KR20060113631A - 구충용 조성물 - Google Patents

Abstract

살리실아닐리드, 클로산텔을 단독으로 또는 하나 이상의 아베르멕틴 또는 밀베르마이신 유형의 기타 항기생충 화합물과 조합한, 상기 항기생충제가 작용할 수 있는 기생충으로 감염된 동물의 치료용 항기생충 조성물을 국소 투여용 도포용 제품으로서 제공하며, 이는 20% (v/v) 이상의 하나 이상의 알콜, 및 선택적으로는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머) 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리머 모이어티를 포함하는 전달 시스템을 제공함으로써 살리실아닐리드의 생체이용률을 증가시킨다.

항기생충제, 살리실아닐리드, 클로산텔

Description

구충용 조성물 {PARASITICIDAL COMPOSITION}

본 발명은 구충용 조성물, 특히 살리실아닐리드와 선택적으로는 기타 구충제, 예를 들면 아베르멕틴 또는 밀베르마이신과의 조합을 기본으로 하는 가축용 조합 제품에 관한 것이다. 상기 조합 제품은 하나의 구충제를 단독으로 사용한 것과 비교하여 광범위한 기생충에 걸쳐 효능을 나타낸다.

온혈동물은 기생충에 의한 감염 위험에 노출되어 있기 때문에, 기생충 감염에 의한 고통을 덜고 영리적 목적을 위하여, 사람들은 반려동물 (伴侶動物:domestic companion animal), 가축 및 이색 애완동물(exotic animal)을 감염하는 이러한 기생충의 박멸을 위하여 오랫동안 노력을 기울여왔다. 기생충의 감염방법, 및 기생충의 생활주기 중 민감한 단계의 규명은 박멸제의 선택에 크게 영향을 줄 수 있다. 따라서, 통상적으로 외부기생충의 박멸에는 로션, 페인트, 크림, 젤, 땀띠분, 도포제(pour-on) 및 담금제(dip)와 같은 국소 적용제를 사용한 경피 치료가 적당하지만, 내부기생충의 박멸에는 투여시스템 및 전달방법에 있어 신중한 선택이 요구된다. 사료 혼합물에 첨가되는 경구용 물약, 페이스트, 동물용 큰 알약, 정제, 및 과립이 동물사육자가 사용할 수 있는 공지된 방법이지만, 전문가들은 위장관 경로를 이용한 투여를 피하기 위하여 일반적으로 다른 투여방법을 사용한다. 이러한 방법은 연무제, 및 의도하는 전달방법에 맞추어, 선택적으로 피하, 피내, 및 근육내 주사용 용액 또는 현탁액 또는 미세분말 제형으로 제조되는 비경구용 약품 조성물의 사용을 포함한다. 이러한 과거의 방법들은 주사부위에서의 자극 또는 가능한 알레르기 또는 발열 반응을 피하기 위하여 제형의 선택 및 사용에 있어 특별한 주의가 요구된다.

제형은 전형적으로 수성 또는 비수성 ("용매") 매체를 이용하여 제조된다. 비수성류 용매는 생리적으로 사용가능한 알콜, 글리콜, 에스테르, 제한된 범위의 유기 방향성 용매, 및 식물성 기름 및 그 추출물 또는 변형물을 포함한다. 매체의 선택에 있어서, 숙련자들은 목적하는 활성성분(들)의 용해도, 특정 매체에 대한 약물의 친화도, 매체가 임의의 필수적인 보조제, pH, 시간의 경과에 따른 안정성, 점도에 끼칠 수 있는 영향, 및 치료되는 동물에 대한 임의의 독성 효과로 인한 위험성을 포함하는 다수의 문제를 고려해야 한다. 도포용 제형의 경우 유효량을 제공하기 위하여 피부 및 혈류를 통한 활성성분 또는 활성성분들의 전달을 용이하게 하는 능력은 조성물의 필수적인 특징이다. 그러므로, 구충제의 제형은 복잡한 작업이다.

