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KR20060135797A - 트롬빈의 억제제로서 유용한 신규한 피리딘-2-온 화합물 - Google Patents

트롬빈의 억제제로서 유용한 신규한 피리딘-2-온 화합물 Download PDF

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KR20060135797A
KR20060135797A KR1020067017926A KR20067017926A KR20060135797A KR 20060135797 A KR20060135797 A KR 20060135797A KR 1020067017926 A KR1020067017926 A KR 1020067017926A KR 20067017926 A KR20067017926 A KR 20067017926A KR 20060135797 A KR20060135797 A KR 20060135797A
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KR
South Korea
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methyl
alkyl
optionally substituted
halo
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KR1020067017926A
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English (en)
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말켄 베이락다리안
크리스티나 베르그렌
외빈드 데이빗슨
올라 프옐스트룀
데이비드 구스타프슨
스티븐 해네시안
토드 인가르트
인게마 닐슨
매츠 나가르드
다니엘 시마드
에릭 테리엔
Original Assignee
아스트라제네카 아베
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Publication date
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Priority claimed from SE0401658A external-priority patent/SE0401658D0/xx
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Abstract

본 발명은 티로신 유사 프로테아제, 예컨대 트롬빈의 경쟁적 억제제로서 유용하거나, 이의 프로드러그로서 유용하여, 이에 따라, 특히 트롬빈의 억제가 유익한 병태(예를 들어, 트롬빈의 억제가 요구되거나 바람직한 혈전성 색전과 같은 병태, 및/또는 항응고 치료가 요구되는 병태)의 치료에 유용한 화학식 I(식 중, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D, E, G 및 L은 명세서에서 기재된 의미를 가짐)의 화합물에 관한 것이다.

Description

트롬빈의 억제제로서 유용한 신규한 피리딘-2-온 화합물{NEW PYRIDIN-2-ONE COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF THROMBIN}
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물, 특히 티로신 유사 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적 억제제인 화합물로 대사되는 화합물, 이의 의약으로서의 용도, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이를 제조하는 합성 경로에 관한 것이다.
혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실을 방지) 및 혈전증(즉, 때때로 혈관 폐쇄를 야기하는, 혈관 중 혈병의 형성) 모두에 수반되는 핵심적 과정이다.
응고는 복잡한 일련의 효소 반응의 결과이다. 이러한 일련의 반응의 최종 단계 중 하나는 효소전구체 프로트롬빈이 활성 효소인 트롬빈으로 전환되는 것이다.
트롬빈은 응고에 있어서 결정적인 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이는 혈소판을 활성화하여 혈소판 응집을 야기하고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키며, 이 피브린 단량체는 자발적으로 피브린 중합체로 중합되고, 인자 XIII를 활성화시키며, 상기 인자는 이어서 상기 중합체를 가교하여 불용성 피브린을 형성한다. 또한, 트롬빈은 인자 V, 인자 VIII 및 인자 FXI를 활성화하여 프로트롬빈으로부터 트롬빈으로의 "양성 피드백" 생성을 야기한다.
트롬빈의 효과적 억제제는 혈소판 응집 및 피브린의 형성 및 가교를 억제함으로써 항혈전 활성을 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 항혈전 활성은 양성 피드백 메커니즘을 효과적으로 억제함으로써 강화될 것으로 예상된다. 실제로, 인간에 있어서 트롬빈 억제제의 항혈전 효과를 확신하는 내용이 최근 S. Schulman 등의 문헌[N. Engl. J. Med. 349, 1713-1721 (2003)]에서 기재되었다.
종래 기술
초기 개발된 저분자량의 트롬빈 억제제가 Claesson의 문헌[Blood Coagul. Fibrinol. 5, 411 (1994)]에서 기재되어 있다.
Blomback 등은 문헌[J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)]에서 피브로노겐 Aα 사슬의 절단 부위 주위에 위치한 아미노산 서열을 기재로 하는 트롬빈 억제제를 보고하였다. 저자들은 기술되어 있는 아미노산 서열 중 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, 이후 P3-P2-P1 서열로서 일컬음)이 가장 효과적인 억제제일 것임을 제안하였다.
P1-위치에 환식 또는 비환식 염기성 기(예를 들어, 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용기를 함유하는 기)를 갖는 펩티딜 유도체 기재의 트롬빈 억제제는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 93/11152, WO 93/18060, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/03374, WO 96/25426, WO 96/31504, WO 96/32110, WO 97/02284, WO 97/23499, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 98/06740, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869, WO 00/42059, WO 01/87879, WO 02/14270, WO 02/44145 및 WO 03/018551, 유럽 특허 출원 185 390, 468 231, 526 877, 542 525, 559 046 및 641 779, 648 780, 669 317 및 미국 특허 4,346,078에서 개시되어 있다.
P1 위치에 친전자성 케톤을 갖는 세린 프로테아제(예를 들어, 트롬빈)의 억제제는 공지되어 있고, 이의 예로서 유럽 특허 출원 195 212, 362 002, 364 344 및 530 167에서 개시된 화합물을 들 수 있다.
아르기닌의 C-말단 보론산 유도체 (및 이의 이소티오우로늄 유사체)를 갖는 티로신 유사 세린 프로테아제 억제제는 유럽 특허 출원 293 881로부터 공지되어 있다.
분자의 P2 위치에 페닐기를 갖고 P3 위치에 환식 또는 비환식 염기성 기를 갖는 아키랄 트롬빈 억제제는 국제 특허 출원 WO 94/20467, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 및 WO 01/68605, 뿐만 아니라 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997)]에서 개시되어 있다.
국제 특허 출원 WO 99/26920 및 WO 01/79155은 P2 위치에서 각각 2-아미노페놀 및 1,4-벤조퀴논 기재의 기를 갖는 트롬빈 억제제를 개시한다. 유사하게, 페놀 계 화합물은 국제 특허 출원 WO 01/68605 및 WO 02/28825에서도 개시되어 있다.
트롬빈 및 기타 티로신 유사 세린 프로테아제의 추가로 공지된 억제제는 (분자의 P2 위치에서) 3-아미노-2-피리돈 구조 단위를 갖는다. 예를 들어, 3-아미노-2-피리돈, 3-아미노-2-피라지논, 5-아미노-6-피리미돈, 5-아미노-2,6-피리미돈 및 5-아미노-1,3,4-트리아진-6-온 기재의 화합물은 국제 특허 출원 WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 00/75134, WO 01/38323, WO 01/04117, WO 01/70229, WO 01/79262, WO 02/057225, WO 02/064140 및 WO 03/29224, 미국 특허 5,668,289 및 5,792,779, 뿐만 아니라 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 817 (1998)] 및 문헌[J. Med. Chem. 41, 4466 (1998)]에서 개시되어 있다.
2-옥소-3-아미노-치환된 포화 아자헤테로사이클 기재의 트롬빈 억제제는 국제 특허 출원 WO 95/35313에서 개시되어 있다. 더 최근에는, 4-아미노-3-모르폴린 기재의 트롬빈 억제제가 개시되었다(문헌[J. Med. Chem. 46, 1165 (2003)] 참고).
상기 언급된 문헌 중 어떠한 문헌도 (P2 위치에서) 1-아미노-2-피리돈 또는 1-아미노-2-피페리돈 구조 단위를 갖는 화합물을 개시하거나 제안하지 않았다.
더욱이, 티로신 유사 세린 프로테아제, 예컨대 트롬빈의 효과적인 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 바람직한 약역학 프로파일을 갖는 화합물에 대한 필요성도 존재한다. 상기 화합물은 항응고제로서 유용하고 따라서 혈전증 및 관련 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명에 따라, 이후 "본 발명의 화합물"로서 일컫는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체가 제공된다:
Figure 112006063749403-PCT00001
상기 식 중,
점선은 부재하는 것이거나 결합을 나타내고;
A는 C(O), S(O)2, C(O)O (마지막 기의 O 부분은 R1에 결합됨), C(O)NH, S(O)2NH (이들 2개의 기의 NH 부분은 R1에 결합됨) 또는 C1-6 알킬렌을 나타내고;
R1은
(a) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, CN, C3-10 시클로알킬[할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(b) C3-10 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, =O, CN, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬[할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B3-C(O)-B4-R4i, 아릴 및 Het2 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) 아릴, 또는
(d) Het3
를 나타내고;
R4a ∼ R4i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het4 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het5 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 아릴, 또는
(e) Het6
를 나타내고, 단 n이 1 또는 2인 경우 R4b는 H를 나타내지 않고;
D-E- 기는
(a) 점선이 결합을 나타내는 경우 -C(R5a)=C(R5b)-를 나타내거나, 또는
(b) 점선이 부재하는 경우 -C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-를 나타내고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 할로, OH, C1-4 알킬, (CH2)0-4O(C1-3 알킬) (이들 중, 마지막 2개의 기는 하나의 OH 기 또는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
R6a, R6b, R7a 및 R7b는 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타내거나; 또는
R5a와 R5b는 함께, C2-4 n-알킬렌를 나타내거나; 또는
R7a 및 R7b 중 하나와 함께, R6a 및 R6b 중 하나는 C1-4 n-알킬렌을 나타내고;
R2는
(a) H,
(b) 할로,
(c) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 (이들 4개의 기는 할로, OH, CN, C1-4 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-4 알킬 및 OC(O)-C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내거나,
(d) R3a와 함께, R2는 C2-3 n-알킬렌, T1-(C1-2 n-알킬렌) 또는 (C1-2 n-알킬렌)-T1 (이들 3개의 기는 할로로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는
(e) R3a 및 R3b와 함께, R2는 T2-[C(H)=] (식 중, T2는 R2 기가 결합된 C-원자 에 결합됨)
를 나타내고;
R3a 및 R3b는 독립적으로 H, F 또는 메틸 (마지막 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,
(a) R2와 함께, R3a는 C2-3 n-알킬렌, T1-(C1-2 n-알킬렌) 또는 (C1-2 n-알킬렌)-T1 (이들 3개의 기는 할로로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는
(b) R2와 함께, R3a 및 R3b는 T2-[C(H)=] (식 중, T2는 R2 기가 결합된 C-원자에 결합됨)를 나타내고;
T1 및 T2는 독립적으로 O, S, N(H) 또는 N(C1-4 알킬)을 나타내고;
G는
(a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
(b) -C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
(c)
Figure 112006063749403-PCT00002
, 또는
(d)
Figure 112006063749403-PCT00003
를 나타내고;
R9는 H, 또는 1 또는 2개의 고리를 포함하고, 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 10 원의 방향족 헤테로시클릭기 (이 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내고;
Q1은 O, NR10a, [N(H)]0-1C(O)-C0-2 알킬렌, C(O)NHNHC(O), 또는 -N=C(R10b)-를 나타내고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
Q2a는
Figure 112006063749403-PCT00004
을 나타내고;
Q2b는
Figure 112006063749403-PCT00005
을 나타내고;
L은
(a) C0-6 알킬렌-Ra,
(b) C0-2 알킬렌-CH=CH-C0-2 알킬렌-Ra,
(c) C0-2 알킬렌-C≡C-C0-2 알킬렌-Ra,
(d)
Figure 112006063749403-PCT00006
,
(e)
Figure 112006063749403-PCT00007
(상기 식 중, 점선은 임의의 이중 결합을 나타냄), 또는
(f)
Figure 112006063749403-PCT00008
를 나타내고;
Ar은 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
Het는 1 또는 2개의 고리를 포함하고, 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 10 원의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
R11a는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨) 및 S(O)0-2R12d중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
R11b 및 R11c는 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), S(O)0-2R12d, =O, =NH, =NOH 및 =N-CN 중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
R12a ∼ R12c는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬 (이들 중, 마지막 2개의 기 하나의 OH, 또는 N(R12e)R12f 기 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
R12d는 각각 독립적으로 하나의 OH, 또는 N(R12e)R12f 기 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R12e 및 R12f는 각각 독립적으로 H, 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
Ra ∼ Rd는 독립적으로
(a)
Figure 112006063749403-PCT00009
,
(b)
Figure 112006063749403-PCT00010
,
(c)
Figure 112006063749403-PCT00011
,
(d)
Figure 112006063749403-PCT00012
,
(e)
Figure 112006063749403-PCT00013
,
(f)
Figure 112006063749403-PCT00014
,
(g) Hetx
를 나타내거나,
Rb ∼ Rd는 또한 H를 나타낼 수도 있고;
Q3는 O, N(R10c), S(O)2, S(O)2NH, C(O) 또는 -CH=N-를 나타내고;
Q4는 O, S 또는 CH2를 나타내고;
a는 0 또는 1을 나타내고;
Hetx는 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 ∼ 10원 헤테로시클릭기 (이 기는 할로, =O, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 [이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고;
R13a ∼ R13c는 독립적으로
(a) H,
(b) CN,
(c) NH2,
(d) OR15 또는
(e) C(O)OR16
를 나타내고;
R15는
(a) H,
(b) C1-10 알킬, C3-10 알케닐, C3-10 알키닐,
(c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(d) C1-3 알킬 (산소가 임의 개재되고 아릴 또는 -O-아릴로 치환됨)
을 나타내고;
R16은
(a) C1-10 알킬, C3-10 알케닐, C3-10 알키닐 (이들 3개의 기에는 1 이상의 산소 원자가 임의 개재됨), 또는
(b) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(c) C1-3 알킬 (산소가 임의 개재되고 아릴 또는 -O-아릴로 치환됨)
을 나타내고;
R8a ∼ R8c, R10a ∼ R10c 및 R14a ∼ R14g는 독립적으로
(a) H, 또는
(b) C1-4 알킬 (할로 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)
을 나타내거나,
R14a 및 R14b는 독립적으로 C(O)O-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,
R14c는
(a) C3-7 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C1-4 알킬,
(b) C3-7 시클로알킬,
(c) C(O)O-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),
(d) C(O)C1-6 알킬,
(e) C(O)N(H)-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), 또는
(f) S(O)2-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)
을 나타내거나,
R14c 과 R14d는 함께 C3-6 n-알킬렌 (O, S, N(H) 또는 N(C1-4 알킬)가 임의 개재되고/되거나 1 이상의 C1-4 알킬기로 치환됨)을 나타내고;
각 아릴은 독립적으로 C6-10 카르보시클릭 방향족 기를 나타내고, 상기 방향족 기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있고 하기 (a) ∼ (m):
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het7 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het8 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(e) OR17a,
(f) S(O)pR17b,
(g) S(O)2N(R17c)(R17d),
(h) N(R17e)S(O)2R17f,
(i) N(R17g)(R17h),
(j) B5-C(O)-B6-R17i,
(k) 페닐 (할로로 임의 치환됨),
(l) Het9 및
(m) Si(R18a)(R18b)(R18c)
중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R17a ∼ R17i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 페닐[마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het10 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het11중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 페닐 (할로로 임의 치환됨) 또는
(e) Het12
를 나타내고, 단, p가 1 또는 2인 경우 R17b는 H를 나타내지 않고;
Het1 ∼ Het12는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 ∼ 14원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고 하기 (a) ∼ (n):
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Heta 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetb 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(e) =O,
(f) OR19a,
(g) S(O)qR19b,
(h) S(O)2N(R19c)(R19d),
(i) N(R19e)S(O)2R19f,
(j) N(R19g)(R19h),
(k) B7-C(O)-B8-R19i,
(l) 페닐 (할로로 임의 치환됨),
(m) Hetc 및
(n) Si(R20a)(R20b)(R20c)
중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
R19a ∼ R19i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetd 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetd 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 페닐 (할로로 임의 치환됨), 또는
(e) Hetf
를 나타내고, 단, q가 1 또는 2인 경우 R19b는 H를 나타내지 않고;
Heta ∼ Hetf는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기 (이 기는 할로, =O 및 C1-6 알 킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;
B1 ∼ B8는은 독립적으로 직접 결합, O, S 또는 NH를 나타내고;
n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
R18a, R18b, R18c, R20a, R20b 및 R20c는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 페닐 (마지막 기는 할로 또는 C1-4 알킬로 임의 치환됨)을 나타내고;
달리 명시하지 않는 한,
(i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기, 뿐만 아니라 알콕시기의 알킬부는 1 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고,
(ii) 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있고 추가로 1 또는 2개의 페닐 기에 고리 융합될 수 있다.
"약학적 허용 유도체"라는 용어는 약학적 허용염 (예를 들어, 산 첨가 염)을 포함한다.
모호함을 피하기 위하여, 상기 제시한 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌, 알케닐렌 및 알콕시 기라는 용어의 정의는, 달리 지시하지 않는 한 본원에서 상기 용어를 사용하는 각 경우에 적용된다.
본원에서 사용시, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
헤테로시클릭 (Het, Het1 ∼ Het12, Heta ∼ Hetf 및 Hetx)기는 완전히 포화되 거나 부분적으로 불포화될 수 있고, 완전히 방향족이거나 부분적으로 방향족이다. 헤테로시클릭 (Het, Het1 ∼ Het12, Heta ∼ Hetf 및 Hetx) 기의 예로서 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세파닐, 벤조디옥살릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사졸리디닐, 벤족사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 1,3-디히드로-2,1-벤조이속사졸릴, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]-피리디닐, 디옥사닐, 푸라닐, 헥사디히드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-α]피리디닐, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 말레이미도, 모르폴리닐, 나프토[1,2-b]푸라닐, 옥사디아졸릴, 1,2- 또는 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리도닐, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리디닐, 1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라히드로피리미디닐, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리디닐, 티오크로마닐, 트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐, 잔테닐 등을 들 수 있다.
Het의 예로서 1-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[c]이속사졸리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조피라졸릴, 벤조[e]피리미딘, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조트리아졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로-2,1-벤조이속사졸릴, 2,3-디히드로피롤로[2,3-b]피리디닐, 푸라닐, 2-이미노헥사히드로피리미디닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2-옥사지나닐, 2-이미노-1,3-옥사지나닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 2-이미노-피롤리디닐, 3-피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[5,1-b]피리디닐, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라히드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[e]피리미딘, 3,4,5,6-테트라히드로-피리디닐, 3,4,5,6-테트리히드로피리미디닐, 2-이미노-티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐 및 티에노[5.1-c]피리디닐을 들 수 있다.
Het1의 예로서 벤조디옥솔릴, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 티에닐을 들 수 있다.
Het3의 예로서 벤조디옥사닐, 벤조[b]디옥세파닐, 벤조디옥솔릴, 벤조모르폴리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 2-옥소-벤족사졸리디닐, 벤조피라졸릴, 2,1,3-벤조티 아디아졸릴, 벤조[b]티에닐, 2-옥소-크로메닐, 2,3-디히드로벤조[b]푸라닐, 1-옥소-1,3-디히드로벤조[c]푸라닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조[2,3-b]티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 나프토[1,2-b]푸라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리도닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 설폴라닐, 3-설폴레닐, 2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 1,3,4-트리아졸로[2,3-b]피리미디닐 및 잔테닐을 들 수 있다.
Het9의 예로서 모르폴리닐, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸릴 및 피라졸릴을 들 수 있다.
Het10의 예로서 이속사졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴을 들 수 있다.
Hetc의 예로서 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 티에닐 및 트리아졸릴(예를 들어, 1,3,4-트리아졸릴)을 들 수 있다.
Hetx의 예로서 디히드로옥사디아졸릴(예를 들어, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 테트라졸릴(예를 들어, 트리아졸-1-일) 및 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,4-트리아졸-1-일)을 들 수 있다.
헤테로시클릭 (Het, Het1 ∼ Het12, Heta ∼ Hetf 및 Hetx) 기 상의 치환기는 적절한 경우 고리계에서 헤테로원자를 비롯한 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로시클릭 (Het, Het1 ∼ Het12, Heta ∼ Hetf 및 Hetx) 기의 결합 위치는 고리계에서 (적절한 경우) 헤테로원자를 비롯한 임의의 원자, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합된 카르보시클릭 고리 상의 원자를 통한 것일 수 있다.
모호함을 피하기 위하여, 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 모노시클릭이거나, C-원자의 수가 허용하는 경우에는 비-시클릭 또는 트리-시클릭일 수 있다(그러나, 모노시클릭 시클로알킬 및 시클로알케닐이 바람직함). 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기는 서로 융합될 수(융합되어 융합된 트리시클릭 고리계를 형성할 수)도 있다.
화학식 I의 화합물은 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 1 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있고, 따라서 광학이성 및/또는 부분입체이성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리할 수 있다. 각종 입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정법 또는 HPLC를 사용하여 화합물의 라세미체 또는 기타 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 대안으로, 소정의 광학 이정질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에서 적절한 광학 활성 시작 물질을 반응시킴으로써, 또는 예를 들어 호모키랄산으로 유도체화한 후 통상의 방법(예를 들어, 실리카 상의 크로마토그래피인 HPLC)에 의해 부분입체이성질체 에스테르를 분리함으로써 제조할 수 있다.
본 명세서의 끝에 약어가 제시되어 있다. 구조 단편에서 결합 상의 물결선은 그 단편의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 I의 화합물로서
(1) R5a는 H, 할로, OH, C1-4 알킬 (C1-3 알콕시로 임의 치환됨) 또는 C1-4 알콕시를 나타내고;
(2) R5b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타내고;
(3) R2는
(a) H,
(b) 할로,
(c) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 (이들 4개의 기는 할로, OH, CN, C1-4 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-4 알킬 및 OC(O)-C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내거나,
(d) R3a와 함께, R2는 C2-3 n-알킬렌 또는 O-(C1-2 n-알킬렌) (이들 2개의 기는 할로로 임의 치환되고, 마지막 기의 O-원자는 R2가 결합된 C-원자에 결합됨)을 나타내고;
(4) R3a 및 R3b는 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타내거나, R2와 함께 R3a는 C2-3 n-알킬렌 또는 O-(C1-2 n-알킬렌) (이들 2개의 기는 할로로 임의 치환되고, 마지막 기의 O-원자는 R2가 결합된 C-원자에 결합됨)을 나타내고;
(5) R11a는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 (이들 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
(6) R11b 및 R11c는 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c), =O, =NH, =NOH 및 =N-CN 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내고;
(7) R12a ∼ R12c는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬 (이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
(8) Ra ∼ Rd는 독립적으로
(a)
Figure 112006063749403-PCT00015
,
(b)
Figure 112006063749403-PCT00016
,
(c)
Figure 112006063749403-PCT00017
,
(d)
Figure 112006063749403-PCT00018
,
(e)
Figure 112006063749403-PCT00019
,
(f)
Figure 112006063749403-PCT00020
,
(g)
Figure 112006063749403-PCT00021
,
(h)
Figure 112006063749403-PCT00022
를 나타내거나, Rb ∼ Rd는 H를 나타낼 수 도 있는 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 기타 화합물로서
R8a ∼ R8c, R10a ∼ R10c 및 R14a ∼ R14g는 독립적으로
(a) H, 또는
(b) C1-4 알킬 (할로 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)을 나타내거나,
R14c는
(a) C3-7 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C1-4 알킬,
(b) C3-7 시클로알킬,
(c) C(O)O-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),
(d) C(O)C1-6 알킬,
(e) C(O)N(H)-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), 또는
(f) S(O)2-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나
R14c 및 R14d는 함께 O, S, N(H) 또는 N(C1-4 알킬)가 임의 개재되고/되거나 1 이상의 C1-4 알킬기로 치환된 C3-6 n-알킬렌을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 대안으로 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로서 나타낼 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00023
Figure 112006063749403-PCT00024
상기 식 중, R1, R2, R3a, R3b, R5a, R5b, R6a, R6b, R7a, R7b, A, G 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식과 관련하여, 당업자는 화학식 I의 화합물에 대하여 하기에 기재한 바람직한 기는 (적절한 경우) 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 (함께 또는 각각) 동일하게 적용된다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 G 기로서 하기 (a) ∼ (f):
(a) -C(O)N(R8a)-C0-3 알킬렌-;
(b) -C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-3 알킬렌-;
(c) -C(O)N(R8a)-C1-3 알킬렌-Q1-;
(d) -C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-;
(e)
Figure 112006063749403-PCT00025
; 및
(f)
Figure 112006063749403-PCT00026
를 들 수 있다.
G가 -C(O)N(R8a)-C0-3 알킬렌-Q1-을 나타내는 경우, 바람직한 L 기로서 하기 (a) ∼ (c):
(a)
Figure 112006063749403-PCT00027
;
(b)
Figure 112006063749403-PCT00028
; 및
(c)
Figure 112006063749403-PCT00029
를 들 수 있다.
