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CN101951768A - 神经原性化合物 - Google Patents

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CN101951768A
CN101951768A CN200880011384XA CN200880011384A CN101951768A CN 101951768 A CN101951768 A CN 101951768A CN 200880011384X A CN200880011384X A CN 200880011384XA CN 200880011384 A CN200880011384 A CN 200880011384A CN 101951768 A CN101951768 A CN 101951768A
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fructose
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CN200880011384XA
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J·F·小哈默斯通
M·A·克尔姆
F·H·盖奇
H·范普拉格
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Salk Institute for Biological Studies
Original Assignee
Mars Inc
Salk Institute for Biological Studies
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Abstract

本发明涉及所述化合物的使用方法，例如，通过用有效量的本发明所述化合物接触神经元祖细胞来刺激神经发生(包括体外神经发生)的方法；对需要用神经原性化合物来治疗的患者进行治疗的方法；和/或对与海马损伤相关的疾病或病症进行治疗的方法。患者可以是人或者兽医动物。

Description

神经原性化合物
本发明部分地依赖由DARPA(许可号DAAD-19-02-1-0267)提供的资金而研发得到。联邦政府可拥有本发明的权利。
发明领域
本发明涉及包含神经原性化合物(neurogenic compound)的组合物，并且涉及使用神经原性化合物的方法，例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者和/或用于治疗与海马损伤相关的疾病或病症。
发明背景
海马是脑的一部分，位于颞叶内(人有两个海马，脑的两侧各有一个)。它构成边缘系统的一部分，并起着记忆和导航定向(navigation)的作用。
海马在关于个人经历事件的新记忆(情景记忆或自传体记忆)以及空间记忆的形成方面起着主要作用。情景记忆(也称为自传体记忆)被定义为对事件(包括时间、地点及相关情绪)的清楚记忆。它使人记住个人在特定时间和地点所经历的事件。这种情景记忆是最常被各种形式的遗忘症(顺行性遗忘症或逆行性遗忘症)所影响的记忆类型。空间记忆被定义为涉及存储和处理空间信息的记忆。它起导航定向的作用并限定为海马的功能。作为较大的内侧颞叶记忆系统的部分，海马也可负责一般的陈述记忆(其为可清楚地用言语描述的记忆，包括，例如对情景记忆以及事实的记忆)。一些已有的证据表明，尽管这些形式的记忆通常保持一生，但是过了巩固期(consolidation)之后，海马在所述记忆的保持方面不再起决定性作用。
海马损伤通常导致在形成新记忆方面的严重困难(顺行性遗忘症)，并通常也影响到对损伤发生前的记忆的获取(逆行性遗忘症)。尽管逆行性作用(retrograde effect)通常延伸至脑损伤前的若干年，但是在某些情况下更年久的记忆却仍然保持下来，这暗示出：对于已经被编码入长期记忆中达很长时期的信息的保持方面而言，不再需要海马的介入。海马损伤的发生因素有多种，例如，创伤、氧饥饿(缺氧症)以及脑炎。海马损伤，例如海马萎缩(此处萎缩是指海马体积渐减)，也与某些形式的痴呆有关联。然而，海马损伤并不影响某些记忆方面，诸如学习新技能的能力(例如演奏乐器)，这暗示出：这些能力取决于不同类型的记忆(程序记忆)以及不同的脑区域。有证据为证，例如，一名为治疗癫痫而双侧切除了内侧颞叶的患者仍可形成新的语义记忆。
也有证据暗示出海马在存储和处理空间信息方面所起的作用。海马功能不全的人有可能不能成功地记住他们所去过的地点以及如何到达他们要去的地点。研究者相信，对于在熟悉地点之间找出近路和新路方面，海马起了特别重要的作用。一些人比其他人在这种导航定向上显示出更高的技能，脑显像显示出在导航定向时这些人的海马更为活跃。
还有证据证明海马与抑郁症有关。患有长期临床抑郁症的人的海马可能比从未患有抑郁症的某些人的海马小20％之多。长期抗抑郁治疗(至少几个星期)和锻炼都可增强海马的神经发生，补偿先前的体积损失，这暗示出：增加的神经发生改善了抑郁症症状。关于抗抑郁治疗，如果仅进行少数几天的给药，则不会发生这种改善效果。
可刺激海马神经发生的因素包括体力活动、丰富的环境、升高的5-羟色胺水平、电休克和/或热量限制。然而，年老、降低的5-羟色胺水平、压力、阿片制剂、苯丙胺和/或糖皮质激素可导致减弱海马神经发生的相反作用(opposite effect)。
如果大量患有疾病或病症的患者可受益于神经原性化合物，那么研发出预防和治疗这些疾病或病症的治疗方法相当重要。本文中记载了实现这些应用目的的某些化合物的应用。
发明概述
本发明涉及包含神经原性化合物的组合物，并涉及使用所述神经原性化合物的方法(例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者和/或用于治疗与海马损伤有关的疾病或病症)。
