KR20070010161A

KR20070010161A - 정신분열증 및/또는 당조절 이상 치료방법

Info

Publication number: KR20070010161A
Application number: KR1020067022972A
Authority: KR
Inventors: 크레이크 피 스미스; 데이비드 이 렘프; 베스 보로우스키; 사타파나 콩사무트
Original assignee: 아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2007-01-22
Also published as: CN1946399A; DK1734959T3; WO2005097122A3; PL1734959T3; DE602005017373D1; WO2005097122A2; MXPA06011222A; PA8628601A1; AU2005231446A1; BRPI0509512A; AR048197A1; CL2009001605A1; JP2007531730A; SV2006002069A; CA2561162A1; US20070129403A1; TW200602040A; SI1734959T1; EP1734959B1; ES2334241T3

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에 투여하는 것으로 구성된 정신분열증 및/또는 당조절 이상을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 I

여기서,

m 은 0, 1 또는 2이고;

n 은 0, 1 또는 2이고;

p 는 0 또는 1이고;

R 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 벤질옥시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이며;

R₁은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알카노일, 할로겐, 시아노, -C(O)C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬렌CN, -C₁-C₆알킬렌NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다), -C₁-C₆알킬렌OC(O)C₁-C₆알킬 또는 -CH(OH)R₄이 며, 여기서 R₄ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이며;

R₂ 는 수소이거나, 임의로 할로겐, 하이드록시 또는 벤질옥시로 치환된 C₁-C₆알킬; C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, -CO₂C₁-C₆알킬 또는 -R₅-NR'R"이며, 여기서 R₅ 는 C₁-C₆알킬렌, C₁-C₆알케닐렌 또는 C₁-C₆알키닐렌이며, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬이거나 -NR'R"기 전체가 1-피롤리디닐이며,

R₃ 은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 또는 C₁-C₆알킬이다.

Description

정신분열증 및/또는 당조절 이상 치료방법{Method of treating schizophrenia and/or glucoregulatory abnormalities}

정신분열증(schizophrenia)은 현재 세계인구의 약 1%정도가 앓고 있다. 미국에서만 약 2백8십만명이 이 질환을 가지고 있는 것으로 추정한다. 항정신병약이 있음에도 불구하고, 환자의 30 내지 40%가 치료에 저항한다. 비슷한 수의 사람들이 상당한 잔류 음성(residual negative) 증상(하기 참고)과 정신병적(환각 및 망상) 증상을 가지고 있다. 한편, 정신분열증에서 정신 이상은 악화되는 형태의 이장성 재발 질환(remitting relapsing disorder)이다. 환자의 60 내지 80%는 항정신병 치료를 유지하더라도 1년 내지 2년 내에 재발하거나 악화될 것이다. 정신병 증후군은 항정신병제 치료의 신호가 되지만, 정신분열증의 임상적인 다른 영역은 사회성 및 기능성 무능이 더 많다. 환자의 7%만이 전시간으로 고용될 수 있을 것이며, 5명중에 한 명만이 그들의 삶에서 일정시간 일을 할 수 있을 것이다.

항정신병제는 사회적 적격성 및 문제 해결 능력을 포함하는 인식 손상 또는 정신분열증의 음성적인 증상을 만족할 정도로 치료하지 못한다 (가령, Bellack 등, 2004). 인식 손상 및 음성적 징후가 질환의 핵으로 간주된다. 이들 영역이 사회적 그리고 직업적 기능 악화, 간호인의 부담 및 정신병 재발의 위험 증가의 주요 원인 으로 믿어 진다 (Verdoux 등, 2002; van Kammen 등, 공표되지 않은 자료, 1996).

둔마된 정서(flat affect), 사회적 그리고 감정적 퇴화, 발언 내용의 빈약, 동기화 결여, 쾌감상실(기쁨을 경험하는 능력이 없음), 무감정, 운동성 지체, 개인 위생 결핍과 같은 음성 증상은 질환의 주요 무능 증상이 되며, 이들은 항정신병약에 잘 반응하지 않는다. 임의 주어진 시간에서, 환자의 60%에서 음성 증상이 있을 수도 있다. 음성 증상은 질병의 개시 전에 있을 수도 있고 시간이 경과함에 따라 악화될 수도 있다. 안정적인 경우도 있겠지만, 정신병의 개선과 함께 다소 개선될 수도 있다. 항정신병약은 도메인 수용체 차단(예를 들면, 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects) 또는 EPS)을 통하여 이 음성 증상(둔마, 감정적 퇴화, 운동 지연 등)을 유도할 수도 있다. 도메인 수용체 차단, 정신이상 또는 우울에 의해 유도되는 음성 증상은 부차(비-영속적)적인 음성 증상이다. 이와 같은 음성 증상은 극소의 EPS와 함께 세레토닌-도마핀 길항제 (SDAs)에 대한 전환, 항정신약물 약량을 낮추는데, 항콜린제 또는 항울제 처방에 반응할 수도 있다. 그러나, 항콜린제는 자신의 고유한(최근) 기억 손상을 유도할 수도 있다. 영구적인 1차 음성 증상을 결핍 증후군(deficit syndrome)이라고 한다. 이들은 현재 항정신병제에 대해 반응을 나타내지 않는다. 음성 증상의 증가는 항정신병제의 느린 반응 및 반응 부족과 연관이 있으며, 좀더 음성적인 증상은 더 큰 인식 손상을 말한다.

인식기능이상은 정신분열증 환자에서 광범위한 범주에 퍼져있는 상태이다. 정신 분열증 환자의 약 85%가 어느 정도의 인식 손상을 보이고 있다(Palmer 등, 1999; McGurk and Meltzer, 2000; Meltzer and McGurk, 1999). 일부 인식 테스트 에서 정상적 범위로 기록된 환자의 나머지 15%는 이들의 형제 및 부모의 것보다는 다소 하위 수준의 일을 하는데, 이는 이들 환자가 그들의 온전한 능력으로 기능을 하지 못한다는 것을 의미한다. 이들은 인식 테스트 동안에 fMRI 상에서 비정상적인 뇌 활성(또 다른 부분의 활성 또는 증가된 활성)을 여전히 가지고 있을 수도 있다. 지속적 주의력은 거의 손상된 것이다(Goldstein 등, 1999). 정신분열증 환자에서 다양한 인식 손상에도 불구하고, 기본적으로 모든 환자는 어떤 형태로든 인식 손상을 가진다. 이와 같은 결핍은 약물을 제공받은 만성 환자에서와 같이 제1에피소드 정신분열증을 가진 항정신성-고유 환자에 존재한다. 더 높은 IQ 수치를 가지는 환자는 입원을 피할 수 있지만(보충적 보존이 더 크다?), 다른 환자와 같이 정신이상자일 수 있다.

다음의 인식 카테고리들은 정신분열증에서 손상되는 것들이다: 지속적인 주의, 작업 기억(가령, 수행 기능), 언어 학습 및 기억, 시각 학습 및 기억(시각적-공간적), 처리 속도 및 단어의 유창성, 추론 및 문제 해결 그리고 사회적 인식. 정신병이 인식 테스트를 간섭할 것이라고 직관할 수 있지만, 양성 증상(예를 들면, 환각 및 망상)은 인식 손상 또는 결과(Seaton 등, 1999) 또는 시간 경과에 따른 기능상 결과와는 연관이 크지 않다 사고 장애, 음성 증상 및 인식 손상도 그러하다(Green, 1996, 1999).

신경 정신 손상은 음성 증상(가령, 정신운동 빈약)과 연관된다. 여기에는 a) 작업기억 손상, b) 손상된 잠재적인 저해와 연결된 현재 인식 상에 이미 들어있는 저장된 기억의 영향을 약화, 그리고 c) 우측 또는 좌측 뇌의 기능 이상을 강조 하는 인식기능의 비정상적인 측면화 등이 포함된다.