G가 -C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-,
Figure 112006063749403-PCT00030
을 나타내는 경우, 바람직한 L 기로서 하기 (a) 및 (b):
(a)
Figure 112006063749403-PCT00031
(b)
Figure 112006063749403-PCT00032
를 들 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물로서
(1) A가 C(O), S(O)2, C(O)NH (NH 부분은 R1에 결합됨) 또는 C1-4 알킬렌을 나타내고;
(2) R1은
(a) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, CN, C3-8 시클로알킬 [할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, SR4b, S(O)2R4b, S(O)2N(H)R4c, N(H)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), C(O)R4i, OC(O)R4i, C(O)OR4i, N(H)C(O)R4i, C(O)N(H)R4i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(b) C3-8 시클로알킬 또는 C4-8 시클로알케닐(이들 2개의 기는 1 또는 2개의 페닐기에 임의 융합되거나 할로, =O, C1-6 알킬, C4-6 시클로알킬 [할로, C1-4 알 킬, C1-4 알콕시 및 페닐 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, SR4b, S(O)2R4b, S(O)2N(H)R4c, N(H)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), OC(O)R4i, C(O)OR4i, N(H)C(O)R4i, C(O)N(H)R4i, 아릴 및 Het2, 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) 아릴, 또는
(d) Het3를 나타내고;
(3) R4a ∼ R4i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐(이들 3개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, 아릴 및 Het4 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C4-6 시클로알킬, C4-6 시클로알케닐(이들 2개의 기는 할로, =O 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 아릴, 또는
(e) Het6
를 나타내고, 단 n이 1 또는 2인 경우 R4b는 H를 나타내지 않고;
(4) R5a는 H, F, 메틸 또는 메톡시를 나타내고;
(5) R5b는 H를 나타내고;
(6) R6a 및 R6b는 모두 H를 나타내거나, 모두 메틸을 나타내거나 모두 F를 나타내고;
(7) R7a 및 R7b는 모두 H를 나타내고;
(8) R2는 H, 할로, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로 [예를 들어, F], OH, 또는 메톡시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)을 나타내고;
(9) R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 또는 F를 나타내고;
(10) 기 G-L는 하기 정의 (a) ∼ (p):
(a ) C(O)N(R8a)-C0-6 알킬렌-Ra,
(b) C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-5 알킬렌-Ra,
(c) C(O)N(R8a)-C0-3 알킬렌-CH=CH-C0-2 알킬렌-Ra,
(d) C(O)N(R8a)-C0-3 알킬렌-C=C-C0-2 알킬렌-Ra,
(e)
Figure 112006063749403-PCT00033
(f)
Figure 112006063749403-PCT00034
(g)
Figure 112006063749403-PCT00035
(h)
Figure 112006063749403-PCT00036
(i)
Figure 112006063749403-PCT00037
(j)
Figure 112006063749403-PCT00038
(k)
Figure 112006063749403-PCT00039
(l)
Figure 112006063749403-PCT00040
(m)
Figure 112006063749403-PCT00041
(n)
Figure 112006063749403-PCT00042
(o)
Figure 112006063749403-PCT00043
(p)
Figure 112006063749403-PCT00044
(상기 식 중, Q1a는 O, NR10a 또는 [N(H)]0-1C(O)-C0-2 알킬렌을 나타냄)
중 임의의 정의에 따른 것이고;
(11) R9는 1 또는 2개의 고리를 포함하고, 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 10원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 할로 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되고;
(12) Het는 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭, 또는 8원, 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고;
(13) R11a는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 OH, 할로, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기 [예를 들어, 마지막 3개의 기 중에서 선택된 1 이상의 치환기]로 임의 치환됨) 중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
(14) R11b는 H, 또는 할로, OH, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 =O 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고;
(15) R11c는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH 및 C1-2 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), =O, =NH, =NOH 및 =N-CN 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고;
(16) R12a ∼ R12c는 독립적으로 H, C1-4 알킬 (하나의 N(R12e)R12f 기로 임의 치환됨) 또는 C3-6 시클로알킬 (예를 들어, H, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬)을 나타내고;
(17) Ra는
(a)
Figure 112006063749403-PCT00045
(b)
Figure 112006063749403-PCT00046
(c)
Figure 112006063749403-PCT00047
(d)
Figure 112006063749403-PCT00048
(e)
Figure 112006063749403-PCT00049
를 나타내고;
(18) Rb는
(a) H,
(b)
Figure 112006063749403-PCT00050
(c)
Figure 112006063749403-PCT00051
(d)
Figure 112006063749403-PCT00052
(e)
Figure 112006063749403-PCT00053
(f)
Figure 112006063749403-PCT00054
(g)
Figure 112006063749403-PCT00055
를 나타내고;
(19) Rc 및 Rd는 독립적으로
(a)
Figure 112006063749403-PCT00056
(b)
Figure 112006063749403-PCT00057
(c)
Figure 112006063749403-PCT00058
을 나타내거나,
(d) Rd는 또한 H를 나타낼 수도 있고;
(20) Q3는 O, S(O)2, S(O)2NH, C(O) 또는 -CH=N-를 나타내고;
(21) Q4는 O 또는 S를 나타내고;
(22) R15는 H, C1-6 알킬, C3-6 알케닐 (이들 중 마지막 2개의 기에는 산소 원자가 임의 개재됨), C3-6 시클로알킬 또는 C1-2 알킬 (아릴로 치환됨)을 나타내고;
(23) R16은 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
(24) R8a ∼ R8c는 H 또는 메틸을 나타내고;
(25) R10a ∼ R10c는 독립적으로 H, 또는 C1-3 알킬 (OH 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
(26) R14a는 C1-2 알킬, C(O)O-C1-5 알킬 (이 기의 알킬부는 페닐로 임의 치환됨) 또는 H (예를 들어, H 또는 C1-2 알킬)를 나타내고;
(27) R14b ∼ R14g는 독립적으로 H, 또는 C1-2 알킬 (마지막 기는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환되나, 바람직하게는 치환되지 않음)을 나타내거나, 또는 R14c는 C4-6 시클로알킬 또는 C(O)O-C1-5 알킬 (이 기의 알킬부는 페닐로 임의 치환됨)을 나타내거나 R14c와 R14d는 함께 0가 임의 개재된 C4-5 n-알킬렌을 나타내고;
(28) 각 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이들 각 기는 하기 (a) ∼ (m):
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-8 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-2 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-2 알킬 및 페닐 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 할로, =O 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬,
(e) OR17a,
(f) SR17b, S(O)2R17b,
(g) S(O)2N(H)R17c,
(h) N(H)S(O)2R17f,
(i) N(H)R17g,
(j) C(O)R17i, C(O)OR17i, OC(O)R17i, C(O)N(H)R17i, N(H)C(O)R17i, N(H)C(O)OR17i,
(k) 페닐 (1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),
(l) Het9 및
(m) Si(CH3)3
중에서 선택된 1 이상의 기로 치환될 수 있고;
(29) R17a ∼ R17i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) 할로, OH, C1-2 알콕시, 페닐 (마지막 기는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨) 및 Het10 중에서 선택된 1 이상의 치환기(예를 들어, 할로, OH, C1-2 알콕시 및 페닐 [1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기)로 임의 치환된 C1-8 알킬,
(c) 할로, =O 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬,
(d) 1 이상의 할로 원자로 임의 치환된 페닐, 또는
(e) Het12,
를 나타내고, 단 R17b는 H를 나타내지 않고;
(30) Het1 ∼ Het12는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 ∼ 13원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하고 이는 하기 (a) ∼ (m):
(a) 할로,
(b) CN,
(c) C1-8 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH 및 C1-2 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) 할로, =O 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬,
(e) =O,
(f) OR19a,
(g) S(O)2R19b,
(h) S(O)2N(H)R19c,
(i) N(H)S(O)2R19f,
(j) N(H)R19g,
(j) C(O)R19i, C(O)OR19i, C(O)N(H)R19i, N(H)C(O)R19i, N(H)C(O)OR19i,
(l) 페닐 (할로로 임의 치환됨) 및
(m) Hetc
중에서 선태된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(31) R19a ∼ R19i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) 할로, OH, C1-2 알콕시 및 페닐 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬,
(c) 할로, =O 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬,
(d) 할로로 임의 치환된 페닐, 또는
(e) Hetf,
를 나타내고, 단 R19b는 H를 나타내지 않고;
(32) Heta ∼ Hetf는 독립적으로 헤테로 원자로서 하나의 산소 원자 또는 황 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 할로 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(33) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기, 뿐만 아니라 알콕시기의 알킬부는 1 이상의 Cl, 또는 특히 F 원자로 치환될 수 있는 화합물을 들 수 있다.
R3a 및 R3b가 모두 동일한 정의를 갖는 화학식 I의 화합물도 바람직하다(즉, R5 및 R6는 모두 H를 나타내거나, 모두 F를 나타내거나 모두 메틸, CH2F, CHF2 또는 CF3를 나타내는 화합물)도 바람직하다.
A가 C(O) 또는 C(O)NH (NH 부분은 R1에 결합됨)를 나타내는 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 또한 R1 이
(a) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐(이들 3개의 기는
(i) C3-8 시클로알킬 (할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴로 임의 치환됨), 아릴 및 Het1 중에서 선택된 하나의 치환기로 임의 치환되고,
(ii) 할로, CN, C4-6 시클로알킬 (할로 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), OR4a, SR4b, S(O)2R4b, S(O)2N(H)R4c, N(H)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), OC(O)R4i, C(O)OR4i, N(H)C(O)R4i, C(O)N(H)R4i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1 이상의 추가의 치환기로 임의 치환됨);
(b) C3-8 시클로알킬 또는 C4-8 시클로알케닐(이들 2개의 기는
(i) 1 또는 2개의 페닐기로 융합되고, 할로, C1-4 알킬 및 C(O)OR4i, 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환되거나,
(ii) 아릴로 치환되고, 할로 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 추가로 임의 치환됨);
(c) 아릴; 또는
(d) Het3
(상기 식 중, R4a ∼ R4c, R4f ∼ R4i 아릴 및 Het1 상기 또는 하기에 정의한 바와 같음)
를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
A가 S(O)2를 나타내는 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 또한 R1이
(a) C1-3 알킬 또는 C2-3 알케닐 (이들 2개의 기는 아릴로 치환되고 1 이상의 할로 원자로 추가로 임의 치환됨);
(b) 할로, OR4a 및 S(O)2R4b 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬;
(c) 할로 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C3-6 모노시클릭 시클로알킬;
(d) 할로, =O 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환된 C6-8 비시클릭 시클로알킬;
(c) 아릴; 또는
(d) Het3
(상기 식 중, R4a 및 R4b는 상기 또는 하기에 정의돤 바와 같음)
를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
A가 C1-6 알킬렌을 나타내는 경우, 화학식 I의 바람직한 화합물로는 또한 R1이
(a) C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐 (이들 2개의 기는 할로 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨);
(b) C3-8 시클로알킬 또는 C4-8 (예를 들어, C4-6) 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, =O, OH, C1-4 알킬, O-C1-4 알킬 {이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 할로[예를 들어, F] 원자로 임의 치환됨} 및 아릴 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 기로 임의 치환됨), 또는, 특히
(c) 아릴 (예를 들어, 나프틸, 또는 특히 페닐), 또는
(d) Het3
(예를 들어, 상기 (b) ∼ (d)에 제시된 기 중 임의의 기)
를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 더 바람직한 화합물로서 G-L 기가 상기 (10)(a), (c), (d), (e), (g), (h), (i), (k), (l), (m), (o) 및 (p)에 제시된 임의의 바람직한 정의에 따르는 화합물을 들 수 있다.
화학식 I의 더 바람직한 화합물로서
(1) A가 C(O), S(O)2, C(O)NH (NH 부분은 R1에 결합됨) 또는 C1-3 알킬렌을 나타내고;
(2) R1은
(a) C1-5 알킬, C2-4 알케닐 (이들 2개의 기는 할로, C6-8 비시클릭 시클로알킬, C3-6 모노시클릭 시클로알킬 {이들 중 마지막 2개의 기는 할로, =O, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 페닐[할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨}, OR4a, SR4b, S(O)2R4b, C(O)R4i, OC(O)R4i, C(O)OR4i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(b) C3-6 시클로알킬 또는 C4-8 (예를 들어, C4-6) 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 1 또는 2개의 페닐 기에 임의 융합되고, 할로, =O, C1-4 알킬, OR4a, C(O)OR4i 및 페닐 [할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨) ,
(c) 아릴, 또는
(d) Het3
를 나타내고;
(3) R4a ∼ R4i는 각각 독립적으로
(a) H,
(b) C1-6 알킬, C2-4 알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시 및 페닐 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C4-6 시클로알킬 (할로 및 C1-2 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(d) 페닐 (할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)
을 나타내고, 단 R4b는 H를 나타내지 않고;
(4) R2는 H, 할로 (예컨대, Cl) 또는 C1-3 알킬 (F로 임의 치환됨)을 나타내고;
(5) R3a 및 R3b는 모두 H를 나타내거나 모두 F를 나타내고;
(6) R5a는 H를 나타내고;
(7) R6a 및 R6b는 모두 H를 나타내고;
(8) G-L 기는 하기 (i) ∼ (xiii):
(i) C(O)N(H)-C0-5 알킬렌-Ra1,
(ii) C(O)N(H)-C0-3 알킬렌-CH=CH-Ra2,
(iii) C(O)N(H)-C1-3 알킬렌-C≡C-CH2-Ra3,
(iv)
Figure 112006063749403-PCT00059
(v)
Figure 112006063749403-PCT00060
(vi)
Figure 112006063749403-PCT00061
(vii)
Figure 112006063749403-PCT00062
(viii)
Figure 112006063749403-PCT00063
(ix)
Figure 112006063749403-PCT00064
(x)
Figure 112006063749403-PCT00065
(xi)
Figure 112006063749403-PCT00066
(xii)
Figure 112006063749403-PCT00067
(xiii)
Figure 112006063749403-PCT00068
(상기 식 중, Q1a는 상기 정의한 바와 같음)
중 임의의 정의에 따른 것이고;
(9) Het는 헤테로 원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 8원 비시클릭, 또는 9원 또는 10원의 고리 융합된 비시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는
(i) 5원 또는 6원인 경우, 완전히 방향족이거나, 완전 포화되거나 단일 불포화되고,
(ii) 8원인 경우, 완전히 방향족이거나, 바람직하게는 완전히 포화되 거나,
(iii) 9원 또는 10원인 경우, 완전히 방향족이거나 부분적으로 포화되고;
(10) R11a는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시 (이들 중 마지막 2개의 기는 H, 할로, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨) 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기(예를 들어, 마지막 3개의 기 중에서 선택된 1 이상의 치환기)를 나타내고;
(11) R11b는 할로 및 C1-3 알킬 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내거나, 바람직하게는 R11b는 H를 나타내고;
(12) R11c는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-3 알킬 (할로 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), =O, =NH 및 =N-CN 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고;
(13) R12a ∼ R12c는 독립적으로 H, C1-3 알킬 (하나의 N(R12e)R12f 기로 임의 치환됨) 또는 C3-5 시클로알킬 (예를 들어, H, C1-3 알킬 또는 C3-5 시클로알킬)을 나타내고;
(14) R12e 및 R12f는 독립적으로 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
(15) Ra1, Ra2 및 Ra3는 상기 정의한 바와 같은 Ra을 나타내는 반면, 바람직하게는 독립적으로
Figure 112006063749403-PCT00069
(상기 식 중, Q31은 O, C(O) 또는 -CH=N-을 나타내고, a는 0 또는, 바람직하게는 1을 나타냄)
를 나타내고;
(16) Rb는
(a) H,
(b)
Figure 112006063749403-PCT00070
(c)
Figure 112006063749403-PCT00071
(d)
Figure 112006063749403-PCT00072
(e)
Figure 112006063749403-PCT00073
(f)
Figure 112006063749403-PCT00074
(g)
Figure 112006063749403-PCT00075
를 나타내고;
(17) Rc는
Figure 112006063749403-PCT00076
를 나타내고;
(18) Rd는
Figure 112006063749403-PCT00077
를 나타내고;
(19) R13a는 H, CN, NH2 또는 OR15를 나타내고;
(20) R13b는 H, NH2, OR15 또는 C(O)OR16를 나타내고;
(21) R13c은 H 또는 OH를 나타내고;
(22) R15는 H 또는 C1-5 알킬을 나타내고;
(23) R16은 아릴로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
(24) R10a는 H 또는 C1-2 알킬 (OH로 임의 치환됨)을 나타내고;
(25) R14a는 H, 메틸, C(O)O-C3-4 알킬 또는 C(O)OCH2-페닐 (예를 들어, 메틸, 또는 바람직하게는 H)을 나타내고;
(26) R14b ∼ R14d 및 R14f ∼ R14g는 독립적으로 메틸을 나타내거나 바람직하게는 H를 나타내거나,
또는 R14c는
1 ∼ 3개의 할로 (예를 들어, F) 원자로 치환된 C1-2 알킬,
C4-5 시클로알킬 (예를 들어, 시클로펜틸),
C(O)O-C3-4 알킬 또는
C(O)OCH2-페닐 (예를 들어, 마지막 3개의 기 중 하나의 기)을 나타내거나,
R14c 및 R14d는 함께 C4 n-알킬렌을 나타내고;
(27) R14e는 H를 나타내거나, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
(28) 각 아릴은 독립적으로 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 이들 각 기는 하기 (a) ∼ (m):
(a) F, Cl, Br,
(b) CN,
(c) C1-6 알킬, C2-3 알케닐 (이들 2개의 기는 F, Cl, C(O)OH, C(O)OCH3 및 페닐 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(d) C3-5 시클로알킬,
(e) OR17a,
(f) S-C1-2 알킬, S(O)2-C1-2 알킬 (이들 2개의 기의 알킬부는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨),
(g) S(O)2NH2, S(O)2N(H)CH3,
(h) N(H)S(O)2-C1-2 알킬 (이 기의 알킬부는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨),
(i) NH2, N(H)C1-2 알킬,
(j) CHO, C(O)-C1-4 알킬 (이 기의 알킬부는 1 이상의 F 또는 Cl 원자로 임의 치환됨), C(O)OH, C(O)O-C1-4 알킬, C(O)NH2, C(O)N(H)-C1-4 알킬, N(H)C(O)-C1-4 알킬, N(H)C(O)O-C1-4 알킬,
(k) 페닐 (F, Cl 및 Br 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환됨),
(l) Het9 및
(m) Si(CH3)3
중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(29) R17a는
(a) H,
(b) 페닐 또는 F, Cl 및 Het10 중에서 선택된 1 이상의 치환기 (예를 들어, F 및 Cl 중에서 선택된 1 이상의 치환기)로 치환된 C1-5 알킬,
(c) C3-5 시클로알킬 또는
(d) F, Cl 및 Br 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환된 페닐
을 나타내고
(30) Het1는 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 ∼ 10원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, C1-4 알킬, =O 및 OH 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
(31) Het3는 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 ∼ 13원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 하기 (a) ∼ (m):
(a) F, Cl, Br,
(b) C1-4 알킬 (F, Cl 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(c) C3-5 시클로알킬,
(d) =O,
(e) OH, O-C1-2 알킬 (F 및 Cl 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(g) S(O)2-C1-2 알킬 (마지막 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨), S(O)2-페닐 (이 기의 페닐부는 F, Cl, Br, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환됨),
(h) S(O)2NH2, S(O)2N(H)-C1-2 알킬,
(i) N(H)S(O)2-C1-2 알킬,
(j) NH2, N(H)-C1-2 알킬,
(j) C(O)-C1-4 알킬, C(O)-페닐 (이 기의 페닐부는 F, Cl, Br, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환됨), C(O)OH, C(O)O-C1-4 알킬, C(O)NH2, C(O)N(H)-C1-4 알킬, N(H)C(O)-C1-4 알킬, N(H)C(O)O-C1-4 알킬,
(l) 페닐 (F, Cl 및 Br 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환 됨) 및
(m) Hetc
중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 치환될 수 있으며;
(32) Het9는 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, C1-4 알킬, =O 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(33) Het10는 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내과, 상기 헤테고시클릭기는 F, Cl, Br, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
(34) Hetc는 헤테로원자(들)로서 하나의 산소 원자 또는 황 원자 (예를 들어, 하나의 산소 원자) 및/또는 1 ∼ 3개 (예를 들어, 1개 또는 2개)의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 이상의 치환기 (예를 들어, F, Cl, Br 및 메틸 중에서 선택된 1 이상의 치환기)로 치환될 수 있는 것인 화합물을 들 수 있다.
Ra1의 가장 바람직한 정의로서
Figure 112006063749403-PCT00078
Figure 112006063749403-PCT00079
(상기 식 중, R13a은 상기 정의한 바와 같으나, OH, CN 또는 NH2를 나타내는 것이 바람직하고, Q31 및 R14e 상기 정의한 바와 같음)
를 들 수 있다.
Ra2 및 Ra3의 더 바람직한 정의로서 -N(H)R14c (식 중, R14c는 C1-2 알킬을 나타내거나, 바람직하게는 H를 나타냄)를 들 수 있다.
화학식 I의 훨씬 더 바람직한 화합물로서 G-L 기가 하기 정의 (1) ∼ (6) 중 임의의 정의를 따르는 화합물을 들 수 있다:
(1)
Figure 112006063749403-PCT00080
상기 식 중, aa는 0, 1 또는 2 (예컨대, 2, 또는 특히 1)를 나타내고;
Rb는 전술한 바와 같으나, 특히 테트라졸-1-일, H
Figure 112006063749403-PCT00081
(상기 식 중, R13b는 전술한 바와 같으나, 특히 NH2, 또는 바람직하게는 H를 나타냄)
(예를 들어, 마지막 3개의 기 중 하나의 기)
를 나타내고;
R14c는 상기 정의한 바와 같으나, 특히 1 ∼ 3개의 F 원자(예를 들어, CH2CF3), H, 시클로펜틸 또는 C(O)O-C3-4 알킬 (예를 들어, 마지막 3개의 기 중 하나의 기)로 임의 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
R11a는 상기 정의한 바와 같으나,
(i) Rb가 H를 나타내는 경우, R11a는 특히 F, Cl, OH, 메틸 (OH, 또는 특히 C(O)N(R12b)R12c로 임의 치환됨) 및 메톡시 (C(O)N(H)R12b로 치환됨) 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고,
(ii) Rb가 -C(=NR13b)NH2를 나타내는 경우, R11a는 F 및 OH 중에서 선택된 1 또 는 2개의 치환기를 나타내거나, 바람직하게는 R11a는 H를 나타내고,
(iii) Rb가 -(CH2)0-3-N(H)R14c를 나타내는 경우, R11a는 특히 H, 또는 F, Cl, OH, 메틸, 메톡시 및 CF3 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기 (예를 들어, H, 또는 Cl, OH 및 메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기, 또는 바람직하게는 단일한 Cl 치환기)를 나타낸다.
(2)
Figure 112006063749403-PCT00082
상기 식 중, Rc는 -C(=NR13b)NH2를 나타내거나, 특히 -N(H)R14c를 나타내고, 이들 기는 CH2 기의 결합 지점에 대하여 4-위치에 결합되는 것이 바람직하고;
R13b 및 R14c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타낸다.
(3)
Figure 112006063749403-PCT00083
상기 식 중, Z1은 -CH2C≡C-, -CH=CH-, C(O)CH2 또는, 바람직하게는, C(O) 또는 -(CH2)ab-를 나타내고;
Z1이 -CH2C≡C-, -CH=CH-를 나타내는 경우, Het는 1개, 또는 특히 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
Z1이 C(O)CH2를 나타내는 경우, Het는 1개, 또는 특히 2개의 질소 원자를 함유하는 6원의 완전 포화 헤테로시클릭기를 나타내고;
Z1이 C(O)를 나타내는 경우, Het 2개, 또는 특히 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
Z1이 -(CH2)ab-를 나타내는 경우, Het는 헤테로원자(들)로서
(a) 황 원자, 또는
(b) 질소 원자, 및 임의로 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자
를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 또는 9원 또는 10원 고리 융합된 비시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고,
상기 헤테로시클릭기는
(i) 5원 또는 6원인 경우, 완전한 방향족이거나 완전히 포화되고,
(ii) 9원 또는 10원인 경우, 완전한 방향족이거나 부분적으로 방향족이고;
ab는 0 ∼ 3을 나타내는 반면, 바람직하게는 1 또는 2를 나타내고, Het가 5원인 경우, 또한 바람직하게는 3을 나타내고;
Rd는 H, -C(=NR13b)NH2 또는 -N(H)R14c를 나타내는 반면, Het가 5원 또는 10원인 경우, Rd는 특히 -N(H)R14c를 나타내고;
R11c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내거나, 또는
(I) Het가 6원 방향족인 경우 (예를 들어, 피리디닐기), F, Cl, 메틸 및 CH2OH 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내고,
(II) Het가 6원이고 완전히 포화된 경우, 메틸 또는 =NH 치환기를 나타내며;
R13b는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내고;
R14c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내거나, Het가 6원인 경우 메틸을 나타낸다.
(4)
Figure 112006063749403-PCT00084
상기 식 중, Q1a는 O 또는 NR10a를 나타내고;
R10a는 H, 메틸 또는 -CH2CH2OH를 나타내고;
Het는 2개의 질소 원자, 또는 바람직하게는 1개의 질소 원자를 함유하는 6원 또는 10원의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
Rd는 H 또는 -N(H)R14c를 나타내고;
R14c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내고;
R11c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내고, Het가 2개의 질소 원자를 함유하는 경우, Cl을 나타낸다.
