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KR20060120084A - 아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제 - Google Patents

아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제 Download PDF

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KR20060120084A
KR20060120084A KR1020067008949A KR20067008949A KR20060120084A KR 20060120084 A KR20060120084 A KR 20060120084A KR 1020067008949 A KR1020067008949 A KR 1020067008949A KR 20067008949 A KR20067008949 A KR 20067008949A KR 20060120084 A KR20060120084 A KR 20060120084A
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KR
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aqueous solution
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acceptable salt
sodium
bromfenac
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시로우 사와
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 비스테로이드성 항염증제인 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 안정하고 투명한 수용액 제제를 제공한다.

Description

아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는 수용액 제제 {AQUEOUS SOLUTION PREPARATION CONTAINING AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTIC AND BROMFENAC}
본 발명은 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 비스테로이드성 항염증제인 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제에 관한 것이다.
아미노글리코시드계 항생물질은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해서 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 그의 작용 기전은 세균의 단백질 합성 저해에 근거하는 것으로 말하여 진다. 아미노글리코시드계 항생물질의 혈청중 농도가 MIC (minimum inhibitory concentration, 최소 발육 저지 농도) 이하의 농도로 저하된 후에도, 아미노글리코시드계 항생물질은 세균 증식 억제에 대해 항생물질 치료 효과 (post-antibiotic effect; PAE) 를 나타내기 때문에, 아미노글리코시드계 항생물질은 그람 양성균 및 그람 음성균과 단시간 접촉한 후에도, 세균 증식 억제에 대해 오랜기간 지속적인 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이 때문에, 젠타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 아르베카신 등과 같은 각종 아미노글리코시드계 항생물질은, 패혈증, 기관지염, 폐렴, 신우염, 방광염, 복막염, 안검염, 맥립종, 결막염, 각막염, 누낭염, 중이염, 외이염, 부비강염 등과 같 은, 녹농균, 변형균, 대장균 또는 포도상구균에 의한 감염증의 치료에, 경구 제제, 주사약 등의 전신 투여를 통해, 또는 점안액, 점비액, 점이액 등의 국소 투여를 통해 널리 사용되어 왔다.
상기 언급한 바와 같이, 아미노글리코시드계 항생물질은 감염성 질환에 효과적이다. 그러나, 감염성 질환에서는, 감염에 수반되는 염증을 동시에 억제하는 것이 중요하다. 항생물질과 항염증제의 병용이 감염 부위의 염증병변을 신속하게 개선시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 수용액 제제에 대해서, 아미노글리코시드계 항생물질과 스테로이드성 항염증제의 배합 약제, 예를 들면 황산 프라디오마이신과 인산 베타메타손 나트륨의 배합 약제가 안과 및 이비인후과 분야에서 수용액 제제 형태로 실용적으로 사용되어 왔다.
그러나, 상기 배합 약제는 감염증의 유발, 감염증의 악화, 속발성 부신피질기능부전, 녹내장, 후낭하 백내장 등과 같은, 스테로이드 제제에서 알려진 부작용을 일으키는 문제가 있다. 이 때문에, 상기 언급한 부작용을 갖지 않는 아미노글리코시드계 항생물질과 비스테로이드성 항염증제의 배합 수용액 제제가 매우 유용한 것으로 생각된다. 그러나, 예를 들어, 토브라마이신을 비스테로이드성 항염증제인 디클로페낙 나트륨과 배합하는 경우, 침전 또는 현탁이 발생하여 (비특허 문헌: Ion-paired codrug for increased ocular absorption, Proceed. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997) 참조), 아미노글리코시드계 항생물질과 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 수용액 제제의 제조가 어렵다는 문제가 있다.
브롬페낙은 하기 화학식 (I):
Figure 112006032331664-PCT00001
로 표시되는 비스테로이드성 항염증제이며, 그의 화학명은 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산이다. 브롬페낙은 안과 분야에서 외안부 또는 전안부의 염증성 질환 (예를 들면, 안검염, 결막염, 공막염, 수술후 염증) 에 효과적이고, 특히 그의 포도막염 치료 효능은 종래 사용된 비스테로이드성 항염증제와 동일하다 (특허 문헌 1: 미국 특허 제 4,910,225 호에 대응하는 일본 특허 제 2683676 호 참조). 브롬페낙은 안과 분야에서 나트륨염으로서 점안액의 형태로 실용적으로 사용되어 왔다.
