 사용된다.
37℃에서 24 시간 배양한 후에, 육안으로 보이는 박테리아 성장이 없는 웰(웰 4개 이상으로)로부터 유체 시료 25 ㎕를 영양분이 있는 아가 플레이트 스팟으로 접종하였고 37℃에서 추가로 24 시간 동안 배양하여 MBC를 결정하였다.
결과
상기 결과들은 빛이 없는 상태에서 화합물 10의 MIC가 0.0955 ㎍/㎖였고, MBC는 0.382 ㎍/㎖였음을 보여주었다(표 1).
표 1
화합물 10의 MIC와 MBC 결과
Figure 112007006368262-PCT00067
*0.191 미만에서 성장은 최초 접종원부터 약 103/㎖까지 감소함
결론
상기 결과들은 빛이 없는 상태에서 화합물 10이 낮은 MIC 값과 낮은 MBC 값을 가지고 있음을 보여준다. 이 결과는 화합물 10이 소정의 전통적인 항균제보다 항균제로서 상당히 더 효능이 있음을 나타낸다(표 2를 참조).
표 2
화합물 10과 통상적인 항균제의 MIC 값과 MBC 값
Figure 112007006368262-PCT00068
(a) Critchley IA et al . Baseline study to determine in vitro activities of daptomycin against gram-positive pathogens isolated in the United States in 2000-2001. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2003); 47(5): 1689-93
(b) Biavasco F et al . In vitro antibacterial activity of LY333328, a new semi-synthetic glycopeptide. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1997);41(10): 2165-72
(c) Fuchs PC et al . In vitro bactericidal activity of daptomycin against staphylococci. Journal of Antimicrobial Chemotherapy(2002);49: 467-70
실시예 C: 화합물 10의 본연의 항균 활성-참조 균주 및 임상 분리물 범위에 대한 활성
참조 균주(reference strain) 및 임상 분리물(clinical isolate)의 범위에 대하여, 화합물 10의 최소 저해 농도(MIC)fmf 이소센시테스트(IsoSensitest®) 배양액을 사용하여 측정하였고, 최소 살균 농도(MBC)는 콜롬비아 블러드 아가(Columbia blood agar)에서 계대 배양에 의해 측정하였다.
방법론
1. 화합물 10의 5 ㎎/㎖ 저장 용액을 물로 만들었다.
2. 32-0.001 ㎎/ℓ 사이의 농도 범위를 만들기 위해 연속적인 희석을 수행하였다.
3. 시험용 미생물을 이소센시테스트(IsoSensitest®) 배양액에서 밤새 키웠다.
4. 그리고 나서 최종 농도가 104 유기체/㎖로 배양물을 새로운 배양액으로 희석하고, 쉐이커에 37℃로 90분 동안 놓는다.
5. 미생물을 포함하고 있는 배양액 배양물 90 ㎕를 마이크로티트리 트레이에 일렬로 각각 12 웰에 옮기고 대조구 트레이에 각 트레이트 네 개의 유기체가 되도록 반복한다.
6. 그리고 나서 적절한 화합물 10 희석액 90 ㎕를 유기체를 포함하고 있는 각각의 웰로 첨가하여 16 ㎎/ℓ에서부터 0.0005 ㎎/ℓ까지 최종 희석 시리즈가 되도록 하였다.
7. 용액을 잘 혼합하였고 빛이 차단되는 곳에서 24 시간 동안 배양시켰다.
8. MIC를 기록하고, MBC를 측정하기 위해 성장을 나타내지 않는 웰에서 25 ㎕를 블러드 아가에 계대 배양하였다.
9. MBC 값은 계대 배양지에서 밤새 배양한 후에 기록하였다.
10. 접종하지 않은 배양액과, 배양액 및 접종물이 있는 대조구들은 각각의 트레이에서 각각의 유기체에 대해 수행하였다.
결과
그 결과를 표 3에 나타내었다.