(5)
Figure 112006063749403-PCT00085
상기 식 중, Q2a는 N 또는 CH를 나타내고;
ac는 0 또는 1을 나타내나, Q2a가 CH를 나타내는 경우, 바람직하게는 1을 나타내고;
Het는 2개의 질소 원자, 또는 바람직하게는 1개의 질소 원자를 함유하는 6원의 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리디닐기, 예컨대 피리딘-4-일기)를 나타내고;
Rd 및 R11c는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타내고;
(6)
Figure 112006063749403-PCT00086
상기 식 중, Z2 및 Z3 독립적으로 H 또는 F를 나타내는 반면, 바람직하게는 Z2 및 Z3는 모두 H를 나타내거나 모두 F를 나타내고;
Z4는 -(CH2)2C(O)-를 나타내거나, 바람직하게는 -CH2C(O)-, -CH2O-,
-CH2-C(H)=N- 또는 -C(H)=N-를 나타내고;
R13a는 상기 정의한 바와 같으나, 바람직하게는 H를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이후 "본 발명의 화합물"로서도 일컫는 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
Figure 112006063749403-PCT00087
상기 식 중, X1은 CH 또는 N을 나타내고;
X1이 CH를 나타내는 경우
(a) Rx는 상기 Rb에 대한 정의와 동일하고,
(b) Ry는 상기 R11a에 대한 정의와 동일하며;
X1이 N을 나타내는 경우
(a) Rx은 상기 Rd에 대한 정의와 동일하고,
(b) Ry는 상기 R11c에 대한 정의와 동일하며;
r은 1 ∼ 3을 나타내고;
R1, R2, R3a, R3b, R11a, R11c, Rb, Rd 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Ic의 바람직한 화합물로서
X1이 CH를 나타내는 경우, Rx는 테트라졸-1-일, H, (CH2)1-2N(H)R14c (예를 들어, CH2N(H)R14c) 또는
Figure 112006063749403-PCT00088
(예를 들어, 이들 3개의 기 중 임의의 기)를 나타내고;
X1이 N을 나타내는 경우, Rx는 H, 또는 -N(H)R14c를 나타내고;
X1이 CH를 나타내는 경우, Ry는 H, 또는 할로, C1-2 알킬, C1-2 알콕시 (이들 중 마지막 2개의 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨), OH, CH2OH 및 OCH2C(O)N(H)R12b 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기 (예를 들어, H 또는 1 ∼ 3개의 할로 원자)를 나타내고;
X1이 N을 나타내는 경우, Ry는 H, 또는 할로 및 C1-2 알킬 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고;
R12b는 H를 나타내거나, 바람직하게는 N(CH3)2로 임의 치환된 C1-3 알킬 (예를 들어, 에틸 또는 (CH2)2-3N(CH3)2, 특히 (CH2)3N(CH3)2)을 나타내고;
r은 2, 또는 특히 1을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ic의 특히 바람직한 화합물로서,
A는 C(O), S(O)2, C(O)NH (NH 부분은 R1에 결합됨) 또는 C1-3 (예를 들어, C1-2) 알킬렌 (1 이상의 F 원자로 임의 치환됨(예를 들어, 비치환됨))을 나타내고;
R1은
(a) 페닐로 치환된 C1-3 알킬 (할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 [이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
(b) 페닐 또는 나프틸 (이들 2개의 기는 CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 {이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨}, O-페닐, O-CH2-Het10 및 Het9 중에서 선택된 1 이상의 치환기 {예를 들어, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 [이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기}로 임의 치환됨),
(c) 헤테로원자(들)로서 산소 원자 또는 황 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 (바람직하게는, 방향족) 헤테로시클릭기로서, F, Cl, Br, =O, OH, C1-4 알킬 (마지막 기는 1 이상의 할로 원자 또는 OH로 임의 치환됨), C1-4 알콕시, S(O)2-페닐, C(O)-페닐, 페닐 및 Hetc (예를 들어, F, Cl, Br, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기, 예컨대 F, Cl, Br 및 C1-4 알킬 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기) 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로시클릭기,
(d) 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 헤테로원자 (예를 들 어, 2개의 산소 원자)를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 (바람직하게는 부분적으로 방향족) 헤테로시클릭기로서, F, Cl, Br, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 치환기로 임의 치환되는 헤테로시클릭기,
(e) C1-5 알킬, 또는
(f) C4-7 시클로알킬 또는 C5-7 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 1 이상의 메틸기로 임의 치환됨)
(예를 들어, R1은 상기 (a) ∼ (c)에서 정의한 바와 같은 기를 나타냄);
을 나타내고;
Het9는 헤테로원자(들)로서 1개의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl 및 메틸 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Het10는 헤테로원자(들)로서 1개의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, 메틸 및 메톡시 중에서 선택된 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
Hetc는 헤테로원자(들)로서 1개의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 F, Cl, Br, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 메틸 또는 할로 (예컨대, Cl)를 나타내고;
R3a 및 R3b는 모두 H를 나타내고;
X1이 CH를 나타내고 Rx가 H를 나타내는 경우, Ry는 OH, 메틸, CH2OH, OCH2C(O)N(H)R12b 및 할로 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기 (특히 1 ∼ 3개의 할로 원자 [예를 들어, 1 ∼ 3개의 Cl 원자, 예컨대 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 2- 및 5- 위치에 결합된 2개의 Cl 원자])를 나타내고;
X1이 CH를 나타내고 Rx가 (CH2)1-2N(H)R14c를 나타내는 경우, Ry는 H, 또는 바람직하게는 할로, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 (이들 중 마지막 2개의 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내고 (그리고 특히 Ry는 1 또는 2개의 할로 원자 [예를 들어, 1 또는 2개의 Cl 원자, 예컨대 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 3- 위치에 결합된 Cl 원자]를 나타냄);
X1이 CH를 나타내고 Rx가 테트라졸-1-일을 나타내는 경우, Ry는 1 또는 2개의 할로 (예를 들어, Cl 원자), 또는 바람직하게는 H를 나타내고;
X1이 CH를 나타내는 경우, RX가
Figure 112006063749403-PCT00089
를 나타내는 경우, Ry는 1 또는 2개의 F 원자, 또는 바람직하게는 H를 나타내고;
X1이 CH를 나타내는 경우,
Figure 112006063749403-PCT00090
기는 존재하는 경우 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 3-위치, 또는 바람직하게는 4-위치에 결합되고;
X1이 CH를 나타내는 경우, (CH2)1-2N(H)R14c 기는, 존재하는 경우 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 5-위치, 또는 바람직하게는 6-위치에 결합되며;
X1이 CH를 나타내는 경우, 테트라졸-1-일 기는, 존재하는 경우, (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 5-위치, 또는 바람직하게는 6-위치에 결합되고;
R13b는 OH, OCH3 , 또 바람직하게는, C(O)OCH2-페닐 또는 H를 나타내고;
X1이 N을 나타내고 Rx가 H를 나타내는 경우, Ry는 H, 또는 바람직하게는 할로(예를 들어, F) 및 메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기를 나타내고;
X1이 N을 나타내고 Rx가 -N(H)R14c를 나타내는 경우, Ry는 H 또는 1 또는 2개의 메틸기 (예를 들어, H 또는 메틸)를 나타내고;
R14c는 CH2CF3, H, 시클로펜틸 또는 C(O)O-C4 알킬 (예를 들어, 마지막 3개의 기 중 하나의 기, 예컨대 C(O)O-C4 알킬 (예를 들어, C(O)O-tert-부틸), 또는 바람직하게는 H)을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
더 바람직한 화학식 Ic의 화합물로서
A는 C(O), C(O)NH (NH 부분은 R1에 결합됨), 또는 특히 S(O)2 또는 C1-3 (예를 들어, C1-2) 알킬렌 (2개의 F 원자에 의해 임의로 겜(gem) 이치환됨)을 나타내고;
R1은
(a) 페닐로 치환된 C1-2 알킬 (F, Cl 및 Br 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
(b) 페닐 (F, Cl, Br, CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 {1 이상의 F 원자로 임의 치환되어 이에 따라, 예를 들어 C1-2 알킬, CF3, C1-2 알콕시 또는 OCF3를 형성함}, O-페닐, O-CH2-Het10 및 Het9 중에서 선택된 1 이상의 치환기 {예컨대, F, Cl, Br, C1-3 알킬 [1 이상의 F 원자로 임의 치환되어 이에 따라, 예를 들어 C1-2 알킬 또는 CF3를 형성함] 및 C1-3 알콕시 [예를 들어, C1-2 알콕시] 중에서 선택된 1 이상의 치환기}로 임의 치환됨);
(c) 나프틸 (예를 들어, 1-나프틸), 또는
(d) F, Cl, (N-)옥소, OH, C1-4 알킬 (예컨대, 메틸, 상기 C1-4 알킬기는 1 이상의 할로 원자 또는 OH로 임의 치환됨), 또는, 특히 C1-4 알콕시 (예를 들어, tert-부톡시 또는 메톡시) 또는 Hetc (F, Cl, C1-2 알킬, 또는, 특히 C1-2 알콕시 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된, 예컨대 피리디닐 [예를 들어, 피리딘-3-일]) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환딘 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일),
(e) F, Cl, 및 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피리도닐 (예를 들어, 2-피리돈-3-일);
(f) F, Cl 및 메틸 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일);
(g) 헤테로원자(들)로서 산소 원자 또는 황 원자 및/또는 1 ∼ 3개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭기로서, F, Cl, C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸) 중에서 선택된 1 ∼ 4개 (예를 들어, 1 ∼ 3개)의 치환기, C1-4 알콕시 (예를 들어, 메톡시), S(O)2-페닐, C(O)-페닐, 페닐, 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일), 1,3,4-트리아졸릴 (예를 들어, 1,3,4-트리아졸-1-일), 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐) 및 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일)로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (예를 들어, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 또는 티에닐),
(h) 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조모르폴리닐, 벤조디옥사닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 또는 특히, 벤조디옥솔릴 또는 퀴놀리닐 (상기 기 모두는 F, Cl, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시 중에서 선택된 1 이상 (예를 들어, 1 ∼ 3개)의 치환기로 임의 치환됨),
(i) C1-4 알킬 (예를 들어, 이소프로필 또는 tert-부틸), 또는
(j) 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 C7 비시클릭 시클로알케닐 (예를 들어, 비시클로[2.2.1]헵탄) (상기 3개의 기는 1 또는 4개의 메틸기로 임의 치환됨)
(예를 들어, R1은 상기 (a) ∼ (d), 또는, 특히 (a) ∼ (c)에 정의한 기를 나타냄)
을 나타내고;
Het9는 헤테로원자(들)로서 하나의 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원의 포화 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1 또는 2개의 메틸 치환기로 임의 치환되고;
Het10은 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 모노시클릭 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 Cl 및 메틸 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
Hetc는 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 Cl 및 메틸 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 메틸을 나타내고;
X1는 CH 또는 N (예를 들어, CH)을 나타내고;
X1이 CH를 나타내는 경우, Rx는 (CH2)r 기의 결합 지점에 대해 4-위치에 결합된
Figure 112006063749403-PCT00091
를 나타내거나, Rx는 또한 테트라졸-1-일, 또는 특히 CH2N(H)R14c를 나타낼 수도 있고 (상기 마지막 2개의 기는, 예를 들어 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 6-위치에 결합됨);
Rx는 대안으로 H를 나타낼 수 있고, X1이 CH를 나타내는 경우, Ry는 OH, 메틸, CH2OH, OCH2C(O)N(H)R12b 및 할로 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기를 나타내고;
R13b는 C(O)OCH2-페닐 또는 바람직하게는 H를 나타내고;
R14c는 C(O)O-tert-부틸, 또는 특히 H, 에틸, CH2CF3 또는 시클로펜틸 (예를 들어, H 또는 시클로펜틸)을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ic의 기타 바람직한 화합물로서
A는 CH(CH3)CH2 [이 기에서 (CH(CH3) 단위는 R1에 결합됨), 또는, 특히 CH2, (CH2)2 또는 CF2CH2 [마지막 기에서 CF2 단위는 R1에 결합됨]를 나타내고;
R1은
(a) 이소프로필 또는 tert-부틸,
(b) 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔,
(c) 할로 (예를 들어, F 또는 Cl), CN, 메틸, CF3, 메톡시, OCF3, 페녹시, 모르폴린-4-일 또는 O-CH2-(2-클로로티아졸-5-일) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 페닐,
(d) Cl, 메틸 및 페닐 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 이미다졸릴,
(e) 메틸, 페닐 및 2-티에닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 이속사졸-3-일 또는 이속사졸-4-일),
(f) 1 또는 2개의 메틸기로 임의 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-5-일),
(g) Cl 또는 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일)로 임의 치환된 티에닐 (예를 들어, 티엔-2-일),
(h) Cl, 메틸, 에틸, 페닐 및 모르폴린-4-일 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 피라졸-4-일),
(i) 메틸, S(O)2-페닐, C(O)-페닐 및 1,3,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 피롤릴 (예를 들어, 피롤-2-일 또는 피롤-3-일),
(j) OH, 메톡시 또는 모르폴린-4-일로 임의 치환되고, 임의로 N-옥시드의 형태인 피리디닐 (예를 들어, 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일),
(k) 피리도닐 (예를 들어, 2-피리돈-3-일),
(l) 피라지닐 (예를 들어, 피라진-2-일),
(m) 할로 (예를 들어, Cl)로 임의 치환된 벤조디옥솔릴 (예를 들어, 5-벤조 디옥솔릴),
(n) 메틸로 임의 치환된 벤조모르폴리닐 (예를 들어, 7-벤조모르폴리닐);
(o) 2,1,3-벤족사디아졸릴 (예를 들어, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일),
(p) 2,3-디히드로벤조푸라닐 (예를 들어, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일) 또는
(q) 퀴놀리닐 (예를 들어, 8-퀴놀리닐)
을 나타내고;
Figure 112006063749403-PCT00092
기는
Figure 112006063749403-PCT00093
를 나타내고;
Ro는 H, F, Cl, OH, 메틸, 또는 특히, 테트라졸-1-일, OCH2C(O)N(H)R12b 또는 CH2N(H)R14c을 나타내고;
Rm은 H, 메틸, CF3, 메톡시, F, 또는 특히, Cl을 나타내고 (예를 들어,
(a) Ro가 H 또는 Cl을 나타내는 경우, Rm은 Cl을 나타내고;
(b) Ro가 OH 또는 메틸을 나타내는 경우, Rm은 F, 또는 특히 Cl을 나타내며;
(c) Ro가 테트라졸-1-일, OCH2C(O)N(H)R12b 또는 CH2N(H)R14c를 나타내는 경우, Rm은 H, 메틸, CF3, 메톡시, F, 또는 가장 바람직하게는, Cl을 나타내고);
Rya는 H, 또는 특히 메틸을 나타내는 화합물을 들 수 있다.
훨씬 더 바람직한 화학식 Ic의 화합물의 구체예에서, Rx는 (CH2)r 기의 결합 지점에 대하여 4-위치에 결합된
Figure 112006063749403-PCT00094
를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 또한 이후 "본 발명의 화합물"로서도 일컫는 하기 화학식 Id 및 Ie의 화합물이다:
Figure 112006063749403-PCT00095
Figure 112006063749403-PCT00096
상기 식 중, s는 2 ∼ 4를 나타내고;
t는 1 ∼ 3을 나타내고;
u 및 v는 독립적으로 0 ∼ 2를 나타내며, u와 v의 합은 1 또는 2이고; R1, R2, R3a, R3b, R13a, R13b, R14a 및 R14b는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 Id의 바람직한 화합물로서
s가 3, 또는 특히 2를 나타내고;
R13a 및 R14a가 모두 H를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
화학식 Ie의 바람직한 화합물로서
t가 2, 또는 특히 1을 나타내고;
u 및 v가 모두 1을 나타내며;
R13b 및 R14b가 모두 H를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
모호함을 피하기 위하여, 화학식 Ic, Id 및 Ie의 화합물에 대하여 상기 제시한 기에 대한 바람직한 정의는 또한, 적절한 경우, 화학식 I의 화합물 중 동일한 기에 대한 바람직한 정의이기도 하다.
본 발명의 화합물은 이후 개시된 실시예의 화합물을 포함한다.
제조
화학식 I의 화합물 (화학식 Ic, Id 및 Ie의 화합물을 포함함)은, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 당업자에게 잘 공지되어 있는 기술에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
(a) G기가 하기 (i) ∼ (v)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어 커플링제 (예를 들어, DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP 또는 TBTU 중 염화옥살릴), 적절한 염기 (예를 들어, 피리딘, DMAP, TEA, 2,4,6-콜리딘 또는 DIPEA) 및 적절한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 아세토니트릴, EtOAc 또는 DMF)의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링하는 공정:
(i) C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
(ii) C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
(iii) C(O)N(R8b)-C2-3 알키닐렌-(Q1)a-,
(iv)
Figure 112006063749403-PCT00097
(v)
Figure 112006063749403-PCT00098
(상기 식 중, Q2a는 N 또는 NHCH를 나타냄);
(b) G가
Figure 112006063749403-PCT00099
을 나타내고, L이 La (상기 정의한 바와 같은 L을 나타냄)를 나타내나, 단 L은 CO 알킬렌-Ra를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물의 경우, 적절한 용매 (예를 들어, 피리딘, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 THF)의 존재 하에 및 임의로 적절한 촉매 ( 예를 들어, (n-Bu)4NF, 이는 특히 반응 용매가 THF인 경우 이용할 수 있음)의 존재 하에 예를 들어, 승온 (예를 들어, 60℃ 내지 환류 온도)에서 하기 화학식 IV의 화합물을 환화 반응시키는 공정;
(c) Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 -C(=NH)NH2, -C(=NNH2)NH2 또는 -C(=NOH)NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 적절한 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에, 예를 들어, 상온 (예를 들어, 15 ∼ 25℃) 내지 승온 (예를 들어, 60℃ 내지 환류 온도)에서 당업자에게 공지된 조건 (예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999)]에서 기재된 조건) 하에 하기 화학식 V의 화합물과 적절한 암모니아 공급원, 히드라진 또는 히드록실아민 (예를 들어, 암모니아 가스, 아세트산암모늄, 히드라진, 히드라진 모노히드로클로라이드, 히드록실아민 또는 히드록실아민 히드로클로라이드)을 반응시키는 공정;
(d) R13a, R13b 또는 R13c가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어, 당업자에게 공지된 조건 하에, R13a, R13b 또는 R13c가 (적절한 경우) C(O)O-CH2아릴 (예를 들어, C(O)O-벤질)을 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 탈보호하는 공정 (예컨대, 적절한 촉매 (예를 들어, Pt/C, 또는 특히 Pd/C), 적절한 용매 (예를 들어, 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 특히 메탄올), 및 임의로 산 (예를 들어, HCl)의 존재 하에 수소화하는 공정);
(e) R14c가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 당업자에게 공지된 조건 하에 R14c가 C(O)O-C1-6 알킬(예를 들어, C(O)O-tert-부틸)을 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 탈보호하는 공정 (예를 들어, 예컨대 R14c가 C(O)O-tert-부틸을 나타내는 화합물의 탈보호를 위한 산 또는 염기 가수분해시키는 공정, 적절한 용매 (예를 들어, 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 특히 메탄올)의 존재 하에 HCl 가스와 반응시키는 공정, 또는 임의로 적절한 용매, 예컨대 DCM의 존재 하의 유사 상온[예를 들어, 0 ∼ 4℃]에서 트리플루오로아세트산과 반응시키는 공정);
(f) 예를 들어, 당업자에게 공지된 조건 하에(예컨대, 적절한 염기(예를 들어, K2CO3 또는 피리딘) 및 적절한 용매 (예를 들어, DCM)의 존재 하에 상온(예를 들어, 0℃)에서) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 공정;
(g) A가 C(O)NH를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어, 당업자에게 공지된 조건 하에(예컨대, 적절한 용매(예를 들어, DCM)의 존재 하에 상온(예를 들어, 15 ∼ 25℃)에서) 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시키는 공정;
(h) A가 C1-6 알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어, 당업자에게 공지된 조건 하에(예를 들어, 적절한 용매(예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 상온(예컨대, 15 ∼ 25℃)에서), 당업자에게 공지된 조건(예컨대, 적절한 용매(예 를 들어, 에탄올)의 존재 하의 환류) 하에 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시킨 후 후 환원제(예를 들어, NaBH3CN)의 존재 하의 환원시키는 공정: 또는
(i) Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 -C(=NCN)NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 당업자에게 공지된 조건 하에(예를 들어, 적절한 염기(예컨대, 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 알콕사이드) 및 적절한 용매(예컨대, 저급 알킬 알콜, 예컨대 에탄올)의 존재 하에) Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 각각 -C(=NH)NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물과 브롬화시아노겐을 반응시키는 공정
을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112006063749403-PCT00100
(상기 식 중, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D 및 E는 상기 정의한 바와 같음);
H-Ga-L
(상기 식 중, L은 상기 정의한 바와 같고, Ga는
(i) -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
(ii) -N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
(iii) -N(R8b)-C2-3 알키닐렌-(Q1)a-,
(iv)
Figure 112006063749403-PCT00101
(v)
Figure 112006063749403-PCT00102
[상기 식 중 Q2a는 N 또는 NHCH를 나타내고, R8a, R8b, R8c, R9, Q1, Q2b 및 a는 상기 정의한 바와 같음]
를 나타냄);
Figure 112006063749403-PCT00103
(상기 식 중, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D, E 및 La은 상기 정의한 바와 같음);
Figure 112006063749403-PCT00104
(상기 식 중, Lb는 상기 정의한 바와 같은 L을 나타내고, 단 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 (적절한 경우) 시아노 또는 -C(=NH)O-C1-4 알킬기로 대체될 수 있으며, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D, E 및 G는 상기 정의한 바와 같음);
Figure 112006063749403-PCT00105
(상기 식 중, 점선, R2, R3a, R3b, A, D, E, G 및 L은 상기 정의한 바와 같음);
R1-A-Lg1
(상기 식 중, Lg1는 적절한 이탈기(예를 들어, 할로, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 OH)를 나타내고, R1 및 A는 상기 정의한 바와 같음);
R1-N=C=O
(상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같음);
R1-C0-5 알킬렌-CHO
(상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같음).
화학식 II의 화합물은 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에 하기 화학식 X의 화합물을 가수분해함으로써 (예를 들어, 알칼리 금속 수산화물(예를 들어, LiOH, 또는 특히 NaOH) 및 적절한 용매(예를 들어, 물, THF, 메탄올 또는 이의 혼합물)의 존재 하에 염기성 가수분해시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00106
(상기 식 중, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D 및 E는 상기 정의한 바와 같음).
화학식 IV의 화합물은 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에(예를 들어, WO 01/79262에서 기재되어 있는 조건, 예컨대 커플링제(예를 들어, EDC) 및 적절한 용매(예를 들어, DMF)의 존재 하에 상온(예를 들어, 15 ∼ 25℃)에서) 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물을 커플링함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00107
상기 식 중, La는 상기 정의한 바와 같다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 일부 경우, 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 특정 화합물(예를 들어, Rb, Rc 또는 Rd는 H를 나타내고, R11a, R11b 또는 R11c는 각각 CN을 나타내는 화합물)과 동일하다. 이러한 점에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 본원에서 기재한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 선행 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에서 하기 화학식 XII의 화합물을 환원시킴으로써 (예컨대, 적절한 산(예를 들어, 아세트산 또는 염산)의 존재 하에, 및 임의로 적절한 용매(예를 들어, 메탄올)의 존재 하에 아연 금속(예를 들어, 아연 분말 또는 철 금속 분말)과 반응시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00108
상기 식 중, 점선, R2, R3a, R3b, D, E, G 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 대안으로 선행 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에(예를 들어, 적절한 염기(예컨대, Cs2CO3) 및 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에 상온(예컨대, 15 ∼ 25℃)에서), 하기 화학식 XIII의 화합물과 O-(디페닐포스피닐)히드록실아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00109
상기 식 중, 점선, R2, R3A, R3b, D, E, G 및 L은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 선행 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에, 하기 화학식 XIV의 알콜을 산화시킴으로써(예컨대, 적절한 용매(예컨대, DCM)의 존재 하에 PCC, 염화옥살릴 및 DMSO(Swern 산화), 또는 특히 데스-마틴 피리오디난(Dess-Martin periodinane)과 반응시킴으로써) 제조할 수 있다.
Figure 112006063749403-PCT00110
화학식 X의 화합물은, 예를 들어 선행 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 (예를 들어, 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 처리 단계 (f), (g) 및 (h)에서 기재한 조건) 하에 화학식 XV의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00111
상기 식 중 , 점선, R2, R3a, R3b, D 및 E은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 XI의 화합물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 대하여 상기 처리 단계 (c)에서 기재한 조건 하에 하기 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물과 히드록실아민 또는 이의 산 첨가염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
NC-(CH2)0-4-La
Figure 112006063749403-PCT00112
상기 식 중, La는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 I 및 XIX의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 I 및 XX의 화합물과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지된 조건 하에 하기 화학식 XVIII의 카르복실산을 환원시킴으로써(예컨대, 적절한 용매(예컨대 THF)의 존재 하에 LiAlH4, 또는 특히 보란과 반응시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00113
상기 식 중, R1은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XV의 화합물은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 조건 하에 하기 화학식 XIX의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00114
상기 식 중, 점선, R2, R3a, R3b, D 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XV의 화합물은 대안으로, 예를 들어 화학식 VI의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 바와 같은 조건 하에 하기 화학식 XX의 화합물과 O-(디페닐포스피닐)히드록실아민을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00115
상기 식 중, 점선, R2, R3a, R3b, D 및 E은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XIX의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에 상기 정의한 바와 같은 화학식 XX의 해당 화합물을 니트로소화시킴으로써(예를 들어, 적절한 용매(예를 들어, 디에틸 에테르)의 존재 하에 및 임의로 적절한 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 니트로소화제(예컨대, 아질산, NOCl, N2O3, N2O4, 또는 특히, C1-6 알킬 니트라이트(예를 들어, tert-부틸 니트라이트))와 반응시킴으로써) 제조할 수 있다.
화학식 XX의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에 하기 화학식 XXI의 화합물을 에스테르화시킴으로써 (예를 들어, 적절한 산(예를 들어, HCl) 및 적절한 용매(예를 들어, C1-4 알킬 알콜(예컨대, 메탄올), 물, 또는 이의 혼합물의 존재 하의 에스테르화시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00116
상기 식 중, R2, R3a, R3b, D 및 E는 상기 정의한 바와 같다.
점선이 부재하는 화학식 XX의 화합물은 대안으로, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에(예를 들어, 저온(예컨대, -78 ∼ 10℃)에서, 적절한 용매(예컨대, THF)의 존재 하에), 적절한 염기(예를 들어, 금속 수소화물, 또는 특히 금속 아미드(예컨대, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드)의 존재 하에, 하기 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식 XXIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00117
Figure 112006063749403-PCT00118
상기 식 중, R2, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 상기 정의한 바와 같고,
상기 식 중 Lg2는 적절한 이탈기 (예를 들어, 할로 또는 OS(O)2R', 식 중 R'는, 예를 들어 C1-4 알킬, C1-4 퍼플루오로알킬, 페닐, 톨루일 또는 벤질을 나타냄)를 나타내고, R3a 및 R3b는 상기 정의한 바와 같다.
