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KR20060128921A - 항당뇨병성 옥사졸리딘디온 및 티아졸리딘디온 - Google Patents

항당뇨병성 옥사졸리딘디온 및 티아졸리딘디온 Download PDF

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KR20060128921A
KR20060128921A KR1020067014509A KR20067014509A KR20060128921A KR 20060128921 A KR20060128921 A KR 20060128921A KR 1020067014509 A KR1020067014509 A KR 1020067014509A KR 20067014509 A KR20067014509 A KR 20067014509A KR 20060128921 A KR20060128921 A KR 20060128921A
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KR
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compound
alkyl
mmol
compounds
pharmaceutically acceptable
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Withdrawn
Application number
KR1020067014509A
Other languages
English (en)
Inventor
궈 큐. 스
피터 티. 메인크
제임스 에프. 드로핀스키
용 장
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR20060128921A publication Critical patent/KR20060128921A/ko
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Abstract

화학식 I의 페녹시페닐 및 페녹시벤질 옥사졸리딘-2,4-디온 및 티아졸리딘-2,4-디온은 PPAR 감마의 효능제 또는 부분 효능제이며, 제2형 당뇨병의 증상인 고혈당증 뿐만 아니라 제2형 당뇨병과 종종 관련되는 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 비만을 치료 및 조절하는 데 유용하다.
화학식 I
Figure 112006051330473-PCT00043
위의 화학식 I에서,
A, X, R1, R2, R4, R5, R6, m, n, p 및 q는 본원에서 정의한 바와 같다.
항당뇨병성 옥사졸리딘디온, 항당뇨병성 티아졸리딘디온, PPAR 감마의 효능제, 제2형 당뇨병 치료, 고혈당증 치료.

Description

항당뇨병성 옥사졸리딘디온 및 티아졸리딘디온 {Antidiabetic oxazolidinediones and thiazolidinediones}
본 발명은 특히 제2형 당뇨병 및 비만과 지질 장애를 포함하여 당뇨병과 종종 관련되는 질환을 치료하는 데 있어서 치료용 화합물로서 유용한 페녹시페닐 및 페녹시벤질 옥사졸리딘-2,4-디온 및 티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
당뇨병은 다중 원인 인자로부터 유도되는 질환이며, 공복 상태에서 또는 경구 글루코즈 내성 시험 동안 글루코즈를 투여한 후 상승된 혈장 글루코즈 수준(고혈당증)을 특징으로 한다. 당뇨병에는 일반적으로 인정되는 두 가지 형태가 있다. 제1형 당뇨병, 즉 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)에서는, 환자가 글루코즈 이용을 제어하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생성하지 못한다. 제2형 당뇨병, 즉 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)에서는, 인슐린이 체내에서 여전히 생성된다. 제2형 당뇨병 환자는 종종 고인슐린혈증(증가된 혈장 인슐린 수준)을 겪는다; 그러나, 이들 환자는 인슐린 내성을 갖는데, 이는 이들이 주요 인슐린-민감성 조직인 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코즈 및 지질 대사를 자극하는 데 있어서의 인슐린 효과에 대해 내성을 갖는 것을 의미한다. 인슐린 내성은 인슐린 수용체의 수 감소에 의해 주로 야기되기보다는 후-인슐린 수용체 결합 결함에 의해 야기되는데, 이러한 결함은 아직 완전히 파악되지 않은 상태이다. 인슐린에 대한 이러한 반응성 부족으로 인해 근육에서 글루코즈의 흡수, 산화 및 저장의 인슐린-매개된 활성화가 불충분해지고 지방 조직에서 인슐린-매개된 지방 분해 억제가 부적절해지며 간에서 글루코즈 생산 및 분비가 부적절해진다. 당뇨병은 아니지만 인슐린 내성이 있는 환자는, 혈장 글루코즈 수준이 증가될 수는 있지만 공복시 혈장 글루코즈를 기준으로 하여 제2형 당뇨병의 기준을 충족할만큼 증가되지 않도록, 보다 많은 인슐린을 분비함으로써 인슐린 내성을 보상한다.
당뇨병과 함께 발생하는 지속적이거나 제어되지 않는 고혈당증은 증가된 조기 발병률 및 사망률과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코즈 항상성이 비만, 고혈압 및 지질, 지단백 및 아포지단백 대사의 변화 뿐만 아니라 기타의 대사적 및 혈역학적 질환과 직간접적으로 관련된다. 제2형 당뇨병 환자는 죽상 동맥 경화증, 관상 심장 질환, 발작, 말초 혈관 질환, 고혈압, 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 거대혈관 및 미세혈관 합병증의 위험이 상당히 증가된다. 따라서, 글루코즈 항상성, 지질 대사, 비만 및 고혈압의 치료적 조절이 당뇨병의 임상적 관리 및 치료에 있어서 매우 중요하다.
인슐린 내성이 있는 환자는 종종 X증후군, 즉 대사증후군이라고 하는 몇 가지 증상을 나타낸다. 널리 사용되는 정의 중의 하나에 따르면, 대사증후군이 있는 환자는 다음의 5가지 증상 그룹으로부터 선택되는 증상을 3가지 이상 나타냄을 특징으로 한다: (1) 복부 비만; (2) 고트리글리세라이드혈증; (3) 낮은 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL); (4) 높은 혈압; 및 (5) 증가된 공복시 글루코즈(환자가 당뇨병인 경우, 제2형 당뇨병에서 특유한 범위내일 수 있음). 이러한 각각의 증상들이 최근 발표된 여러 보고들에서 임상적으로 정의되어 있다[참조; Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel m, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]. 공공연한 당뇨병을 앓고 있든 그렇지 않든간에 대사증후군이 있는 환자에서는 죽상 동맥 경화증 및 관상 심장 질환과 같은 제2형 당뇨병에서 발생하는 앞서 열거한 거대혈관 및 미세혈관 합병증이 발현될 위험이 증가한다.
제2형 당뇨병에 대한 몇 가지 이용 가능한 치료법이 있지만, 이들 각각은 자체의 한계 및 가능한 위험성을 갖고 있다. 육체적 운동 및 칼로리의 식이 섭취 감소가 종종 당뇨병 상태를 극적으로 개선시키며, 제2형 당뇨병 치료의 최우선 치료법이다. 매우 확고한 정주성 라이프스타일 및 과도한 식품 소비, 특히 다량의 지방을 함유하는 식품의 소비로 인해 이러한 치료법을 따르기가 매우 힘들다. 광범위하게 사용되는 약물 치료는 인슐린 분비 촉진제인 메글리티니드 또는 설포닐우레아(예를 들면, 톨부타미드 또는 글리피지드)의 투여를 포함한다. 이러한 약물은 췌장 β-세포를 자극하여 보다 많은 인슐린을 분비시킴으로써 인슐린의 혈장 수준을 증가시킨다. 이들은 종종 단독으로 사용되거나 제2형 당뇨병의 최우선 약물 치 료제로서 사용되지만, 제2형 당뇨병에 대해 처방되는 다른 약물과 배합하여 사용할 수도 있다. 설포닐우레아 또는 메글리티니드 투여가 효과가 없는 경우, 매우 인슐린 내성인 조직조차도 자극할 수 있을만큼 인슐린 농도가 높도록 인슐린을 주사함으로써 체내 인슐린의 양을 보충할 수 있다. 그러나, 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제의 투여로 인해 혈장 글루코즈 수준이 위험할 정도로 낮아질 수 있고, 결국에는 너무 높은 혈장 인슐린 수준으로 인해 인슐린 내성 수준이 증가할 수 있다.
제2형 당뇨병을 치료하는 데 광범위하게 사용되는 또 다른 약물류는 비구아니드이다. 가장 널리 알려진 두 가지 비구아니드인 펜포르민 및 메트포르민은 고혈당증을 상당히 억제시킨다. 비구아니드는 단일요법으로서 사용되거나, 저혈당증의 위험을 증가시키지 않으면서, 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 같은 기타의 항당뇨병 약제와 배합하여 사용될 수 있다. 그러나, 펜포르민과 메트포르민은 락트산증(lactic acidosis) 및 구역질/설사를 유도할 수 있다. 메트포르민이 펜포르민보다 부작용 위험이 낮아 제2형 당뇨병 치료에 널리 처방되고 있다.