그러나, 브롬페낙과 아미노글리코시드계 항생물질을 함유하는 배합 수용액 제제에 대해서, 상기 아미노글리코시드계 항생물질과 비스테로이드성 항염증제의 배합의 어려움 때문에, 안정한 배합 제제는 아직 알려지지 않았다.
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 안정하고 투명한 수용액 제제를 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명의 발명자는 상기 과제에 대해 예의 검토한 결과, 아미노글리코시드계 항생물질과 브롬페낙을 함유하는 수용액 제제는, pH 를 7.0 이상으로 조정함에 의해서 침전이 일어나지 않는다는 것을 발견하였으며, 이는 예상외의 발견이었다. 그러나, 상기 수용액을 보존하였을 때, 서서히 침전이 발생함을 발견하였다. 그래서, 본 발명의 발명자는 보존후에도 침전이 일어나지 않는 방법에 대해 추가로 검토하였다. 그 결과, 본 발명의 발명자는 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 니코틴아미드, 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제를 상기 수용액에 추가로 첨가함으로써, 침전이 일어나지 않는 안정한 수용액이 제공됨을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 근거해서 완성되었다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
(1) 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 및 니코틴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 수용액 제제.
(3) 상기 (2) 에 있어서, 상기 제제의 pH 가 7.0 내지 8.5 의 범위내인 수용액 제제.
(4) 상기 (1) 에 있어서, 비이온성 수용성 중합체 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 수용액 제제.
(5) 상기 (4) 에 있어서, 상기 제제의 pH 가 6.0 내지 8.5 의 범위내인 수용액 제제.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 아미노글리코시드계 항생물질이 토브라마이신 또는 젠타마이신인 수용액 제제.
(7) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, 수용액 제제중의 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염의 농도가 최소 0.01 w/v% 내지 최대 35.0 w/v% 의 범위내이고, 수용액 제제중의 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염의 농도가 최소 0.01 w/v% 내지 최대 0.5 w/v% 의 범위내인 수용액 제제.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 점안액, 점비액, 점이액 또는 주사액인 수용액 제제.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 안정하고 투명한 수용액 제제가 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명의 수용액 제제는, 점안액으로서, 예를 들면 안검염, 맥립종, 결막염, 각막염, 누낭염 등의 치료에, 점비액으로서, 예를 들면 급성 비염, 급성 부비강염, 부비강염 (축농증) 등의 치료에, 점이액으로서, 예를 들면 외이도 진주종, 급성 외이염, 외이의 연골막염, 외이도 봉소염, 이개 봉소염, 악성 외이염, 괴사성 외이염, 녹농균성 외이염, 광범성 외이염, 기타 감염성 외이염 또는 급성 중이염의 치료에, 또는 주사액으로서 각종 감염증의 치료에 사용될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 아미노글리코시드계 항생물질은 토브라마이신, 아스트로마이신, 아미카신, 아르베카신, 이세파마이신, 카나마이신, 젠타마이신, 시소마이신, 디베카신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 프라디오마이신, 베카나마이신, 미크로노마이신, 리보스타마이신 등을 포함한다.
아미노글리코시드계 항생물질의 약리학적 허용염은 무기염 (예를 들면, 염산염, 황산염 등) 및 유기염 (예를 들면, 아세트산염 등) 을 포함한다.
아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염 중에서, 토브라마이신, 젠타마이신 및 황산 젠타마이신이 특히 바람직하다.
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 브롬페낙은, 예를 들면 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol.27, pp.1370-1388 (1984)] 또는 미국 특허 제 1,136,375 호에 기재된 방법에 의해서, 또는 본원에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
브롬페낙의 약리학적 허용염으로는, 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등) 이 예시된다. 이들 염중에서, 나트륨염이 특히 바람직하다. 또한, 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염은 합성 조건 및 재결정화 조건에 따라서 수화물 형태로 수득될 수 있다. 이들 수화물은 본 발명의 수용액 제제에 사용될 수 있다. 이러한 수화물은, 예를 들면 3/2 수화물을 포함한다.
본 발명의 수용액 제제는 바람직하게는 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 또는 니코틴아미드를 함유한다. 이들 화합물은 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 시트르산의 약리학적 허용염은 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 등을 포함한다. 또한, 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염은 수화물일 수 있다. 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염의 예는, 예를 들면 시트르산 무수물, 시트르산 1수화물, 시트르산 1칼륨, 무수 시트르산 3칼륨, 시트르산 3칼륨 1수화물, 시트르산 칼슘 4수화물, 시트르산 나트륨, 시트르산 2나트륨, 무수 시트르산 3나트륨, 시트르산 3나트륨 2수화물, 무수 시트르산 2수소 나트륨, 시트르산 마그네슘 9수화물, 시트르산 암모늄, 시트르산 3암모늄, 시트르산 2수소 암모늄 등을 포함한다.
