[go: up one dir, main page]

KR20060113922A - 살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물 - Google Patents

살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20060113922A
KR20060113922A KR1020067009103A KR20067009103A KR20060113922A KR 20060113922 A KR20060113922 A KR 20060113922A KR 1020067009103 A KR1020067009103 A KR 1020067009103A KR 20067009103 A KR20067009103 A KR 20067009103A KR 20060113922 A KR20060113922 A KR 20060113922A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
general formula
compound
pyridine compound
producing
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020067009103A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100770517B1 (ko
Inventor
히로키 고라이
요시오 이가라시
히로부미 노베시마
사토시 메토키
Original Assignee
타마 가가쿠 고교 가부시키가이샤
히로키 고라이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2004142749A external-priority patent/JP4381220B2/ja
Priority claimed from JP2004180648A external-priority patent/JP4152353B2/ja
Application filed by 타마 가가쿠 고교 가부시키가이샤, 히로키 고라이 filed Critical 타마 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20060113922A publication Critical patent/KR20060113922A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100770517B1 publication Critical patent/KR100770517B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

입수가 용이한 피리딘 화합물을 출발원료로 하여, 간편하고 저렴하게 신규 살균성 피리딘 화합물을 제공할 수 있는, 하기 일반식(7){식중, R1 및 R4는, 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 동일 또는 다른 알킬기이고, R2 및 R5는, 수소원자, 동일 또는 다른 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R3은, 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기이고, R6은, 탄소수 1∼18의 직쇄 또는 분기의 알킬기이고, Z는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R7기(R7은, 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기)이다.}로 표시되는 살균성 피리딘 화합물 및 그 제조방법이다:

