KR20070020400A - 트롬빈 억제제로서 유용한 신규한 5,6-디히드로피리딘-2-온화합물 - Google Patents

Abstract

하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:

(식 중, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, A, G 및 L은 상세한 설명에 주어진 의미를 가짐)

상기 화합물은 트립신 유사 프로테아제의 경쟁적 억제제, 예컨대 트롬빈으로서, 또한 이의 프로드러그로서 유용하기 때문에, 특히 트롬빈의 억제가 유익한 증상의 처치에서 유용하다 (예를 들어, 트롬빈의 억제가 요구되는 트롬보 대사 관련 증상, 및/또는 항응고 치료가 필요한 질환).

Description

트롬빈 억제제로서 유용한 신규한 5,6-디히드로피리딘-2-온 화합물{NEW 5,6-DIHYDROPYRIDINE-2-ONE COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF THROMBIN}

본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제, 구체적으로 트롬빈의 경쟁적 억제제인 화합물 및/또는 이러한 화합물로 대사되는 화합물, 이들 화합물의 약제로서의 용도, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 이들 화합물의 제조에 대한 합성 경로에 관한 것이다.

혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실의 방지) 및 혈전증(즉, 경우에 따라서는 혈관 폐쇄를 유도하는, 혈관내 혈액 응괴의 형성)과 모두 관련이 있는 중요한 과정이다.

응고는 복잡한 일련의 효소 반응들의 결과물이다. 이러한 일련의 반응에서 최종 단계 중 하나가 프로효소 프로트롬빈의 활성 효소 트롬빈으로의 전환이다.

트롬빈은 응고에 중심 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화하여 혈소판 응집을 유도하고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환하여 그 피브린 단량체를 자발적으로 피브린 중합체로 중합하며, 인자 XIII를 활성화함으로써 중합체를 가교결합하여 불용성 피브린을 형성한다. 더욱이, 트롬빈은 인자 V, 인자 VIII 및 FXI를 활성화하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "양성 피드백" 발 생을 유도한다. 혈소판의 응집과 피브린의 형성 및 가교결합을 억제함으로써, 트롬빈의 효과적인 억제제는 항혈전 활성을 억제시킬 것으로 예상된다. 게다가, 항혈전 활성은 양성 피드백 메카니즘을 효과적으로 억제시킴으로써 향상될 것으로 예상된다. 실제로, 인간에서의 신빙성있는 트롬빈 억제제의 항혈전 효과가 최근 S. Schulman 등에 의한 문헌[N. Engl . J. Med . 349, 1713-1721 (2003)]에 기술되어 있다.

선행 기술

트롬빈의 저분자량 억제제의 초기 개발은 문헌[Claesson, Blood Coaqul. Fibrinol. 5, 411(1994)]에 설명되어 있다.

문헌[Blomback 등, J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59,(1969)]에는 피브리노겐 Aα 사슬에 대하여 절단 부위 주위에 위치한 아미노산 서열을 주성분으로 하는 트롬빈 억제제가 보고되어 있다. 저자들은 논의된 아미노산 서열 중 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg(P9-P2-P1, 이후 P3-P2-P1 서열이라고 칭함)이 가장 효과적인 억제제임을 제안하고 있다.

P1-위치에서 시클릭 또는 비시클릭 염기성기 (예를 들어 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용을 갖는 기)를 갖는 펩티딜 유도체에 기초한 트롬빈 억제제는, 예를 들어, 국제특허출원 번호 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 96/32110, WO 97/02284, WO 97/23499, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 98/06740, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869, WO 00/42059, WO 01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145 및 WO 03/018551, 유럽특허출원 번호 185 390, 468 231, 526 877, 542 525, 559 046 및 641 779, 648 780, 669 317 및 US 특허 번호 4,346,078에 개시되어 있다.

P1-위치에서 친전자성 케톤을 주성분으로 하는 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈)의 억제제도 예를 들어, 유럽특허출원 번호 195 212, 362 002, 530 167에 개시된 화합물과 같은 것으로 공지되어 있다.

아르기닌의 C-말단 보론산 유도체(및 이의 이소티오우로늄 유사체)를 주성분으로 하는 트립신-유사 세린 프로테아제의 억제제가 유럽특허출원 번호 293 881에 공지되어 있다.

분자의 P2-위치에서 페닐기를 가지며, P3-위치에서 시클릭 또는 비시클릭 염기성기를 가지는 아키랄성 트롬빈 억제제는, 국제특허출원 번호 WO 94/20467, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 및 WO 01/68605, 뿐만 아니라 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 7, 1283 (1997)]에도 개시되어 있다.

국제특허출원 번호 WO 99/26920 및 WO 01/79155 는 P2-위치에서의 기로서 각각 2-아미노페놀 및 1,4-벤조퀴논을 주성분으로 하는 트롬빈 억제제를 개시한다. 유사하게, 페놀계 화합물도 국제특허출원 번호 WO 01/68605에 개시되어 있다.

추가의 공지된 트롬빈 억제제 및 기타 트립신 유사 세린 프로테아제는 (분자의 P2-위치에서) 3-아미노-2-피리돈 구조 단위를 주성분으로 한다. 예를 들어, 3-아미노-2-피리돈, 3-아미노-2-피라지논, 5-아미노-6-피리미돈, 5-아미노-2,6-피리미디온 및 5-아미노-1,3,4-트리아진-6-온을 주성분으로 하는 화합물은 국제특허출원 번호 WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 00/75134, WO 01/38323,WO 01/04117, WO 01/70229,WO 01/79262, WO 02/057225, WO 02/064140 및 WO 03/29224, US 특허 번호 5,668,289 및 5,792,779, 뿐만 아니라 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 8, 817 (1998)], [ibid . 13,161 (2003)] 및 [J. Med . Chem . 41, 4466 (1998)]에 개시되어 있다.

2-옥소-3-아미노-치환된 포화 아자헤테로사이클을 주성분으로 하는 트롬빈 억제제는 국제특허출원 번호 WO 95/35313에 개시되어 있다. 보다 최근에는, 4-아미노-3-모르폴리논 (J. Med . Chem . 46, 1165 (2003) 참조)을 주성분으로 하는 트롬빈 억제제가 개시되었다.

상기 언급된 문헌들 그 어느 것도 (P2-위치에서) 1-아미노-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 구조 단위를 주성분으로 하는 화합물을 개시하거나 제안하지 않았다.

또한, 트립신-유사 세린 프로테아제, 예컨대 트롬빈의 효과적인 억제제에 대한 요구가 여전히 지속되고 있다. 또한, 유리한 약동학적 프로필을 가지는 화합물에 대한 요구도 여전히 존재하고 있다. 그러므로, 이러한 것들은 혈전증 및 관련 장애의 치료적 처치에 있어 항응고제로서 매우 유용할 것으로 예상된다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체가 제공되며, 이 화합물은 이하에서 "본 발명의 화합물"로 지칭한다:

상기 식 중,

A는 C(O), S(O)₂, C(O)O (여기서, 후자 기에서 O 부분은 R¹에 부착됨), C(O)NH, S(O)₂NH (여기서, 후자 2개의 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨) 또는 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내고;

R¹은

(a) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, CN, C_{3 -10} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, S(O)_nR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B¹-C(O)-B²-R⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(b) C_{3 -10} 시클로알킬 또는 C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, =O, CN, C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, S(O)_nR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B³-C(O)-B⁴-R⁷ⁱ, 아릴 및 Het²로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) 아릴, 또는

(d) Het³를 나타내며;

R^7a 내지 R⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 아릴 및 Het⁴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 아릴 및 Het⁵로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) 아릴 또는

(e) Het⁶을 나타내고,

단, R^7b는 n이 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지는 않으며;

R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b는 독립적으로 H, F, C_{1 -3} 알킬 또는 (CH₂)_0-3O(C_{1 -3} 알킬) (여기서 후자 2개의 기는 하나의 OH 기 또는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는 R^2a 및 R^2b 중 하나는 R^3a 및 R^3b 중 하나와 함께 C_{1 -4} n-알킬렌을 나타내고;

R⁴는

(a) H,

(b) 할로,

(c) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시 (여기서 후자 4개의 기는 할로, OH, CN, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -4} 알킬 및 OC(O)-C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) R⁵와 함께 C_{2 -3} n-알킬렌, T¹-(C_{1 -2} n-알킬렌) 또는 (C_{1 -2} n-알킬렌)-T¹ (여기서, 후자 3개의 기는 할로에 의해 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

(e) R⁵ 및 R⁶과 함께, R⁴는 T²-[C(H)=] (여기서, T²는 R⁴가 부착되는 C-원자에 결합됨)를 나타내며;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, F 또는 메틸 (후자의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

(a) R⁴와 함께, R⁵는 C_{2 -3} n-알킬렌, T¹-(C_{1 -2} n-알킬렌) 또는 (C_{1 -2} n-알킬렌)-T¹ (여기서, 후자 3개의 기는 할로에 의해 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

(b) R⁴와 함께, R⁵ 및 R⁶은 T²-[C(H)=] (여기서, T²는 R⁴가 부착되는 C-원자에 결합됨)를 나타내고;

T¹ 및 T²는 독립적으로 O, S, N(H) 또는 N(C_{1 -4} 알킬)을 나타내며;

G는

(a)-C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

(b)-C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

(c)

(d)

를 나타내며;

R⁹는 H를 나타내거나, 또는 한개 또는 두개의 고리를 포함하며 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 (여기서 헤테로시클릭기는 할로 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)를 나타내고;

Q¹은 O, NR^10a, [N(H)]_0-1C(O)-C_{0 -2} 알킬렌, C(O)NHNHC(O), 또는 -N=C(R^10b)-를 나타내고;

a는 0 또는 1을 나타내며;

Q^2a는

를 나타내고;

Q^2b는

를 나타내며;

L은

(a) C_{0 -6} 알킬렌-R^a,

(b) C_{0 -2} 알킬렌-CH=CH-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

(c) C_{0 -2} 알킬렌-C=C-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

(d)

,

(e)

(여기서, 점선은 임의의 이중 결합을 나타냄), 또는

(f)

를 나타내며;

Ar은 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

Het는 한개 또는 두개의 고리를 포함하며 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며;

R^11a는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨] 및 S(O)_0-2R^12d로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내고;

R^11b 및 R^11c는 독립적으로 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨], S(O)_0-2R^12d, =O, =NH, =NOH 및 =N-CN로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내며;

R^12a 내지 R^12c는 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬 [여기서 후자 2개의 기는 하나의 OH기 또는 N(R^12e)R^12f기 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨]을 나타내고;

R^12d는, 독립적으로 각 경우에 있어서, 하나의 OH기 또는 N(R^12e)R^12f기 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환되는 C_{1 -6} 알킬을 나타내며;

R^12e 및 R^12f는, 독립적으로 각 경우에 있어서, H를 나타내거나 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환되는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

R^a 내지 R^d는 독립적으로

(a)

,

(b)

,

(c)

(d)

,

(e)

,

(f)

,

(g)

(h)

를 나타내거나,

또는 R^b 내지 R^d도 H를 나타낼 수 있으며;

Q³은 O, N(R^10c), S(O)₂, S(O)₂NH, C(O) 또는 -CH=N-를 나타내고;

Q⁴는 O, S 또는 CH₂를 나타내며;

a는 0 또는 1을 나타내고;

R^13a 내지 R^13c는 독립적으로

(a) H,

(b) CN,

(c) NH₂,

(d) OR¹⁵ 또는

(e) C(O)OR¹⁶를 나타내며;

R¹⁵는

(a) H,

(b) C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 알케닐, C_{3 -10} 알키닐,

(c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 또는

(d) C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 산소에 의해 임의 개재되며 아릴 또는 -O-아릴에 의해 치환됨)을 나타내고;

R¹⁶은

(a) C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 알케닐, C_{3 -10} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 하나 이상의 산소 원자로 임의 개재됨), 또는

(b) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서, 후자 2개의 기는 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 또는

(c) C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 산소에 의해 임의 개재되며 아릴 또는 -O-아릴에 의해 치환됨)을 나타내며;

R^8a 내지 R^8c, R^10a 내지 R^10c 및 R^14a 내지 R^14g는 독립적으로

(a) H 또는

(b) C_{1 -4} 알킬 (여기서, 후자의 기는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)을 나타내거나,

또는 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,

또는 R^14c는

(a) C_{3 -7} 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C_{1 -4} 알킬,

(b) C_{3 -7} 시클로알킬,

(c) C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),

(d) C(O)C_1-6 알킬,

(e) C(O)N(H)-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨) 또는

(f) S(O)₂-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,

또는 R^14c 및 R^14d는 함께, O, S, N(H) 또는 N(C_{1 -4} 알킬)로 임의 개재되고/되거나 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 치환되는 C_{3 -6} n-알킬렌을 나타내며;

각각의 아릴은 독립적으로 C_{6 -10} 카르보시클릭 방향족기를 나타내며, 상기 기는 한개 또는 두개의 고리를 포함할 수 있고,

(a) 할로,

(b) CN,

(c) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -6} 알킬, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het⁷로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(d) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het⁸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(e) OR^17a,

(f) S(O)_pR^17b,

(g) S(O)₂N(R^17c)(R^17d),

(h) N(R^17e)S(O)₂R^17f,

(i) N(R^17g)(R^17h),

(j) B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ,

(k) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨),

(l) Het⁹ 및

(m) Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)

로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

R^17a 내지 R¹⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het¹⁰으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het¹¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(d) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 또는

(e) Het¹²를 나타내며,

단, R^17b는 p가 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지 않고;

Het¹ 내지 Het¹²는 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함할 수 있으며,

(a) 할로,

(b) CN,

(c) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서 후자 4개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -6} 알킬, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^a로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(d) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(e) =O,

(f) OR^19a,

(g) S(O)_qR^19b,

(h) S(O)₂N(R^19c)(R^19d),

(i) N(R^19e)S(O)₂R^19f,

(j) N(R^19g)(R^19h),

(k) B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ,

(l) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨),

(m) Het^c 및

(n) Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;

R^19a 내지 R¹⁹ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^d로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^e로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(d) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 또는

(e) Het^f를 나타내고,

단, R^19b는 q가 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지 않으며;

Het^a 내지 Het^f는 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 할로, =O 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

B¹ 내지 B⁸은 독립적으로 직접 결합, O, S 또는 NH를 나타내며;

n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;

R^18a, R^18b, R^18c, R^20a, R^20b 및 R^20c는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬 또는 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로 또는 C_{1 -4} 알킬로 임의 치환됨)을 나타내며;

달리 정의되지 않는 한

(i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기 뿐만 아니라, 알콕시기의 알킬 부분은 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고,

(ii) 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 한개 또는 두개의 고리를 포함할 수 있으며 한개 또는 두개의 페닐기에 추가적으로 고리-융합될 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 유도체" 는 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들어 산 부가염)을 포함한다.

보다 명확함을 위해, 상기에서 제공된 용어인 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알콕시 기의 정의는, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 이러한 용어가 사용되는 곳에서도 적용된다.

용어 "할로" 는 본원에서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.

헤테로시클릭 (Het, Het¹ 내지 Het¹² 및 Het^a 내지 Het^f) 기는 성질상 전부 포화, 부분 불포화, 전부 방향족 또는 부분 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로시클릭 (Het, Het¹ 내지 Het¹² 및 Het^a 내지 Het^f) 기의 예로서는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디히드로벤조-[c]푸라닐, 1,3-디히드로-2,1-벤즈이속사졸릴, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]-피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[1,2-b]푸라닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 4,5,6,7-테트라히드로-벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조-[e]피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로-피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 크산테닐 등을 포함한다.

언급될 수 있는 Het의 예로서는 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조트리아졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로-2,1-벤즈-이속사졸릴, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 푸라닐, 2-이미노-헥사히드로피리미디닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사지나닐, 2-이미노-1,3-옥사지나닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 2-이미노-피롤리디닐, 3-피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈-이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]-피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로-피리디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 2-이미노-티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 티에노[5,1-c]피리디닐을 포함한다.

언급될 수 있는 Het¹의 예로서는 벤조디옥솔릴, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐을 포함한다.

언급될 수 있는 Het³의 예로서는 벤조디옥사닐, 벤조[b]디옥세파닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 2-옥소-벤족사졸리디닐, 벤조피라졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 2-옥소-크로메닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1-옥소-1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프토[1,2-b]푸라닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 및 크산테닐을 포함한다.

언급될 수 있는 Het⁹의 예로서는 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.

언급될 수 있는 Het⁹의 예로서는 이속사졸릴, 옥사졸릴 및 피리디닐을 포함한다.

헤테로시클릭 (Het, Het¹ 내지 Het¹² 및 Het^a 내지 Het^f) 기 상의 치환체는, 적절하게는, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로시클릭 (Het, Het¹ 내지 Het¹² 및 Het^a 내지 Het^f) 기의 결합은 (적절하게는) 헤테로원자를 포함하는 고리계 내의 임의의 원자를 통해, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자를 통해서 부착될 수 있다.

보다 명확함을 위해, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 모노시클릭 또는, C-원자 수가 허용된다면, 비- 또는 트리-시클릭 (하지만 모노시클릭 시클로알킬 및 시클로알케닐이 바람직함)일 수 있다. 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기가 두 페닐기에 융합되는 경우, 페닐기는 또한 서로 융합될 수 있다 (융합된 트리시클릭 고리계를 형성함).

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 특성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또는 그 혼합물은 본 발명의 영역 내에 속한다.

화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자를 함유하므로, 광학 이성질체 특성 및/또는 부분입체 이성질체 특성(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래의 기법, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정을 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 종래의 기법, 예를 들면 분별 결정 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미 혼합물 또는 기타 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 대안으로, 소정의 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화 반응을 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 또는 예를 들면 호모키랄성 산으로 유도화시키고, 이어서 종래의 수단(예를 들면, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 에스테르를 분리함으로써 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 영역 내에 속한다.

약어들은 본 명세서의 말미에 열거하였다. 구조 단편 내의 결합 상에서 물결모양의 선은 이러한 단편들의 결합 위치를 의미한다.

언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

(1) R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b는 독립적으로 H, 메틸 또는 F를 나타내고;

(2) R⁴는

(a) H,

(b) 할로,

(c) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시 (여기서 후자 4개의 기는 할로, OH, CN, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -4} 알킬 및 OC(O)-C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)를 나타내거나 또는

(d) R⁵와 함께, R⁴는 C_{2 -3} n-알킬렌 또는 O-(C_{1 -2} n-알킬렌) [여기서 후자 2개의 기는 할로에 의해 임의 치환되며, 여기서 후자 기의 O-원자는 R⁴ 가 부착되는 C-원자에 결합함]을 나타내며;

(3) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타내거나, 또는 R⁵는 R⁴와 함께, C_2-3 n-알킬렌 또는 O-(C_1-2 n-알킬렌) [여기서 후자 2개의 기는 할로에 의해 임의 치환되며, 여기서 후자 기의 O-원자는 R⁴ 가 부착되는 C-원자에 결합함]을 나타내며;

(4) R^11a는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬 및 C_{1 -6} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환됨]로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내고;

(5) R^11b 및 R^11c는 독립적으로 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬, C_1-6 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_1-4 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환됨], =O, =NH, =NOH 및 =N-CN로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내며;

(6) R^12a 내지 R^12c는 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의 치환됨)을 나타내고;

(7) R^14a 내지 R^14g는 독립적으로

(a) H 또는

(b) C_{1 -4} 알킬 (여기서, 후자의 기는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)을 나타내고,

또는 R^14c는

(a) C_{3 -7} 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C_{1 -4} 알킬,

(b) C_{3 -7} 시클로알킬,

(c) C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),

(d) C(O)C_1-6 알킬,

(e) C(O)N(H)-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨) 또는

(f) S(O)₂-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내며,

또는 R^14c 및 R^14d는 함께 O, S, N(H) 또는 N(C_{1 -4} 알킬)에 의해 임의 개재되고/되거나 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 치환된 C_{3 -6} n-알킬렌을 나타낸다.