本发明的一方面涉及组合物，诸如包含本发明化合物的药物、食物、食物添加剂或饮食补充剂(dietary supplement)。所述组合物可任选包含其它的治疗剂或有益健康剂，或者可与其它治疗剂或有益健康剂联合给药。包装产物包含上述组合物和标签和/或使用说明书，其用途为：刺激神经发生、治疗需要使用神经原性化合物来治疗的患者和/或治疗与海马损伤相关的疾病或病症。
本发明的另一方面涉及：刺激神经发生的方法、治疗需要使用神经原性化合物来治疗的患者的方法和/或治疗与海马损伤相关的疾病或病症的方法。
附图的简要说明
图1A-D表示Morris水迷宫探索试验的结果。图1A和图1B表示跑动小鼠(1A)和非跑动小鼠(1B)进入各象限的频率。图1C和图1D表示跑动小鼠(1C)和非跑动小鼠(1D)在各象限中的总滞留时间。这些图证明，芹菜素(apigenin)处理的小鼠进入目标象限比进入其它所有象限更为频繁。
图2表示在齿状回中新分裂细胞(BrdU+)的总数。芹菜素的使用增加了跑动小鼠和非跑动小鼠组中的BrdU标记细胞数。*p＜.05表示显著不同于对照跑动小鼠；**p＜.01表示显著不同于其它所有非跑动小鼠。p＜.05表示显著不同于跑动组。
图3表示齿状回中共标记有NeuN的BrdU+细胞的总数。芹菜素(25mg/kg)结合跑动组与其它所有组相比，最大增强了神经发生。*p＜.05表示显著不同于所有其它组。
图4表示齿状回中新分裂细胞(BrdU+)的总数。芹菜素注射和食物组与其它所有组相比，都增加了BrdU标记细胞数。*p＜.05表示芹菜素组显著不同于其它组。
图5表示在各种条件下、处理2天后，相对NeuroD荧光素酶活性的定量。先使细胞仅在RA+FSK、芹菜素或N2条件下增殖(左图)。将细胞直接涂布于仅含有RA+FSK、芹菜素或N2的N2培养基中(右图)。
图6A-C表示芹菜素处理细胞的免疫组织学分析结果。将成熟神经系统的祖细胞分离并涂布于仅含有FGF2(每张图的左边)或N2(每张图的右边)的N2培养基上。接着在仅用RA+FSK、芹菜素或N2处理后又使细胞生长4天，然后与谱系特异性标记(Tuj1针对神经元、GFAP针对星形胶质细胞以及RIP针对少突胶质细胞)混合并染色。所有计数为全部(DAPI)活性细胞中的标记-阳性细胞的数量。误差棒表示标准偏差。
发明详述
本申请引用的所有专利、专利申请及参考文献据此通过引用而结合于本文中。在出现任何不一致的情况下，以本公布为准。
本发明涉及包含神经原性化合物的组合物，并涉及使用所述神经原性化合物的方法(例如，用于刺激神经发生、用于治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者和/或用于治疗与海马损伤相关的疾病或病症)。
如本文中所使用，术语“神经原性化合物”是指显示出神经发生特性的化合物，即在体外和/或体内刺激神经元的生长。就该定义而言，如本技术领域所周知，这些作用是可测量的，例如按照实施例中记载的方法，例如：在体外的情况下，按照Shah et al.，Quantitation of neurite growth parameters in explant cultures using a newimage processing program(使用新型图像处理程序对外植块培养中神经突生长参数的定量)，J.Neurosci.Methods，136(2)：123-31(2004)以及Ronn et al.，A simple procedure for quantification of neurite outgrowthbased on stereological principles(基于立体学原则的针对神经突突起的简单定量方法)，J.Neurosci.Methods，100(1-2)：25-32(2000)中记载的方法，各文献据此通过引用而结合到本文中；或者在体内的情况下，采用海马体积核磁共振成像和/或测量脑中血容量变化的方法。
本发明涉及具有下述式I的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00051
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在某些实施例中，本发明涉及式I化合物，其中R1和/或R3为羟基。
例如，本发明也涉及具有下述式I的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00061
其中R1、R3和R5各自独立地选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；其中R2和R4各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；和其中R6选自O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式I化合物的例子包括芹菜素、木犀草素、黄岑黄素、阿曼托黄素、山柰酚、白杨黄素、金圣草黄素、香叶木素、异鼠李素和刺槐素。在某些实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R1和/或R3为羟基。
上述式I化合物的代谢物可以是糖基化(例如葡萄糖醛酸苷化(glucuronidated))、硫酸化和/或甲基化代谢物。例如，糖基化可发生在碳位置C7和/或C4’，例如芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷(芹菜素-7-O-β葡萄糖醛酸苷)、芹菜素-7-O-葡糖苷、木犀草素-7-O-葡糖苷、芹菜素-4’-O-葡萄糖醛酸苷(芹菜素-7-O-β葡萄糖醛酸苷)、芹菜素-4’-O-硫酸-7-O-葡萄糖醛酸苷)。
上述式I的二聚体也属于本发明的范围中，如此式I的两个单体通过8→3’键结合。
在其它实施方案中，本发明涉及具有下述式II的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00071