Description

살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물{METHOD FOR PRODUCING BACTERICIDAL PYRIDINE COMPOUND AND BACTERICIDAL PYRIDINE COMPOUND}
본 발명은, 살균성을 갖는 신규 피리딘 화합물 및 그 공업적 제조방법에 관한 것이다.
세균이나 진균류 등에 항균활성을 발휘하는 비스 제 4 급 암모늄염 화합물은 오래 전부터 알려져 있고, 현재도 항균제로서 널리 실용화되고 있다. 그러나, 현재 이용되고 있는 항균성의 비스 제 4 급 암모늄염 화합물은, 통상, 항균활성은 우수하지만, 동시에 상기 화합물의 생분해 생성물의 잔류독성도 높기 때문에, 그 화합물의 실제의 사용에 관해서는, 환경에 대한 안전성과 물에 대한 용해성 및 안정성에 문제가 있고, 그 적용 범위에는 제한이 있었다. 또한, 종래의 비스 제 4 급 암모늄염 화합물은, 그 항균력이 당질, 단백질 및 지방질 등에 길항되고, 그 항균력이 pH가 낮은 (산성)영역에서는 저하하고, 또한 상기 화합물의 세포 아포(芽胞)에 효과가 없는 등의 결점이 있었다.
따라서, 하기 일반식(A) 및 (B)로 표시되는 비스 제 4 급 암모늄염 화합물(특허문헌 1)이나,
일반식 (A)
Figure 112006032748026-PCT00001
일반식 (B)
Figure 112006032748026-PCT00002
(상기 식중, Y는 피리딘환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환 또는 티아졸린환을, R1은 탄소수 2∼10의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를, R2는 Y의 질소원자에 결합한 탄소수 6∼18의 알킬기를 나타내고, 모두 치환기를 포함해도 좋다. X는 음이온을 나타낸다.)
하기 일반식(C)으로 표시되는 비스 제 4 급 암모늄염 화합물(특허문헌 2),
일반식 (C)
Figure 112006032748026-PCT00003
(상기 식중, Z는 피리딘환을 나타내고, R1 및 R2는 동일 또는 다르고, 각각 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고, R3은 탄소수 3∼18의 알케닐렌기를 나타내고, R4는 Z의 환(環)질소원자에 결합한 탄소수 6∼18의 알킬기 또는 알케닐기를 나타내고, X는 음이온을 나타낸다.)
하기 일반식(D)로 표시되는 비스 제 4 급 암모늄염 화합물(특허문헌 3)이 보 고되고 있다.
일반식 (D)
Figure 112006032748026-PCT00004
(상기 식중, Z는 피리딘환 또는 퀴놀린환을, R3은 탄소수 2∼18의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를, R4는 Z의 질소원자에 결합한 탄소수 6∼18의 알킬기를 나타내고, 모두 치환기를 포함해도 좋다. R1 및 R2는 동일 또는 다르고, Z의 질소원자 이외의 원자에 결합한 탄소수 1∼3의 알킬기, 수산기, 아미노기, 탄소수 1∼3의 알콕시기 또는 수소원자를, X는 음이온을 각각 나타낸다.)
특허문헌 1 : 일본 특허공개공보 평성 8-301703호
특허문헌 2 : 일본 특허공개공보 평성10-095773호
특허문헌 3 : 일본 특허공개공보 평성6-321902호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
상기의 종래 공지의 비스 제 4 급 암모늄염 화합물보다 항균활성에 매우 뛰어나고, 또한 생분해 후의 화합물은, 잔류독성이 적고, 지구환경을 생각하는 비스 제 4 급 암모늄염 화합물의 개발이 강하게 요구되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 입수가 용이한 피리딘 화합물을 출발원료로 하여, 간편하고 저렴하게 신규 살균성 피리딘 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 하기 일반식(7)
일반식(7)
Figure 112006032748026-PCT00005
{단, 상기 일반식(7)에 있어서, R1 및 R4는, 탄소수 1∼4의 직쇄(linear) 또는 분기(branched)의 동일 또는 다른 알킬기이고, R2 및 R5는, 수소원자, 동일 또는 다른 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R3은, 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기이고, R6은, 탄소수 1∼18(특히 바람직하게는, 탄소수 8, 10 또는 12)의 직쇄 또는 분기의 알킬기이고, Z는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R7기(R7은, 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기이다)이다.}으로 표시되는 살균성 피리딘 화합물 및 그 제조방법을 제공한다. 상기 화합물은 항균성 화합물로서 유용하다.
상기 화합물을 제조하는 경우, 이하의 2개의 공정으로 크게 구별된다. 한편, 이하의 설명에서 R1∼R7 및 Z는 상기와 동일한 의미를 가지므로, 이하에서는 R1∼R7 및 Z의 설명은 생략한다.
즉,
1) 일반식(5)
Figure 112006032748026-PCT00006
로 표시되는 피리딘 화합물의 합성.
2) 상기 일반식(5)의 화합물과 일반식(6)
일반식(6)
R6-Z
으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물의 반응에 의한 상기 일반식(7)의 살균성 피리딘 화합물의 합성.
본 발명자들은, 최초로, 상기 일반식(5)로 표시되는 신규 피리딘 화합물의 합성방법에 대해 이하의 계획을 입안하였다. 즉, 일반식(1)
일반식(1)
Figure 112006032748026-PCT00007
(단, 식중의 A는, 염기의 작용에 의해 이탈기(leaving group)로서 기능하여, 알킬 양이온을 생성할 수 있는 치환기이고, R1 및 R2는 상기와 같고, X는 무기 또는 유기의 프로톤산의 대음이온(counter anion)이고, m은 0∼1이다)로 표시되는 피리딘 화합물(m=O) 또는 그 염(m=1)과 하기 일반식(2)
일반식(2)
HO-R3-OH
로 표시되는 디올류의 구핵(求核) 치환반응에 의한 에테르 결합생성이다. 이 경우, 디올류는 염기에 의해 알콕사이드를 생성하여 활성화될 필요가 있다. 상기 일반식(1)의 염을 사용했을 경우에는, 그 염을 중화하기에 충분한 염기가 더 필요하다.
본 발명자들은, 본 계획에 따라,
1) 이탈기로서 기능하는 치환기의 선택.
2) 이탈을 가능하게 하는 염기의 선택.
3) 이탈을 가능하게 하는 용매종류의 선택.
4) 고선택적인 반응조건의 선택.
을 주된 목적으로 하여 예의 연구를 진행시킨 결과, 하기 일반식(3)
일반식(3)
Figure 112006032748026-PCT00008
로 표시되는 피리딘 화합물의 효율적인 제조방법을 발견하였다.
다음에, 본 발명자들은, 상기 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물과 하기 일반식(4)
일반식(4)
Figure 112006032748026-PCT00009
(단 식중의 B는 염기의 작용에 의해 이탈기로서 기능하고, 알킬 양이온을 생성할 수 있는 치환기이고, Y는 무기 또는 유기의 프로톤산의 대음이온이고, R4 및 R5는 상기와 같고, B는 상기 A와 동일해도 달라도 좋고, Y는 상기 X와 동일해도 달라도 좋고, R4는 상기 R1과 동일해도 달라도 좋고, R5는 상기 R2와 동일해도 달라도 좋고, n은 0∼1이고, 상기 m과 동일해도 달라도 좋다)로 표시되는 피리딘 화합물(n=O) 또는 그 염(n=1)의 구핵 치환반응에 의한 제 2 에테르 결합의 생성에 있어서,
1) 이탈기로서 기능하는 치환기의 선택.
2) 이탈을 가능하게 하는 염기의 선택.
3) 이탈을 가능하게 하는 용매종류의 선택.
4) 고선택적인 반응조건의 선택.
에 착안하여 예의 검토를 진행시켰다. 상기 반응에 있어서, 상기 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물은 염기에 의해 알콕사이드를 생성하여 활성화될 필요가 있다. 또한, 상기 일반식(4)의 염을 사용하는 경우는, 그 염을 중화하는데 충분한 염기가 필요하게 된다. 여러 가지 검토의 결과, 본 발명자들은, 상기 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물의 효율적인 제조방법을 발견하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다. 한편, 이하의 설명에 있어서, A, B, X, Y, m 및 n은 상기와 동일 의미를 갖기 때문에, 이하에서는 A, B, X, Y, m 및 n의 설명은 생략한다.
마지막으로, 본 발명자들은 상기 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 할로겐화알킬 또는 술폰산에스테르의 반응에 의한, 원하는 상기 일반식(7)로 표시되는 살균성 피리딘 화합물의 합성조건에 대해 예의 검토한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은, 하기 일반식(1)
일반식(1)
Figure 112006032748026-PCT00010
으로 표시되는 피리딘 화합물과, 하기 일반식(2)
일반식(2)
HO-R3-OH
으로 표시되는 디올류를, 강염기의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식(3)
일반식(3)
Figure 112006032748026-PCT00011
으로 표시되는 피리딘 화합물을 제조하고, 상기 화합물과 하기 일반식(4)
일반식(4)
Figure 112006032748026-PCT00012
으로 표시되는 피리딘 화합물을 강염기의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식(5)
일반식(5)
Figure 112006032748026-PCT00013
으로 표시되는 피리딘 화합물을 제조하여, 그 화합물과 하기 일반식(6)
일반식(6)
R6-Z
으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(7)
일반식(7)
Figure 112006032748026-PCT00014
으로 표시되는 신규 살균성 피리딘 화합물 및 그 제조방법을 제공한다.
상기 일반식(7)에 포함되는 화합물 중에서 특히 유효한 살균성 화합물은, 하기 일반식(8), 일반식(9) 및 일반식(10)으로 표시되는 화합물이다.
일반식(8)
Figure 112006032748026-PCT00015
일반식(9)
Figure 112006032748026-PCT00016
{상기 식중의 Z는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R1기(R1은, 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기이다)이다.}
일반식(10)
Figure 112006032748026-PCT00017
(상기 식중의 R은 -(CH2)9CH3기 또는 -(CH2)11CH3기이고, Z는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R1기(R1은, 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기이다)이다.}
본 발명에 의하면, 입수가 용이한 피리딘 화합물을 출발원료로 하여, 간편하고 저렴하게 신규 살균성 피리딘 화합물을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
다음에 바람직한 실시형태를 들어 본 발명을 더 자세하게 설명한다.
상기 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물에 있어서, A로 표시되는 곳의 염기의 작용에 의해 이탈기로서 기능하여, 카르보 양이온을 생성할 수 있는 치환기로서는, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 저급 알킬술포닐옥시기로서는 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기 등이, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐옥시기로서는, 벤젠술포닐옥시기, 4-메틸벤젠술포닐옥시기, 4-메톡시벤젠술포닐옥시기, 4-클로로벤젠술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 기(基) A로서는 특히 염소원자가 바람직하다.
일반식(1)에 있어서, R1로 표시되는 곳의 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 알킬기로서는, -CH2-기, -(CH2)2-기, -(CH2)3-기, -(C2H)4-기, -CH3CH-기, -(CH3)2C-기, -(CH3CH2)C(CH3)-기 등을 들 수 있고, 특히 -CH2-기가 바람직하다. R2는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다. 치환기 R1 및 R2의 치환위치는 특별히 한정되지 않지만, R1이 -CH2-기이고, R2가 수소원자인 것이 특히 바람직하다.
또한, 일반식(1)에 있어서, X는 염소 음이온, 브롬 음이온, 요오드 음이온, 저급 알킬술포닐옥시 음이온, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐옥시 음이온, 저급 알킬카르복시 음이온, 치환 또는 무치환의 벤젠카르복시 음이온 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 X는 염소 음이온이다. 여기서, 저급 알킬술포닐옥시 음이온으로서는, 메탄술포닐옥시 음이온, 에탄술포닐옥시 음이온 등을 들 수 있고, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐옥시 음이온으로서는, 벤젠술포닐옥시 음이온, 4-메틸벤젠술포닐옥시 음이온, 4-메톡시벤젠술포닐옥시 음이온, 4-클로로벤젠술포닐옥시 음이온 등을 들 수 있다. 한편, 저급 알킬카르복시 음이온으로서는, 아세톡시 음이온, 프로피오닐옥시 음이온 등을 들 수 있고, 치환 또는 무치환의 벤젠카르복시 음이온으로서는, 벤조일옥시 음이온, 4-메틸벤조일옥시 음이온, 4-메톡시벤조일옥시 음이온, 4-클로로벤조일옥시 음이온 등을 들 수 있다.
일반식(1)에 있어서, m=O의 경우는, 일반식(1)의 화합물은 유리의 피리딘 염기이고, m=1의 경우는 대응하는 여러 가지의 무기산염 또는 유기산염이다.
출발원료의 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물은, 여러 가지의 방법으로 입수 가능하다. 예를 들면, 2-클로로메틸피리딘, 3-클로로메틸피리딘, 4-클로로메틸피리딘 등의 유리염기 및 그 염, 2-브로모메틸피리딘, 3-브로모메틸피리딘, 4-브로모메틸피리딘 등의 유리염기 및 그 염, 2-요오드메틸피리딘, 3-요오드메틸피리딘, 4-요오드메틸피리딘 및 그 염, 2-(메탄술포닐옥시)메틸피리딘, 3-(메탄술포닐옥시)메틸피리딘, 4-(메탄술포닐옥시)메틸피리딘 등의 유리염기 및 그 염, 2-(벤젠술포닐옥시)메틸피리딘, 3-(벤젠술포닐옥시)메틸피리딘, 4-(벤젠술포닐옥시)메틸피리딘 등의 유리염기 및 그 염 등을 사용할 수 있다. 특히, 3-클로로메틸피리딘 및 4-클로로메틸피리딘이 바람직하다.
일반식(2)에 있어서, R3이 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 갖는 디올류는, 여러 가지의 방법으로 입수 가능하고, 본 발명에 사용할 수 있다. 예를 들면, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,2-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,2-부탄디올, 2,3-부탄디올, 1,5-펜탄디올, 1,6-헥산디올, 1,8-옥탄디올, 1,10-데칸디올, 2-메틸-2,4-펜탄디올, 2-에틸-1,3-헥산디올 등의 디올류나 2-부텐-1,4-디올과 같은 불포화 결합을 갖는 디올류, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜과 같은 에테르 결합을 갖는 디올류도 사용할 수 있다.