글리타존(즉, 5-벤질티아졸리딘-2,4-디온)은 고혈당증 및 제2형 당뇨병의 기타 증상을 완화시킬 수 있는 신규한 화합물류이다. 이들 제제는 제2형 당뇨병의 몇 가지 동물 모델에서 근육, 간 및 지방 조직에서의 인슐린 민감도를 상당히 증가시켜, 저혈당증을 발생시키지 않으면서 증가된 혈장 글루코즈 수준을 부분적으로 또는 전적으로 억제시킨다. 최근 시판되고 있는 글리타존(로시글리타존 및 피오글리타존)은 PPAR(peroxisome proliferator activated receptor) 감마 아유형의 효능제이다. PPAR-감마 효능제는 글리타존 사용시 관찰되는 인슐린 민감도 개선에 기 여하는 것으로 일반적으로 믿어진다. 신규한 PPAR 효능제가 제2형 당뇨병 및/또는 이상지질혈증(dyslipidemia)의 치료를 위해 개발되고 있다. 보다 신규한 PPAR 화합물의 대부부은 PPAR 알파, 감마 및 델타 아유형 중의 하나 이상의 효능제이다. PPAR 알파와 PPAR 감마 아유형 둘다의 효능제인 화합물(PPAR 알파/감마 이중 효능제)은 고혈당증을 감소시키고 또한 지질 대사를 개선시키기 때문에 장래성이 있다.
최근 시판중인 PPAR 효능제인 글리타존은 단점이 있다. 트로글리타존은 최초 시판된 글리타존이었지만, 결국에는 간독성으로 인해 시장에서 철수되었다. 최근 시판중인 PPAR 효능제의 또 다른 약점은 제2형 당뇨병을 위한 단일요법이 단지 크지 않은 효험을 나타낸다는 것이다 - ~20%의 평균 혈장 글루코즈의 감소 및 헤모글로빈A1C의 ~9.0% 내지 ~8.0%로의 감소. 최신 화합물은 또한 지질 대사를 크게 개선시키지 못하며 실제로는 지질 프로파일에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 이러한 단점은 유사한 작용 메카니즘(들)을 통해 기능하는 제2형 당뇨병을 위한 보다 나은 민감제를 개발하고자 하는 동기를 부여한다.
최근, PPAR 감마 길항제 또는 PPAR 부분 효능제인 화합물에 대해 보고되었다. 국제 공개공보 제WO 01/30343호에는 비만 및 제2형 당뇨병을 치료하는 데 유용한 PPAR 부분 효능제/길항제인 특수 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/08188호에는 제2형 당뇨병을 치료하는 데 유용하고 신체 및 심장 중량 증가에 대한 부작용이 적은 인돌 유도체인 PPAR 효능제 및 부분 효능제 종류가 기재되어 있다. PPAR 부분 감마 효능제는 종종 선택적 PPAR 조절제(SPPARM)라고 한다.
발명의 요지
본원에 기재된 화합물류는 시험관내에서 일반적으로 PPARγ 효능제 또는 부부 효능제인 신규한 종류의 강력한 PPAR 리간드이다. 화합물은 또한 PPARγ 길항제일 수 있다. 또한, 몇가지 화합물은 PPARγ 활성 이외에 PPARα 활성을 가질 수 있다. 화합물은 제2형 당뇨병, 고혈당증 및 인슐린 내성을 포함한 PPAR 조절 질환을 치료하는 데 유용하다.
화합물은 또한 LDL-C 및/또는 비-HDL-C의 증가, 고아포B지단백혈증, 고트리글리세라이드혈증, 트리글리세라이드-풍부 지단백 증가 및 낮은 HDL 콜레스테롤 농도에 의해 명백해질 수 있는 복합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 단독 고콜레스테롤혈증을 포함한 하나 이상의 지질 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이들은 또한 비만의 치료 또는 완화에 유용할 수 있다. 또한, 이들은 죽상 동맥 경화증, 혈관 재협착증, 염증 질환, 건선 및 다낭성 난소 증후군을 치료 또는 완화시키는 데 유용할 수 있다. 이들은 또한 PPAR 매개 질환, 장애 및 상태를 치료하는 데에도 이용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭에 관한 것이다.
Figure 112006051330473-PCT00001
위의 화학식 I에서,
A는 0 또는 S이고,
X는 결합 또는 CH2이며,
R1은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되고,
R2는 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은
Figure 112006051330473-PCT00002
이고,
R4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -OC(=O)C1-C3 알킬 및 -S(O)qC1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -OC(=O)C1-C3 알킬 및 -S(O)qC1-C3 알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되며,
R5는 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, -OCH3, CF3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 C2-C5 알킬, -CH2사이클로프로필 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, R6은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되며,
m은 0 또는 1이고,
n은 1 내지 3의 정수이며,
p는 0 내지 2의 정수이고,
q는 0 내지 2의 정수이다.
상기의 정의 및 이하의 정의에서, 알킬 그룹은, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
이들 화합물은 당뇨병 환자 및 글루코즈 내성이 손상되고/되거나 전-당뇨병 상태에 있는 비당뇨병 환자에서 글루코즈, 지질 및 인슐린을 낮추는 데 효과적일 것으로 기대된다. 당해 화합물은 사람 및 기타 포유동물 환자에서 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM)의 치료, 구체적으로는 고혈당증의 치료 및 고지혈증, 이상지질혈증, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 죽상 동맥 경화증, 혈관 재협착증, 염증 질환 및 기타 PPAR 매개 질환, 장애 및 상태를 포함한 NIDDM과 관련된 질환의 치료에 효과적일 것으로 기대된다.
본 발명은 아래에 요약된 다양한 양태를 갖는다. 이들 양태는 화합물, 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 이들 양태는 인슐린 내성, 제2형 당뇨병, 및 제2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 관련된 이상지질혈증을 치료하는 데 특히 유용한 특성을 갖는다.
본 발명의 한 가지 양태는
R1이 H 또는 CH3이고,
R4 그룹이 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OC(=O)CH3, -OCHF2 및 -S(O)qCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5가 Cl 또는 F이고,
R6이 n-C3H7, CH2사이클로프로필 및 C(=O)C2H5로부터 선택되며,
m이 0이고,
n이 1 또는 2이며,
p가 0 또는 1이고,
q가 0 내지 2의 정수인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 그룹을 가지며, 다른 그룹들은 앞에서 정의한 바와 같다:
A는 O이고,
R1은 CH3이며,
R3은 앞에서 정의한 바와 같고,
R4는 각각 독립적으로 Cl, -OCH3, -OCF3 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5는 F이고,
R6은 n-C3H7이며,
m은 0이고,
n은 1 또는 2이며,
p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에서, R1은 H 또는 CH3이고, 다른 그룹들은 앞에서 정의한 바와 같다. 바람직한 양태에서, R1은 CH3이다.
다수의 바람직한 양태에서, A는 O이다. 다른 그룹들은 앞에서 정의한 바와 같다.
또 다른 바람직한 양태에서, A는 S이다.
본 발명의 또 다른 양태는 R4가 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OC2H5, -OC(=O)CH3 또는 -S(O)qCH3(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 다른 그룹들은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기한 바와 같은 본 발명의 다수의 화합물에서, X는 결합이다.
상기한 바와 같은 본 발명의 다수의 화합물에서, X는 CH2이다.
앞에서 정의한 바와 같은 화합물의 유용한 하위그룹은 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 선택된 R2 그룹(여기서, m은 0 또는 1이다)을 갖는다.
앞에서 정의한 바와 같은 화합물의 바람직한 양태에서, R6은 n-C3H7, -CH2사이클로프로필 및 -C(=O)C2H5로부터 선택된다. 다수의 바람직한 화합물 및 화합물 그룹에서, R6은 n-C3H7이다.
바람직한 R5 치환체는 F, Cl, CH3, -OCH3, CF3 및 -OCF3(여기서, p는 0 또는 1이다)로부터 선택된다.