점선이 결합을 나타내는 화학식 XXI의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에서 하기 화학식 XXIV의 화합물을 가수분해시킴으로써 (예를 들어, 진한 HBr 중 환류함으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00119
상기 식 중, R2, R3a, R3b, R5a 및 R5b은 상기 정의한 바와 같다.
점선이 부재하는 화학식 XXI의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건(점선이 결합인 화학식 XXI의 화합물에 대하여 상기 언급한 조건) 하에 하기 화학식 XXV의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00120
상기 식 중, R2, R3a, R3b, R6a, R6b, R7a 및 R7b는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XXII의 화합물은, 적절한 용매(예컨대, 아세트산에틸, 물 또는 이의 혼합물)의 존재 하에, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에 (예를 들어, 상온(예컨대, 15 ∼ 25℃)에서), 하기 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체를 적절한 산화제(예를 들어, H2O2, (PhIO)n, Hg(OAc)2, 특히 RuO4, 상기 마지막 시약은 RuO2의 원위치 산화에 의해 (예를 들어, 과량의 NaIO4에 의해) 형성될 수 있음)로 산화시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00121
상기 식 중, R2, R6a, R6c, R7a 및 R7b는 상기 정의함 바와 같다.
당업자는, 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XX의 해당 화합물로 전환시키기 위해서는, 반응 단계 중 임의의 단계 또는 모든 단계에서, 피페리돈 고리계의 N-H기를 보호할 필요가 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 목적을 위한 적절한 보호기로서 벤질옥시카르보닐, 및 특히 tert-부틸옥시카르보닐을 들 수 있다. 보호기는 도입한 후 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에 제거할 수 있다. 보호기는 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXII의 화합물로 전환하기 이전에 (예를 들어, 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에 화학식 XXVI의 화합물과 디-tert-부틸디카르보네이트를 반응시킴으로써) 편리하게 도입할 수 있다. 또한, 보호기는 일단 화학식 XX의 화합물이 형성되면, 마찬가지로 종래 기술의 당업자에게 잘 공지되어 있는 조건 하에 (예를 들어, 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써) 편리하게 제거할 수 있다.
화학식 XXIV의 화합물은, 예를 들어 적절한 용매(예컨대, 메탄올)의 존재 하에 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건(예를 들어, 상온(예컨대, 15 ∼ 25℃)) 하에, 하기 화학식 XXVII의 화합물과 시아나이드 이온의 적절한 공급원(예를 들어, KCN)을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00122
상기 식 중, R2, R3a, R3b, R5a, R5b 및 Lg2은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XXV의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건(예를 들어, 화학식 XX의 화합물의 제조에 대하여 상기 기재한 조건) 하에, 상기 정의한 바와 같은 화학식 XXII의 화합물과 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00123
R3a, R3b 및 Lg2는 상기 정의한 바와 같다.
Lg2가 할로를 나타내는 화학식 XXVII의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지된 조건 하에 하기 화학식 XXIX의 화합물을 할로겐화시킴으로써 (예를 들어, 적절한 용매(예컨대 DCM)의 존재 하에 트리페닐포스핀과 N-할로석신이미드(예컨대, NBS)를 반응시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00124
상기 식 중, R2, R3a, R3b, R5a 및 R5b는 상기 정의한 바와 같다.
R3a 및 R3b가 모두 H를 나타내는 화학식 XXIX의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지되어 있는 조건 하에 화학식 XXX의 해당 화합물을 환원시킴으로써 (예를 들어, 적절한 용매(예컨대, 메탄올, THF 또는 이의 혼합물)의 존재 하의 나트륨 보로히드라이드와 반응시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00125
상기 식 중, R2, R5a 및 R5b는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XXX의 화합물은, 예를 들어 종래 기술의 당업자에게 공지된 조건 하에 하기 화학식 XXXI의 해당 화합물을 포르밀화시킴으로써 (예를 들어, 적절한 염기(예컨대, tert-부틸리튬 또는 메시틸리튬(tert-부틸리튬과 브로모메시틸렌의 원위치 반응에 의해 형성할 수 있음)의 존재 하에 포르밀기(예컨대, DMF)의 공급원과의 반응시킴으로써) 제조할 수 있다:
Figure 112006063749403-PCT00126
상기 식 중, R2, R5a 및 R5b는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 III, VII, VIII, XVI, XVII, XVIII, XXIII, XXVI, XXVIII 및 XXX의 화합물은 시판되고, 문헌에서 공지되어 있거나, 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여, 용이하게 이용가능한 시작 물질로부터 표준 방법에 따라 본원에서 기재된 방법과 유사하게, 또는 통상의 합성 방법에 의해 수득할 수 있다. 이와 관련하여, 본원에서 기재된 화합물은 상기 언급한 종래 기술의 문헌 (및 특히 WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/23609, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422, WO 01/68605, WO 99/26920, WO 01/79155, WO 01/68605, WO 96/18644, WO 97/01338, WO 97/30708, WO 98/16547, WO 99/26926, WO 00/73302, WO 01/04117, WO 01/79262, WO 02/064140, WO 02/057225, WO 03/29224, US 5,668,289, US 5,792,779 및 WO 95/35313)에 기재된 합성 방법과 유사하게 수득할 수 있다.
화학식 I, II, IV, V, VI, X, XII, XIII, XV, XIX, XX, XXI, XXII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX 및 XXXI의 화합물 중 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭기 상의 치환기는 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여, 용이하게 이용가능한 시작 물질로부터 표준 방법에 따라 표준의 작용기의 상호전환에 의해 종래 기술에서 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 도입하고/하 거나 상호전환할 수 있다. 예를 들어, 히드록시는 알콕시로 전환할 수 있고, 페닐은 할로겐화하여 할로페닐을 제공할 수 있으며, 할로는 시아노 등으로 치환할 수 있다.
당업자는 화학식 I의 특정 화합물에서 각종 표준 치환기 또는 작용기를 상호전환하거나 변형하여 화학식 I의 다른 화합물을 제공할 수 있다는 점을 이해할 것이다. 예를 들어, 히드록시아미디노는 아미디노로 환원할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 이의 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 약학적 허용 유도체는 또한 화학식 I의 화합물의 "보호된" 유도체 및/또는 이의 프로드러그로서 작용하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있는 화합물로서 R13a, R13b 또는 R13c이 H가 아니거나 R14c가 C(O)O-C1-6 알킬(이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내는 화학식 I의 화합물(예를 들어, R14c 가 C(O)O-tert-부틸을 나타내는 화합물)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 상호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 상호변이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 특정 상호변이성체 형태로서 Ra ∼ Rd기가 나타낼 수 있는 아미딘 또는 구아니딘 작용기의 이중 결합 위치에 결합된 상호변이성체를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질성을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. 각종 입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세믹 혼합물 또는 기타 혼합물을 분리시킴으로써 단리할 수 있다. 대안으로, 소정의 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건 하에서 적절한 광학 활성 시작 물질을 반응시킴으로써, 또는, 예를 들어 호모카이랄산으로 유도체화한 후 통상의 방법(예를 들어, 실리카 상의 크로마토그래피인 HPLC)에 의해 부분입체이성질성 유도체를 분리함으로써 제조할 수 있다.
당업자는 상기 및 이후 기재한 방법에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기로 보호될 필요가 없다는 것을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기로서 히드록시, 아미노 및 카르복실산을 들 수 있다. 히드록시에 대한 적절한 보호기로서 임의 치환되고/되거나 비치환된 알킬기(예를 들어, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-부틸), 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐을 들 수 있다. 카르복실산에 대한 적절한 보호기로서 C1-6 알킬 또는 벤질 에스테르를 들 수 있다. 아미노 및 아미디노에 대한 적절한 보호기로서 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc)을 들 수 있다. 아미디노 질소는 또한 히드록시 또는 알콕시로 보호될 수 있고, 단 일보호되거나 이중보호될 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 커플링 이전 또는 이후, 또는 상기 기재한 반응식 중 임의의 기타 반응 이전 또는 이후에 실행할 수 있다.
보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있고 이후 기재되는 바와 같은 기술에 따라 제거할 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 대안적 방법으로, 일부 경우, 더 편리한 방법으로 수득하기 위하여, 상기 언급한 개별 단계를 상이한 순서로 수행하고/하거나 개별 반응을 전 경로 중 상이한 단계에서 수행할 수 있다는 점(즉, 특정 반응에 있어서 치환기를 첨가하고/하거나 상기 언급한 중간체에 화학적 변형을 수행한 상이한 중간체를 첨가할 수 있음)을 이해할 것이다. 이는 보호기에 대한 필요성을 없앨 수 있다.
포함된 화학 반응의 유형은 합성을 수행하기 위한 보호기의 필요성, 및 유형, 뿐만 아니라 이의 서열을 나타낼 것이다.
보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)], 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에서 충분히 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 중 일부는 표준 탈보호 기술(예를 들어, 수소화)을 사용하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 전환할 수 있다. 또한, 당업자 는 화학식 I의 특정 화합물(예를 들어, R13a, R13b 또는 R13c가 H가 아닌 화합물)도 화학식 I의 다른 화합물(예를 들어, R13a, R13b 또는 R13c가 H를 나타내는 화합물)의 "보호된 유도체"로서 언급할 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 당업자는 화학식 I의 특정 화합물이 화학식 I의 특정 다른 화합물의 합성에 있어서 중간체로서 유용할 것임을 이해할 것이다.
상기 언급한 일부 중간체 중 일부는 신규한 것이다. 본 발명의 추가의 측면에 따라, (a) 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (b) 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (c) 화학식 V의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (d) 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (e) 화학식 X의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (f) 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; (g) 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체; 및 (h) 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체가 제공된다.
의료 용도 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 그 자체로서 약리 활성을 가질 것이다. 그러나, 본 발명의 다른 화합물(R13a, R13b 또는 R13c가 H가 아니거나 R14c가 C(O)O-tert-부틸을 나타내는 화합물을 포함함)은 상기 활성을 가지지 않을 수 있으나, 비경구 또는 경구 투여되어, 그 후 신체 내에서 대사되어 약리 활성을 갖는 화합물(R13a, R13b, R13c 또는 R14c가 H를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 포함하지만 이에 국한되지는 않음) 을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 화합물(약간의 약리 활성을 가지나, 그 활성은 이들이 대사되어 형성되는 "활성" 화합물의 활성보다 상당히 낮은 화합물도 포함함)은 활성 화합물의 "프로드러그"로서 일컬을 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이들이 약리 활성을 가지고/가지거나 경구 투여 또는 비경구 투여된 이후 신체 중 대사되어 약리 활성을 갖는 화합물을 형성하므로 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 의약품으로 표시한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 본 발명의 화합물의 의약픔으로서의 용도가 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 그 자체로 강력한 트롬빈 억제제이고/이거나, (예를 들어, 프로드러그의 경우), 예를 들어 하기 기재된 시험에서 증명되는 바와 같이 투여 이후 대사되어 강력한 트롬빈 억제제를 형성한다.
"트롬빈 억제제의 프로드러그"는 경구 투여 또는 비경구 투여 이후 (예를 들어, 하기 시험 E 참고), 또는 대안으로 간 마이크로솜의 존재 하의 항온처리 이후 (예를 들어, 하기 시험 F 참고) 소정의 시간 (예를 들어, 약 1시간) 이내에 실험적으로 측정가능한 양의 트롬빈 억제제를 형성하는 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제가 유용한 병태 (임상적 관련 지표를 참고로 하여 측정시, 예를 들어 트롬빈 억제가 필요하거나 바람직한 병태 및/또는 항응고 치료가 필요한 병태), 예컨대 하기에 기재한 병태에 유용할 것으로 예상된다.
인간을 비롯한 동물의 혈액 및/또는 조직 중 혈전증 및 과다응고의 치료 및/ 또는 예방. 과다응고는 혈전성 색전을 야기할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 과다응고 및 혈전성 색전과 관련된 병태는 보통 혈전성향증으로서 일컫는다. 상기 병태의 비제한적인 예로서 선천적으로 또는 후천적으로 활성화된 단백질 C 저항성, 예컨대, 인자 V-돌연변이 (인자 V Leiden), 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 공동인자 II의 선천적 또는 후천적 결핍, 프로트롬빈 G20210A 돌연변이에 의해 야기된 응고 인자의 혈장 수준이 증가되는 병태를 들 수 있다. 과다응고 및 혈전성 색전과 관련된 것으로 공지된 기타 병태로서 순환하는 항인지질 항체(루푸스 항응고제), 호모시스테인, 헤파린 유도 저혈소판증 및 섬유소용해의 결함, 뿐만 아니라 응고 증후군(예를 들어, 파종성 혈관내 응고(DIC)) 및 일반적 혈관 손상(예를 들어, 천식 또는 수술에 의한 손상)을 들 수 있다. 또한, 적은 신체 활동, 저 심박출량 또는 고령이 혈전증의 위험을 증가시키는 것으로 공지되어 있고, 과다응고는 이러한 위험을 증가시키는 여러 인자 중 단지 하나일 것이다. 상기 병태의 비제한적인 예로서, 침상 안정 시간의 증가, 심부전 또는 호흡 부전과 같은 의료 장애에 대한 입원을 들 수 있다. 과다 응고와 함께 혈전증의 위험을 증가시키는 또다른 인자는 임신 및 호르몬 치료(예를 들어, 에스테로겐)이다.
과다응고의 징후가 없이 트롬빈이 바람직하지 않게 과다하게 존재하는 병태, 예컨대 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환의 치료.
특정 질환, 예컨대 정맥 혈전증(예를 들어, 심부 정맥 혈전증, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예를 들어, 심근경색증, 불안정 협심증, 혈전증에 의한 뇌졸중 및 말초 동맥 혈전증), 및 보통 심방 세동(예를 들어, 비판막 또는 판막 심방 세동)시 심방으로부터 또는 전층 심근경색증 이후 좌심실로부터 발생하거나 울혈성 심장기능 상실에 의해 야기되는 전신 색전증의 치료 및/또는 예방 치료; 혈전용해, 경피적 혈관성형술(PTA) 및 관상 동맥 우회술 이후 재폐색(즉, 혈전증)의 예방; 미세수술 및 혈관 수술 이후 혈전증의 예방.
박테리아, 다발성 외상, 중독 또는 임의의 기타 메커니즘에 의해 야기된 파종 혈관내 응고의 치료 및/또는 예방; 혈액이 신체 중 외부 물질, 예컨대 혈액 이식 조직, 혈액 스텐트, 혈액 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 기타 의료 장치와 접촉하는 경우에 있어서 항응고 치료; 혈액이 심장-폐 기계를 사용하는 심혈관 수술 동안 또는 혈액 투석시 신체 외부의 의료 장치와 접촉하는 경우에 있어서 항응고 치료; 특발성 및 성인 호흡 곤란 증후군, 방사선요법 또는 화학요법에 의한 치료 이후의 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 패혈 쇼크, 패혈증, 염증 반응, 이의 비제한적인 예로서, 부종, 급성 또는 만성 죽상동맥경화증, 예컨대 심장 동맥 질환 및 죽상동맥 플라크의 형성, 심부전증, 대서 동맥 질환, 뇌경색증, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 말초 동맥 질환, 허혈, 협심증(예컨대, 불안정성 협심증), 재관류 손상, 경피적 혈관성형술(PTA) 및 관상 동맥 우회로술 이후 재협착의 치료 및/또는 예방 치료.
티로신 및/또는 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 병태의 치료 및/또는 예방 치료 모두에 사용할 수 있다.
본 발명의 제1 측면에 따라, 트롬빈의 억제가 요구되는 병태의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 본 발명의 치료적 유효량을 상기 병태를 앓고 있거나, 이에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 경구, 정맥내, 피하, 볼, 직장, 피부, 코, 기관, 기관지로, 또는 임의의 기타 비경구 경로에 의해 또는 흡입을 통해 자유 염기로서, 또는 약학적으로 허용가능한 비독성의 유기 또는 무기산 부가 염으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제의 형태인 약학적으로 허용가능한 투여 형태로 투여할 것이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.
치료할 장애 및 환자, 및 투여 경로에 따라, 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 작용 기작을 갖는 임의의 항혈전제(들), 예컨대 항응고제 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 기타 헤파린 유도체, 합성 헤파린 유도체(예를 들어, 폰다파리눅스(fondaparinux), 비타민 K, 길항제, 트롬빈 이외의 기타 응고 인자의 합성적 또는 생명공학적 억제제(예를 들어, FXa, FVIIa 및 FIXa 억제제, 및 rNAPc2), 항혈소판제, 아세틸살리실산, 티클로피딘(ticlopidine) 및 클로피도그렐(clopidogrel); 트롬복산 수용체 및/또는 합성효소 억제제; 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타사이클린 유사체; 포스포디에스테라제 억제제; ADP-수용체(P2X1, P2Y1, P2Y12[P2T]) 길항제; 카르복시펩티다제 U (CPU 또는 TAFIa)의 억제제 및 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)의 억제제 중 하나 이상과 함께 배합하고/하거나 공동투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 혈전증, 특히 심근경색증의 치료에 있어서, 혈전 용해제, 예컨대 조직 플라스미노겐 활성제(천연, 재조합, 또는 개질), 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 아니솔화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성제 복합체 (APSAC), 동물 침샘 플라스미노겐 활성제 등 중 1 이상과 추가로 배합하고/하거나 공동 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 약학적 허용 아주반트(adjuvant), 희석제 또는 담체와 배합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제가 제공된다.
인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적절한 일일 투여량은 경구 투여의 경우 체중 ㎏당 약 0.01 ∼ 100 ㎎이고, 비경구 투여의 경우 체중 ㎏당 약 0.001 ∼ 50 ㎎이다.
모호함을 피하기 위하여, 본원에서 사용시, "치료"라는 용어는 치료 및/또는 예방 치료를 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물에 비하여 더 효과적이고, 덜 독성이며, 더 장시간 작용하고, 더 광범위한 활성을 가지며, 더 선택적이고(예를 들어, 기타 세린 프로테아제에 비하여 트롬빈, 특히 트립신 및 지혈에 수반되는 물질을 억제함), 더 강력하고, 부작용이 적으며, 더 쉽게 흡수되고/되거나 더 우수한 약역학 프로파일(예를 들어, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 소거율)을 갖고/갖거나 기타 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 갖는 이점을 갖는다.
생물학적 시험
하기의 시험 방법을 이용할 수 있다.
시험 A
트롬빈 응고 시간(TT)의 측정
억제제 용액(25 ㎕)을 혈장(25 ㎕)과 함께 3분 동안 항온처리하였다. 그 후, pH 7.4의 완충 용액(25 ㎕, 4.0 NIH 유닛/mL) 중 인간 트롬빈(T 6769; 시그마 케미칼 코포레이션 또는 헤마톨로직 테크날러지사 제품)을 첨가하고, 자동 장치(KC 10; 아멜룽사 제품)에서 응고 시간을 측정하였다.
트롬빈 응고 시간(TT)은 절대값(초), 뿐만 아니라 억제제 존재시의 TT(TTi)에 대한 억제제 부재시의 TT(TTo)의 비율로 표시하였다. 상기 비율(1 ∼ 0의 범위)은 억제제 농도에 대하여 플롯을 작도하고(로그 변환), 하기 수학식에 따른 시그모이드형 용량 반응 곡선에 대입하였다:
y = a/[1+(x/IC50)s]
상기 식 중, a는 최대 범위, 즉 1이고; s는 용량 반응 곡선의 기울기이며; IC50은 응고 시간을 두배로 하는 억제제 농도이다. GraFit Version 3 소프트웨어 프로그램을 사용하여 PC에서 계산을 처리하였고, 계산식의 초기값을 0으로 최종값을 1로 설정하였다(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK).
시험 B
로봇식 발색 분석에 의한 트롬빈 억제 효과의 측정
96웰, 1/2 부피의 미량적정 플레이트(Costar, Cambridge, MA, USA; Cat No 3690)를 사용하여 Plato 3300 로봇식 마이크로플레이트 처리기에서 트롬빈 억제제의 효능을 발색성 기질법을 이용하여 측정하였다. DMSO(72 ㎕) 중 시험 물질의 저장 용액 0.1 ∼ 1 mmol/L을 DMSO로 연속적으로 1:3(24 + 48 ㎕)으로 희석하여 10개의 상이한 농도를 만들었고, 이를 분석시 샘플로서 분석하였다. 시험 샘플 2 ㎕를 분석 완충제 124 ㎕로 희석하였고, 분석 완충제 중 발색성 기질 용액 (S-2366, 스웨덴 몬달의 크로모제닉스사 제품) 12 ㎕ 및 최종적으로 분석 완충제 중 α-트롬빈 용액(인간 α-트롬빈, 시그마 케미칼 코포레이션 또는 헤마톨로직 테크날러지사 제품) 12 ㎕를 첨가하여, 샘플을 혼합하였다. 최종 분석 농도는 시험 물질이 0.00068 ∼ 133 μmol/L이고, S-2366이 0.30 mmol/L이며 α-트롬빈이 0.020 NIHU/mL이다. 37℃에서 40분 항온처리하는 동안의 1차 흡광도 증가량을 사용하여 억제제를 사용하지 않은 바탕값과 비교하여 시험 샘플의 억제율(%)을 계산하였다. 트롬빈 활성을 50% 억제하는 억제제 농도에 상응하는 IC50-로봇 값을 억제율(%) 대 로그 농도 곡선으로부터 계산하였다.
시험 C
인간 트롬빈에 대한 억제 상수 K i 의 측정
Cobas Bio 원심력 분석기(스위스, 바젤의 로쉐사 제품)를 사용하여 37℃에서발색성 기질법을 수행하여 Ki을 측정하였다. 인간 α-트롬빈을 각종 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리한 후 잔류 효소 활성을 3가지의 상이한 기질 농도에서 측정하였고, 405 nm에서의 흡광도의 변화로서 측정하였다.
시험 화합물 용액(100 ㎕; 일반적으로 BSA 10 ｇ/L를 함유하는 완충액 또는 염수 중의 용액)을 BSA(10 ｇ/L)를 함유하는 분석 완충제(0.05 몰/L의 Tris-HCl, pH 7.4, NaCl로 조절한 이온 강도 0.15) 중 인간 α-트롬빈(시그마 케미칼 코포레이션사 제품) 200 ㎕와 혼합하고, Cobas Bio.에서 샘플로서 분석하였다. 물 20 ㎕와 함께 샘플 60 ㎕를 분석 완충제 중 기질 S-2238(스웨덴, 몬달, 크로모제닉스 에이비사 제품) 320 ㎕에 첨가하여, 흡광도 변화(△A/분)를 모니터링하였다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μmol/L이고, 트롬빈의 최종 농도는 0.125 NIH U/mL이다.
정상 상태의 반응률을 이용하여 딕손(Dixon) 플롯, 즉 1/(△A/분) 대 억제제 농도의 그래프를 작도하였다. 가역적인 경쟁적 억제제의 경우, 상이한 기질 농도에 대한 데이타의 점들은 일반적으로 x = -Ki에서 교차하는 직선을 형성한다.
시험 D
활성 부분 트롬보플라스틴 시간의 측정 (APTT)
스타고사 제품인 시약 PTT Automated 5를 사용하여, 구연산염으로 처리하여 모은 인간 혈장 중 APTT를 측정하였다. 상기 혈장에 억제제를 첨가하여(혈장 90 ㎕ 에 대하여 억제제 용액 10 ㎕를 첨가) APTT 시약과 함께 3분 동안 항온처리한 후 염화칼슘 용액(0.025 M) 100 ㎕를 첨가하였고, 응고 분석기 KC 10(아멜룽사 제품)를 사용하여 시약 제조업체의 설명서에 따라 APTT를 측정하였다.
응고 시간은 절대값(초), 뿐만 아니라 억제제 존재시의 APTT(APTTi)에 대한억제제 부재시의 APTT(APTTo)의 비율로서 표현하였다. 상기 비율(1 ∼ 0의 범위)은 억제제 농도에 대하여 플롯을 작도하고(로그 변환) 하기 수학식에 따른 시그모이드 투여형 반응 곡선에 대입하였다:
y = a/[1+(x/IC50)s]
상기 식 중, a는 최대 범위, 즉 1이고; s는 용량 반응 곡선의 기울기이며; IC50은 응고 시간을 2배로 하는 억제제의 농도이다. GraFit Version 3 소프트웨어 프로그램을 사용하여 PC에서 계산을 처리하였고, 이때 계산식의 초기값을 0으로 최종값을 1로 설정하였다(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, London, UK). IC50 APTT는 활성 부분 트롬보플라스틴 시간을 2배로 하는 인간 혈장 중의 억제제 농도로서 정의한다.
시험 E
래트에서 혈장 소거율 및 경구 생체이용률의 측정
암컷 스프래그 다우리 래트에서의 혈장 소거율 및 경구 생체이용률을 측정하였다. 화합물을 물 또는 다른 적절한 매체에 용해하였다. 혈장 소거율 측정을 위하 여, 화합물을 1 ∼ 4 μmol/㎏의 투여량으로 피하(sc) 또는 정맥내(iv) 볼루스 주사로서 투여하였다. 약물 투여 이후 24시간까지 혈액 샘플을 빈번한 간격으로 수집하였다. 생체이용률 측정을 위하여, 화합물을 위관 삽입법을 통해 10 μmol/㎏로 경구 투여하였고, 투여 이후 24시간까지 혈액 샘플을 자주 수집하였다. 상기 혈액 샘플을 헤파린 처리된 튜브에 수집하고, 30분 이내로 원심분리하여 혈구로부터 혈장을 분리하였다. 상기 혈장을 스크류 뚜껑이 있는 플라스틱 바이알로 옮겼고, 분석시까지 -20℃에서 저장하였다. 분석을 실시하기 전에, 혈장을 해동시키고 혈장 샘플 50 ㎕를 저온 아세토니트릴 150 ㎕로 침전시켰다. 상기 샘플을 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 상청액 75 ㎕를 0.2%의 포름산 75 ㎕로 희석하였다. 생성된 용액 10 ㎕를 LC-MS/MS에 의해 분석하였고, 표준 곡선을 이용하여 트롬빈 억제제 농도를 분석하였다. 모든 약력학적 계산은 컴퓨터 프로그램WinNonlinTMProfessional(미국 캘리포니아주 소재의 파르사이트 코포레이션), 또는 유사한 프로그램을 사용하여 수행하였다. 혈장 농도-시간 프로파일(AUC) 하의 면적은 로그/선형 사다리꼴 공식을 이용하여 추정하였고 무한 시간으로 외삽하였다. 그 후, 화합물의 혈장 소거율(CL)은 하기 수학식으로서 계산하였다:
CL = 투여량(iv/sc)/AUC(iv/sc).