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 모노에탄올아민 또는 N-메틸글루카민의 약리학적 허용염은 무기염 (예를 들면, 염산염, 황산염 등), 유기염 (예를 들면, 아세트산염 등) 등을 포함한다.
시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 또는 니코틴아미드는 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 수용액 제제는 바람직하게는 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 비이온성 수용성 중합체는, 예를 들면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐메틸 에테르, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, 포비돈 K-30 등), 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, α-시클로덱스트린 등을 포함한다. 비이온성 수용성 중합체의 바람직한 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 또는 α-시클로덱스트린이다.
비이온성 계면활성제는, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80 등); 틸록사폴; 폴리옥실 40 모노스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 (예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유 등); 폴록사머 등을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 바람직한 예는 폴리소르베이트 80, 틸록사폴 또는 폴리옥실 40 모노스테아레이트이다.
상기 언급한 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제는 단독으로 또는 배합물로 사용될 수 있다.
또한, 상기 언급한 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제는 상기 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 또는 니코틴아미드와 배합하여 사용될 수 있다. 이러한 배합의 바람직한 예는, 예를 들면 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 K-30, 폴리비닐 알코올, α-시클로덱스트린 등); 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 모노스테아레이트 등); 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 K-30, 폴리비닐 알코올, α-시클로덱스트린 등); 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 모노스테아레이트 등); N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 K-30, 폴리비닐 알코올, α-시클로덱스트린 등); N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염과 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 모노스테아레이트 등); 니코틴아미드와 비이온성 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 K-30, 폴리비닐 알코올, α-시클로덱스트린 등); 니코틴아미드와 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 모노스테아레이트 등); 비이온성 계면활성제 (예를 들면, 틸록사폴, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 모노스테아레이트 등) 와 비이온성 수용성 중합체 (예를 들면, 포비돈 K-30, 폴리비닐 알코올, α-시클로덱스트린 등) 등 일 수 있다.
본 발명의 수용액 제제는 바람직하게는 pH 조정제에 의해서 임의의 pH 로 조정된다. pH 조정제로는, 약학 제제의 제조에 통상 사용되는 것이기만 하면, 모든 pH 조정제가 사용 가능하다. 이러한 pH 조정제의 예는, 예를 들면 염산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 인산 및 아세트산을 비롯한 산 또는 염기이다. 본 발명의 수용액 제제의 pH 에 대해서, 예를 들면 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제는 바람직하게는 약 7.0 이상의 pH, 통상적으로는 약 7.0 내지 약 8.5 의 pH 범위내로 조정된다. 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제에 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 또는 니코틴아미드를 추가로 첨가하는 경우에도, pH 는 약 7.0 내지 약 8.5 의 범위내로 조정하는 것이 바람직하다. 또한, 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제에 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제를 추가로 첨가하는 경우, 약 6.0 내지 약 7.0, 통상적으로는 약 6.0 내지 약 8.5 의 pH 범위에서 안정한 수용액 제제를 제조할 수 있다. 본 발명의 수용액 제제의 가장 바람직한 pH 범위는 약 7.5 내지 8.5 이다.
pH 조정제의 양에 대해서는 특별한 제한이 없으며, 첨가되는 상기 pH 조정제는 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 수용액 제제의 주성분인 아미노글리코시드계 항생물질의 농도는 사용되는 아미노글리코시드계 항생물질의 종류에 따라 다르나, 특별한 제한은 없으며, 통상적으로는 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 최대 농도 약 35.0 w/v%, 바람직하게는 약 10.0 w/v% 의 범위에서 적절히 선택된다. 예를 들면, 토브라마이신의 경우, 그의 농도는 통상적으로 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 최대 농도 약 5.0 w/v%, 바람직하게는 약 1.0 w/v% 의 범위내이다. 토브라마이신의 특히 바람직한 농도는 약 0.3 내지 0.5 w/v% 이다. 황산 젠타마이신의 경우, 그의 농도는 통상적으로 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.1 w/v% 내지 최대 농도 약 10.0 w/v%, 바람직하게는 약 5.0 w/v%, 더욱 바람직하게는 약 1.0 w/v% 의 범위내이다. 황산 젠타마이신의 특히 바람직한 농도는 약 0.3 내지 0.5 w/v% 이다.