옥사졸리딘디온과 티아졸리딘디온 환의 5위치에서의 에난티오머 둘 다(즉, R 및 S)는 활성 PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제이며, 본 발명의 화합물이다. R 에난티오머가 일반적으로 더 활성이며 바람직하다.
구체적인 화합물의 구조 및 당해 화합물의 합성방법은 실시예에 기재되어 있다. 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한, 본 발명의 구체적인 실시예의 구조가 하기 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112006051330473-PCT00003
Figure 112006051330473-PCT00004
Figure 112006051330473-PCT00005
Figure 112006051330473-PCT00006
본 발명의 화합물은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 유일한 활성 성분인 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 화합물은 아래 열거되지 않은 기타의 질환 뿐만 아니라 다음의 방법에 따라 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다:
(1) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병) 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병)을 치료하는 방법;
(2) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 고혈당증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 고혈당증을 치료 또는 조절하는 방법;
(3) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대사증후군 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 대사증후군을 치료 또는 조절하는 방법;
(4) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 비만 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 비만을 치료 또는 조절하는 방법;
(5) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 고콜레스테롤혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료 또는 조절하는 방법;
(6) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 고트리글리세라이드혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 고트리글리세라이드혈증을 치료 또는 조절하는 방법;
(7) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 복합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 포함한 하나 이상의 지질 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 복합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 LDL 콜레스테롤, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증을 포함한 하나 이상의 지질 장애를 치료 또는 조절하는 방법;
(8) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 대사증후군과 관련된 불리한 후유증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 대사증후군과 관련된 불리한 후유증의 위험을 감소시키는 방법;
(9) 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 사람 또는 다른 포유동물 환자에서 죽상 동맥 경화증을 치료하고, 죽상 동맥 경화증 진전 위험을 감소시키며, 죽상 동맥 경화증의 개시를 지연시키고/시키거나 죽상 동맥 경화증의 후유증 위험을 감소시키는 방법. 죽상 동맥 경화증의 후유증은, 예를 들면, 앙기나, 파행(claudication), 심장마비, 발작 등을 포함한다.
화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량을 투여함으로써, 하기 질환을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다:
(1) 제2형 당뇨병 및 구체적으로 고혈당증,
(2) 대사증후군,
(3) 비만 및
(4) 고콜레스테롤혈증.
정의
"Ac"는 아세틸, CH3C(=O)-이다.
"알킬"은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄이거나 이의 조합일 수 있는 포화 탄소 쇄를 의미한다. 알콕시 및 알카노일과 같이 접두사 "alk"를 갖는 다른 그룹도, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄이거나 이의 조합일 수 있다. 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄이거나 이의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등이 포함된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄이거나 이의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예에는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 각각 3 내지 10개의 탄소원자를 갖는 모노- 또는 비사이클릭 포화 카보사이클릭 환을 의미한다. 당해 용어는 또한 아릴 그룹에 융합된 모노사이클릭 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예에는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함된다.
"아릴"(및 "아릴렌")은, 구조에서 치환체 또는 그룹을 설명하는 데 사용되는 경우, 모든 환이 방향족이고 탄소 환 원자만을 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 화합물을 의미한다. "아릴"이라는 용어는 또한 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합된 아릴 그룹을 나타낼 수 있다. "헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 전부 또는 일부 포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서 각각의 환은 3 내지 10개의 원자를 갖는다. 아릴 치환체의 예에는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 사이클로알킬에 융합된 아릴 환은 인다닐, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸에서 발견된다. 헤테로사이클릭 그룹에 융합된 아릴의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐 등에서 발견된다. 헤테로사이클의 예에는 테트라하이드로푸란, 피페라진, 피페리딘 및 모르폴린이 포함된다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸이다. 일반적으로 가장 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다.
"헤테로아릴"(및 헤테로아릴렌)은 N, S(SO 및 SO2 포함) 및 O로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 방향족 환을 의미하며, 여기서 각각의 환은 5 또는 6개의 원자를 갖는다. 헤테로아릴의 예에는 피롤릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(S-옥사이드 및 디옥사이드 포함), 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 디벤조푸라닐 등이 포함된다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"Me"는 메틸을 나타낸다.
약제학적 조성물에서와 같이 "조성물"이라는 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 두 가지 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집으로부터 또는 하나 이상의 성분의 분해로부터 또는 하나 이상의 성분의 상이한 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조한 조성물을 포함한다.
치환체 "테트라졸"은 2H-테트라졸-5-일 치환체 그룹 및 이의 토토머를 의미한다.
광학이성체 - 부분입체이성체 - 기하이성체 - 토토머
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 라세미체,라세미 혼합물, 단독 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체 형태를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, E 및 Z 기하이성체 둘 다를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 일부는 토토머라고 불리는, 상이한 수소 결합 지점을 갖도록 존재할 수 있다. 예는 케톤, 및 케토-엔올 토토머로서 공지된 이의 엔올 형태이다. 개별 토토머 뿐만 아니라 이의 혼합물도 화학식 I의 화합물에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법으로 부분입체이성체, 에난티오머 등으로 분리할 수 있다.
또는, 에난티오머 및 키랄성 중심을 갖는 다른 화합물을 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 공지된 형태의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 합성할 수 있다.
염
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 무기 염기 또는 유기 염기와 무기 산 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(I), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(I), 망간(II), 칼륨, 나트륨, 아연 염 등이 포함된다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물 형태로도 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(천연 치환된 아민 포함), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 산 및 유기 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산에는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
대사산물 - 프로드럭
치료학적 활성 대사산물(여기서, 대사산물 자체는 청구된 발명의 범위내에 포함된다)도 본 발명의 화합물이다. 환자에게 투여함에 따라 또는 환자에게 투여된 후 청구된 화합물로 전환되는 화합물인 프로드럭도 본 발명의 화합물이다.
유용성
본 발명의 화합물은 하나 이상의 PPAR 아유형, 특히 PPARγ에 대해 효능제, 부분 효능제 또는 길항제 활성을 갖는 강력한 리간드이다. 몇가지 화합물들이 또한 PPARγ 아유형 뿐만 아니라 PPARα아유형의 효능제, 부분 효능제 또는 길항제일 수 있어 복합 PPARα/γ 효능을 야기한다. 몇몇 화합물들(일반적으로 덜 바람직한 화합물)은 또한 PPARδ 리간드일 수 있으며, PPARγ 활성 이외에 PPARδ 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 개별 PPAR 아유형(예를 들면, γ) 또는 PPAR 아유형의 조합(α/γ)의 하나 이상의 리간드에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료 또는 조절하는 데 유용하다.
본 발명의 한 가지 양태는 PPAR 효능제 또는 부분 효능제의 투여에 의해 매개될 수 있는 질환, 예를 들면, 제2형 당뇨병을 치료 및 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 한 가지 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 치료를 필요로 하는 포유동물 또는 사람 환자에서 이러한 질환, 장애 또는 상태를 치료 및 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 (1) 제2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병, 즉 NIDDM으로도 공지되어 있음), (2) 고혈당증, (3) 낮은 글루코즈 내성, (4) 인슐린 내성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7) 이상지질혈증, (8) 고지혈증, (9) 고트리글리세라이드혈증, (10) 고콜레스테롤혈증, (11) 낮은 HDL 수준, (12) 높은 LDL 수준, (13) 죽상 동맥경화증 및 이의 후유증, (14) 혈관 재협착증, (15) 과민성 장 증후군, (16) 크론병 및 궤양성 결장염을 포함한 염증성 장 질환, (17) 기타의 염증 상태, (18) 췌장염, (19) 복부 비만, (20) 퇴행성 신경 질환, (21) 망막병증, (22) 건선, (23) 대사증후군, (24) 난소 고안드로겐혈증(다낭성 난소 증후군) 및 인슐린 내성이 한 가지 요소인 기타의 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다수의 PPAR 매개 질환 및 상태를 치료 또는 조절하는 데 유용할 수 있다. 이들은 또한 고혈압, 신생물 질환, 지방 세포 종양, 지방 세포 암종, 예를 들면, 지방 육종, 전립선암, 위, 유방, 방광 및 결장 암을 포함한 기타 암, 혈관신생, 골다공증 및 알츠하이머 질환을 치료하는 데 효과적일 수 있다.