바람직한 G의 예로서는 하기를 포함한다:

(a) -C(O)N(R^8a)-C_{0 -3} 알킬렌-;

(b) -C(O)N(R^8a)-CH(C(O)R⁹)-C_{0 -3} 알킬렌-;

(c) -C(O)N(R^8a)-C_{1 -3} 알킬렌-Q¹-;

(d) -C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-;

(e)

및

(f)

.

G가 -C(O)N(R^8a)-C_{0 -3} 알킬렌-Q¹-를 나타내는 경우, 바람직한 L의 예로서는 하기를 포함한다:

(a)

;

(b)

; 및

(c)

.

G가 -C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-을 나타내는 경우,

또는

이며,

바람직한 L의 예로서는 하기를 포함한다:

(a)

; 및

(b)

.

바람직한 화학식 I의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

(1) A는 C(O), S(O)₂, C(O)NH (여기서 후자 기에서 NH 부분은 R¹에 부착된다) 또는 C_{1 -4} 알킬렌을 나타내고;

(2) R¹은

(a) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, CN, C_{3 -8} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, SR^7b, S(O)₂R^7b, S(O)₂N(H)R^7c, N(H)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), C(O)R⁷ⁱ, OC(O)R⁷ⁱ, C(O)OR⁷ⁱ, N(H)C(O)R⁷ⁱ, C(O)N(H)R⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(b) C_{3 -8} 시클로알킬 또는 C_{4 -8} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 한개 또는 두개의 페닐기에 임의로 융합되며, 할로, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{4 -6} 시클로알킬 (할로, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, SR^7b, S(O)₂R^7b, S(O)₂N(H)R^7c, N(H)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), OC(O)R⁷ⁱ, C(O)OR⁷ⁱ, N(H)C(O)R⁷ⁱ, C(O)N(H)R⁷ⁱ, 아릴 및 Het²로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의 치환됨],

(c) 아릴, 또는

(d) Het³을 나타내며;

(3) R^7a 내지 R⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, 아릴 및 Het⁴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(c) C_{4 -6} 시클로알킬, C_{4 -6} 시클로알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로, =O 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) 아릴 또는

(e) Het⁶을 나타내고,

단, R^7b는 n이 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지는 않으며;

(4) R^2a 및 R^2b 모두는 H를 나타내고, 모두는 메틸을 나타내고 또는 모두는 F를 나타내며;

(5) R^3a 및 R^3b 모두는 H를 나타내고, 모두는 메틸을 나타내고 또는 모두는 F를 나타내며;

(6) R⁴는 H, 할로, C_{1 -4} 알콕시 또는 C_{1 -4} 알킬 [여기서, 후자의 기는 할로, OH 및 C(O)OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨 (예를 들어 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체)]을 나타내고;

(7) R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H 또는 F를 나타내며;

(8) G-L기는 임의의 하기 정의를 취하며

(a) C(O)N(R^8a)-C_{0 -6} 알킬렌-R^a,

(b) C(O)N(R^8a)-CH(C(O)R⁹)-C_{0 -5} 알킬렌-R^a,

(c) C(O)N(R^8a)-C_{0 -3} 알킬렌-CH=CH-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

(d) C(O)N(R^8a)-C_{0 -3} 알킬렌-C=C-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

(e)

(f)

식 중, Q^1a는 O, NR^10a 또는 [N(H)]_0-1C(O)-C_{0 -2} 알킬렌을 나타내며;

(9) R⁹는 한개 또는 두개의 고리를 포함하며 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 여기서 헤테로시클릭기는 할로 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되며;

(10) Het는 5원 또는 6원 모노시클릭, 또는 헤테로원자로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1개 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 8-, 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고;

(11) R^11a는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 OH, 할로, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c (예를 들어 후자 3개의 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨]로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내며;

(12) R^11b는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 =O로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;

(13) R^11c는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 할로, OH 및 C_{1 -2} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), =O, =NH, =NOH 및 =N-CN로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내며;

(14) R^12a 내지 R^12c는 독립적으로 H, C_{1 -4} 알킬 (하나의 N(R^12e)R^12f기로 임의 치환됨) 또는 C_{3 -6} 시클로알킬 (예를 들어 H, C_{1 -4} 알킬 또는 C_{3 -6} 시클로알킬)을 나타내고;

(15) R^a는

(a)

,

(b)

(c)

(d)

또는

(e)

를 나타내며;

(16) R^b는

(a) H

(b)

,

(c)

,

(d)

(e)

,

(f)

또는

(g)

를 나타내며;

(17) R^c 및 R^d는 독립적으로

(a)

,

(b)

,

(c)

을 나타내거나, 또는

(d) R^d는 또한 H를 나타낼 수 있으며;

(18) Q³은 O, S(O)₂, S(O)₂NH, C(O) 또는 -CH=N-을 나타내고;

(19) Q⁴는 O 또는 S를 나타내며;

(20) R¹⁵는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 산소 원자에 의해 임의 개재됨), C_{3 -6} 시클로알킬 또는 C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기는 아릴로 치환됨)을 나타내고;

(21) R¹⁶은 아릴로 치환된 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -6} 알케닐, C_{3 -6} 시클로알킬 또는 C_{1 -2} 알킬을 나타내며;

(22) R^8a 내지 R^8c는 H 또는 메틸을 나타내고;

(23) R^10a 내지 R^10c는 독립적으로 H 또는 C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 OH 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내며;

(24) R^14a는 C_{1 -2} 알킬, C(O)O-C_{1 -5} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 페닐로 임의 치환됨) 또는 H (예를 들어 H 또는 C_{1 -2} 알킬)를 나타내고;

(25) R^14b 내지 R^14g는 독립적으로 H 또는 C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환되나, 바람직하게는 비치환됨)을 나타내고, 또는 R^14c는 C_{4 -6} 시클로알킬 또는 C(O)O-C_{1 -5} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 페닐로 임의 치환됨)을 나타내며, 또는 R^14c 및 R^14d는 함께 O로 임의 개재된 C_{4 -5} n-알킬렌을 나타내고;

(26) 각각의 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내며, 각각의 기는

(a) 할로,

(b) CN,

(c) C_{1 -8} 알킬, C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -4} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -2} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -2} 알킬 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) 할로, =O 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{3 -6} 시클로알킬,

(e) OR^17a,

(f) SR^17b, S(O)₂R^17b,

(g) S(O)₂N(H)R^17c,

(h) N(H)S(O)₂R^17f,

(i) N(H)R^17g,

(j) C(O)R¹⁷ⁱ, C(O)OR¹⁷ⁱ, OC(O)R¹⁷ⁱ, C(O)N(H)R¹⁷ⁱ, N(H)C(O)R¹⁷ⁱ, N(H)C(O)OR¹⁷ⁱ,

(k) 페닐 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의 치환됨),

(l) Het⁹ 및

(m) Si(CH₃)₃

로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;

(27) R^17a 내지 R¹⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) 할로, OH, C_{1 -2} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의 치환됨) 및 Het¹⁰ [예를 들어 할로, OH, C_{1 -2} 알콕시 및 페닐 (여기서, 후자의 기는 하나 이상의 할로 원자에 의해 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체]로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C_{1 -8} 알킬,

(c) 할로, =O 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되는 C_{3 -6} 시클로알킬,

(d) 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환된 페닐, 또는

(e) Het¹²를 나타내며,

단, R^17b는 H를 나타내지 않고;

(28) Het¹ 내지 Het¹²는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 13원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함할 수 있으며, 하기의

(a) 할로,

(b) CN,

(c) C_{1 -8} 알킬, C_{2 -4} 알케닐, C_{2 -4} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH 및 C_{1 -2} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) 할로, =O 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{3 -6} 시클로알킬,

(e) =O,

(f) OR^19a,

(g) S(O)₂R^19b,

(h) S(O)₂N(H)R^19c,

(i) N(H)S(O)₂R^19f,

(j) N(H)R^19g,

(j) C(O)R¹⁹ⁱ, C(O)OR¹⁹ⁱ, C(O)N(H)R¹⁹ⁱ, N(H)C(O)R¹⁹ⁱ, N(H)C(O)OR¹⁹ⁱ,

(l) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및

(m) Het^c

로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;

(29) R^19a 내지 R¹⁹ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) 할로, OH, C_{1 -2} 알콕시 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬,

(c) 할로, =O 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{3 -6} 시클로알킬,

(d) 할로에 의해 임의 치환된 페닐, 또는

(e) Het^f를 나타내고,

단, R^19b는 H를 나타내지 않으며;

(30) Het^a 내지 Het^f는 독립적으로 헤테로원자로서 하나의 산소 원자 또는 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기 를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 할로 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 화합물.

또한, R⁵ 및 R⁶ 모두가 동일한 정의를 취하는 화학식 I의 화합물(즉 R⁵ 및 R⁶ 모두 H를 나타내고, 모두 F를 나타내며 또는 모두는 메틸, CH₂F, CHF₂ 또는 CF₃를 나타내는 화합물)이 바람직하다.

A가 C(O) 또는 C(O)NH (여기서 후자 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨)를 나타내는 경우, 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 R¹이 하기를 나타내는 것들을 포함한다:

(a) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐

[여기서, 후자 3개의 기는

(i) C_{3 -8} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환되며,

(ii) 할로, CN, C_{4 -6} 시클로알킬 (할로 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, SR^7b, S(O)₂R^7b, S(O)₂N(H)R^7c, N(H)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), OC(O)R⁷ⁱ, C(O)OR⁷ⁱ, N(H)C(O)R⁷ⁱ, C(O)N(H)R⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치환체로 임의 치환됨];

(b) C_{3 -8} 시클로알킬 또는 C_{4 -8} 시클로알케닐

[여기서, 후자 2개의 기는

(i) 한개 또는 두개의 페닐기에 융합되며 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C(O)OR⁷ⁱ로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환되고, 또는

(ii) 아릴로 치환되며 할로 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치환체로 임의 치환됨];

(c) 아릴; 또는

(d) Het³을 나타내고,

여기서, R^7a 내지 R^7c, R^7f 내지 R⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹ 은 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

A가 S(O)₂인 경우, 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 R¹이

(a) C_{1 -3} 알킬 또는 C_{2 -3} 알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 아릴로 치환되며 하나 이상의 할로 원자로 임의로 추가 치환됨);

(b) 할로, OR^7a 및 S(O)₂R^7b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{1 -6} 알킬;

(c) 할로 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{3 -6} 모노시클릭 시클로알킬;

(d) 할로, =O 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{6 -8} 바이시클릭 시클로알킬;

(c) 아릴; 또는

(d) Het³을 나타내는 화합물을 포함한다.

여기서, R^7a 및 R^7b 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.

A가 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내는 경우, 바람직한 화학식 I의 화합물은 또한 R¹이

(a) C_{1 -6} 알킬 또는 C_{2 -6} 알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨);

(b) C_{3 -8} 시클로알킬 또는 C_{4 -8} (예를 들어 C_{4 -6}) 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, =O, OH, C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 알킬 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 할로 (예를 들어 F) 원자로 임의 치환됨) 및 아릴로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨], 또는, 특히,

(c) 아릴 (예를 들어 나프틸 또는, 특히, 페닐), 또는

(d) Het³을 나타내는 화합물을 포함한다.

(예를 들어 상기 열거한 (b) 내지 (d) 중 임의의 하나).

보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 G-L기가 상기 (8)(a), (c), (d), (e), (g), (h), (i), (k), (l), (m), (o) 및 (p)에서 제공된 임의의 바람직한 정의를 취하는 것들을 포함한다.

보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 특히 하기인 화합물을 포함한다:

(1) A가 C(O), S(O)₂, C(O)NH (여기서 후자 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨) 또는 C_{1 -3} 알킬렌을 나타내고;

(2) R¹이

(a) C_{1 -5} 알킬, C_{2 -4} 알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, C_{6 -8} 바이시클릭 시클로알킬, C_{3 -6} 모노시클릭 시클로알킬 {여기서 후자 2개의 기는 할로, =O, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨}, OR^7a, SR^7b, S(O)₂R^7b, C(O)R⁷ⁱ, OC(O)R⁷ⁱ, C(O)OR⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(b) C_{3 -6} 시클로알킬 또는 C_{4 -6} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 한개 또는 두개의 페닐기에 임의로 융합되며 할로, =O, C_{1 -4} 알킬, OR^7a, C(O)OR⁷ⁱ 및 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) 아릴, 또는

(d) Het³을 나타내고;

(3) R^7a 내지 R⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

(a) H,

(b) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -4} 알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(c) C_{4 -6} 시클로알킬 (여기서, 후자의 기는 할로 및 C_{1 -2} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 또는

(d) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)을 나타내며,

단, R^7b는 H를 나타내지 않고;

(4) R^2a 및 R^2b 모두는 H를 나타내며;

(5) R^3a 및 R^3b 모두는 H를 나타내고;

(6) R⁴ 는 H, 할로 (예컨대 Cl) 또는 C_{1 -3} 알킬을 나타내며;

(7) R⁵ 및 R⁶ 모두는 H를 나타내거나, 또는 모두는 F를 나타내며;

(8) G-L기는 임의의 하기 정의를 취하며

(i) C(O)N(H)-C_{0 -5} 알킬렌-R^a1,

(ii) C(O)N(H)-C_{0 -3} 알킬렌-CH=CH-R^a2,

(iii) C(O)N(H)-C_{1 -3} 알킬렌-C=C-CH₂-R^a3,

(iv)

(x)

(xi)

,

(xii)

,

(xiii)

여기서, Q^1a는 상기 정의된 바와 같고;

(9) Het는 5원 또는 6원 모노시클릭, 8원 바이시클릭, 또는 헤테로원자로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 9- 또는 10원 고리-융합된 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타내며

[여기서, 상기 헤테로시클릭기는

(i) 5원 또는 6원인 경우, 전부 방향족, 전부 포화 또는 모노-불포화이고,

(ii) 8원인 경우, 전부 방향족 또는, 바람직하게는, 전부 포화이거나, 또는

(iii) 9- 또는 10원인 경우, 전부 방향족 또는 부분-방향족임];

(10) R^11a는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -3} 알킬 및 C_{1 -3} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 OH, 할로, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c (예를 들어 후자 3개의 기로부터 선택되는 하나 이상의 치환체)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨]로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;

(11) R^11b는 할로 및 C_{1 -3} 알킬로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체를 나타내며, 바람직하게는, R^11b는 H를 나타내며;

(12) R^11c는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), =O, =NH 및 =N-CN로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;

(13) R^12a 내지 R^12c는 독립적으로 H, C_{1 -3} 알킬 (하나의 N(R^12e)R^12f기로 임의 치환됨) 또는 C_{3 -5} 시클로알킬 (예를 들어 H, C_{1 -3} 알킬 또는 C_{3 -5} 시클로알킬)을 나타내며;

(14) R^12e 및 R^12f는 독립적으로 H 또는 C_{1 -2} 알킬을 나타내고;

(15) R^a1, R^a2 및 R^a3은 상기 정의된 바와 같은 R^a를 나타내지만, 바람직하게는 독립적으로

를 나타내며,

여기서, Q³¹은 O, C(O) 또는 -CH=N-을 나타내고 a는 0 또는, 바람직하게는, 1을 나타내며;

(16) R^b는

(a) H

(b)

,

(c)

,

(d)

(e)

,

(f)

또는

(g)

를 나타내며;

(17) R^c는

를 나타내며;

(18) R^d는 H,

를 나타내며;

(19) R^13a는 H, CN, NH₂ 또는 OR¹⁵를 나타내고;

(20) R^13b는 H, NH_{2 ,} OR¹⁵ 또는 C(O)OR¹⁶을 나타내며;

(21) R^13c는 H 또는 OH를 나타내고;

(22) R¹⁵는 H 또는 C_{1 -5} 알킬을 나타내며;

(23) R¹⁶은 아릴로 치환된 C_{1 -2} 알킬을 나타내고;

(24) R^10a는 H 또는 C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기는 OH로 임의 치환됨)을 나타내며;

(25) R^14a는 H, 메틸, C(O)O-C_{3 -4} 알킬 또는 C(O)OCH₂-페닐 (예를 들어 메틸 또는, 바람직하게는, H)을 나타내고;

(26) R^14b 내지 R^14d 및 R^14f 내지 R^14g는 독립적으로 메틸 또는, 바람직하게는, H를 나타내거나,

또는 R^14c는

1 내지 3개의 할로 (예를 들어 F) 원자로 치환된 C_{1 -2} 알킬,

C_{4 -5} 시클로알킬 (예를 들어 시클로펜틸),

C(O)O-C_{3 -4} 알킬 또는

C(O)OCH₂-페닐 (예를 들어 후자 3개의 기 중 하나)을 나타내며,

또는 R^14c 및 R^14d는 함께 C₄ n-알킬렌을 나타내고;

(27) R^14e는 H 또는, 바람직하게는, 메틸을 나타내며;

(28) 각각의 아릴 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 각각의 기는

(a) F, Cl, Br,

(b) CN,

(c) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -3} 알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 F, Cl, C(O)OH, C(O)OCH₃ 및 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(d) C_{3 -5} 시클로알킬,

(e) OR^17a,

(f) S-C_{1 -2} 알킬, S(O)₂-C_{1 -2} 알킬 (여기서 후자 2개의 기의 알킬 부분은 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨),

(g) S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)CH₃,

(h) N(H)S(O)₂-C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기의 알킬 부분은 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨),

(i) NH₂, N(H)C_1-2 알킬,

(j) CHO, C(O)-C_{1 -4} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 하나 이상의 F 또는 Cl 원자로 임의 치환됨), C(O)OH, C(O)O-C_{1 -4} 알킬, C(O)NH₂, C(O)N(H)-C_{1 -4} 알킬, N(H)C(O)-C_1-4 알킬, N(H)C(O)O-C_{1 -4} 알킬,

(k) 페닐 (여기서, 후자의 기는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨),

(l) Het⁹ 및

(m) Si(CH₃)₃

로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;

(29) R^17a는

(a) H,

(b) 페닐 또는 F 및 Cl로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 C_{1 -5} 알킬 페닐,

(c) C_{3 -5} 시클로알킬 또는

(d) F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환된 페닐을 나타내고;

(30) Het¹은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 한개 또는 두개의 고리를 포함할 수 있으며 F, Cl, Br, C_{1 -4} 알킬, =O 및 OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고;

(31) Het³은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 13원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함할 수 있으며

(a) F, Cl, Br,

(b) C_{1 -4} 알킬 (여기서, 후자의 기는 F, Cl 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(c) C_{3 -5} 시클로알킬,

(d) =O,

(e) OH, O-C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기는 F 및 Cl로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(g) S(O)₂-C_{1 -2} 알킬 (후자의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨),

(h) S(O)₂NH₂, S(O)₂N(H)-C_{1 -2} 알킬,

(i) N(H)S(O)₂-C_{1 -2} 알킬,

(j) NH₂, N(H)-C_{1 -2} 알킬,

(j) C(O)-C_{1 -4} 알킬, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -4} 알킬, C(O)NH₂, C(O)N(H)-C_{1 -4} 알킬, N(H)C(O)-C_{1 -4} 알킬, N(H)C(O)O-C_{1 -4} 알킬,

(l) 페닐 (여기서, 후자의 기는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨) 및

(m) Het^c

로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;

(32) Het⁹는 헤테로원자로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함할 수 있으며 F, Cl, Br, C_{1 -4} 알킬, =O 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있고;

(33) Het^c는 헤테로원자로서 하나의 산소 원자 및/또는 한개 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있는 것인 화합물.