일반적으로, 대부분 환자는 상대적으로 해마다 작은 감소가 있기는 하지만, 상대적으로 안정적인 인식 손상을 보인다. 정신 상태 검사(Mini-Mental Status Exam (MMSE))에서 정신분열증 환자는 50년간 2-3 포인트 감소되는데, 이는 알츠하이머 질환을 가진 환자가 매년 1.5포인트 감소되는 것과는 대조적이다. 정신병이 나타나기 전 인식 손상에 추가하여, 처음 또는 두 번째 정신병 사례에서 추가 악화될 수 있다. 특히, 실행 기능, 의미기억(semantic memory) 및 가속된 운동 능력의 손상은 시간이 경과함에 따라 악화되는 경향이 있다. 일부 환자들은 초기 정신병 사례와 연관하여 초기 악화 후에 약간 개선되나, 이와 같은 개선이 모든 테스트에서 관찰되지는 않는다. 실행 기능은 특히 항정신병제 치료에 무반응성이다. 좀더 이른 나이에 개시 및 좀더 음성적 징후는 더 큰 인식 손상(조발성 치매(dementia praecox))과 연관이 있다. 부정형 또는 SDA 항정신병제 연구에서 리스페리돈(risperidone), 올란자핀(olanzapine), 지프라시돈(ziprasidone) 또는 퀘티아핀(quetiapine)은 정신분열증에서 인식을 개선시키지만, 이들 물질에 대한 반응성은 다소 작으며, 일치하지 않거나, 만족스럽지 않다. 수행 기능(작업 기억)은 SDA로 개선되지 않는다. 클로자핀(Clozapine)은 가장 강한 양성 효과를 가지는 것으로 나타났지만, 항콜린성 부작용이 최근 기억을 간섭한다.

또한, 최근 증거에서 인식 손상이 정신분열증 환자들에서 환각 또는 망상보다는 부족한 사회적 기능 및 고용의 훨씬 더 우수한 예고 지표가 된다는 것을 보여준다(Green, 1996; Green, 1999). 특히, 2차(저장) 기억은 작업 및 사회 기능의 일관된 예고 지표가 될 수 있다.

인식 결손의 숨어있는 기전을 설명하기 위해 많은 가설들이 제시되어 왔다. 비정상적인 접속(예를 들면, 감소된 신경 접속, 시냅스 턴오버 증가, 백색질 뉴우런 증가, 백색질 손상-특히, 갈고리 섬유(uncinate fasciculus), 종축 신경속, 뇌량, 전두 전엽(prefrontal lobe), 두정엽(parietal lobe) 및 측두엽은 신경전달물질 활성을 변경시키고(가령, 전두 도파민 감소, 글루타메이트 활성 감소, 아세틸콜린 감소, 코르티졸과다분비(hypercortisolemia) (Walker and Diforio, 1997; Walder 등, 2000; Newcomer 등, 1991; Altamura 등, 1991), 측두엽에서 조금 덜 민감한 7니코틴 수용체 자극은 배측 전두 피질(DLPFC)에서의 COMT 활성을 증가시키고, 알파 수용체 활성 및 약전 기전(예를 들면, PFC에서 D₁ 수용체 차단, 항콜린성 기전, 추체외로부작용 (Cassens 등, 1990))을 변경시킨다. 코르티졸과다분비는 상이한 수준으로 인식 결핍에 주요한 역할을 하는 것으로 보인다. 이는 글루타메이트 활성 증가와 연관되며(가령, 회색질 및 백색질에 대한 영향) 그리고 IL-6, IL1B 및 IL2 자극과도 연관된다(Zhang 등, 언론에서). 한편, 집단으로, 정신분열증을 가진 여성 환자들은 인식 검사에서 가령, 인식 치료에 대한 반응성이 좋은 것을 포함하여, 이들 남성군보다 더 나은 기록을 가진다는 것이 흥미롭다. 이와 같은 차이를 에스트로겐 때문이라고 설명할 수는 없다.

회색질(Gray matter). Eve Johnstone이 최초로 정신분열증의 뇌CT 스캔 연구를 보고한 1976년 이후, 정신분열증에서 뇌 용량감소가 기록되었다. 연속하여 CT 뇌 스캔 연구에서 이와 같은 발견은 피질위축증(cortical atrophy) 및 더 넓은 외 측뇌실(lateral ventricles)을 강조한다는 것을 확인하였다(참고 Goetz and van Kammen, 1984). 초기 PET 스캔 연구에서 전두엽의 기능저하(hypofrontality)를 확인하였는데(Buchsbaum 등, 1982), 나중에 fMRI 연구에서 배측 전두 피질에서 활성 감소를 나타내는 것과 부검 연구에서 뉴로필 감소로 분명해졌다(Selemon 등). 회색질에서 세포 손실없는 이와 같은 감소는 시냅스 형성, 뇌세포 수상돌기, 척주, 수지상부에서 감소로 설명되어왔다. 정상적인 발생동안, 신경정전(neuronal pruning) 및 시냅스생성의 증가가 일어난다. 신경정전은 특히 청춘기에 발생된다. 30세까지, 우리는 우리가 태어날 때 이미 가지고 태어난 뉴우런의 50%를 거의 잃어버린다. 정상 뇌에서, 시냅스 형성 및 시냅스 감소가 동시에 일어난다. 장기 기억(학습)은 신경 생장 및 시냅스 형성을 필요로 한다.

신경 이동 패턴의 변경, 백색질 부위 특히, 측두 피질에서 뉴우런의 증가를 나타내는 연구, (예를 들면, Jakob and Beckman, 1986)(비록 일치하지는 않지만)가 보고되었다. 이와 같은 발견으로 신경발생시 교란이 있음을 제시한다. 2차 또는 3차 3개월간 그리고 주산기(유전적 이상이 있는 경우) 자궁에서 심각한 스트레스 또는 바이러스 감염 또는 출혈/허혈 발생 빈도의 유행병학적 연구와 복합된 이와 같은 연구들은 청년기 동안에 또는 그 후에 발현되는 정상적 뇌 발생을 간섭하는 등의 신경발생 질환으로써 정신분열증을 공식화하게 하였다(Weinberger, 1987; Murray, 1987). 업무 기억 작업을 이용한 fMRI 연구로 DLPFC 활성이 감소되었다는 것을 확인하였다. 이에 추가로 DLPFC (상기 참고)의 용적이 감소되었다. 건강한 대조군에서, DLPFC 전두 백질의 자극은 측두엽을 활성화시키지만, 정신분열증에서 는 활성화되지 않는다. 방대한 정신생리학, MRI 및 PET 연구에서 정신분열증 뇌들에서 연결성 변경, 정보 처리의 변경 등을 확인하였다. 과소 활성에 추가하여, 특정 인식 작업 동안에 다른 뇌 부위에서는 활성의 증가가 나타났는데, 건강한 대조군에서는 일어나지 않는다 (McCarley 등; Liddle 등). 일부 피질 CABAergic 인터뉴우런 일부를 제외하고(Lewis; Benes 등, 1999), 개량된 뇌 부검 및 이미징 기술을 이용하여, 감소된 뉴로필(가령, 신경 물질의 감소, 수지상부의 감소 및 시냅스 단백질의 변경, 시냅스 형성의 감소 등)의 확인 (그러나 실제 신경 물질의 손실에 대한 증거는 없음) 하였다. 회색질 감소는 정신분열증에서 양성 증상 및 음성 증상 뿐만 아니라 인식 결핍 및 기능적 결과의 부족과 연관된다.

백색질 . 뇌 용량의 40%이상이 백색질이다. 백색질은 시간이 경과함에 따라 발달되어, 50년까지 계속 연장되며, 특히 신경정전 및 신경 손상에 의해 제공되는 공간을 만든다(회색질 참고). 피질 연합 지역이 운동 지역 이후에 미엘린형성을 완료할 때, 전전두피질은 사춘기까지 미엘렌형성을 완전하게 하지 못한다. 도파민시스템은 그 중 가장 늦게 미엘린이 형성된다. 정상적 미엘린형성을 위해서 정상적인 전도를 요구한다. 미엘린형성은 근원적인 신경보호물질로서, 최적의 신경전달을 보증한다. 미엘린형성이 손상되면 전도 속도가 감소될 것이며, 증가된 대사 독소에 뉴우런이 노출되게 된다. 이는 뉴우런 기능, 뇌 저장 및 복원력의 감소를 의미한다. 그러나, 미엘린형성은 기능성 축색돌기의 필요불가결한 성질은 아니다. 축색돌기는 미엘린형성 없이도 여전히 기능을 할 수 있다. 미엘린형성은 신경 성숙의 단지 한가지 대조용일 뿐이다.