표 3
화합물 10과 통상적인 항균제의 MIC 값과 MBC 값
Figure 112007006368262-PCT00069
Figure 112007006368262-PCT00070
Figure 112007006368262-PCT00071
* = 임상 분리물
결론
상기 결과들은 화합물 10이 그람-양성 박테리아 균주 범위에 대하여 매우 낮은 MIC 값과 매우 낮은 MBC 값을 가지고 있음을 보여준다. 상기 MIC 값과 MBC 값은 상기 방법의 한도 내에서는 거의 동일하며, 이것은 항균 활성 방식이 정균(bacteriostatic)적인 것과 상반되는 살균적이라는 것을 제안한다.
실시예 D: 인간 세포에 대한 화합물 10의 독성 실험
방법
셀 시스템즈 바이오테크놀로지(Cell Systems Biotechnologie) GmbH(독일)로부터 구입한, 정상적인 인간 표피 각질형성세포(normal human epidermal keratinocytes, NHEK)와 정상적인 인간 진피 섬유모세포(normal human dermal fibroblasts, NHDF)를 사용하여 배양된 인간 피부 세포들에 대한 독성에 대해 실험용 화합물들을 스크리닝하였다.
상기 NHEK 세포와 NHDF 세포는 계대(passage) 3과 10 사이에서 사용하였다. 상기 세포들을 7.5 및/또는 15 x 104/웰(마이크로티터 플레이트)로 접종하였고, 인 큐베이터 내에서(37℃, 5% CO2) 밤새 부착되도록 하였다. 선택된 광감제의 다른 농도에서 다양한 시간 동안 배양시킨 후에, 세포들을 빛이 차단되는 곳에서 24 시간 동안 배양시켰다.
표준 MTT-분석에 의해 독성을 실험하였다(Mossman et al., 1983 J Immunological Methods 65: 55 - 63). MTT는 대사상으로 활성이 있는 세포의 표시물이다. 미토콘트리아 내에서의 효소 활성에 의존하여, 유색 반응을 육안으로 볼 수 있으며, 이것은 ELISA 리더(540 nm)에 의해 측정할 수 있다. 세포 생존능력(cell viability)은 1로 표준화되었으며, 이것은 실험용 화합물이 없는 상태에서 배양한 후에 세포들의 OD 값이 1로 표준화되었음을 의미한다. 각각의 실험을 3회 반복하였다.
결과
각질형성세포와 섬유모세포에서의 독성 연구 결과를 도 2와 도 3에서 보여주고 있다. 결과는 화합물 10이 항균 효과를 갖는 것으로 알려진 투여량에서 정상적인 인간 표피 각질형성세포 또는 정상적인 인간 진피 섬유모세포 중 어느 하나에 대해서도 본연의 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
실시예 E: 박테리아 세포와 대표적인 화합물의 결합
이 콜라이( E. coli )와 화합물 8, 10 및 12의 결합
이 콜라이 세포들을 다양한 농도(1-7.5 μM)의 화합물 8, 10 또는 12와 함께 5 분 동안 접촉시켰다. 접촉 기간이 끝날 무렵에, 세포들을 원심분리로 침전시켜 결합하지 않은 실험용 화합물의 분획을 제거하고, 세포 펠렛을 2% SDS 2 ㎖에 다시 현탁시켜 세포 용해물을 얻었다. SDS와 밤새 접촉시킨 후에, 세포에 결합한 실험용 화합물의 양을 상기 세포 용해물의 분광형광 분석법에 의해 측정하였다. 상기 세포 용해물에 있는 화합물의 농도는 발광 형광 스펙트럼의 최대가 되는 점에서 세기를 측정하고 그 데이타를 보정 플롯에 삽입함으로써 계산하였다. 세포에 결합한 실험용 화합물의 양은 세포 단백질 밀리그램 당 화합물의 nmol로 표현하였다. 상기 단백질 농도는 로우리(Lowry) 방법(Lowry et al ., 1951, J. Biol . Chem. 193:265-275)에 의해 측정하였다.
모든 실험을 3회 반복하여 시행하였고, 결과를 표준 편차와 함께 3회 측정의 평균으로 나타낸다.
세포로부터 회수된 포르피린의 양은 표 4에서 보여지고 있다.
표 4
Figure 112007006368262-PCT00072
표 3에서 보여지는 결과들은 세 개의 실험용 화합물들이 유사한 효율로 이 콜라이에 결합하고 있으며, 접촉 기간(5분)이 끝날 무렵에 세포에 붙어 있는 화합물의 약 50%가 PBS로 3회 세척에 의해 제거되었음을 보여준다.