R^a1의 보다 바람직한 정의는 하기를 포함한다:

여기서, R^13a는 상기 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 OH, CN 또는 NH₂ 및 Q³¹ 및 R^14e는 상기 정의된 바와 같다.

R^a2 및 R^a3의 보다 바람직한 정의는 -N(H)R^14c(식 중, R^14c는 C_{1 -2} 알킬 또는, 바람직하게는, H를 나타냄)를 포함한다.

보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 G-L기가 임의의 하기 정의를 취하는 것들이다.

(1)

,

식 중, aa는 0, 1 또는 2 (예컨대 2 또는, 특히, 1)를 나타내며;

R^b는 이하에 정의된 바와 같지만, 특히 테트라졸-1-일, H,

(예를 들어 후자 3개의 기 중 하나)를 나타내고,

식 중, R^13b는 이하에 정의된 바와 같지만, 특히 NH₂ 또는, 바람직하게는, H를 나타내며;

R^14c는 이하에 정의된 바와 같지만, 특히 1 내지 3개의 F 원자로 임의 치환된 C_1-2 알킬 (예를 들어 CH₂CF₃), H, 시클로펜틸 또는 C(O)O-C_{3 -4} 알킬 (예를 들어 후자 3개의 기 중 하나)를 나타내고;

R^11a는 이하에 정의된 바와 같지만,

(i) R^b가 H인 경우, R^11a는 특히 F, Cl, OH, 메틸 (여기서, 후자의 기는 OH 또는, 특히, C(O)N(R^12b)R^12c로 임의 치환됨) 및 메톡시 (여기서, 후자의 기는 C(O)N(H)R^12b로 치환됨)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고,

(ii) R^b가 -C(=NR^13b)NH₂인 경우, R^11a는 특히 F 및 OH로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체를 나타내거나 또는, 바람직하게는, R^11a는 H를 나타내며,

(iii) R^b가 -(CH₂)_0-3-N(H)R^14c인 경우, R^11a는 특히 H를 나타내거나 또는 F, Cl, OH, 메틸, 메톡시 및 CF₃ 로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체 (예를 들어 H, 또는 Cl, OH 및 메틸로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체 또는, 바람직하게는, 단일 Cl 치환체)를 나타낸다.

(2)

,

식 중, R^c는 -C(=NR^13b)NH₂ 또는, 특히, -N(H)R^14c를 나타내며, 여기서, 기는 바람직하게는 CH₂ 기의 부착 지점에 대해 4-위치에서 부착되고;

R^13b 및 R^14c는 상기 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타낸다.

(3)

,

식 중, Z¹은 -CH₂C=C-, -CH=CH-, C(O)CH₂ 또는, 바람직하게는, C(O) 또는 -(CH₂)_ab-를 나타내고;

Z¹이 -CH₂C=C-, -CH=CH-인 경우, Het는 하나 또는, 특히, 두개의 질소 원자를 포함하는 5원, 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며;

Z¹이 C(O)CH₂인 경우, Het는 하나 또는, 특히, 두개의 질소 원자를 포함하는 6원, 전부 포화 헤테로시클릭기를 나타내고;

Z¹이 C(O)인 경우, Het는 두개의 질소 원자 또는, 특히, 하나의 질소 원자를 포함하는 6원, 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며;

Z¹이 -(CH₂)_ab-인 경우, Het는 5원 또는 6원 모노시클릭기를 나타내거나 또는 헤테로원자로서

(a) 황 원자, 또는

(b) 질소 원자 및, 임의로는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한개 또는 두개의 추가의 헤테로원자

를 포함하는 9- 또는 10원 고리-융합된 바이시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고,

상기 헤테로시클릭기는

(i) 5원 또는 6원인 경우, 전부 방향족 또는 전부 포화이며,

(ii) 9- 또는 10원인 경우, 전부 방향족 또는 부분-방향족이고;

ab는 0 내지 3이지만, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내거나 또는, Het가 5원인 경우, 또한 바람직하게는 3을 나타내며;

R^d는 H, -C(=NR^13b)NH₂ 또는 -N(H)R^14c를 나타내지만, R^d는, Het가 5 또는 10원인 경우, 특히 -N(H)R^14c를 나타내고;

R^11c는 이하에 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내거나, 또는

(I) Het가 6원이며 방향족 (예를 들어 피리디닐기)인 경우, F, Cl, 메틸 및 CH₂OH로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체를 나타내고,

(II) Het가 6원이며 전부 포화인 경우, 메틸 또는 =NH 치환체를 나타내며;

R^13b는 이하에 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내고;

R^14c는 이하에 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내거나 또는, Het 가 6원인 경우, 메틸을 나타낸다.

(4)

식 중, Q^1a는 O 또는 NR^10a를 나타내고;

R^10a는 H, 메틸 또는 -CH₂CH₂OH를 나타내며;

Het는 두개의 질소 원자 또는, 바람직하게는, 하나의 질소 원자를 포함하는 6원 또는 10원, 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;

R^d는 H 또는 -N(H)R^14c를 나타내며;

R^14c는 이하에 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내고;

R^11c는 이하에 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내거나 또는, Het가 두개의 질소 원자를 포함하는 경우, Cl를 나타낸다.

(5)

,

식 중, Q^2a는 N 또는 CH를 나타내며;

ac는 0 또는 1을 나타내지만, Q^2a가 CH를 나타내는 경우, 바람직하게는 1을 나타내고;

Het는 두개의 질소 원자 또는, 바람직하게는, 하나의 질소 원자를 포함하는 6원, 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어 피리디닐기, 예컨대 피리딘-4-일기)를 나타내며;

R^d 및 R^11c는 상기 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타내고;

(6)

,

식 중, Z² 및 Z³은 독립적으로 H 또는 F를 나타내지만, 바람직하게는, Z² 및 Z³ 모두는 H를 나타내거나 또는 모두는 F를 나타내며;

Z⁴는 -(CH₂)₂C(O)-를 나타내거나 또는, 바람직하게는, -CH₂C(O)-, -CH₂O-, -CH₂-C(H)=N- 또는 -C(H)=N-를 나타내고;

R^13a 및 R^14a는 상기 정의된 바와 같지만, 바람직하게는 H를 나타낸다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.

식 중, X¹은 CH 또는 N를 나타내고;

X¹이 CH를 나타내는 경우

(a) R^x는 상기 R^b와 동일한 정의를 취하고,

(b) R^y는 상기 R^11a와 동일한 정의를 취하며;

X¹이 N을 나타내는 경우

(a) R^x는 상기 R^d와 동일한 정의를 취하고,

(b) R^y는 상기 R^11c와 동일한 정의를 취하며;

r은 1 내지 3을 나타내고;

R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^11a, R^11c, R^b, R^d 및 A는 상기 정의된 바와 같고, 상기 이러한 화합물은 또한 이하에서 "본 발명의 화합물"로 지칭한다.

바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

X¹이 CH인 경우, R^x는 테트라졸-1-일, H, (CH₂)_1-2N(H)R^14c (예를 들어 CH₂N(H)R^14c) 또는

를 나타내며 (예를 들어 후자 3개의 기 중 임의의 하나);

X¹이 N인 경우, R^x는 H 또는 -N(H)R^14c를 나타내고;

X¹이 CH인 경우, R^y는 H를 나타내거나, 또는 할로, C_{1 -2} 알킬, C_{1 -2} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨), OH, CH₂OH 및 OCH₂C(O)N(H)R^12b (예를 들어 H 또는 1 내지 3개의 할로 원자)로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내며;

X¹이 N인 경우, R^y는 H를 나타내거나 또는 할로 및 C_{1 -2} 알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내고;

R^12b는 H 또는, 바람직하게는, N(CH₃)₂로 임의 치환된 C_{1 -3} 알킬 (예를 들어 에틸 또는 (CH₂)_2-3N(CH₃)₂, 특히 (CH₂)₃N(CH₃)₂)를 나타내며;

r은 2 또는, 특히, 1을 나타낸다.

특히 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

A는 C(O), S(O)₂, C(O)NH (여기서 후자 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨) 또는 C_1-2 알킬렌 (후자의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환되지만, 바람직하게는 비치환됨)을 나타내고;

R¹은

(a) 페닐로 치환된 C_{1 -3} 알킬 [여기서, 후자의 기는 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(b) 페닐 또는 나프틸 [여기서 후자 2개의 기는 CN, 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨) {예를 들어 할로, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체}로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) 헤테로원자로서 산소 원자 또는 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노시클릭 (바람직하게는 방향족) 헤테로시클릭기 [여기서, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, =O, OH, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 알콕시 및 Het^c(F, Cl, Br 및 C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨], 또는

(d) 산소, 질소 및/또는 황 (예를 들어 두개의 산소 원자)으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 9- 또는 10원 바이시클릭 (바람직하게는 부분-방향족) 헤테로시클릭기 [여기서, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, C_{1 -4} 알킬 및 C_1-4 알콕시로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨]를 나타낸다.

(예를 들어 R¹은 상기 (a) 내지 (c)에 정의된 기를 나타냄)

Het^c는 헤테로원자로서 산소 또는 황 원자 및/또는 또는 두개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, C_{1 -4} 알킬 및 C_{1 -4} 알콕시로부터 선택되는 1개 내지 4개의 치환체로 임의 치환됨)를 나타내고;

R^2a, R^2b, R^3a, R^3b 모두 H를 나타내며;

R⁴는 H, 메틸 또는 할로 (예컨대 Cl)를 나타내고;

R⁵ 및 R⁶ 모두는 H를 나타내며;

X¹이 CH인 경우, R^x는 H를 나타내고, R^y는 OH, 메틸, CH₂OH, OCH₂C(O)N(H)R^12b 및 할로 [특히 1 내지 3개의 할로 원자 (예를 들어 1 내지 3개의 Cl 원자, 예컨대 (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 2- 및 5-위치에서 부착되는 두개의 Cl 원자)]로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내며;

X¹이 CH인 경우, R^x는 (CH₂)_1-2N(H)R^14c를 나타내고, R^y는 H 또는, 바람직하게는, 할로, C_{1 -2} 알킬 및 C_{1 -2} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨) [및 특히 R^y는 한개 또는 두개의 할로 원자 (예를 들어 한개 또는 두개의 Cl 원자, 예컨대 (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 3-위치에서 부착되는 Cl 원자)]로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체를 나타내고;

X¹이 CH인 경우, R^x는 테트라졸-1-일을 나타내고, R^y는 한개 또는 두개의 할로 (예를 들어 Cl 원자) 또는, 바람직하게는, H를 나타내며;

X¹이 CH인 경우, R^x는

를 나타내고,

R^y는 한개 또는 두개의 F 원자 또는, 바람직하게는, H를 나타내며;

X¹이 CH인 경우,

기는,

존재하는 경우, (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 3- 또는, 바람직하게는, 4-위치에서 부착되며;

X¹이 CH인 경우, (CH₂)_1-2N(H)R^14c기는, 존재하는 경우, (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 5- 또는, 바람직하게는, 6-위치에서 부착되고;

X¹이 CH인 경우, 테트라졸-1-일기는, 존재하는 경우, (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 5- 또는, 바람직하게는, 6-위치에서 부착되며;

R^13b는 OH, OCH₃ 또는 바람직하게는, C(O)OCH₂-페닐 또는 H (예를 들어 OH, C(O)OCH₂-페닐 또는 H)를 나타내고;

X¹이 N인 경우, R^x는 H를 나타내고, R^y는 H 또는, 바람직하게는, 할로 (예를 들어 F) 및 메틸로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체를 나타내며;

X¹이 N인 경우, R^x는 -N(H)R^14c를 나타내고, R^y는 H 또는 한개 또는 두개의 메틸기 (예를 들어 H 또는 메틸)를 나타내며;

R^14c는 CH₂CF₃, H, 시클로펜틸 또는 C(O)O-C₄ 알킬 [예를 들어 후자 3개의 기 중 하나, 예컨대 C(O)O-C₄ 알킬 (예를 들어 C(O)O-tert-부틸) 또는, 바람직하게는, H]를 나타낸다.

보다 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

A는 C(O), C(O)NH (여기서 후자 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨) 또는, 특히, S(O)₂ 또는 C_{1 -2} 알킬렌 (여기서, 후자의 기는 두 F 원자로 겜-이치환(gem-disubstituted)되지만, 바람직하게는 비치환됨)을 나타내며;

R¹은

(a) 페닐로 치환된 C_{1 -2} 알킬 (여기서, 후자의 기는 F, Cl 및 Br로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

(b) 페닐 [여기서, 후자의 기는 F, Cl, Br, C_{1 -3} 알킬 및 C_{1 -3} 알콕시 (여기서 후자 2개의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환되나, 바람직하게는 비치환됨)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

(c) 나프틸 (예를 들어 1-나프틸),

(d) F, Cl, OH, C_{1 -4} 알킬 (예를 들어 메틸) 또는, 특히, C_{1 -4} 알콕시 (예를 들어 tert-부톡시 또는 메톡시)로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체로 임의 치환되는 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일),

(e) F, Cl, 및 C_{1 -4} 알킬 (예를 들어 메틸)로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체로 임의 치환되는 피리도닐 (예를 들어 2-피리돈-3-일);

(f) 헤테로원자로서 산소 또는 황 원자 및/또는 한개 또는 두개의 질소 원자 (예를 들어 피라졸릴 또는 티에닐)를 포함하는 5원 방향족 헤테로시클릭기 [여기서, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, C_{1 -4} 알킬 (예를 들어 메틸), C_{1 -4} 알콕시 (예를 들어 메톡시) 및 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일)로부터 선택되는 1개 내지 4개의 (예를 들어 1 내지 3개의) 치환체로 임의 치환됨] 또는

(g) 퀴놀리닐, 벤조모르폴리닐, 벤조디옥사닐, 벤조[c]옥사-1,2,5-디아졸릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는, 특히, 벤조디옥솔릴 [이 모든 기들은 F, Cl, C_{1 -2} 알킬 및 C_{1 -2} 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 (예를 들어 1 내지 3개의) 치환체로 임의 치환됨]를 나타내며

(예를 들어 R¹은 상기 (a) 내지 (c)에서 정의된 기를 나타냄);

R⁴는 메틸을 나타내고;

X¹은 CH 또는 N (예를 들어 CH)를 나타내며;

R^x는 (예를 들어 X¹이 CH인 경우) (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 4-위치에서 부착된

를 나타내거나, 또는 R^x는 또한 테트라졸-1-일 또는, 특히, CH₂N(H)R^14c (여기서 후자 2개의 기는 예를 들어, (CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 6-위치에서 부착됨)를 나타낼 수 있으며;

R^x는 대안적으로 X¹이 CH인 경우 H를 나타내고 R^y는 OH, 메틸, CH₂OH, OCH₂C(O)N(H)R^12b 및 할로로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체를 나타내며;

R^13b는 C(O)OCH₂-페닐 또는, 바람직하게는, H를 나타내고;

R^14c는 C(O)O-tert-부틸 또는, 특히, H, 에틸, CH₂CF₃ 또는 시클로펜틸 (예를 들어 H 또는 시클로펜틸)을 나타낸다.

보다 바람직한 화학식 Ia의 화합물의 한 구체예에서, R^x는

(CH₂)_r기의 부착 지점에 대해 4-위치에서 부착된

를 나타낸다.

다른 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 하기인 것들을 포함한다:

A는 CH₂, (CH₂)₂ 또는 CF₂CH₂ (여기서, 후자의 기인 CF₂ 단위는 R¹에 부착됨);

R¹은

(a) 할로 (예를 들어 F 또는 Cl), 메틸, CF₃ 및 메톡시로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체로 임의 치환된 페닐,

(b) Cl 및 메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 피라졸릴 (예를 들어 피라졸-4-일),

(c) Cl 또는 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일)로 임의 치환된 티에닐 (예를 들어 티엔-2-일),

(d) OH 또는 메톡시로 임의 치환된 피리디닐 (예를 들어 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일),

(e) 피리도닐 (예를 들어 2-피리돈-3-일) 또는

(f) 할로 (예를 들어 Cl)로 임의 치환된 벤조디옥솔릴 (예를 들어 5-벤조디옥솔릴)를 나타내며;

기는

을 나타내고;

R^o은 H, F, Cl, OH, 메틸 또는, 특히, 테트라졸-1-일, OCH₂C(O)N(H)R^12b 또는 CH₂N(H)R^14c를 나타내며;

R^m은 H, 메틸, CF₃, 메톡시, F 또는, 특히, Cl (예를 들어:

(a) R^o이 H 또는 Cl인 경우, R^m은 Cl을 나타내고;

(b) R^o이 OH 또는 메틸인 경우, R^m은 F 또는, 특히 Cl을 나타내며;

(c) R^o이 테트라졸-1-일, OCH₂C(O)N(H)R^12b 또는 ^CH₂N(H)R^14c인 경우, R^m은 H, 메틸, CF₃, 메톡시, F 또는, 가장 바람직하게는, Cl을 나타냄)를 나타내고;

R^ya는 H 또는, 특히, 메틸을 나타낸다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 또한 하기 화학식 Ib 및 Ic의 화합물이다.

식 중, s는 2 내지 4를 나타내고;

t는 1 내지 3을 나타내며;

u 및 v는 독립적으로 0 내지 2를 나타내고, u 및 v의 합계는 1 또는 2이며;

R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^13a, R^13b, R^14a, R^14b 및 A는 상기 정의된 바와 같으며,

상기 화합물도 "본 발명의 화합물"로서 이하에서 지칭된다.

바람직한 화학식 Ib의 화합물은 하기인 것들이다:

s는 3 또는, 특히, 2를 나타내며;

R^13a 및 R^14a 모두 H를 나타낸다.

바람직한 화학식 Ic의 화합물은 하기인 것들이다:

t는 2 또는, 특히, 1을 나타내며;

u 및 v 모두 1을 나타내고;

R^13b 및 R^14b 모두 H를 나타낸다.

보다 명확함을 위해, 화학식 Ia의 화합물과 관련하여 상기 주어진 기들의 바람직한 정의는 또한, 화학식 I, Ib 및 Ic의 화합물의 동등한 기들에 상응하는 바람직한 정의이다. 또한, 화학식 I의 화합물에 대한 본원의 참조는 또한 화학식 Ia, 화학식 Ib 및/또는 화학식 Ic의 화합물에 대한 참조에 상응하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 이하에 개시되는 실시예의 화합물을 포함한다.