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式II化合物的例子包括三叶草素、栎精和水合非瑟酮。本发明某些实施方案涉及式II化合物，其中，R1和/或R3为羟基；本发明另一些实施方案涉及式II化合物，其中R5和/或R6为羟基。
上述式II化合物的代谢物可以是糖基化(例如葡萄糖醛酸苷化)、硫酸化和/或甲基化代谢物。例如，栎精-3-O-葡萄糖醛酸苷(栎精-3-O-β葡萄糖醛酸苷)、栎精-3，4’-二-葡糖苷、栎精-4’-O-葡糖苷、栎精-3-葡糖苷、栎精-3-硫酸酯、栎精葡糖苷硫酸酯、3’-甲基栎精3-O-葡萄糖醛酸苷。
属于本发明范围的还有下述式III化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00081
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式III化合物的例子为金雀异黄素。在某些实施方案中，本发明涉及式III化合物，其中R1和/或R3为羟基。
上述式III化合物的代谢物可以是糖基化(例如葡萄糖醛酸苷化)、硫酸化和/或甲基化代谢物。例如，金雀异黄素硫酸酯(例如金雀异黄素-7-硫酸酯)、金雀异黄素葡萄糖醛酸苷(例如金雀异黄素-7-O-葡萄糖醛酸苷、金雀异黄素-4’-O-葡萄糖醛酸苷)、金雀异黄素磺基葡萄糖醛酸苷。
在其它实施方案中，本发明涉及具有下述式IV的化合物及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00082
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式IV化合物的例子包括白藜芦醇。本发明的某些实施方案涉及其中R2、R4和R6为羟基的式IV化合物。
0036)本发明另一些实施方案涉及具有下述式V的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00091
其中R1、R2和R3各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式V化合物的例子包括荜拔酰胺。本发明的某些实施方案涉及其中R1、R2和R3为-OCH3的式V化合物。
本发明的另一些实施方案涉及具有下述式VI的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
本发明的某些实施方案涉及具有下述式VI的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00102
其中R1、R2和R6各自独立选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。以及其中R3、R4和R5各自独立地选自氢、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
式VI化合物的例子包括(-)-表儿茶精没食子酸酯和(-)-表没食子儿茶精(epigallocatechin)没食子酸酯。本发明某些实施方案涉及式VI化合物，其中R1、R2、R3、R4和/或R5为羟基，和R6为O-没食子酸酯。
本发明化合物可如本领域技术人员所知的方法制备。例如，它们可从自然来源获得，诸如春黄菊(chamomile)和欧芹(芹菜素)，洋葱(标精)、嫩茎花椰菜和朝鲜蓟(木犀草素)或中国药草(黄岑黄素)。参见，例如，Avallone et al.，Pharmacological profile ofapigenin，a flavonoid isolated from Matricaria chamomilla(一种分离自母菊的类黄酮，芹菜素的药理作用)，Biochem.Pharmacol.59(11)：1357-94(2000)；Janssen et al.，Effects of the flavonoids quercetinand apigenin on homeostasis in healthy volunteers(类黄酮栎精和芹菜素对于健康志愿者内环境稳定的作用)，Am.J.Clin.Nutr.67(2)：255-62(1998)；Miean et al.，Flavonoid(myricetin，quercetin，kaempferol，luteolin，and apigenin)content of edible tropical plants(可食热带植物的类黄酮(杨梅树皮素、栎精、山柰酚、木犀草素和芹菜素)含量)，J.Agric.Food Chem.49(6)：3106-12(2001)；Brown et al.，Luteolin-richartichoke extract protects low density lipoprotein from oxidation in vitro(富含木犀草素的朝鲜蓟萃取物防止低密度脂蛋白的体外氧化)，FreeRadic.Res.，29(3)：247-55(1998)；Suk et al.，Flavonoid baicaleinattenuates activation-induced cell death of brain microglia(类黄酮黄岑黄素减少脑小胶质细胞的激活诱导型细胞死亡)，J.Pharmacol.Exp.Ther.305(2)：638-45(2003)，各文献据此通过引用结合到本文中。所述化合物也可商业购得，例如通过Sigma、Aldrich和InterContinentalChemicals(ICC)。