전통적인 구충제는 벤즈이미다졸 및 카바메이트와 같은 화학제들, 및 피레쓰로이드와 같은 식물성 추출물을 포함하며, 이들은 진드기 및 응애와 같은 외부기생충의 박멸에 사용된다.

살리실아닐리드는 진균의 감염에 대하여 효과적이나 화학적으로 변형된 유도체인 클로산텔도 효과적인 살충제이다. 클로산텔은 미국 특허 4,005,218 및 하기 문헌들 예를 들면 J. Guerrero et al, J.Parasitol.68,616,(1983); H.Van Den Bossche et al, Arch.Int.Physiol.Biochim,87,851(1979);H.J.Kane et al,Mol. Biochem. Parasitol.1,347(1980)에 기술되어 있다.

클로산텔은 예를 들면 큰알약, 또는 물약으로서 경구, 또는 주사액으로서 비경구 투여된다. WO 95/05812은 선택적으로 폴리에틸렌글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜을 기본으로 하는 용매를 사용하여, 아베르멕틴 및 클로산텔을 포함하는 주사용 구충제 조성물을 글리세롤 형태로 생산할 수 있음을 제시한다. 그러나 국소 투여경로는 임의의 다른 투여경로보다 일반적으로 더 느리기 때문에, 피부를 통한 클로산텔의 흡수가 아주 느릴 것으로 생각되며, 따라서, 클로산텔의 혈장농도는 임의의 다른 투여경로를 사용하여 수득할 수 있는 혈장의 농도보다 더 낮을 것으로 생각된다.

클로산텔은 또한 소수성이 강한 물질로, 혈장단백질과 아주 신속하며 강하게 결합하는데, 이러한 사실로부터 당업자라면 국소 투여방법이 도달가능한 혈장 농도를 감소시킬 것이라는 것을 알 것이다.

그러므로 현재 도포제와 같은 클로산텔의 투여에 적합화된 상업적 제형은 알려지지 않았다.

아베르멕틴은 작물 및 토양에서 발견되는 다양한 기생충에 대해 사용될 수 있는 농업적 용도가 있는 것은 물론 포유동물의 외부 및 내부기생충에 대하여도 광범위한 효과가 있는 매우 강력한 항기생충제이다. 염기성 아베르멕틴 화합물은 토양 미생물 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis)의 발효배 지에서 분리되며, 또한 미국특허 4,310,519에도 기술되었다. 또한 이 염기성 아베르멕틴 화합물은 다양한 화학적 방법으로 제조되어 왔다.

아베르멕틴군의 일부 화합물은 22, 23-이중결합을 포함하며, 다른 것은 13 위치에 α-L-올레안드로실-α-L-올레안드로실군으로 구성되는 이당류를 포함한다. 하나 또는 양 당단위체는 미국 특허 4,171,314에 기술된 것과 같이 제거되어 단당류 또는 아글리콘(두 개의 당 모두가 제거된 경우)을 형성할 수 있다. 상기 아글리콘 유도체는 미국 특허 4,171,314 및 미국 특허 4,173,571에서 기술된 것과 같이 제거되어 13-데옥시 화합물을 형성할 수 있는 히드록실 기를 갖는다. 아베르멕틴 화합물 및 유도체 상의 히드록실기의 아실화는 미국 특허 4,201,861에 기술된 대로 수행될 수 있다.

미국 특허 3,950,360에 공지된, 일련의 밀베르마이신 화합물은 16원 마크로사이클릭 고리를 포함하며, 아베르멕틴 계의 화합물과 구조적으로 유사하다. 그러나 이들은 이당류 하부단위체를 포함하지 않으며 치환된 기에 있어 차이가 있다.

미국 특허 4,199, 569 에 공지된 이베르멕틴은 아베르멕틴 화합물의 22,23 이중결합의 선택적 환원에 의해 제조된다. 이베르멕틴은 22, 23-디히드로 아베르멕틴 B1a 및 B1b의 최소 80:20의 혼합물이다.