특히 바람직한 것은 1,4-부탄디올이다.
일반식(2)로 표시되는 디올류에 대해서, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염의 사용량은 1당량몰 내지 1.5당량몰이 바람직하고, 1당량몰 내지 1.1당량몰이 더 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(2)로 표시되는 디올류의 반응에 의해 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물을 제조할 때에는, 여러 가지의 반응조건이 가능하다. 본 반응의 실시에는 강염기의 존재가 필수이며, 이것은 일반식(2)로 표시되는 디올류가 대응하는 알콕사이드를 생성하는 것이 중요하기 때문이다. 본 반응에 사용할 수 있는 강염기로서는, 금속리튬, 금속칼륨, 금속나트륨 및 그 수소화물, 금속리튬, 금속칼륨 또는 금속나트륨의 수산화물, 메틸리튬, 부틸리튬 등의 알킬리튬류, 페닐리튬, 리튬터셔리부톡사이드, 칼륨터셔리부톡사이드, 나트륨터셔리부톡사이드 등의 제 3 급 알칼리금속 알콕사이드를 들 수 있고, 경제성, 안전성 및 간편성으로부터, 나트륨터셔리부톡사이드 및 칼륨터셔리부톡사이드가 적합하다. 한편, 강염기로서 상기 알칼리금속의 수산화물을 이용하는 경우에는, 제 4 급 암모늄염 등의 상관 이동촉매를 이용하는 것에 의해, 상기 피리딘 화합물과 디올류와의 반응속도를 가속시킬 수 있으므로 바람직하다. 이러한 강염기는 단독으로 이용해도, 2종 이상 조합하여 이용해도 상관 없다.
본 반응에 있어서는, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물의 유리염기를 원료로서 사용하는 경우, 사용하는 강염기는 약 1당량몰이다. 또한, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물이 염을 형성하고 있는 경우는, 사용하는 강염기는, 염을 중화하기에 충분한 약 1당량몰과 원하는 반응에 소비되는 약 1당량몰을 합한 약 2당량몰이다. 다만, 전화율이 낮은 경우는, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물이 소실할 때까지, 강염기를 추가해도 지장 없다. 염을 중화할 때에 사용하는 강염기와 원하는 반응에 사용하는 강염기는, 동일해도 달라도 지장 없다. 본 반응의 실시에 있어서는, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물이 강염기와의 접촉에 의해서 변화하기 쉽기 때문에, 미리, 일반식(2)로 표시되는 디올류와 강염기의 반응에 의해 알콕사이드를 생성시키고, 그 알콕사이드와 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물을 처리하거나, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(2)로 표시되는 디올류를 미리 혼합해 두고, 이어서, 혼합물중에 강염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물이 염을 형성하고 있는 경우는, 그 화합물을 유리화시킬 수 있는 양의 강염기를 사전에 첨가하여, 상술의 순서로 처리하는 것이 가능하다.
본 반응은, 통상, 여러 가지의 용매의 존재하에 실시할 수 있지만, 원하는 반응에 악영향을 미치지 않고, 또한, 원하는 반응에 대해 양호한 전화율 및 선택율을 주는 용매로서는, 비프로톤성 극성용매의 사용이 바람직하다. 비프로톤성 극성용매로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 환상 에테르계 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피로돈, 디메틸이미다졸리디논 등의 아미드계 용매 등이 적합하게 사용되지만, 경제성, 후처리의 간편함 등을 고려하면, 디메틸포름아미드가 가장 적합한 용매이다. 이러한 용매는, 단독으로 이용해도, 2종 이상을 혼합하여 이용해도 지장 없다. 용매의 사용량은, 원료인 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염의 용해도 및 일반식(2)로 표시되는 디올류의 용해도 및 반응중에 생성하는 알칼리 금속염의 분산형태를 감안하여, 적당히 선택할 수 있다.
본 반응의 온도는, -20℃ 내지 사용하는 용매의 상압에 있어서의 비점까지를 선택할 수 있다. 바람직한 반응온도는, -20℃부터 실온이며, 더 바람직한 반응온도는, -10℃부터 10℃이다. 반응의 진행은, 박층 크로마토그래피나 고속액체 크로마토그래피 등으로 추적할 수 있고, 원료의 소실로서 반응의 종료를 확인할 수 있다.
본 반응에 의해서 얻어진, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물은 상법에 의해, 반응혼합물로부터 추출할 수 있다. 예를 들면, 반응 종료후의 혼합물을 고액(固液)분리하는 것에 의해 생성한 알칼리 금속염을 제거하고, 모액을 감압하에 농축한 후, 잔액을 물에 분산 후에 추출하여, 추출액을 감압 농축하면 좋다. 보다 고순도의 화합물은, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물의 염산염, 초산염, 황산염 등의 무기 또는 유기산의 염을 생성시키고, 필요에 의해 이들의 재결정을 실시한 후에 염을 중화하여, 상법으로 처리하는 것으로 얻을 수 있다.
이어서, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물을, 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과 강염기의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염으로서는, 상술의 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과 같은 화합물을 선택할 수 있다. 이 경우, 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염에 있어서, R1≠R4 또는 R2≠R5의 경우에는, 얻어진 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물은 2개의 피리딘환에 있어서, 피리딜알킬기 또는 환상의 치환기가 다른 화합물이 되고, R1=R4이고, R2=R5의 경우에는, 얻어진 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물은, 2개의 피리딘환에 있어서, 피리딜알킬기 또는 환상의 치환기가 동일한 화합물이 된다.
또한, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물의 제조에 있어서, 사용하는 일반식(2)로 표시되는 디올류가 대조형의 디올인 경우, 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염에 있어서, R1=R4이고, R2=R5의 경우에는, 얻어진 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물은, 좌우 대칭의 구조를 갖는 화합물이 된다.
일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물은, 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 단리(單離)하는 일 없이 제조하는 것도 가능하다. 예를 들면, 상술과 같은 조작으로 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물을 반응계에 생성시키고, 이어서, 강염기의 존재하에 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물을 작용시키면 좋다. 이 방법은, 일반식(4) 및 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염에 있어서, R1=R4이고, R2=R5의 경우 유효하고, 또한, A=B이고, X=Y인 경우에는 매우 유효한 수단이다.
일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염의 사용량은, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물에 대해서, 1∼1.5당량의 사용이 바람직하고, 또한, 1∼1.1당량의 사용이 바람직하다.
상술한 바와 같이, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염의 반응에 있어서는, 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염이 강염기와의 접촉에 의해서 변화하기 쉽기 때문에, 미리, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물과 강염기의 반응에 의해, 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 알콕사이드를 생성시킨 후에 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물을 가하거나, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물을 미리 혼합해 두고, 이어서, 강염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물이 염을 형성하고 있는 경우는, 그 화합물을 유리화시킬 수 있는 양, 통상은 약 1당량몰의 강염기를 사전에 첨가하여, 상술의 순서로 처리하는 것이 가능하다.
본 반응에 있어서는, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과, 일반식(2)로 표시되는 디올류의 반응에서 선택한 강염기의 사용이 가능하고, 그것들은 단독으로 이용해도 2종 이상을 조합하여 이용해도 지장 없다. 강염기의 사용량은, 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물이 유리염기의 경우, 그 약 1당량몰이 바람직하다. 다만, 전화율이 낮은 경우는, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물 및 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물이 소실될 때까지, 강염기를 추가해도 지장 없다.
본 반응에 있어서는, 일반식(1)로 표시되는 피리딘 화합물 또는 그 염과 일반식(2)로 표시되는 디올류의 반응에 있어서 선택한 용매의 사용이 가능하고, 그것들은 단독으로 이용해도, 2종 이상을 조합하여 이용해도 지장 없다. 용매의 사용량은, 일반식(3)으로 표시되는 피리딘 화합물 및 일반식(4)로 표시되는 피리딘 화합물 및 그 염의 용해도나 반응중에 생성하는 알칼리 금속염의 분산형태에 의해, 적당히 선택할 수 있다.
본 반응은, -20℃ 내지 사용하는 용매의 상압하에서의 비점까지를 선택할 수 있다. 바람직한 반응온도는, -20℃부터 실온이고, 더 바람직한 반응온도는, -10℃부터 10℃이다. 반응의 진행은, 박층 크로마토그래피나 고속액체 크로마토그래피로 추적할 수 있고, 원료의 소실에 의해 반응의 종료를 확인할 수 있다. 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물은, 상법에 의해 반응혼합물로부터 추출하는 것이 가능하다. 상기 화합물이 결정성인 경우, 재결정을 실시함으로써 보다 고순도의 화합물을 얻을 수 있다. 상기 화합물이 비결정성인 경우, 상기 화합물의 1염산염, 2염산염, 1초산염, 2초산염 등의 무기 또는 유기산염을 생성시키고, 필요에 따라서 이들의 재결정을 실시한 후에 염을 중화하여, 상법에 의해 추출함으로써, 고순도의 화합물을 얻을 수 있다.
이어서, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물을 반응시키는 것에 의해, 원하는 일반식(7)로 표시되는, 살균성 피리딘 화합물을 얻을 수 있다. 일반식(6)에 있어서, R6은 탄소수 1∼18(특히 바람직하게는, 탄소수 8, 10 또는 12)의 직쇄 또는 분기의 알킬기를 선택할 수 있고, Z는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 할로겐원자 또는 OSO2R7기로 표시되는 치환의 술포닐옥시기를 선택할 수 있다. 이 때, R7은 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기를 선택할 수 있다. 예를 들면, 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물로서는, 탄소수1∼18(특히 바람직하게는, 탄소수 8, 10 또는 12)의 염화알킬, 브롬화알킬, 요오드화알킬 등을 들 수 있고, 술폰산에스테르로서는 탄소수 1∼18(특히 바람직하게는, 탄소수 8, 10 또는 12)의 지방족 알코올의 저급 알킬술폰산에스테르, 치환 또는 무치환의 벤젠술폰산에스테르를 들 수 있다.
본 반응에 있어서, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물에 대한 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물의 사용량은, 이론적으로 2당량몰이다. 다만, 전화율이 낮은 경우, 일반식(6)의 화합물을 더 많이 이용해도 지장 없고, 크게 과잉으로 이용했을 경우는, 회수하여 재사용하는 것도 가능하다.
일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물과 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물의 반응에 있어서는 용매의 사용이 가능하다. 바람직한 용매로서는, 저급 지방족 알코올, 비프로톤성 극성용매를 들 수 있고, 구체적으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸술폭시드 등을 사용할 수 있다. 디메틸포름아미드는, 상기 반응의 전화율 및 선택율이 양호한 것, 후처리가 간편한 것, 경제성이 뛰어난 것 등으로부터 가장 바람직한 용매이다.
이러한 용매는, 단독으로 이용해도, 2종 이상을 혼합하여 이용해도 지장 없다. 용매의 사용량은, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물, 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물의 상기 용매에의 용해도를 고려하여 적당히 선택할 수 있다.
한편, 상기 반응은, 용매를 사용하지 않고, 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물을 과잉으로 사용하여 실시하는 것도 가능하다. 이 경우, 반응 종료후에, 미반응의 일반식(6)으로 표시되는 화합물은, 반응혼합물로부터 분리, 회수하여 재사용할 수 있어, 매우 효율적이고 경제적이다.
본 반응은, 0℃ 내지 사용하는 용매 또는 일반식(6)으로 표시되는 화합물의 상압에 있어서의 비점에서 실시할 수 있다. 바람직한 온도는, 실온에서부터 100℃이고, 더 바람직한 온도는, 40℃에서 80℃이다. 반응의 진행은, 고속액체 크로마토그래피 등으로 추적할 수 있고, 원료의 소실과 목적으로 하는 일반식(7)의 살균성 피리딘 화합물의 생성량으로부터 반응의 종료를 판단할 수 있다.
또한, 상기 반응은, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물을 단리하는 일 없이, 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물을 함유하는 반응혼합물에 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 첨가하여 연속적으로 실시하는 것도 가능하다. 이 경우, 일반식(5)의 화합물의 제조에 사용한 용매를 그대로 사용하면 좋다.