경구 생체이용률은 하기 수학식으로서 계산하였다:
F = CL x AUC(po)/투여량(po).
혈장 소거율은 mL/분/㎏로서 기록하였고 경구 생체이용률은 백분율(%)로서 기록하였다.
시험 F
시험관내 안정성의 측정
내부 SOP에 따라 스프래그-다우리 래트 및 인간 간 샘플로부터 간 마이크로솜을 준비하였다. 보조 인자인 NADPH(1.0 mmol/L)의 존재 하에, 0.1 몰/L의 인산칼륨 완충제(pH 7.4) 중 총 마이크로솜 단백질 농도 0.5 ㎎/mL로 화합물을 37℃에서 항온처리하였다. 화합물의 초기 농도는 1.0 μmol/L이었다. 항온처리 시작 이후 5회의 시점 즉, 0, 7, 15, 20 및 30분에 분석을 위해 샘플을 취하였다. 수집된 샘플 중 효소 활성은 0.8%의 포름산을 함유하는 동량의 아세토니트릴을 첨가함으로써 즉시 중단시켰다. 수집된 각 샘플 중 잔류하는 화합물의 농도는 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 트롬빈 억제제의 제거율 상수(k)는 항온처리 시간(분)에 대한 In[트롬빈 억제제]의 플롯의 기울기로서 계산하였다. 그 후, 제거율 상수를 사용하여 트롬빈 억제제의 반감기(T12)를 계산하였고, 상기 반감기를 사용하여 간 마이크로솜 중 트롬빈 억제제의 고유 소거율(CLint)을 하기 수학식으로서 계산하였다:
CLint(㎕/분/㎎) = (In2 x 항온처리 부피)/(T12 x 단백질 농도)
시험 G
정맥 혈전증 모델
혈전 형성을 자극하여 혈관 손상 및 울혈을 야기하였다. 래트를 마취시켜 개복하였다. 죄신장 정맥의 미골부에 위치하는 대정맥을 정맥 주위의 올가미 및 캐뉼러를 사용하여 부분적으로 폐색되게 한 후, 상기 올가미 및 캐뉼러를 제거하였다. FeCl3로 함침시킨 여과지를 대정맥에서 원위부의 외면에 위치시켰다. 복부에 염수를 채워 폐복하였다. 실험 말기에, 래트를 희생키고, 대정맥을 적출하였으며 혈전을 수거하여 이의 습윤 중량을 측정하였다.
일반적 실험에 관한 상세 설명
분취 HPLC로는, ACE C8 5 ㎛ 21x100 mm 칼럼이 장착된 Waters Fraction Lynx 정제 시스템 또는 kromasil C8 10 mm 21.2x250 mm 칼럼이 장착된 Gilson HPLC 시스템을 사용하였다. Waters 시스템에 사용한 이동상은 100 mM의 아세트산암모늄 완충제 중 5% ∼ 100%의 아세토니트릴 구배를 가졌다. Gilson 시스템에 사용한 이동상은 100 mM의 아세트산암모늄 완충제 중 0 ∼ 95%의 아세토니트릴의 구배를 가졌다. 유속은 25 mL/분이었다. Waters 시스템의 경우, MS 유발의 분액 수집물을 사용하였다. Gilson HPLC 시스템의 경우, UV 유발의 분액 수집물을 사용하였다.
기압 보조 전자 분사 인터페이스(LC-MS)가 장착된, Micromass ZQ 단일 사중극자 또는 Micromass 콰트로 마이크로(quattro micro)에서 질량 분석을 수행하였다.
시약
하기 제조예 및 실시예에서 하기 목록의 시약을 사용하였다. 달리 지시하지 않는 한, 이들 각 시약은 시판된다.
목록 1
(a) 페닐메탄설포닐 클로라이드
(b) 벤젠설포닐 클로라이드
(c) 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
(d) 2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드
(e) 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
(f) 3-메톡시벤젠설포닐 클로라이드
(g) 2,5-디메틸벤젠설포닐 클로라이드
(h) 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드
(i) 2,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드
(j) (4-클로로페닐)메탄설포닐 클로라이드
(k) 4-에틸벤젠설포닐 클로라이드
(l) 2,5-디메틸티오펜-3-설포닐 클로라이드
(m) 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드
(n) 2-클로로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드
(o) 4-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드
목록 2
(a) 페닐아세트산
(b) o-톨릴아세트산
(c) (2,5-디메틸페닐)아세트산
(d) (5-플루오로-2-메틸페닐)아세트산
(e) (3-트리플루오로메틸페닐)아세트산
(f) (5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산
목록 3
(a) 벤즈알데히드
(b) 3-메톡시벤즈알데히드
(c) 3-피리딘카르복스알데히드
(d) 2-메톡시니코틴알데히드
(문헌[J. Org. Chem. 55, 69 (1990)]에서 기재된 바와 같이 수득가능함)
목록 4
(a) 이소부티르알데히드
(b) 1-페닐-1H-피라졸-5-카브알데히드
(c) 2,5-디메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1H-피롤-3-카브알데히드
(d) 4-벤조일-1-메틸-1H-피릴-2-카브알데히드
(e) 2,3-디히드로벤조[b]푸란-5-카르복스알데히드
(f) 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-카브알데히드
(g) 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
(h) 1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-카브알데히드
(i) 3,5-디메틸-4-이속사졸카브알데히드
(j) 5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-카브알데히드
(k) 1,3-디히드로-2,1,3-벤족사디아졸-5-카브알데히드
(l) 2-피라진카르복스알데히드
(m) 시클로펜탄카르복스알데히드
(n) 5-피리딘-2-일티오펜-2-카브알데히드
(o) 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
(p) 6-클로로피페로날
(q) 1-메틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드
(r) 시클로헥산카르복스알데히드
(s) 4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-카브알데히드
(t) 4-시아노벤즈알데히드
(u) 2-페녹시벤즈알데히드
(v) 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드
(w) 5-메틸이미다졸-4-카르복스알데히드
(x) 5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카브알데히드
(y) 2-모르폴린-4-일-피리딘-3-카브알데히드
(z) 3,3-디메틸부티르알데히드
(aa) 5-클로로-2-티오펜카르복스알데히드
(ab) 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴
(ac) 5-메틸-3-페닐-4-이속사졸카브알데히드
(ad) 3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드
(ae) 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드
(af) 2-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데히드
(ag) 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드
(ah) 2-모르폴리노벤즈알데히드
(ai) 1,3-디메틸-5-모르폴리노-1H-피라졸-4-카브알데히드
(aj) 8-퀴놀린카브알데히드
(ak) 5-(2-티에닐)-3-이속사졸카브알데히드
(al) 2-페닐프로피온알데히드
(am) 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카브알데히드
(an) 3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤젠카브알데히드
(ao) 3-메틸-5-페닐-4-이속사졸카브알데히드
(ap) 1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-카브알데히드
목록 5
(a) [(4-아미노메틸페닐)이미노메틸]카르밤산 벤질 에스테르
(WO 94/29336에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(b) (5-아미노메틸-6-메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(WO 97/01338에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(c) (4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(하기 제조예 3에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(d) (4-브로모메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(WO 00/66557에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(e) C-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)메틸아민
(WO 00/075134에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(f) (5-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(WO 97/01338에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(g) (2-아미노메틸-4-클로로벤질)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(WO 02/050056에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(h) [N,N'-디(tert-부톡시카르보닐)]2-아미노에톡시구아니딘
(WO 99/55355에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(i) (5-아미노메틸-6-메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
(WO 97/01338에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(j) tert-부틸 [5-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2-일]카르바메이트
(WO 97/01338에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(k) [2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아민
(WO 02/064211에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(l) 5-(아미노메틸)-3,6-디메틸피리딘-2-아민
(WO 99/11267에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(m) tert-부틸 [2-(아미노메틸)벤질]카르바메이트
(WO 02/057225에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(n) [5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아민
(WO 02/064559에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(o) 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시]-N-에틸아세트아미드
(WO 97/30708에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(p) tert-부틸 {2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페닐]에틸}카르바메이트
(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 34773 (2003)]에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(q) tert-부틸 [2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]카르바메이트
(하기 제조예 6에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(r) tert-부틸 [2-(아미노메틸)-4-메톡시벤질]카르바메이트
(하기 제조예 7에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(s) tert-부틸 [2-(아미노메틸)-4-메틸벤질]카르바메이트
(하기 제조예 8에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
(t) tert-부틸 [2-(아미노메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바메이트
(하기 제조예 9에서 기재한 바와 같이 수득가능함)
제조예
제조예 1
(1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르
(a) 2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-카브알데히드
문헌[J. Org. Chem. 55, 69 (1990)] 및 [Tetrahedron Lett. 29, 773 (1988)]에 기재된 방법에 따라 2-메톡시피리딘으로부터 부표제 화합물을 제조하였다.
(b) (2-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)메탄올
나트륨 보로히드라이드 (540 mg, 14.2 mmol)를 0℃에서 THF와 메탄올 (30 mL, 1:1)의 혼합물 중 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-카브알데히드 (1.8 g, 12.9 mmol; 상기 단계(a) 참고) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하였고, 수성층을 아세트산에틸 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였으며 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 40%의 아세트산에틸)에 의해 잔류물을 정제하여 부표제 화합물 (1.68 g, 85%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 3.68 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.53 (d, 1H), 7.72 (d, 1H)
(c) 3-브로모메틸-2-메톡시-4-메틸피리딘
트리페닐포스핀 (2.35 g, 13.2 mmol) 및 N-브로모석신이미드 (3.46 g, 13.2 mmol)를 0℃에서 DCM (40 mL) 중 (2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-메탄올 (1.35 g, 8.81 mmol; 상기 단계(b) 참고) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였고, 층을 분리하였으며, 수성층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였으며, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 10%의 아세트산에틸)에 의해 정제하여 부표제 화합물 (1.43 g, 75%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)
(d) (2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴
시안화칼륨 (633 mg, 9.70 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중 3-브로모메틸-2-메톡시-4-메틸피리딘 (1.40 g, 6.48 mmol; 상기 단계 (c) 참고) 용액에 첨가하였고, 그 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용액을 증발시켰고, 잔류물을 NaHCO3 용액(포화, 10 mL)과 아세트산에틸 사이에서 분할하였다. 아세트산에틸 (3 x 25 mL)로 수성층을 추출하였다. 배합된 유기층을 건조시켰고 (Na2SO4), 여과하였으며, 감압 하에 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 25%의 아세트산에틸)에 의해 정제하여 부표제 화합물 (0.95 g, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 7.99 (d, 1H)
(e) (4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르
(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 (825 mg, 5.09 mmol; 상기 단계(d) 참고)을 HBr (37%, 10 mL)에 용해하였고, 용액을 100℃에서 5시간 동안 가열하였고, 실온에서 24시간 동안 추가로 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시켰고, 생성되는 카르복실산을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
HCl (진한 염산, 3 mL)을 메탄올 (120 mL) 중 미정제 산 (9.13 g, 50 mmol) 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 증발에 의해 농축하였고, 잔류물을 DCM에 용해하였으며 NaHCO3으로 세정하였다. 유기층을 건조하였고 (Na2SO4), 여과하였으며, 용매를 증발시켜 부표제 화합물 (8.9 g, 97%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H)
(f) (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르
탄산세슘 (1.6 g, 11.6 mmol) 및 O-(디페닐포스피닐)-히드록실아민 (1.54 g, 6.62 mmol; 문헌[Synthesis 592 (1988) 및 Tetrahedron Lett. 23, 3835 (1982)] 참고)을 DMF (10 mL) 중 (4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (0.60 g, 3.31 mmol; 상기 단계 (e) 참고) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 여과하였으며, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸 중 3%의 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 60%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.09 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 5.05 (br d, 2H), 5.96 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)
제조예 2
하기 제시된 화합물 (i) ∼ (viii)은 하기 일반적 방법 A에 의한 제조예 1의 표제 화합물로부터 제조하였다.
하기 제시된 화합물 (ix) ∼ (xiv)은 하기 일반적 방법 B에 의한 제조예 1의 표제 화합물로부터 제조하였다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 화합물 (xv) ∼ (xviii)은 하기 일반적 방법 C에 의한 제조예 1의 표제 화합물로부터 제조하였다.
일반적 방법 A
특정 염화설포닐 (0.61 mmol, 1.2 몰 당량; 상기 목록 1 참고) 및 피리딘 (125 mL, 120 mg, 1.53 mmol)을 0℃에서 DCM (4 mL) 중 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.51 mmol; 상기 제조예 1 참고) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 피리딘 및 용매를 감압 하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 50 ∼ 60%의 아세트산에틸)에 의해 정제하여 하기 (i) ∼ (viii)에 제시된 설폰아미드를 제공하였다 (62 ∼ 92%).
일반적 방법 B
단계 (i)
보란 테트라히드로퓨란 복합체 (1 M 용액, 1.5 당량)를 0℃에서 THF(0.2 M) 중 특정 산 (1.0 당량; 상기 목록 2 참고)의 교반 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 실온으로 가온하였고, 추가의 시간 동안 교반을 지속하였다. 0℃에서 물을 조심스럽게 첨가하였고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 배합하였고, 건조하였으며, 감압 하에 용매를 증발시켜 환원된 생성물을 제공하였다. 미정제 알콜을 추가의 정제 없이 사용하였다.
알콜을 DCM (0.2 M)에 용해하였고, 데스-마틴 피리오디난 (1.5 당량)을 용액에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 완전히 교반하였다 (0.5 시간 ∼ 밤새). 헥산을 혼합물에 첨가하였고, 생성되는 현탁액을 셀라이트(등록 상표)/실리카겔 패드를 통해 여과시켰다. 상기 패드를 헥산 중 30%의 아세트산에틸 용액으로 세정하였다. 감압 하에 용매를 제거하여 해당 알데히드를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 단계 (ii)에서 사용하였다.
단계 (ii)
특정 알데히드 (0.50 mmol; 상기 단계 (i) 참고)를 무수 에탄올 (1.5 mL) 중 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (76 mg, 0.39 mmol; 상기 제조예 1 참고)에 첨가하였고, 반응 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 되돌렸고, NaBH3CN (49 mg, 0.77 mmol) 을 첨가하였으며, 교반을 4시간 동안 지속하였다. HCl (10%)을 첨가하였고, 10분 동안 교반한 후, pH를 NaHCO3 (포화)에 의해 중성으로 만들었다. 혼합물을 아세트산에틸 (3x10 mL)로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세정하였고, 건조하였으며 (Na2SO4), 여과하였고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 45%의 아세트산에틸)에 의한 후처리 직후 정제하여 하기 (ix) ∼ (xiv)에 제시된 환원성 아민화 생성물을 제공하였다 (45-69%).
일반적 방법 C
메탄올 (1.5 mL) 중 용해된 특정 알데히드 (0.52 mmol; 상기 목록 3 참고)를 메탄올 (1.5 mL) 중 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.48 mmol; 상기 제조예 1 참고)에 첨가하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (63 mg, 2.85 mmol) 및 염화아연 (195 mg, 1.43 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (90 mg, 1.43 mmol) 및 아세트산 (10 방울)의 또다른 분액을 첨가하였고, 추가의 3시간 동안 교반을 지속하였다. 수산화나트륨 (2 M)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM (3x10 mL)으로 추출하였다. 배합된 유기층을 상 분리기를 통해 분리하였고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸:헥산, 1:2)에 의해 정제하여 하기 (xv) to (xviii)에 제시된 생성물을 제공하였다.
(i) (4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄설포닐아미노-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (3H, s), 3.67 (5H, s), 4.35 (2H, s), 6.15 (1H, d), 7.28-7.44 (6H, m), 9.26 (1H, br)
(ii) (1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 3.37 (2H, s), 3.60 (3H, s), 6.16 (1H, d), 7.41-7.63 (6H, m), 9.07 (1H, b)
(iii) [1-(4-메톡시페닐메탄설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.14 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.61 (2H, d), 9.26 (1H, br)
(iv) [1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 6.03 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 9.30 (s, 1H)
(v) [1-(3,4-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
(vi) [1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.63 (d, 1H)
(vii) [1-(2,5-디메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.14 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 6.08 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
(viii) [4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.11 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.31 (br s, 1H)
(ix) (4-메틸-2-옥소-1-페네틸아미노-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.18 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.03 (d, 1H), 6.12 (t, 1H), 7.19-7.36 (m, 5H)
(x) [4-메틸-2-옥소-1-(2-o-톨릴-에틸아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.37 (d, 1H)
(xi) {1-[2-(2,5-디메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 6.06 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (d, 1H)
(xii) {1-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H)
(xiii) {4-메틸-2-옥소-1-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.04 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H)
(xiv) {1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.04 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.15 (dq, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
(xv) 메틸 [1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]-아세테이트
수율 = 42%.
1H NMR (500 MHz) δ 2.19 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 5.94 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.30-7.41 (m, 5H)
(xvi) 메틸 {1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (t, 1H)
MS m/z 317 (M+H)+
(xvii) 메틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
3-피리딘카르복스알데히드 (10.6 mmol)를 메탄올 (40 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중 메틸 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트 (2.2 mmol; 상기 제조예 1 참고) 용액에 첨가하였고, 생성되는 용액을 실온에서 교반하였다. 22시간 후, 용액을 농축하였고, 잔류물을 톨루엔, 헥산 및 메탄올로부터 동시 농축시킴으로써 제거하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (6 mmol)를 메탄올 (40 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중 잔류물에 첨가하였고, 생성되는 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하였고, NaHCO3 (포화 수용액) 및 염수로 세정하였으며, 여과하였고 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0.2%의 아세트산 및 0.1%의 TEA를 함유하는 DCM 중 0 ∼ 10%의 메탄올)에 의해 정제하여 소정의 생성물을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.58 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.93 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
(xviii) 메틸 (1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
2-메톡시니코틴알데히드 (3.6 mmol)를 메탄올 및 아세트산 (10 mL) 중 메틸 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트 (2.4 mmol; 상기 제조예 1 참고)의 용액에 첨가하였고, 생성되는 용액을 실온에서 교반하였다. 4.5시간 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (7.4 mmol)를 첨가하였고, 생성되는 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하였고, NaHCO3 (포화 수용액) 및 염수로 세정하였으며, 여과 및 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM:메탄올, 900:25)에 의해 정제하여 소정의 생성물을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.50 (t, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.19 (s, 3H)
제조예 3
(4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert -부틸 에스테르
(a) (4-아지도메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert -부틸 에스테르
물 (20 mL) 및 DMF (40 mL) 중 (4-브로모메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 0.010 mol; WO 00/66557에서 기재된 바와 같이 수득가능함) 및 아지드화나트륨 (1.36 g, 0.0209 mol)을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 부었고, 아세트산에틸 (3x)로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세정하였고, 건조 (Na2SO4) 및 여과하였고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 미정제의 생성물을 재결정화하였고 (2.6 g, 100 %) 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.14 (bs, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (bs, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.37 (bs, 2H), 1.54 (s, 9H)
(b) (4-아미노메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert -부틸 에스테르
물 (25 mL) 중 나트륨 보로히드라이드 (0.92 g, 24 mmol) 용액을 교반하면서물 (25 mL) 중 Pd/C (10%, 50 mg)의 슬러리에 첨가하였다. 그 후, THF (75 mL) 중 (4-아지도메틸피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 6.1 mmol; 상기 단계 (a) 참고)를 빙냉 하에 급격하기보다는 서서히 첨가하였다. 황산수소나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 산성 pH를 제공하였다. 셀라이트(등록 상표) 패드를 통해 반응 혼합물을 감압 여과하였고, 이를 물로 더 세정하였다. 배합된 수성층을 아세트산에틸로 세정하였고, NaOH(수용액)를 첨가함으로써 염기성으로 만들었으며, 아세트산에틸(3배)로 추출하였다. 배합된 유기상을 물로 세정하였고, 건조하였으며 (Na2SO4), 여과하였고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 미정제의 생성물 (1.1 g, 85%)을 재결정화하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.83 (bs, 2H), 1.50 (s, 9H).
제조예 4
하기 제시된 화합물 (i) ∼ (xlii)을 하기의 일반적 방법에 의한 제조예 1의 표제 화합물로부터 제조하였다.
특정 알데히드 (2.0 mmol, 2 몰 당량; 상기 목록 4 참고)를 메탄올/THF (5 mL, 2:1)에 용해하였다. 생성되는 용액에 교반하면서 메탄올/THF (5 mL, 2:1) 중 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (196 mg, 1.0 mmol; 상기 제조예 1 참고) 용액을 첨가하였다. 아세트산 (1 mL)을 첨가하였고, 실온에서 5 ∼ 20시간 동안 교반함으로써 이민이 형성되게 하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (377 ∼ 628 mg, 3 ∼ 5 mmol, 3 ∼ 몰당량)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안(또는 이민의 완전한 전환이 관측될 때까지) 첨가하였다. 감압 하에 용매를 증발시켰고, 미정제의 생성물 혼합물을 DCM에 용해하였으며, 상 분리기를 사용하여 NaHCO3 (포화)로 추출하였다. 그 후, 필요에 따라, 특히 극성인 생성물을 아세트산에틸 (4x10 mL)로 추출하였다. DCM/MeOH 혼합물 (1:0 ∼ 3:1)의 구배를 사용하여 용리하는, 실리카 플러그 (1 ｇ)를 통해 유기상을 용리하였다. 대안으로, MeOH/DCM/Et3N (2:98:0.1)로 용리하는 Biotage Horizon Flash에 의해 생성물을 정제하였다. 관련 분획을 증발시켜 미정제의 생성물(알킬화된 에스테르)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(i) 메틸 [1-(이소부틸아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]-아 세테이트
(ii) 메틸 (4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]-아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(iii) 메틸 [1-({[2,5-디메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1H-피롤-3-일]메틸}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세테이트
(iv) 메틸 (1-{[(4-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(v) 메틸 (1-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(vi) 메틸 (1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(vii) 메틸 (1-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(viii) 메틸 [4-메틸-2-옥소-1-({[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]-메틸}아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세테이트
(ix) 메틸 (1-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(x) 메틸 (1-{[(4-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xi) 메틸 {1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xii) 메틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xiii) 메틸 {1-[(시클로펜틸메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xiv) 메틸 (4-메틸-2-옥소-1-{[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]-아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xv) 메틸 (1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xvi) 메틸 (1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xvii) 메틸 (4-메틸-1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xviii) 메틸 {1-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xix) 메틸 (4-메틸-1-{[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xx) 메틸 {1-[(4-시아노벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xxi) 메틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아미노]-1,2-디히드로- 피리딘-3-일}아세테이트
(xxii) 메틸 (1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxiii) 메틸 (4-메틸-1-{[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxiv) 메틸 (1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxv) 메틸 (4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxvi) 메틸 {1-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xxvii) 메틸 (1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxviii) 메틸 {1-[(3-시아노-4-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xxix) 메틸 (4-메틸-1-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]-아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxx) 메틸 (4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxxi) 메틸 {1-[(5-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-일}아세테이트
(xxxii) 메틸 (4-메틸-1-{[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxxiii) 메틸 {1-[(2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xxxiv) 메틸 {4-메틸-1-[(2-모르폴린-4-일벤질)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xxxv) 메틸 (1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xxxvi) 메틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(퀴놀린-8-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xxxvii) 메틸 [4-메틸-2-옥소-1-({[5-(2-티에닐)이속사졸-3-일]메틸}-아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세테이트
(xxxviii) 메틸 {4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로-피리딘-3-일}아세테이트
(xxxix) 메틸 {1-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(xl) 메틸 [1-({3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤질}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세테이트
(xli) 메틸 (4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]-아미노}-2- 옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
(xlii) 메틸 (1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세테이트
제조예 5
메틸 {1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
(a) 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸 트리플루오로메탄설포네이트
문헌 [J. Med. Chem. 46, 461 (2003)]에서 기재된 방법에 따라 부표제 화합물을 제공하였다.