이베르멕틴은 살충제 조성물의 특히 바람직한 활성성분으로서, 내부 및 외부기생충에 대한 효능, 및 특정 기생충의 생활주기를 방해하는 능력을 증명하는 많은 문헌들이 있다. Merck Index (1996)에는 몇 가지 예를 들자면, J.C.Chabala et al, J.Med.Chem.23,1134(1980); J.R.Egerton et al, Brit.Vet. J.136,88(1980); W. 5 C.Campbell et al, Science 221,823-828(1993)을 포함하는 여러 인용문헌이 언급되어 있다. 전달을 목적으로 하는 다양한 제시 형태의 이베르멕틴 제형, 예를 들면 경구용 물약, 도포제, 비경구제형, 사료첨가용 과립, 및 주사용 페이스트는 매우 도전적인 과제임이 증명되었으며, 다수의 특허 문헌에서 이의 용도를 공개하고 있다. 이베르멕틴은 친지질성 특성을 가지나, 수성 시스템에서도 용해될 수 있으며, 다양한 특허 문헌에서 이베르멕틴 제형에의 사용을 위한 특별한 용매 시스템을 개시한다. 예를 들면, EP 0 045 655 및 EP 146 414를 참조할 수 있다.

이베르멕틴은 매우 효과적이며 이의 장기간 상업적 성공에도 불구하고, 보다 광범위의 기생충에 대한 이베르멕틴의 개발, 및 다량의 이베르멕틴 투여를 필요로하게 만드는, 일부 기생충들에 대한 내성을 극복하는 것이 여전히 문제로 남아있다. 사람의 소비용으로 도살될 동물의 보호 및 치료를 위해 상당한 양의 이베르멕틴이 사용되는 사실을 고려하면, 상기의 사후 동물에 남아있는 이베르멕틴과 같은 활성 성분의 잔류량에 대한 규제가 있어야 한다. 그러므로, 기술적으로는 가능할지라도, 과량의 이베르멕틴의 사용이 반드시 적절한 해결책이 아니다.

기타 보다 전통적인 구충제의 장기간의 사용으로 인한 기생충에 대한 획득 내성 또는 저항성을 고려하면, 조합 제형이 또한 바람직하다. 이런 현상은 살충 조성물과 관련하여 문헌에 잘 나타나 있다. 조합 구충제의 상승 또는 상보적 효과는 앞서 언급한 내성 문제의 해결책에서도 나타난바 있다. 상승적 구충제 조성물은 WO 94/28887에서 논의되었으며, 이는 치환된 모노- 및 비스페놀, 살리실아닐리드, 벤젠 술폰아미드, 활로겐화 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸 및 벤즈 이미다졸카바 메이트에 초점을 맞춘다.

아베르멕틴과 다른 구충제를 조합하여 사용하는 것은 이미 시도된 것으로, 트리클라벤다졸과 선택적으로는 아베르멕틴, 테트라미졸 또는 레바미졸을 포함하는 피부흡수성 도포용 제형은 WO 0061068에서 제안되었다. 아베르멕틴 또는 밀베르마이신과 함께 클로산텔을 포함하는 주사용 제형은 WO 95/05812에서 제안되었다. 도포용 제형 및 주사용 제형은 WO 01/60380에서 제안되었으며, 이는 피롤리돈 용매 및 크실렌과 같은 가교성 용매, 및 선택적으로는 프로필렌 글리콜 카프릴산 및 에스테르 또는 땅콩기름과 같은 추가의 가용제의 사용을 포함한다. 이러한 특수 용매시스템은 클로산텔 및 이베르멕틴과 같은 상이한 구충제를 함께 제형화하는데 있어서의 곤란성을 다룬다. 그러나 이러한 제형에 대한 효능에 대하여는 공개된 적이 없다.

용매, 특히 폴리알콜류, 그의 에테르 및 혼합물을, 선택적으로는 다양한 공용매와 조합으로 사용하는 기타 비수용성 도포용 제형이 WO 97/13508 에 개시되어 있다. 상기 문헌은 상기 제형을 시도한 결과를 제시하고는 있지만, 본 명세서의 비교예에서 논의한 바와 같이, 치료될 동물 혈류로의 활성성분의 전달에 있어서는 제한된 성공을 거두었다.