아미노글리코시드계 항생물질의 농도는, 사용 목적 및 적용 증상의 정도에 따라 적절히 변경하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수용액 제제의 다른 주성분인 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염의 농도에 대해서는 특별한 제한은 없으나, 통상적으로 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v% 내지 최대 농도 약 0.5 w/v%, 바람직하게는 약 0.2 w/v% 의 범위내이다. 특히 바람직한 농도는 약 0.1 내지 0.2 w/v% 이다.
브롬페낙의 농도는, 사용 목적 및 적용 증상의 정도에 따라 적절히 변경하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염의 농도에 대해서는 특별한 제한은 없으나, 통상적으로 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v% 내지 최대 농도 약 5.0 w/v%, 바람직하게는 약 0.3 w/v% 의 범위내이다.
본 발명의 수용액 제제에 사용되는 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 또는 니코틴아미드의 농도에 대해서는 특별한 제한은 없으나, 통상적으로 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v% 내지 최대 농도 약 5.0 w/v%, 바람직하게는 약 1.0 w/v% 의 범위내이다. 또한, 본 발명의 수용액 제제에 사용되는 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제의 농도에 대해서는 특별한 제한은 없으나, 최소 농도 약 0.01 w/v%, 바람직하게는 약 0.05 w/v% 내지 최대 농도 약 10.0 w/v%, 바람직하게는 약 1.0 w/v% 의 범위내이다.
본 발명의 수용액 제제는 점안액, 점비액, 점이액 또는 주사액의 형태로 적절히 사용될 수 있다.
본 발명의 수용액 제제는 자체 공지의 방법에 의해서, 또는 문헌 [Japanese Pharmacopoeia, 14th Edition, General Rules for Preparations, Liquids and Solutions or Ophthalmic Solutions] 에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
예를 들면, 점안액의 제조에 있어서는, 점안액에 통상 사용되는 첨가제를 용매 (예를 들면, 정제수 또는 주사액용 물) 에 용해시키고, 이 용액에 아미노글리코시드계 항생물질 (예를 들면, 황산 젠타마이신 등) 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하였다. 그 혼합물을 용해시키고, pH 조정제를 사용하여 pH 를 약 7.0 이상, 바람직하게는 약 7.5 내지 약 8.5 로 조정하였다.
대안적으로는, 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, 니코틴아미드, 또는 N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 및 점안액에 통상 사용되는 첨가제를 상기 용매에 첨가하여 용액을 제조할 수 있다. 이 용액에 아미노글리코시드계 항생물질 (예를 들면, 토브라마이신, 황산 젠타마이신 등) 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하고, 생성 용액의 pH 를 약 7.0 이상, 바람직하게는 7.5 내지 8.5 로 조정하였다.
또한, 비이온성 수용성 중합체 또는 비이온성 계면활성제 및 점안액에 통상 사용되는 첨가제를 상기 언급한 용매에 첨가하여 용해시켜 용액을 제조할 수 있다. 이 용액에 아미노글리코시드계 항생물질 (예를 들면, 토브라마이신, 황산 젠타마이신 등) 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하고, 생성 용액의 pH 를 약 6.0 이상, 바람직하게는 7.5 내지 8.5 로 조정하였다.
상기 점안액에 사용되는 첨가제의 예는, 예를 들면 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 글루코스, 프로필렌 글리콜 등), 완충제 (예를 들면, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 카보네이트 완충제, 시트레이트 완충제, 트리스 완충제, 글루탐산, ε-아미노카프로산 등), 보존제 (예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 나트륨 데히드로아세테이트, p-옥시벤조산 에스테르, 나트륨 에데테이트, 붕산 등) 를 포함한다. 이들 첨가제의 양은 이들의 종류 및 용도에 따라 다르나, 이들은 본 발명의 목적을 달성하는 한, 모든 농도로 첨가 및 사용될 수 있다.
점비액, 점이액 또는 주사액의 제조에는, 상기 점안액에 사용되는 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다.
주사액에 통상 사용되는 첨가제의 예는, 예를 들면 안정화제 (예를 들면, 나트륨 에데테이트, 티오글리콜산 등), 무통화제 (예를 들면, 벤질 알코올 등), 등장화제 (예를 들면, 염화나트륨, 글리세린, 농축 글리세린, 만니톨 등), 완충제 (예를 들면, 시트르산 나트륨, 시트르산, 아세트산 나트륨, 인산 수소 나트륨 등) 또는 보존제 (예를 들면, 클로로부탄올 등) 이다.