所述化合物可被“分离或纯化”，即，它可以与其天然存在的化合物分离(例如，当化合物来自自然来源时)，或者它可以“合成制备”(即，用合成方法来制备)，以使得无论在哪一种情况下污染化合物和/或杂质的水平不会显著地有助于或有损于化合物的效果。这些化合物特别适合于制药应用。在某些实施方案中，本发明化合物为至少80％纯、至少85％纯、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯或至少99％纯。这些化合物特别适合于制药应用。含有本文所述化合物的低纯度植物萃取物的应用也在本发明范围内；这些萃取物可适用于食物和饮食补充剂方面的应用。使用方法
本文所述的任一种化合物和/或组合物可用于实施本发明申请所述的方法。
本发明涉及使用本文中所述化合物的方法，例如：通过用有效量的本文所述化合物接触神经元祖细胞来刺激神经发生(包括体外神经发生)的方法；对需要用神经原性化合物来治疗的患者进行治疗的方法；和/或治疗与海马损伤有关的疾病或病症的方法。患者可以是人或兽医动物。
本领域技术人员将可预见患者可受益于本文所述的治疗方法。例如这些患者包括但不限于：海马损伤患者；患有氧饥饿病(oxygen starvation)和/或缺氧症或具有患该病风险的患者；脑炎患者；癫痫患者；心境障碍患者(例如抑郁症或创伤后应激障碍)；记忆功能障碍患者(即，不能形成对于个人经历事件的新记忆，例如在情景记忆和/或获得损伤前记忆的方面具有问题的患者，诸如患有顺行性遗忘症或逆行性遗忘症的患者)；需要增强与海马相关的学习能力的患者；导航定向障碍患者(例如定向障碍，患者不能记住他们曾经去过的地点以及如何到达他们要去的地点)；从事需要导航定向的职业的患者；患有睡眠剥夺或具有患该病风险的患者(例如从事涉及睡眠剥夺的职业的患者、军人或战士)；处于压力下的患者(例如，长期压力、高程度的压力、军人或战士)；处于生理和/或精神劳累(exertion)的患者(例如军人或战士)；老年患者(例如健康的老年患者，诸如未被诊断为神经变性(例如阿尔茨海默氏病)的患者)；具有减少的/低的5-羟色胺水平的患者；服用了降低/影响海马神经发生的药物的患者；服用了苯丙胺(例如哌甲酯)的患者；服用了阿片制剂的患者；经历了糖皮质激素水平提高的患者。在某些实施方案中，患者患有除神经变性疾病之外的以上任一种病症，或者具有患该病症的风险。至于患有神经变性疾病的患者，应该理解本文中所述化合物不用于治理该病症自身，因此这样的患者中仅某些人群可受益于本发明所述的方法。本领域技术人员明显知晓这些可受益的患者，例如患有早期阿尔茨海默氏病的患者。
如本文使用的术语“老年患者”是指年龄在65岁或以上的患者。如本文使用的“健康的老年患者”是指未患有和/或未曾被临床诊断为患有神经变性疾病的老年患者。
如本文使用的“治疗”表示改善现有病症，例如减缓疾病进展，延长存活期、减低死亡风险、提供疾病参数的可检测改善和/或减慢老年人的自然退化(natural deterioration)。至于认知功能受损(cognitive impairment)的情况下，“治疗”是指下述各项中的至少一项的可检测改善：定向障碍、记忆功能不良(包括情景记忆、自传体记忆、陈述记忆、顺行性遗忘和逆行性遗忘)、睡眠剥夺的症状或有害作用以及抑郁症。如本文使用的“治疗抑郁症”表示改善抑郁症的至少一种症状。
如本文使用，“锻炼”是指需使人或兽医动物进行身体运动(physical exertion)的活动。
因此，本发明涉及：刺激神经发生的方法(体内和/或体外)；对需要用神经原性化合物来治疗的患者进行治疗的方法；和/或对与海马损伤有关的疾病或病症进行治疗的方法，这些方法是通过单独给药或结合身体运动(即锻炼)的方式，将有效量的下述式I化合物、其药学可接受的盐或者其代谢物，给予有需要的患者实施的：其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
例如，本发明涉及给予下述式I的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：其中R1、R3和R5各自独立地选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，其中R2和R4各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，和其中R6选自O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在其它实施方案中，上述方法通过给予下述式II化合物、其药学上可接受的盐或其代谢物来实施：
Figure G200880011384XD00151
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在另一些实施方案中，上述方法通过给予下述式III化合物、其药学上可接受的盐或其代谢物来实施：
Figure G200880011384XD00152
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在更进一步的实施方案中，上述方法通过给予下述式IV化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物来实施：其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在更进一步的实施方案中，上述方法通过给予下述式V化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢产物来实施：
Figure G200880011384XD00162
其中R1、R2和R3各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
在更进一步的实施方案中，上述方法通过给予下述式V化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢产物来实施：
Figure G200880011384XD00171
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