1998년 이후 정신분열증 환자의 PFC, 측두엽, 편도체 색대 뇌회, 뇌량 그리고 두정엽에서 백색질의 감소가 보고되었다(참고 Davis 등, 2002; Bartzokis, 2002). 또한, 부검 및 유전학 연구에서 정신분열증에서 미엘린형성이 감소되었다고 보고하였다(하기 참고). 백색질에서 변화는 인식 손상 및 음성 증상의 증가와 연관이 있다 (Kubicki 등, 2003; Lim 등; Wolkin 등 1998; Foong 등, 2000, 2001). 건강한 대조군과 비교하였을 때, 나이가 들면서 백색질 용적이 감소되어 미엘린형성 과정이 감소되거나 중단되는 것으로 보인다(Bartzokis 등 2003; Andreassen). 다음과 같은 관찰을 보고하였다:

ㆍMRI상에서 정상적인 미엘린형성 증가 억제(Andreasen 등): 상대적인 뇌 생장 감소, 회색질/백색질 비율의 감소-시간에 따라 두MRI간에 감소경향이 더 커짐, 이는 음성 증상과 더 연관이 있는 것으로 보임

ㆍ희돌기교세포에 이상:

PFC(지역 9)에서 희돌기교세포 수의 감소: 층 III에서 28%, 층 V 및VI에서 27% , (Hof 등, 2003); PFC 및 미상(caudate) 기관 (Miyakawa 등, 1972; Deicken 등, 1994; Keshavan 등, 1998).

ㆍ전자 현미경: 전두피질 생검(Orlovskaya 등, 2000; Uranova 등, 2002) 및 사후 뇌(Miyakawa 등, 1972; Orlovskaya 등, 2000)에서 미엘린 수초(sheath) 라멜라의 초미세구조에 비정상; 라멜라간에 집중적 세포 함유체, 수초 조밀성 상실, 팽창(Torrey 등, 2000; Cotter 등, 2000), 아포프토시스 및 괴사 징후, 그리고 희돌기교세포의 아포프토성 세포 사멸, MS에서와 같이 병소 미엘린 탈락, 미상 기관 및 PFC에서 관내 이형크로마틴의 증가(Uranova 등, 2000).

ㆍ미엘린의 이상: 자화전달량(Magnitization Transfer Ration (MTR)) 또는 확산장력이미징(Diffusion Tension Imaging (DTI))으로 백색질 관에서 이방성(anoisotropy)을 측정한다. 이와 같은 MRI 연구에서, 정신분열증에서 주요 관들이 적층화(미엘린형성)가 손상되었고, 인식 테스트 및 음성 증상과 상당한 연관이 있다는 것을 나타낸다 (Foong 등, 2000,2002; Buchsbaum 등 1998; Lim 등 1999; Shihabuddin 등 2000; Agartz 등 2001; Kubicki 등 2002, 2003; Wolkin 등 1998, 2003). 건강한 대조군에서는 인식 수치와 MTR 또는 DTI와의 상관 관계는 없지만, 정신분열증 환자에서는 유관하다.

몇 가지 군에서 미엘린형성에 관여하는 유전자가 정신분열증에서는 비정상적이라는 것을 보여주었다(Davis 등, 2002; Tkachev 등, 2003; Hakak 등, 2001; Pongrac 등, 2002; Mimmack 등, 2002; Stefansson 등, 2002). 비록 이와 같은 연구 군이 미엘린 관련 유전자 비정상을 일반적으로 복제하나, 모든 군에서 동일한 유전자가 확인되거나 동일한 방향으로 관찰되지는 않는다. 특히 젊은 환자에서는 미엘린 관련 유전자 활성이 증가되었으며 나이 든 크레펠린 환자에서는 이들 유전자에서 감소되었다.(Davis 등, 2002; Hakak 등, 2001). 아마도, 실패한 경우 나이든 환자에서 급속하게 악화되는 것과 같이 인생의 후반에 소진되는 미엘린 형성의 손상을 극복하기 위해 이들 유전자의 활성을 끌어 올리는 시도를 한다.

수년간, 정신분열증의 불연속 (또는 기능이상 뇌구조) 가설(McGuire and Frith, 1996; Friston, 1998;) 은 백색질의 이상없이 회색질 단독으로 이상이 있는 정신분열증에서 정보처리의 곤란성을 설명하기 힘들었다. 최근에 이들 백색질에 대한 연구가 많고, 이 연구에서 정신분열증에서 백색질, 특히 백색질 관에 이상이 있다는 것을 나타내었다. 회색질 변화에 근거한 신경발생 가설은 주로 정신분열증의 개시가 사춘기 후기 또는 성인 초기에 있다는 것을 설명한다. 정신분열증 개시 피크는 젊은 시절이 되지만 50대와 같은 늦은 시기에도 정신분열증이 일어날 수 있다. 인생의 50대에 백색질 변화에 대한 최근 보고서에서 신경발달과 불연속 가설이 임상 자료와 더 일치하였는데, 가령, 50대의 나이에 개시된다는 것이다.

뇌 이미징 연구는 특정 뇌 부위(DLPC)에서 낮은 용적, 대사 활성 및 뇌 혈류등에 대한 증거를 제시하였는데, 정신분열증에서 국소화된 뇌 병소를 제안한다(Selemon; Goldman-Rakic; Benes). 사람 및 동물 병소 연구에서 얻은 증거에도 불구하고, 특정 뇌 병소는 인식에서 기억 및 다른 문제의 원인이 되며, 이와 같은 국소 병소가 정신분열증과 관계가 있다는 증거는 없다. 19세기 말의 뇌 부검 연구에서 이와 같은 측정 뇌 병소를 확인하지는 못하였고, 최근 연구의 개선된 방법을 이용해서도 확인하지 못하였다. 흥미로운 것은, 정신병은 다발성 경화증(MS), 이염성 백질 이영양증(metachromatic leukodystrophy ); 외상성 뇌 손상(TBI), 특히 병소가 전두피질 관에서 발생되는 경우의 환자에서 발생할 수도 있다. MS에서, 백색질 질환이 우세하고, 정신병은 전두피질의 백색질 병소와 연관이 있으며, 청소년기 또는 성인 초기에 발생하는 MLD는 자체가 정신분열증이 될 수도 있다. 전두 백색질 관이 가로막히거나(찢어지는 경우)TBI는 종종 정신병과 연관된다. 이와 같은 확인가능한 병소없는 정신분열증은 MS, MLD 또는 TBI이외의 상이한 백색질 질환과 연관된다.

데이터의 좀더 주목할만한 해석은 정신분열증에서 기능적 병소의 전통적 가설이다. 이와 같은 기능적 병소는 구상돌기, 종축 섬유속, 측두-종두엽 또는 전두-두정 관과 같은 손상된 백색질 관에 있을 수 있고(예를 들면, 이방성 증가, DTI 또는 MRT MRI) 또는 뉴우런의 시넵스 강도에 있을 수 있다(Kubicki 등, 2003; Foong 등; Lim 등; Buchsbaum 등, 1998). 연결성은 서로 효과적으로 통신하기 위한 상이한 뇌 부분들의 능력이다. 몇몇 연구자들은 상이한 뇌 부분사이에 공시(synchrony) 또는 통신이 정신분열증에서는 변경되었다는 것을 보여주었다(Cleghorn 등, 1992; Liddle 등; Woodruff 등, 1997). 환언하면, 정상적인 기능을 하는 뇌의 많은 회로에서 함께 작업을 할 필요가 있는 상이한 뇌 부분이 기능적으로 연결되지 않았다는 것을 말한다. 이와 같은 비연결성 가설은 다른 여러 정상 부위의 신경전달이 변경되거나 약화되어 필수적인 신경 회로의 활성화를 감소시키거나 변경시킨다는 것에 근거하는데, 실제 세포 병소 또는 신경 손실에 대한 증거는 없다. 시냅스 강도의 변화, 미엘린 형성 손상 또는 이둘 모두 이와 같은 비연결성의 원인이 되지만, 다른 원인들도 배제할 수는 없다. 정신분열증에서 이와 같은 백색질 이상이 신경발생 방해에 근거하는지에 대한 의문이 생기는데, 그 이유는 회색질 변화에 대한 가설이기 때문이다. 이와 같은 변화는 장기 기억을 감소시키고, 작업 기억, 처리 속도, 언어의 유창함뿐만 아니라 음성 증상을 감소시킬 수도 있다.