본 발명의 수용액 제제에는, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 또다른 동일 또는 상이한 종류의 약효 성분을 적절히 첨가할 수 있다.
본 발명의 수용액 제제는 인간, 쥐, 생쥐, 토끼, 소, 돼지, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물에 적용될 수 있다.
본 발명의 수용액 제제는 점안액으로서, 예를 들면 안검염, 맥립종, 결막염, 각막염, 누낭염 등의 치료에 사용될 수 있다. 0.1 w/v% 브롬페낙 나트륨 수화물과 0.3 w/v% 토브라마이신 또는 0.3 w/v% 황산 젠타마이신을 함유하는 점안액을 적용하는 경우의 투여량은 1 회 투여당 1 내지 2 방울 및 1 일 3 내지 6 회 일 수 있다. 증상의 정도에 따라서, 투여 빈도는 적절히 변경될 것이다.
예를 들어 0.1 w/v% 브롬페낙 나트륨 수화물과 0.3 w/v% 토브라마이신 또는 0.3 w/v% 황산 젠타마이신을 함유하는 본 발명의 수용액 제제를, 예를 들면 급성 비염, 급성 부비강염, 부비강염 (축농증) 등의 치료를 위해 점비액 형태로 적용하는 경우, 투여량은 1 회 투여당 1 내지 3 방울 및 1 일 3 내지 6 방울 일 수 있다.
예를 들어 0.1 w/v% 브롬페낙 나트륨 수화물과 0.3 w/v% 토브라마이신 또는 0.3 w/v% 황산 젠타마이신을 함유하는 본 발명의 수용액 제제를, 예를 들면 외이도 진주종, 급성 외이염, 외이의 연골막염, 외이도 봉소염, 이개 봉소염, 악성 외이염, 괴사성 외이염, 녹농균성 외이염, 광범성 외이염, 기타 감염성 외이염, 또는 급성 중이염의 치료를 위해 점이액 형태로 적용하는 경우, 투여량은 1 회 투여당 1 내지 2 방울 및 1 일 3 내지 6 방울 일 수 있다.
본 발명의 수용액 제제에 의한 각종 감염증의 치료를 위해, 예를 들어 0.1 w/v% 브롬페낙 나트륨 수화물과 0.3 w/v% 토브라마이신 또는 0.3 w/v% 황산 젠타마이신을 함유하는 주사액을 적절한 양으로 근육내 또는 피하 적용할 수 있다.
이하에서 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
배합 변화 시험-1
표 1 에 나타낸 처방을 제조하였다. 처방예 1 은 붕산 및 붕사를 일정량의 정제수에 용해시키고, 이 용액에 토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가한 후, 용해시켜 제조하였다. 처방예 2 에 대해서는, 시트르산 나트륨을 처방예 1 에 추가로 첨가한 후, 이것에 정제수를 소정량까지 첨가하였다. 처방예 3 은 붕산 및 붕사를 일정량의 정제수에 용해시키고, 이것에 황산 젠타마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하여 용액을 형성시켜 제조하였다. 이어서, 염산 및 수산화나트륨을 첨가하여 이들 처방예의 pH 값을 조정하였다. 이들 처방예의 외관을 육안으로 관찰하였다.
외관은 하기 기준으로 결정하였다.
투명: 용액이 투명함
탁함: 흑색 배경하에서 관찰할 때, 용액이 누르스름하게 흐림
약간 탁함: 용액의 탁함 정도가 상기 "탁함" 기준보다 낮음
현탁: 흑색 배경하에서 관찰할 때, 미립자가 용액에 부유하고, 용액이 누르스름하게 흐림
혼탁: 배경이 보이지 않을 정도로 미립자가 용액에 부유하거나, 침전물이 생성됨.
조성물 배합액의 처방 (w/v%)
처방예 1 처방예 2 처방예 3
브롬페낙 나트륨 0.1 0.1 0.1
토브라마이신 0.3 0.3 -
황산 젠타마이신 - - 0.3
붕산 1.1 1.1 0.57
붕사 1.1 1.1 2.25
시트르산 나트륨 - 0.3 -
염산 적정량 적정량 적정량
수산화나트륨 적정량 적정량 적정량
정제수 적정량 적정량 적정량
배합 변화 시험의 결과를 표 2 에 나타냈다.