제조

화학식 I의 화합물 (화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물 포함)은 예를 들어 이후에 기술되는 바와 같이 당업자에게 잘 공지된 기법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 하기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 단계가 제공된다:

(a) 화학식 I의 화합물에 있어서, G기가

(i) C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

(ii) C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

(iii) C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알키닐렌-(Q¹)_a-,

(iv)

또는

(v)

를 나타내는 경우

(식 중, Q^2A는 N 또는 NHCH를 나타냄),

하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을, 예를 들어 커플링제 (예를 들어 DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP 또는 TBTU 중의 옥살릴 클로라이드), 적절한 염기 (예를 들어 피리딘, DMAP, TEA, 2,4,6-콜리딘 또는 DIPEA) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어 디클로로메탄, 아세토니트릴, EtOAc 또는 DMF)의 존재 하에 커플링시키는 단계;

(식 중, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ 및 A는 상기 정의된 바와 같음)

H-G^a-L (III)

[식 중, L은 상기 정의된 바와 같고 G^a는

(i) -N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

(ii) -N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

(iii) -N(R^8b)-C_{2 -3} 알키닐렌-(Q¹)_a-,

(iv)

또는

(v)

(식 중, Q^2a는 N 또는 NHCH를 나타내고, R^8a, R^8b, R^8c, R⁹, Q¹, Q^2b 및 a는 상기 정의된 바와 같음)를 나타냄]

(b) 화학식 I의 화합물에 있어서, G기가

를 나타내고 L은 L^a를 나타내는 경우 (여기서 후자의 기는 이것이 C₀ 알킬렌-R^a를 나타내지 않는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같이 L을 나타냄), 예를 들어 상승된 온도 (예를 들어 60℃ 내지 환류)에서, 적절한 용매 (예를 들어 피리딘, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 THF)의 존재 하 및 임의로는 적절한 촉매 (예를 들어 (n-Bu)₄NF, 이는 반응 용매가 THF인 경우 사용될 수 있음)의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물을 고리화시키는 단계;

(식 중, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, L^a 및 A는 상기 정의된 바와 같음)

(c) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 -C(=NH)NH₂, -C(=NHNH₂)NH₂ 또는 -C(=NOH)NH₂를 나타내는 경우, 당업자에게 공지된 조건 하 (예를 들어 문헌[Tetrahedron Lett . 40, 7067 (1999)]에 공지된 조건), 예를 들어 실온 (예를 들어 15 내지 25℃) 내지 상승된 온도 (예를 들어 60℃ 내지 환류)에서 적절한 용매 (예를 들어 에탄올)의 존재 하에, 하기 화학식 V의 화합물과 암모니아, 히드라진 또는 히드록실아민 (예를 들어 암모니아 기체, 암모늄 아세테이트, 히드라진, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드록실아민 또는 히드록실아민 히드로클로라이드)의 적절한 공급원을 반응시키는 단계;

[식 중, L^b는 R^a, R^b, R^c 또는 R^d (적절하게는)가 시아노 또는 -C(=NH)O-C_{1 -4} 알킬기로 치환되는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같이 L을 나타내며, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G 및 A는 상기 정의된 바와 같음]

(d) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^13a, R^13b 또는 R^13c가 H를 나타내는 경우, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예컨대 적절한 촉매 (예를 들어 Pt/C 또는, 특히, Pd/C), 적절한 용매 (예를 들어 알콜 예컨대 에탄올 또는, 특히, 메탄올) 및, 임의로는, 산 (예를 들어 HCl)의 존재 하에서 수소화]에서, R^13a, R^13b 또는 R^13c (적절하게는)가 C(O)O-CH₂아릴 (예를 들어 C(O)O-벤질)을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 단계;

(e) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^14c가 H를 나타내는 경우, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 산 또는 염기 가수분해, 예컨대, R^14c가 C(O)O-tert-부틸을 나타내는 화합물의 탈보호를 위해, 적절한 용매 (예를 들어 알콜 예컨대 에탄올 또는, 특히, 메탄올)의 존재 하에 HCl 기체와의 반응, 또는 부실온 온도(예를 들어 0 내지 4℃)에서, 임의로는 적절한 용매 예컨대 DCM의 존재 하에 트리플루오로아세트산과의 반응]에서 R^14c가 C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (예를 들어 C(O)O-tert-부틸)을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 단계;

(f) 하기 화학식 VI의 화합물을, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예컨대 부실온 온도 (예를 들어 0℃)에서 적절한 염기 (예를 들어 K₂CO₃ 또는 피리딘) 및 적절한 용매 (예를 들어 DCM)의 존재 하]에서, 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계;

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G 및 L은 상기 정의된 바와 같음),

R¹-A-Lg² (VII)

[식 중, Lg²는 적절한 이탈기 (예를 들어 할로, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 OH) 및 R¹ 및 A는 상기 정의된 바와 같음]

(g) 화학식 I의 화합물에 있어서, A는 C(O)NH를 나타내는 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예컨대 실온 (예를 들어 15 내지 25℃)에서 적절한 용매 (예를 들어 DCM)의 존재 하]에서, 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계;

R¹-N=C=O (VIII)

(식 중, R¹은 상기 정의된 바와 같음)

(h) 화학식 I의 화합물에 있어서, A가 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내는 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예컨대 환류에서 적절한 용매 (예를 들어 에탄올)의 존재 하], 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 실온 (예컨대 15 내지 25℃)에서 적절한 용매 (예컨대 에탄올)의 존재 하]에서, 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원제 (예를 들어 NaBH₃CN)의 존재 하에 환원시키는 단계; 또는

R¹-C_{0 -5} 알킬렌-CHO (IX)

(식 중, R¹ 상기 정의된 바와 같음)

(i) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 -C(=NCN)NH₂를 나타내는 경우, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 각각 -C(=NH)NH₂를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 적절한 염기 (예컨대 에톡시드 나트륨과 같은 알칼리 금속 알콕시드) 및 적절한 용매 (예컨대 에탄올과 같은 저급 알킬 알콜)의 존재 하]에서, 시아노겐 브로마이드와 반응시키는 단계.

화학식 II의 화합물은, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 알칼리 금속 히드록시드 (예를 들어 NaOH 또는, 특히, LiOH) 및 적절한 용매 (예를 들어 물, THF 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 염기성 가수분해]에서, 화학식 X의 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다.

(식 중, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ 및 A는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 WO 01/79262에 개시된 조건, 예컨대 실온 (예를 들어 15 내지 25℃)에서 커플링제 (예를 들어 EDC) 및 적절한 용매 (예를 들어 DMF)의 존재 하]에서, 하기 화학식 XI의 화합물과 커플링시켜 제조될 수 있다.

(식 중, L^a는 상기 정의된 바와 같음)

당업자가 알 수 있는 바와 같이, 일부 경우에서, 화학식 V의 화합물은 특정한 화학식 I의 화합물 (예를 들어 R^b, R^c 또는 R^d는 H를 나타내고 R^11a, R^11b 또는 R^11c는 각각 CN을 나타내는 화합물)과 동일하다. 이러한 점에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서 본원에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 VI의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예컨대 적절한 산 (예를 들어 아세트산 또는 염산) 및 임의로는 적절한 용매 (예를 들어 메탄올)의 존재 하에서) 아연 금속 (예를 들어 아연 분말 또는 철 금속 분말)과의 반응]에서, 하기 화학식 XII의 환원에 의해 제조될 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G 및 L은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 IX의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하, 예컨대 적절한 용매 (예컨대 DCM)의 존재 하에서 PCC, 옥살릴 클로라이드 및 DMSO (Swern 산화) 또는, 특히, Dess-Martin 페리오디난과의 반응 조건 하에서, 하기 화학식 XIII의 알콜의 산화에 의해 제조될 수 있다.

R¹-C_{0 -5} 알킬렌-CH₂OH (XIII)

(식 중, R¹은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 X의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 (예를 들어 화학식 I의 화합물과 관련된 상기 공정 단계 (f), (g) 및 (h)에 기술된 조건)에서, 하기 화학식 XIV의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물, 화학식 VIII의 화합물, 또는 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XI의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물은 예를 들어 화학식 I의 화합물과 관련된 상기 공정 단계 (d)에 기술된 조건 하에서, 하기 화학식 XV 또는 XVI의 화합물을 히드록실아민 또는 이의 산 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, L^a는 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XII의 화합물은 화학식 I 및 XVIII의 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 XIII의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하, 예컨대 적절한 용매 (예컨대 THF)의 존재 하에서 LiAlH₄ 또는, 특히, 보란과의 반응 조건하에서, 하기 화학식 XVII의 카르복실산의 환원에 의해 제조할 수 있다.

R¹-C_{0 -5} 알킬렌-C(O)OH (XVII)

(식 중, R¹ 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XIV의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 화합물의 제조와 관련하여 상기 기술된 조건 하에서, 하기 화학식 XVIII의 환원에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XVIII의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하, 예를 들어 적절한 용매 (예를 들어 디에틸 에테르) 및 임의로는 적절한 염기 (예를 들어 피리딘)의 존재 하에, 질화제 [예컨대 질화산, NOCl, N₂O₃, N₂O₄ 또는, 특히, a C_{1 -6} 알킬 니트라이트 (예를 들어 tert-부틸 니트라이트)]와의 반응 조건 하에서, 하기 화학식 XIX의 상응하는 화합물의 질화에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XIX의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 Lg^3이 -Se(O)-페닐을 나타내는 경우, 적절한 용매 (예컨대 DCM, 물 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 실온 (예컨대 15 내지 25℃)에서의 Ph-Se-OH의 열 제거]에서, 하기 화학식 XX의 피페리디논 또는 이의 보호된 유도체로부터 H-Lg³ 의 α,β-제거(피페리디논 고리의 옥소기에 대해)에 의해 제조될 수 있다.

(식 중, Lg³은 열적 1,2-제거 (예를 들어 -Se(O)-페닐)를 수행할 수 있는 이탈기이며, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

Lg³이 -Se(O)-페닐인 화학식 XX의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 적절한 용매 (예컨대 DCM, 물 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 부실온 (예컨대 0℃)에서 적절한 산화제 (예컨대 mCPBA 또는, 특히, 과산화수소)의 반응]에서, 화학식 XXI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체의 산화에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

당업자가 알 수 있는 바와 같이, 화학식 XXI의 화합물의 상응하는 화학식 XIX의 화합물로의 전환은 적절하게는 "원-팟" 공정으로 수행될 수 있으며, 여기서 산화된 중간체 (Lg³이 -Se(O)-페닐인 화학식 XX의 화합물)는 단리되지 않으며 Ph-Se-OH의 열적 제거는 산화 반응의 "후처리" 동안 수행된다.

화학식 XXI의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 저온 (예컨대 -78℃)에서], 적절한 용매 (예컨대 THF)의 존재 하에서, 적절한 염기 [예를 들어 금속 히드리드 또는, 특히, 금속 아미드 {예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드}]의 존재 하에, 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

페닐-Se-Lg⁴ (XXIII)

[식 중, Lg⁴는 적절한 이탈기 (예를 들어 할로, 예컨대 Br, 또는 -SePh)임]

화학식 XXII의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 저온 (예컨대 -78 내지 -10℃)에서], 적절한 용매 (예컨대 THF)의 존재 하에서, 적절한 염기 [예를 들어 금속 히드리드 또는, 특히, 금속 아미드 {예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드}]의 존재 하에, 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

(식 중, Lg⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 정의된 바와 같음)

화학식 XXIV의 화합물은 예를 들어 당업자에게 공지된 조건 하 [예를 들어 실온 (예컨대 15 내지 25℃)에서 적절한 용매 (예컨대 에틸 아세테이트, 물 또는 이의 혼합물)의 존재 하]에서, 하기 화학식 XXVI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 적절한 산화제 [예를 들어 H₂O₂, (PhIO)_n, Hg(OAc)₂ 또는, 특히, RuO₄, 여기서 후자의 시약은 RuO₂ 의 산화에 의해 현장에서 형성될 수 있음(예를 들어 초과량의 NaIO₄ 에 의해)]로 산화시켜 제조할 수 있다.

(식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b 및 R⁴는 상기 정의된 바와 같음)

당업자가 알 수 있는 바와 같이, 화학식 XXVI의 화합물의 상응하는 화학식 XIX의 화합물로의 전환은, 반응 단계 중 임의 단계 또는 모든 단계에서, 피페리돈 고리계의 N-H기의 보호를 필요로 할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 보호기는 벤질옥시카르보닐, 특히, tert-부틸옥시카르보닐을 포함한다. 보호기는 당업자에게 공지된 조건 하에서 도입되고 제거될 수 있다. 보호기는 적절하게는 화학식 XXVI의 화합물이 화학식 XXIV의 화합물로 전화되기 전에 도입될 수 있다 (예를 들어, 당업자에게 공지된 조건 하에서, 화학식 XXVI의 화합물과 디-tert-부틸디카르보네이트와의 반응에 의해). 또한, 보호기는 일단 화학식 XIX의 화합물이 형성되면, 적절하게는 당업자에게 공지된 조건 하에서 제거될 수 있다 (예를 들어 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해).

화학식 III, VII, VIII, XV, XVI, XVII, XXIII 및 XXV의 화합물은 시판되고, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 즉시 이용가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라, 통상적인 합성 절차에 의하거나, 또는 본원에 개시된 방법과 유사하게 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 본원에 개시된 화합물은 또한 상기 언급된 선행 기술 문헌(및 WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422, WO 01/68605, WO 99/26920, WO 01/79155, WO 01/68605, WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 01/04117, WO 01/79262, WO 02/057225, WO 02/064140, WO 03/29224, US 5,668,289, US 5,792,779 및 특히 WO 95/35313)에 기술된 합성 절차와 유사하게 수득될 수 있다.

화학식 I, II, IV, V, VI, X, XII, XIV, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIV 및 XXVI의 화합물에서 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 기 상의 치환체는 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 즉시 이용가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라, 표준 작용기 전환을 이용한 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 도입되고/되거나 전환될 수 있다. 예를 들어, 히드록시는 알콕시로 전환될 수 있고, 페닐은 할로겐화되어 할로페닐을 수득할 수 있으며, 할로는 시아노 등으로 치환될 수 있다.

당업자는 또한 특정의 화학식 I의 화합물 내에서 다양한 표준 치환체 또는 작용기의 전환 및 변형이 다른 화학식 I의 화합물을 제공할 것이라는 사실을 알 것이다. 예를 들어, 히드록시아미디노는 아미디노로 환원될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 통상적인 기법을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 또한 화학식 I의 화합물의 "보호된" 유도체, 및/또는 프로드러그로서 작용하는 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있는 화합물로서 언급될 수 있는 화합물은 R^13a, R^13b 또는 R^13c 가 H 이외의 것이거나 또는 R^14c는 C(O)O-C_{1 -6} 알킬 [여기서, 상기 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자 (예를 들어 R^14c가 C(O)O-tert-부틸을 나타내는 화합물)로 임의 치환됨]을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 호변이성질체 특성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또는 그 혼합물은 본 발명의 영역 내에 속한다. 언급할 수 있는 구체적인 호변이성질체 형태는 화학식 Ia의 화합물에서 아미딘 또는 R^a 내지 R^d기가 존재할 수 있는 구아니딘 작용기 내의 이중 결합의 위치와 관련된 것들을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적 탄소 원자를 함유하므로, 광학 이성질체 특성 및/또는 부분입체 이성질체 특성(diastereoisomerism)을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래의 기법, 예를 들면 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 종래의 기법, 예를 들면 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미 혼합물 또는 기타 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 대안적으로, 소정의 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화 반응을 일으키지 않는 조건 하에서 적당한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써 제조할 수 있거나, 또는 예를 들면 호모키랄성 산으로 유도화시키고, 이어서 종래의 수단(예를 들면, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)에 의해 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 영역 내에 속한다.

해당 기술 분야의 당업자라면, 상기 설명한 방법 및 이후에 설명한 방법에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호할 필요가 있을 수 있다는 점을 이해할 수 있을 것이다.

보호하는 것이 바람직한 작용기는 히드록시, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시의 경우에 바람직한 보호기는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예를 들면, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-부틸), 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. 카르복실산의 경우에 적합한 보호기는 C_{1 -6} 알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다. 아미노 및 아미디노의 경우에 적합한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc)을 포함한다. 또한, 아미디노 질소는 히드록시기 또는 알콕시기에 의해 보호될 수 있으며, 단일 또는 이중 보호될 수 있다.

작용기의 보호 및 탈보호는 커플링 이전 또는 이후에 수행하거나, 또는 상기 언급한 반응식에서 임의의 다른 반응 이전 또는 이후에 수행할 수 있다.

보호기는 해당 기술 분야의 당업자에 잘 알려진 기법에 따라, 그리고 이후에 설명하는 바와 같이 제거할 수 있다.

해당 기술 분야의 당업자라면, 대안적이면서 일부 경우 보다 용이한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서는, 앞에서 언급한 개별 공정 단계는 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 개별 반응은 전체 경로에 있어 상이한 단계에서 수행할 수 있다(즉, 치환체는 구체적인 반응과 관련하여 앞에서 언급한 것과 상이한 중간체에 추가할 수 있고/있거나, 화학적 변환도 그러한 중간체 상에서 수행할 수 있다)는 점을 이해할 수 있을 것이다. 이는 보호기에 대한 필요성을 부정할 수 있거나, 또는 인정할 수 있다.

관련된 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 종류뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서에 따라 지시된다.

보호기의 이용에 관한 내용은 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973)] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1999)]에 충분히 설명되어 있다.

본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 표준 보호 기법(예를 들면, 수소화)을 이용하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 전환시킬 수 있다. 또한, 당업자라면, 화학식 I의 특정 화합물 (예를 들어, R^13a, R^13b 또는 R^13c가 H가 아닌 화합물)이 화학식 I의 화합물 (예를 들어, R^13a, R^13b 또는 R^13c가 H인 화합물)의 "보호된 유도체"라고도 칭할 수 있다는 점을 용이하게 이해할 수 있을 것이다.

또한, 당업자라면, 화학식 I의 특정 화합물이 다른 화학식 I의 특정 화합물의 합성시 중간체로 유용할 것이라는 점을 이해할 수 있을 것이다.

이전에 언급된 중간체들 중 일부는 신규하다. 본 발명의 추가적인 양태에 따라, (a) 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (b) 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (c) 화학식 V의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; 및 (d) 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체가 제공된다.

의약 및 약학 용도

본 발명의 화합물은 그 자체로서 약리학적 활성을 보유할 수 있다. 그러나, (R^13a, R^13b 또는 R^13c가 H가 아니거나, 또는 R^14c가 C(O)O-tert-부틸인 화학식 I의 화합물을 비롯한) 본 발명의 다른 화합물은 그러한 활성을 보유하고 있지 않을 수 있지만, 비경구 또는 경구 투여할 수 있으며, 그 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 (상응하는 R^13a, R^13b, R^13c 또는 R^14c가 H인 화학식 I의 화합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것이 아닌) 화합물을 형성할 수 있다. 그러므로, (일부 약리학적 활성을 보유할 수 있지만, 활성이 대사되어 형성되는 "활성" 화합물의 것보다 상당히 낮은 화합물도 포함하는) 그러한 화합물은 활성 화합물의 "프로드러그"로서 기술할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 이들이 약리학적 활성을 보유하고/하거나, 경구 및 비경구 투여후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 보유하는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약제로서 나타낸다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 하기 설명한 시험에서 입증될 수 있는 바와 같이, 그 자체로서 유효한 트롬빈 억제제이고/이거나,(예를 들면, 프로드러그의 경우) 투여후 대사되어 유효한 트롬빈 억제제를 형성한다.

"트롬빈 억제제의 프로드러그"라는 용어는 경구 또는 비경구 투여후(예를 들면, 하기 시험 E 참조) 또는 대안으로 간 마이크로좀의 존재 하에 항온 처리한 후(예를 들면, 하기 시험 F 참조) 기결정된 시간(예를 들면, 약 1 시간) 이내에, 실험적으로 검출 가능한 양으로 트롬빈 억제제를 형성하는 화합물을 의미한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 것들을 비롯하여 트롬빈 억제가 유익한 증상 (임상적으로 적절한 종점에 의해 측정시, 예를 들어, 트롬빈의 저해가 요구되거나 바람직한 혈전-색전과 같은 증상, 및/또는 항응고 치료가 처방되는 증상)에 유용할 것으로 기대된다:

사람을 비롯한 동물의 혈액 및/또는 조직 내의 혈전증 및 응고성항진의 치료 및/또는 예방. 응고성항진은 혈전-색전 질환을 유도하는 것으로 공지되어 있다. 응고성항진 및 혈전-색전 질환과 관련된 증상은 통상 혈전증 증상으로 언급된다. 이러한 증상에는 선천적 또는 후천적 활성화 단백질 C 저항, 예컨대 인자 V-돌연변이(인자 V Leiden), 그리고 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 보조 인자 II에 있어 선천적 또는 후천적 결핍증과, 프로트롬빈 G20210A 돌연변이에 의해 초래되는 응고 인자의 혈장 수치가 증가되는 증상을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 응고성항진 및 혈전-색전 질환과 관련된 것으로 공지된 다른 증상은 순환 항인지질 항체(루푸스 항응고제), 호모시스테인혈증, 헤파린 유도된 혈소판감소증 및 피브린용해에서의 결손 뿐만 아니라 응고 증후군(예컨대, 산재성 혈관내 응고(DIC)) 및 전신내 혈관 손상(예컨대, 외상이나 외과술로 인한 손상)을 포함한다. 또한, 낮은 신체적 활동, 낮은 심박출량 또는 고연령이 혈전증 및 응고성항진의 위험을 증가시킴이 공지되어 있으며, 이들은 위험을 증가시키는 여러 인자들 중 하나가 될 수 있다. 이러한 증상은, 장시간의 침대 휴식, 장시간의 비행기 여행, 심부전 또는 호흡기 부전과 같은 급성 의학 장애로 인한 입원을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 추가적으로, 응고성항진을 동반하는 혈전증의 위험을 하나의 성분만으로 증가시키는 증상으로는 임신 및 호르몬 치료(예를 들어, 오에스트로겐)가 있다.