例如，本发明涉及给予下式VI的化合物，及包含有效量的所述化合物、其药学上可接受的盐或者其代谢物的组合物：
Figure G200880011384XD00172
其中R1、R2和R6各自独立选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，和其中R3、R4和R5各自独立地选自氢、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
用于本发明所述方法中的式I-VI化合物及其代谢物的例子，与上述相同。
在组合治疗中，本发明化合物可与其它适用于治疗本文所述疾病或病症的化合物一同使用。这些药物的例子对本领域技术人员而言将是显而易见的；例如，大麻素类、抗抑郁症药(例如氟西汀)、脑衍生的亲神经因子(BDNF)或者胰岛素样生长因子(IGF-1)。
如上所述，本发明中的方法可应用于人或兽医动物。如本文使用的“兽医动物”是指任一种被兽医照顾或者诊治的动物，包括陪伴(宠物)动物和家畜动物，诸如狗、猫和马。
通过运用本文提供的指导以及本领域一般知识，本领域技术人员可确定用于上述方法中的有效量。
本发明化合物的给药量可以为约1mg/天至2000mg/天，优选约100mg/天至约1000mg/天，最优选约250mg/天至500mg/天。然而，可使用比上述给药量更高的量。
根据所需给药时间，熟练的医师可确定出所述化合物的短期(acutely)给药，或者将治疗给药期限延长为一个给药方案(例如一个有效时期，例如每天、每月、每双月、每半年、每年)，或者以某些其它方案实施给药。给药可持续上至少发挥治疗效果所需的一个时期。优选将组合物按天给药，最优选每天两或三次(例如，在早晨和傍晚)给药以保持有效化合物在哺乳动物体内的水平。为达到最有益结果，组合物给药可以为至少约30或至少约60天。可周期性地重复实施这些给药方案。基于本文提供的指导以及本领域的一般知识，本领域技术人员可选择出适于短期和/或长期给药的化合物。因此，适用于这些给药方案(例如短期、长期给药方案)的剂型属于本发明的范围。
已证明日常身体锻炼可增强代谢速率、细胞呼吸以及血流供应，这些足以加强神经发生和认知能力。身体锻炼与本发明化合物给药的组合应用在本发明的范围内。
确定上述治疗方法中所采用的最小治疗所需剂量或者最佳剂量的测定法也属于本发明的范围。可以使用实施例中所述方法，或者其它任意的剂量响应方法(已知该剂量响应方法可预测出化合物治疗本文所述患者的效果)。本文所述化合物可采用这些测定法来检测。适用于至少传递最小治疗有效量或者最佳剂量的剂型属于本发明范围。组合物和制剂
本发明化合物可以作为药物、食物、食物添加剂或饮食补充剂给予。
本文中使用的“药物”是指医用药物。参看Merriam-Webster’s Collegiate Dictionary(Merriam-Webster大学字典)，第10版，1993。药物也可表示为药剂(medicament)。“食物”是指含有蛋白质、碳水化合物和/或脂肪的物质，其被生物体内用来维持生长、修复和生命过程以及提供能量。食物也可包含辅助物质：例如矿物质、维生素和调味品。参看Merriam-Webster大学字典，第10版，1993。术语食物包括适于人或动物消费的饮料。“食物添加剂”如FDA在21C.F.R.170.3(e)(1)中所定义，其包含直接或间接添加物。“饮食补充剂”是用于补充饮食的产品(除烟草外)，并包含下述饮食成分中的一种或多种：维生素、矿物质、草药或其它植物性药材、氨基酸、被人用来通过增加日总摄取量而补充饮食的饮食物质，或者浓缩物、代谢物、组分、萃取物或这些成分的组合。如本文使用的“饮食组合物”包括食物、饮食补充剂和/或饮食添加剂。这些组合物可按照本领域已知技术来制备。
包含本发明化合物的药物，任选结合另一种化合物(例如神经原性化合物)，可以多种方式(诸如口服、舌下、口腔、鼻内、直肠、静脉内、肠胃外和局部)来给药。本领域技术人员将能够确定合适的给药方式以最大化本发明化合物的释药量(delivery)，并任选结合使用血管保护剂。因此，适用于各种给药的剂型在本发明范围内，并包括固态、液态和半固态剂型，诸如片剂、胶囊剂、明胶胶囊剂(软胶囊)、原料药(bulk)或单位剂量的散剂或颗粒剂、乳剂、悬浮剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂(foams)或胶冻剂。缓释剂型也属于本发明范围。合适的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一般为本领域技术人员所熟知，因此本领域技术人员可容易地确定它们。片剂例如可包含有效量的本发明化合物及任选的载体，诸如山梨醇、乳糖、纤维素或磷酸二钙。
包含本文所述化合物和任选的另一种神经保护剂的食物可适于人用和兽医，所述食物还包括宠物食物。日有效量的本发明化合物可以单份食物(在食物的情况下)或单一剂型(在药物或饮食补充剂的情况下)提供。
制备商品，诸如包含本发明组合物(例如食物、饮食补充剂、药物)及标签(该标签指明本发明化合物的存在或增强含量和/或指导所述组合物用于本文所述方法的使用)的包装产品，也属于本发明的范围。本发明亦提供适用于组合治疗的制备商品，所述制备商品包含至少一种容器和至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐的包装产品或药剂盒。商品可至少还包含一种补充剂、神经原性剂或治疗剂(即，除了本发明化合物或其药学上可接受的盐外)，所述剂可以分隔容器方式提供或者以与本发明化合物的混合物方式提供。
本发明也涉及制备商品的制备方法(所述制备商品包含任一种本文所述的组合物)、包装所述组合物来获得制备商品的方法以及指明、指导或促进所述组合物/制备商品用于任一种本文所述用途中的应用的方法。这样的指明、指导或促进包括广告。
下述非限定性实施例进一步说明本发明。实施例1：芹菜素的长期注射研究