클로산텔과 같은 살리실아닐리드 유도체는 일정 범위의 기생충의 박멸에 있어 유용하며, 특히 간디스토마에 대하여 유용하다. 가장 널리 알려진 기생충 화합물의 예로서 아베르멕틴 군의 화합물인 이베르멕틴은 예컨대 회충과 같은 많은 다른 기생충에 대하여도 상보적인 보호작용을 제공한다. 그러므로 상기 약물들의 조 합은, 가축을 기생충 감염으로부터 보호할 수 있으며, 가축에게 용이하게 투여될 수 있는 형태로 제공될 수 있다면, 장점이 있다.

매우 바람직한 목적은, 구체적으로, 클로산텔 및 이베르멕틴을 포함하는 효과적인 도포용 제형의 제공이다. 만족할 만한 제형의 제조는 각 약물의 용해성 정도가 상이하기 때문에 난관이 있다. 알카리성 시스템은 클로산텔에 대하여는 최적 pH를 제공하지만, 이베르멕틴은 만족할 만한 용해도를 얻기 위해서는 산성 매질을 필요로 한다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 향상된 가축용 약학 제형을 제공하는 것이다. 특히 본 발명의 목적은 디스토마를 포함하는 광범위한 내부 및 외부기생충에 대하여 활성을 가지는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 국소 투여에 적당한 제형, 바람직하게는 클로산텔을 도포용 제형으로서 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 선행기술을 뛰어넘는, 향상된 클로산텔의 생체이용율을 가능하게 하는, 효과적인 제형 중에 클로산텔 및 이베르멕틴을 조합한 가축용 약학 제품을 제공하는 것이다.

발명의 개요

살리실아닐리드 및 선택적으로는 기타 구충제를 함께, 하나 이상의 알콜류에 용해할 수 있으며, 상기 제형은 소정의 기간에 걸쳐, 동물의 피부에 국소 투여될 경우, 살리실아닐리드 및 기타 구충제의 유효한 혈중 농도를 제공할 수 있는 "도포" 제형으로서 유용하다는 것을 놀랍게도 발견하였다.

따라서 본 발명은 효과적인 도포용 구충제 조성물, 특히 클로산텔 또는 기타 살리실아닐리드를 포함하는 조합 구충제의 제공을 가능하게 하며, 특히, 효과적인, 살충제 생체이용율을 갖는, 살리실아닐리드와 기타 구충제 예를 들면 아베르멕틴 또는 밀베르마이신 유형의 구충제와의 조합을 기본으로 하는 2성분 제형의 제공을 가능하게 한다.

폴리머 모이어티의 포함은 본 발명의 도포용 구충제 조성물의 효력을 증강시킨다. 한가지 적합한 폴리머 모이어티로 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 들 수 있으나, 기타 폴리머 모이어티, 예를 들면, 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머)도 사용될 수 있다. 상기 폴리머 모이어티의 조합이 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 사용되는 양은 변할 수 있으나, 폴리머 모이어티는 적어도 0.1%(w/v)부터 35%(w/v)까지 또는 그 이상이 고려되며, 약 20%(w/v)의 양의 바람직하다.

PEG와 같은 폴리머 모이어티의 존재는 본 발명의 도포용 제형에 용해될 수 있는 클로산텔의 농도를 증가시키는 것으로 생각된다.

본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명은 20%(v/v) 이상의, 하나 이상의 알콜을 포함하는 전달 시스템의 존재를 특징으로 하는 살리실아닐리드 특히 클로산텔을 도포용 제형으로 제공한다. 알콜은 1가 지방족 또는 방향족 알콜이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 저급 알카놀(C₁-C₆)이다. 가장 바람직한 전달시스템은 20% v/v 이상의 에탄올을 포함하는 전달시스템으로, 사용시 여기에 이소프로판올을 100%가 되도록 추가한다.