예를 들어, 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환에 있어서 응고성항진의 징후가 없지만 바람직하지 못한 과량의 트롬빈이 존재하는 증상의 치료.

언급할 수 있는 구체적인 질환 상태는 정맥 혈전증(예컨대, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예컨대, 심근 경색, 불안정한 안지나, 혈전증에 기초한 발작 및 말초 동맥 혈전증), 그리고 보통 심방 세동(fibrillation)(예컨대, 비판상 심방 세동) 동안 심방으로부터 또는 경벽 심근 경색 후 좌 심실로부터 유래하거나, 또는 출혈성 심장 장애에 의해 야기되는 전신성 혈전증의 치료적 및/또는 예방적 처치; 혈전용해, 경피 트랜스루미날 성형술(PTA: percutaneous trans-luminal angioplasty) 및 관상동맥 바이패스 수술 후 재폐색(즉, 혈전증)의 예방; 전신내 미세수술 및 혈관 외과술 후 재혈전증의 방지를 포함한다.

추가 징후는 박테리아, 다발성 외상, 중독 및 임의의 다른 메카니즘에 의해 발생되는 산재성 혈관내 응고의 치료적 및/또는 예방적 처치; 혈액이 체내에서 외래 표면, 예컨대 혈관 이식편, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 의료적 및 생물학적 인공 밸브(prosthetic valve) 또는 임의의 다른 의료적 장치와 접촉하는 경우 항응고 처치; 혈액이 체외에서 의료 장치, 예컨대 심장-폐 기기를 이용한 심혈관 외과술 동안 또는 혈액투석시 이용 가능한 의료적 장치와 접촉하는 경우 항응고 처치; 그리고 특발성 및 성인 호흡 장애 증후군, 방사선 또는 화학요법 처치 후 폐 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, (부종, 급성 또는 만성 죽상경화증, 예컨대 관상 동맥 질환 및 죽상경화 플라그의 형성, 대뇌 동맥 질환, 대뇌 경색증, 대뇌 혈전증, 대뇌 색전증, 말초 동맥 질환, 허혈, (불안정한 안지나를 비롯한) 안지나, 재관류 손상, 경피 트랜스루미날 성형술(PTA) 및 관상 동맥 바이패스 외과술 실시 후 재발협착증을 포함하지만 이에 국한되는 것이 아닌) 염증성 반응의 치료적 및/또는 예방적 처치를 포함한다.

트립신 및/또는 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 처치에도 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 증상들의 치료적 및/또는 예방적 처치에서 모두 사용할 수 있을 것으로 지시된다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 트롬빈의 억제가 요구되는 증상의 처치 방법이 제공되는데, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 그러한 증상을 앓고 있거나, 그러한 증상에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 제형(dosage form) 내에 본 발명의 화합물을 유리 염기, 또는 약학적으로 허용가능한 비독성 유기산 또는 무기산 첨가 염으로 포함하는 약학 제제의 형태로 경구, 정맥내, 피하내, 협측, 직장, 피부, 비측, 기관, 기관지, 임의의 다른 비경구 경로 또는 흡입에 의해 투여한다.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.

치료하고자 하는 장애 및 환자, 그리고 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 상이한 작용 메카니즘을 지닌 임의의 항트롬빈 제제(들), 예컨대 다음과 같은 것들, 항응고성 비분획(unfractionated) 헤파린, 저분자량 헤파린, 기타 헤파린 유도체, 합성 헤파린 유도체(예를 들어, 폰다파리눅스(fondaparinux)), 비타민 K 안타고니스트, 트롬빈이 아닌 다른 응고 인자의 합성적 또는 생물공학적 억제제(예를 들어, 합성 FXa, FVIIa 및 FIXa 억제제, 및 rNAPc2), 항혈소판제 아세틸살리실산, 티클로피딘 및 클로피도그렐; 트롬복산 수용체 및/또는 신테타아제(synthetase) 억제제; 피브리노겐 수용체 안타고니스트; 프로스타시클린 유사체; 포스포디에스테라아제 억제제; ADP-수용체(P2X₁, P2Y₁, P2Y₁₂ [P₂T]) 안타고니스트; 및 카르복시펩티다아제 U(CPU 또는 TAFIa)의 억제제 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)의 억제제 중 하나 이상과 배합하고/하거나, 동시 투여할 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 혈전증 질환, 특히 심근 경색의 처치에 있어 혈전용해제, 에컨대 조직 플라스미노겐 활성화제(천연, 재조합 또는 변형), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화된(anisoylated) 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 착물(APSAC), 동물 타액선 플라스미노겐 활성화제 등으로부터 선택된 하나 이상과 배합하고/하거나, 동시 투여할 수 있다.

본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제가 제공된다.

사람의 치료적 처치에 있어 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은, 임의의 산 카운터 이온의 중량을 배제한 경우, 경구 투여시 체중 1 kg 당 약 0.001~100 mg이고, 비경구 투여시 체중 1 kg 당 0.001~50 mg이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 불명료함을 피하기 위해서, "처치(치료)"라는 용어는 치료적 및/또는 예방적 처치(치료)를 의미이다.

본 발명의 화합물은 종래 기술 분야에 공지된 화합물보다 효과가 더 있고, 독성이 덜 하며, 작용이 장시간 더 지속되며, 활성의 범위가 더 넓고, 효능이 더 크며, 부작용이 더 적고, 흡수가 더 용이하고/하거나, 약동학적 프로필이 더 우수할 수 있다(예를 들어, 경구 생체이용율이 더 높고/높거나, 클리어란스가 더 낮을 수 있다)는 이점을 갖고 있고/있거나, 상기 공지된 화합물에 비하여 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 갖고 있다.

생물학적 시험

하기 시험 절차를 이용할 수 있다.

시험 A

트롬빈 응고 시간( TT : Thrombin Clotting Time )의 결정

혈장(25 μL)을 사용하여 억제제 용액(25 μL)을 3 분 동안 항온 처리한다. 이어서, 버퍼 용액, pH 7.4(25 μL, 4.0 NIH 단위/mL) 중의 사람 트롬빈(T 6769; Sigma Chem. Co 또는 Hematologic Technologies)을 첨가하고, 응고 시간을 자동 장치(KC 10; Amelung)에서 측정한다.

트롬빈 응고 시간(TT)은 절대 값(초) 뿐만 아니라 억제제를 사용하지 않은 TT(TT_o) 대 억제제를 사용한 TT(TT_i)의 비율로서 표시된다. 후자의 비율(범위 1~0)을 (로그 변환된) 억제제 농도에 대하여 플롯 도시하고, 하기 방정식에 따른 S자형 투여량-반응 곡선에 적합시킨다.

y = a/[1+(x/IC₅₀)^s]

상기 식 중, a = 최대 범위, 즉 1이고; s = 투여량-반응 곡선의 기울기이며; IC₅₀ = 응고 시간을 배가하는 억제제의 농도이다. 계산은 0에서 개시하고, 1에서 종료하라는 정의에 해당하는 방정식을 설정하여 소프트웨어 프로그램 GraFit 버젼 3(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK)을 사용하는 PC 상에서 프로세스 처리한다.

시험 B

색소생산성 로버트 측정법( Chromogenic , Robotic Aassay )에 의한 트롬빈 억제의 결정

96-웰 1/2 용량 마이크로역가 평판(Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690)을 사용하여 Plato 3300 로버트 마이크로평판 프로세서(Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Switzerland)에서, 색소생산성 기질 방법에 의해 트롬빈 억제제 효능을 측정한다. DMSO(72 μL) 중의 시험 물질의 저장 용액 0.1~1 mmol/L는 DMSO를 사용하여 1:3(24 + 48 μL)의 비율로 연속 희석하여 10가지 상이한 농도를 얻고, 이것을 측정법에서 샘플로서 분석한다. 시험 샘플 2 μL를 측정용 버퍼 124 μL로 희석하고, 측정용 버퍼 중의 색소생산성 기질 용액(S-2366, Chromogenix, Molndal, Sweden) 12 μL와 최종적으로 측정용 버퍼 중의 α-트롬빈 용액(Human α-thrombin, Signma Chemical Co. 또는 Hematologic Technologies) 12 μL를 첨가하고, 샘플을 혼합한다. 최종 측정 농도는 시험 기질 0.00068~13.3 μmol/L, S-2366 0.30 mmol/L, α-트롬빈 0.020 NIHU/mL이다. 37℃에서 40 분간 항온 처리하는 동안 선형 흡광도 증분(linear absorbance increment)을 이용하여 억제제가 함유되어 있지 않은 블랭크와 비교하면서 시험 샘플에 대한 억제(%)를 계산한다. 트롬빈 활성의 50% 억제를 발생시키는 억제제 농도에 상응하는 IC₅₀-로버트 값은 농도 로그 값 대 억제(%) 곡선으로부터 계산한다.

시험 C

사람 트롬빈에 대한 억제 상수 K _i 의 결정

Cobas Bio 원심분리 분석기(Roche, 염기l, Switzerland) 상에서, 37℃에 수행되는 색소생산성 기질 방법을 이용하여 K_i-결정을 실시한다. 다양한 농도의 시험 화합물을 사용하여 사람 α-트롬빈을 항온 처리한 후 잔류 효소 활성을 3가지 상이한 기질 농도에서 결정하고, 405 nm에서 광학 흡광도에서의 변화로서 측정한다.

시험 화합물(100 μL; 보통 BSA 10 g/L를 함유하는 버퍼 또는 식염수 중의 용액)을, BSA(10 g/L)를 함유하는 측정용 버퍼(0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4, NaCl로 조절된 이온 세기 0.15) 중에서 사람 α-트롬빈(Sigma Chemical Co) 200 μL과 혼합하고, Cobas Bio에서 샘플로서 분석한다. 샘플 60 μL를 물 20 μL과 함께 측정용 버퍼 중의 기질 S-2238(Chromogenix AB, Molndal, Sweden) 320 μL에 첨가하고 흡광도 변화(ΔA/분)를 모니터링한다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μmol/L이고, 트롬빈의 최종 농도는 0.125 NIH U/mL이다.

정지 상태 반응 속도를 이용하여 딕슨(Dixon) 플롯, 즉 억제제 농도 대 1/(ΔA/분)의 디아그램을 작도한다. 가역적, 경쟁적 억제제의 경우, 상이한 기질 농도에 대한 데이터 점들은 전형적으로 x = -K_i에서 구분되는 직선을 형성한다.

시험 D

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간( APTT : Activated Partial Thromboplastin Time )의 결정

시약 PTT 오토메이티드 5(Stago 제조)를 사용하여 풀 처리된(pooled) 정상 사람 시트르산염 첨가 혈장에서 APTT를 결정한다. 이 혈장에 억제제를 첨가하고(혈장 90 μL에 억제제 용액 10 μL를 첨가하고), APTT 시약으로 3 분 동안 항온 처리한 후, 염화칼슘 용액(0.025 M) 100 μL를 첨가하며, 시약 제조업자의 지침서에 따른 응고 분석 KC10(Amelung)을 사용하여 APTT를 결정한다.

응고 시간은 절대 값(초) 뿐만 아니라 억제제를 사용하지 않은 APTT(APTT_o) 대 억제제를 사용한 APTT(APTT_i)의 비율로서 표시된다. 후자의 비율(범위 1~0)을 (로그 변환된) 억제제 농도에 대하여 플롯 도시하고, 하기 방정식에 따른 S자형 투여량-반응 곡선에 적합시킨다.

y = a/[1+(x/IC₅₀)^s]

상기 식 중, a = 최대 범위, 즉 1이고; s = 투여량-반응 곡선의 기울기이며; IC50 = 응고 시간을 배가하는 억제제의 농도이다. 계산은 0에서 개시하고, 1에서 종료하라는 정의에 해당하는 방정식을 설정하여 소프트웨어 프로그램 GraFit 버젼 3(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK)을 사용하는 PC 상에서 프로세스 처리한다. IC₅₀ APTT는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간을 배가하는 사람 혈장내의 억제제 농도로서 정의한다.

시험 E

래트에서 혈장 클리어란스 및 경구 생체이용성의 결정

혈장 클리어란스 및 경구 생체이용성은 스프라그 도윌리(Sprague Dawley) 래트에서 평가한다. 화합물을 물 또는 기타 적절한 비히클에 용해시킨다. 화합물의 혈장 클리어란스를 측정하기 위해 1~4 μmol/kg의 투여량으로 피하(sc) 또는 정맥(iv) 볼러스 주사액으로서 투여한다. 약물 투여 후, 혈액 샘플을 빈번한 간격으로 24 시간 까지 수집한다. 생체이용성을 측정하기 위해서, 화합물을 위관을 통해 10 μmol/kg으로 결구 투여하고, 혈액 샘플을 투여 후 빈번한 간격으로 24 시간 까지 수집한다. 혈액 샘플을 헤파린처리된 튜브에 수집하고, 혈액 세포로부터 혈장을 분리하기 위해 30분 동안 원심분리한다. 혈장을 스크류 캡이 있는 플라스틱 바이얼로 옮기고, 분석시까지 -20℃에서 저장한다. 분석 전에, 혈장을 해동시키고, 혈장 샘플 50μL을 차가운 아세토니트릴 150 μL로 침전시킨다. 샘플을 4000 rpm에서 20 분 동안 원심분리한다. 상청액 75 μL를 0.2% 포름산 75 μL로 희석시킨다. 형성된 용액의 부피 10 μL를 LC-MS/MS로 분석하고, 표준 곡선을 이용하여 트롬빈 억제제의 농도를 결정한다. 모든 약물동력학 계산은 컴퓨터 프로그램 WinNonlinTMProfessional(Pharsight Corporation, California, USA), 또는 유사한 프로그램으로 수행하였다. 혈장 농도-시간 프로필(AUC) 아래의 면적을 로그/선형 부등변 4각형 규칙(log/linear trapezoidal rule)을 이용하여 계산하고, 무한대로 외삽한다. 화합물의 혈장 클리어란스(CL)를 하기 방정식으로서 결정한다.

CL = 투여량(iv/sc)/AUC(iv/sc)

경구 생체이용성은 다음과 같이 계산한다.

F = CL x AUC(po)/투여량(po).

혈장 클리어란스는 mL/분/kg으로 기록하고, 경구 생체이용성은 백분율(%)로 기록한다.

시험 F

시험관내 안정성의 결정

체내 SOP에 따라 사람 간 샘플과 스프라그 도윌리 래트로부터 간 마이크로좀을 준비한다. 화합물은 보조인자 NADPH(1.0 mmol/L)의 존재 하에 인산칼륨 버퍼(pH 7.4) 0.1 mol/L 중의 전체 마이크로좀 단백질 농도 0.5 mg/mL로 37℃에서 항온처리한다. 화합물의 초기 농도는 1.0 μmol/L이다. 항온처리 개시 후 0, 7, 15, 20 및 30분의 5 지점에서 분석을 위해 샘플을 취한다. 수집된 샘플내의 효소 활성은 0.8%의 포름산을 함유하는 아세토니트릴을 동일한 부피로 첨가하여 바로 중단시킨다. 각각의 수집된 샘플에 잔류하는 화합물의 농도는 LC-MS/MS의 수단에 의해 결정한다. 트롬빈 억제제의 제거 속도 상수(k)는 항온배양 시간(분)에 대한 ln[트롬빈 억제제]의 플랏의 기울기로 계산된다. 계산된 제거 속도 상수는 트롬빈 억제제의 반감기(T_{1 /2})를 계산하는데 사용되며, 이는 다음과 같이 간 마이크로좀 중의 트롬빈 억제제의 내재성 클리어란스(CLint)를 계산하는데 사용된다:

CLint(㎕/분/mg) = (ln2 x 항온배양 부피) / (T_{1 /2} x 단백질 농도)

시험 G

정맥 혈전증 모델

혈전성 자극으로 혈관을 손상시키고 혈류를 안정시켰다. 래트를 마취시켜 복부를 개방하였다. 좌측 신장 정맥으로 이어지는 대정맥 상에서의 부분적 폐색을 정맥 부근의 덫과 캐뉼러로 수득하였으며, 이를 제거하였다. FeCl₃를 흡수한 여과 종이를 대정맥의 원거리 부분의 외부 표면 상에 위치시켰다. 복부를 식염수로 채우고 폐쇄하였다. 실험의 마지막에 래트를 폐사시키고, 대정맥을 적출하고, 혈전을 수집하고 이의 젖은 상태의 중량을 측정하였다.

일반적인 실험 세부사항

Prep-HPLC가 이용되는 경우, ACE C8 5 ㎛ 21x100 mm 칼럼이 구비된 Waters Fraction Lynx 정제 시스템 또는 kromasil C8 10 ㎛ 21.2x250 mm 칼럼이 구비된Gilson HPLC 시스템을 사용하였다. Waters 시스템을 이용하여 사용한 이동상은 5% 아세토니트릴에서 100 mM 암모늄 아세테이트 버퍼 중 100%로의 그래디언트였다. Gilson 시스템을 이용하여 사용한 이동상은 0% 아세토니트릴에서 100 mM 암모늄 아세테이트 버퍼 중 95%로의 그래디언트였다. 유속은 25 mL/분이었다. Waters 시스템에서는, MS 시발 분획 수집을 사용하였다. Gilson HPLC 시스템에서는, UV 시발 분획 수집을 사용하였다.

질량 스펙트럼을 Micromass ZQ 단일 4극자 또는 Micromass quattro micro 상에서 기록하였고, 모두 기공 보조 전자분무 인터페이스(pneumatically assisted electrospay interface) (LC-MS)를 구비하였다.

시약

하기 시약 리스트들을 하기의 제조 및 실시예에서 사용하였다. 달리 언급되지 않는한, 각각의 시약들은 시판된다.