开展六周的研究，其中芹菜素以两种不同剂量、结合或不结合每日自愿锻炼(跑动)来给药。行为测试在30天注射后采用Morris水迷宫和物体识别测试来实施。材料与方法
将芹菜素溶解于[10∶90]吐温80∶0.9％NaCl。所有化合物购自商业来源。将吐温80∶0.9％NaCl溶液的等分试样用于体内模型测试。
将64只小鼠(7周龄)分为四个测试组(每组16只)，并且接受下述物质中的任一个：0.9％NaCl，吐温80/0.9％NaCl，芹菜素12.5mg/kg，或芹菜素25mg/kg
实施总计42天的腹膜内(i.p.)注射给药。在前8天里，除了测试注射之外，还以剂量50mg/kg实施5-溴-2-脱氧尿苷(BrdU)[10mg/ml]的每日i.p.注射给药。
在每个测试组中，随机选择8只小鼠接受跑动锻炼。每天(在研究的第1-40天)将这些32只小鼠(每注射组8只小鼠)从它们的正常静态住处转移至自动化的自愿跑轮笼(voluntary running wheelcage)中达每天2小时。非跑动小鼠在整个研究过程中留在它们的静态笼内。
在第31天，所有小鼠在i.p.注射之后，立即开始在Morris水迷宫中进行习得训练，见，例如文献Morris，Developmentsof a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat(用于研究大鼠的空间学习能力的水迷宫方法的发展)，J.Neurosci.Methods，11(1)(1984)，因此该文献通过引用结合到本文中。连续训练小鼠9天，每天接受2次采用隐藏平台范例(hidden platform paradigm)的试验。将平台放置于水迷宫的西北(NW)象限。为了测量芹菜素(结合或未结合运动)对学习能力的作用，记录下每次试验中到达平台的潜伏期。在完成每日水迷宫训练之后，使非跑动小鼠返回它们的正常静态住处，而将跑动小鼠组放置于它们的跑轮笼中达2小时。在水迷宫训练的第9天，在最后训练结束后，使小鼠接受4小时的探索试验。在探索试验期间，移去平台，并记录下对目标NW象限的记忆保持情况。结果
在水迷宫测试的习得(训练)阶段，记录到达平台的潜伏期。统计学分析揭示在盐水和吐温80测试组之间没有行为差异性。因此，将这些组的数据合并成针对跑动和非跑动条件的对照组。单因素方差分析试验(One-way ANOVA test)显示各组间的显著差异(F(5，58)＝2.915 p＜.05)。另外，采用Fisher’s PLSD进行精确比较的结果证明，芹菜素12.5mg/kg跑动小鼠和芹菜素25mg/kg跑动小鼠与其各自的对照跑动小鼠和对照非跑动小鼠相比较，找到平台的潜伏期显著更短(P＜.05)。另外，精确对比揭示芹菜素25mg/kg非跑动小鼠组显著不同于跑动小鼠对照组(p＜0.5)。在芹菜素12.5mg/kg非跑动小鼠和对照小鼠之间没有发现显著差异。
在探索试验的测试期间，测定了进入目标象限的频率和停留于目标象限中的总滞留时间(图1A-D)。静坐和跑动小鼠对照组都没有显示对目标象限的偏向性(preference)。然而，芹菜素12.5mg/kg跑动小鼠在进入目标象限的频率测定方面显示出显著偏向性(P＜.001)(图1A)。在图1A中亦可见，芹菜素25mg/kg跑动小鼠在更为频繁地进入目标象限方面具有强的偏向性，相比于进入其它象限而言，尽管不具有统计学的显著性(P＜.06)。此外，芹菜素25mg/kg非跑动小鼠在进入目标象限的频率测定方面具有显著偏向性(P＜.05)(图1B)。尽管没有显著性，芹菜素12.5mg/kg非跑动小鼠也在进入目标象限的频率测定方面显示出显著性(P＜.06)趋势(图1B)。针对在探索期间停留于各象限的总滞留时间的分析表明，发现各组之间没有显著的差异(图1C和1D)。
总言之，虽然锻炼在较低剂量使用芹菜素时提供了额外好处，但是不论结合或不结合锻炼，芹菜素增强了学习能力。实施例2：物体识别研究 材料和方法
向每只接受芹菜素25mg/kg或吐温80∶0.9％ NaCl(对照)溶液的小鼠实施7天的药物或对照物的腹膜内注射给药，然后在视觉成对比较任务(visual paired comparison task，VPC)行为测试方面对它们进行训练和测试。范例(paradigm)包括在第1天和第2天实验之前的针对实验房间的2小时适应期。在第1天的适应期之后，将小鼠置于测试室5分钟，接着使小鼠探查两个相同物体达30秒(熟悉训练)。在熟悉训练之后的24小时，再次使小鼠对房间和测试室分别适应2小时和1分钟。在重新适应之后，将小鼠放回测试室中，并使其探查熟悉的物体和新物体达5分钟。在第1天和第2天，测定对熟悉物体和新物体的物体探查时间。两个物体是相同的，但“新”物体位于不同的位置。结果
两组都学习了物体识别范例，并且第2天在探查新物体上所花费的时间都多于在第1天熟悉过了的物体上所花费的时间。T-检验分析揭示对照组和芹菜素组都显示出对新物体的显著偏向性(分别地，t＝0.03和t＝.0008)。在新物体识别测试期间，在各注射组之间没有发现明显差异。实施例3：脑组织的组织学研究
在实施例1的长期研究和所有行为测试(第42天)结束后，用4％的多聚甲醛灌注小鼠并取出它们的脑组织。将脑组织切片并染色以进行分裂细胞的BrdU/DAB定量。使用第二种免疫荧光染料来分析新分裂细胞的表型。也取出脑切片并用BrdU/NeuN/GFAP染色。完成表型分析以确定用NeuN(一种用于鉴定成熟神经元的标记)共标记的分裂细胞的百分率。使用该百分率，可计算出齿状回中被BrdU/NeuN共标记的细胞的总数。结果
BrdU/DAB染色的组织的定量结果显示，跑动小鼠相比于非跑动小鼠，其分裂细胞数量显著增多(F(5，34)＝16.855 p≤.0001)(图2)。相比于对照非跑动组(p＜.01)和芹菜素12.5mg/kg非跑动组(p＜.01)而言，芹菜素25mg/kg非跑动组的分裂细胞数量显著增多。芹菜素25mg/kg跑动组与其对照跑动组相比，也具有显著更多的分裂细胞(p＜.05)(图2)。