특히 본 발명의 전형적인 방출 시스템은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 고중합체(폴록사며)로부터 선택되는 폴리머 모이어티를 추가로 포함한다. 전달 시스템이 PEG, PVP 또는 폴록사머를 포함하는 경우, 이는 활성 성분이 피부를 통하여 추가적으로 통과할 수 있도록 함으로써, 치료되는 대상체의 혈장에서의 이용가능한 활성 약물의 양을 증가시키는 도포용 제형의 제조를 가능하게 한다는 것을 발견하였다.

전달 시스템은 계면활성제, 변성제 (embittering denaturant)(항-핥음제), 방부제, 확산보조제, 침투제 또는 막힘 개선제 및 항산화제, 예를 들면, 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 또는 소디움 포름알데히드-술폭실레이트와 같은 일반 제형 보조제와 함께 사용하여 만들어질 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 의하면, 구충 조성물은 하나 이상의 알콜을 20% 이상 포함하는 전달 시스템 중에, 살리실아닐리드류 중에서 선택되는 첫 번째 구충제와 함께 아베르멕틴 및 밀베르마이신에서 선택되는 다른 구충제를 포함한다. 상기 전달 시스템은 1차, 2차, 3차 및 방향족 알콜을 포함할 수 있다. 바람직한 알콜은 1가 지방족 또는 방향족 알콜이며, 더욱 바람직한 것은 저급 알카놀(C₁-C₆)이다. 가장 바람직한 전달 시스템은 20% 이상의 에탄올을 포함하는 것으로, 사용시 이소프로판올을 추가로 사용하여 제형을 100% v/v로 만든다. 본 발명의 특수한 전달 시스템은 전형적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(폴록사머)로부터 선택되는 폴리머 모이어티를 추가로 포함한다.

따라서, 알콜, 예를 들면, 에탄올 단독으로 또는 이소프로판올 및/또는 PEG, PVP 또는 폴록사머와 같은 폴리머 모이어티와 조합하여 사용하는 것이, 장기간의 효능을 갖는, 클로산텔을 포함하는 도포용 구충제 조성물의 제조에 효과적인 것으로 나타나, 이로 인해 사용되는 폴리머 모이어티의 양에 따라 제형의 목적하는 효능기간을 디자인하면, 치료가 유효한 기간을 조절할 수 있게 되어, 법에 정해진 휴약기간(withdrawal period)을 조절하며 필요에 따라 사람이 소비하기 위해 가축을 도살하는 것이 가능하게 된다. 폴리머 모이어티는 전달 시스템, 특히 물의 존재하에서 클로산텔의 용해성을 유지한다. 또한 PEG 또는 PVP와 같은 폴리머 모이어티의 사용은 본 발명에 따른 제형에 존재하는 이베르멕틴과 같은 아베르멕틴의 생체이용률을 방해하지 않으며, 이는 폴리머 모이어티 예를 들면 PVP, 폴록사머, PEG 또는 그 조합을 포함하는 도포용 제형은 다양한 성질을 가진 활성성분의 효과적인 전달에 사용될 수 있어, 동물건강 분야에서의 폭넓은 이용이 가능하다는 것을 보여준다.

적당한 전달 시스템은 용매 및 지방족 및 방향족 알콜 예를 들면 1차, 2차, 3차 및 방향족 알콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 공-용매를 포함한다. 바람직한 알콜은 1가 지방족 또는 방향족 알콜이며, 더욱 바람직한 것은 저급 알카놀(C₁-C₆)이다. 가장 바람직한 전달 시스템은 20% 이상의 에탄올을 포함하는 것으로, 사용시 이소프로판올을 추가로 사용하여 제형을 100% v/v로 만든다. 바람직하게, 상기 알콜 중 하나는 20% v/v 이상의 양으로 존재하는 에탄올이며, 다른 알콜은 사용시 용액을 100% v/v로 맞추는데 사용될 수 있는 이소프로판올이다.