리스트 1

(a) 페닐메탄설포닐 클로라이드

(b) 벤젠설포닐 클로라이드

(c) 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드

(d) 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드

(e) 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드

(f) 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드

(g) 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드

(h) 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드

(i) 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드

(j) (4-클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드

(k) 4-에틸벤젠설포닐 클로라이드

(l) 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드

(m) 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드

(n) 2-클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드

(o) 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드

(p) 페닐아세트알데히드

(q) 벤즈알데히드

(r) 2-메톡시니코틴알데히드

(J. Org . Chem . 55, 69 (1990)에 기술된 바와 같이 수득가능)

(s) 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸 트리플루오로메탄설포네이트

(J. Med . Chem . 46, 461 (2003)에 기술된 바와 같이 수득가능)

(t) 3-메톡시벤즈알데히드

(u) 6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데히드

(v) 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드

(w) 니코틴알데히드

(x) 2-(아미노메틸)-4-클로로페놀

(J. Med . Chem . 23(12), 1414 (1980)에 기술된 바와 같이 수득가능)

(y) 1-(5-클로로-2-메틸페닐)메탄아민

리스트 2

(a) [(4-아미노메틸페닐)이미노메틸]카르밤산 벤질 에스테르

(WO 94/29336에 기술된 바와 같이 수득가능)

(b) (5-아미노메틸-6-메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(WO 97/01338에 기술된 바와 같이 수득가능)

(c) (4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(하기 제조 3에 기술된 바와 같이 수득가능)

(d) (4-브로모메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(WO 00/66557에 기술된 바와 같이 수득가능)

(e) C-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메틸아민

(WO 00/075134에 기술된 바와 같이 수득가능)

(f) (5-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(WO 97/01338에 기술된 바와 같이 수득가능)

(g) (2-아미노메틸-4-클로로벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(WO 02/050056에 기술된 바와 같이 수득가능)

(h) [N,N'-디-(tert-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘

(WO 99/55355에 기술된 바와 같이 수득가능)

(i) (5-아미노메틸-6-메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르

(WO 97/01338에 기술된 바와 같이 수득가능)

(j) [2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아민

(WO 02/064211에 기술된 바와 같이 수득가능)

(k) tert-부틸 [2-(아미노메틸)벤질]카르바메이트

(WO 02/057225에 기술된 바와 같이 수득가능)

(l) [5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아민

(WO 02/064559에 기술된 바와 같이 수득가능)

(m) 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시]-N-에틸아세트아미드

(WO 97/30708에 기술된 바와 같이 수득가능)

(n) tert-부틸 {2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]에틸}카르바메이트

(Bioorg . Med . Chem . Lett ., 13, 34773 (2003)에 기술된 바와 같이 수득가능)

제조

제조 1

(4- 메틸 -1- 니트로소 -2-옥소-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일)아세트산 에틸 에스테르

(a) 4-메틸피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

4-메틸피페리딘 (5.0 g, 50 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13 g, 60 mmol)를 DCM (50 mL)에 용해시켰다. TEA (7.65 mL, 1.1 mol 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산)로 정제하여 부 표제 화합물 (7.29 g, 73%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.81 (d, 3H), 0.86 - 1.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.13 - 1.49 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m, 2H)

(b) 4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 5.5 mmol; 상기 단계 (a) 참조)를 에틸 아세테이트 (70 mL)에 용해시키고 물 (215 mL) 중에 용해된 산화루테늄 (0.020 g, 0.15 mmol)과 과요오드산 나트륨(4.5 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 공기 하에 18시간 동안 격심하게 교반하였다. 층들을 분리시키고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 Celite를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물 (부 표제 화합물 - 0.98 g, 83%)을 추가의 정제없이 사용하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (d, 3H), 1.43 - 1.57 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.30 (m, 1H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.78 - 3.82 (m, 1H)

(c) 3-에톡시카르보닐메틸-4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (2.1 mL, THF 중 1 M, 2.1 mmol)를 -78℃에서 THF (7 mL) 중의 4-메틸-2-옥소피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 1.87 mmol; 상기 단계 (b) 참조)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 40분간 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.31 mL, 2.8 mmol, 1.5 mol 당량)를 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -20℃까지 2시간에 걸쳐 가온하여싸. 반응을 염화암모늄 (포화, 10 mL)을 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고 층들을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일로서 부 표제 화합물 (0.387 g, 69%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.95 (d, 3H) 1.15 (t, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.29 - 2.34 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.51 - 3.56 (m, 1H), 3.57 - 3.67 (m, 1H), 4.03 (q, 2H)

(d) 5-에톡시카르보닐메틸-4-메틸-6-옥소-3,6-디히드로-2 H -피리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.1 mL, THF 중 1 M, 3.1 mmol)를 -78℃에서 THF (26 mL) 중의 3-에톡시카르보닐메틸-4-메틸-2-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.77 g, 2.6 mmol; 상기 단계 (c) 참조)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 90분간 교반한 후, THF (2×3 mL) 중의 페닐셀레늄 브로마이드 (0.80 g, 3.4 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 90분간 교반한 후, 2시간에 걸쳐 -20℃까지 가온하고 염화암모늄 (포화, 60 mL)을 첨가하여퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시키고 층들을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 층들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 감압 하에 농축시켰다.

잔류물을 DCM (10 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (30%, 10 mL)를 첨가하고 pH를 피리딘으로 ~7 까지 조절하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 10분 후 0℃에서 염화암모늄 (포화, 60 mL)으로 퀀칭시키고 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 20 - 60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제 및 분리하여 무색 오일로서 내향 고리 화합물 (부 표제 화합물 - 0.387 g, 69%) 및 외향 고리 화합물를 수득하였다.

내향 고리 화합물을 다음 단계에서 사용하였다.

내향 고리 화합물:

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.12 (q, 2H)

(e) (4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르

TFA (0.1 mL, 0.1 volume 당량)를 DCM (1 mL) 중의 5-에톡시-카르보닐메틸-4-메틸-6-옥소-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.025 g, 0.084 mmol; 상기 단계 (d) 참조)의 용액에 첨가하고 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TFA를 벤젠 (3×20 mL)으로 공비적으로 감압 하에 제거하여 부 표제 화합물 (탈보호된 아민)을 수득하여, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

(f) (4-메틸-1-니트로소-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르

표제 화합물을 하기 두 방법 중 하나로 상기 단계 (e)의 화합물로부터 제조하였다.

방법 A

tert-부틸 니트라이트 (0.015 mL, 0.13 mmol, 1.5 mol 당량) 및 피리딘 (0.020 mL, 0.25 mmol, 3 mol 당량)을 무수 디에틸 에테르 (1 mL) 중의 미정제 아민 (상기 단계 (e))의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류까지 16시간 동안 가열하였다. 추가의 tert-부틸 니트라이트 (0.010 mL, 0.084 mmol, 1 mol 당량)의 분취액을 첨가하고 환류를 16시간 동안 지속시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.0174 g, 91%)을 수득하였다.

방법 B

미정제 아민 (738 mg, 3.74 mmol; 상기 단계 (e))을 물 (7 mL) 및 디메톡시에탄 (3.5 mL)에 용해시켰다. 염산 (0.7 mL, 농축)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (3.5 mL) 중에 용해된 아질산 나트륨 (309 mg, 4.49 mmol)을 600 mL 씩 분할하여 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하면서 교반하였다. 2.5시간 후, 물 (1 mL) 중의 아질산 나트륨 (36 mg)의 다른 분획을 첨가하고 교반을 45분간 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기상을 상분리기를 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산:에틸 아세테이트 2.1)로 표제 화합물(535 mg, 63%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.30 (t, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 4.20 (q, 2H)

제조 2

하기 열거된 화합물 (i) 내지 (ix)를 단계 (i)의 방법 A 후, 단계 (ii)의 방법 A 에 의해 제조 1의 화합물로부터 제조하였다.

하기 열거된 화합물 (x)를 단계 (i)의 방법 B 후, 단계 (ii)의 방법 B 에 의해 제조 1의 화합물로부터 제조하였다.

하기 열거된 화합물 (xi)를 단계 (i)의 방법 B 후, 단계 (ii)의 방법 B 에 의해 제조 1의 화합물로부터 제조하였다.

하기 열거된 화합물 (xii) 내지 (xviii)를 하기 기술된 방법에 의해 제조 1의 화합물로부터 제조하였다.

단계 (i)

방법 A

아연 분말 (0.014 g, 0.21 mmol, 3 mol 당량)을 0℃에서 메탄올 및 아세트산 (2 mL, 1:1)의 혼합물 중의 (4-메틸-1-니트로소-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.016 g, 0.071 mmol; 상기 제조 1 참조) 용액에 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 약 5 내지 10분 후에 황색이 제거되었다. 반응 혼합물을 Celite

를 통해 여과시키고 필터 케이크를 메탄올 (3×5 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 초과량의 아세트산을 벤젠 (3×5 mL)으로 공비적으로 제거하여 환원된 중간체를 수득하였고 이를 하기 단계 (ii)에서 추가의 정제없이 사용하였다.

방법 B

(4-메틸-1-니트로소-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르 (200 mg, 0.884 mmol; 상기 제조 1 참조)를 동일하게 처리된 4개의 바이알에 동량으로 분할하여 넣었다. 물 (2.5 mL), 암모늄 아세테이트 버퍼 (7.5 mL, 4 M) 및 아세토니트릴 (1.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. TiCl₃ (20% HCl 중 2.0 mL의 13% 용액 (aq.))의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 4개의 혼합물을 수집하고 아세토니트릴을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (3x)으로 추출하고 유기상을 상분리기를 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물 (187 mg, 65%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.

단계 (ii)

방법 A

특정의 설포닐 클로라이드 (0.11 mmol, 1.2 mol 당량; 상기 리스트 1 참조) 및 피리딘 (0.018 mL, 0.22 mmol, 3 mol 당량)을 0℃에서 DCM (2 mL) 중의 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르 (0.071 mmol; 상기 단계 (i) 참조)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 피리딘 및 용매를 감압 하에 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 헥산 중 50-70% 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 (i) 내지 (ix)에 열거된 설폰아미드를 수득하였다 (52-91%, 두 단계 이상).

방법 B

미정제 1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트산 에틸 (187 mg, 0.57mmol; 상기 단계 (i) 참조)을 메탄올 (1.5 mL)에 용해시키고 메탄올 (1 mL)에 용해된 특정 알데히드 (0.57 mmol, 1 당량; 상기 리스트 1 참조) 를 첨가하였다. 메탄올 (2 mL) 중의 염화아연 (195 mg, 1.43 mmol) 및 시아노수소화붕소 나트륨(63 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 탄산수소나트륨(포화)과 DCM 사이에 분배시켰다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 유기상을 상분리기를 통해 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 에틸 아세테이트:헵탄, 1:1)로 정제하여 하기 (x) 및 (xi)에 열거된 화합물을 수득하였다 (55%).

(i) (4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄설포닐아미노-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.61 (br s, 1H)

(ii) [1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 4.03 (q, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H)

(iii) [4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.10 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.94 (q, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (d, 1H)

(iv) [1-(2,5-디메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.76 (d, 2H)

(v) [1-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.17 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)

(vi) [1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.97-4.02 (m, 5H), 6.76 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.43 (s, 1H)

(vii) [1-(2-클로로-6-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.46 (s, 1H)

(viii) [1-(4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.18 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.02 (q, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.99 (s, 1H)

(ix) (1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.16 (t, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.01 (q, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, 2H)

(x) 에틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일}아세테이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 7.19 - 7.33 (m, 5H)

MS m/z 317 (M+H)⁺

(xi) 에틸 [1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세테이트

화합물을 감소된 미정제 물질을 탄산수소나트륨(포화)과 DCM 사이에 분배시키는 점을 제외하고는 제조 2, 단계 (i)의 방법 A에 따라 제조하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 유기상을 상분리기를 통해 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 환원된 중간체를 수득하고, 이를 상기 단계 (ii), 방법 B에서 추가의 정제없이 사용하였다. 밤새 교반한 후, 아세트산 (6 당량)을 첨가하여 중간체 이민의 환원을 촉진시켰다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (t, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 5.51 (br s, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H)

(xii) 에틸 (1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세테이트

초과량의 아세트산을 염기성 물로 세척하는 것을 제외하고는 단계 (i) 방법 A에 따라 환원을 수행하였다. NaBH₃CN 및 아세트산을 하룻밤 동안 교반 후에 첨가하는 것을 제외하고는 단계 (ii) 방법 B에 따라 환원성 아민화를 수행하였다. 이후 추가의 알데히드 (0.25 당량), NaBH₃CN (6 당량) 및 아세트산 (12 액적)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, DCM 중25% 메탄올 + 1% TEA) 정제 및 Prep-HPLC로 표제 화합물을 45% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H)

MS m/z 334 (M+H)⁺

(xiii) 에틸 {1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세테이트

상기 제조 2 (xii)에 개괄된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.30 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.21 (t, 1H)

MS m/z 333.31 (M+H)⁺

(xiv) 에틸 (1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세테이트

상기 제조 2 (xii)에 개괄된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 (s, 1H)

MS m/z 380.96 (M+H)⁺

(xv) 에틸 (1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세테이트

상기 제조 2 (xii)에 개괄된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38 - 3.44 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.34 (br. s, 1H)

(xvi) 에틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세테이트

상기 제조 2 (xii)에 개괄된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 5.52 (t, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 1H), 8.52 - 8.56 (m, 1H), 8.60 - 8.63 (m, 1H)

(xvii) 에틸 {1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세테이트

단계 (i) 방법 A에 따라 환원을 수행하였다. 단계 (i)에서 제조된 아민과 1,2-디클로로에탄 중의 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.88 당량; 상기 리스트 1 참조)의 용액을 50℃에서 3일 동안 교반하여 커플링을 수행하였다. 이후 용매를 제거하고 생성물을 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.71 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)

(xviii) 에틸 (1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세테이트

상기 제조 2 (xii)에 개괄된 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (t, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38 - 3.45 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.50 (br s, 1H), 6.73 - 6.78 (m, 2H)

MS m/z 343 (M+H)⁺

제조 3

(4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert -부틸 에스테르

(a) (4-아지도메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

물 (20 mL)과 DMF (40 mL) 중의 (4-브로모메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 0.010 mol; WO 00/66557에 기재된 것과 같이 수득가능) 및 아지드 나트륨 (1.36 g, 0.0209 mol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물 결정화하고 (2.6 g, 100 %) 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.14 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (bs, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.37 (bs, 2H), 1.54 (s, 9H)

(b) (4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert -부틸 에스테르

물 (25 mL) 중의 수소화붕소 나트륨 (0.92 g, 24 mmol)을 교반 하에 물 (25 mL) 중의 Pd/C (10%, 50 mg) 슬러리에 첨가하였다. 다음으로, THF (75 mL) 중의 (4-아지도메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 6.1 mmol; 상기 단계 (a) 참조)를 빙냉 하에 보다 신속하게 적가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 황산수소나트륨 수용액을 천천히 첨가하여 산성 pH를 수득하였다. 반응 혼합물을 Celite

패드를 통해 흡입 여과하여 이를 추가로 물로 세척하였다. 혼합된 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, NaOH (aq.)를 첨가해 알칼리성으로 만들고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 생성물 (1.1 g, 85%)을 결정화하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.06 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.83 (bs, 2H), 1.50 (s, 9H).

제조 4

[2-(아미노메틸)-4-플루오로페닐]메탄올

(a) 메틸 2- 브로모 -4- 플루오로벤조에이트

2-브로모-4-플루오로벤조산 (1.0 g, 4.6 mmol)을 HCl (10 mL)로 포화된 메탄올을 첨가하기 전에 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 초과량의 HCl을 공증발로 메탄올로부터 제거하여 부 표제 화합물 (94% 수율)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.92 (s, 3H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 1H)

(b) 메틸 2-시아노-4- 플루오로벤조에이트

메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트 (1.0 g, 4.29 mmol; 상기 단계 (a) 참조)를 무수 DMF (5 mL)에 용해시키고 N₂-기체로 5분간 탈기시켰다. CuCN (769 mg, 8.58 mmol)을 첨가하고 혼합물을 온도를 상승시키기 전에 재탈기시켰다. 반응 혼합물을 75분간 환류시켰다. NaCN (aq, 10%)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 상을 상분리기를 통해 건조시키고 및 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물톨루엔에 용해시키고 물로 1회 세척하였다. 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 생성물 (94% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.01 (s, 3H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H)

(c) [2-( 아미노메틸 )-4- 플루오로페닐 ]메탄올

LiAlH₄ (357 g, 9.41 mmol)를 무수 THF (5 mL) 중에 현탁시키고 생성된 혼합물을 얼음조로 냉각시켰다. 메틸 2-시아노-4-플루오로-벤조에이트 (562 mg, 3.14 mmol; 상기 단계 (b) 참조)를 THF (5+3 mL) 중에 용해시키고 환원제를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후 얼음조를 제거하였다. 2시간 후, 반응을 물 (2 mL), NaOH (2 M, 2 mL) 및 추가의 물 (2 mL)로서 퀀칭시키고 생성된 혼합물을 10분간 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 희석하고 여과하였다. 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 이후 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여, 16% 수율의 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.25 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.14 - 7.20 (m,1H), 7.28 (dd, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H)

제조 5

[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]메탄올

2-브로모-4-플루오로벤조산 대신에 2-브로모-4-클로로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 상기 제조 4에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.53 - 7.57 (m, 1H)

실시예 1

하기 열거된 화합물 (i) 내지 (ix)를 단계 (i)의 가수분해에 이어서, 단계 (ii), 방법 A에서의 아미드 커플링에 의해 제조 2의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.

달리 언급되지 않는한, 하기 열거된 화합물 (x) 내지 (xxiii)는 단계 (i)의 가수분해에 이어서, 단계 (ii), 방법 B에서의 아미드 커플링에 의해 제조 2의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.

달리 언급되지 않는한, 하기 열거된 화합물 (xxiv) 내지 (l)는 실시예 1(xxvi)의 가수분해에 이어서, 실시예 1(xxiii)에 기술된 아미드 커플링에 의해 제조 2의 상응하는 화합물로부터 제조하였다.

단계 (i)

수산화리튬 (1.5 mol 당량)을 THF (1 mL) 및 물 (3 방울)에 용해된 특정 에스테르 (0.041 mmol; 상기 제조 2 첨가)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 11시간 동안 교반한 후 물 (10 mL)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 pH ~3 로 산성화시키고(HCl, 1 M) 용액을 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물 (카르복실산)을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.

단계 (ii)

방법 A

특정 카르복실산 (상기 단계 (i) 참조), 특정 아민 (2 mol 당량; 상기 리스트 2 참조) 및 HOBT (2 mol 당량)를 DMF (0.7 mL)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (4 mol 당량) 및 EDC (2 mol 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에서 72시간 동안 교반시켰다. DMF를 감압 하에 제거하고 섬광 크로마토그래피 (SiO₂, 에틸 아세테이트)로 정제하여 하기 (i) 내지 (ix)에 열거된 아미드를 오일로서 수득하였다 (57-85%).

방법 B

미정제의 특정 카르복실산 (상기 단계 (i) 참조)을 DCM (5 mL)에 용해시키고 TEA (2 당량), 및 특정 아민 (1 당량; 상기 리스트 2 참조)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 PyBOP (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 실온까지 가온한 후 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO₂, 헥산:에틸 아세테이트 1:2)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (68%).