일반식(7)로 표시되는 살균성 피리딘 화합물은, 상법에 의해 추출하는 것이 가능하고, 상온에서 고체의 화합물은, 적절한 용매계로부터의 결정화가 가능하다. 또한, 이 경우, 적절한 용매계를 선택하는 것에 의해, 재결정에 의한 정제가 가능하고, 고순도의 목적물을 얻을 수 있다.
이하의 실시예에서 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
<실시예 1>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(3-A)의 합성]
Figure 112006032748026-PCT00018
DMF(디메틸포름아미드) 75ml에 1,4-부탄디올 8.24g(91.43mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 10.3g(91.79mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다.
이 슬러리액에 -8∼3℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 1.0g(6.10mmol) 및 칼륨tert-부톡시드 0.68g(6.06mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 15회 반복하여, 전체량으로 3-클로로메틸피리딘염산염 15.0g(91.45mmol) 및 칼륨tert-부톡시드 10.2g(90.9mmol)을 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크가 소실될 때까지, 칼륨tert-부톡시드를 5℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 칼륨tert-부톡시드는 1.13g (10.07mmol)이었다.
반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 30ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거(留去)하여 유상(油狀)의 조(crude) 생성물{화합물(3-A)} 17.1g을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(3-A)의 면적%는 76.0%이었다.
상기 화합물(3-A)의 조생성물을 물 30ml에 용해하여, 톨루엔으로 세정하였다. 그 후, 물층에 식염 6g을 가하고, 디클로로메탄 20ml×2로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 탈수 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(3-A) 9.21g{수율(1,4-부탄디올로부터): 57.2%}를 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하 면, 면적%는 99.4%이었다. (1H-NMR(CDCl3): δ1.67-1.75(4H,m,-(CH 2)2-), δ2.35 (1H,s,OH), δ3.52-3.56(2H,t,J=6.0Hz,CH 2), δ3.64-3.68(2H,t,J=6.0Hz,CH 2), δ4.52(2H,s,CH 2), δ7.27-7.31(1H,m,aromH), δ7.66-7.70(1H,m,aromH), δ8.52-8.56 (2H,m,aromH×2), MS(APCl): m/z=182[M+H+])
HPLC (조건 1)
· 컬럼 : Inertsil ODS-3(GL Sciences) 4.6mmΦ×250mm
· 컬럼온도 : 15℃ 부근의 일정온도
· 이동상 : A-0.5% 초산암모늄 수용액, B-아세토니트릴 A:B=70:30(일정)
· 유량 : 1.0ml/min
· 검출기 : UV254nm
· 주입량 : 20μL
<실시예 2>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(5-A)의 합성]
DMF 25ml에 상기 화합물(3-A) 5.0g(27.59mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 3.1g(27.63mmol)을 첨가하였다. 이 슬러리에 5∼6℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 0.5g(3.05mmol) 및 칼륨tert-부톡시드 0.34g(3.03mmol)을 교대로 첨가 하고, 이것을 9회 반복하여, 전체량으로 3-클로로메틸피리딘염산염 4.5g (27.43mmol) 및 칼륨tert-부톡시드 3.06g(27.27mmol)을 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 칼륨tert-부톡시드를 5℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 칼륨tert-부톡시드는 0.62g(5.53mmol)에서 이었다.
반응혼합물을 고액 분리하여, 케이크를 DMF 30ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 20ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상물 5.8g을 얻었다. 이 조생성물 0.5g에 대해서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름-메탄올)로 정제를 실시하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 0.3g을 얻었다. (1H-NMR : δ1.70-1.74(4H,m,-(CH 2)2-), δ3.50-3.54(4H,m,CH 2×2), δ4.51(4H,s,CH 2×2), δ7.25-7.29(2H,dd,J=4.9Hz,7.9Hz,aromH×2), δ7.65-7.69 (2H,dt,J=1.7Hz, 7.9Hz,aromH×2), δ8.52-8.57(4H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz,aromH×4), MS(APCl): m/z=273 [M+H+])
<실시예 3>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(7-A)의 합성]
Figure 112006032748026-PCT00020
상기 화합물(5-A) 5.0g(18.36mmol)에 옥틸브로마이드 35.5g(183.8mmol)을 가하여 70∼80℃에서 20시간 반응을 실시하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물보다 상층의 옥틸브로마이드층을 분리하고, 하층 유상물을 아세토니트릴-초산에틸=1:3(v/v) 혼합액에 주입하였다. 혼합물을 냉각하여, 석출결정을 0℃에서 여과하고, 감압건조를 실시하여, 회백색 결정 9.7g{조(粗)수율(상기 화합물(5-A)로부터): 85%}을 얻었다.
얻어진 결정 2g에 대해 아세토니트릴-초산에틸=1:3(v/v) 혼합액으로 재결정을 실시하여, 미회백색 결정의 화합물(7-A) 1.6g을 얻었다.(m.p.52∼53℃, 1H-NMR (d6-DMSO): δ0.82-0.89(6H,t,J=5.3Hz,CH 3×2), δ1.25-1.34(20H,m,-(CH 2)5×2), δ1.77-1.80(4H,m,-(CH 2)2-×2), δ2.04-2.09(4H,t,J=7.0Hz,CH 2×2), δ3.70-3.72 (4H,t,J=5.9Hz,CH 2×2), δ4.67-4.71(4H,t,J=7.0Hz,CH 2×2), δ4.84(4H,s,CH 2×2), δ8.11-8.15(2H,dd,J=6.0Hz,8.0Hz,aromH×2), δ8.56-8.59(2H,d,J=8.0Hz, aromH×2), δ8.69-8.92(4H,dd,J=6.0Hz,13.1Hz,aromH×4), MS(ESI):m/z=579[M-Br]+).
HPLC (조건 2)
· 컬럼: Inertsil ODS-3(GL Sciences) 4.6mmΦ×250mm
· 컬럼온도 : 15℃ 부근의 일정온도
· 이동상 : A-0.5% 초산암모늄 수용액, B-아세토니트릴 A : 70%(12min 유지)→(10min)→A:50%(14min 유지)→A:70%
· 유량 : 1.0ml/min
· 검출기 : UV254nm
· 주입량 : 20μL
<실시예 4>
[상기 화합물(5-A)의 합성: 1,4-부탄디올칼륨염-DMF 슬러리에 3-클로로메틸피리딘-DMF 슬러리를 적하]
DMF 20ml에 1,4-부탄디올 1.37g(15.20mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 1.71g(15.24mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다.
한편, DMF 15ml에 3-클로로메틸피리딘염산염 2.5g(15.24mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 1.71g(15.24mmol)을 첨가하였다. 1,4-부탄디올-DMF 슬러리에 3-클로로메틸피리딘-DMF 슬러리를 -17∼-14℃에서 적하하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘의 피크가 확인되었으므로, 칼륨tert-부톡시드를 -10℃ 이하에서 3-클로로메틸피리딘의 피크가 소실될 때까지 첨가하였다. 3-클로로메틸피리딘의 피크 소실확인 후, 반응혼합물에 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 1.71g(15.24mmol)을 첨가하여, 먼저 조제한 것과 동량의 3-클로로메틸피리딘-DMF 슬러리를 -20∼-17℃에서 적하하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘의 피크가 확인되었으므로, 칼륨tert-부톡시드를 -10℃ 이하에서 3-클로로메틸피리딘의 피크가 소실될 때까지 첨가하였다. 3-클로로메틸피리딘의 피크 소실확인 후, 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 25ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다.
이 농축잔액에 디클로로메탄 20ml를 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 3.79g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 91.8%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A )의 면적%는 64.5%이었다.
<실시예 5>
[상기 화합물(5-A)의 합성 : DMF-1,4-부탄디올-3-클로로메틸피리딘염산염의 슬러리에 칼륨tert-부톡시드를 분할하여 첨가]
DMF 50ml에 1,4-부탄디올 1.37g(15.20mmol) 및 3-클로로메틸피리딘염산염 5.0g(30.48mmol)을 가하고, -20∼-13℃에서 칼륨tert-부톡시드 6.84g(60.96mmol)을 10분할하여 첨가하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 -10℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 1.0g (6.10mmol), 칼륨tert-부톡시드는 8.7g(77.53mmol)이었다.
반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 25ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 20ml을 첨가하여, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 4.31g{조수율(3-클로로메틸피리딘염산염로부터): 86.5%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 72.8%이었다.
<실시예 6>
[상기 화합물(5-A)의 합성 : 실시예 5의 스케일 업]
DMF 250ml에 1,4-부탄디올 13.73g(0.1524mol), 3-클로로메틸피리딘염산염 50.0g(0.3048mol)을 가하고, -19∼-12℃에서 칼륨tert-부톡시드 68.4g (0.6096mol)을 20분할하여 첨가하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 -10℃ 이하에서 첨가하였다.
추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 8.0g(0.0366mol), 칼륨tert-부톡시드는 23.9g(0.2130mol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 125ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 200ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 41.0g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 98.8%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 68.8%이었다.
<실시예 7>
[상기 화합물(5-A)의 합성: 1,4-부탄디올모노칼륨염-DMF 슬러리에 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 교대로 첨가]
DMF 250ml에 1,4-부탄디올 13.73g(0.1524mol)을 첨가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 17.1g(0.1524mol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 슬러리에 -15∼-10℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 5.0g(30.48mmol), 칼륨tert-부톡시드 3.42g(30.48mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 5회 반복하였다. 이 이후의 첨가는, -16∼-7℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 5.0g(30.48mmol), 칼륨tert-부톡시드 6.84g(60.96mmol)을 교대로 첨가하고, 이것을 5회 반복하여, 전체량으로 3-클로로메틸피리딘염산염 50.0g(0.3048mol), 칼륨tert-부톡시드 51.3g(0.4572mol)을 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 0℃ 이하에서 첨가하였다.
추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 2.65g(0.0366mol), 칼륨tert-부톡시드는 4.96g(0.0442mol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 125ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다.
이 농축잔액에 디클로로메탄 200ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 40.9g{조수율(1,4-부탄디올올로부터): 98.6%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A )의 면적%는 89.2%이었다.
얻어진 조생성물 2g(7.41mmol)을 이소프로필알코올 10g에 용해하고, 용해액에 염화수소가스 0.27g(7.41mmol)를 불어넣었다. 혼합물을 10℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-A)의 1염산염 1.1g을 얻었다(수율: 48.0%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 화합물의 면적%는 97.5%이었다.
<실시예 8>
[상기 화합물(5-A)의 합성: 1,4-부탄디올-칼륨tert-부톡시드 DMF 슬러리에 3-클로로메틸피리딘염산염-DMF 용액을 적하하여 상기 화합물(3-A)을 생성시키고, 그 반응혼합물에 3-클로로메틸피리딘염산염을 가한 슬러리에 칼륨tert-부톡시드-DMF용액을 적하]