대안적으로, 전달 시스템은 예컨대 PEG 용매와 같은 글리콜용매와 함께 에탄올과 같은 저급 지방족 알콜을 포함하며, 여기에 사용시 이소프로판올을 추가하여 용액을 100%(v/v)로 만든다.

일정범위의 저분자량의 PEG 용매를 시중에서 구입할 수 있으며, 제형화 동안 액상으로 존재하거나, 또는 액상화 될 수 있다면 상기 또는 아직 개발되지 않은 다른 PEG도 편이에 따라 사용될 수 있다. 전형적으로, PEG 200 내지 6000을 용이하게 구입할 수 있어, 본 발명의 목적에 사용될 수 있지만, PEG 200 내지 600이 통상적으로 본 발명에 사용된다. 바람직한 전달 시스템은 침투성의 향상을 위해, 폴리머 모이어티 (예를 들면 PVP)와 함께 에탄올 및 이소프로판올과 용매 PEG 200을 포함한다.

PVP의 일부를 분자량 20000 이하의 고분자량 폴리에틸렌 글리콜로 치환할 수 있다.

그러므로, 본 발명에 의하면, 살리실아닐리드, 바람직하게는 클로산텔, 및 아베르멕틴, 바람직하게는 이베르멕틴을 하나의 도포용 제형으로 수득하는 것이 가능하며, 이는 동물에 투여시 클로산텔의 전달에 효과적이어서, 클로산텔 및 이베르멕틴 모두가 유효 혈장농도에 쉽게 도달하도록 한다. 물론 상기 활성성분들 중 하나만을 포함하는 제형도 임상적 필요에 따라 사용될 수 있다.

상기 제형에 유용한 바람직한 구충제의 가능한 농도 범위는 다음과 같다:

클로산텔 - 1 내지 30% w/v, 바람직하게는 1 내지 15% w/v;

이베르멕틴 - 0.1 내지 10% w/v, 바람직하게는 0.1 내지 5% w/v;

폴리머 모이어티의 유효량, 특히 PEG의 유효량은 혼합물 중의 목적하는 살리실아닐리드 활성에 의존하나, 바람직하게는 3% 이상의 PEG를 사용할 수 있으며, 보다 고유효량, 예를 들면 목적하는 클로산텔의 농도가 고농도일 경우는, 더욱 바람직하게는 20%(w/v)를 사용한다. 사용되는 폴리머 물질의 양은 전달시스템 중에 사용하는 알콜의 양에만 제한을 받으며, 80% v/v 이하 일 수 있다.

본 발명은 현재 알려진 가장 좋은 방법에 따라 예시적 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.

제형예

도포용 제형으로의 전달을 위한 2성분 제품의 제조에 있어서, 전달되는 양이 클로산텔 10%(w/v) 및 이베르멕틴 0.5%(w/v)이 되도록 활성성분인 클로산텔 및 이베르멕틴을 제공한다. 사용하는 전달 시스템은 침투 향상제와 함께, 활성성분의 효과적 용매화에 제공되는 용매 PEG 200, 에탄올 및 이소프로필 알콜을 포함하며, 여러 가지 예시적 제형의 예는 하기와 같다:

제형 1

이베르멕틴 0.25%w/v

클로산텔 5.0 %w/v

에탄올 30%v/v

이소프로필알콜 총합 100%v/v 까지

제형2

이베르멕틴 0.5%w/v

클로산텔 10.0 %w/v

PVP 15.0%w/v

에탄올 20%v/v

PEG 200 20% v/v

이소프로필알콜 총량 100%v/v 까지

제형3

이베르멕틴 0.5%w/v

클로산텔 10.0 %w/v

PVP 6%w/v

크로다몰 CAP (에몰리언트 에스테르 혼합물) 10% w/v

트리부틸 시트레이트 0.3% w/v

폴리에틸렌글리콜 200 20% v/v

에탄올 20%v/v

데나토니움 벤조에이트 0.05% w/v

이소프로필알콜 총량 100%v/v 까지

일반적 제형화 방법:

상기 제형들은 본 산업분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조하였다.