(i) [아미노-(4-{[2-(4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄설포닐아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸아미노]메틸}페닐)메틸렌]-카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.06 (br d, 3H), 2.51 (br t, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.58 (br t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.08 - 7.45 (m, 14H), 7.65 (d, 2H), 7.37 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H)

(ii) {아미노-[4-({2-[1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H), 2.53 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.73 (s, 5H), 4.21 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.23 - 7.36 (m, 6H), 7.42 (t, 3H), 7.76 (d, 2H)

(iii) {아미노-[4-({2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}-카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.95 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.54 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.77 (d, 1H)

(iv) {아미노-[4-({2-[1-(2,5-디메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.77 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.19 (d, 3H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 7.77 (d, 3H)

(v) {아미노-[4-({2-[1-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.92 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.91 (s, 1H)

(vi) 아미노-[4-({2-[1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.94 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.64 (t, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.39 (br, 1H), 9.21 (br, 1H)

(vii) {아미노-[4-({2-[1-(2-클로로-6-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소 -1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 3H), 7.34 (t, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)

(viii) {아미노-[4-({2-[1-(4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]-메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.94 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, 4H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (t, 1H)

(ix) [아미노-(4-{[2-(1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸아미노]메틸}페닐)메틸렌]카르밤산 벤질 에스테르

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.20 (d, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.67 - 6.68 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 7H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)

(x) tert-부틸 (2-{[({1-[(벤질설포닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}-4-클로로벤질)카르바메이트

3 당량의 수산화리튬을 첨가하고, 용매의 부피가 2 mL이며, 반응 혼합물을 밤새 교반하는 것을 제외하고, 에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해 하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.42 (m, 2H)

MS m/z 591.8 (M+H)⁺

(xi) tert-부틸 (5-{[({1-[(벤질설포닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-2-일)-카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.52 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 6.63 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (s, 1H)

MS m/z 558.1 (M+H)⁺

(xii) tert-부틸 (6-메틸-5-{[({4-메틸-1-[(1-나프틸설포닐)아미노]-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)-카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.76 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.12 (t, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)

(xiii) 2-{4-메틸-1-[(1-나프틸설포닐)아미노]-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일}-N-[2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드

HOAT 및 TEA 를 사용하고 생성물을 역상 HPLC로 정제하는 것을 제외하고, 상기 단계 (ii), 방법 A로 합성하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.43 - 7.72 (m, 8H), 4.04 (s, 2H), 3.57 (t, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.87 (s, 3H)

MS m/z 532 (M+H)⁺

(xiv) tert-부틸 (2-{[({4-메틸-1-[(1-나프틸설포닐)아미노]-2-옥소- 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트

HOAT 및 TEA를 사용하는 것을 제외하고, 상기 단계 (ii), 방법 A로 합성하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 - 8.14 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.25 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H)

(xv) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(페닐설포닐)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트

에스테르 가수분해를 상기 실시예 1(x)와 관련하여 기술된 것과 같이 수행하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 5.09 (br s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.87 (d, 2H)

(xvi) 디-tert-부틸 [(E)-({2-[({4-메틸-2-옥소-1-[(페닐설포닐)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]에톡시}아미노)메틸일리덴]-비스카르바메이트

에스테르 가수분해를 상기 실시예 1(x)와 관련하여 기술된 것과 같이 수행하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.36 (q, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.98 (br s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.04 (s, 1H)

(xvii) tert-부틸 (6-메틸-5-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(페닐설포닐)-아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)-카르바메이트

에스테르 가수분해를 상기 실시예 1(x)와 관련하여 기술된 것과 같이 수행하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (s, 9H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.14 (d, 2H), 6.23 (br s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.91 (br s, 1H)

(xviii) 디-tert-부틸 [(E)-({2-[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]에톡시}아미노)메틸일리덴]-비스카르바메이트

9 당량의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한 것을 제외하고,에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해하였다. 생성된 카르복실산을 상기 단계 (ii), 방법 B에서와 같이 처리하였지만, 분취 HPLC로 추가로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.48 - 3.56 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)

MS m/z 589 (M+H)⁺

(xix) tert-부틸 (6-메틸-5-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트

화합물을 상기 실시예 1(xviii)와 관련하여 기술된 것과 동일한 절차에 따라 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.53 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)

MS m/z 508 (M+H)⁺

(xx) tert-부틸 {2-[({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-4-클로로벤질}카르바메이트

2 당량의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 64시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해 하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.93 - 3.97 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 7.12 - 7.42 (m, 9H)

(xxi) 디-tert-부틸 ((E)-{[2-({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)에톡시]아미노}메틸일리덴)-비스카르바메이트

2 당량의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 64시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해 하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (s, 18H), 1.97 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 3.30 - 3.36 (m, 4H), 3.51 (q, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 5.60 (br s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 4H), 7.49 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H)

(xxii) tert-부틸 {5-[({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라-히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-2-일}카르바메이트

2 당량의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 64시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해 하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.33 (t, 2H) 3.91 (s, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.50 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.43 (d, 1H), 7.68 (d, 1H)

(xxiii) 2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]-N-[2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드

2 당량의 수산화리튬을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 에스테르를 상기 단계 (i)에 따라 가수분해 하였다. 미정제 카르복실산 을 DMF에 용해시키고 특정 아민 (1.5 당량), HOAT (1.5 당량), EDC (2 당량) 및 TEA (3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 상분리기를 통해 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (SiO₂, DCM:MeOH, 97:3) 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.96 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 5.55 (br s, 1H), 7.27 - 7.59 (m, 10H), 8.98 (s, 1H)

MS m/z 432 (M+H)⁺

(xxiv) 2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]-N-(2-플루오로벤질)아세트아미드

2.7 당량의 수산화리튬을 2번 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 43시간 동안 교반하는 것을 제외하고, 에스테르 가수분해를 상기 실시예 1(xxiii)에 기술된 것과 같이 수행하였다. 이후 아미드 커플링을 상기 실시예 1(xxiii)에 기술된 바와 같이 수행하고, 이후 상기 잔류물을 크로마토그래피 (SiO₂, 헵탄: 에틸 아세테이트, 1:3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.28 (t, 2H), 3.30 - 3.34 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 5.52 (br s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 7H)

MS m/z 382 (M+H)⁺

(xxv) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트

아미드 커플링을 상기 단계 (ii) 방법 B에 기술된 것과 같이 수행하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (t, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 4H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.42(br s, 1H)

MS m/z 541 (M+H)⁺

(xxvi) tert-부틸 [5-({[(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)-4,6-디메틸피리딘-2-일]카르바메이트

특정 에스테르를 수성 수산화리튬 (1 M, 1.5 당량)으로 가수분해하고, THF:MeOH (1:1) 중에서 실온으로 밤새 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.52 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.34 (d, 2H), 5.71 (br s, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H)

MS m/z 539 (M+H)⁺

(xxvii) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)-페녹시]-N-에틸아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.24 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.38-3.48 (m, 4H) 3.92 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.37(d, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.82 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (br s, 1H), 8.10 (dd, 1H)

MS m/z 532 (M+H)⁺

(xxviii) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]-메틸}벤질)카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (d, 1H), 7.81 (dt, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 5.55 (t, 1H), 5.29 (bs, 1H), 4.37 (d, 2H), 4.27 d, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)

(xxix) tert-부틸 (5-{[({1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}-4,6-디메틸피리딘-2-일)카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.67 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.37 - 2.44 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)

(xxx) N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]-2-(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.54 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 - 3.99 (m, 5H), 3.48 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.91 (s, 3H)

MS m/z 499 (M+H)⁺

(xxxi) N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]-2-{1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}-아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.83 (dt, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 5.58 (t, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.00 (s, 3H)

MS m/z 518 (M+H)⁺

(xxxii) tert-부틸 [2-(4-클로로-2-{[({1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페닐)-에틸]카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.21 - 3.32 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.00 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.39 (br s, 1H)

MS m/z 571.27 (M+H)⁺

(xxxiii) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)-카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.00 (br s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 4H), 7.42 (br s, 1H)

MS m/z 557.22 (M+H)⁺

(xxxiv) 2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-{5-클로로-2-[2-(에틸아미노)-2-옥소-에톡시]벤질}아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (t, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H)

MS m/z 577.06 (M+H)⁺

(xxxv) tert-부틸 [4-클로로-2-({[(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]-아미노}메틸)벤질]카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.30 (br s, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.36 (br s, 1H)

MS m/z 605.47 (M+H)⁺

(xxxvi) tert-부틸 [4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]-아미노}메틸)벤질]카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.97 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 7.14 - 7.29 (m, 3H), 7.37 (br. s, 1H), 8.02 (br. s, 1H)

(xxxvii) tert-부틸 [5-({[(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-메 틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]-아미노}메틸)-4,6-디메틸피리딘-2-일]카르바메이트

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.52 (s, 9H), 1.53 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.63 (br. s, 1H)

(xxxviii) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]-아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.22 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.32 - 3.45 (m, 4H), 3.74 (s, 5H), 4.40 (d, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.26 (br s, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H)

MS m/z 551 (M+H)⁺

(xxxix) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)-카르바메이트

MS m/z 528 (M+H)⁺

(xl) tert-부틸 (4,6-디메틸-5-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)-카르바메이트

MS m/z 509 (M+H)⁺

(xli) 2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드

화합물을 prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 5.36 (br. s, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H)

MS m/z 519 (M+H)⁺

(xlii) 2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-[5-플루오로-2-(히드록시-메틸)벤질]아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.02 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.41 (t,2H), 3.71 (br. s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.38 (br. s, 1H), 6.91 - 7.01 (m, 2H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H)

MS m/z 465 (M+H)⁺

(xliii) 2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-[5-클로로-2-(히드록시-메틸)벤질]아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.02 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 7.21 - 7.25 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 1H)

MS m/z 481 (M+H)⁺

(xliv) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸-아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.42 (p, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.44 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 3H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 8.53 - 8.58 (m, 2H)

MS m/z 500 (M+H)⁺

(xlv) N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.00 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 5.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.47 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 1H), 8.62 (br. s, 1H)

MS m/z 467 (M+H)⁺

(xlvi) 2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]-N-(5-클로로-2-메틸벤질)아세트아미드

특정 에스테르를 단계 (i)에 기술된 것과 같이 가수분해하고 아미드 커플링을 단계 (ii), 방법 B에 기술된 바와 같이 수행하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.13 - 7.41 (m, 8H)

C₂₃H₂₆ClN₃O₂ 에 대한 HRMS (ESI) 계산치 412.1792 (M+H)⁺, 측정치 412.1786.

(xlvii) 2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-(5-클로로-2-히드록시-벤질)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.07 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H)

MS m/z 446 (M+H)⁺

(xlviii) N-(3-클로로벤질)-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H)

MS m/z 450(M+H)⁺

(xlix) tert-부틸 [4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)벤질]-카르바메이트

MS m/z 567 (M+H)⁺

(l) tert-부틸 [2-({[(1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)-4-메틸벤질]-카르바메이트

MS m/z 547 (M+H)⁺

실시예 2

달리 언급되지 않는한, 하기 열거된 화합물 (i) 내지 (ix)는 하기 방법 A에 의해 실시예 1의 상응하는 화합물로부터 제조된다. 하기 열거된 화합물 (x) 내지 (xxxiv)는 방법 B에 의해 실시예 1의 상응하는 화합물로부터 제조된다..

방법 A

탄소상 팔라듐 (10%, 1 질량 당량) 및 HCl (농축, 2-3 방울)을 메탄올 (3 mL) 중의 특정 벤질옥시카르보닐-보호된 화합물 (0.03 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 대기압 하 실온에서 90분간 수소화하였다. 현탁액을 Celite

를 통해 여과하고 메탄올 (3 x 5 mL)로 세척하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 최소 부피의 메탄올에 용해시키고 탈보호된 생성물을 에틸 아세테이트로 침전시켰다. 수율은 거의 정량적이었다.

방법 B

특정 아미드 (0.04 mmol; 상기 실시예 1 참조)를 HCl (2 mL)로 포화된 에틸 아세테이트에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 초과량의 시약을 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하였다.

(i) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-(4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄-설포닐아미노-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.06 (s, 3H), 2.55 (br t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.58 (br t, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.06 - 7.31 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.58 (d, 2H)

MS m/z 470.4 (M+H)⁺

(ii) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 - 7.48 (m, 5H), 7.76 (d, 2H), 8.76 (br s, 2H), 9.23 (br s, 2H)

MS m/z 484.0 (M+H)⁺

(iii) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐-아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.90 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.74 (br s, 2H), 8.82 (d, 1H), 9.23 (br s, 2H)

MS m/z 506.4 (M+H)⁺

(iv) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(2,5-디메틸벤젠설포닐-아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.58 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 8.75 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)

MS m/z 484.5 (M+H)⁺

(v) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(2,5-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.77 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)

MS m/z 524.1 (M+H)⁺

(vi) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(2-메톡시-4-메틸벤젠-설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 8.78 (br s, 2H), 9.26 (br s, 2H)

MS m/z 500.4 (M+H)⁺

(vii) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(2-클로로-6-메틸벤젠-설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.78 (br s, 2H), 9.25 (br s, 2H)

MS m/z 504.2 (M+H)⁺

(viii) N-(4-카르브아미미도일벤질)-2-[1-(4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐-아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.81 - 7.83 (m 1H), 8.76 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)

MS m/z 508.2 (M+H)⁺

(ix) 2-(1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-N-(4-카르브아미미도일벤질)아세트아미드

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.46 - 7.50 (m, 4H), 7.56 - 7.58 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.76 (br s, 2H), 9.24 (br s, 2H)

MS m/z 456.4 (M+H)⁺

(x) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(벤질설포닐)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.32 - 7.43 (m, 6H), 7.46 (d, 1H)

MS m/z 491.1 (M+H)⁺

(xi) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(벤질설포닐)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 3H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.84 (d, 1H)

MS m/z 458.1 (M+H)⁺

(xii) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-1-[(1-나프틸설포닐)아미노]-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 - 7.77 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.38 - 2.52 (m, 5H), 1.90 (s, 3H)

MS m/z 494 (M+H)⁺

(xiii) N-[2-(아미노메틸)벤질]-2-{4-메틸-1-[(1-나프틸설포닐)-아미노]-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.86 (s, 3H)

MS m/z 594 (M+H)⁺

(xiv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(페닐-설포닐)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.91 (s, 3H), 2.56 (t, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.90 (d, 2H)

MS m/z 477.03 (M+H)⁺

(xv) N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(페닐설포닐)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 밤새 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.95 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 7.52 (t, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)

MS m/z 425.30 (M+H)⁺

(xvi) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(페닐설포닐)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 밤새 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.92 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.88 (d, 2H)

MS m/z 444.07 (M+H)⁺

(xvii) N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 2.00 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 7.24 - 7.40 (m, 5H)

MS m/z 389 (M+H)⁺

(xviii) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.99 (t, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.25 - 7.37 (m, 5H), 7.88 (d, 1H)

MS m/z 408 (M+H)⁺

(xix) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.94 (s, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.55 - 3.64 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.29 - 4.37 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.35 - 7.52 (m, 8H)

MS m/z 427.1 (M+H)⁺

(xx) N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.98 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.46 - 4.50 (m, 2H), 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 2H)

MS m/z 375 (M+H)⁺

(xxi) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드

반응 혼합물을 96시간 동안 교반하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.42 - 7.57 (m, 5H), 7.86 (d, 1H)

MS m/z 394 (M+H)⁺

(xxii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.95 (t, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.03 3.39 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.35 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (d, 1H)

MS m/z 441 (M+H)⁺

(xxiii) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(2-메톡시-피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

탈보호후, 화합물을 prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)

MS m/z 439 (M+H)⁺

(xxiv) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}-아세트아미드 아세테이트

미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (d, 1H), 7.92 (dt, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.29 (2, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)

MS m/z 460 (M+H)⁺

(xxv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 아세테이트

미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.65 (d, 1H), 7.96 (dt 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)

MS m/z 481 (M+H)⁺

(xxvi) N-[2-(2-아미노에틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3-메톡시벤질)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 아세테이트

화합물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.93 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 3H), 7.36 (s, 1H)

MS m/z 473.00 (M+H)⁺

(xxvii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3-메톡시벤질)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드 아세테이트

화합물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.89 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42 (s, 1H)

MS m/z 457.07 (M+H)⁺

(xxviii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-아세트아미드 히드로클로라이드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.96 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.60 (br s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.29 (br s, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.47 (s, 1H)

MS m/z 505.01 (M+H)⁺

(xxix) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 4.40 (d, 2H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.26 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H)

MS m/z 479 (M+H)⁺

(xxx) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.21 - 2.25 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.40 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 5.27 (br s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 6.94 (br s, 1H)

MS m/z 460 (M+H)⁺

(xxxi) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.30 (d, 2H), 4.99 (br. s, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 8.55 - 8.59 (1H)

MS m/z 409 (M+H)⁺

(xxxii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일}아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.01 (s, 3H), 2.36 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 4H), 7.68 - 7.74 (m, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 8.52 - 8.56 (m, 1H), 8.59 (br. s, H)

MS m/z 428 (M+H)⁺

(xxxiii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-2-티에닐)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드 아세테이트

화합물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 3H), 7.80 (br s, 1H)

MS m/z 469 (M+H)⁺

(xxxiv) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(5-클로로-2-티에닐)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드 아세테이트

화합물을 Prep-HPLC로 정제하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.23 (d, 1H), 8.27 (br s, 1H)

MS m/z 447 (M+H)⁺

실시예 3

[4-클로로-2-({2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일] 아세틸아미노 } 메틸 )벤질] 카르밤산 tert -부틸 에스테르

[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일]아세트산 에틸 에스테르 (0.12 mmol; 상기 제조 2(iii) 참조)를, 용매의 부피가 3 mL이고, 반응시간이 16시간인 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기술된 일반 절차에 따라 가수분해하였다. 이렇게 수득된 미정제산을 DCM(2 mL)에 용해시키고 아미드 커플링 ((2-아미노메틸-4-클로로벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르와의 커플링)을, 반응 혼합물을 2일 밤 동안 교반하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1에 기술된 것과 같이 수행하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂, DCM 중 5% 메탄올) 및 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (41%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.48 - 2.63 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.72 - 3.79 (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.19 - 4.29 (m, 2H), 5.10 (br s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.23 - 7.26 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.81 (d, 1H)

실시예 4

N -(2- 아미노메틸 -5- 클로로벤질 )-2-[4- 메틸 -1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일] 아세트아미드 , 히드로클로라이드염

[4-클로로-2-({2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)벤질]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.019 mmol; 상기 실시예 3 참조)를 HCl (1 mL)로 포화된 에틸 아세테이트에 용해시키고 실온에서 30분간 교반하였다. 용매 및 초과량의 시약을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (76%).

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.86 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.03 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.79 (d, 1H)

MS m/z 527 (M+H)⁺

실시예 5

N -{5- 클로로 -2-[( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 ]벤질}-2-{4- 메틸 -1-[(1- 나프틸설포닐 )아미노]-2-옥소-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일} 아세트아미드

TEA (5 mL의 DCM 중 0.14 mL의 용액 0.5 mL) 및 시클로펜타논 (5 mL의 DCM 중 0.5 mL의 용액 0.5 mL)을 DCM (4 mL) 중 N-(2-아미노메틸-5-클로로벤질)-2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일]-아세트아미드, 히드로클로라이드염 (0.091 mmol; 상기 실시예 4 참조)의 용액에 첨가하였다. 트리아세톡시보로히드리드 나트륨(0.302 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF로 미리 세척된 SCX-2 이온 교환 칼럼에 첨가하였다. 12 mL의 메탄올로 세척 후, 메탄올 중의 NH₃ 를 사용하여 생성물을 씻어냈다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.19 (p, 1H), 3.03 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.85 - 2.00 (m, 5H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 1.53 - 1.64 (m, 2H), 1.42 - 1.52 (m, 2H)

MS m/z 597 (M+H)⁺

실시예 6

N -{2-[( 시클로펜틸아미노 ) 메틸 ]벤질}-2-{4- 메틸 -1-[(1- 나프틸 -설포닐)아미노]-2-옥소-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-일} 아세트아미드 아세테이트

표제 화합물을 상기 실시예 5에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조 2(xiii)의 생성물로부터 제조하였다.