처방예 1 처방예 2 처방예 3
pH 외관 pH 외관 pH 외관
7.83 황색 투명 7.46 황색 투명 7.35 황색 투명
7.61 황색 투명 7.12 황색 투명 7.08 황색 투명
7.27 약간 탁함 6.59 현탁 6.96 약간 탁함
7.16 탁함 6.79 탁함
6.66 현탁 6.49 현탁
표 2 에서 명확한 바와 같이, pH 가 감소함에 따라 탁함 및 현탁이 발생함을 확인하였다. 즉, pH 가 6.6 미만의 범위내인 경우, 처방예 1, 2 및 3 의 어디에서도 침전이 발생하였다. 처방예 1 에서는, pH 를 7.5 이상으로 조정함으로써 황색 투명 용액 제제를 수득하였다. 0.3 w/v% 시트르산 나트륨을 첨가한 처방예 2 에서는, pH 를 7.1 이상으로 조정함으로써 또한 황색 투명 용액 제제를 수득하였다. 처방예 3 의 경우, pH 를 7.1 이상으로 조정함으로써 황색 투명 용액 제제를 수득하였다.
실시예 2
배합 변화 시험-2
표 3 에 나타낸 토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 함유하는 배합액을 제조하였다 (처방예 4). 붕산 및 붕사를 일정량의 정제수에 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가한 후, 용해시켰다. 별도로, 각각의 첨가제를 소정량의 정제수에 첨가하여 용해시켜 첨가제 용액을 제조하였다 (표 4 에 나타냄). 상기 배합액과 첨가제 용액을 1:1 비로 혼합하고, 염산을 첨가하여 혼합물의 pH 를 7.0 으로 조정하였다. 각각의 시료 용액의 외관을 육안으로 관찰하였다. 외관은 실시예 1 에 기재한 기준에 따라서 결정하였다.
배합액의 처방
처방예 4
성분 w/v%
브롬페낙 나트륨 0.2
토브라마이신 0.6
붕산 1.14
붕사 4.5
염산 적정량
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
첨가제 용액중의 각 첨가제의 농도
첨가제 w/v%
무첨가 (정제수) 0
모노에탄올아민 2.0
N-메틸글루카민 2.0
니코틴아미드 2.0
이칼륨 글리실리지네이트 0.2
칼륨 소르베이트 0.4
나트륨 글루타메이트 0.6
N-메틸-2-피롤리돈 2.0
포비돈 K-30 4.0
나트륨 알기네이트 0.2
나트륨 콘드로이틴 설페이트 2.0
폴리소르베이트 80 0.6
틸록사폴 0.6
폴리옥실 40 모노스테아레이트 0.6
벤잘코늄 클로라이드 0.2
나트륨 라우릴 설페이트 0.2
첨가제를 함유하는 배합액의 외관의 시험 결과를 표 5 에 나타냈다.
첨가제 최종 농도 외관
대조 (무첨가) - 탁함
모노에탄올아민 1.0 w/v% 투명
N-메틸글루카민 1.0 w/v% 약간 탁함
니코틴아미드 1.0 w/v% 투명
이칼륨 글리실리지네이트 0.1 w/v% 혼탁
칼륨 소르베이트 0.2 w/v% 탁함
나트륨 글루타메이트 0.3 w/v% 탁함
N-메틸-2-피롤리돈 1.0 w/v% 탁함
포비돈 K-30 2.0 w/v% 투명
나트륨 알기네이트 0.1 w/v% 혼탁
나트륨 콘드로이틴 설페이트 1.0 w/v% 혼탁
폴리소르베이트 80 0.3 w/v% 투명
틸록사폴 0.3 w/v% 투명
폴리옥실 40 모노스테아레이트 0.3 w/v% 투명
벤잘코늄 클로라이드 0.1 w/v% 혼탁
나트륨 라우릴 설페이트 0.1 w/v% 혼탁
상기 표 5 는, 외관이 "투명", "약간 탁함" 및 "탁함" 의 순으로 본 발명의 수용액 제제에 바람직하다는 것을 보여준다. 그러나, "혼탁" 을 갖는 제제는 본 발명의 수용액 제제로서 바람직하지 않다. 표 5 에서 명확한 바와 같이, 모노에탄올아민 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 아민; 니코틴아미드; 포비돈 K-30 과 같은 비이온성 수용성 중합체; 또는 폴리소르베이트 80, 틸록사폴 및 폴리옥실 40 모노스테아레이트와 같은 비이온성 계면활성제를 첨가함으로써, 제제에서의 탁함 발생이 억제 또는 감소되었다.