투여예

상기대로 제조된 제형 (1, 2, 및 3)은 산업분야의 허가된 방법에 따라 투여하였으며, 시험 결과를 하기에 제시한다.

상기 조성 (제형 1, 2, 및 3)의 클로산텔 및 이베르멕틴을 포함하는 제형을 이베르멕틴은 체중 kg 당 500μg의 양으로, 클로산텔은 체중 kg당 10mg의 양으로 소에게 투여하였다.

클로산텔의 혈장 농도 결과는 표 1, 4 및 5, 및 이베르멕틴의 혈장 농도 결과는 표 2, 3 및 6에 나타내었다.

10 mg / kg 체중의 투여량으로 제형 1을 소에게 1회 도포 투여시 클로산텔의 혈장 농도(μg/ ml )
시간	클로산텔 평균값	SEM
24	2.0	1.21
48	10.3	3.57
60	14.44	4.75
72	18.18	5.6
80	19.63	6.01
96	21.57	6.46
120	22.10	6.53
168	24.98	7.28
240	26.96	7.53

500μg/ kg 체중의 투여량으로 제형 1을 소에게 1회 도포 투여시 이베르멕틴의 혈장 농도( ng / ml )
시간	이베르멕틴 평균값	SEM
24	4.95	1.14
48	14.53	3.49
60	16.60	5.44
72	19.11	6.23
80	19.94	6.19
96	19.73	6.41
120	18.27	5.61
168	16.18	5.03
240	10.55	3.23

500μg/ kg 체중의 투여량으로 제형 2를 소에게 1회 도포 투여시 이베르멕틴의 혈장 농도( ng / ml )
시간	이베르멕틴 평균값	SEM
24	19.19	14.91
48	19.45	12.56
72	13.84	6.82
96	11.98	5.32
120	9.48	3.79
144	7.77	3.28
168	6.38	2.47
192	4.96	2.02
216	3.97	1.31
240	3.95	1.22
264	3.22	1.07

10 mg / kg 체중의 투여량으로 제형 2를 소에게 1회 도포 투여시 클로산텔의 혈장 농도(μg/ ml )
시간	클로산텔 평균값	SEM
24	5.45	1.65
48	40.80	22.31
72	48.60	25.01
96	49.03	24.07
120	49.27	22.88
144	47.07	23.36
168	46.53	21.77
192	51.47	27.06
216	50.43	29.37
240	50.17	26.79
264	25.85	11.06

10 mg / kg 체중의 투여량으로 제형 3을 소에게 1회 도포 투여시 클로산텔의 혈장 농도(μg/ ml )
시간	클로산텔 평균값	SEM
24	36.2	12.2
48	42.8	23.4
54	43.8	23.6
72	52.2	29
78	55.6	30.2
96	47.2	24.6
120	45.4	22.6
192	39	20.2
240	34.6	10.4

500μg/ kg 의 투여량으로 제형 3을 소에게 1회 도포 투여시 이베르멕틴의 혈장 농도( ng / ml )
시간	이베르멕틴 평균값	SEM
24	15.64	4.54
48	28.76	8.84
54	25.40	6.70
72	19.79	4.68
78	17.89	4.07
96	15.25	3.90
120	12.75	1.59
192	7.88	1.43
240	6.22	1.21

표 2, 3 및 6으로부터, 달성된 이베르멕틴의 혈장농도는 소의 치료에 적합한 것으로, 시중의 제품 (이베르멕틴 단독)을 사용해서 수득한 것과 유사한 정도의 이베르멕틴의 농도를 수득하였음을 알 수 있다.