DMF 100ml에 1,4-부탄디올 13.73g(0.1524mol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 34.2g(0.3048mol)을 첨가하여, 50℃ 이하에서 30분 교반하였다. 이 슬러리에 4∼-10℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 25.0g(0.1524mol)의 DMF(150ml) 용액을 1.5시간 걸려 적하하였다.
다음으로, 반응혼합물에 3-클로로메틸피리딘염산염 25.0g(0.1524mol), 칼륨tert-부톡시드 17.1g(0.1524mol)을 0℃ 이하에서 첨가 후, 칼륨tert-부톡시드 17.1g(0.1524mol)의 DMF(100ml) 용액을 -10∼0℃에서 30분 걸려 적하하였다.
적하 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 0℃ 이하에서 첨가하였다.
추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 6.5g(0.0396mol), 칼륨tert-부톡시드는 8.89g(0.0792mol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 150ml에서 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 200ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 43.2g{조수율(3-클로로메틸피리딘염산염로부터): 92.1%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 87.8%이었다.
<실시예 9>
[상기 화합물(5-A)의 합성: DMF-1,4-부탄디올-3-클로로메틸피리딘염산염의 슬러리에 칼륨tert-부톡시드의 DMF 용액을 적하]
DMF 200ml에 1,4-부탄디올 6.87g(0.0762mol), 3-클로로메틸피리딘염산염 25.0g(0.1524mol)을 가하고, -11∼-5℃에서 칼륨tert-부톡시드 35.9g(0.3199mol)의 DMF(100ml) 용액을 1.5시간 걸려 적하하였다. 실온에서 하룻밤 숙성 후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-브톡시드를 0℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 2.5g (0.0152mol), 칼륨tert-부톡시드는 3.42g(0.0305mol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 150ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 100ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 20.1g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 96.6%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 80.3%이었다.
<실시예 10>
[상기 화합물(5-A)의 합성:실시예 7의 스케일 업]
DMF 750ml에 1,4-부탄디올 41.2g(0.457mol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 51.3g(0.457mo1)을 첨가하여, 실온으로 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 -5∼0℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 7.5g(45.72mmol), 칼륨tert-부톡시드 5.1g (45.45mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 10회 반복하였다. 이 이후의 첨가는, -6∼-1℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 7.5g(45.72mmol), 칼륨tert-부톡시드 10.2g (90.9mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 10회 반복하여, 전체량으로 3-클로로메틸피리딘염산염 150.0g(0.9145mol), 칼륨tert-부톡시드 153.0g(1.364mol)을 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 5℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 없고, 칼 륨tert-부톡시드는 10.3g(91.79mmol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 300ml에 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 500ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 111.9g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 89.9%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 93.9%이었다.
<실시예 11>
[상기 화합물(7-A)의 합성: 반응용매-메탄올/아세토니트릴 혼합액]
메탄올/아세토니트릴=3:1(v/v) 혼합액 50g에 상기 화합물(5-A) 10.0g (36.72mmol)와 옥틸브로마이드 70.9g(0.367mol)을 가하여, 환류하 135시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 상층의 옥틸브로마이드층을 분리하고, 하층에 초산에틸을 첨가하여 혼합물을 냉각, 석출한 결정을 -18℃에서 여별(濾別), 케이크를 초산에틸 10ml로 세정하고, 감압 건조하여 상기 화합물(7-A) 20.3g(조수율: 83.9%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 91.4%이었다.
<실시예 12>
[상기 화합물(7-A)의 합성 : 반응용매-DMF]
DMF 25ml에 상기 화합물(5-A) 5.0g(18.36mmol)과 옥틸브로마이드 35.5g (0.184mol)를 가하여, 50∼55℃에서 86시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물로부터 DMF와 옥틸브로마이드를 감압하에서 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(7-A) 12.9g(거친수율: 106.6%)을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 93.0%이었다.
<실시예 13>
[상기 화합물(7-A)의 합성 : 무용매에서의 반응, 반응온도 45∼55℃]
상기 화합물(5-A) 10.0g(36.72mmol)에 옥틸브로마이드 70.9g(0.3671mol)을 가하고, 49∼52℃에서 50시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물을 냉각하여, 석출결정을 실온으로 여별, 초산에틸 20ml로 결정을 세정하고, 감압 건조하여 상기 화합물(7-A) 21.2g(조수율: 87.6%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 93.3%이었다.
<실시예 14>
[상기 화합물(7-A)의 합성: 무용매에서의 반응, 반응온도 75∼80℃, 에탄올/초산에틸혼합액으로 결정화]
상기 화합물(5-A) 10.0g(36.72mmol)에 옥틸브로마이드 70.9g(0.3671mol)를 가하고, 75∼77℃에서 20시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물보다 상층의 옥틸브로마이드층을 분리하고, 하층에 에탄올 10ml을 첨가하여 용해하여, 용해액을 초산에틸 200ml중에 주입하였다. 혼합물을 냉각하여, 석출한 결정을 -10℃에서 여 별, 초산에틸 10ml에서 결정을 세정, 감압건조하여 상기 화합물(7-A) 17.4g(거친수율: 71.9%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 95.2%이었다.
<실시예 15>
[상기 화합물(7-A)의 합성: 에탄올/초산에틸 혼합액의 비율을 변경하고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 14와 같다]
상기 화합물(5-A) 10.0g(36.72mmol)에 옥틸브로마이드 70.9g(0.3671mol)을 가하고, 75∼77℃에서 20시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물에 에탄올 10ml을 첨가하여 정치하면, 상층이 상기 화합물(7-A)의 에탄올 용액층, 하층이 옥틸브로마이드층이 되어, 하층을 분리하였다. 다음에 상층을 초산에틸 500ml중에 주입하였다. 혼합물을 냉각하여, 석출결정을 5℃에서 여별, 초산에틸 10ml로 결정을 세정, 감압 건조하여 상기 화합물(7-A) 20.8g(조수율: 86.0%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 90.8%이었다.
<실시예 16>
[상기 화합물(7-A)의 합성: 에탄올/초산에틸 혼합액의 비율을 변경하고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 14와 같다. 조생성물을 아세토니트릴/초산에틸 혼합액으로 재결정]
상기 화합물(5-A) 100.0g(0.367mol)에 옥틸브로마이드 709.1g(3.67mol)을 가 하고, 75∼78℃에서 20시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물에 에탄올 97ml를 첨가하여 정치하면, 상층이 상기 화합물(7-A)의 에탄올 용액층, 하층이 옥틸브로마이드층이 되어, 하층을 분리하였다. 다음에 상층을 초산에틸 2900ml중에 주입하였다. 혼합물을 냉각하여, 석출결정을 3℃에서 여별, 초산에틸 100ml로 결정을 세정, 감압 건조하여 상기 화합물(7-A) 215.8g(조수율: 89.3%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 93.1%이었다.
얻어진 결정 212g을 아세토니트릴 592ml, 초산에틸 1953ml의 혼합액으로 재결정을 실시하여, 상기 화합물(7-A) 192.1g(정제수율: 90.6%)을 얻었다. 얻어진 결정을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 96.4%이었다.
<실시예 17>
[상기 화합물(7-A)의 합성: 3-클로로메틸피리딘의 벤젠술폰산염으로부터 상기 화합물(5-A)을 합성. 상기 화합물(5-A)을 단리하지 않고 상기 화합물(7-A)을 합성]
DMF 35g에 1,4-부탄디올 3.2g(0.035mol)을 가하고, 10∼20℃에서 칼륨tert-부톡시드 3.9g(0.035mol)을 첨가하였다. 이 슬러리에 10∼25℃에서 3-클로로메틸피리딘· 벤젠술폰산염 20.0g(0.07mol)을 분할하여 첨가하였다. 첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 칼륨tert-부톡시드를 20℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 칼륨tert-부톡시드는 1.5g(0.01mol)이었다.
반응혼합물로부터 무기염을 여별, 케이크를 10g의 DMF로 세정하였다. 여과 수세액에 옥틸브로마이드 96.0g(0.5mol)을 첨가, 60℃에서 72시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 20g로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF와 옥틸브로마이드를 감압하에 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(7-A) 41.1g{조수율(3-클로로메틸피리딘·벤젠술폰산염로부터): 89.2%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-A)의 피크의 면적%는 87.8%이었다.
<실시예 18>
[상기 화합물(5-A)의 합성: 염기를 나트륨-tert-부톡시드로 바꾸고, 반응 조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 7과 같다]
DMF 250ml에 1,4-부탄디올 13.73g(0.1524mol)을 가하고, 빙냉하 나트륨 tert-부톡시드 14.65g(0.1524mol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 -15∼-10℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 5.0g(30.48mmol), 나트륨tert-부톡시드 2.93g(30.48mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 5회 반복하였다. 이 이후의 첨가는, -16∼-7℃에서 3-클로로메틸피리딘염산염 5.0g(30.48mmol), 나트륨tert-부톡시드 5.86g(60.97mmol)을 교대로 첨가하고, 이것을 5회 반복하여, 전체량으로 3- 클로로메틸피리딘염산염 50.0g(0.3048mol), 나트륨tert-부톡시드 43.95g (0.4573mol)을 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-클로로메틸피리딘염산염과 나트륨 tert-부톡시드를 0℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 3-클로로메틸피리딘염산염은 2.5g(0.0152mol), 나트륨tert-부톡시드는 2.93g(0.0305mol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 125ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 200ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 39.4g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 94.9%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 88.3%이었다.
<실시예 19>
[상기 화합물(5-A)의 합성: 3-피리딘메탄올벤젠술폰산에스테르를 사용한 반응]
DMF 15ml에 1,4-부탄디올 0.9g(9.99mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 1.13g(10.07mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 -5∼0℃에서 3-피리딘메탄올벤젠술폰산에스테르 2.5g(10.03mmol)의 DMF(5m)용액을 적하하였다. -5∼0℃에서 30분 교반한 후, 반응혼합물에 칼륨tert-부톡시드 1.13g (10.07mmol)을 -5∼0℃에서 첨가하였다. 이 슬러리에 -5∼0℃에서 3-피리딘 메탄 올벤젠술폰산에스테르 2.5g(10.03mmol)의 DMF(5ml) 용액을 적하하였다.
적하 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 3-피리딘메탄올벤젠술폰산에스테르의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 확인되었으므로, 3-피리딘메탄올 벤젠술폰산에스테르의 피크 및 상기 화합물(3-A)의 피크가 소실될 때까지, 3-피리딘메탄올벤젠술폰산에스테르 화합물과 칼륨tert-부톡시드를 0℃이하에서 첨가하였다. 추가한 3-피리딘메탄올벤젠술폰산에스테르는 0.25g(1.00mmol), 칼륨tert-부톡시드는 0.22g(1.96mmol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF10ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 이 농축잔액에 디클로로메탄 20ml을 첨가하고, 용해액을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(5-A) 2.4g{조수율(1,4-부탄디올로부터): 88.2%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 면적%는 85.8%이었다.