뇌가 효과적으로 기능을 하기 위해서는 뉴우런 군 또는 네트워크가 동시에 자극될 필요가 있다. 이와 같은 동시성의 변화는 정보의 비효율적이고 비효과적인 처리를 의미한다. 이와 같은 반응을 이용하여 전도 속도(가령, 진폭의 잠시(latency of amplitude), 진폭)의 변화를 확인할 수 있다. 평균 유발 반응(AER) 또는 사건-관련 잠재능(ERP)은 특정화된 반복 자극에 대한 EEG 웨이브 진폭이 된다. 이와 같은 뇌 파의 진폭은 뉴우런이 무작위로 자극을 받을 때 보다 상당히 더 크다. 더 큰 진폭은 자극의 좀 더 효과적이고 더 큰 동시성을 제시한다. 백색질 또는 회색질 변화로 인한 손상된 전도 속도는 정신분열증에서 많은 비정상적인 (정신) 생리학적 테스트 결과를 설명할 수 있다: 정신분열증에서 반응 시간의 감소, AER (예를 들면, p300, N400, p50)상에 증가된 잠재성 및 감소된 진폭, 미스매취 음성 감소(MMN), 항-사카딕 아이 트래킹(anti-sacchadic eye tracking)의 초기 반응, 후관(olfactory) 기능 감소, 인식 손상(예를 들면, 처리 속도 감소, 손상된 백워드마스킹(backward masking), 언어 유창성), 비정상적인 fMRI 활성화(예를 들면, 과소 또는 과대반응; 또는 뇌에서 다른 지역의 활성), 그리고 손상된 사회 또는 기능적 성과로 나타난다.

요약하면, 음성 증상(주요 영속성 증상 또는 결핍 증상), 인식 손상, 변경된 정신생리학 및 뇌-이미징 반응성은 뇌의 잠재적인 과소연결성 또는 변경된 기능적 구조를 나타낼 수 있는데, 예를 들면, 전도 속도 감소, 손상된 미엘린 형성 및 시냅스 약화에 대한 부차적이다. 음성 증상, 인식 결핍, 정신생리학적 측정 예를 들면, AER p300 (잠시 및 진폭) 및 뇌 이미징, 예를 들면, 확산 장근 이미징 또는 자성 전이 MRI는 전도 속도 및 미엘린형성에 개선을 가지도록 개선될 수도 있다.

고혈당증 및 제2형 당뇨병은 일반 정상 집단보다는 정신분열증 집단에서 더 흔하다. 당조절 이상은 항정신병제 의약품 이용과 연관된다(Arch Gen Psychiatry. 2002 Apr;59(4):337-45. 새로운 항정신병제, 소위 "비전형적 항정신병제"는 추체외 부작용(extrapyramidal side effects (EPS))을 최소화시킨다. EPS가 적다는 것은 통상의 오래된 것보다는 특정 비-도파민계 수용체에 대한 이와 같은 항정신병제의 효과가 상대적으로 크기 때문인 것으로 보인다. 그러나, 이와 같은 폴리수용체 친화력은 대사적 부작용 예를 들면, 내당성, 제2형 당뇨병 개시, 당뇨병성 케토산증(DKA), 고중성지방혈증과 같은 부작용 발생을 책임져야 할지도 모른다(H. Jin 등 정신분열증 Research 2004).

당뇨병은 인슐린 분비, 작용 또는 이들 두 가지 모두 결핍된 것과 연관된 고혈당현상을 특징으로 하는 대사질환의 일군이다. 당뇨병은 1992년에 미국에서만 169,000이상의 사람을 죽게하는 주요 원인으로 인지되고 있다. 매년 그 숫자는 증가되고 있다.

몇 가지 상이한 유형의 당뇨병이 있다. 제2형 (비-인슐린 의존성) 당뇨병은 인슐린의 상대적 결핍과 함께 인슐린 저항성에서부터 인슐린 저항성을 가지는 주로 분비성 결핍까지 범위가 다양하다. 제2형 당뇨병은 천오백만의 미국민 성인에 영향을 끼친다. 당뇨병이 있는 사람들은 혈당 수준의 증가로 장기간 영향을 받아 심각한 질환을 경험하고, 심지어 사망에 이르기도 한다. 이는 심장, 눈, 신장과 같은 주요 기관에 혈관 파괴와 연관된다.

항정신병-연관된 당뇨병의 정확한 기전은 모르지만, 히스타민과 아마도 세로토닌성 길항작용이 체중 증가를 유도한다고 가설된다. 이와 같은 길항작용으로 글 루코스 조절에 변화를 일으키는 것으로 본다. 과학자들은 세로토닌 1A 길항작용이 췌장 베타-세포 반응성을 감소시켜, 인슐린이 비정상적으로 낮아지게 하고, 고혈당으로 된다고 추측한다(Biol Psychiatry. 1998년 10월15일;44(8):778-83.)

2003년에, FDA는 -비정형 항정신병제로 알려진- 모든 정신병제는 당뇨병 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 경고성 라벨을 부착하도록 하였다. 따라서, 글루코스 조절에 부작용이 없는 새로운 항정신병 치료제의 필요 욕구가 채워지지 않고 있다. 당뇨병과 맞설 수 있는 개선된 항-당뇨병제도 필요하다.

Kv2.1는 CNS 뿐만 아니라 다른 조직들을 통하여 발견할 수 있는 전압-의존성 K+ 채널이다. Kv2.1 채널의 차단은 글루코스-자극을 받은 인슐린 방출을 증가시키는 것과 연관된다. Kv2.1 채널의 가상 선택적 차단물질 [비스피딘 유도체(C-1)]은 글루코스-자극된 인슐린 방출을 증가시킨다(MacDonald 등, 2002). Kv2.1 채널 차단은 식사후 인슐린 반응을 강화시키는 것으로 본다(Roe 등, 1996; MacDonald 등, 2001; 2002).

최근 Kv1.3 채널을 차단하면 생쥐에서 인슐린 감응성을 증가시키는 것으로 나타났다. (Xu 등, 2004). 또한, 고지방 식사요법을 제공하는 경우, Kv1.3 녹-아웃 생쥐들은 대조군보다는 체중 증가가 적었다(Xu 등, 2003).

Kv2.1 채널 또는 Kv1.3 채널을 차단하거나 또는 이 두가지 채널을 모두 차단하는 화합물은 췌장 베타-세포에 작용하여, 인슐린 방출을 촉진시키고, 특히 글루코스-자극된 인슐린 방출을 자극하여, 항-당뇨병 약물로 이용할 수 있다. 또한, 전도 속도를 강화시키거나 백색질을 치유하는 능력을 추가로 가진 화합물은 신규한 그리고 유용한 항정신병제, 예를 들면, 정신분열증 환자군에서 당뇨병을 유발하지 않는 신규한 약물을 제공한다.

발명의 요약

본 발명은 글루코스-자극된 인슐린 방출이 필요한 환자에 이와 같은 방출을 증가시키는 방법을 제공한다. 또한 본 출원은 정신분열증 및/또는 당조절 이상을 치료하는 방법을 제공하는데, 이와 같은 치료를 요하는 환자에 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다.