실시예 F: 안정성 연구
화학적 안정성
본원 발명의 대표적인 화합물들의 분석을 위해 하기의 HPLC 방법을 만들었다.
상기 방법은 420 nm의 파장에서 UV에 의한 검출을 포함하며, 상기 파장은 이 화합물들에 대해 매우 특이적이다. 포르피린 구조와 관련되지 않은(및 그러므로 420 nm에서 빛을 흡수하지 않는) 불순물을 검출하기 위하여, 어떤 실험에서는 전체 크로마토그램의 UV 스펙트럼을 또한 DAD(다이오드 배열 검출기)에 의해 200 nm 및 700 nm 사이에서 기록하였다.
컬럼: 조르박스 페닐(Zorbax Phenyl), 250 x 4.6 mm, 5㎛
용리액 A: 1000 ㎖ 물에 넣은 1.5 g 소디움 도데실설페이트＋1 ㎖ 포름산
용리액 B: 200 ㎖ 물＋800 ㎖ 테트라히드로푸란에 넣은 1.5 g 소디움 도데실설페이트＋1 ㎖ 포름산
구배:
Figure 112007006368262-PCT00073
유속: 0.4 mL/분
검출: 420 nm
컬럼 온도: 25℃
주입 부피: 10 ㎕
용액: 포르피린 유도체들을 용리액 A에 녹여 최종 농도가 거의 0.3 ㎎/㎖가 되도록 하였다.
대표적인 화합물의 일반적인 머무름 시간(retention time)은 거의 8분이 되 도록 하였다(작동시간 18분).
본원 발명의 대표적인 화합물로 정성적인 스트레스(stress) 테스트를 수행하였다. 분석은 HPLC와 LC-MS로 실시하였다. 고체 형태로, 수용액에서, 포스페이트-완충된 식염수 완충 용액으로 만들어진 용액에서 화합물들의 스트레스를 측정하였다. 처음에는 시료들을 50℃에서 7일 동안 유지하고 테스트를 위해 시료들을 제거하였다. 그리고 나서 시료들을 70℃에서 추가로 7일 동안 유지시키고, 종전과 같이 시료들을 제거하고 시료들을 90℃에서 추가로 7일 동안 유지시켰다. 새로 제조한 용액으로 HPLC 분석을 실시하였고 7일, 14일, 21일 유지한 후의 시료들과 비교하였다. 그리고 나서 크로마토그램의 가시용 비교를 실시하였고, 주요 생성물과 부산물의 함량을 면적 백분율 값으로 측정하였다(도 4 참조).
크로마토그램의 3D 플롯은 프래그먼트의 추가적인 형성에 대한 어떠한 표지도 보여주지 않는다(더 낮은 파장에서 어떤 신호도 없었다).
도 5에서의 플롯은 PBS 완충 용액에서 21일 이후의 시료가 가장 큰 분해 효과를 보여주었음을 보여준다. 결과는 수주 동안 80℃까지 가열시킨 고체형 약물과 용액에 있는 약물의 분석에서 최소 분해를 보여주었다.
결론
화합물 10과 12는 모두 양호한 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 심지어 테스트 프로토콜의 압력이 작용하는 조건에서도 매우 안정하였다. 화합물 8은 화합물 10 및 12보다 덜 안정하지만, 증명된 그 안정성은 실제 사용을 위해서는 충분한 것으로 확인되었다.
제형에 있어서 대표적인 화합물의 안정성
폴리에틸렌 바이알 내에서 8 주 이상 동안 다양한 수용성 기제의-제형으로 빛이 차단되는 곳에서 40℃로 보관하였던, 세 개의 대표적인 화합물들(화합물 8, 10 및 12)과 및 하나의 기준 화합물(화합물 1)의 안정성을 하기와 같이 측정하였다:
- 소듐 라우레스 설페이트(Sodium laureth sulphate, SLES)＋물
- 9:1 물:메탄올
- SLES＋9:1 물:에탄올
7 주 이상의 기간에 걸쳐 350-700 nm 범위에서 UV 스펙트럼을 기록하였으며, 8 주에 시료들의 가시용 평가를 만들었다.