화합물은 골다공증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 골다공증이 있거나 골다공증 진행 위험이 있는 환자에서 골밀도 감소를 지연시키거나 중단시킴으로써 골다공증을 치료하거나 골다공증의 진행 위험을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 이미 골밀도 감소가 시작된 환자에서 골질량 손실을 역전시킬 수 있다.
본 발명의 한 가지 양태는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 복합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증 및/또는 고트리글리세라이드혈증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 복합 또는 당뇨병성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 고지혈증 및/또는 고트리글리세라이드혈증을 치료 및 조절하는 방법을 제공한다. 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 유리하게는 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 또는 ZD-4522와 함께 투여될 수 있다. 화합물은 또한 유리하게는 기타의 지질 강하 약제, 예를 들면, 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들면, 스타놀 에스테르, 스테롤 글리코사이드, 예를 들면, 티퀘사이드 및 아제티디논, 예를 들면, 아제티미브), ACAT 억제제(예를 들면, 아바시미브), CETP 억제제, 니아신, 담즙산 봉쇄제, 마이크로솜성 트리글리세라이드 운반 억제제 및 담즙산 재흡수 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료도 고콜레스테롤혈증, 죽상 동맥 경화증, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 높은 LDL 및 낮은 HDL로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 관련 질환을 치료하거나 조절하는 데 효과적일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 염증성 장 질환, 크론 질환 및 궤양성 결장염을 포함하는 염증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 염증성 장 질환, 크론 질환 및 궤양성 결장염을 포함하는 염증 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 추가의 염증 질환에는 통풍, 루마티스 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 천식, ARDS, 건선, 혈관염, 허혈/재관류 손상, 동상 및 관련 질환이 포함된다.
투여 및 투여량 범위
포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 어떠한 적합한 투여 경로라도 사용 가능하다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 비경구, 눈, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐제, 크림제, 연고제, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 경구 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 다를 수 있다. 이러한 투여량은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 용이하게 확인될 수 있다.
당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 화학식 I의 화합물이 요구되는 기타의 질환을 치료 또는 조절하는 경우에, 화학식 I의 화합물을 동물 체중 1kg당 약 0.1 내지 약 100mg의 1일 투여량으로, 바람직하게는 단독 1일 투여량으로 또는 1일 2 내지 6회의 분할 용량으로 또는 서방출 형태로서 투여할 때 만족스러운 결과가 수득된다. 대부분의 큰 포유동물의 경우, 총 1일 투여량은 약 1.0 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50mg이다. 70kg 성인의 경우, 총 1일 투여량은 일반적으로 약 1 내지 약 350mg일 것이다. 특히 강력한 화합물의 경우, 성인 투여량은 0.1mg으로 낮을 수 있다. 투여 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 이러한 범위내에서 또는 이러한 범위를 능가하여 조절할 수 있다.
경구 투여는 통상적으로 정제를 사용하여 실시될 것이다. 정제에서의 투여량의 예는 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg 및 250mg이다. 다른 경구 형태(예를 들면, 캡슐제)도 동일한 투여량을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타의 치료 성분을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 무기 염기 또는 산과 유기 염기 또는 산을 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 프로드럭이 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 또한 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다.
조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 눈(안과), 폐(비강 또는 구강 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 소정의 경우에 치료되는 질환의 성질 및 중증도와 활성 성분의 성질에 따라 좌우될 것이다. 이들은 단위 용량 형태로 존재하거나 약학 분야에 널리 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있다.
실제 사용시, 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 긴밀하게 혼합하여 배합할 수 있다. 담체는 목적하는 투여용 제제의 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물을 제조하는 데 있어서, 통상의 약제학적 매질, 예를 들면, 현탁액, 일릭서제 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 방부제, 착색제 등 또는 산제, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에는 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있으며, 고체 경구 제제가 액체 제제보다 바람직하다.
투여 용이성으로 인해, 고체 약제학적 담체가 확실히 사용되는 경우에는 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 경우에 따라, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기법으로 피복시킬 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 %는 물론 다양할 수 있으며, 통상적으로 단위의 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효량이 수득될 수 있도록 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강내 투여, 예를 들면, 액체 점적제 또는 스프레이로서 투여될 수도 있다.
정제, 환제, 캡슐제 등은 또한 트라가칸트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 인산이칼슘과 같은 부형제, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 수크로즈, 락토오즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기한 유형의 재료 이외에, 지방 오일과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다.
기타의 다양한 재료들이 피막으로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 쉘락, 당 또는 둘 다로 피복시킬 수 있다. 시럽제 또는 일릭서제는, 활성 성분 이외에, 감미제로서의 수크로즈, 방부제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 방향제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 비경구 투여될 수 있다. 이러한 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 분산액도 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이의 혼합물에서 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용으로 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 외삽 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며, 용이한 실린지능이 존재할 수 있을 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적당한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
병용 요법
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 완화에 유용할 수 있는 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 다른 약제는 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속해서 통상의 경로 및 사용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 다른 하나 이상의 약제와 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약제와 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 다른 약제를 상이한 중첩 스케쥴로 투여하는 요법을 포함한다. 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용되는 경우, 본 발명의 화합물과 기타의 활성 화합물을 각각을 단독으로 사용하는 경우보다 적은 용량으로 사용할 수 있음을 주지해야 한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있고, 별도로 투여되거나 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예는 다음의 성분을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
(a) 글리타존과 비-글리타존 둘 다를 포함하는 다른 PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제(예를 들면, 트로글리타존, 피오글리타존, 안글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존, 네토글리타존, T-131, LY-300512 및 LY-818);
(b) 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민;
(c) 단백질 티로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제;
(d) 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV) 억제제;
(e) 인슐린 또는 인슐린 유사체;
(f) 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드 및 글리피지드, 또는 관련 물질;
(g) α-글루코시다아제 억제제(예를 들면, 아카보스);
(h) 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 제제, 예를 들면, (i) HMG-CoA 리덕타아제 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 기타의 스타틴), (ii) 담즙산 봉쇄제(콜레스티라민, 콜레스티폴 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPAR α 효능제, 예를 들면, 페노피브르산 유도체(겜피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브, (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제, 예를 들면, 아바시미브, (vii) CETP 억제제 및 (viii) 페놀계 산화방지제, 예를 들면, 프로부콜;
(i) PPARα/γ 이중 효능제, 예를 들면, KRP-297, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 파르글리타자르 및 JT-501,
(j) PPARδ 효능제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 97/28149호에 기재된 것;
(k) 항비만 화합물, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 수비트라민, 오를리스타트, 뉴로펩타이드 Y5 억제제, Mc4r 효능제, 칸나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역 효능제 및 β3 아드레날린성 수용체 효능제;
(l) 회장 담즙산 운반 억제제;
(m) 염증 상태에 사용하기 위한 제제, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 사이클로옥시게나아제 2 선택적 억제제;
(n) 글루카곤 수용체 길항제;
(o) GLP-1
(p) GIP-1 및
(q) GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘, 예를 들면, 엑세니티드.
상기한 배합물은 본 발명의 화합물과 하나의 다른 활성 성분 뿐만 아니라 둘 이상의 다른 활성 화합물과의 배합물을 포함한다. 비제한적인 예에는 화학식 I의 화합물과 비구아니드, 설포닐우레아, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 기타의 PPAR 효능제, PTP-1B 억제제, DP-1IV 억제제 및 항비만 화합물로부터 선택된 둘 이상의 활성 화합물과의 배합물이 포함된다.
생물학적 분석
(A) PPAR 결합 분석
재조합 사람 PPARγ, PPARδ 및 PPARα를 제조하기 위해, 사람 PPARγ2, 사람 PPARδ 및 사람 PPARα를 이. 콜라이(E. coli)에서 gst-융합 단백질로서 발현하였다. PPARγ2에 대한 전체 길이의 사람 cDNA를 pGEX-2T 발현 벡터(제조원; Pharmacia)로 서브클론화시켰다. PPARδ 및 PPARα에 대한 전체 길이의 사람 cDNA를 pGEX-KT 발현 벡터(제조원; Pharmacia)로 서브클론화시켰다. 각각의 플라스미드를 함유하는 이. 콜라이를 증식시키고, 유도시킨 다음, 원심분리에 의해 수거하였다. 재현탁된 펠렛을 프렌치 프레스(French press)에서 분쇄하고, 12,000Xg에서 부스러기를 원심분리하여 제거하였다. 재조합 사람 PPAR 수용체를 글루타티온 세파로스 상에서 친화력 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼에 적용하여 1회 세척한 후, 수용체를 글루타티온으로 용출시켰다. 글리세롤(10%)을 가하여 수용체를 안정화시키고, 분취량을 -80℃에서 저장하였다.