<실시예 20>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(3-B)의 합성: 3-클로로메틸피리딘염산염을 4-클로로메틸피리딘염산염으로 바꾸고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 1과 같다]
Figure 112006032748026-PCT00021
DMF 75ml에 1,4-부탄디올 8.24g(91.43mmol)를 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡 시드 10.3g(91.79mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 -10∼-5℃에서 4-클로로메틸피리딘염산염 1.5g(9.14mmol), 칼륨tert-부톡시드 1.03g(9.18mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 10회 반복하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 4-클로로메틸피리딘의 피크가 확인되었으므로, 4-클로로메틸피리딘의 피크가 소실될 때까지 칼륨tert-부톡시드를 10℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 칼륨tert-부톡시드는 1.03g (9.18mmol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 20ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하여 유상의 조생성물 17.0g을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(3-B)의 면적%는 63.0%이었다.
조생성물을 물 30ml에 용해하여, 톨루엔으로 세정하였다. 그 후, 물층에 식염 6g을 가하고, 디클로로메탄 20ml×2로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 탈수 후, 용매를 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(3-B) 9.21g{수율(1,4-부탄디올로부터): 57.2%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 면적%는 99.4%이었다. (1H-NMR(CDCl3): δ1.65-1.80(4H,m,-(CH 2)2-), δ2.4(1H,s,OH), δ3.54-3.58 (2H,t,J=5.9Hz,CH 2), δ3.66-3.70(2H,t,J=5.9Hz,CH 2), δ4.53(2H,s,CH 2), δ7.24- 7.26(2H,dd,J=1.5Hz,4.5Hz,aromH×2), δ8.55-8.57(2H,dd,J=1.5Hz,4.5Hz,aromH×2), MS(APCl):m/z=182[M+H]+)
<실시예 21>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(5-B)의 합성: 3-클로로메틸피리딘염산염을 4-클로로메틸피리딘염산염로 바꾸고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 7과 같다]
Figure 112006032748026-PCT00022
DMF 49ml에 1,4-부탄디올 2.7g(30.0mmol)을 가하고, 빙냉하 칼륨tert-부톡시드 3.4g(30.0mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 -5∼-3℃에서 4-클로로메틸피리딘염산염 0.98g(6mmol), 칼륨tert-부톡시드 0.68g(6mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 5회 반복하였다. 이 이후의 첨가는, -5∼-2℃에서 4-클로로메틸피리딘염산염 0.98g(6mmol), 칼륨tert-부톡시드 1.36g(12mmol)을 교대로 첨가하여, 이것을 5회 반복하여, 전체량으로 4-클로로메틸피리딘염산염 9.8g(60mmol), 칼륨tert-부톡시드 10.2g(90mmol)를 첨가하였다.
첨가 종료후, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 4-클로로메틸피리딘 및 상기 화합물(3-B)의 피크가 확인되었으므로, 4-클로로메틸피리딘의 피크 및 상기 화합물(3-B)의 피크가 소실될 때까지, 4-클로로메틸피리딘염산염과 칼륨tert-부톡시드를 10℃ 이하에서 첨가하였다. 추가한 4-클로로메틸피리딘염산염은 2.0g (12mmol), 칼륨tert-부톡시드는 2.6g(24mmol)이었다. 반응혼합물을 고액 분리하고, 케이크를 DMF 20ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였 다.
이 농축잔액에 초산에틸 50ml을 첨가하고, 용해액을 물로 세정 후, 용매를 증류제거하여, 황색결정의 상기 화합물(5-B)을 얻었다. 상기 화합물의 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 70.5%이었다. 얻어진 조생성물 5g(18mmol)을 이소프로필알코올 23.3g로 재결정을 실시하여, 백색결정의 상기 화합물(5-B) 2.7g을 얻었다.(m.p.98.6∼100.2℃, 1H-NMR(CDCl3): δ1.75-1.793(4H,m,-(CH 2)2-), δ3.53-3.57(4H,m,CH 2×2), δ4.52(4H,s,CH 2×2), δ7.23-7.27(4H,dd,J=0.8Hz,6.0Hz,aromH×4), δ8.55-8.57(4H,dd,J=1.6Hz,6.0Hz,aromH×4), MS(APCl):m/z=273[M+H+])
<실시예 22>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(7-B)의 합성: 상기 화합물(5-B)을 4-클로로메틸피리딘염산염으로부터 유도된 것으로 바꾸고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 3과 같다]
Figure 112006032748026-PCT00023
상기 화합물(5-B) 2.0g(7.34mmol)에 옥틸브로마이드 21.3g(110.3mmol)을 가하고, 70∼80℃에서 53시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분 석하면, 상기 화합물(5-B)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물로부터 옥틸브로마이드를 감압하에서 증류제거하여, 유상의 상기 화합물(7-B) 5.2g(조수율: 107.7%)을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 화합물(7-B)의 피크의 면적%는 81.3%이었다.
<실시예 23>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 염산염으로의 정제. (염산몰비: 상기 화합물(5-B)에 대해서 1.5)]
상기 화합물(5-B) 5.0g(18.36mmol, 면적비 90.5%)를 이소프로필알코올 15.0g에 용해하고, 용해액에 염화수소가스 1.01g(27.70mmol)을 20∼40℃에서 불어넣었다. 혼합물을 10℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2염산염 4.4g을 얻었다(수율: 69.8%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 97.9%이었다.
<실시예 24>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 염산염으로의 정제. (염산몰비: 상기 화합물(5-B)에 대해서 2.0)]
상기 화합물(5-B) 5.0g(18.36mmol, 면적비 90.5%)를 이소프로필알코올 15.0g에 용해하고, 용해액에 염화수소가스 1.34g(36.75mmol)을 20∼40℃에서 불어넣었다. 혼합물을 10℃에 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2염산염 5.7g을 얻었다(수율: 90.5%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 96.1%이었다.
<실시예 25>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 염산의 불어넣기(blowing) 온도를 60∼65℃로 바꾸고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 23과 같다]
상기 화합물(5-B) 15.0g(55.08mmol, 면적비 90.5%)을 이소프로필알코올 45.0g에 용해하고, 용해액에 염화수소가스 4.0g(0.1097mol)을 60∼65℃에서 불어넣었다. 혼합물을 5℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2염산염 17.2g을 얻었다(수율: 90.5%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 97.9%이었다.
<실시예 26>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 황산염으로의 정제(황산몰비: 상기 화합물(5-B)에 대해서 1.0)]
상기 화합물(5-B) 15.0g(55.08mmol, 면적비 90.5%)를 이소프로필알코올 22.5g에 용해하고, 용해액에 98% 황산 5.5g(54.96mmol)을 70∼75℃에서 적하하였다. 혼합물을 5℃에서 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2황산염 17.2g을 얻었다(수율: 47.5%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 94.6%이었다.
<실시예 27>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 황산염으로의 정제(황산몰비: 상기 화합물(5-B)에 대해서 1.5)]
상기 화합물(5-B) 10.0g(36.72mmol, 면적비 90.5%)을 이소프로필알코올 20ml 에 용해하고, 용해액에 98% 황산 5.5g(54.96mmol)을 45∼60℃에서 적하하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2황산염 10.6g을 얻었다(수율: 61.6%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 94.9%이었다.
<실시예 28>
[상기 화합물(5-B)의 정제: 황산염으로의 정제(황산몰비: 상기 화합물(5-B)에 대해서 2.0)]
상기 화합물(5-B) 20.0g(73.43mmol, 면적비 90.5%)을 이소프로필알코올 40ml에 용해하고, 용해액에 98% 황산 14.7g(0.1468mol)을 60∼80℃에서 적하하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 감압 건조하여, 상기 화합물(5-B)의 2황산염 27.5g을 얻었다(수율: 79.9%). 얻어진 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 94.7%이었다.
<실시예 29>
[상기 화합물(5-B)의 합성: 1,4-부탄디올의 모노나트륨염 슬러리에 4-클로로메틸피리딘염산염-DMF 슬러리와 나트륨-tert-부톡시드의 DMF 용액을 동시에 적하]
DMF 80ml에 1,4-부탄디올 8.43g(0.0935mol)을 가하고, 빙냉하 나트륨tert-부톡시드 9.0g(0.0936mol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 슬러리에 0∼5℃에서 4-클로로메틸피리딘염산염 34.19(45.72mmol)/DMF100ml의 슬러리와 나트륨tert-부톡시드 37.0g(0.3850mol)/DMF60ml의 용액을 동시에 적하하였다.
적하 종료후, 실온에서 1시간 반응하여, 반응혼합물을 HPLC(조건 1)로 분석 하면, 4-클로로메틸피리딘의 피크는 검출되지 않고, 상기 화합물(3-B)의 피크도 거의 소실되었다. 반응혼합물을 고액 분리하여, 케이크를 DMF60ml로 세정, 여과 수세액으로부터 DMF를 감압하에 증류제거하였다. 얻어진 잔액 28.3g에 이소프로필알코올 84.9g을 가하여 용해하고, 용해액에 염화수소가스 6.9g(0.1892mol)을 60∼65℃에서 불어넣었다. 혼합물을 5℃로 냉각하여, 석출한 결정을 여과, 이소프로필알코올 14.2ml로 결정을 세정하여, 상기 화합물(5-B)의 2염산염의 습체(wet cake) 36.1g을 얻었다. 얻어진 습체를 물 18.1g에서 용해 후, 액가성소다로 pH10∼11.5로 조정하고, 톨루엔 100ml로 추출, 톨루엔층을 물 20ml로 세정한 후, 톨루엔을 감압하에 증류제거하여 유상의 상기 화합물(5-B) 22.2g{수율(1,4-부탄디올로부터): 87.2%}을 얻었다. 얻어진 오일을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 면적%는 97.5%이었다.
<실시예 30>
물 10ml에 1,4-부탄디올 4.5g(0.05mol) 및 염화벤질트리에틸 암모늄(상관촉매) 20mg을 가하고, 빙냉하 48질량% 수산화나트륨수용액 8.3g(0.lmol)을 첨가하여, 5∼15℃에서 1시간 숙성하였다. 숙성 후, 3-클로로메틸피리딘염산염 8.2g (0.05mol)을 첨가하여 5∼15℃에서 10시간 반응하였다. 반응액을 HPLC 분석하면 생성한 화합물(상기 5-B와 같다)의 면적은 47%이고, 화합물(상기 5-B와 같다)의 면적은 30%이었다. 또한, 3-클로로메틸피리딘염산염 8.2g(0.05mol)을 가하고, 48질량% 수산화나트륨 수용액 8.3g(0.1mol)을 10시간 걸려 적하하였다. 반응액을 HPLC 분석하면 상기 화합물(3-B)의 면적은 2%, 생성한 화합물(상기 5-B와 같다)의 면적 은 79%이었다. 이 반응 혼합액을 톨루엔(50ml 2회)에서 추출하여, 얻어진 톨루엔 용액을 감압 농축하여, 유상물(화합물 5-B) 15.3g을 얻었다. 얻어진 유상물을 HPLC 분석하면 화합물(5-B)의 면적은87%이었다.
<실시예 31>
[상기 화합물(7-B)의 합성 : 정제한 상기 화합물(5-B)을 사용하고, 반응조건을 이하와 같이 한 것 이외는 실시예 14와 같다]
상기 화합물(5-B) 20.0g(0.0734mol, HPLC(조건 1): 98.2면적%)에 옥틸브로마이드 141.8g(0.7343mol)을 가하고, 75∼78℃에서 20.5시간 반응을 실시하였다. 반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-B)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물에 아세토니트릴 19.3ml을 첨가하여 정치하면, 상층이 상기 화합물(7-B)의 아세토니트릴 용액층, 하층이 옥틸브로마이드층이 되어, 하층을 분리하였다. 다음에, 상층을 80℃ 10Torr까지 감압 농축하여, 유상의 상기 화합물(7-B) 44.9g(조수율: 93.0%)을 얻었다. 얻어진 유상물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(7-B)의 피크의 면적%는 97.5%이었다. (1H-NMR(d6-DMSO) : δ0.86-0.90(6H,t,J=5.5Hz, CH 3×2), δ1.26-1.35(20H,m,-(CH 2)5-×2), δ1.80-1.85(4H,m,-(CH 2)2-×2), δ2.05-3.02(4H,m,CH 2×2), δ3.72-3.75(4H,m,CH 2×2), δ4.68-4.72 (4H,m,CH 2×2), δ4.85(4H,s,CH 2×2), δ8.13(4H,dd,J=0.8Hz,6.5Hz,aromH×4), δ 8.85(4H,dd,J=1.6Hz,6.5Hz,aromH×4)