상기 결과는 테스트한 모든 화합물들이 8 주 기간에 걸쳐 양호한 안정성을 나타내었음을 보여준다(도 6 참조).
화합물 8과 10에 대해서는, 상기 안정성 연구를 17 주까지 확장하였다(도 7 참조).
실시예 G: 화합물 10의 급성 독성 실험
화합물 10에 대하여 소정의 임상 또는 조직학적인 독성이 검출되는지를 확인하기 위하여, 화합물 10을 국소 제형에서 3.2 mM로 표준 급성 진피 독성에 따라 테스트하였다.
급성 독성 프로토콜은 화학물질을 테스트하기 위한 OECD 방침/4절-Health Effects Test Number 402: Acute Dermal Toxicity에 기초하고 있다.
결과 및 결론
임상 관찰, 육안으로 관찰 및 현미경으로 관찰한 후에, 어떤 임상 독성을 발견하지 못했다. 소정의 주요 기관(피부를 포함)에 대해서 어떠한 조직학적인 독성을 발견하지 못했다.
결론적으로, 화합물 10은 소정의 독성 효과를 초래하지 않으며, 실제로 물질 또는 물질의 매체 적용과 관련되는 어떠한 유효한 임상 또는 병리적인 예후도 발견하지 못하였다.

Claims (76)

  1. 하기 식 I의 화합물을 광역학적 치료 광원 또는 초음파역학적 치료 초음파원에 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 의약의 제조에 있어서 하기 식 I의 화합물의 용도:
    Figure 112007006368262-PCT00074
    상기에서:
    Xl, X2, X3 및 X4는 독립적으로 수소 원자, 친유성 모이어티, 페닐 그룹, 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬 그룹, 또는 하기 식의 양이온성 그룹
    Figure 112007006368262-PCT00075
    을 나타내고;
    상기에서:
    L은 연결 모이어티이거나 또는 L은 존재하지 않고;
    R1은 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 플루오로, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌을 나타내고; 및
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 아릴, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11 및 N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있고
    Z는 -CH 또는 N이고; 및
    Y1, Y2, Y3 및 Y4는 존재하지 않거나 또는 독립적으로 아릴, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐을 나타내고, 그 중 후자의 세 개 요소는 저급 알킬, 저급 알킬렌(선택적으로는 산소가 끼어 있는), 아릴, OR5, C(O)R6, C(O)OR7, C(O)NR8R9, NR10R11, N+R12R13R14로부터 선택되는 하나 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되어 있거나 또는 이들이 붙어있는 피롤 고리와 함께 시클릭 그룹을 형성하고; 및
    X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 상기에서 정의한 양이온성 그룹이고, X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상이 수소 원자라면, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타낸다.
  2. 하기 식 II의 화합물을 광역학적 치료 광원 또는 초음파역학적 치료 초음파원에 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의해 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키는 의약의 제조에 있어서 하기 식 II 화합물의 용도:
    Figure 112007006368262-PCT00076
    상기에서 M은 금속성 원소 또는 반금속성 원소이고
    X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 의약이 항균 활성을 활성화시키는 자극에 상기 화합물을 노출시키는 단계를 포함하지 않는 방법에 의하여 상기 미생물의 성장을 소멸시키거나 약화시키기 위한 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 광역학적 치료 광원 또는 초음파원의 조사가 없는 상태에서 항균 활성을 나타내는 것인 용도.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M은 2가 금속원소 또는 3가 금속원소인 것인 용도.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M은 Zn(II), Cu(II), La (III), Lu(III), Y(III), In(III), Cd(II), Mg(II), Al(III), Ru, Ni(II), Mn(III), Fe(III) 및 Pd(II)로부터 선택되는 것인 용도.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 M은 반금속성 원소, 예를 들면 실리콘(Si) 또는 게르마늄(Ge)인 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 존재하지 않는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z는 -CH인 것인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 치환되지 않은 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 저급 알키닐렌 그룹인 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)m-이고 상기 'm'은 1과 20 사이에 있는 정수인 것인 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 'm'은 1과 10 사이에 있는 정수, 예를 들면 1과 6 사이에 있는, 1과 5 사이에 있는, 1과 4 사이에 있는 또는 1과 3 사이에 있는 정수인 것인 용도.