PPARγ에 결합시키기 위해, 분취량의 수용체를 문헌[참조; Berger et al (Novel peroxisome proliferator-activated receptor(PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725]에 기재된 바와 같이 0.1% 탈지분유와 10nM [3H2] AD5075, (21Ci/mmole), ± 시험 화합물을 함유하는 TEGM(10mM Tris, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100mL β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/mL 아프로티닌, 2㎍/mL 루펩틴, 2㎍/mL 벤즈아미딘 및 0.5mM PMSF)에서 배양하였다. 분석물을 150㎕의 최종 용적으로 4℃에서 ~16시간 동안 배양하였다. 얼음 속에서 ~10분 동안 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복된 석탄과 함께 배양함으로써, 결합되지 않은 리간드를 제거하였다. 4℃에서 10분 동안 3000rpm에서 원심분리한 후, 상청액 분획 50㎕를 탑카운트(Topcount)에서 계수하였다.
PPARδ에 결합시키기 위해, 분취량의 수용체를 문헌[참조; Berger et al (Novel peroxisome proliferator-activated receptory (PPARy) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725]에 기재된 바와 같이 0.1% 탈지분유 및 2.5nM [3H2] L-783483, (17 Ci/mmole), ± 시험 화합물(L-783483은 3-클로로-4-(3-(7-프로필-3-트리플루오로메틸-6-벤즈-[4,5]-이소옥사졸옥시)프로필티오)페닐아세트산이다, 국제 공개공보 제WO 97/28137호의 실시예 20)을 함유하는 TEGM(10mM Tris, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100mL β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/mL 아프로티닌, 2㎍/mL 루펩틴, 2㎍/mL 벤즈아미드 및 0.5mM PMSF)에서 배양하였다. 분석물을 150㎕의 최종 용적으로 4℃에서 ~16시간 동안 배양하였다. 얼음 속에서 ~10분 동안 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복된 석탄과 함께 배양함으로써, 결합되지 않은 리간드를 제거하였다. 4℃에서 10분 동안 3000rpm에서 원심분리한 후, 상청액 분획 50㎕를 탑카운트에서 계수하였다.
PPARα에 결합시키기 위해, 분취량의 수용체를 0.1% 탈지분유 및 5.0nM [3H2] L-797773, (34 Ci/mmole), ± 시험 화합물(L-797773은 3-(4-(3-페닐-7-프로필-6-벤즈-[4,5]-이소옥사졸옥시)부틸옥시))페닐아세트산이다, 국제 공개공보 제WO 97/28137호의 실시예 62)을 함유하는 TEGM(10mM Tris, pH 7.2, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 7㎕/100mL β-머캅토에탄올, 10mM Na 몰리브데이트, 1mM 디티오트레이톨, 5㎍/mL 아프로티닌, 2㎍/mL 루펩틴, 2㎍/mL 벤즈아미드 및 0.5mM PMSF)에서 배양하였다. 분석물을 150㎕의 최종 용적으로 4℃에서 ~16시간 동안 배양하였다. 얼음 속에서 ~10분 동안 100㎕ 덱스트란/젤라틴-피복된 석탄과 함께 배양함으로써, 결합되지 않은 리간드를 제거하였다. 4℃에서 10분 동안 3000rpm에서 원심분리한 후, 상청액 분획 50㎕를 탑카운트에서 계수하였다.
(B) Gal-4 hPPAR 전사활성 측정법(transactivation assay)
각각 hPPARγ, hPPARδ, hPPARα의 리간드 결합 도메인(LBD)에 인접한 효모 GAL4 전사 인자 DBD를 삽입함으로써 가상 수용체 발현 구조물, pcDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4를 제조하였다. 헤르페스 바이러스 최소 티미딘 키나아제 촉진제와 루시페라아제 리포터 유전자의 GAL4 반응 요소 업스트림 5회 복제물을 삽입함으로써 리포터 구조물, pUAS(5X)-tk-luc를 생성하였다. pCMV-lacZ는 사이토메갈로바이러스 촉진제의 조절하에서 갈락토시다아제 Z 유전자를 함유한다. COS-1 세포를, 10% CO2의 가습 대기하에 37℃에서 10% 석탄 스트리핑된 송아지 태아 혈청(제조원; 미국 캘리포니아주 칼라바사스에 소재하는 Gemini Bio-Products), 비필수 아미노산, 100단위/ml 페니실린 G 및 100mg/ml 스트렙토마이신 설페이트를 함유하는 고 글루코즈 둘베코 개질된 이글 배지(DMEM) 중의 96웰 세포 배양 플레이트에 12 ×103세포/웰로 접종하였다. 24시간 후, 제조업자의 지침에 따라 리포펙타민(Lipofectamine)(제조원; 미국 메릴랜드주 게이터스버그에 소재하는 GIBCO BRL)을 사용하여 형질감염을 수행하였다. 간략하게 말하자면, 각 웰의 형질감염 혼합물은 전사활성 효율에 대한 내부 대조물로서 리포펙타민 0.48㎕, pcDNA3-PPAR/GAL4 발현 벡터 0.00075㎍, pUAS(5X)-tk-luc 리포터 벡터 0.045㎍ 및 pCMV-lacZ 0.0002㎍을 함유하였다. 세포를 10% CO2의 대기에서 37℃에서 5시간 동안 형질감염 혼합물 속에서 배양하였다. 이어서, 세포를 5% 석탄 스트리핑된 송아지 태아 혈청, 비필수 아미노산, 100단위/ml 페니실린 G 및 100mg/ml 스트렙토마이신 설페이트 ± 증가하는 농도의 시험 화합물을 함유하는 신선한 고 글루코즈 DMEM 속에서 ~48시간 동안 배양하였다. 화합물이 DMSO에 용해되기 때문에, 대조 세포를 등가 농도의 DMSO와 함께 배양하였다; 최종 DMSO 농도는 0.1% 이하이며, 이것은 전사활성화 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 보이는 농도이다. 제조업자의 지침에 따라 리포터 용해 완충액(제조원; 미국 와이오밍주 메디슨에 소재하는 Promega)을 사용하여 세포 용해물을 제조하였다. 세포 추출물 중의 루시페라아제 활성을 ML3000 발광분석기(luminometer)(제조원; 미국 버지니아주 챈틸리에 소재하는 Dynatech Laboratories)에서 루시페라아제 분석 완충액(제조원; 미국 와이오밍주 메디슨에 소재하는 Promega)을 사용하여 측정하였다. β-갈락토시다아제 활성은 β-D-갈락토피라노사이드(제조원; 미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 Calbiochem)를 사용하여 측정하였다.
아고니즘(agonism)은 최대 전사활성화 활성을 로시글리타존과 같은 완전한 PAPR 효능제와 비교하여 결정한다. 일반적으로, 전사활성의 최대 자극이 완전 효능제에서 관찰된 효과의 50% 미만인 경우, 화합물을 부분 효능제라고 한다. 전사활성의 최대 자극이 완전 효능제에서 관찰된 효과의 50% 이상인 경우, 화합물을 완전 효능제라고 한다. 본 발명의 화합물의 EC50 값은 1nM 내지 3000nM의 범위이다.