BrdU/NeuN/GFAP染色的统计学分析揭示，各组之间的神经发生具有显著增强(F(5，34)＝20.9p＜.0001)(图3)。Posthoc分析也揭示，与非跑动小鼠相比，跑动小鼠显示出显著增强的神经发生(p＜.01)。更重要的是，在本研究中芹菜素25mg/kg跑动组比其它所有小鼠组具有显著更高的新神经元数量(p＜.001)。
这些数据表明，芹菜素增加了齿状回中分裂细胞的数量并促进了分裂细胞向神经元的分化。将跑动和芹菜素结合可导致神经发生的进一步增强。芹菜素25mg/kg跑动组比其它所有组具有显著更多的新神经元。当与水迷宫测试(实施例1)结果相比较时，可知学习能力最佳的小鼠即是那些神经发生最多的小鼠。实施例4：芹菜素综合研究(口服和I.P.给药)
进行10天食物研究，其中比较芹菜素的口服给予效果与芹菜素的注射给药效果。将含有表儿茶精的食物小丸与芹菜素一同进行测试。材料和方法
以两种剂量250ppm和500ppm，向动物喂食包含芹菜素、表儿茶精或对照小丸的食物。
将等分试样的芹菜素和表儿茶精溶解于[10∶90]吐温80∶0.9％NaCl中。将吐温80∶0.9％NaCl的等分试剂用作对照。
将40只小鼠(7周龄)分成3个注射测试组(每组n＝5)和5个食物测试组(每组n＝5)，并接受：注射吐温80∶0.9％NaCl，注射芹菜素25mg/kg，注射表儿茶精20mg/kg，对照食物，芹菜素食物250ppm，芹菜素食物500ppm，表儿茶精食物250ppm，或表儿茶精食物500ppm
对于测试注射剂，进行共计10天的腹膜内给药。而对于测试食物，第1天将其分发，然后在10天期间允许小鼠自由进食。在本研究的前8天中，每天以50mg/kg的剂量经腹膜内注射将BrdU(10mg/ml)给予所有动物。
在10天的末期，用4％多聚甲醛灌注所有小鼠，并取出它们的脑组织。将脑组织切片并染色以进行分裂细胞的BrdU/DAB定量。结果
BrdU/DAB染色组织的定量揭示，不管给药途径的差异，接受芹菜素的小鼠的齿状回中分裂细胞的数量显著增多(p＜.01)(图4)。而在表儿茶精组和对照组之间未发现显著差异。实施例5：碱性成纤维细胞生长因子(FGF2)对由芹菜素诱导的神经发生的作用材料与方法
将成熟神经祖细胞涂布于包含FGF2的N2培养基上达24小时。参见Bottenstein et al.，Growth of a rat neuroblastoma cell line inserum-free supplemented medium(大鼠成神经细胞瘤细胞系在无血清的补充培养基上的生长)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 76(1)(1979)(描述了N2培养基的成分)。
将细胞重新涂布于新鲜的N2培养基(不含FGF2)上，并添加芹菜素。在所有实验中，使用溶于DMSO中的5mM芹菜素。使用含有视黄酸(RA)和毛喉素(forskolin，FSK)的N2培养基作为神经元分化的阳性对照。使用N2培养基及等当量的DMSO或N2作为阴性对照。两天后进行NeuroD荧光素酶报告基因分析(购自Promega，cat.No.e-1980，Dual-Luciferase Reporter 1000 Assay Sytem(双荧光素酶报告基因1000分析系统))，或者4天后进行免疫组织化学分析。
芹菜素-处理细胞和对照细胞的免疫组织化学分析通过在4天后将细胞与谱系特异性标记(Tuj1针对神经元、GFAP针对星形胶质细胞以及RIP针对少突胶质细胞)混合并染色来进行。Tuj1是神经元特异性III类β-微管蛋白，其用作新神经元的标记。GFAP(胶质细胞原纤维酸性蛋白)是几乎专一性地表达于中枢神经系统的星形胶质细胞中的中间丝蛋白质，其用作新星形胶质细胞的标记。RIP是用作生长性少突胶质细胞的早期标记的单克隆抗体。结果
NeuroD荧光素酶实验结果如图5所示。在先使细胞在FGF2作用下增殖24小时的情况下，芹菜素的NeuroD激活作用为RA+FSK的激活作用的两倍。
免疫组织化学结果如图6所示。在先使细胞在FGF2作用下增殖24小时的情况下，RA+FSK处理的细胞比芹菜素处理的细胞具有更高Tuj1-阳性神经元百分率(30-60％)(阳性对照)。有意思的是，当将芹菜素处理细胞直接涂布于不含FGF2的N2培养基时，芹菜素处理细胞中具有较多的Tuj1-阳性神经元(5-30％)。尽管出乎意料，考虑到芹菜素和RA+FSK对NeuroD荧光素酶的作用，重复进行许多次实验，然而在进行或未进行了FGF-2前处理的芹菜素处理细胞之间没有观察到Tuj1或Map2ab阳性神经元的显著差异。在先使细胞在FGF2作用下增殖的情况下，芹菜素对星形胶质细胞(GFAP)和少突胶质细胞(RIP)分化的作用显得低(1-5％)。这表明芹菜素对成熟神经元祖细胞中的主要作用是诱导神经元分化。实施例6：对芹菜素信号转导特异性的蛋白质印迹分析
开展了研究，其目的是(a)研究芹菜素的下游信号转导子(signaling mediators)和(b)确定芹菜素对神经祖细胞增殖、分化及存活的独立作用。材料和方法
在六孔板中，在增殖条件下(含有FGF2的N2)，使成熟神经祖细胞生长至少24小时。在收集细胞裂解液之前，去除培养基并更换成DMEM/F12培养基达2小时(DMEM/F12培养基是一种缺乏胰岛素和FGF2的限定培养基，已知这两个因子可引发各种细胞信号转导途径)。在这个关键的“饥饿”步骤中，各种下游介体的活性回到了稳态水平。
使细胞饥饿两小时，并在计时起点(time zero)收集数据。加入下述物质中之一，并在各个时间点上收集溶胞裂解液：(1)仅N2或者(-)DMSO(阴性对照)；(2)(+)DMSO(也是阴性对照)；(3)芹菜素；或者(4)RA+FSK(阳性对照)。然后实施两个时程实验。第一个是早期时程实验，测量芹菜素在0分钟、10分钟、30分钟、2小时、6小时及24小时的急性作用。第二个实验是后期时程实验，测量芹菜素在0、1、2、3和4天的长期作用；此处不讨论本实验结果。