(b) 메틸 {1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세테이트
1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (2.0 mmol; 상기 단계 (a) 참고) 및 (1-아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (2.09 mmol; 상기 제조예 1 참고) 용액을 50℃에서 3일 동안 교반한 후, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 아세트산에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 7.82 (dt, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.98 (d, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
제조예 6
tert -부틸 [2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]카르바메이트
(a) 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트
메탄올 (4 mL) 중 2-브로모-5-플루오로벤조산 (3.0 g, 13.7 mmol)에 HCl-포화된 메탄올 (70 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 농축하였다. 과량의 HCl을 메탄올로부터 공동 증발시킴으로써 제거하여 부표제 화합물 (97%)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.96 (s, 3H), 7.09 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H)
(b) 메틸 2-시아노-5-플루오로벤조에이트
메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트 (3.0 g, 12.87 mmol; 상기 단계 (a) 참고)를 건조 DMF (18 mL)에 용해하였다. 그 후, 생성되는 용액을 N2로 플러싱함으로써 탈기하였다. 시안화구리(I) (2.3 g, 25.74 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 탈기시킨 후 90분 동안 환류하였다. NaCN (수용액, 10%)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. DCM 상을 상 분리기를 통해 건조하였고, 진공에서 용매를 제거하였다. 미정제의 생성물을 톨루엔에 용해하였고 물로 1회 세정하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 미정제의 부표제 화합물(77%)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.04 (s, 3H), 7.38 (dt, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H)
(c) [2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐]메탄올
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.12 g, 29.5 mmol)를 건조 THF (10 mL)에 분산시켰고, 생성되는 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 메틸 2-시아노-5-플루오로벤조에이트 (1.76 g, 9.85 mmol; 상기 단계 (b) 참고)를 THF (10+5 mL)에 용해하였고 환원제에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 빙욕을 제거하였다. 1시간 후, 반응물을 물 (2 mL), NaOH (2M, 4 mL) 및 더 과량의 물 (2 mL)로 켄칭한 후, 생성되는 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하였고 여과하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조하였고 여과하였다. 진공에서 용매를 제거하여 부표제 화합물 (81 %)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.95 (dt, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H)
(d) tert -부틸 [4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]카르바메이트
[2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐]메탄올 (1.24 g, 7.99 mmol; 상기 단계 (c) 참고)을 DCM (20 mL)에 용해하였고, DCM (5 mL) 중 용해된 디-tert-부틸디카르보네이트 (1.74 g, 7.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해하였고, 물로 1회 세정하였다. DCM 상을 상 분리기를 통해 건조하였고, 진공에서 용매를 제거하였다. tert-부탄올을 톨루엔으로부터 공동증발시켜 부표제 화합물 (96%)을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.83 (br s, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 5.06 (br s, 1H), 6.99 (dt,1H), 7.11 (dd, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H)
(e) tert -부틸 [2-(아지도메틸)-4-플루오로벤질]카르바메이트
tert-부틸 [4-플루오로-2-(히드록시메틸)벤질]카르바메이트 (1.96 g, 7.70 mmol; 상기 단계 (d) 참고)를 건조 THF (25 mL)에 용해하였고, 생성되는 용액을 빙욕으로 냉각시켰다. 아지드화디페닐포스포릴 (2.75 g, 10.0 mmol) 및 DBU (1.52 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 불활성 대기 하에 교반하였고, 빙욕이 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하였고 MgSO4 상에서 건조하였으며 여과한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄:아세트산에틸 10:1)에 의해 정제하여 부표제 화합물 (76%)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 4.34 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.83 (br s, 1H), 7.04 (dt,1H), 7.08 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H)
(f) tert -부틸 [2-(아미노메틸)-4-플루오로벤질]카르바메이트
메탄올 (15 mL) 중 TEA (1.76 g, 17.55 mmol)를 tert-부틸 [2-(아지도메틸)-4-플루오로벤질]카르바메이트 (1.64 g, 5.85 mmol; 상기 단계 (e) 참고)에 첨가하였고, 혼합물을 N2 가스로 플래싱하였다. 메탄올 (15 mL) 중 용해된 1,3-프로판디티올 (1.90 g, 17.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 여과 제거하였고 메탄올로 세정하였다. 여과물을 수집하였고 진공에서 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 2.5%의 메탄올 + 1% TEA)에 의해 정제하여 표제 화합물 (82%)을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.94 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.94 (dt,1H), 7.06 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H)
제조예 7
tert -부틸 [2-(아미노메틸)-4-메톡시벤질]카르바메이트
단계 (b)의 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트 대신 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트를 사용하여 단계 (b), (c) 및 (d)에 대하여 각각 2시간, 2시간 및 1시간의 반응 시간 동안 상기 제조예 6의 단계 (b) ∼ (f)에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.04 (d, 2H), 4.27 (d, 2H) 5.76 (br s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.24 (d, 1H)
제조예 8
tert -부틸 [2-(아미노메틸)-4-메틸벤질]카르바메이트
단계 (a)의 2-브로모-5-플루오로벤조산 대신 2-클로로-5-메틸벤조산을 사용하여 상기 제조예 6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였고, 단 상기 방법에 하기와 같은 수정을 하였다:
(I) 단계 (b)에서, 혼합물을 먼저 18시간 동안 환류한 후, CuCN(1 당량)의 추가 분액을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 16시간 동안 더 환류하였고;
(II) 단계 (e)에서, 톨루엔:아세트산에틸(15:1)을 크로마토그래피에 사용하였으며;
(III) 단계 (f)에서, 침전물이 형성되지 않았고, 반응 혼합물의 농축 직후 정제를 수행하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.98 (br s, 1H), 7.08 (d,1H), 7.13 (s, 1H), 7.24 (d, 1H)
제조예 9
tert-부틸 [2-(아미노메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤질]카르바메이트
표제의 화합물은 단계 (a)에서 2-브로모-5-플루오로벤조산 대신에 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 상기 제조예 6에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하되, 제법에 다음과 같은 변형을 가하였다:
(I) 단계 (b)에서, 반응 혼합물을 3일 동안 환류시켰으며, 크로마토그래피에 의한 정제에는 헵탄:에틸 아세테이트(15:1)를 사용하였다;
(II) 단계 (e)에서, 미정제 생성물은 정제하지 않고 단계 (f)에 사용하였다;
(III) 단계 (f)에서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 1.48(s, 9H), 3.98(s, 2H), 4.36(s, 2H), 7.50(d,1H), 7.56(d, 1H), 7.72(s, 1H)
실시예 1
달리 명시하지 않는다면, 하기에 제시된 화합물 (i)∼(xxxvi)은 하기의 일반적 방법에 의해 제조예 2의 해당 화합물로부터 제조하였다.
수산화나트륨(29 mg, 0.71 mmol)을 THF:물:메탄올(3 mL, 2:2:1) 중 특정 에스테르(0.24 mmol; 상기 제조예 2 참조)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 pH ∼2가 될 때까지 산성화하고(HCl, 1 M) 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물(카르복실산)은 추가 정제하지 않고 사용하였다.
0℃에서 DMF(4 mL) 중의 미정제 카르복실산(상기 참조)에 DIPEA(125 ㎕, 0.71 mmol) 및 특정 아민(0.31 mmol; 상기 리스트 5 참조)을 첨가하였다. 30분 후, EDC(69 mg, 0.36 mmol) 및 HOBt(49 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 감압 하에 DMF를 제거하였다. NaHCO3(포화, 2 mL)를 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 중 5% 메탄올)로 정제하여 하기 (i)∼(xv)에 제시된 아미드를 오일로서 수득하였다. 이들 아미드의 경우 두 단계에 의한 수율이 68∼84%였다.
(i) [아미노-(4-{[2-(4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄설포닐아미노-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸아미노]메틸}페닐)메틸렌]카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.21(3H, s), 3.35(2H, s), 4.39(2H, s), 4.43(2H, s), 5.18(2H, s), 6.17(1H, d), 7.26-7.55(13H, m), 7.69(2H, d)
(ii) [아미노-(4-{[2-(1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸아미노]메틸}페닐)메틸렌]카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.11(s, 3H), 3.29(s, 2H), 4.25(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.11(d, 1H), 6.91-7.70(m, 18H), 10.05(br s, 1H)
(iii) {아미노-[4-({2-[1-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.18(3H, s), 3.36(2H, s), 3.72(3H, s), 4.32(2H, s), 5.18(2H, s), 6.17(1H, d), 6.91(2H, d), 7.26-7.54(9H, m), 7.61(2H, d), 7.69(2H, d)
(iv) {아미노-[4-({2-[1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.38(s, 2H), 3.92(s, 3H), 4.32(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.20(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.41(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.80(d, 2H)
(v) {아미노-[4-({2-[1-(3,4-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 3.38(s, 2H), 4.34(s, 2H), 5.19(s, 2H), 6.21(d, 1H), 7.29-7.36(m, 5H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.55(s, 2H), 7.78(d, 1H), 7.83(s, 1H)
(vi) {아미노-[4-({2-[1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.30(s, 3H), 3.30(s, 2H), 3.70(s, 3H), 4.25(d, 1H), 5.20(s, 2H), 6.17(d, 1H), 6.89(br s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.13-7.37(m, 7H), 7.43(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.71(d, 2H)
(vii) {아미노-[4-({2-[1-(2,5-디메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.60(s, 3H), 3.35(s, 2H), 4.27(d, 2H), 5.20(s, 2H), 6.12(d, 1H), 6.91(br s, 1H), 7.11-7.49(m, 11H), 7.77(d, 2H)
(viii) {아미노-[4-({2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.19(s, 3H), 3.15(s, 2H), 4.11(s, 2H), 5.17(s, 2H), 5.99(d, 1H), 7.00(d, 4H), 7.26-7.51(m, 8H), 7.60(d, 2H), 7.83(d, 1H), 7.99(d, 2H), 8.56(br d, 1H)
(ix) [4-클로로-2-({2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)벤질]카르밤산 tert-부틸 에스테르
특정 에스테르(0.47 mmol)를 상기 일반적 방법 C에 기재된 바와 같이 가수분해하되, 단, 용매의 부피는 5 mL로 하고 반응 시간은 5.5 시간으로 하였다. 생성된 미정제 카르복실산(0.06 mmol)을 DCM(1 mL) 및 TEA(2 eq.)에 용해시키고 특정 아민(1 당량; 상기 리스트 5 참조)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 PyBOP(1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 가온하여 밤새 추가로 교반하였다. 추가분의 TEA(2 당량), 아민(0.4 당량) 및 PyBOP(0.3 당량)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM 중의 5% 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였 다(89%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.29(s, 3H), 3.12(s, 2H), 4.14(br s, 2H), 4.21(br s, 2H), 6.14(d, 1H), 6.74(t, 1H), 7.21(bs, 2H), 7.45(t, 1H), 7.56-7.64(m, 2H), 7.88-7.93(m, 1H), 8.08(d, 1H), 8.11(d, 1H), 8.62(br s, 1H)
(x) [아미노-(4-{[2-(4-메틸-2-옥소-1-펜에틸아미노-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸아미노]메틸}페닐)메틸렌]카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.32(s, 3H), 2.81(t, 2H, J = 7.4Hz), 3.20(q, 2H, J = 7.5Hz), 3.58(s, 2H), 4.37(d, 2H, J = 6.0Hz), 5.20(s, 2H), 6.09-6.13(m, 2H), 7.03-7.78(m, 15H), 9.50(br s, 1H)
(xi) {아미노-[4-({2-[4-메틸-2-옥소-1-(2-o-톨릴에틸아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸아미노}메틸)페닐]메틸렌}카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.24(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.79(t, 2H), 3.14(q, 2H), 3.58(s, 2H), 4.35(d, 2H), 5.20(s, 2H), 6.12(d, 1H), 7.06-7.13(m, 4H), 7.15(d, 2H), 7.28-7.37(m, 4H), 7.43(d, 2H), 7.66(d, 3H)
(xii) (아미노-{4-[(2-{1-[2-(2,5-디메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸아미노)메틸]페닐}메틸렌)카르밤산 벤질 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.20(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.76(t, 2H), 3.14(q, 2H), 3.58(s, 2H), 4.35(d, 2H), 5.19(s, 2H), 6.11(d, 1H), 6.18(s, 1H), 6.91(d, 2H), 7.00(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.26-7.36(m, 5H), 7.43(d, 2H), 7.67(d, 3H), 9.27(br s, 1H)
(xiii) {5-[(2-{1-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸아미노)메틸]피리딘-2-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.19(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.75(t, 2H), 3.12-3.14(m, 2H), 3.56(s, 2H), 4.28(d, 1H), 6.12(d, 2H), 6.79(s, 1H), 6.83(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.76(s, 1H)
(xiv) {5-[(2-{4-메틸-2-옥소-1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸아미노)메틸]피리딘-2-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.35(s, 3H), 2.86-2.89(m, 2H), 3.22-3.26(m, 2H), 3.56(s, 2H),4.31(d, 2H), 6.12(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.26(s, 1H)
(xv) 2-{1-[2-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}-N-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일메틸)아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.21(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.81(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.65(s, 2H), 4.55(s, 2H), 6.08(d, 1H), 6.17(br s, 1H), 6.93, 6.99(m, 2H), 7.14-7.18(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.82(br s, 1H), 8.1(br s, 1H)
(xvi) tert-부틸 {2-[({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-4-클로로벤질}카르바메이트
상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 제조예 2의 해당 에스테르를 수산화나트륨으로 가수분해하였다. 그 후, 아미드 커플링은 상기 실시예 1(ix)에 대하여 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 추가분의 반응물은 첨가하지 않았다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 및 분취 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 2.36(s, 3H), 3.61(s, 2H), 4.08(d, 2H), 4.27-4.32(m, 2H), 4.39(d, 2H), 5.34(br s, 1H), 6.03(d, 1H), 6.38(br s, 1H), 7.13-7.20(m, 3H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.61(br s, 1H)
MS m/z 525.2(M+H)+
(xvii) 디-tert-부틸 ((E)-{[2-({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)에톡시]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트
상기 화합물은 상기 실시예 1(xvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하되, 단, 목적 생성물을 충분히 순수한 형태로 제공하기 위해 분취 HPLC가 필요하지 않았다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 18H), 2.32(s, 3H), 3.53(q, 2H), 3.61(s, 2H) 4.10(t, 2H), 4.12(d, 2H), 5.99(d, 1H), 6.43(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.29-7.38(m, 5H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.02(s, 1H), 9.09(s, 1H)
MS m/z 573.6(M+H)+
(xviii) tert-부틸 {5-[({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-6-메틸피리딘-2-일}카르바메이트
반응 혼합물을 밤새 교반한 것을 제외하고는 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 제조예 2의 해당 에스테르를 가수분해하였다. 아미드 커플링은 상기 실시예 1(ix)에 대하여 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 추가분의 반응물은 첨가하지 않았고 크로마토그래피용 용출제로서 TBME:메탄올(97:3)을 사용하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 2.33(s, 3H), 2.35(s, 3H), 3.59(s, 2H), 4.01(d, 2H), 4.31(d, 2H), 6.01(d, 1H), 6.27(t, 1H), 7.07(br s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.27-7.35(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.63(d, 1H)
(xix) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트
반응 혼합물을 밤새 교반한 것을 제외하고는 상기 일반적 방법에 기재된 바 와 같이 제조예 2의 해당 에스테르를 가수분해하였다. 그 후, 아미드 커플링 반응은 상기 실시예 1(ix)에 대하여 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 아민(0.1 당량)이 추가 첨가 단계에서 첨가된 유일한 반응물이었으며 반응 혼합물은 4 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물은 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 2.36(s, 3H), 2.85(t, 2H), 3.24(q, 2H), 3.59(s, 2H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.37(d, 2H), 5.28(br s,1H), 6.12-6.20(m, 2H), 7.10(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.19-7.26(m, 4H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.60(br s, 1H)
MS m/z 539(M+H)+
(xx) tert-부틸 (6-메틸-5-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트
반응 혼합물을 밤새 교반한 것을 제외하고는 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 제조예 2의 해당 에스테르를 가수분해하였다. 그 후, 아미드 커플링 반응은 상기 실시예 1(ix)에 대하여 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 아민(0.1 당량)이 추가 첨가 단계에서 첨가된 유일한 반응물이었으며 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물은 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.52(s, 9H), 2.34(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.84(t, 2H), 3.21(q, 2H), 3.58(s, 2H), 4.30(d, 2H), 6.10(t, 1H), 6.13(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.19-7.26(m, 3H), 7.29-7.40(m, 4H), 7.44(t, 1H), 7.63(d, 1H)
MS m/z 507(M+H)+
(xxi) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트
제조예 2로부터의 해당 화합물을 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 가수분해하였다. 아미드 커플링 반응은 상기 실시예 1(ix)에 대하여 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 1.3 당량의 특정 아민을 사용하였고 추가분의 반응물은 첨가하지 않았다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.44(s, 9H), 2.33,(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.80(s, 3H), 4.05(d, 2H), 4.28(d, 2H), 4.38(d, 2H), 5.40(br s,1H), 6.03(d, 1H), 6.39(br s, 1H), 6.84-6.88(m, 3H), 7.26-7.24(m, 5H), 7.61(br s, 1H)
MS m/z 557(M+H)+
(xxii) tert-부틸 (5-{[({1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}-6-메틸피리딘-2-일)카르바메이트
제조예 2로부터의 해당 에스테르를 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 가수분해하였다. 그 후, 아미드 커플링 반응은 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 수행하되, 단, DIPEA 대신에 TEA를 사용하였고 HOBt 대신에 HOAt를 사용하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 9H), 2.33,(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.80(s, 3H), 4.00(d, 2H), 4.30(d, 2H), 6.02(d, 1H), 6.36(t, 1H), 6.836.87(m, 3H), 7.20(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.63(d, 1H)
MS m/z 522(M+H)+
(xxiii) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트
제조예 2로부터의 해당 에스테르를 THF:MeOH(1:1) 중 수산화리튬(1 M aq., 1.5 당량)으로 가수분해하고, 미정제 카르복실레이트를 상기 일반적 방법에 기재된 방법에 따라 특정 아민(상기 리스트 5 참조)에 커플링하되, 단, DIPEA 대신에 TEA를 사용하였고 HOBt 대신에 HOAt를 사용하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.56(d, 1H), 8.53(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.12-7.21(m, 3H), 6.35(br s, 1H), 6.04(d, 1H), 5.35(br s, 1H), 4.40(d, 2H), 4.29(d, 2H), 4.12(d, 2H), 3.59(d, 2H), 2.34(s, 3H), 1.44(s, 9H)
MS m/z 528(M+H)+
(xxiv) tert-부틸 (6-메틸-5-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.60(m, 2H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.34-7.44(m, 2H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.16(d, 1H), 6.26-6.34(m, 1H), 6.04(d, 1H), 4.32(d, 2H), 4.05(d, 2H), 3.59(s, 2H), 2.36(s, 6H), 1.50(s, 9H)
MS m/z 493(M+H)+
(xxv) tert-부틸 [5-({[(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)-6-메틸-피리딘-2-일]카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.11(dd, 1H), 7.63(d, 1H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.24(d, 1H), 7.19(bs, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.57(t, 1H), 6.08(d, 1H), 4.29(d, 2H), 4.06(d, 2H), 3.94(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.34-2.37(m, 6H), 1.50(s, 9H)
MS m/z 523(M+H)+
(xxvi) tert-부틸 [4-클로로-2-({[(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)벤질]카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.10(dd, 1H), 7.57(bs, 1H), 7.38(d, 1H), 7.10-7.26(m, 4H), 6.80(dd, 1H), 6.63(bs, 1H), 6.08(d, 1H), 5.38(bs, 1H), 4.36(d, 2H), 4.28(bd, 2H), 4.10(d, 2H), 3.93(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.44(s, 9H)
(xxvii) 2-(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-N-[2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 그 후, 미정제 화합물은 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 9.54(s, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.60-7.67(m, 2H), 7.51-7.57(m, 2H), 7.47(d, 1H), 7.41(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.19(d, 1H), 4.23(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.49(s, 2H), 2.21(s, 3H)
MS m/z 461(M+H)+
(xxviii) tert-부틸 {5-[({[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]-4,6-디메틸피리딘-2-일}카르바메이트
상기 실시예 1(xxii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.48(s, 9H), 2.29(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.94(d, 2H), 4.34(d, 2H), 5.99(d, 1H), 6.19(t, 1H), 7.04(br s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.23-7.28(m, 3H), 7.29-7.35(m, 3H), 7.56(s, 1H)
MS m/z 506(M+H)+
(xxix) 2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]-N-[2- (1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드
상기 실시예 1(xxii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.53(s, 2H), 4.10(d, 2H), 4.20(d, 2H), 6.01(d, 1H), 6.36(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.27-7.35(m, 6H), 7.43(m, 1H), 7.50-7.63(m, 3H), 8.96(s, 1H)
MS m/z 430(M+H)+
(xxx) N-[(6-아미노-2,5-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
제조예 2로부터의 해당 에스테르를 상기 일반적 방법에 기재된 바와 같이 가수분해하였다. 그 후, 아미드 커플링 반응은 상기 일반적 방법에 기재된 방법에 기재된 바와 같이 수행하되, 단, 1.5 당량의 특정 아민(상기 리스트 5 참조)을 사용하였고 DIPEA 대신에 TEA를 사용하고 BOBt 대신에 HOAt를 사용하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.07(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.31(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.78(s, 3H), 4.07(s, 2H), 4.24(d, 2H), 6.15(d, 1H), 6.83-6.91(m, 3H), 7.22(t, 2H), 7.34(d, 1H)
MS m/z 436(M+H)+
(xxxi) tert-부틸 (4-메톡시-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일-메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.34(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.71(s, 3H), 4.02(d, 2H), 4.24-4.29(m,2H), 4.40(d, 2H), 5.29(br s, 1H), 6.01(d, 1H), 6.32(br s, 1H), 6.73(d, 1H), 6.77(br s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.45(br s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.56(d, 1H)
MS m/z 523(M+H)+
(xxxii) tert-부틸 [2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}-4-(트리플루오로메틸)벤질]-카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.45(s, 9H), 2.34(s, 3H), 3.60(s, 2H), 4.11(d, 2H), 4.23-4.40(m, 2H), 4.46(d, 2H), 5.41(t, 1H), 6.04(d, 1H), 6.34(br s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.24-7.30(m, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.59(br s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.56(d, 1H)
MS m/z 560(M+H)+
(xxxiii) 2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}-N-[(1-트리틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸]아세트아미드
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.49(s, 2H), 4.09(d, 2H), 4.16(d, 2H), 6.02(d, 1H), 6.25(t, 1H), 6.34(s, 1H), 6.99(t, 1H), 7.04(d, 1H), 7.12-7.20(m, 7H), 7.26-7.36(m, 10H), 7.62(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.57(d, 1H)
MS m/z 645(M+H)+
(xxxiv) tert-부틸 (6-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}피리딘-3-일)카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.53(m, 2H), 8.34(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.58-7.68(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.07-7.15(m, 2H), 6.82(s, 1H), 6.29(t, 1H), 5.98(d, 1H), 4.45(d, 2H), 4.11(d, 2H), 3.63(s, 2H), 2.30(s, 3H), 1.48(s, 9H)
(xxxv) tert-부틸 (4-클로로-2-{[({1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트
상기 실시예 1(xxiii)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.64(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.40(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.10-7.17(m, 2H), 6.37(bs, 1H), 6.08(d, 1H), 5.36(bs, 1H), 4.36(d, 2H), 4.25(s, 2H), 3.87(dt, 2H), 3.55(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.44(s, 9H)
(xxxvi) tert-부틸 [4-클로로-2-({[(1-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)벤질]카르바메이트
DCE(1 mL) 중 tert-부틸 (4-클로로-2-{[({1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}벤질)카르바메이트(0.20 mmol; 상기 실시예 1(xxxv) 참조)의 용액에 mCPBA(0.29 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, mCPBA(0.29 mmol) 및 4,4'-티오비스(2-tert-부틸-5-메틸페놀)(0.03 mmol)을, DCE(1 mL)와 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3(aq.) 및 Na2SO3(aq.)로 세정하였다. 수성층은 DCM으로 추출하고, 합한 유기층은 상 분리기에 통과시켜 건조시키고 농축시켰다. 그 후, 표제의 화합물을 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.12(br s, 1H), 7.71(m, 1H), 7.45(br s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.20-7.26(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 6.33(bs, 1H), 6.02(d, 1H), 5.36(br s, 1H), 4.39(d, 2H), 4.20-4.31(m, 4H), 3.56(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.45(s, 9H)
실시예 2
달리 명시하지 않는다면, 하기에 제시된 화합물 (i)∼(xi)은 실시예 1의 해당 화합물로부터 후술하는 일반적 방법 A에 의해 제조하였다.
하기 화합물 (xiii) 및 (xiv)는 실시예 1의 해당 화합물로부터 후술하는 일반적 방법 B에 의해 제조하였다.
달리 명시하지 않는다면, 화합물 (xv)∼(xliii)은 실시예 1의 해당 화합물로부터 후술하는 일반적 방법 C에 의해 제조하였다.
일반적 방법 A
탄소 담지 팔라듐(10%, 5 mg) 및 HCl(진한 염산, 2∼3 소적)을 메탄올(2 mL) 중 특정 벤질옥시카르보닐-보호 화합물(0.06∼0.007 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 용액에 첨가하였다. 이 현탁액을 대기압 하에 실온에서 30분 동안 수소 처리하였다. 이 현탁액을 셀라이트(등록상표)에 통과시켜 여과하고, 메탄올(3 x 5 mL)로 세정하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔류물은 최소량의 메탄올에 용해시키고, 탈보호 생성물을 에틸 아세테이트로부터 침전시켰다. 수율은 거의 정량적 수준이었다.
일반적 방법 B
메탄올(2 mL) 중 특정 Boc-보호 화합물(0.06 mmol; 상기 실시예 1 참조)의 용액을 통해 HCl 기체를 5분 동안 버블링하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에 용매를 제거하여 고체로서 생성물을 수득하였다. 수율은 거의 정량적 수준이었다.
일반적 방법 C
특정 Boc-보호 화합물(0.04 mmol; 상기 실시예 1 참조)을 HCl(2 mL)로 포화시킨 에틸 아세테이트에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매 및 과잉 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 생성물을 수득하였다.