(C) 생체내 연구
수컷 db/db 마우스(10 내지 11주령 C57B1/KFJ, 구입처; 미국 메인주 바 하버에 소재하는 Jackson Labs)를 케이지당 5마리씩 수용하고 분쇄된 푸리나 설치류용 식이와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물 및 이들의 식이를 2일마다 칭량하고, 부형제(0.5% 카복시메틸셀룰로즈) ± 시험 화합물을 포함하는 식이를 지정된 용량으로 매일 복용시켰다. 약제 현탁액은 매일 제조하였다. 연구 기간 동안 3 내지 5일 간격으로 꼬리 혈액에서 입수한 혈액으로부터 혈장 글루코즈 및 트리글리세라이드 농도를 측정하였다. 글루코즈 및 트리글리세라이드 측정은 표준 염수로 희석(1:6(v/v))된 헤파린 처리된 혈장을 사용하여 뵈링거 만하임 히타치 911 자동 분석기(제조원; 미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 Boehringer Mannheim)에서 수행하였다. 야윈 동물은 동일한 방식으로 유지된 연령-매치된 이질집합성 마우스였다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해서 정의된다.
본 발명의 화합물의 제조방법이 일반적으로 반응식 1에 도시되어 있다.
Figure 112006051330473-PCT00007
적절하게 α-치환된 페닐아세테이트 또는 이들의 동족체(예를 들면, X가 CH2 또는 결합인 경우)(I)를 2-치환된 페놀과 커플링시켜 디아릴 에테르 유도체(II)를 수득한다. 이어서, 화합물(II) 중의 α-치환된 에스테르 잔기를 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온(OZD) 또는 1,3-티아졸리딘-2,4-디온(TZD) 환으로 전환시켜 화합물(III)(A 는 O 또는 S이다)을 제공한다. 화합물(III)은 최종 생성물일 수 있거나, 다양한 합성 변형에 있어서 주요 중간체일 수 있다. 따라서, R3이 하이드록시 그룹인 경우, 화합물(III)은 하이드록실 그룹을 통해 적당한 커플링 짝, 예를 들면, 아릴 보론산, 아릴 할라이드와 커플링하여 화합물(VI)을 제공할 수 있다. 반응식 1에서 L 및 L'는 이탈 그룹이다.
중간체 1
Figure 112006051330473-PCT00008
단계 1. 1-브로모-3-(2-프로페닐)벤젠의 제조
THF 중의 NaHMDS의 용액(1.0M, 18.0mL, 18.0mmol)을 빙욕에서 냉각시킨 THF(60mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(6.4g, 18.0mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 3-브로모아세토페논(3.0g, 15.0mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고 아세트산(1.0mL)으로 급냉시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(3:7, 100mL)으로 연마하고, 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
단계 2. (2R)-2-(3-브로모페닐)-1,2-프로판디올의 제조
t-BuOH-H2O(1:1, 150mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(2.9g, 15mmol)과 AD-mix-β(제조원; Aldrich, 21.0g)의 혼합물을 4℃에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 고체 Na2SO3(5.0g)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 수성 상을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시켜 실리카 겔의 단패드를 통해 여과시켰다. 용매를 제거하여 본질적으로 순수한 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (t, 8.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3. 62 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H).
단계 3. 메틸 (2R)-2-(3-브로모페닐)-2-하이드록시프로피오네이트의 제조
단계 2로부터의 디올(3.3g, 15mmol)과 10% 탄소상 Pt(1.5g)을 0.1M K2HPO4 완충액(300mL) 속에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하고, 공기 스트림을 6시간 동안 버블링시켰다. 비등 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 5% 아세트산을 함유하는 에틸 아세테이트(100mL)로 세척하였다. 수성 여액을 진한 염산으로 pH 2로 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×80mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 7:1(v/v) 벤젠-메탄올(75mL)에 용해시키고, 가스 방출이 중단될 때까지 트리메틸실릴디아조메탄(헵탄 중의 1.0M)으로 처리하였다. 휘발 물질을 제거하고, 잔류물을 7:3 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
MS (ESI, m/z) : 281.0 (M+Na+)
중간체 2
Figure 112006051330473-PCT00009
단계 1. 메틸 (2R)-2-하이드록시-2-[3-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)페닐]프로피오네이트의 제조
DMSO(50mL) 중의 중간체 1(2.6g, 10mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.8g, 11mmol), 칼륨 아세테이트(2.9g, 30mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.49g, 0.6mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 80℃에서 2시간 동안 질소하에 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(100mL)로 희석시키고, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과시켰다. 여액을 물(2 ×100mL)로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 2:8 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. (2R)-2-하이드록시-2-[3-(보로노)페닐]프로피오네이트의 제조
아세톤-물(1:1, 20mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(0.61g, 2.0mmol), 나트륨 페리오데이트(1.3g, 6.0mmol) 및 암모늄 아세테이트(0.31g, 4.0mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 증발시켰다. 수성 상을 2N HCl로 pH 3으로 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×20mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키며 농축시켜, 본질적으로 순수한 중간체 2를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 247.1 (M + Na+).
중간체 3
Figure 112006051330473-PCT00010
디클로로메탄(50mL) 중의 중간체 2(2.47g, 10mmol)의 용액에 물 중의 과산화수소 30% 용액(1.7mL, 15mmol)을 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 수성 아황 산나트륨으로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 헥산과 에틸 아세테이트의 7:3 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 중간체 3을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).
MS (ESI, m/z) : 208.2 (M+1).
중간체 4
Figure 112006051330473-PCT00011
단계 1. 메틸 (2R)-2-하이드록시-2-[3-(2-프로필페녹시)페닐]프로피오네이트의 제조
톨루엔(30mL) 중의 중간체 1(2.6g, 10mmol), 2-프로필페놀(2.0g, 15mmol), 팔라듐 아세테이트(90mg, 0.04mmol), 디(t-부틸)(2-비페닐)포스핀(179mg, 0.06mmol) 및 인산칼륨(4.2g, 20mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50mL)로 희석시키고, 실라카겔의 단패드를 통해 여과하여 조악한 표제 화합물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. (2R)-2-하이드록시-2-[3-(2-프로필페녹시)페닐]프로피온아미드의 제조
메탄올(35mL) 중의 단계 1로부터의 조 생성물의 용액을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 가스로 포화시켰다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산에 이어 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. (5R)-5-[3-(2-프로필페녹시)페닐]-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 2로부터의 아미드(2.1g, 7.0mmol)를 디에틸카보네이트(35mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸(3.4g, 21mmol)과 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.84g, 21mmol)을 연속적으로 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 진한 염산으로 pH 2로 되도록 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:1% 아세트산을 함유하는 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 중간체 4를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1 Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 326. 1 (M++1).
중간체 5
Figure 112006051330473-PCT00012
단계 1. 에틸 (E)-2-메틸-3-(3-벤질옥시페닐)프로페노에이트의 제조
THF(200mL) 중의 3-벤질옥시벤즈알데히드(10g, 50mmol) 및 (카브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란(20g, 55mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 7:3 에틸 아세테이트:헥산으로 연마하며, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여액으로부터 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. 에틸 (2R,3R)-3-(3-벤질옥시페닐)-2,3-디하이드록시-2-메틸프로피오네이트의 제조
단계 1로부터의 생성물(5.9g, 20mmol)과 AD-mix-α(제조원: Aldrich, 28.0g)의 혼합물을 1:1 t-BuOH:H20(200mL) 속에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 4℃에서 2일간 교반하고, Na2SO3(2N, 20mL)의 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 염수(2 ×100 mL)로 세척하여 건조시켰다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4Hz, lH), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.8 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H).
단계 3. 에틸 (2R,3R)-3-(3-벤질옥시페닐)-2,3-디하이드록시-2-메틸프로피오네이트 2,3-카보네이트의 제조
톨루엔(100mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(6.6g, 20mmol) 및 카보닐디이미다졸(6.5g, 40mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔의 단컬럼을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 세척하여 표제 사이클릭 카보네이트를 정량적 수율로 수득하였다.
단계 4. 에틸 (2R)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로피오네이트의 제조
에탄올(100mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(7.1g, 20mmol)의 용액을 수소(1atm)하에 16시간 동안 10% Pd/C(1.4g)와 함께 교반하였다. 촉매를 제거한 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 중간체 5를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (m, 3H), 4.80 (br. s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.08 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 15.0, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 247.1 (M+Na+).