  13. 제12항에 있어서, 상기 'm'은 3인 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2, R3 및/또는 R4는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹인 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 R2, R3 및/또는 R4는 치환되지 않은 저급 알킬 그룹인 것인 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 R2, R3 및 R4 중 하나 이상은 일차 아민 그룹, 이차 아민 그룹 또는 삼차 아민 그룹 또는 사차 암모늄 그룹으로 치환된 알킬 그룹인 것인 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)3-이고, 상기 R2와 R3는 CH3이고, 상기 R4는 -(CH2)3-N(CH3)2인 것인 용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)3-이고, 상기 R2, R3 및 R4는 각각 CH3인 것인 용도.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 -(CH2)3-이고, 상기 R2, R3 및 R4는 각각 C2H5인 것인 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L이 페녹시, 페닐렌, 술포닐아미도, 아미노술포닐, 술포닐이미노, 페닐술포닐-아미도, 페닐아미노술포닐, 우레아, 우레탄 및 카르바메이트 연결 모이어티들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  21. 제20항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및/또는 X4는
    Figure 112007006368262-PCT00077
    이고,
    상기에서 R은 제1항에서 정의한 -R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'n'은 1과 3 사이에 있 는 정수인 것인 용도.
  22. 제20항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및/또는 X4는
    Figure 112007006368262-PCT00078
    이고
    상기에서 R은 제1항에서 정의한 -R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'm'은 1과 3 사이에 있는 정수인 것인 용도.
  23. 제20항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및/또는 X4는
    Figure 112007006368262-PCT00079
    이고
    상기에서 각각의 R은 독립적으로 제1항에서 정의한, -R1-N+(R2)(R3)R4이고, 'n'과 'm'은 1과 3 사이에 있는 정수이고, 'n'과 'm'의 합은 1과 3 사이에 있는 정수인 것인 용도.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 'n' 또는 상기 'm'은 3인 것인 용도.
  25. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 'n' 또는 상기 'm'은 2인 것인 용도.
  26. 제21항 내지 제23항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 'n' 및/또는 상기 'm'은 1인 것인 용도.
  27. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 파라-위치에서 모노-치환된 것인 용도.
  28. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 메타-위치에서 모노-치환된 또는 디-치환된 것인 용도.
  29. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L은 오르토-위치에서 모노-치환된 또는 디-치환된 것인 용도.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 포르피린 고리의 대향하는 쪽들에, 즉 고리의 5번과 15번 위치 또는 고리의 10번과 20번 위치에, 제1항에서 정의한 두 개의 양이온성 그룹들을 포함하는 것인 용도.
  31. 제30항에 있어서, 상기 X1과 X3는 수소 원자, 친유성 모이어티, 페닐 그룹, 저급 알킬, 알카릴 또는 아랄킬 그룹이고, 상기 X2와 X4는 양이온성 그룹이고, 또한 그 역이 되는 것인 용도.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 상기 포르피린 고리의 이웃하는 위치에, 즉 고리의 5번과 10번 위치 또는 고리의 10번과 15번 위치 또는 고리의 15번과 20번 위치 또는 고리의 20번과 5번 위치에, 제1항에서 정의한 두 개의 양이온성 그룹들을 포함하는 것인 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 X1과 X2는 수소이고 상기 X3과 X4는 양이온성 그룹이고, 또는 상기 X2와 X3은 수소이고 상기 X4와 X1은 양이온성 그룹인 것인 용도.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및 X4 중 하나 이상은 친유성 모이어티인 것인 용도.
  35. 제34항에 있어서, 상기 친유성 모이어티는 'p'는 1과 22 사이에 있는 정수인 식 -(CH2)pCH3의 포화된, 직쇄의 알킬 그룹인 것인 용도.
  36. 제35항에 있어서, 상기 'p'는 1과 18 사이에 있고, 예를 들면 2와 16 사이 또는 4와 12 사이에 있는 것인 용도.
  37. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및 X4 중 어떤 것도 친유성 모이어티가 아닌 것인 용도.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및 X4 중 어떤 것도 페닐 그룹이 아닌 것인 용도.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 수용성인 것인 용도.