然后将细胞裂解液装载并转移至蛋白质印迹实验和与针对每种蛋白质的磷酸化或非磷酸化形式的抗体杂交的使膜上。此处不讨论蛋白质非磷酸化形式的数据结果。有关磷酸化蛋白质的讨论数据是至少3个独立实验所代表的结果，并标准化为非磷酸化形式的数据(内标)。结果
在芹菜素处理后，将各种信号转导子对阳性对照(RA+FSK)和阴性对照[(-)DMSO和(+)DMSO]的激活状况进行比较，以确定对芹菜素的特异性途径。选择5个细胞途径(Akt、ERKs、GSK3b、b-catenin及CREB)，其根据文献或实验证据，表明这些途径参与了神经发生。这些实验证明芹菜素对于ERKs、GSK3b、b-catenin及CREB的磷酸化具有非特异性作用。阴性对照显示与用芹菜素处理细胞的相同结果。
有意思的是，芹菜素处理(经6小时)后的确显示出增强AKT磷酸化的特异性作用。这种情况未出现于阴性对照；用DMSO单独处理会减弱AKT的磷酸化。此外，RA+FSK处理也显示出增强磷酸化-AKT(pAKT)。这些结果表明5mM芹菜素特异性激活了磷酸化AKT(pAKT)。实施例7：芹菜素和其它化合物的NeuroD神经原性活性 材料和方法
如实施例5所述，用不同浓度的神经原性化合物处理成熟神经祖细胞，这些化合物包括如下：芹菜素(5μM)(购自Aldrich)；刺槐素(10μM)(ICC)；木犀草素(98％)(.5(1.0)μM)(ICC)；黄岑黄素(2μM)(ICC)；阿曼托黄素(2μM)(ICC)；金雀异黄素(99％+)(5μM)(ICC)；山柰酚(10μM)(sigma)；紫杉叶素(taxifolin)(10μM)(ICC)；三叶草素(10μM)(ICC)；金圣草黄素(10μM)(ICC)；白藜芦醇(20μM)(sigma)；(-)表儿茶精没食子酸酯(5μM)(sigma)；(-)表没食子儿茶精没食子酸酯(5μM)(sigma)；以及荜拔酰胺(97％)(5μM)(ICC)。如前文实施例5所述，将细胞收集并分析荧光素酶活性。结果
在这个报告期间所测试的28种化合物中，以上所列出的14种化合物显示出上调的荧光素酶活性。

Claims (17)

1.一种治疗需要用神经原性化合物来治疗的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、这些化合物各自的药学上可接受的盐以及这些化合物各自的代谢物的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；
Figure F200880011384XC00021
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖及果糖；
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00031
其中
R1、R2和R3各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00032
其中
R1、R2和R6各自独立选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，和其中
R3、R4和R5各自独立地选自氢、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；以及其中所述患者为人或兽医动物。
2.权利要求1的方法，其中所述患者为人。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物的给药是结合锻炼来进行的。
4.权利要求2的方法，其中所述人不是患有神经变性疾病的人。
5.权利要求3的方法，其中所述人不是患有神经变性疾病的人。
6.权利要求2的方法，其中所述人为老年人。
7.权利要求3的方法，其中所述人为老年人。
8.权利要求6的方法，其中所述老年人为健康的老年人。
9.权利要求7的方法，其中所述老年人为健康的老年人。
10.权利要求2的方法，其中所述人患有早期阿尔茨海默氏病。
11.权利要求2的方法，其中所述人患有与海马损伤相关的疾病或病症。
12.权利要求2的方法，其中所述化合物在未进行锻炼的情况下给予。
13.一种刺激神经发生的方法，其包括使用有效量的选自式I化合物、式II化合物、式III化合物、式IV化合物、式V化合物、式VI化合物、这些化合物各自的药学上可接受的盐以及这些化合物各自的代谢物的化合物接触神经祖细胞：
Figure F200880011384XC00041
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00051
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00052
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00061
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00062
其中
R1、R2和R3各自独立选自氢、羟基、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖；
Figure F200880011384XC00071
其中
R1、R2和R6各自独立选自氢、-OCH3、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖，和其中
R3、R4和R5各自独立地选自氢、O-CH2-CH3、O-没食子酸酯和O-糖，其中所述糖选自葡萄糖、麦芽糖、半乳糖和果糖。
14.权利要求2的方法，其中所述人患有抑郁症和/或创伤后应激障碍。
15.权利要求2的方法，其中所述人患有顺行性遗忘症和/或逆行性遗忘症。
16.权利要求2的方法，其中所述人患有导航定向障碍。
17.权利要求2的方法，其中所述人为军人或战士。
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