중간체 6
Figure 112006051330473-PCT00013
-75℃로 냉각시킨 디클로로메탄(50mL) 중의 중간체 5(2.2g, 10mmol) 및 에틸디이소프로필아민(3.5mL, 20mmol)의 용액에 트리플산 무수물(1.77mL, 10.5mmol)을 가하였다. -75℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(50mL)에 붓고 디클로로메탄(1 × 20mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하여 중간체 6을 수 득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (d, J = 13.5, 1H), 2.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 379.0 (M+Na+)
중간체 7
Figure 112006051330473-PCT00014
단계 1. 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로피오네이트의 제조
단계 1에서 AD-mix-α를 AD-mix-β로 대체하여, 중간체 5에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. 에틸 (2S)-2-하이드록시-3-[3-(트리플루오로메탄설포닐옥시)페닐]-2-메틸프로피오네이트의 제조
이의 에난티오머인 중간체 6에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라, 단계 1로부터의 생성물을 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 2.95 (d, J = 13.5, 1H), 2.86 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 379.0 (M+Na+)
중간체 8
Figure 112006051330473-PCT00015
단계 1에서 중간체 1 대신에 중간체 6을 사용하여, 중간체 4, 단계 1 내지 3에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br. s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 340.1 (M+ + 1).
중간체 9
Figure 112006051330473-PCT00016
단계 1. 4-클로로페녹시벤즈알데히드의 제조
DMF(400mL) 중의 4-클로로페놀(14.1g, 0.11mmol), 4-플루오로벤즈알데히드(12.4g, 0.1mmol) 및 Cs2C03(65.0g, 0.20mmol)의 불균질 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.2L)에 부어 에틸 아세테이트(2 × 200mL)로 추출하였다. 유기 상을 물(2 × 100mL)로 세척하여 건조시키고 농축시켜, 본질적으로 순수한 4-클로로페녹시벤즈알데히드를 수득하며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 4-(4-클로로페녹시)페놀의 제조
단계 1로부터의 조 알데히드(23.3g, 0.10mmol)를 디클로로메탄(500ml)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(70%, 50.0g, 0.20mmol) 및 중탄산나트륨(25.2g, 0.30mmol)을 가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 교반하여 2시간 동안 환류하에 가열한 다음, 아황산나트륨의 수용액(0.5M, 500mL)으로 급냉시켰다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 × 200mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액(2 × 200mL)으로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 용출시 키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 페놀을 수득하였다.
단계 3. 3-[4-(4-클로로페녹시)페녹시]-1-프로펜의 제조
DMF(300mL) 중의 단계 2로부터의 페놀(16.5g, 75mmol), 알릴 브로마이드(10.8g, 90mmol) 및 탄산세슘(48.7g, 150mmol)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1.0L)에 부어 에틸 아세테이트(2 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(3 ×100mL)로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4. 4-(4-클로로페녹시)-2-(2-프로페닐)페놀의 제조
단계 3으로부터의 조 알릴 에테르(20.0g)를 2,4,6-트리클로로벤젠(60mL)에 용해시켜, 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 실리카 겔 컬럼에 직접 부하하여 헥산 및 헥산과 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물로 연속해서 용출시켜 4-(4-클로로페녹시)-2-(2-프로페닐)페놀을 수득하였다.
단계 5. 4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페놀의 제조
에틸 아세테이트(300mL) 중의 단계 4로부터의 생성물(15.7g, 60mmol)과 10% Pd/C(3.1g)의 혼합물을 수소(1atm)하에 교반하였다. 반응을 완료한 후(약 30분), 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜, 중간체 9를 정치시 고화되는 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 263.0 (M++1).
중간체 10
Figure 112006051330473-PCT00017
단계 1에서 4-클로로페놀 대신에 4-메톡시페놀을 사용하여, 중간체 9, 단계 1 내지 5에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 중간체 10을 제조하였다.
중간체 11
Figure 112006051330473-PCT00018
단계 1에서 4-클로로페놀을 4-메톡시페놀로 대체하고 4-플루오로벤즈알데히드를 3,4-디플루오로벤즈알데히드로 대체하여, 중간체 9, 단계 1 내지 5에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 중간체 11을 제조하였다.
실시예 1
(5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00019
단계 1. 메틸 (2R)-2-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-2-하이드록시프로피오네이트의 제조
톨루엔(30mL) 중의 중간체 1(2.6g, 10mmol), 중간체 9(3.9g, 15mmol), 팔라듐 아세테이트(90mg, 0.04mmol), 디(t-부틸)(2-비페닐)포스핀(179mg, 0.06mmol) 및 인산칼륨(4.2g, 20mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50mL)로 희석시키고, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하여 조 표제 생성물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. (2R)-2-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-2-하이드록시프로피온아미드의 제조
메탄올 중의 단계 1로부터의 조 생성물의 용액(35mL)을 0℃로 냉각시켜 암모니아 가스로 포화시켰다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산에 이어 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 분획을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. (5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 2로부터의 아미드(3.0g, 7.0mmol)를 디에틸카보네이트(35mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸(3.4g, 21mmol)과 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.84g, 21mmol)을 연속해서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 진한 염산으로 pH 2로 되도록 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:1% 아세트산을 함유하는 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br. s, 1H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 3H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 494.9 (M++1).
실시예 2
(5R)-5-{3-[4-(4-메톡시페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00020
단계 1에서 중간체 9를 중간체 10으로 대체하여, 실시예 1, 단계 1 내지 3에 기재된 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (600MHz, CD30D) δ 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 2. 4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 447.9 (M+1).
실시예 3
(5R)-5-{3-[5-플루오로-4-(4-메톡시페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸- 1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00021
단계 1에서 중간체 9를 중간체 11로 대체하여, 실시예 1, 단계 1 내지 3에 기재된 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.941 (s, 1H), 6.940 (s, 1H), 6.93 (m. 1H), 6.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 465.0 (M+1).
실시예 4
(5R)-5-{3-[4-(2,4-디클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00022
단계 1. (2R)-5-[3-(4-아세틸-2-프로필페녹시)페닐]-5-메틸-1,3-옥사졸린-2,4-디온의 제조
중간체 4(3.3g, 10mmol)와 나트륨 아세테이트(2.5g, 30mmol)를 트리플산(30mL)에 용해시켰다. 생성된 진한 오렌지색 용액을 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켜 얼음에 서서히 부었다. 유기 층을 분리하여 염수 및 수성 NaHCO3으로 차례로 세척하였다. 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2. (2R)-5-[3-(4-하이드록시-2-프로필페녹시)페닐]-5-메틸-1,3-옥사졸린-2,4-디온의 제조
디클로로메탄(100mL) 중의 단계 1로부터의 조 생성물(3.7g, 10mol), m-클로로퍼벤조산(70%, 4.9g, 20mmol) 및 중탄산나트륨(2.5g, 30mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 아황산나트륨(2N, 100mL)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(50ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(5N, 10mL)으로 처리하였다. 30분 후, 메탄올 용액을 아세트산으로 pH 4로 되도록 산성화시켜 농축 시켰다. 잔류물을 4:6 에틸 아세테이트:1% 아세트산을 함유하는 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. (5R)-5-{3-[4-(2,4-디클로로페녹시)-2-프로필페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
디클로로메탄(8mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(0.34g, 1.0mmol), 2,4-디클로로페닐보론산(0.58g, 3.0mmol), 구리 아세테이트(0.27g, 1.5mmol), 트리에틸아민(0.68mL, 5.0mmol) 및 4Å 분자체(0.7g)의 혼합물을 공기하에 25℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(24mL)로 희석시키고, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 예비 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 485.9 (M+1).