표 1, 4, 및 5로부터, 임상적으로 제품의 디스토마 구충 효과에 있어 혈장의 농도가 중요한 것임을 고려하면, 임상적으로 유효한 제품에 요구되는 정도의 클로산텔의 혈장농도를 수득하였음을 알 수 있다. 성공적인 디스토마 구충 활성은 디스토마 구충제의 혈장 농도에 기초한다는 것은 공지된 사실이다- 혈장농도가 박멸될 수 있는 디스토마의 수명을 증가시키므로 결국 완전치료 가능성 증가를 감소시킨다. 표 1, 4, 및 5에서 증명된 클로산텔 혈장농도로부터, 본 발명에 따른 제형이 성충 및 미성숙 디스토마에 효과적이라는 것을 알 수 있다.

클로산텔로부터 수득한 결과는 또한 클로산텔의 국소 투여량 10mg/kg을 사용하여 단지 최대 8.37μg/ml (10일째에)의 혈장농도를 달성한 WO97/13508의 결과보다 놀랄 만큼 우수한 것이다. 본 발명의 제형은 52.97mg/kg의 혈장농도에 도달하기 위해 40mg/kg의 투여량을 요구한다. 표 2의 것과 상기 문헌의 10mg/kg 투여량을 사용한 결과를 도 1에서 그래프로 비교하였다. 본 발명의 제형이 최대 농도 및 활성기간과 관련하여 월등히 우수한 약동학적 프로파일을 가진다는 것을 명백히 알 수 있으며, 이는 본 발명이 모든 단계에 있는 디스토마의 박멸에 뛰어난 임상적 효능을 갖는 제품을 제공한다는 것을 제시하는 것이다. 상기와 같은 프로파일의 달성을 위해서는 WO 97/13508의 제형은 목적하는 혈장농도의 달성을 위해 40mg/kg의 양을 투여해야 하는데 이는 매우 과도한 양으로서, 동물에게 독성의 위험성이 크기 때문에 약동학적 프로파일 실험을 할 수 없었다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 공지된 것과 비교하여 월등히 우수하다는 것을 알 수 있다.

도 1은 시중에서 구입할 수 있는 제품 및 본 발명에 따른 제형의 약동학적 특성을 비교한 그래프로이다.

상기 언급대로 본 발명에 따른 조성물의 장점 및 특성을 고려하면, 본 발명은 수의약 분야 특히 소, 말, 양, 염소와 같은 가축류를 괴롭히는 내부기생충 및 외부기생충을 박멸하는데 유용하게 사용될 것이다.

Claims (19)

1. 유효량의 항기생충 화합물 살리실아닐리드 및 20%(v/v) 이상의, 하나 이상의 알콜을 포함하는 전달시스템의 존재를 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 유효량의, 하나 이상의 기타 항-기생충 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 살리실아닐리드는 클로산텔 또는 그 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 기타 항-기생충 화합물은 밀베르마이신류로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
5. 제 2 항에 있어서, 상기 기타 항-기생충 화합물은 아베르멕틴류로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 항-기생충 화합물은 이베르멕틴인 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 이베르멕틴은 0.1 내지 10% (w/v)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 클로산텔은 1 내지 30%(w/v)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 1차, 2차 및 3차 지방족 알콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 방향족 알콜류로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 저급 알카놀(C₁-C₆)로 구성되는 군으로부터 선택되는 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
12. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 폴리에틸렌 글리콜, 이소

    프로필 알콜 및 20% 이상의 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생 충 조성물.
13. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리

    비닐 피롤리돈 및 폴록사머로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리머 모이어티를 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 폴리머 모이어티는 0.1 내지 80% (w/v)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
15. 제 13 항에 있어서, 상기 폴리머 모이어티는 3%(w/v) 내지 20%(w/v)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
16. 제 13 항에 있어서, 상기 폴리머 모이어티는 폴리비닐 피롤리돈인 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
17. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템은 추가로 하나 이상의 하기 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 도포용 항-기생충 조성물: 계면활성제, 변성제(항핥음제), 방부제, 확산보조제, 침투제 또는 막힘 개선제, 및 항산화제.
18. 제 1 항에 있어서, 성충 및 미성숙 디스토마의 박멸에 사용되는 것을 특징으 로 하는 도포용 항-기생충 조성물.
19. 본 명세서의 제형예에 기재된 조성물.

Images