(i) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-(4-메틸-2-옥소-1-페닐메탄-설포닐아미노-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
이 화합물을 분취 HPLC로 추가 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.26(s, 3H), 3.66(s, 2H), 4.46(s, 4H), 6.23(d, 1H), 7.26-7.67(m, 10H), 8.71(br s, 1H), 9.13(br s, 1H)
MS m/z 468.1(M+H)+
(ii) 2-(1-벤젠설포닐아미노-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-N-(4-카르밤이미도일벤질)아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.18(s, 3H), 3.39(s, 2H), 4.35(s, 2H), 6.17(d, 1H), 7.26-7.66(m, 9H), 8.70(br s, 1H), 9.18(br s, 1H)
MS m/z 454.4(M+H)+
(iii) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[1-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.21(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.72(s, 3H), 4.32(s, 2H), 6.17(d, 1H), 6.85(d, 2H), 7.26-7.51(m, 3H), 7.61(d, 2H), 7.81(d, 2H), 8.69(br s, 1H), 9.11(br s, 1H)
MS m/z 484.4(M+H)+
(iv) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[1-(2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.21(s, 3H), 2.37(s, 3H), 3.41(s, 2H), 3.95(s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.22(d, 1H), 6.76(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.46-7.53(m, 4H), 7.74(d, 1H), 8.75(br s, 2H), 9.25(br s, 2H)
MS m/z 498.4(M+H)+
(v) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[1-(3,4-디클로로벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
이 화합물을 분취 HPLC로 추가 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.26(s, 3H), 3.41(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.23(d, 1H), 7.37-7.93(m, 9H), 8.73,(s, 1H), 9.27(s, 1H)
MS m/z 522.0(M+H)+
(vi) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[1-(3-메톡시벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.22(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.78(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.26(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.23(d, 2H), 7.36(t, 1H), 7.47(t, 3H), 7.74(d, 2H), 8.11(br s, 1H), 8.76(br s, 1H)
MS m/z 482.0(M+H)+
(vii) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[1-(2,5-디메틸벤젠설포닐아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.20(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.61(s, 3H), 3.38(s, 2H), 4.39(s, 2H), 6.18(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.32(t, 2H), 7.47(d, 3H), 7.74(d, 1H), 8.72(br s, 1H), 9.22(br s, 1H)
MS m/z 482.1(M+H)+
(viii) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐-아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.17(s, 3H), 3.18(s, 2H), 4.32(s, 2H), 6.16(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.40(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.70(d, 2H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.07(d, 1H), 8.17(d, 1H), 8.57-8.61(m, 1H), 8.71(br s, 1H), 9.18(br s, 1H)
MS m/z 504.1(M+H)+
(ix) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-(4-메틸-2-옥소-1-펜에틸아미노-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.28(s, 3H), 2.87(t, 2H, J = 6.9Hz), 3.30-3.34(m, 2H), 3.68(s, 2H), 4.48(s, 2H), 6.38(d, 1H), 7.19-7.29(m, 5H), 7.52(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.72(d, 2H), 8.78(br s, 1H), 9.24(br s, 1H)
MS m/z 418.4(M+H)+
(x) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-[4-메틸-2-옥소-1-(2-o-톨릴에틸아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.30(s, 2H), 2.27(s, 2H), 2.81(br s, 2H), 3.15(br s, 2H), 3.63(s, 3H), 4.46(s, 3H), 6.30(br s, 1H), 6.97-7.16(m, 5H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.61(br s, 1H), 7.68(d, 2H), 8.71(br s, 1H), 9.21(br s, 1H)
MS m/z 432.4(M+H)+
(xi) N-(4-카르밤이미도일벤질)-2-{1-[2-(2,5-디메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.20(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.78(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.64(s, 2H), 4.44(s, 2H), 6.27(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.94-6.99(m, 1H), 7.44(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.66(d, 2H)
MS m/z 446.5(M+H)+
(xii) N-(2-아미노메틸-5-클로로벤질)-2-[4-메틸-1-(나프탈렌-1-설포닐아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
Boc-보호 특정 아미드(0.05 mmol; 상기 실시예 1 참조)를 HCl/디옥산(2 mL, 4 M)에 용해시키고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감암 하에 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, DCM + 1% TEA 중 10% 메탄올)로 정제하였다. 화합물을 DCM에 용해시키고 물(2x)로 세정하고, 상 분리기에 통과시켜 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켜 생성물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.15(s, 3H), 3.23(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.33(s, 2H), 5.98(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.48(t, 1H), 7.59-7.65(m, 2H), 8.00(d, 2H), 8.13(d, 1H), 8.73(d, 1H)
MS m/z 525.2(M+H)+
(xiii) N-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-2-{1-[2-(5-플루오로-2-메틸페닐)에틸아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.21(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.88(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.65(s, 2H), 4.26(s, 2H), 6.52(d, 1H), 6.78(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.97(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 7.78-7.88(m, 4H)
MS m/z 424.6(M+H)+
(xiv) N-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-2-{4-메틸-2-옥소-1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 2.23(s, 3H), 2.81-3.01(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.59(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.16-6.33(m, 1H), 6.95-7.01(m, 1H), 7.49-7.54(m, 5H), 7.75-7.81(m 1H), 7.86-7.93(m, 1H)
MS m/z 460.5(M+H)+
(xv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드 염산염
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.21(s, 3H), 3.60(s, 2H), 4.11(s, 2H), 4.27(s, 2H), 4.43(s, 2H), 6.16(d, 1H), 7.28-7.39(m, 7H), 7.42(d, 1H), 7.46-7.48(m, 1H)
MS m/z 425.2(M+H)+
(xvi) N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드 염산염
반응물을 실온에서 7 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.27(s, 3H), 3.52(t, 2H), 3.61(s, 2H), 3.98(t, 2H), 4.18(s, 2H), 5.51(s, 1H), 6.22(d, 1H), 7.29-7.37(m, 5H), 7.39(d, 1H)
MS m/z 373.1(M+H)+
(xvii) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드 염산염
반응물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.22(s, 3H), 2.51(s, 3H), 3.58(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.26(s, 2H), 6.15(d, 1H), 6.82(d, 1H), 7.27- 7.36(m, 6H), 7.87(d, 1H)
MS m/z 392(M+H)+
(xviii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드 염산염
반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.24(s, 3H), 2.86(t, 2H), 3.32-3.34(m, 2H), 3.61(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.42(s, 2H), 6.34(d, 1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.63(d, 1H)
MS m/z 439(M+H)+
(xix) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드 염산염
반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.26(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.86(t, 2H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.60(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.34(d,1H), 6.81(d,1H), 7.17-7.25(m, 3H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.86(d, 1H)
MS m/z 406(M+H)+
(xx) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드 염산염
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.12(s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.68(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.17(s, 2H), 4.33(s, 2H), 6.07(d, 1H), 6.746.82(m, 3H), 7.13(t, 1H), 7.257.29(m, 2H), 7.34(d, 1H), 7.37(s, 1H)
MS m/z 457(M+H)+
(xxi) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드 염산염
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.23(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.77(s, 3H), 4.11(s, 2H), 4.27(s, 2H), 6.17(d, 1H), 6.806.92(m, 4H), 7.23(t, 1H), 7.37(d, 1H), 7.87(s, 1H)
MS m/z 422(M+H)+
(xxii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.92(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.08(dd, 1H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 6.22(d, 1H), 4.43(s, 4H), 4.28(s, 2H), 3.58(s, 2H), 2.20(s, 3H)
MS m/z 428(M+H)+
(xxiii) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.92(s, 1H), 8.83(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.07(t, 1H), 7.87(d, 1H), 7.55(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.23(d, 1H), 4.90(d, 2H), 4.44(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.56(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.19(s, 3H)
MS m/z 393(M+H)+
(xxiv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드 아세테이트
반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물은 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.03(dd, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.34-7.43(m, 3H), 7.30(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.18(d, 1H), 4.38(s, 2H), 4.13(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.53(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.89(s, 3H)
MS m/z 458(M+H)+
(xxv) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(2-메톡시-피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드 아세테이트
반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다. 미정제 생성물은 분취 HPLC로 정제하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.06(dd, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.37-7.41(m, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.41(d, 1H), 6.20(d, 1H), 4.23(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.54(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.97(s, 3H)
MS m/z 423(M+H)+
(xxvi) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[5-(벤질아미노)-2-메틸-6-옥소시클로헥사-1,3-디엔-1-일]아세트아미드 염산염
반응물을 실온에서 밤새 교반한 것을 제외하고는, 상기 일반적 방법 C에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.22(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.54(br s, 2H), 4.11(br s, 2H), 4.32(s, 2H), 6.14(br s, 1H), 6.68(s, 1H), 7.27-7.36(m, 6H)
(xxxvii) N-[2-(아미노메틸)-5-메톡시벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
상기 실시예 2(xxvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.24(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80(s, 2H), 4.18(s, 2H), 4.42(s, 2H), 6.15(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.84(d, 1H), 8.52(s, 1H), 8.47(s, 2H)
MS m/z 422(M+H)+
(xxxviii) N-[2-(아미노메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-2-{4-메틸-2-옥소- 1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
상기 실시예 2(xxvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.23(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.94(s, 2H), 4.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.17(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.40-7.43(m, 1H), 7.54-7.62(m, 3H), 7.86(d, 1H), 8.46-8.50(m, 2H)
MS m/z 460(M+H)+
(xxxix) N-(1H-벤즈이미다졸-6-일메틸)-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
상기 실시예 1(xxxiii)의 화합물(38 mg, 0.059 mmol)을 TFA:물:티오아니솔:1,2-에탄디티올(2 mL, 35:2:2:1)과 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물에 아세트산을 첨가한 후 감압 하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 2.24(s, 3H), 3.64(s, 2H), 4.16(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.16(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.54-7.58(m, 2H), 7.78(d, 1H), 8.13(s, 1H), 7.44-7.46(m, 2H)
MS m/z 403(M+H)+
(xl) N-[(5-아미노피리딘-2-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일-메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
상기 실시예 2(xxvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.91(s, 1H), 8.82(d, 1H), 8.68(d, 1H), 8.05-8.09(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.67(d, 1H), 7.58(d, 1H), 6.28(d, 1H), 4.58(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 2.25(s, 3H)
(xli) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
상기 실시예 2(xxvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.73(m, 1H), 8.21(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.45(m, d, 1H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.35(dd, 1H), 6.23(dd, 1H), 4.42(s, 2H), 4.26(s, 2H), 3.90(m, 2H), 3.59(s, 2H), 2.23(s, 3H)
MS m/z 474(M+H)+
(xlii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도-피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-아세트아미드
상기 실시예 2(xxvi)에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.26(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.60-7.70(m, 2H), 7.49(d, 1H), 7.36-7.43(m, 2H), 7.16(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.43(s, 2H), 4.26(s, 2H), 4.20(m, 2H), 3.54(s, 2H), 2.20(s, 3H)
MS m/z 492(M+H)+
(xliii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드 아세테이트
상기 일반적 방법 B를 이용하고 연장된 반응 시간을 이용하여 실시예 1(xxvi)의 화합물로부터 제조하였다. 표제의 화합물은 분취 HPLC로 분리하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 7.51(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.30(d, 1H), 6.28(t, 1H), 6.22(d, 1H), 4.38(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.21(s, 3H), 1.90(s, 3H)
MS m/z 442(M+H)+
실시예 3
하기 화합물 (i)∼(xiii)은 하기의 일반적 방법에 따라 제조하였다.
해당 에스테르(상기 제조예 4로부터 수득)를 THF(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 LiOH(2.5 mL, 0.5 M, 1.3 mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5∼25 시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 감암 하에 용매를 제거하여 리튬염으로서 해당 카르복실산을 수득하였으며, 이를 -80℃에 보관하였고, 후에 추가 정제하지 않고 사용하였다.
미정제 카르복실산 염을 DMF(1 mL)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(88 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하였다. TBTU(192 mg, 0.6 mmol)를 0.5 mL의 DMF에 용해시켜 각 반응 혼합물에 첨가하고, 그 후 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 진탕시켰다. 그 후, DMF(1 mL) 중 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시]-N-에틸아세트아미드(1 mol 당량; 상기 리스트 5 참조)의 용액을 각 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕한 후 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을 분취 HPLC(상기의 일반적 실험에 관한 상세 설명 참조)로 정제하여 하기에 제시된 아미드를 오일 또는 고체로서 수득하였다. 이들 아미드의 경우 3 단계에 의한 수율이 7∼29%(순도 > 85%; 215 nm의 UV)였다.
(i) 2-{4-클로로-2-[({[1-(이소부틸아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]페녹시}-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(t, 1H), 8.04(t, 1H), 7.56(d, 1H), 7.26(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.42(t, 1H), 6.11(d, 1H), 4.46(s, 2H), 4.33(d, 2H), 3.47(s, 2H), 3.10(q, 2H), 2.71(t, 2H), 2.12(s, 3H), 1.68(m, 1H), 0.99(t, 3H), 0.92(d, 6H).
MS m/z 463.4(M+H)+
(ii) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28(t, 1H), 8.04(t, 1H), 7.60(d, 1H), 7.51(m, 4H), 7.42(t, 1H), 7.26(m, 2H), 7.19(d, 1H), 6.91(m, 2H), 6.35(d, 1H), 5.99(d, 1H), 4.46(s, 2H), 4.32(d, 2H), 4.22(d, 2H), 3.44(s, 2H), 3.09(q, 2H), 2.09(s, 3H), 0.98(t, 3H).
MS m/z 563.(M+H)+
(iii) 2-{4-클로로-2-[({[1-({[2,5-디메틸-1-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1H-피롤-3-일]메틸}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]-아세틸}아미노)메틸]페녹시}-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01(s, 2H), 8.32(t, 1H), 8.04(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.26(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.37(t, 1H), 6.10(d, 1H), 5.97(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.33(d, 2H), 3.83(d, 2H), 3.48(s, 2H), 3.10(q, 2H), 2.13(s, 3H), 1.91(s, 3H), 1.77(s, 1H), 0.99(t, 3H).
MS m/z 581.5(M+H)+
(iv) 2-(1-{[(4-벤조일-1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-N-{5-클로로-2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.31(t, 1H), 8.05(t, 1H), 7.70(d, 2H), 7.58(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.29(m, 3H), 6.92(d, 1H), 6.70(t, 1H), 6.30(s, 1H), 6.05(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.33(d, 2H), 4.10(d, 2H), 3.76(s, 3H), 3.49(s, 2H), 3.11(q, 2H), 2.12(s, 3H), 1.00(t, 3H).
MS m/z 604.5(M+H)+
(v) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(t, 1H), 8.05(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.26(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.00(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.04(d, 1H), 4.50(m, 4H), 4.33(d, 2H), 3.96(d, 2H), 3.48(s, 2H), 3.12(m, 4H), 2.11(s, 3H), 1.00(t, 3H).
MS m/z 538.8(M+H)+
(vi) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸}아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(t, 1H), 8.05(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.22(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.84(t, 1H), 6.01(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.33(d, 2H), 4.19(d, 2H), 3.48(s, 2H), 3.11(q, 2H), 2.55(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.00(t, 3H).
MS m/z 532.2(M+H)+
(vii) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29(t, 1H), 8.05(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.26(m, 2H), 7.20(s, 1H), 6.92(d, 1H), 6.39(t, 1H), 6.05(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.33(d, 2H), 3.86(d, 2H), 3.67(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.11(q, 2H), 2.13(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.00(t, 3H).
MS m/z 514.8(M+H)+
(viii) 2-{4-클로로-2-[({[4-메틸-2-옥소-1-({[1-(페닐설포닐)-1H-피롤-2-일]메틸}아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]페녹시}-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26(t, 1H), 8.04(t, 1H), 7.96(d, 2H), 7.27(t, 1H), 7.61(t, 2H), 7.43(dd, 1H), 7.25(m, 2H), 6.93(m, 2H), 6.78(t, 1H), 6.23(t, 1H), 6.10(m, 1H), 5.96(d, 1H), 4.47(s, 2H), 4.32(d, 2H), 4.23(d, 2H), 3.44(s, 2H), 3.10(q, 2H), 2.08(s, 3H), 0.99(t, 3H).
MS m/z 626.4(M+H)+
(ix) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01(t, 3H), 2.10(s, 3H), 2.12(s, 3H), 2.16(s, 3H), 3.12(p, 2H), 3.47(s, 2H), 3.89(d, 2H), 4.32(d, 2H), 4.48(s, 2H), 6.02(d, 1H), 6.67(t, 1H), 6.93(d, 1H), 7.21-7.31(m, 3H), 8.05(t, 1H), 8.31(t, 1H)
MS m/z 516.4(M+H)+
(x) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(4-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.01(t, 3H), 2.11(s, 3H), 3.13(p, 2H), 3.49(s, 2H), 4.12(d, 2H), 4.33(d, 2H), 4.48(s, 2H), 6.02(d, 1H), 6.91-6.95(m, 1H), 6.98(t, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.37(t,1H), 7.46(t, 2H), 7.90(d, 2H), 8.05(t, 1H), 8.31(t, 1H), 12.98(s, 1H)
MS m/z 539.4(M+H)+
(xi) 2-{1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히 드로피리딘-3-일}-N-{5-클로로-2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00(t, 3H), 2.09(s, 3H), 3.10(p, 2H), 3.46(s, 2H), 4.25(d, 2H), 4.32(d, 2H), 4.48(s, 2H), 6.02(d, 1H), 6.93(d, 1H), 7.14(t, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.83(s, 1H), 8.00-8.07(m, 2H), 8.28(t, 1H)
MS m/z 539.4(M+H)+
(xii) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피라진-2-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드
MS m/z 499.4(M+H)+
(xiii) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(시클로펜틸메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.00(t, 3H), 1.18-1-26(m, 2H), 1.43-1.59(m, 4H), 1.69-1.77(m, 2H), 1.91-1.99(m,1H), 2.12(s, 3H), 2.83(t, 2H), 3.10(p, 2H), 3.47(s, 2H), 4.32(d, 2H), 4.46(s, 2H), 6.12(d, 1H), 6.39(t, 1H), 6.92(d, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.57(d, 1H), 8.03(t, 1H), 8.29(t, 1H)
MS m/z 489.4(M+H)+
실시예 4
하기 화합물 (i)∼(xxix)는 하기의 일반적 방법에 따라 제조하였다.
해당 에스테르(상기 제조예 4로부터 수득)를 THF(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 LiOH 수용액(2.5 mL, 0.5 M, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5∼25 시간 동안 진탕시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 해당 카르복실산을 리튬염으로서 수득하였으며, 이를 -80℃에 보관하였고 후에 추가 정제하지 않고 사용하였다.
미정제 카르복실산염을 DMF(1 mL)에 용해시키고 N-메틸모르폴린(88 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하였다. TBTU(192 mg, 0.6 mmol)를 0.5 mL의 DMF에 용해시켜 각 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, DMF(1 mL) 중 특정 아민(1 mol 당량; 상기 리스트 5 참조)의 용액을 각 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하고 증발 건조시켰다.
생성된 잔류물(Boc-보호 아미드)을 TFA(1.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 진공 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 분취 HPLC(상기의 일반적 실험에 관한 상세 설명 참조)로 정제하여 하기에 제시된 아미드를 오일 또는 고체로서 수득하였다. 이들 아미드의 경우 4 단계에 의한 수율이 2∼47%(순도 > 87%; 215 nm의 UV)였다.
(i) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.83(s, 2H), 4.27-4.35(m, 4H), 6.03(d, 1H), 6.91(d, 1H), 7.03(t, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.81(dt, 1H), 7.86(d, 1H), 8.38(t, 1H), 8.51(d, 1H).
MS m/z 508.4(M+H)+
(ii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.04(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.88(d, 2H), 4.29(d, 2H), 6.02(d, 1H), 6.61(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.39(d, 1H), 8.32(t, 1H)
MS m/z 476.7(M+H)+
(iii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조-디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32(t, 1H), 7.35-7.41(m, 2H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.87(t, 1H), 6.06(m, 3H), 4.29(d, 2H), 4.10(d, 2H), 3.73(s, 2H), 3.47(s, 2H), 2.13(s, 3H)
MS m/z 502.7(M+H)+
(iv) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(1-메틸-1H- 이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79(t, 1H), 7.18(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.80(t, 1H), 6.74(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.99(d, 1H), 5.62(s, 2H), 4.11(m, 4H), 3.66(s, 2H), 2.27(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.09(s, 3H)
MS m/z 409.8(M+H)+
(v) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76(t, 1H), 7.52(d, 1H), 6.41(t, 1H), 6.09-6.13(m, 2H), 5.65(s, 2H), 4.10(d, 2H), 3.39(s, 2H), 2.71(t, 2H), 2.25(s, 3H), 2.11(s, 6H), 1.77(d, 2H), 1.57-1.71(m, 3H), 1.39(m, 1H), 1.10-1.25(m, 3H), 0.88-0.98(m, 2H)
MS m/z 412.4(M+H)+
(vi) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
MS m/z 477.5(M+H)+
(vii) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(4-시아노벤질)아미 노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.80(m, 3H), 7.51(d, 2H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.06(t, 1H), 6.10(s, 1H), 6.00(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.15(d, 2H), 4.11(d, 2H), 3.38(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.13(s, 3H), 2.08(s, 3H)
MS m/z 430.8(M+H)+
(viii) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.08-7.19(m, 3H), 6.96(t, 1H), 6.89(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.21(d, 1H), 6.00(d, 1H), 5.69(s, 2H), 4.13(d, 2H), 4.03(d, 2H), 3.36(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.09(s, 3H)
MS m/z 484.4(M+H)+
(ix) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33(t, 1H), 7.46(s, 1H), 7.21-7.41(m, 4H), 6.45(t, 1H), 6.05(d, 1H), 4.29(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.88(d, 2H), 3.72(s, 2H), 3.48(s, 2H), 2.13(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.28(t, 3H)
MS m/z 456.8(M+H)+
(x) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
MS m/z 428.8(M+H)+
(xi) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.80(s, 3H), 4.05(d, 2H), 4.30(d, 2H), 5.97(d, 1H), 6.85(t, 1H), 7.08(d, 1H), 7.26(s, 2H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.44(t, 1H), 7.78(d, 2H), 8.33(t, 1H)
MS m/z 538.8(M+H)+
(xii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.13(s, 3H), 3.08(t, 4H), 3.46(s, 2H), 3.66-3.76(m, 6H), 4.12(d, 2H), 4.30(d, 2H), 6.07(d, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.40(t, 2H), 7.69(dd, 1H), 8.21(dd, 1H), 8.33(t, 1H)
MS m/z 510.8(M+H)+
(xiii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-4- 메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 0.86(s, 9H), 1.36(t, 2H), 2.14(t, 3H), 2.86-2.96(m, 2H), 3.48(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.30(d, 2H), 6.16(d, 1H), 6.36(t, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.39(d, 1H), 7.60(d, 1H), 8.37(t, 1H)
MS m/z 419.4(M+H)+
(xiv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
MS m/z 464.7(M+H)+
(xv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3-시아노-4-플루오로벤질)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.74(s, 2H), 4.14(d, 2H), 4.29(d, 2H), 6.05(d, 1H), 7.02(t, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.22-.730(m, 2H), 7.36-7.49(m, 3H), 7.67-7.74(m, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.32(t, 1H)
MS m/z 467.7(M+H)+
(xvi) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.73(s, 2H), 4.00(d, 2H), 4.30(d, 2H), 5.99(d, 1H), 6.87(t, 1H), 7.14(d, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.39(d, 1H), 7.49-7.56(m, 3H), 7.79-7.85(m, 2H), 8.37(t, 1H).
MS m/z 505.8(M+H)+
(xvii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11(t, 3H), 3.47(s, 2H), 3.83(s, 2H), 4.16(d, 2H), 4.30(d, 2H), 6.04(d, 1H), 6.96(t, 1H), 7.23-7.37(m, 6H), 7.38-7.49(m, 4H), 8.38(t, 1H)
MS m/z 509.4(M+H)+
(xviii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(5-클로로-2-플루오로-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12(s, 3H), 3.46(s, 2H), 3.86(s, 2H), 4.14(d, 2H), 4.29(d, 2H), 6.07(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.22(t, 1H), 7.25-7.29(m, 2H), 7.35-7.44(m, 3H), 7.49(dd, 1H), 8.35(t, 1H).
MS m/z 477.3(M+H)+
(xix) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(2-메틸-1H-이미다졸 -5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.92(d, 2H), 4.29(d, 2H), 6.05(d, 1H), 6.64(t, 1H), 6.71(s, 1H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.37-7.41(m, 2H), 8.32(t, 1H).
MS m/z 428.8(M+H)+
(xx) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(2-플루오로-5-메톡시-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.12(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.83(s, 2H), 4.13(d, 2H), 4.30(d, 2H), 6.04(d, 1H), 6.83-6.87(m, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 7.07(t, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.40(d, 1H), 8.38(t, 1H).
MS m/z 473.4(M+H)+
(xxi) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-1-[(2-모르폴린-4-일벤질)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
MS m/z 509.8(M+H)+
(xxii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아 미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.94(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.98-3.02(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.55(s, 3H), 3.65-3.69(m, 4H), 3.72(s, 2H), 3.91(d, 2H), 4.29(d, 2H), 6.05(d, 1H), 6.41(t, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.29(d, 1H), 7.39(d, 1H), 8.35(t, 1H).
MS m/z 527.8(M+H)+
(xxiii) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(퀴놀린-8-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
MS m/z 475.8(M+H)+
(xxiv) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-[4-메틸-2-옥소-1-({[5-(2-티에닐)이속사졸-3-일]메틸}아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.11(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.72(s, 2H), 4.23(d, 2H), 4.28(d, 2H), 6.05(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.14(t 1H), 7.22-7.27(m, 3H), 7.39(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.33(t, 1H).
MS m/z 497.7(M+H)+
(xxv) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 1.25(d, 3H), 2.13(s, 3H), 2.86-2.92(m, 1H), 3.03-3.09(m, 1H), 3.13-3.19(m, 1H), 3.46(s, 2H), 3.75(s, 2H), 4.30(d, 2H), 6.11(d, 1H), 6.38(t, 1H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.18-7.32(m, 5H), 7.37(dd, 1H), 7.48(d, 1H), 8.35(t, 1H).