미국 특허 출원 10/076191에서는 화학식 I의 화합물이 칼륨 및 나트륨 채널 둘 다에 대한 독특한 조합의 차단 특성을 제공한다고 설명하고 있다. 이러한 차단 성질들의 독특한 조합이란, 이들 화합물들이 미엘린 탈락 질환 또는 상태 예를 들면, 다발성 경화증, 척수 손상, 외상에 의한 뇌 손상 및 뇌졸증과 같은 질환 치료에 치료제로 유용하다는 것을 말한다. 상기 191' 출원에서는 이들 화합물이 또한, 뇌졸증 회복, 방광 자극 및 기능이상 치료, 내장 치료, 케모킨-유도된 통증(관절 통증 포함) 및 신경병증성 통증 치료에 유용하다고 설명하고 있다.

여기서,

m 은 0, 1 또는 2이고;

n 은 0, 1 또는 2이고;

p 는 0 또는 1이고;

R₁은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알카노일, 할로겐, 시아노, -C(O)C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬렌CN, -C₁-C₆알킬렌NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다), -C₁-C₆알킬렌OC(O)C₁-C₆알킬 또는 -CH(OH)R₄이며, 여기서 R₄ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이며;

R₂ 는 수소이거나, 임의로 할로겐, 하이드록시 또는 벤질옥시로 치환된 C₁-C₆알킬; C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, -CO₂C₁-C₆알킬 또는 -R₅-NR'R"이며, 여기서 R₅ 는 C₁-C₆알킬렌, C₁-C₆알케닐렌 또는 C₁-C₆알키닐렌이며, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수 소, C₁-C₆알킬이거나 -NR'R"기 전체가 1-피롤리디닐이며,

R₃은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 또는 C₁-C₆알킬이다.

정의:

1) 알킬 또는 알킬렌 - 다른 언급이나 정의가 없는 한, "알킬" 또는 "알킬렌"는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알킬렌기를 말하며, 알킬에서 탄소 양이 명시된 화학식에 적절하며, 예를 들면, C₁-C₆ 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 탄소의 분지쇄 또는 직쇄 알킬 또는 알킬렌이며, 다음의 범위에 속할 수도 있지만, 이에 국한시키지는 않는다C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-3, C2-4, C2-5, C2-C6, C3-C4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6, C5-6, 등.

2) C₁-C₆알콕시 - 다른 언급이나 정의를 하지 않는 한, C₁-C₆알콕시는 1-6개 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다. 이들의 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프록시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 그리고 직쇄 또는 분지쇄 펜톡시 및 헥속시 등이 포함된다.

3) 할로겐 - 다른 언급이나 정의를 하지 않는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.

4) C₁-C₆알카논산 - 다른 언급이나 정의를 하지 않는 한 C₁-C₆알카논산은 카르복실 산으로, 이때 카르복실기는 수소 또는 1 내지 5개 탄소원자의 알킬기에 부 착된다.

5) C₁-C₆알카노일 - "C₁-C₆알카노일"는 C₁-C₆알카논산의 카르복실기에서 하이드록시 기를 제거하면 수득되는 기를 말하는 것으로, 예를 들면, 포르밀, 아세틸 등을 포함한다. 알카노일, 알케노일 및 알키노일은 알카논산, 알케논산, 알키논산의 카르복시기에서 하이드록시기를 제거하면 수득되는 것들이다. 따라서, 리놀레산의 리노레일기는 상기에서 정의한 알케노일의 예가 된다.

6) "약제학적으로 허용되는 염"이란 의도된 목적으로 환자를 치료하는데 적합한 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. .

7) "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I의 염기성 화합물 또는 이의 임의의 중간 생성물의 비-독성 유기 또는 무기 산 부가염이 된다. 적절한 염을 형성하는데 예가 될 수 있는 무기 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 아황산, 인산 및 산 금속 염 예를 들면, 오르소인산 모노수소나트륨염, 황산수소칼륨염이 포함된다. 적절한 염을 형성할 수 있는 예시적인 유기산에는 모노-, 디-, 트리-카르복실산이 포함된다. 이와 같은 산으로 예를 들면, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 퓨마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 시나민산, 살리사이클산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔설폰산, 술폰산 예를 들면, 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄술폰산이 포함된다. 모노- 또는 디-산 염이 형성되고, 이와 같은 염은 수화되거나, 용매화되거나 또는 실질적으로 무수형이 될 수 있다. 일반적으로 이들 화합물의 산 부가염이 물과 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 용해되며, 유리 염기형과 비교하였을 때 용점이 일반적으로 더 높다. .

8) "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 중간생성물의 비-독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 말한다. 예를 들면, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리-토금속 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화 마그네슘 또는 수산화바륨, 암모니아, 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면, 메틸아민, 트리메틸아민, 피콜린 등이 포함된다. 적절한 염의 선택 기준은 당분야의 당업자가 알 수 있을 것이다..

9) "입체이성질체"는 공간에서 원자들의 방향만이 상이한 개별 분자들의 모든 이성질체를 말하는 일반적인 용어이다. 여기에는 거울상 이성질체(enantiomers), 기하학적(시스/트랜스) 이성질체, 서로 거울상은 아니지만 하나 이상의 키랄 중심을 가지는 화합물들의 이성질제(부분입체이성질체-diastereoisomers)가 포함된다.

10) "환자"는 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 기니아피그 및 사람과 같은 영장류 등의 온혈 동물을 의미한다.

11) "치료("Treat" 또는 "treating")는 명시된 질환 또는 질병의 드러난 증상을 예방 또는 지연시키기 위해 또는 일시적으로 또는 영구적으로 증상을 경감시키거나 또는 증상의 원인을 제거한다는 것을 의미한다.

12) "치료학적 유효량"은 명시된 질병, 질환 또는 상태 치료에 효과가 있는 화합물의 양을 말한다.

13) "약제학적으로 허용되는 담체"는 환자에 투여할 수 있는 약형과 같은 약 학 조성물의 형성을 위해 활성 성분에 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 어쥬번트 또는 다른 물질을 말한다. 이와 같은 담체의 예를 들면, 비경구 투여에 일반적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 오일이 된다.

14) "당조절 이상(Glucoregulatory abnormalities)"는 글루코스 조절이 비정상인 것을 말한다. 이와 같은 이상은 과체중 및 비만, 고혈당증, 내당, 제2형 당뇨병, 당뇨성 케톤산성증(diabetic ketoacidosis), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)을 포함하나 이에 국한되지 않는 다양한 질환 또는 질병과 연관이 있다.

15) "항정신병제"는 대사적 부작용을 가지는 정신병 치료 약물을 말한다. 이와 같은 물질에는 클로자핀, 오란자핀, 리스페리돈, 퀴티아핀, 할로페리돌 및 플루페나진을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.

16) "정신분열증"는 증상 및 증상(양성 및 음성 모두)이 복합된 것을 특징으로 하는 질병이다. 이와 같은 징후 또는 증상은 사회적 또는 직업상의 두드러진 기능이상과 연관이 있다. 이는 인식, 추론적 생각, 언어 및 의사 소통, 거동 모니터, 감상, 사고의 유창함 및 생산성, 발언, 쾌락능, 의지 및 충동 그리고 주의력 등이 포함되는 인식 및 감성적 기능이상과 관계한다.

특징적인 증상은 두가지 광역의 범주로 나눌 수 있다: 양성 과 음성. 양성 증상들은 정상적 기능의 과도함 또는 왜곡을 나타낸다. 음성 증상은 정상 기능의 감소 또는 손실을 말한다. 양성 징후에는 다음이 포함된다. 생각하는 내용의 왜곡(망상), 인지의 왜곡(환각), 언어 및 생각 과정의 왜곡(정리안된 언변), 그리고 거동의 자가-모니터링의 왜곡(심하게 무질서하거나 또는 긴장된 거동). 음성 증상에는 다음이 포함된다: 감정 표면의 강도 및 범위의 제한(정서적 둔마(affective flattening)), 사고 및 발언의 유창성 및 생산성의 제한(실어증), 그리고 목표를 향하는 거동의 개시 제한 (무욕(avolition)).