<실시예 32>
[하기 구조식으로 표시되는 화합물(7-C)의 합성]
Figure 112006032748026-PCT00024
상기 화합물(5-A) 5.0g(18.36mmol)에 데실브로마이드 40.6g(183.8mmol)을 가하고, 70∼80℃에서 20시간 반응을 실시하였다.
반응혼합물을 HPLC(조건 2)로 분석하면, 상기 화합물(5-A)의 피크는 소실되고 있었다. 반응혼합물보다 상층의 디실 브로마이드층을 분리하고, 하층 유상물을 아세토니트릴-초산에틸=1:3(v/v) 혼합액에 주입하였다. 혼합물을 냉각하여, 석출결정을 0℃에서 여과, 감압건조를 실시하여, 회백색 결정 11.6g{조수율(상기 화합물(5-A)로부터): 88.5%}을 얻었다. 상기 화합물의 결정을 HPLC(조건 1)로 분석하면, 상기 화합물(7-C)의 면적%는 98.4%이었다. 융점, NMR 분석치 및 원소 분석치는 이하와 같았다.
(융점: 76.8∼79.2℃, 1H-NMR(CD3OD): δ0.9(6H,t,CH 3×2), δ1.29∼1.40 (28H,m,(CH 2)7×2), δ1.77∼1.84(4H,m,CH 2×2), δ2.00∼2.05(4H,t,CH 2×2), δ3.69∼3.70(4H,t,CH 2×2), δ4.64∼4.68(4H,t,CH 2×2), δ4.77(4H,s,CH 2×2), δ8.07∼8.11(2H,dd,J=,aromH×2), δ8.55∼8.57(2H,d,aromH×2), δ8.93∼8.94(2H,d,aromH×2), δ9.02(2H,s,aromH×2)
원소분석 :
C H N
계산치(%) 60.50 8.74 3.92
측정치(%) 62.29 8.65 3.89
HPLC(조건 2)
· 컬럼 : Inertsil ODS-3(GL Sciences) 4.6mmΦ×250mm
· 컬럼온도 : 15℃ 부근의 일정온도
· 이동상 : A-0.5% 초산암모늄 수용액, B-아세토니트릴 A : 60%(5min 유지)→(10min)→A : 30%(30min 유지)→A : 60%
· 유량 : 1.0ml/min
· 검출기 : UV254nm
· 주입량 : 10μL
<실시예 33>
실시예 32에 있어서의 데실브로마이드 대신에 당몰량의 도데실브로마이드를 이용한 것 이외는 실시예 32와 같이 하여, 하기 구조식으로 표시되는 화합물(7-D) 13.0g(조수율: 91.5%)을 얻었다. 얻어진 화합물(7-D)을 HPLC(조건 3)로 분석하면, 화합물(7-D)의 피크의 면적%는 97.5%이었다. 또한, 융점, NMR 분석치 및 원소 분석치는 이하와 같았다.
Figure 112006032748026-PCT00025
(융점: 90.0∼91.4℃, 1H-NMR(CD3OD): δ0.89(6H,t,CH 3×2), δ1.26∼1.39 (36H,m,(CH 2)9×2), δ1.79∼1.82(4H,m,CH 2×2), δ1.84∼2.05(4H,m,CH 2×2), δ3.67∼3.70(4H,t,CH 2×2), δ4.65∼4.68(4H,t,CH 2×2), δ4.77(4H,s,CH 2×2), δ8.07∼8.11(2H,dd,aromH×2), δ8.55∼8.57(2H,d,aromH×2), δ8.93∼8.94(2H,d,aromH×2), δ9.02(2H,s,aromH×2)
원소분석:
C H N
계산치(%) 62.33 9.15 3.63
측정치(%) 62.14 9.12 3.61
HPLC(조건 3)
· 컬럼 : CAPCELL PAK C18 SG120(시세이도) 4.6mmΦ×250mm
· 컬럼온도 : 15℃부근의 일정 온도
· 이동상 : A-0.1M 인산이수소칼륨(0.05%인산)수용액, B-80% 아세토니트릴 수용액 A:B=30:70
· 유량 : 1.0ml/min
· 검출기 : UV254nm
· 주입량 : 20μL
시험예 1<본 발명의 상기 화합물(7-A∼D)의 각종 세균에 대한 정균활성>
대조화합물에는 염화벤즈알코늄을 이용하여 최소 발육저지농도(MIC)를 측정하였다.
최소 발육저지농도(MIC)의 측정은 일반적인 브로스(broth) 희석법에 따라, 뉴트리언트 브로스를 이용하여, 균현탁 농도가 106cell/ml가 되도록 조정한 정상기(stationary-phase) 상태의 균액을 단계 희석한 약제 용액과 혼합하여, 37℃, 24시간 정치 배양 후, 증식의 유무에 의해 MIC치를 결정하였다.
공시균(test microorganisms)으로서 그램 음성균 10종 및 그램 양성균 6종을 이용하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112006032748026-PCT00026
시험예 2 <본 발명의 화합물(7-A∼D)의 각종 세균에 대한 살균활성(MBC)>
대조 화합물에는, 옥화벤즈알코늄을 이용하였다. 공시균으로서 그램 음성균 5종 및 그램 양성균 4종을 이용하여 상기와 같이 하여 최소 살균 농도(MBC)를 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112006032748026-PCT00027
시험예 3 <본 발명의 화합물(7-A∼D)의 진균에 대한 최소 발육 저지 농도(MIC)의 측정>
대조 화합물에는 TBZ(2-(4'-티오조릴)벤즈이미다졸)를 이용하였다. 최소 발육 저지 농도(MIC)의 측정은, 일반적인 브로스 희석법에 따라, 사보로(sabouraud) 배지를 이용하고, 전(前) 배양한 공시균을 습윤제첨가 살균수로 포자액을 조제하였다. 희석 약제 용액 1ml와 포자액 1ml를 혼합하여, 인큐베이터 속에서 30℃, 1주간 배양후, 증식의 유무를 탁도로 판정하여, 탁도를 일으키지 않은 부분을 MIC로 하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure 112006032748026-PCT00028
[산업상 이용가능성]
본 발명에 의하면, 입수가 용이한 피리딘 화합물을 출발 원료로 하여, 간편하고 저렴하게 신규의 살균성 피리딘 화합물을 제공할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 일반식(1)
    일반식(1)
    Figure 112006032748026-PCT00029
    으로 표시되는 피리딘 화합물과, 하기 일반식(2)
    일반식(2)
    HO-R3-OH
    로 표시되는 디올류를, 강염기의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식(3)
    일반식(3)
    Figure 112006032748026-PCT00030
    으로 표시되는 피리딘 화합물을 제조하고, 상기 화합물과 하기 일반식(4)
    일반식(4)
    Figure 112006032748026-PCT00031
    로 표시되는 피리딘 화합물을 강염기의 존재하에 반응시키는 것에 의해, 하기 일반식(5)
    일반식(5)
    Figure 112006032748026-PCT00032
    로 표시되는 피리딘 화합물을 제조하고, 상기 화합물과 하기 일반식(6)
    일반식(6)
    R6-Z
    으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(7)
    일반식(7)
    Figure 112006032748026-PCT00033
    (단, 상기 일반식(1)∼(7)에 있어서, A 및 B는 염기의 작용에 의해 이탈기로 서 기능하고, 알킬 양이온을 생성할 수 있는 치환기이며, X 및 Y는 무기 또는 유기의 프로톤산의 대음이온이며, m 및 n은 0∼1이고, R1 및 R4는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 동일 또는 다른 알킬기이며, R2 및 R5는 수소원자, 동일 또는 다른 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R3은 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, R6는 탄소수 1∼18의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, Z는 염소 원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R7기(R7는 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기)이다.)로 표시되는 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물과 상기 일반식(4)로 표시되는 화합물이 동일한 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(1)과 상기 일반식(4)에 있어서의 R1 및 R4가 CH2기이고, R2 및 R5가 수소원자인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(2)로 표시되는 디올류가 1,4-부탄디올인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(1)∼(7)에 있어서의 R1 및 R4가 CH2기이며, R2 및 R5가 수소원자이고, R3이 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, A 및 B가 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, X 및 Y가 염소 음이온, 브롬 음이온, 요오드 음이온, 저급 알킬술포닐옥시 음이온, 치환 또는 무치환의 벤젠술포닐옥시 음이온, 저급 알킬카르복시 음이온, 치환 또는 무치환의 벤젠카르복시 음이온 또는 아세톡시 음이온이며, m 및 n이 0∼1인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 A 및 B가 염소 원자이고, 상기 X 및 Y가 염소 음이온, 벤젠술포닐옥시 음이온 또는 아세톡시 음이온인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 강염기가, 알칼리 금속, 그 수소화물 또는 그 수산화물, 알킬리튬, 페닐리튬 및 알칼리금속알콕사이드 중의 적어도 1종인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 강염기가 나트륨터셔리부톡사이드 또는 칼륨터셔리부톡사이드인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 반응을 용매중에서 실시하고, 상기 용매가 비프로톤성 극성 용매인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 단리하는 경우 없이, 연속적으로 일반식(4)로 표시되는 화합물과 반응시키는 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(3)에 있어서의 R1가 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, R2가 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R3이 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 R1가 CH2기이며, R2가 수소원자인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 R1가 CH2기이며, R2가 수소원자이고, R3이 탄소수 4의 직쇄의 알킬기인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 R1가 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 상기 R2가 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, 상기 R3이 탄소수 2∼12의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, R4가 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기의 알킬기이고, 상기 R5가 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 R1 및 R4가 CH2기이며, 상기 R2 및 R5가 수소원자인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 R3가 탄소수 4의 직쇄의 알킬기인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 R6이 탄소수 1∼18의 직쇄 또는 분기의 알킬기이며, 상기 Z가 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 R6이 탄소수 8, 10 또는 12의 직쇄의 알킬기인 살 균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 R6이 탄소수 8, 10 또는 12의 직쇄의 알킬기이며, 상기 Z가 브롬원자인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물과 상기 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물의 반응에 사용하는 용매가, 저급 지방족 알코올 또는 비프로톤성 극성 용매인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 용매가 디메틸포름아미드인 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 용매를 사용하지 않고, 상기 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물을 과잉으로 사용하는 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 일반식(5)로 표시되는 피리딘 화합물을 단리하는 경우 없이, 상기 일반식(6)으로 표시되는 할로겐 화합물 또는 술폰산에스테르 화합물 과 반응시키는 살균성 피리딘 화합물의 제조방법.
  25. 하기 일반식(8) 또는 일반식(9)로 표시되는 것을 특징으로 하는 살균성 피리딘 화합물:
    일반식(8)
    Figure 112006032748026-PCT00034
    일반식(9)
    Figure 112006032748026-PCT00035
    {상기 식중의 Z는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R1기(R1는 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기)이다}.
  26. 하기 일반식(10)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 살균성 피리딘 화합물:
    일반식(10)
    Figure 112006032748026-PCT00036
    {상기 식중의 R은 -(CH2)9CH3기 또는 -(CH2)11CH3기이며, Z는 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 OSO2R1기(R1은 저급 알킬기 또는 치환 또는 무치환의 페닐기)이다}.
KR1020067009103A 2003-11-11 2004-11-08 살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물 Expired - Lifetime KR100770517B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003380664 2003-11-11
JPJP-P-2003-00380664 2003-11-11
JPJP-P-2004-00142749 2004-05-12
JP2004142749A JP4381220B2 (ja) 2003-11-11 2004-05-12 殺菌性ピリジン化合物の製造方法
JPJP-P-2004-00180648 2004-06-18
JP2004180648A JP4152353B2 (ja) 2004-06-18 2004-06-18 殺菌性ピリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060113922A true KR20060113922A (ko) 2006-11-03
KR100770517B1 KR100770517B1 (ko) 2007-10-25