실시예 3
배합 변화 시험-3
표 6 에 나타낸 황산 젠타마이신 및 브롬페낙 나트륨을 함유하는 배합액을 제조하였다 (처방예 5 및 6). 처방예 5 는 인산 이수소 나트륨 및 농축 글리세린을 일정량의 정제수에 첨가하고, 혼합물을 용해시키고, 이것에 황산 젠타마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가한 후, 용해시켜 제조하였다. 처방예 6 에 대해서는, 붕산 및 붕사를 일정량의 정제수에 첨가하여 용해시키고, 이 용액에 황산 젠타마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 용해시켰다. 별도로, 각각의 첨가제 용액을 표 7 에 나타낸 바와 같이 제조하였다. 각각의 첨가제를 소정량의 물에 첨가하여 용해시켰다. 상기 배합액과 첨가제 용액을 1:1 비로 혼합하였다. 폴리비닐 알코올 및 α-시클로덱스트린은 각각 처방예 5 와 혼합하고, 기타 첨가제는 각각 처방예 6 과 혼합하였다. 염산을 첨가하여 생성 용액 각각의 pH 를 6.5 로 조정하였다. 또한, 폴리소르베이트 80 및 α-시클로덱스트린을 첨가하여 용액의 pH 를 6.0 으로 조정하였다. 이렇게 제조한 혼합액의 외관을 육안으로 관찰하였다. 외관은 실시예 1 에 기재한 기준에 따라서 결정하였다.
성분 배합액의 처방 (w/v%)
처방예 5 처방예 6
브롬페낙 나트륨 0.2 0.2
황산 젠타마이신 0.6 0.6
붕산 - 1.14
붕사 - 4.5
인산 이수소 나트륨 0.2 -
농축 글리세린 5.2 -
염산 적정량 적정량
수산화나트륨 적정량 적정량
정제수 적정량 적정량
첨가제 용액중의 각 첨가제의 농도
첨가제 w/v%
무첨가 (정제수) 0
시트르산 나트륨 0.2
모노에탄올아민 2.0
N-메틸글루카민 2.0
니코틴아미드 2.0
칼륨 소르베이트 0.4
포비돈 K-30 4.0
폴리비닐 알코올 2.0
α-시클로덱스트린 4.0
나트륨 알기네이트 0.2
폴리소르베이트 80 0.6
틸록사폴 0.6
폴리옥실 40 모노스테아레이트 0.6
벤잘코늄 클로라이드 0.2
나트륨 라우릴 설페이트 0.2
배합 변화 시험에서의 첨가제에 의한 용액의 외관을 표 8 에 나타냈다.
첨가제 배합 처방 pH 외관
성분 최종 농도 (w/v%)
대조 (무첨가) - 처방예 6 6.5 현탁
시트르산 나트륨 0.1 처방예 6 6.5 투명
모노에탄올아민 1.0 처방예 6 6.5 투명
N-메틸글루카민 1.0 처방예 6 6.5 약간 탁함
니코틴아미드 1.0 처방예 6 6.5 투명
칼륨 소르베이트 0.2 처방예 6 6.5 현탁
포비돈 K-30 2.0 처방예 6 6.5 투명
폴리비닐 알코올 1.0 처방예 5 6.5 투명
α-시클로덱스트린 2.0 처방예 5 6.5 투명
α-시클로덱스트린 2.0 처방예 5 6.0 투명
나트륨 알기네이트 0.1 처방예 6 6.5 혼탁
폴리소르베이트 80 0.3 처방예 6 6.5 투명
폴리소르베이트 80 0.3 처방예 6 6.0 투명
틸록사폴 0.3 처방예 6 6.5 투명
폴리옥실 40 모노스테아레이트 0.3 처방예 6 6.5 투명
벤잘코늄 클로라이드 0.1 처방예 6 6.5 혼탁
나트륨 라우릴 설페이트 0.1 처방예 6 6.5 혼탁
상기 표 8 에서, 용액의 외관은 "투명", "약간 탁함" 및 "탁함" 의 순으로 본 발명의 수용액 제제에 바람직하다. "현탁" 또는 "혼탁" 을 갖는 제제는 본 발명의 수용액 제제로서 바람직하지 않다. 표 8 에서 명확히 볼 수 있는 바와 같이, 시트르산 나트륨; 모노에탄올아민 및 N-메틸글루카민과 같은 유기 아민; 니코틴아미드; 포비돈, 폴리비닐 알코올 및 α-시클로덱스트린과 같은 비이온성 수용성 중합체; 또는 폴리소르베이트 80, 틸록사폴 및 폴리옥실 40 모노스테아레이트와 같은 비이온성 계면활성제를 첨가함으로써, 제제에서의 탁함 발생이 억제 또는 감소된다. 또한, 비이온성 수용성 중합체로서 α-시클로덱스트린, 또는 비이온성 계면활성제로서 폴리소르베이트 80 을 첨가한 경우, pH 6.0 에서도 침전 생성이 억제되었다.