특별히 선호되는 화합물은 R이 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며; R₁ 이 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이며; p는 0인 화합물이다. 또한, 선호되는 화합물은 아미노기가 피리딘기의 4번 위치에 부착된 화합물이다. 또한 선호되는 화합물은 R₃은 아미노이며, 피리딘기의 3번 위치에 부착된 화학식 I의 화합물이다.

좀더 적절한 선호되는 화합물은 화학식 II의 화합물 [HP184 또는 N-(3-플로오로-4-피리디닐)-N-프로필-3-메틸-1H-인돌-1-아민으로도 알려짐] 과 화학식 III의 화합물 ("8183"으로 알려짐)이 된다. 특히, 화학식 IV, V, VI, VII의 화합물도 적절하다.

여기에서 청구하는 방법에 이용된 화합물은 미국 특허 4,970,218에서 설명하는 과정을 통하여 합성할 수 있다. 여기에서 언급되는 모든 특허 및 다른 공보들을 참고문헌으로 첨부한다.

지난 6년간 정신분열증에서 백색질 손상이 증가하면서, 여기에서 청구하는 방법은 전도 속도 및 백색질 복구에 있어서, 화학식 I의 화합물의 효과에 근거하여 정신분열증에도 효과가 있을 것이다.

예를 들면, HP184는 정신분열증에서 전도 속도를 증가시키고, 미엘린 형성을 증가시킬 수도 있다. HP184 및 화학식 I의 다른 화합물이 인지 개선, 음성 증상의 감소, 다른 항정신병제로 치료후 잔류 증상을 가지는 환자에서 기능적 결과를 개선시킬 수 있을 것으로 기대된다. 이론에 결부되지 않고, 잔류 증상 및 인지 손상은 전도 속도의 감소 때문이며, 항정신병제가 충분히 효과를 가지는 것을 방해한다는 가설이 있다. HP184의 다른 기전 예를 들면, 피질 도파민(전전두엽피질), 아세틸콜린 (측두엽) 및 노르아드레날린의 방출 강화가 가설화된 인식 및 임상적 개선에 중요한 역할을 할 것으로 기대한다. 정신분열증은 변경된 그러나 만성적으로 뉴우런이 악화되거나 죽지 않았기 때문에, 전도 개선이 인식 손상 및 음성 증상 개선 을 시키는 것이 가능할 것이다.

화학식 I의 화합물들이 Kv2.1 및 Kv1.3 채널을 차단한다는 것을 발견하였다. 이와 같은 활성을 가진 화합물들은 고혈당증과 제2형 당뇨병과 같은 당조절 이상을 치료하는데 유용할 것이다. 이와 같은 화합물은 또한 당뇨병 발병 위험이 증가될 것으로 이미 확인된 정신분열증 환자를 치료하는데 유용할 수 있다. 정신분열증 환자군에서 글루코스 조절 차이는 질병 자체 또는 이들이 복용하는 약물과 연관이 있을 수 있다.

기존의 HP184 및 화학식 I의 다른 화합물은 PC12세포에서 칼륨 전류(potassium current)를 방해하는 것으로 나타났다. 이와 같은 차단은 전압-의존성 차단과 일치하나 아직 충분히 밝혀지지는 않았다. 최근에, 출원인은 HP184가 Kv2.1 및 Kv1.3 채널을 차단하는 지를 확인하는 테스트를 하였다. 초기 언급한 것과 같이, Kv2.1 채널의 차단은 글루코스에 의해 자극받은 인슐린 방출을 증가시키는 것과 연관이 있다. 다음의 실시예에서, HP184는 시리아 햄스터 인슐린종세포(HIT-T15) 및 사람 Kv2.1 채널을 발현하는 U-373MG 세포 모두에서 전압-활성화된 Kv2.1채널을 차단하는 것으로 나타난다. 차단 결과 정도는 다소 놀라운데, 그 이유는 4-아미노 피리딘 (가령, "4-AP"), 또 다른 칼륨 채널 차단제가 사람 Kv2.1 채널에 대해 훨씬 낮은 친화력을 나타내기 때문이다. 또한, 상기에서 논의한 바와 같이, HP184는 4-AP와는 상이한 방식으로 신경전달물질 방출에 영향을 준다. 쥐 뇌 슬라이스에서, HP184가 칼슘 첨가없이 노르에피네프린, 아세틸콜린 및 세로토닌 방출을 증가시키는 반면, 4-AP의 신경전달물질 방출 강화 성질은 첨가된 칼슘 의존 성이었다(Smith 등, 1993; 1996).

또한, 흥미로운 것으로, HP184가 무스카린, α₂-아드레날린 또는 세레토닌₁ _A 수용체와 상호작용하지 않으며, 또한 노르아드레날린 또는 세로토닌 취입 캐리어와도 상호작용하지 않는다는 것이다(Smith 등, 1993; 1996). 이와 같이, 세레토닌_1A 수용체에서 상호작용 결핍은 정신분열증 환자군에서 고혈당증 및 당뇨병의 위험 증가의 책임이 있을 것으로 보고 있는 몇가지 이상한 항정신병제로부터 HP184를 차별화시켜준다.

출원인이 실시한 최근 실험에서, HP184는 Kv1.3 채널도 차단한다고 제시하였다. 초기에 언급한 것과 같이, 이와 같은 채널들은 생쥐에서 인슐린 감응성을 증가시키는 것으로 나타났다(Xu 등, 2004). 다음의 실시예들에서, T세포를 면역학적으로 활성화시키는 CD3/CD28으로 사람의 T 세포에 있는 이미 8배 활성화된 전위-활성화된 K+ 전류를 HP184가 차단한다는 것을 보여주는 데이터가 포함한다(Panyi 등, 2003). 이와 같은 조건하에서, 우세한 칼륨 채널은 Kv1.3 타입이다(Beeton 등, 2003).

인슐린 분비 강화를 목적으로 하는 현재 제2형 당뇨병은 글루코스과 무관한 방식으로 작용하는 설포닐우레아 약물로 한정된다. HP184 및 화학식 I의 다른 화합물은 단독요법(monotherapy agents)에 사용해도 효과를 가지고 또는 제2형 당뇨병제와 같은 당조절 이상을 치료하는데 사용할 수 있는 다른 약물의 보조요법에도 효과를 가질 수 있다.

상기에서 설명하는 질환 또는 질병으로 고통을 받는 환자 치료시에, 화학식 I의 화합물을 치료학적으로 효과가 있는 양으로 생체 이용할 수 있도록 임의 형태 또는 방식으로 투여할 수 있는데, 예를 들면, 경구, 설하, 볼, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장, 국소 등이 포함된다. 이와 같은 제형을 만드는 분야에 숙련된 자는 치료할 질병 또는 질환에 따라 선택된 화합물의 특성 또는 질병의 단계, 환자의 상태 및 다른 관련 상황에 따라 투여 방식 및 적절한 형태를 결정할 수 있을 것이다. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)을 참고로 한다. 이를 첨부서류로 제공한다.

화학식 I의 화합물을 단독 또는 보조 요법으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질에 따라 비율 및 특성, 선택된 투여 경로, 표준 약전 및 다른 관련 기준에 따라 약제학적으로 허용되는 담체와 합한 약학 조성물 형태로 투여할 수도 있다. 또한, 시너지 효과를 개선시키기 위해 화학식 I의 화합물과 활성 성분을 복합시킬 수도 있다. 활성 성분 복합 투여는 활성 성분을 환자에 별도 투여하거나 또는 다수의 활성 성분이 하나의 제형에 존재하도록 복합된 형태로 투여될 수도 있다.

또한, 화학식 I의 화합물과 복합될 수 있는 활성 성분에는 항당뇨병제가 포함된다. 이들 활성 물질은 인슐린 및 인슐린 유도물질, 예를 들면, Lantus

(참고 www.lantus.com) 또는 HMR1964, 신속-작용 인슐린 (참고 US6,221,633), GLP-1 유도체, 예를 들면, WO98/08871 (Novo Nordisk A/S)에서 공지된 물질 또는 경구 효과적인 저혈당 활성 물질 등이 있다.