MS m/z 437.5(M+H)+
(xxvi) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드
MS m/z 421.4(M+H)+
(xxvii) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-[1-({3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤질}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드
MS m/z 552.4(M+H)+
(xxviii) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 2.09(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.76(s, 2H), 4.06(d, 2H), 4.28(d, 2H), 5.99(d, 1H), 6.91(t, 1H), 7.03(d, 1H), 7.07(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.49-7.56(m, 3H), 7.76(d, 1H), 7.80(d, 1H), 8.36(t, 1H).
MS m/z 486.5(M+H)+
(xxix) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드
MS m/z 508.5(M+H)+
실시예 5
하기의 화합물들은 본원에 기재된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법으로 적절한 중간 물질(본원에 기재된 것과 같은 중간 물질)로부터 제조하였다:
(1) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(2) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(3) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(4) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(5) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(6) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-디 히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(7) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(8) 2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-N-{5-클로로-2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}아세트아미드;
(9) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(10) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(11) 2-{4-클로로-2-[({[1-({3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤질}-아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]페녹시}-N-에틸아세트아미드;
(12) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(13) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(14) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(15) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(16) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-{1-[(3-시아노-4-플루오로벤질)-아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(17) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(18) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-[4-메틸-2-옥소-1-({[5-(2-티에닐)이속사졸-3-일]메틸}아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드;
(19) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(4-시아노벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(20) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(21) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1,3-디메틸-5-모르폴린-4-일-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(22) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(23) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1,5-디메틸-1H-피 라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(24) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(25) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(26) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(27) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(28) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(29) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(30) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(31) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(32) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(33) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(1-페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(34) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일-메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(35) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일-메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(36) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(37) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2,1,3-벤족사디아졸-5-일-메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(38) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(39) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(40) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(41) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(42) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(43) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(44) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-{1-[(2-클로로-5-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(45) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2-클로로-5-플루오로-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(46) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸-아세트아미드;
(47) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(48) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(49) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2-플루오로-5-메톡시-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(50) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(51) 2-(1-{[(2-메톡시피리딘-3-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-N-[2-(1H-테트라졸-1-일)벤질]아세트아미드;
(52) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(53) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(54) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-1-[(2-모르폴린-4-일벤질)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(55) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-1-[(2-모르폴린-4-일벤질)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(56) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-1-[(2-모르폴린-4-일벤질)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(57) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(58) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(59) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(2-모르폴린-4-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(60) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(61) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(62) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페녹시벤질)아 미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(63) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(64) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(65) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(66) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(67) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(68) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(69) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-메톡시벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(70) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(71) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(72) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(73) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(74) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(75) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-아세트아미드;
(76) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(77) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트아미드;
(78) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트아미드;
(79) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에 틸아세트아미드;
(80) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(81) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(82) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트아미드;
(83) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(5-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(84) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(5-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(85) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(5-클로로-2-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(86) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(5-클로로-2-플루오로-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(87) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-(1-{[(5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(88) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)아세트아미드;
(89) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(90) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[(5-클로로-2-티에닐)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸-아세트아미드;
(91) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(5-클로로-2-티에닐)-메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(92) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-1-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(93) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(94) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-1-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(95) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-2-옥소-1-{[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(96) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(5- 피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(97) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(98) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(5-피리딘-2-일-2-티에닐)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(99) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(100) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(101) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(6-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(102) 2-[4-클로로-2-({[(4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸-아세트아미드;
(103) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(104) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(105) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[3-(트리 플루오로메톡시)벤질]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(106) 2-{4-클로로-2-[({[4-메틸-2-옥소-1-({[5-(2-티에닐)이속사졸-3-일]-메틸}아미노)-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세틸}아미노)메틸]페녹시}-N-에틸아세트아미드;
(107) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-({3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤질}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일]아세트아미드;
(108) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-({3-[(2-클로로-1,3-티아졸-5-일)메톡시]벤질}아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드;
(109) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-(1-{[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-일메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(110) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(1-{[(1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(111) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(112) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(113) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-{1-[(시클로헥실메틸)아미노]- 4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(114) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(시클로헥실메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(115) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{1-[(시클로펜틸메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(116) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(시클로펜틸메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(117) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(시클로펜틸메틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(118) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(119) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(120) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(121) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(122) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(123) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3- 일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(124) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(125) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(126) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(퀴놀린-8-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(127) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(퀴놀린-8-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(128) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(퀴놀린-8-일메틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(129) 2-[4-클로로-2-({[(1-{[2,2-디플루오로-2-(1-옥시도피리딘-2-일)에틸]아미노}-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세틸]아미노}메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
(130) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(131) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(2,2-디플루오로-2-피리딘-2-일에틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(132) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아 미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(133) N-[2-(아미노메틸)-5-메톡시벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(134) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(135) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(136) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐에틸)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(137) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(138) 2-(4-클로로-2-{[({4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(139) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(140) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{4-메틸-2-옥소-1-[(2-페닐프로필)아미노]-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(141) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-(4-메틸-2-옥소-1-{[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸]아미노}-1,2-디히드로피리딘-3-일)아세트아미드;
(142) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디 히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(143) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3,3-디메틸부틸)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(144) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(4-시아노벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(145) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-{1-[(4-시아노벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(146) 2-(4-클로로-2-{[({1-[(3-시아노-4-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세틸)아미노]메틸}페녹시)-N-에틸아세트아미드;
(147) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-시아노-4-플루오로벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(148) N-[(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메틸]-2-{1-[(3-시아노-4-플루오로-벤질)아미노]-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}아세트아미드;
(149) 2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]-N-5-클로로-2-[2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시]벤질}아세트아미드;
(150) N-[2-(아미노메틸)-5-플루오로벤질]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드;
(151) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-(벤질아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드;
(152) N-[2-(아미노메틸)-5-클로로벤질]-2-[1-(이소부틸아미노)-4-메틸-2-옥 소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드;
(153) N-[2-(아미노메틸)-5-메틸벤질]-2-[1-(이소부틸아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드; 및
(154) N-[(6-아미노-2,4-디메틸피리딘-3-일)메틸]-2-[1-(이소부틸아미노)-4-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일]아세트아미드.
실시예 6
실시예의 화합물들은 상기 테스트 B로 테스트하였으며, 50 μM 미만의 IC50TT 값을 나타내는 것으로 확인되었다. 실제로, 실시예 2(xi) 및 2(xii)의 화합물들은 각각 92.2 nM 및 0.62 μM의 IC50 값을 나타내는 것으로 확인되었다.
약어
aq. = 수성(수용액)
AUC = 곡선 아래의 면적
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
BSA = 소 혈청 알부민
d = (NMR과 관련하여) 이중선
DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸 아미노)피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
DVT = 심부 정맥 혈전증
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
Et = 에틸
에테르 = 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
Et2O = 디에틸 에테르
h = 시간
HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥 사플루오로포스페이트]
HCl = 염산, 염화수소 기체 또는 염산염(내용에 따라)
HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
mCPBA = 메타-클로로과벤조산
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
min = 분
MS = 질량 분광분석
NADH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 환원형
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원 형
NBS = N-브로모숙신이미드
NIH = 국립 보건원(미국)
NIHU = 국립 보건원 유닛
OAc = 아세테이트
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
Ph = 페닐
Pr = 프로필
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플 루오로포스페이트
rt/RT = 실온
SOPs = 표준 조작 방법
TBME = tert-부틸 메틸 에테르
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테 트라플루오로보레이트]
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로퓨란
접두사 n, s, i 및 t는 이들의 관용적 의미를 갖는다: 표준, 2차, 이소 및 3차. 접두사 c는 시클로를 의미한다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체:
    [화학식 I]
    Figure 112006063749403-PCT00127
    상기 식 중,
    점선은 부재하는 것이거나 결합을 나타내고;
    A는 C(O), S(O)2, C(O)O (마지막 기의 O 부분은 R1에 결합됨), C(O)NH, S(O)2NH (이들 2개의 기의 NH 부분은 R1에 결합됨) 또는 C1-6 알킬렌을 나타내고;
    R1은
    (a) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, CN, C3-10 시클로알킬[할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B1-C(O)-B2-R4i, 아릴 및 Het1 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (b) C3-10 시클로알킬 또는 C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, =O, CN, C1-10 알킬, C3-10 시클로알킬[할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 아릴 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨], OR4a, S(O)nR4b, S(O)2N(R4c)(R4d), N(R4e)S(O)2R4f, N(R4g)(R4h), B3-C(O)-B4-R4i, 아릴 및 Het2 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (c) 아릴, 또는
    (d) Het3
    를 나타내고;
    R4a ∼ R4i는 각각 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het4 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴 및 Het5 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (d) 아릴, 또는
    (e) Het6
    를 나타내고, 단 n이 1 또는 2인 경우 R4b는 H를 나타내지 않고;
    -D-E- 기는
    (a) 점선이 결합을 나타내는 경우 -C(R5a)=C(R5b)-를 나타내거나, 또는
    (b) 점선이 부재하는 경우 -C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-를 나타내고;
    R5a 및 R5b는 독립적으로 H, 할로, OH, C1-4 알킬, (CH2)0-4O(C1-3 알킬) (이들 중, 마지막 2개의 기는 하나의 OH 기 또는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
    R6a, R6b, R7a 및 R7b는 독립적으로 H, F 또는 메틸을 나타내거나; 또는
    R5a와 R5b는 함께, C2-4 n-알킬렌를 나타내거나; 또는
    R7a 및 R7b 중 하나와 함께, R6a 및 R6b 중 하나는 C1-4 n-알킬렌을 나타내고;
    R2는
    (a) H,
    (b) 할로,
    (c) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 (이들 4개의 기는 할로, OH, CN, C1-4 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-4 알킬 및 OC(O)-C1-4 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내거나,
    (d) R3a와 함께, R2는 C2-3 n-알킬렌, T1-(C1-2 n-알킬렌) 또는 (C1-2 n-알킬렌)-T1 (이들 3개의 기는 할로로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는
    (e) R3a 및 R3b와 함께, R2는 T2-[C(H)=] (식 중, T2는 R2 기가 결합된 C-원자에 결합됨)
    를 나타내고;
    R3a 및 R3b는 독립적으로 H, F 또는 메틸 (마지막 기는 1 이상의 F 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,
    (a) R2와 함께, R3a는 C2-3 n-알킬렌, T1-(C1-2 n-알킬렌) 또는 (C1-2 n-알킬렌)-T1 (이들 3개의 기는 할로로 임의 치환됨)을 나타내거나, 또는
    (b) R2와 함께, R3a 및 R3b는 T2-[C(H)=] (식 중, T2는 R2 기가 결합된 C-원자에 결합됨)를 나타내고;
    T1 및 T2는 독립적으로 O, S, N(H) 또는 N(C1-4 알킬)을 나타내고;
    G는
    (a) -C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
    (b) -C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
    (c)
    Figure 112006063749403-PCT00128
    , 또는
    (d)
    Figure 112006063749403-PCT00129
    를 나타내고;
    R9는 H, 또는 1 또는 2개의 고리를 포함하고, 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 10 원의 방향족 헤테로시클릭기 (이 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)를 나타내고;
    Q1은 O, NR10a, [N(H)]0-1C(O)-C0-2 알킬렌, C(O)NHNHC(O), 또는 -N=C(R10b)-를 나타내고;
    a는 0 또는 1을 나타내고;
    Q2a는
    Figure 112006063749403-PCT00130
    을 나타내고;
    Q2b는
    Figure 112006063749403-PCT00131
    을 나타내고;
    L은
    (a) C0-6 알킬렌-Ra,
    (b) C0-2 알킬렌-CH=CH-C0-2 알킬렌-Ra,
    (c) C0-2 알킬렌-C≡C-C0-2 알킬렌-Ra,
    (d)
    Figure 112006063749403-PCT00132
    ,
    (e)
    Figure 112006063749403-PCT00133
    (상기 식 중, 점선은 임의의 이중 결합을 나타냄), 또는
    (f)
    Figure 112006063749403-PCT00134
    를 나타내고;
    Ar은 페닐 또는 나프틸을 나타내고;
    Het는 1 또는 2개의 고리를 포함하고, 헤테로원자(들)로서 하나의 황 원자 또는 산소 원자 및/또는 1 이상의 질소 원자를 함유하는 5 ∼ 10 원의 방향족 헤테로시클릭기를 나타내고;
    R11a는 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 (이들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨) 및 S(O)0-2R12d 중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
    R11b 및 R11c는 독립적으로 H, 또는 할로, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 (이 들 중, 마지막 2개의 기는 할로, OH, C1-4 알콕시, C(O)OR12a 및 C(O)N(R12b)R12c 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), S(O)0-2R12d, =O, =NH, =NOH 및 =N-CN 중에서 선택된 1 이상의 치환기를 나타내고;
    R12a ∼ R12c는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬 (이들 중, 마지막 2개의 기는 하나의 OH 또는 N(R12e)R12f 기 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내고;
    R12d는 각각 독립적으로 하나의 OH, 또는 N(R12e)R12f 기 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    R12e 및 R12f는 각각 독립적으로 H, 또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    Ra ∼ Rd는 독립적으로
    (a)
    Figure 112006063749403-PCT00135
    ,
    (b)
    Figure 112006063749403-PCT00136
    ,
    (c)
    Figure 112006063749403-PCT00137
    ,
    (d)
    Figure 112006063749403-PCT00138
    ,
    (e)
    Figure 112006063749403-PCT00139
    ,
    (f)
    Figure 112006063749403-PCT00140
    ,
    (g) Hetx
    를 나타내거나,
    Rb ∼ Rd는 또한 H를 나타낼 수도 있고;
    Q3는 O, N(R10c), S(O)2, S(O)2NH, C(O) 또는 -CH=N-를 나타내고;
    Q4는 O, S 또는 CH2를 나타내고;
    a는 0 또는 1을 나타내고;
    Hetx는 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 ∼ 10원 헤테로시클릭기 (이 기는 할로, =O, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 [이들 중, 마지막 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨] 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고;
    R13a ∼ R13c는 독립적으로
    (a) H,
    (b) CN,
    (c) NH2,
    (d) OR15 또는
    (e) C(O)OR16
    을 나타내고;
    R15는
    (a) H,
    (b) C1-10 알킬, C3-10 알케닐, C3-10 알키닐,
    (c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
    (d) C1-3 알킬 (산소가 임의 개재되고 아릴 또는 -O-아릴로 치환됨)
    을 나타내고;
    R16은
    (a) C1-10 알킬, C3-10 알케닐, C3-10 알키닐 (이들 3개의 기에는 1 이상의 산소 원자가 임의 개재됨), 또는
    (b) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨), 또는
    (c) C1-3 알킬 (산소가 임의 개재되고 아릴 또는 -O-아릴로 치환됨)
    을 나타내고;
    R8a ∼ R8c, R10a ∼ R10c 및 R14a ∼ R14g는 독립적으로
    (a) H, 또는
    (b) C1-4 알킬 (할로 및 OH 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨)
    을 나타내거나,
    R14a 및 R14b는 독립적으로 C(O)O-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)을 나타내거나,
    R14c는
    (a) C3-7 시클로알킬 또는 아릴로 치환된 C1-4 알킬,
    (b) C3-7 시클로알킬,
    (c) C(O)O-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨),
    (d) C(O)C1-6 알킬,
    (e) C(O)N(H)-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨), 또는
    (f) S(O)2-C1-6 알킬 (이 기의 알킬부는 아릴 및/또는 1 이상의 할로 원자로 임의 치환됨)
    을 나타내거나,
    R14c와 R14d는 함께 C3-6 n-알킬렌 [O, S, N(H) 또는 N(C1-4 알킬)가 임의 개재되고/되거나 1 이상의 C1-4 알킬기로 치환됨]을 나타내고;
    각 아릴은 독립적으로 C6-10 카르보시클릭 방향족 기를 나타내고, 상기 방향족 기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있고 하기 (a) ∼ (m):
    (a) 할로,
    (b) CN,
    (c) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het7 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (d) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het8 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (e) OR17a,
    (f) S(O)pR17b,
    (g) S(O)2N(R17c)(R17d),
    (h) N(R17e)S(O)2R17f,
    (i) N(R17g)(R17h),
    (j) B5-C(O)-B6-R17i,
    (k) 페닐 (할로로 임의 치환됨),
    (l) Het9 및
    (m) Si(R18a)(R18b)(R18c)
    중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R17a ∼ R17i는 각각 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 페닐[마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het10 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Het11중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (d) 페닐 (할로로 임의 치환됨) 또는
    (e) Het12
    를 나타내고, 단, p가 1 또는 2인 경우 R17b는 H를 나타내지 않고;
    Het1 ∼ Het12는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 ∼ 14원 헤테로시클릭기를 나타내고, 상기 헤테로시클릭기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고 하기 (a) ∼ (n):
    (a) 할로,
    (b) CN,
    (c) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, C(O)OH, C(O)O-C1-6 알킬, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Heta 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (d) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetb 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (e) =O,
    (f) OR19a,
    (g) S(O)qR19b,
    (h) S(O)2N(R19c)(R19d),
    (i) N(R19e)S(O)2R19f,
    (j) N(R19g)(R19h),
    (k) B7-C(O)-B8-R19i,
    (l) 페닐 (할로로 임의 치환됨),
    (m) Hetc 및
    (n) Si(R20a)(R20b)(R20c)
    중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R19a ∼ R19i는 각각 독립적으로
    (a) H,
    (b) C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 (이들 3개의 기는 할로, OH, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetd 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (c) C3-10 시클로알킬, C4-10 시클로알케닐 (이들 2개의 기는 할로, OH, =O, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 페닐 [마지막 기는 할로로 임의 치환됨] 및 Hetd 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 임의 치환됨),
    (d) 페닐 (할로로 임의 치환됨), 또는
    (e) Hetf
    를 나타내고, 단, q가 1 또는 2인 경우 R19b는 H를 나타내지 않고;
    Heta ∼ Hetf는 독립적으로 산소, 질소 및/또는 황 중에서 선택된 1 ∼ 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클릭기 (이 기는 할로, =O 및 C1-6 알킬 중에서 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고,;
    B1 ∼ B8은 독립적으로 직접 결합, O, S 또는 NH를 나타내고;
    n, p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R18a, R18b, R18c, R20a, R20b 및 R20c는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 페닐 (마지막 기는 할로 또는 C1-4 알킬로 임의 치환됨)을 나타내고;
    달리 명시하지 않는 한,
    (i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬렌 및 알케닐렌 기, 뿐만 아니라 알콕시기의 알킬부는 1 이상의 할로 원자로 치환될 수 있고,
    (ii) 시클로알킬 및 시클로알케닐 기는 1 또는 2개의 고리를 포함할 수 있고 추가로 1 또는 2개의 페닐기에 고리 융합될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic, Id 또는 Ie로 표시되는 것인 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure 112006063749403-PCT00141
    [화학식 Id]
    Figure 112006063749403-PCT00142
    [화학식 Ie]
    Figure 112006063749403-PCT00143
    상기 식 중, X1은 CH 또는 N을 나타내고;
    X1이 CH를 나타내는 경우
    (a) Rx는 제1항에서 정의한 바와 같은 Rb를 나타내고,
    (b) Ry는 제1항에서 정의한 바와 같은 R11a를 나타내며;
    X1이 N을 나타내는 경우
    (a) Rx은 제1항에서 정의한 바와 같은 Rd를 나타내고,
    (b) Ry는 제1항에서 정의한 바와 같은 R11c를 나타내며;
    r은 1 ∼ 3을 나타내고;
    s는 2 ∼ 4를 나타내고;
    t는 1 ∼ 3을 나타내고;
    u 및 v는 독립적으로 0 ∼ 2를 나타내고, u와 v의 합은 1 또는 2이며;
    R1, R2, R3a, R3b, R11a, R11c, R13a, R13b, R14a, R14b, Rb, Rd 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ic로 표시되는 것인 화합물:
    [화학식 Ic]
    Figure 112006063749403-PCT00144
    상기 식 중,
    A는 CH(CH3)CH2 [이 기에서 CH(CH3) 단위는 R1에 결합됨], 또는, CH2, (CH2)2 또는 CF2CH2 [마지막 기에서 CF2 단위는 R1에 결합됨]를 나타내고;
    R1은
    (a) 이소프로필 또는 tert-부틸,
    (b) 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 비시클로[2.2.1]헵트-5-엔,
    (c) 할로, CN, 메틸, CF3, 메톡시, OCF3, 페녹시, 모르폴린-4-일 또는 O-CH2-(2-클로로티아졸-5-일) 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 페닐,
    (d) Cl, 메틸 및 페닐 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 이미다졸릴,
    (e) 메틸, 페닐 및 2-티에닐 중에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 이속사졸릴,
    (f) 1 또는 2개의 메틸기로 임의 치환된 티아졸릴,
    (g) Cl 또는 피리디닐로 임의 치환된 티에닐,
    (h) Cl, 메틸, 에틸, 페닐 및 모르폴린-4-일 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 피라졸릴,
    (i) 메틸, S(O)2-페닐, C(O)-페닐 및 1,3,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 1 ∼ 3개의 치환기로 임의 치환된 피롤릴,
    (j) OH, 메톡시 또는 모르폴린-4-일로 임의 치환되고, 임의로 N-옥시드의 형태인 피리디닐,
    (k) 피리도닐,
    (l) 피라지닐,
    (m) 할로로 임의 치환된 벤조디옥솔릴,
    (n) 메틸로 임의 치환된 벤조모르폴리닐,
    (o) 2,1,3-벤족사디아졸릴,
    (p) 2,3-디히드로벤조푸라닐, 또는
    (q) 퀴놀리닐
    을 나타내고;
    R5 및 R6는 모두 H를 나타내고;
    r은 1을 나타내고;
    Figure 112006063749403-PCT00145
    기는
    Figure 112006063749403-PCT00146
    를 나타내고;
    Ro는 H, F, Cl, OH, 메틸, 테트라졸-1-일, OCH2C(O)N(H)R12b 또는 CH2N(H)R14c를 나타내고;
    R12b는 H, 또는 N(CH3)2로 임의 치환된 C1-3 알킬을 나타내고;
    R14c는 C(O)O-tert-부틸, H, 에틸, CH2CF3 또는 시클로펜틸을 나타내고;
    Rm은 H, 메틸, CF3, 메톡시, F 또는 Cl을 나타내며;
    Rya는 H 또는 메틸을 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체를 약학적 허용 아주반트(adjuvant), 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체.
  6. 트롬빈의 억제가 유용한 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 활성 성분으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체의 용도.
  7. 트롬빈의 억제가 유용한 병태의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의한 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적 허용 유도체의 치료적 유효량을 상기 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 사람에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  8. 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) G기가 하기 (i) ∼ (v)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 커플링하는 공정:
    (i) C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
    (ii) C(O)N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
    (iii) C(O)N(R8b)-C2-3 알키닐렌-(Q1)a-,
    (iv)
    Figure 112006063749403-PCT00147
    (v)
    Figure 112006063749403-PCT00148
    (상기 식 중, Q2a는 N 또는 NHCH를 나타냄);
    (b) G가
    Figure 112006063749403-PCT00149
    을 나타내고, L이 La (제1항에서 정의한 바와 같은 L을 나타냄)를 나타내나, 단 L은 CO 알킬렌-Ra를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 IV의 화합물을 환화 반응시키는 공정;
    (c) Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 -C(=NH)NH2, -C(=NNH2)NH2 또는 -C(=NOH)NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 V의 화합물과 적절한 암모니아 공급원, 히드라진 또는 히드록실아민을 반응시키는 공정;
    (d) R13a, R13b 또는 R13c가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R13a, R13b 또는 R13c가 (적절한 경우) C(O)O-CH2아릴을 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 탈보호하는 공정;
    (e) R14c가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R14c가 C(O)O-C1-6 알킬을 나타내는 화학식 I의 해당 화합물을 탈보호하는 공정;
    (f) 하기 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 반응시키는 공정;
    (g) A가 C(O)NH를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VIII의 화합물을 반응시키는 공정;
    (h) A가 C1-6 알킬렌을 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시킨 후 환원제의 존재 하에 환원시키는 공정; 또는
    (i) Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 -C(=NCN)NH2를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 각각 -C(=NH)NH2를 나타내는 화학식 I의 해당 화합물과 브롬화시아노겐을 반응시키는 공정
    을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112006063749403-PCT00150
    (상기 식 중, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D 및 E는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 III]
    H-Ga-L
    (상기 식 중, L은 제1항에서 정의한 바와 같고, Ga는
    (i) -N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3 알킬렌-(Q1)a-,
    (ii) -N(R8b)-C2-3 알케닐렌-(Q1)a-,
    (iii) -N(R8b)-C2-3 알키닐렌-(Q1)a-,
    (iv)
    Figure 112006063749403-PCT00151
    (v)
    Figure 112006063749403-PCT00152
    [상기 식 중, Q2a는 N 또는 NHCH를 나타내고, R8a, R8b, R8c, R9, Q1, Q2b 및 a는 제1항에서 정의한 바와 같음]
    를 나타냄);
    [화학식 IV]
    Figure 112006063749403-PCT00153
    (상기 식 중, La는 상기 정의한 바와 같고, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D 및 E는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 V]
    Figure 112006063749403-PCT00154
    (상기 식 중, Lb는 제1항에서 정의한 바와 같은 L을 나타내고, 단 Ra, Rb, Rc 또는 Rd는 (적절한 경우) 시아노 또는 -C(=NH)O-C1-4 알킬기로 대체되며, 점선, R1, R2, R3a, R3b, A, D, E 및 G는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 VI]
    Figure 112006063749403-PCT00155
    (상기 식 중, 점선, R2, R3a, R3b, A, D, E, G 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 VII]
    R1-A-Lg1
    (상기 식 중, Lg1은 이탈기를 나타내며, R1 및 A는 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 VIII]
    R1-N=C=O
    (상기 식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같음);
    [화학식 IX]
    R1-C0-5 알킬렌-CHO
    (상기 식 중, R1은 제1항에서 정의한 바와 같음).
  9. 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
  10. 제8항에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
  11. 제8항에 정의한 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 보호된 유도체.
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