  40. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5,15-비스-(4-{3-[(3-디메틸아미노-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필-옥시}-페닐)-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  41. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5,15-비스-[4-(3-트리에틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디-클로라이드인 것인 용도.
  42. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥 시)-페닐]-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  43. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5,15-비스-[4-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-[3,5-비스-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-15-운데실-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-{4-[3-디메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오-프로필-옥시]-페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 클로라이드인 것인 용도.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 3-[({3-[(3-{4-[15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린-5-일]-페녹시}-프로필)-디메틸-암모니오]-프로필}-디메틸-암모니오)-프로필]-트리메틸-암모늄 트리클로라이드인 것인 용도.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5,15-비스-[3-(3-트리메틸암모니오-프로필옥시)-페닐]-10-운데실-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-{4-[3-디메틸-(3-트리메틸암모니오-프로 필)-암모니오-프로필옥시]-페닐}-15-(4-도데실옥시-페닐)-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-[4-(3-디메틸데실-암모니오프로필옥시)-페닐]-15-{4-[3-디-메틸-(3-디메틸아미노프로필)-암모니오프로필옥시]-페닐}-포르피린 디클로라이드인 것인 용도.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 금속을 포함한 형태인 것인 용도.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 포유동물 세포에 실질적으로 독성이 없는 것인 용도.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 경구 투여용인 것인 용도.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 비경구 투여용인 것인 용도.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 국소 투여용인 것 인 용도.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물은 박테리아, 미코플라스마, 효모, 진균 및 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물은 하나 이상의 통상적인 항생제에 대해 내성이 있는 박테리아인 것인 용도.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미생물은 광선이 접근할 수 없는 표면 또는 광선이 접근할 수 없는 부위에 있는 것인 용도.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 미생물에 의한 감염의 근치적 치료 및/또는 예방적 치료용인 것인 용도.
  59. 제58항에 있어서, 상기 미생물에 의한 감염은 전신 감염인 것인 용도.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 피부 감염을 예방하고 및/또는 치료하는 것인 용도.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 폐의 감염을 예방 하고 및/또는 치료하는 것인 용도.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 상처 감염 및/또는 궤양을 예방하고 및/또는 치료하는 것인 용도.
  63. 항균제로 치료할 필요가 있는 환자에게 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에서 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 항균제로 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항균 활성을 활성화시키는 자극으로 상기 화합물을 조사하는 단계를 포함하지 않는 것인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 화합물이 비경구로 투여되는 것인 방법.
  66. 제63항에 있어서 상기 화합물이 국소로 투여되는 것인 방법.
  67. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 피부 감염 또는 폐 감염을 가지는 것인 방법.
  68. 제63항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상처 감염을 가지 는 것인 방법.
  69. 미생물을 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에서 설명된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생체외에서 상기 미생물을 죽이는 방법으로서, 상기 방법은 항균 활성을 활성화시키는 자극에 상기 화합물을 노출시키는 단계를 포함하지 않는 것인 방법.
  70. 항균제로 치료할 필요가 있는 환자에게 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에서 기재된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 항균제로 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 항균 활성을 활성화시키는 자극으로 상기 화합물을 조사하지 않는 제 1 치료 단계와, 뒤이어 항균 활성을 활성화시키는 자극으로 상기 화합물을 조사하는 제 2 치료 단계를 포함하는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 항균 활성을 활성화시키는 자극이 초음파 및/또는 광인 것인 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 제 1 치료 단계가 10 분 이상, 예를 들면, 20 분 이상, 30분, 40분, 50분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 5 시간, 12 시간 또는 24 시간 지속되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물의 광활성화(photoactivation)를 유발하기에 충분한 광의 양으로 상기 화합물을 조사하는 단계를 포함하지 않는 것인 방법.
  74. 제72항에 있어서, 상기 방법은 초음파로 상기 화합물을 조사하는 단계를 포함하지 않는 것인 방법.
  75. 상세한 설명을 참조하여 전술된 바와 실질적으로 같은 의약을 제조함에 있어서 화합물의 용도.
  76. 상세한 설명을 참조하여 전술된 바와 실질적으로 같은 미생물을 죽이는 방법.
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