제제 실시예 1: 점안액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.4 g
붕사 0.8 g
염산 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 7.8
붕사를 약 80 ㎖ 의 정제수에 용해시켰다. 이 용액에 토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 이 용액에 붕산을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 염산으로 용액의 pH 을 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 2: 점이액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.8 g
시트르산 나트륨 0.3 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 8.0
토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 시트르산 나트륨 및 붕산을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 수산화나트륨으로 용액의 pH 를 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 3: 점비액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
황산 젠타마이신 0.3 g
폴리소르베이트 80 0.3 g
인산 이수소 나트륨 0.1 g
농축 글리세린 2.6 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 7.5
인산 이수소 나트륨, 농축 글리세린 및 폴리소르베이트 80 을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 황산 젠타마이신 및 브롬페낙 나트륨을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 이 용액에 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 4: 점안액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.6 g
포비돈 K-30 2.0 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 7.8
토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 포비돈 K-30 및 붕산을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 수산화나트륨으로 용액의 pH 를 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 5: 점안액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.6 g
N-메틸글루카민 1.0 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 7.8
토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 N-메틸글루카민 및 붕산을 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 수산화나트륨으로 용액의 pH 를 조정하고, 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 6: 점안액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.6 g
붕사 0.6 g
포비돈 K-30 1.0 g
N-메틸글루카민 0.1 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 7.8
토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 포비돈 K-30, N-메틸글루카민, 붕산 및 붕사를 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 수산화나트륨으로 용액의 pH 를 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
제제 실시예 7: 점안액
브롬페낙 나트륨 3/2 수화물 0.1 g
토브라마이신 0.3 g
붕산 1.6 g
붕사 0.7 g
벤잘코늄 클로라이드 0.005 g
틸록사폴 0.02 g
포비돈 K-30 1.0 g
나트륨 에데테이트 0.02 g
수산화나트륨 적정량
정제수 적정량
총 부피 100 ㎖
pH 8.0
토브라마이신 및 브롬페낙 나트륨을 약 80 ㎖ 의 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 틸록사폴, 포비돈 K-30, 나트륨 에데테이트, 벤잘코늄 클로라이드, 붕산 및 붕사를 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 수산화나트륨으로 용액의 pH 를 조정하고, 이것에 정제수를 첨가하여 총 부피가 100 ㎖ 가 되게 하였다.
본 발명에 따르면, 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 나트륨 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 투명한 수용액 제제를 수득하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명의 수용액 제제는 예를 들면 점안액으로서, 안검염, 맥립종, 결막염, 각막염, 누낭염 등의 치료에, 또는 점비액으로서, 예를 들면 급성 비염, 급성 부비강염, 부비강염 (축농증) 등의 치료에, 점이액으로서, 예를 들면 외이도 진주종, 급성 외이염, 외이의 연골막염, 외이도 봉소염, 이개 봉소염, 악성 외이염, 괴사성 외이염, 녹농균성 외이염, 광범성 외이염, 기타 감염성 외이염 또는 급성 중이염의 치료에, 또는 주사액으로서 각종 감염증의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (8)

  1. 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염과 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염을 함유하는 수용액 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 시트르산 또는 그의 약리학적 허용염, 모노에탄올아민 또는 그의 약리학적 허용염, N-메틸글루카민 또는 그의 약리학적 허용염, 및 니코틴아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 수용액 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 제제의 pH 가 7.0 내지 8.5 의 범위내인 수용액 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 비이온성 수용성 중합체 및 비이온성 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 수용액 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 제제의 pH 가 6.0 내지 8.5 의 범위내인 수용액 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노글리코시드계 항생물 질이 토브라마이신 또는 젠타마이신인 수용액 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액 제제중의 아미노글리코시드계 항생물질 또는 그의 약리학적 허용염의 농도가 최소 0.01 w/v% 내지 최대 35.0 w/v% 의 범위내이고, 수용액 제제중의 브롬페낙 또는 그의 약리학적 허용염의 농도가 최소 0.01 w/v% 내지 최대 0.5 w/v% 의 범위내인 수용액 제제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 점안액, 점비액, 점이액 또는 주사액인 수용액 제제.
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