경구 투여에 효과적인 저혈당 활성 성분에는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸린디온, 티아졸리딘디온, 글루코시다제 저해물질, 글루카곤 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제 예를 들면, WO97/26265 및 WO99/03861(Novo Nordisk A/S)에서 공지된 것들, 인슐린 감작화제, 글루코스신생 및(또는) 글리코겐 분해에 관여한 간 효소 저해물질, 글루코스 흡수 조절물질, 지질 대사를 변경시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 성분, 항지질증 활성 성분, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, PPAR 및 PXR 효능제, 그리고, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 경구로 투여할 수 있는데, 예를 들면, 정제, 트로치, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 시럽, 오블라토, 츄잉검 및 이와 유사한 형태가 될 수 있으며, 다음의 어쥬번트중 하나 이상을 포함할 수도 있다; 미소결정 셀룰로오즈, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제, 전분 또는 락토즈와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분과 같은 분해제, 스테아레이트 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜리이드성 이산화실리콘과 같은 활택제, 그리고 자당 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실산염 또는 오렌지 향을 첨가시킬 수도 있다. 단위 약형으로 캡슐을 이용하는 경우에 상기 언급된 물질에 추가로, 액체 담체 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방산이 포함될 수도 있다. 다른 단위 약형에는 약형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있는 다양한 물질이 포함될 수 있는데 예를 들면, 코팅이 된다. 따라서, 정제 또는 알약을 당, 셀락 또는 다른 장용피제로 피복할 수 있다. 시럽에는 존재하는 화합물에 추 가로 감미제로 자당 및 특정 보존제, 염료 및 발색제, 향미제가 포함될 수 있다.

화학식 I의 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여할 수 있는데 실시하는 경우, 담체는 적절하게는 용액, 연고 또는 겔로 구성될 수 있다. 이와 같은 베이스는 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 꿀벌 밀랍, 미네랄 오일, 물, 및 알코올과 같은 희석제, 에멀젼화제 및 안정화제 중 한가지 또는 그 이상을 포함할 수 있다.

용액 또는 현탁액에는 다음의 어쥬번트중 한가지 또는 그 이상이 포함될 수 있다: 주사용 물과 같은 멸균 희석제, 염수 용액, 고정된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스코르브산 또는 이황산나트륨과 같은 항산화제, 에틸렌 디아민 테트라아세트산과 같은 킬레이트제, 아세테이트, 시트레이트, 인산염과 같은 완충액, 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 등장성 조절 물질. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 약형 바이알에 포함될 수 있다.

본 발명의 고친유성 에스테르, 아미드, 카르바메이트 유도체는 제형화되여 데포우 제제로 투여될 때, 예를 들면 선택된 약제학적으로 허용되는 오일로 투여될 때, 수일간 또는 약 1내지 4주간 포유류에서 지연 방출될 수 있다. 적절한 오일은 식물성 원료 예를 들면, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 코코넛 오일, 콩 오일, 올리브 오일 등과 글리세롤 또는 프로필렌글리콜과 같은 지방산 및 다작용성 알코올의 합성 에스테르가 될 수 있다.

본 발명의 데포우 조성물은 화학식 I의 화합물의 고친유성 에스테르, 아미드 또는 카르바메이트 유도체를 멸균 상태에서 약제학적으로 허용되는 오일에 용해시켜 만든다. 원하는 시간 동안 활성 화합물이 방출될 수 있도록 오일을 선택한다. 적절한 오일은 선택된 선행 기술을 참고하거나 당업자에 의해 과도한 실험없이도 용이하게 선택할 수 있다.

화학식I 화합물이 치료학적으로 그들의 능력을 발휘할 수 있는 약형 범위는 치료를 하고자 하는 특정 질환 또는 질병, 및 그의 중증도, 환자, 제형 및 환자가 앓고 있는 숨어있는 질병 상태, 환자에게 동시에 투여될 수도 있는 다른 약물에 따라서 달라질 수 있다. 일반적으로 화학식 I의 화합물은 매일 환자의 체중Kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 범위의 복용량에서 이들의 치료학적 활성을 나타낸다.

다음의 실시예는 설명을 목적으로 제공되며, 본 발명 범위를 어떠한 방식으로건 이에 국한시키고자 함은 아니다.

실시예 I

헴스터 인슐린종 세포에서 전압에 의해 개폐되는( voltage - gated ) 칼륨 채널에 대한 HP184의 효과

본 발명의 목적은 전체 세포 패취-클램핑 기술을 이용하여 헴스터 HIT-T15 인슐린종 세포에서 전압에 의해 개폐되는 칼륨 채널에 대한 HP184의 효과를 평가하는 것이다.

전압에 의해 개폐되는 칼륨 채널을 발현시키는 HIT-T15 세포(Syrian 헴스터 췌장으로부터) 을 10% 태아 송아지 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 배지에서, 95% 대기/5% CO₂분위기 하에서 생장시킨다. 패취-클램핑에 이용되는 세포를 사용 12-36시간 전에 유리 또는 플라스틱 커버 슬립에 접종한다. Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 이용하여 패취-클램프 기술로 전체 세포 구성을 사용하여 실온에서 전류를 기록하였다. 간단하게 설명하면, TW150F 유리 모세관(World Precision Instruments, Sarasota, FL) 으로부터 전극(3-6 MΩ 저항)을 맞추고 피펫 용액(mM 단위: 아스파르트산칼륨 120; KCl 20; Na₂ATP 4; HEPES 5; MgCl₂ 1; KOH로 pH 7.2로 조정함)을 채운다. 전류는 300-ms 양성 전압 펄스(20 mV)로 시작하고, 50-ms 음성 펄스(-100 mV)로 바꾸고, 오프-라인 분석으로 기록한다. 대조용 외부 용액(mM 단위: NaCl 130; KCl 5; 아세트산 나트륨 2.8; MgCl₂ 1; HEPES, 10; 글루코스 10; CaCl₂ 1 , NaOH로 pH7.4로 조정)으로 관주된 세포에서 전류가 일단 안정화되면, 세포에 1 μM HP184 (배취: R.C.4.53.3;분자량: 320.5; 매일 준비한DMSO의 50 mM 원액으로 희석하고, 모든 약물에서 DMSO의 최종 농도는 0.06%이상이 되지 않는다)을 포함하는 외부 용액으로 관주시킨다. 전류가 정상-상태 조건이 될 때까지 전류를 계속 기록하였다. 동일한 과정을 HP184 농도를 증가시키면서(연속적으로 3, 10, 30 μM) 실행하였다. 각 세포에서 각 농도에서, 20-mV 활성 펄스에서 정상 상태 전류를 pico Ampere (pA)로 측정하였다. 각 농도에서 pA 크기를 동일한 세포의 대조용 용액의 것과 비교하고 이를 대조군 백분율 (% 대조군)로 나타내었다.

표 1에는 헴스터 HIT-T15 인슐린종 세포에서 전압에 의해 개폐되는 칼륨 전류에 대한 HP184의 효과가 요약되어 있다. 화합물은 약량 의존적인 방식으로 전류를 차단하고, IC₅₀ 값은 3.9 μM이다(도 1).

실시예 II

클론된 사람의 Kv2 .1 칼륨 채널에 대한 HP184 의 효과

본 시험관내 연구의 목적은 전체 세포 패취 클램프 기술을 이용하여 U-373MG 세포에서 발현되는 사람 Kv2.1 칼륨 채널에 대한 HP184 효과를 평가하기 위함이다.