실시예 5
(5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00023
단계 1. 에틸 (2R)-3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필-페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로피오네이트의 제조
톨루엔(30mL) 중의 중간체 6(3.6g, 10mmol), 중간체 9(3.9g, 15mmol), 팔라듐 아세테이트(90mg, 0.04mmol), 디(t-부틸)(2-비페닐)포스핀(179mg, 0.06mmol) 및 인산칼륨(4.2g, 20mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 N2하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50mL)로 희석시키고, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하여 조 표제 생성물을 수득하며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. (2R)-[3-(4-(4-클로로페녹시)-2-프로필-페닐]-2-하이드록시-2-메틸프로파미드의 제조
메탄올 중의 단계 1로부터의 조 생성물의 용액(35mL)을 0℃로 냉각시키고 암모니아 가스로 포화시켰다. 용액을 밀봉 용기 속에서 55℃에서 2일간 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:헥산에 이어 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 에틸 아세테이트 분획 을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3. (5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 2로부터의 아미드(2.7g, 6.0mmol)를 디에틸카보네이트(30mL)에 용해시켰다. 1,1'-카보닐디이미다졸(2.9g, 18mmol)과 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 0.72g, 18mmol)을 연속해서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하여 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 진한 염산으로 pH 2로 되도록 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 3:7 에틸 아세테이트:1% 아세트산을 함유하는 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s (br), 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 3.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 466.2 (M++1).
실시예 6
(5S)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-프로필페녹시]벤질}-5-메틸-l,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00024
단계 1에서 중간체 6을 중간체 7로 대체하여, 실시예 5, 단계 1 내지 3에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s (br), 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 3.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 466.2 (M++1).
실시예 7
(5R)-5-{3-[4-(4-메톡시페녹시)-2-프로필페녹시]벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00025
단계 1에서 중간체 9를 중간체 10으로 대체하여, 실시예 5, 단계 1 내지 3에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30H) δ 7.17 (t, J = 7.5, 1H), 6.95 (m, 5H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.74 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z): 462.0 (M++1).
실시예 8
(5R)-5-{3-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-2-프로필페녹시}벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00026
단계 1. 5(R)-5-[3-(4-하이드록시-2-프로필페녹시)벤질]-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 1에서 중간체 4를 중간체 8로 대체하여, 실시예 4, 단계 1 및 2에 대해 기재한 바와 동일한 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2. 디클로로메탄(8mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(0.35g, 1.0mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.57g, 3.0mmol), 구리 아세테이트(0.27g, 1.5mmol), 트리에틸아민(0.68mL, 5.0mmol) 및 4Å 분자체(0.7g)의 혼합물을 공기하에 25℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(24mL)로 희석시키고, 실리카 겔의 단패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 예비 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (m, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI, m/z) : 516.1 (M++1).
실시예 9
(5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)페녹시]벤질}-5-메틸 -1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00027
단계 1. 5-(4-클로로페녹시)-2-플루오로벤즈알데히드의 제조
Figure 112006051330473-PCT00028
0℃로 냉각시킨 THF(150mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(5.1g, 40mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 25mL, 40mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 -75℃로 냉각시키고, THF(40mL) 중의 4-클로로-4'-플루오로디페닐 에테르(4.5g, 20mmol)를 가하였다. -75℃에서 1.5시간 동안 유지시킨 후, 반응 혼합물을 디메틸포름아미드(4.4g, 60mmol)로 급냉시키고 0℃로 가온시켰다. 혼합물을 묽은 염산(0.5N, 200mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 100mL)로 추출하였다. 용매를 제거하고, 1:9 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.38 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2H).
단계 2. 메틸 (2R)-2-하이드록시-3-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-포르밀페녹시]페닐}-2-메틸프로피오네이트의 제조
Figure 112006051330473-PCT00029
DMF(80mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(2.2g, 10mmol), 중간체 4(2.5g, 10mmol) 및 Cs2CO3(5.9g, 18mmol)의 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 100mL)로 추출하였다. 용매를 제거하고 2:8 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 3. (5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-포르밀페녹시]벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
Figure 112006051330473-PCT00030
실시예 5, 단계 2 및 3으로부터의 과정에 따라, 단계 2의 생성물을 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 6.89-7.05 (m, 6H), 3.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H).
MS (ESI, m/z) : 452.0 (M++1).
단계 4. (5R)-5-{3-[4-(4-클로로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)페녹시]벤질}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온의 제조
THF(10mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(0.45g, 1.0mmol)의 용액에 사이클로프로필메틸마그네슘 브로마이드(Et20 중의 1.0M, 2.5mL, 2.5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고 포화 수성 염화암모늄(20mL)으로 급냉시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 × 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시켜 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5.0mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸실란(1.6g, 10mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.23mL, 3.0mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 30분 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)에 서서히 붓고 통상적으로 후처리하였다. 조 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.73 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.61 ( m, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.04 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 478.0 (M++1).
실시예 10
(5R)-5-{3-[2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-메톡시페녹시)페녹시]페닐}-5-메틸-1,3-옥사졸리딘-2,4-디온
Figure 112006051330473-PCT00031
단계 1에서 4-클로로-4'-플루오로디페닐 에테르를 4-플루오로-4'-메톡시디페닐 에테르로 대체하고 단계 2에서 중간체 5를 중간체 3으로 대체하여, 실시예 9로부터의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, CD30D) δ 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.10 (m, 2H).
MS (ESI, m/z) : 460.1 (M+1).

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112006051330473-PCT00032
    위의 화학식 I에서,
    A는 0 또는 S이고,
    X는 결합 또는 CH2이며,
    R1은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되고,
    R2는 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3 및 -OCF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -OC(=O)C1-C3 알킬 및 -S(O)qC1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬, -OC(=O)C1-C3 알킬 및 -S(O)qC1-C3 알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되고,
    R5는 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, -OCH3, CF3 및 -OCF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R6은 C2-C5 알킬, -CH2사이클로프로필 및 -C(=O)C1-C3 알킬로 이루어진 그룹(여기서, R6은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다)으로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이며,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    p는 0 내지 2의 정수이며,
    q는 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H 또는 CH3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CH3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 O인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OC2H5, -OC(=O)CH3 및 -S(O)qCH3으로 이루어진 그룹(여기서, q는 0, 1 또는 2이다)으로부터 선택되고, n이 1 또는 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 결합인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R6이 n-C3H7, -CH2사이클로프로필 및 -C(=O)C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 n-C3H7인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, p가 0 또는 1인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이 H 또는 CH3이고,
    R4가 각각 독립적으로 F, Cl, CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OC(=O)CH3, -OCHF2 및 -S(O)qCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R5가 Cl 또는 F이고,
    R6이 n-C3H7, -CH2사이클로프로필 및 -C(=O)C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선 택되며,
    m이 0이고,
    n이 1 또는 2이며,
    p가 0 또는 1이고,
    q가 0 내지 2의 정수인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    A가 O이고,
    R1이 CH3이며,
    R4가 각각 독립적으로 Cl, -OCH3, -OCF3 및 -S(O)2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5가 F이며,
    R6이 n-C3H7이고,
    m이 0이며,
    n이 1 또는 2이고,
    p가 0 또는 1인 화합물.
  13. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 화합물.
    1
    Figure 112006051330473-PCT00033
    2
    Figure 112006051330473-PCT00034
    3
    Figure 112006051330473-PCT00035
    4
    Figure 112006051330473-PCT00036
    5
    Figure 112006051330473-PCT00037
    6
    Figure 112006051330473-PCT00038
    7
    Figure 112006051330473-PCT00039
    8
    Figure 112006051330473-PCT00040
    9
    Figure 112006051330473-PCT00041
    및
    10
    Figure 112006051330473-PCT00042
    .
  15. 제2형 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  16. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1),
    (a) PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제,
    (b) 비구아니드,
    (c) 단백질 티로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제,
    (d) 디펩티딜 펩티다아제 IV(DP-IV) 억제제,
    (e) 인슐린 또는 인슐린 유사체,
    (f) 설포닐우레아,
    (g) α-글루코시다아제 억제제,
    (h) 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 제제(여기서, 당해 제제는 (i) HMG-CoA 리덕타아제 억제제, (ii) 담즙산 봉쇄제, (iii) 니코티닐 알콜, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPAR α 효능제, (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT) 억제제, (vii) CETP 억제제 및 (viii) 페놀계 산화방지제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다),
    (i) PPARα/γ 이중 효능제,
    (j) PPARδ 효능제,
    (k) 항비만 화합물,
    (l) 회장 담즙산 운반 억제제,
    (m) 항염증제,
    (n) 글루카곤 수용체 길항제,
    (o) GLP-1,
    (p) GIP-1 및
    (q) GLP-1 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물(2) 및
    약제학적으로 허용되는 담체(3)를 포함하는 약제학적 조성물.
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