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.62 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.29 - 7.48 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.43 (t, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.66 - 1.88 (m, 8H)

MS m/z 562 (M+H)⁺

실시예 7

2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테 트라히드 로피리딘-3-일)- N -(5- 클로로 -2-{[(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-아미노] 메틸 }벤질) 아세트아미드

미정제 N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드 (10 mg, 0.02 mmol, 상기 실시예 2(xxix) 참조)를 무수 톨루엔 (1.0 mL)에 용해시켰다. 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에탄올 (4.2 mg, 0.03 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 농축시키기 전에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 이민을 메탄올 (1 mL) 및 아세트산 (0.25 mL)의 혼합물에 용해시키고, 이후 NaBH₃CN (3.7 mg, 2.85 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 (포 화) 및 DCM 사이에 분배시키기 전에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하고 유기상을 상분리기를 통해 건조시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. Prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.23 - 7.25 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H)

MS m/z 561 (M+H)⁺

실시예 8

하기 열거된 화합물 (i) 및 (ii)를 HCl로 포화된 에틸 아세테이트(상기 실시예 2, 방법 B에 따름)에 대해 보다 긴 시간 노출시켜 각각 실시예 1(xxx) 및 실시예 2(xxiii)의 화합물로부터 제조하였다. 이후 표제 화합물을 Prep-HPLC로 단리시켰다.

(i) N-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]아미노}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)-아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.55(s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.91 (s, 3H)

MS m/z 485 (M+H)⁺

(ii) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]아미노}-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)아세트아미드

¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 1.93 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H)

MS m/z 425 (M+H)⁺

실시예 9

실시예의 화합물들을 상기 시험 B에서 시험하였더니 50 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 사실상, 실시예 2(i) 및 2(iii)의 화합물들은 각각 0.24 μM 및 25.6 nM의 IC₅₀ 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

약어

aq. = 수성

AUC = 곡선 아래 면적

Boc = tert-부틸옥시카르보닐

BSA = 소 혈청 알부민

mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산

d = (NMR과 관련하여) 이중항

DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드

DCM = 디클로로메탄

DIPEA = 디이소프로필에틸아민

DMAP = 4-(N,N-디메틸 아미노) 피리딘

DMF = 디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

DVT = 심부 정맥 혈전증

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

히드로클로라이드

Et = 에틸

에테르 = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

Et₂O = 디에틸 에테르

h = 시간

HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N' , N' -테트라메틸우로늄

헥사플루오로포스페이트

HBTU = [N,N,N' , N' -테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄

헥사플루오로포스페이트]

HCl = 염산, 염화수소 기체 또는 히드로클로라이드염 (문맥에 의존)

HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피

HRMS = 고분해능 질량 분광법

LC = 액체 크로마토그래피

Me = 메틸

MeOH = 메탄올

min = 분

MS = 질량 분광법

NADH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 환원형

NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원형

NIH = 미국립보건소 (US)

NIHU = 미국립보건소 산하 단위

OAc = 아세테이트

PCC = 피리디늄 클로로크로메이트

Ph = 페닐

Pr = 프로필

PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄

헥사플루오로포스페이트

rt/RT = 실온

SOPs = 표준 작업 절차

TBTU = [N,N,N' , N' -테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄

테트라플루오로보레이트]

TEA = 트리에틸아민

Teoc = 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라히드로푸란

접두어 n, s, i 및 t 는 통상의 의미: normal, secondary, iso 및 tertiary 의미를 갖는다. 접두어 c 는 cyclo를 의미한다.

Claims (12)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체:

   

   상기 식 중,

   A는 C(O), S(O)₂, C(O)O (여기서, 후자 기에서 O 부분은 R¹에 부착됨), C(O)NH, S(O)₂NH (여기서, 후자 2개의 기에서 NH 부분은 R¹에 부착됨) 또는 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내고;

   R¹은

   (a) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, CN, C_{3 -10} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, S(O)_nR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B¹-C(O)-B²-R⁷ⁱ, 아릴 및 Het¹로부터 선택되는 하나 이상 의 치환체로 임의 치환됨],

   (b) C_{3 -10} 시클로알킬 또는 C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, =O, CN, C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 시클로알킬 (할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 및 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), OR^7a, S(O)_nR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B³-C(O)-B⁴-R⁷ⁱ, 아릴 및 Het²로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (c) 아릴, 또는

   (d) Het³를 나타내며;

   R^7a 내지 R⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

   (a) H,

   (b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 아릴 및 Het⁴로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

   (c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 아릴 및 Het⁵로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

   (d) 아릴 또는

   (e) Het⁶을 나타내고,

   단, R^7b는 n이 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지는 않으며;

   R^2a, R^2b, R^3a 및 R^3b는 독립적으로 H, F, C_{1 -3} 알킬 또는 (CH₂)_0-3O(C_{1 -3} 알킬) (여기서 후자 2개의 기는 하나의 OH 기 또는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는 R^2a 및 R^2b 중 하나는 R^3a 및 R^3b 중 하나와 함께 C_{1 -4} n-알킬렌을 나타내고;

   R⁴는

   (a) H,

   (b) 할로,

   (c) C_{1 -6} 알킬, C_{2 -6} 알케닐, C_{2 -6} 알키닐, C_{1 -6} 알콕시 (여기서 후자 4개의 기는 할로, OH, CN, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -4} 알킬 및 OC(O)-C_{1 -4} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨),

   (d) R⁵와 함께 C_{2 -3} n-알킬렌, T¹-(C_{1 -2} n-알킬렌) 또는 (C_{1 -2} n-알킬렌)-T¹ (여기서, 후자 3개의 기는 할로에 의해 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

   (e) R⁵ 및 R⁶과 함께, R⁴는 T²-[C(H)=] (여기서, T²는 R⁴가 부착되는 C-원자에 결합됨)를 나타내며;

   R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 H, F 또는 메틸 (후자의 기는 하나 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

   (a) R⁴와 함께, R⁵는 C_{2 -3} n-알킬렌, T¹-(C_{1 -2} n-알킬렌) 또는 (C_{1 -2} n-알킬렌)-T¹ (여기서, 후자 3개의 기는 할로에 의해 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는

   (b) R⁴와 함께, R⁵ 및 R⁶은 T²-[C(H)=] (여기서, T²는 R⁴가 부착되는 C-원자에 결합됨)를 나타내고;

   T¹ 및 T²는 독립적으로 O, S, N(H) 또는 N(C_{1 -4} 알킬)을 나타내며;

   G는

   (a)-C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

   (b)-C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

   (c)

   

   (d)

   

   를 나타내며;

   R⁹는 H를 나타내거나, 또는 한개 또는 두개의 고리를 포함하며 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기 (여기서 헤테로시클릭기는 할로 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)를 나타내고;

   Q¹은 O, NR^10a, [N(H)]_0-1C(O)-C_{0 -2} 알킬렌, C(O)NHNHC(O), 또는 -N=C(R^10b)-를 나타내고;

   a는 0 또는 1을 나타내며;

   Q^2a는

   

   를 나타내고;

   Q^2b는

   

   를 나타내며;

   L은

   (a) C_{0 -6} 알킬렌-R^a,

   (b) C_{0 -2} 알킬렌-CH=CH-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

   (c) C_{0 -2} 알킬렌-C=C-C_{0 -2} 알킬렌-R^a,

   (d)

   

   ,

   (e)

   

   (여기서, 점선은 임의의 이중 결합을 나타냄), 또는

   (f)

   

   를 나타내며;

   Ar은 페닐 또는 나프틸을 나타내고;

   Het는 한개 또는 두개의 고리를 포함하며 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며;

   R^11a는 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨] 및 S(O)_0-2R^12d로부터 선택되는 하나 이상의 치환 체를 나타내고;

   R^11b 및 R^11c는 독립적으로 H를 나타내거나 또는 할로, OH, CN, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, C_{1 -4} 알콕시, C(O)OR^12a 및 C(O)N(R^12b)R^12c로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨], S(O)_0-2R^12d, =O, =NH, =NOH 및 =N-CN로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 나타내며;

   R^12a 내지 R^12c는 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬 또는 C_{3 -7} 시클로알킬 [여기서 후자 2개의 기는 하나의 OH기 또는 N(R^12e)R^12f기 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨]을 나타내고;

   R^12d는, 독립적으로 각 경우에 있어서, 하나의 OH기 또는 N(R^12e)R^12f기 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환되는 C_{1 -6} 알킬을 나타내며;

   R^12e 및 R^12f는, 독립적으로 각 경우에 있어서, H를 나타내거나 또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환되는 C_{1 -4} 알킬을 나타내고;

   R^a 내지 R^d는 독립적으로

   (a)

   

   ,

   (b)

   

   ,

   (c)

   

   (d)

   

   ,

   (e)

   

   ,

   (f)

   

   ,

   (g)

   

   (h)

   

   를 나타내거나,

   또는 R^b 내지 R^d도 H를 나타낼 수 있으며;

   Q³은 O, N(R^10c), S(O)₂, S(O)₂NH, C(O) 또는 -CH=N-를 나타내고;

   Q⁴는 O, S 또는 CH₂를 나타내며;

   a는 0 또는 1을 나타내고;

   R^13a 내지 R^13c는 독립적으로

   (a) H,

   (b) CN,

   (c) NH₂,

   (d) OR¹⁵ 또는

   (e) C(O)OR¹⁶를 나타내며;

   R¹⁵는

   (a) H,

   (b) C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 알케닐, C_{3 -10} 알키닐,

   (c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서 후자 2개의 기는 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 또는

   (d) C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 산소에 의해 임의 개재되며 아릴 또는 -O-아릴에 의해 치환됨)을 나타내고;

   R¹⁶은

   (a) C_{1 -10} 알킬, C_{3 -10} 알케닐, C_{3 -10} 알키닐 (여기서, 후자 3개의 기는 하나 이상의 산소 원자로 임의 개재됨), 또는

   (b) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 (여기서, 후자 2개의 기는 할로 및 C_1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨), 또는

   (c) C_{1 -3} 알킬 (여기서, 후자의 기는 산소에 의해 임의 개재되며 아릴 또는 -O-아릴에 의해 치환됨)을 나타내며;

   R^8a 내지 R^8c, R^10a 내지 R^10c 및 R^14a 내지 R^14g는 독립적으로

   (a) H 또는

   (b) C_{1 -4} 알킬 (여기서, 후자의 기는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨)을 나타내거나,

   또는 R^14a 및 R^14b는 독립적으로 C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,

   또는 R^14c는

   (a) C_{3 -7} 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C_{1 -4} 알킬,

   (b) C_{3 -7} 시클로알킬,

   (c) C(O)O-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),

   (d) C(O)C_1-6 알킬,

   (e) C(O)N(H)-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨) 또는

   (f) S(O)₂-C_{1 -6} 알킬 (후자의 기의 알킬 부분은 아릴 및/또는 하나 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,

   또는 R^14c 및 R^14d는 함께, O, S, N(H) 또는 N(C_{1 -4} 알킬)로 임의 개재되고/되거나 하나 이상의 C_{1 -4} 알킬기로 치환되는 C_{3 -6} n-알킬렌을 나타내며;

   각각의 아릴은 독립적으로 C_{6 -10} 카르보시클릭 방향족기를 나타내며, 상기 기는 한개 또는 두개의 고리를 포함할 수 있고,

   (a) 할로,

   (b) CN,

   (c) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -6} 알킬, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het⁷로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (d) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het⁸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (e) OR^17a,

   (f) S(O)_pR^17b,

   (g) S(O)₂N(R^17c)(R^17d),

   (h) N(R^17e)S(O)₂R^17f,

   (i) N(R^17g)(R^17h),

   (j) B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ,

   (k) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨),

   (l) Het⁹ 및

   (m) Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)

   로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

   R^17a 내지 R¹⁷ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

   (a) H,

   (b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het¹⁰으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het¹¹로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (d) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 또는

   (e) Het¹²를 나타내며,

   단, R^17b는 p가 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지 않고;

   Het¹ 내지 Het¹²는 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함할 수 있으며,

   (a) 할로,

   (b) CN,

   (c) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서 후자 4개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C_{1 -6} 알킬, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^a로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (d) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^b로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (e) =O,

   (f) OR^19a,

   (g) S(O)_qR^19b,

   (h) S(O)₂N(R^19c)(R^19d),

   (i) N(R^19e)S(O)₂R^19f,

   (j) N(R^19g)(R^19h),

   (k) B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ,

   (l) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨),

   (m) Het^c 및

   (n) Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;

   R^19a 내지 R¹⁹ⁱ는 독립적으로 각 경우에 있어서,

   (a) H,

   (b) C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 알키닐 [여기서, 후자 3개의 기는 할로, OH, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^d로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (c) C_{3 -10} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알케닐 [여기서 후자 2개의 기는 할로, OH, =O, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 알콕시, 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 및 Het^e로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환됨],

   (d) 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로에 의해 임의 치환됨) 또는

   (e) Het^f를 나타내고,

   단, R^19b는 q가 1 또는 2인 경우에 H를 나타내지 않으며;

   Het^a 내지 Het^f는 독립적으로, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 헤테로시클릭기는 할로, =O 및 C_{1 -6} 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;

   B¹ 내지 B⁸은 독립적으로 직접 결합, O, S 또는 NH를 나타내며;

   n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;

   R^18a, R^18b, R^18c, R^20a, R^20b 및 R^20c는 독립적으로 C_{1 -6} 알킬 또는 페닐 (여기서, 후자의 기는 할로 또는 C_{1 -4} 알킬로 임의 치환됨)을 나타내며;

   달리 정의되지 않는 한

   (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기 뿐만 아니라, 알콕시기의 알킬 부분은 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고,

   (ii) 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 한개 또는 두개의 고리를 포함할 수 있으며 한개 또는 두개의 페닐기에 추가적으로 고리-융합될 수 있다.
2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물인 화합물:

   

   

   

   상기 식 중, X¹은 CH 또는 N을 나타내고;

   X¹이 CH를 나타내는 경우

   (a) R^x는 제1항에 정의된 바와 같은 R^b를 나타내며,

   (b) R^y는 제1항에 정의된 바와 같은 R^11a를 나타내고;

   X¹이 N을 나타내는 경우

   (a) R^x는 제1항에 정의된 바와 같은 R^d를 나타내며,

   (b) R^y는 제1항에 정의된 바와 같은 R^11c를 나타내고;

   r은 1 내지 3을 나타내며;

   s는 2 내지 4를 나타내고;

   t는 1 내지 3을 나타내며;

   u 및 v는 독립적으로 0 내지 2를 나타내고, u 및 v의 합은 1 또는 2이며;

   R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, R^11a, R^11c, R^13a, R^13b, R^14a, R^14b, R^b, R^d 및 A는 제1항에 정의된 바와 같다.
3. 제2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물인 화합물:

   

   상기 식 중,

   A는 CH₂, (CH₂)₂ 또는 CF₂CH₂ (여기서, 후자 기에서 CF₂ 단위는 R¹에 부착됨)를 나타내고;

   R¹은

   (a) 할로, 메틸, CF₃ 및 메톡시로부터 선택되는 한개 또는 두개의 치환체로 임의 치환된 페닐,

   (b) Cl 및 메틸로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의 치환된 피라졸릴,

   (c) Cl 또는 피리디닐로 임의 치환된 티에닐,

   (d) OH 또는 메톡시로 임의 치환된 피리디닐,

   (e) 피리도닐 또는

   (f) 할로에 의해 임의 치환된 벤조디옥솔릴을 나타내며;

   R^2a, R^2b, R^3a, R^3b 모두는 H를 나타내고;

   R⁴는 메틸을 나타내며;

   r은 1을 나타내고;

   R⁵ 및 R⁶ 모두 H를 나타내며;

   하기의 기

   

   는

   

   를 나타내고;

   R^o는 H, F, Cl, OH, 메틸, 테트라졸-1-일, OCH₂C(O)N(H)R^12b 또는 CH₂N(H)R^14c를 나타내며;

   R^12b는 H, 또는 N(CH₃)₂로 임의 치환된 C_{1 -3} 알킬을 나타내고;

   R^14c는 C(O)O-tert-부틸, H, 에틸, CH₂CF₃ 또는 시클로펜틸을 나타내며;

   R^m은 H, 메틸, CF₃, 메톡시, F 또는 Cl을 나타내고;

   R^ya는 H 또는 메틸을 나타낸다.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 약학적으로 허용가능한 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제.
5. 약제로서 사용을 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체.
6. 트롬빈의 억제가 유익한 증상의 처치를 위한 약제의 제조에 있어 활성 성분으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
7. 트롬빈의 억제가 유익한 증상의 처치 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 그러한 증상을 앓고 있거나 그러한 증상에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
8. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,

   (a) 화학식 I의 화합물에 있어서, G기가

   (i) C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

   (ii) C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

   (iii) C(O)N(R^8b)-C_{2 -3} 알키닐렌-(Q¹)_a-,

   (iv)

   

   또는

   (v)

   

   를 나타내는 경우

   (식 중, Q^2A는 N 또는 NHCH를 나타냄),

   하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 커플링시키는 단계;

   

   (식 중, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ 및 A는 제1항에 정의된 바와 같음)

   H-G^a-L (III)

   (식 중, L은 제1항에 정의된 바와 같고 G^a는

   (i) -N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_{0 -3} 알킬렌-(Q¹)_a-,

   (ii) -N(R^8b)-C_{2 -3} 알케닐렌-(Q¹)_a-,

   (iii) -N(R^8b)-C_{2 -3} 알키닐렌-(Q¹)_a-,

   (iv)

   

   또는

   (v)

   

   (식 중, Q^2a는 N 또는 NHCH를 나타내고, R^8a, R^8b, R^8c, R⁹, Q¹, Q^2b 및 a는 제1항에 정의된 바와 같음)를 나타냄)

   (b) 화학식 I의 화합물에 있어서, G기가

   

   를 나타내고 L이 L^a를 나타내는 경우 (여기서 후자의 기는 이것이 C₀ 알킬렌-R^a를 나타내지 않는 것을 제외하고는 제1항에 정의된 바와 같이 L을 나타냄), 하기 화학식 IV의 화합물을 고리화시키는 단계;

   

   (식 중, L^a 는 상기 정의된 바와 같고 R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶ 및 A는 제1항에 정의된 바와 같음)

   (c) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 -C(=NH)NH₂, -C(=NHNH₂)NH₂ 또는 -C(=NOH)NH₂를 나타내는 경우, 하기 화학식 V의 화합물과 암모니아, 히드라진 또는 히드록실아민의 적절한 공급원을 반응시키는 단계;

   

   (식 중, L^b는 R^a, R^b, R^c 또는 R^d (적절하게는)가 시아노 또는 -C(=NH)O-C_{1 -4} 알킬기로 치환되는 것을 제외하고는, 제1항에 정의된 바와 같은 L을 나타내며, R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G 및 A는 제1항에 정의된 바와 같음),

   (d) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^13a, R^13b 또는 R^13c가 H를 나타내는 경우, R^13a, R^13b 또는 R^13c (적절하게는)가 C(O)O-CH₂아릴을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 단계;

   (e) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^14c가 H를 나타내는 경우, R^14c가 C(O)O-C_{1 -6} 알킬을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 탈보호시키는 단계;

   (f) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계;

   

   (식 중, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁴, R⁵, R⁶, G 및 L은 제1항에 정의된 바와 같음)

   R¹-A-Lg² (VII)

   (식 중, Lg²는 이탈기를 나타내며, R¹ 및 A는 제1항에 정의된 바와 같음),

   (g) 화학식 I의 화합물에 있어서, A가 C(O)NH를 나타내는 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계;

   R¹-N=C=O (VIII)

   (식 중, R¹은 제1항에 정의된 바와 같음);

   (h) 화학식 I의 화합물에 있어서, A가 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내는 경우, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 이어서 환원제의 존재 하에 환원시키는 단계; 또는

   R¹-C_{0 -5} 알킬렌-CHO (IX)

   (식 중, R¹은 제1항에 정의된 바와 같음),

   (i) 화학식 I의 화합물에 있어서, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 -C(=NCN)NH₂를 나타내는 경우, R^a, R^b, R^c 또는 R^d가 각각 -C(=NH)NH₂를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 시아노겐 브로마이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
9. 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
10. 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
11. 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
12. 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.