Family

ID=34577459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067009103A Expired - Lifetime KR100770517B1 (ko) 2003-11-11 2004-11-08 살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7612097B2 (ko)
EP (1) EP1683787B1 (ko)
KR (1) KR100770517B1 (ko)
CN (1) CN1875000B (ko)
AT (1) ATE553081T1 (ko)
AU (1) AU2004287705B2 (ko)
CA (1) CA2543254C (ko)
ES (1) ES2384386T3 (ko)
WO (1) WO2005044800A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007246560A (ja) * 2006-03-13 2007-09-27 Tama Kagaku Kogyo Kk 抗菌性樹脂成形体およびその製造方法
CN107549174A (zh) * 2017-09-11 2018-01-09 齐齐哈尔大学 一种含杂环结构的季铵盐表面活性剂杀菌剂
RU2689419C1 (ru) * 2019-02-13 2019-05-28 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Димерные четвертичные соли пиридиния, обладающие биоцидным действием
RU2749722C1 (ru) * 2020-07-15 2021-06-16 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения четвертичной аммониевой соли, обладающей противоопухолевым действием
RU2756161C1 (ru) * 2020-12-23 2021-09-28 ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН) Димерные четвертичные соли пиридиния, содержащие диоксинафталиновый фрагмент, обладающие биоцидным действием

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87391A0 (en) * 1987-08-27 1989-01-31 Repligen Corp Hiv proteins and peptides,dna coding therefor,vectors comprising such dna,the use of the proteins and peptides in diagnosis of aids and vaccine compositions containing them
JP3457028B2 (ja) * 1993-05-17 2003-10-14 大塚化学ホールディングス株式会社 抗菌活性を有する第四級アンモニウム塩化合物及びその製造法
US5424176A (en) * 1993-11-09 1995-06-13 Eastman Kodak Company Acceleration of silver removal by thioether compounds in sulfite fixer
JPH08301703A (ja) * 1995-05-10 1996-11-19 Otsuka Chem Co Ltd 抗菌活性を有する第四級アンモニウム塩化合物
JPH1095773A (ja) * 1996-09-19 1998-04-14 Inui Kk 抗菌活性を有するビス第四アンモニウム塩化合物及びその製造方法
JP2000159608A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Otsuka Chem Co Ltd 抗菌性組成物
JP2003146956A (ja) * 2001-11-14 2003-05-21 Toagosei Co Ltd 新規な第四アンモニウム塩及びその製造する方法
JP2003267953A (ja) * 2002-03-15 2003-09-25 Koma Hiroki ビス型第四アンモニウム塩化合物及び抗菌剤
JP2004345953A (ja) * 2003-01-16 2004-12-09 Hiroki Koma 抗菌活性を有する新規な第四級アンモニウム塩化合物およびその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005044800A1 (ja) 2005-05-19
EP1683787B1 (en) 2012-04-11
EP1683787A4 (en) 2009-04-29
CA2543254C (en) 2010-09-21
US7612097B2 (en) 2009-11-03
AU2004287705B2 (en) 2007-05-24
US20070099961A1 (en) 2007-05-03
ATE553081T1 (de) 2012-04-15
AU2004287705A1 (en) 2005-05-19
EP1683787A1 (en) 2006-07-26
ES2384386T3 (es) 2012-07-04
CN1875000B (zh) 2011-05-04
CA2543254A1 (en) 2005-05-19
CN1875000A (zh) 2006-12-06
KR100770517B1 (ko) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11198683B2 (en) Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
KR20200131241A (ko) 2종의 4-｛[(2s)-2-｛4-[5-클로로-2-(1h-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-메톡시-2-옥소피리딘-1(2h)-일}부타노일]아미노}-2-플루오로벤즈아미드 유도체의 제조 방법
KR20210032950A (ko) 페닐피페리디닐 인돌 유도체를 제조하기 위한 화학적 방법
EP3535264A2 (en) Process for the preparation of venetoclax
KR20150042847A (ko) 피라졸 카르복시산 유도체의 제조 방법
WO2016041508A1 (zh) 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
JP6513105B2 (ja) トリアジン、ピリミジン及びピリジン誘導体の新規製造方法
KR100770517B1 (ko) 살균성 피리딘 화합물의 제조방법 및 살균성 피리딘 화합물
CN111848607A (zh) 一种新型bcl-2/bcl-xl抑制剂、药物组合物及用途
CN102180845B (zh) 含丁烯内酯结构的苄氨基二硫代甲酸酯类化合物、其制备方法及其用途
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
CA2268166C (en) Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives containing haloalkoxy group and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP4152353B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物
JP4381220B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物の製造方法
US6673926B2 (en) Process of preparing 3S-3-amino-3-aryl proprionic acid and derivatives thereof
JP4381221B2 (ja) 殺菌性ピリジン化合物
KR101878621B1 (ko) 프로드러그
US8802860B2 (en) Method for producing substituted pyridin-2-one
JP2005325036A6 (ja) 殺菌性ピリジン化合物
CN106432109A (zh) 一种精喹禾灵的制备方法
KR820000788B1 (ko) N-피리딜-아미노 메틸렌 디포스폰산 유도체의 제조방법
CN113024577A (zh) 一种抗凋亡蛋白选择性抑制剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0105 International application

Patent event date: 20060510

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070226

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20070927

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20071019

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20071019

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20100607

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110711

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110711

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120706

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20120706

Start annual number: 6

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150803

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20150803

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160826

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160826

Start annual number: 10

End annual number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170726

Year of fee payment: 11

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170726

Start annual number: 11

End annual number: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180725

Year of fee payment: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180725

Start annual number: 12

End annual number: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190729

Year of fee payment: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190729

Start annual number: 13

End annual number: 13

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200521

Start annual number: 14

End annual number: 14

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210524

Start annual number: 15

End annual number: 15

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220719

Start annual number: 16

End annual number: 16

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230710

Start annual number: 17

End annual number: 17