사람의 Kv2.1 채널 U-373MG 세포는 95% 대기/5% CO₂ 분위기에서 10% 태아 송아지 혈청, 1X 페니실린/스트렙토마이신, 그리고 500 mg/mL G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 이 보충된 DMEM 배지에서 생장시켰다. 패취-클램핑에 이용되는 세포를 사용하기 12-36시간 전에 유리 또는 플라스틱 커버 슬립에 접종한다. Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 이용하여 패취-클램프 기술로 전체 세포 구성을 사용하여 실온에서 Kv2.1전류를 기록하였다. 간단하게 설명하면, TW150F 유리 모세관(World Precision Instruments, Sarasota, FL) 으로부터 전극(2-4 MΩ 저항)을 맞추고 피펫 용액(mM 단위: 아스파레이트칼륨 120; KCl 20; Na₂ATP 4; HEPES 5; MgCl₂ 1; KOH로 pH 7.2로 조정함)을 채운다. 약량 의존성을 위하여, 전류는 300-ms 양성 전압 펄스(20 mV)로 시작하고, 50-ms 음성 펄스(-100 mV)로 바꾸고, 오프-라인 분석으로 기록한다. 대조용 외부 용액(mM 단위: NaCl 130; KCl 5; 아세트산 나트륨 2.8; MgCl₂ 1; HEPES, 10; 글루코스 10; CaCl₂ 1 , NaOH로 pH 7.4로 조정)으로 관주된 세포에서 전류가 일단 안정화되면, 세포에 1 μM HP184 (배취: R.C.4.53.3;분자량: 320.5; 매일 준비한 DMSO의 50 mM 원액으로 희석하고, 모든 약물에서 DMSO의 최종 농도는 0.06%이상이 되지 않는다)을 포함하는 외부 용액을 관주시킨다. 전류가 정상-상태 조건이 될 때 까지 전류를 계속 기록하였다. 동일한 과정을 HP184 농도를 증가시키면서(연속적으로 3, 10, 30 μM) 실행하였다. 각 세포에서 각 농도에서, 20-mV 활성 펄스 말기에 정상 상태 전류를 pico Ampere (pA)로 측정하였다. 각 농도에서 pA 크기를 동일한 세포의 대조용 용액의 것과 비교하고 이를 대조군 백분율 (% 대조군)로 나타내었다. 비교를 위해, 100 내지 10,000 μM의 농도에서 유사한 방법으로, 4-아미노피리딘(4-AP)을 테스트하였다. U-373MG 에서 발현되는 사람의 Kv2.1 전류에 HP184 및 4-AP의 효과를 표 1과 2에 각각 요약하였다. HP184는 Kv2.1 전류를 약량 의존적인 방식으로 차단하였고, IC₅₀ 값은 5.6 μM이며, 4-AP는 IC₅₀ >10,000 μM 값으로 전류를 차단하였다 (도 1).

실시예 III

본 시험관 내 연구의 목적은 전체 세포 패취 클램프 기술을 이용하여 활성화된 T-세포에서 전압에 의해 개폐되는 칼륨 채널에 대한 HP184 효과를 평가하기 위함이다.

Melinda Cilio (IP Cellular Immunology)에 의해 활성화된 인체 T 세포를 사용전 12 내지 36시간에 플라스틱 커버슬립 상에 접종시킨다. Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments, Foster City, CA)를 이용하여 패취-클램프 기술로 전체 세포 구성을 사용하여 실온에서 전압에 의해 개폐되는 칼륨 채널 전류를 기록하였다. 간단하게 설명하면, TW150F 유리 모세관(World Precision Instruments, Sarasota, FL) 으로부터 전극(3-6 MΩ 저항)을 맞추고 피펫 용액(mM 단위: 아스파르트산칼륨 120; KCl 20; Na₂ATP 4; HEPES 5; MgCl₂ 1; KOH로 pH 7.2로 조정함)을 채운다. 칼륨전류는 -80mV의 홀딩 전위로부터 100ms 20-mV 전압 펄스로 시작하고, 오프-라인 분 석으로 기록한다. 대조용 외부 용액(mM 단위: NaCl 130; KCl 5; 아세트산 나트륨 2.8; MgCl₂ 1; HEPES, 10; 글루코스 10; CaCl₂ 1 , NaOH로 pH 7.4로 조정)으로 관주된 세포에서 전류가 일단 안정화되면, 세포에 1 μM HP184 을 포함하는 외부 용액을 관주시킨다. 전류가 정상-상태 조건이 될 때까지 전류를 계속 기록하였다. 동일한 과정을 10 μM HP184을 이용하여 실시하였다. 하기 도면에 그 결과를 나타내었다.

참조문헌

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 사람에서 정신분열증을 치료하는 방법.

화학식 I

여기서,

m 은 0, 1 또는 2이고;

n 은 0, 1 또는 2이고;

p 는 0 또는 1이고;

R 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 벤질옥시, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이며;

R₁ 은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알카노일, 할로겐, 시아노, -C(O)C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬렌CN, -C₁-C₆알킬렌NR'R"(여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₆알킬이다), -C₁-C₆알킬렌OC(O)C₁-C₆알킬 또는 -CH(OH)R₄이며, 여기서 R₄ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이며;

R₂ 는 수소이거나, 임의로 할로겐, 하이드록시 또는 벤질옥시로 치환된 C₁-C₆알킬; C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, -CO₂C₁-C₆알킬 또는 -R₅-NR'R"이며, 여기서 R₅ 는 C₁-C₆알킬렌, C₁-C₆알케닐렌 또는 C₁-C₆알키닐렌이며, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆알킬이거나 -NR'R"기 전체가 1-피롤리디닐이며,

R₃ 은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 또는 C₁-C₆알킬이다.
제1항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며; R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 항정신병제 투여와 연관된 당조절 이상의 수반 위험을 피하면서 사람에서 정신분열증을 치료하는 방법.
제5항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C₁-C₆알킬이며; R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
사람에게 (i) 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량; 및 (ii) 항정신병제의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 항정신병제 투여와 연관된 당조절 이상의 수반 위험을 피하면서 사람에서 정신분열증을 치료하는 방법.
제9항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며; R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 항정신병제 투여와 연관된 당조절 이상의 수반 위험을 피하면서 사람에서 정신분열증과 연관된 인식기능이상을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 당조절에서 정신분열증과 관련된 이상의 수반 위험을 피하면서 사람에서 정신분열증과 연관된 인식기능이상을 치료하는 방법.
제17항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 사람에서 정신분열증과 관련된 인식기능이상 및 당조절 이상을 치료하는 방법.
제21항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 당조절 이상을 치료하는 방법
제25항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제25항에 있어서, 당조절 이상은 고혈당증인 방법.
제25항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제25항에 있어서, 당조절 이상은 제2형 당뇨병인 방법.
제25항에 있어서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
환자에게 (i) 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 (ii) 항당뇨병제, 저혈당 활성 성분, HMGCoA 환원효소 저해물질, 콜레스테롤 흡수 저해물질, PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제, PPAR 알파/감마 효능제, 피브레이트, MTP 저해물질, 담즙산 흡수 저해물질, CETP 저해물질, 폴리머 담즙산 흡수제, LDL 수용체 유도물질, ACAT 저해물질, 항산화제, 리포프로테인 리파제 저해물질, ATP-구연산 리아제 저해물질, 스쿠알렌 합성효소 저해물질, 리포프로테인(a) 길항제, 리파제 저해물질, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 저해물질, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, CART 효능제, NPY 효능제, MC4 효능제, 오렉신 효능제, H3 효능제, TNF 효능제, CRF 효능제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH (멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, CCK 효능제, 세레토닌 재흡수 저해물질, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 효능제, 결합되지 않은 단백질 2 또는 3 조절물질, 렙틴 효능제, DA 효능제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 저해물질, PPAR 조절물질, RXR 조절물질 또는 TR-β 효능제 및 암페타민으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 다른 활성 성분의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 이의 치료를 필요로 하는 환자에서 당조절 이상을 치료하는 방법.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 항정신병제 투여와 연관된 당조절 이상의 수반 위험을 피하면서 사람에서 정신분열증과 연관된 음성 증상을 치료하는 방법.
제38항에서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제38항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 사람에 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에게 글루코스-자극된 인슐린 방출을 증가시키는 방법.
제42항에서, R은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C₁-C₆알킬이며, R₁ 은 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₂ 는 수소 또는 C₁-C₆알킬이고; R₃ 은 수소, C₁-C₆알킬 또는 할로겐이고; p는 0인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.
제42항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다음의 화학식을 가지는 것인 방법.