KR20060010811A

KR20060010811A - 디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20060010811A
Application number: KR1020057021774A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 엘. 브라운; 앤드류 그리핀; 슈주안 진
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2004-05-13
Publication date: 2006-02-02
Also published as: EP1641757A1; AR044346A1; BRPI0410347A; CA2525860A1; NO20055998L; WO2004101522A1; RU2005136524A; TW200512192A; CO5630032A2; AU2004238618A1; JP2007503457A; MXPA05012117A; US20110082173A1; US20070099957A1; IS8182A

Abstract

본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 그의 거울상이성질체 및 이들을 포함하는 제약 조성물을 제조한다. 이들은 치료, 특히 동통 치료에 유용하다.

<화학식 Ⅰ>

식 중,

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁷은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

치료, 동통, 불안증, 기능성 위장 장애, δ 수용체, 진통제, 고혈압 치료제

Description

디아릴메틸리덴 피페리딘 유도체, 그의 제조 및 그의 용도 {Diarylmethylidene Piperidine Derivatives, Preparations Thereof and Uses Thereof}

본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그의 용도 및 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 치료, 특히 동통, 불안증 및 기능성 위장 장애의 치료에 유용하다.

δ 수용체는 순환계 및 동통계와 같은 많은 신체 기능에서 일정 역할을 수행하는 것으로 확인되었다. 따라서, δ 수용체에 대한 리간드는 진통제 및(또는) 고혈압 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있다. δ 수용체에 대한 리간드는 면역조정 활성도 갖고 있는 것으로 밝혀졌다.

아편양제제 수용체의 적어도 3가지 상이한 집단 (μ, δ 및 κ)의 확인은 현재 잘 정립되어 있으며, 이들 3가지 모두가 인간을 비롯한 많은 종의 중추신경계 및 말초신경계 둘다에 명백하게 존재한다. 각종 동물 모델에서, 이들 수용체 중 하나 이상이 활성화된 경우에는 무통(無痛)이 관찰되었다.

거의 예외없이, 현재 이용되고 있는 선택적 아편양제제 δ 리간드는 본질적으로 펩티드성이고, 전신 경로로 투여하기에는 부적합하다. 비-펩티드성 δ 아고 니스트의 일례는 SNC80이다 [Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp. 359-366 (1995)].

당업계에서는 기존에 확인되었던 많은 δ 아고니스트 화합물은 약동학이 불량하고 전신 경로로의 투여시에 진통 효과가 없다는 점에서 많은 단점을 갖는다. 또한, 이러한 δ 아고니스트 화합물 중 많은 것들이 전신 투여시에 유의한 경련 효과를 일으키는 것으로 보고되어 있다.

델로름(Delorme) 등의 미국 특허 제6,187,792호에는 몇가지 δ 아고니스트가 기재되어 있다.

그러나, 개선된 δ 아고니스트가 여전히 요구되고 있다.

본 명세서에서 달리 언급이 없는 한, 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 예시된 화학 구조물의 명칭 및 그 화학 구조물을 명명하는 규칙에 대한 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에서 언급된 예 및 규칙을 따르며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입된다.

단독으로 사용되거나 접두사로서 사용된 "C_m-n" 또는 "C_m-n기"라는 용어는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소"라는 용어는 14 개 이하의 탄소 원자 및 수소 원자만을 갖는 임의의 구조물을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"이라는 용어는 탄화수소로부터 1 개 이상의 수소가 제거되어 생성된 임의의 구조물을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬렌"이라는 용어는 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는 1 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알케닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 적어도 2 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알키닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 적어도 2 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 적어도 3 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 적어도 3 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알키닐"이라는 용어는 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 약 7 개 내지 약 12 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴"이라는 용어는 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1 개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며 5 개 내지 약 14 개의 탄소 원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴렌"이라는 용어는 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는, 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 1 개 이상의 다중불포화 탄소 고리를 가지며 5 개 내지 약 14 개의 탄소 원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 가지며 고리(들) 내에 적어도 3 개 내지 약 20 개의 원자를 포함하는 고리-함유 구조물 또는 분자를 지칭한다. 헤테로사이클은 포화된 것이거나 1 개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화된 것일 수 있고, 1 개 초과의 고리를 함유할 수 있다. 헤테로사이클이 1 개 초과의 고리를 함유하는 경우에는 상기 고리는 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 2 개의 원자를 공유하는 2 개 이상의 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가질 수도 있고 방향족 특성을 갖지 않을 수도 있다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로방향족"이라는 용어는 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 가지며 고리(들) 내에 3 개 내지 약 20 개의 원자를 포함하며 방향족 특성 (예를 들어 4n + 2 개의 비편재화 전자)을 갖는 고리-함유 구조물 또는 분자를 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"라는 용어는 헤테로사이클로부터 1 개 이상의 수소가 제거되어 유래된 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릴"이라는 용어는 헤테로사이클로부터 1 개의 수소가 제거되어 유래된 1가 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릴렌"이라는 용어는 헤테로사이클로부터 2 개의 수소가 제거되어 유래되고 2 개의 구조물을 함께 연결시키는 기능을 하는 2가 라디칼을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클로알킬렌"이라는 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로시클릴렌을 지칭한다.

접두사로서 사용된 "6-원"이라는 용어는 6 개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.

접두사로서 사용된 "5-원"이라는 용어는 5 개의 고리 원자를 함유하는 고리를 갖는 기를 지칭한다.

5-원 고리 헤테로아릴은 5 개의 고리 원자를 가지며 1, 2 또는 3 개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이다.

5-원 고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 등이 있다.

6-원 고리 헤테로아릴은 6 개의 고리 원자를 가지며 1, 2 또는 3 개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴이다.

6-원 고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐 등이 있다.

접두사로서 사용된 "치환된"이라는 용어는, 구조물, 분자 또는 기의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 C₁ _- ₆탄화수소기로 대체되거나 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I 및 P로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1 개 이상의 화학기로 대체됨을 지칭한다. 1 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학기의 예로는 -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R, 옥소 (=O), 이미노 (=NR), 티오 (=S) 및 옥스이미노 (=N-OR) (여기서, 각 "R"은 C₁ _-6 히드로카르빌임) 등이 있다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등 (여기서, 니트로기, 메톡시기, 클로로기 및 아미노기는 페닐 고리 상의 임의의 적합한 수소를 대체할 수 있음) 등을 지칭하는 것일 수 있다.

1 개 이상의 화학기 명칭 뒤에서 제1 구조물, 제1 분자 또는 제1 기의 접두사로 사용된 "치환된"이라는 용어는 상기 제1 구조물, 제1 분자 또는 제1 기의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 거명된 화학기로 대체되어 생성된 제2 구조물, 제2 분자 또는 제2 기를 지칭한다. 예를 들어 "니트로로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 지칭한다.

헤테로사이클의 예로는 모노시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌 옥시드 등이 있다.

또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.

추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예컨대 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사티인, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티옥산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.

상기한 폴리시클릭 헤테로사이클 이외에도, 헤테로사이클은 2 개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 1 개 초과의 결합 및 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 2 개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 이와 같이 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등이 있다.

헤테로시클릴의 예로는 모노시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술폴라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디히드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디히드로-1,3-디옥세피닐 및 헥사메틸렌 옥시딜 등이 있다.

또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.

추가로, 헤테로시클릴은 (방향족 또는 비-방향족 둘다를 포함하는) 폴리시클릭 헤테로시클릴, 예컨대 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디히드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.

상기한 폴리시클릭 헤테로시클릴 이외에도, 헤테로시클릴은 2 개 이상의 고리들 사이의 고리 융합이 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 1 개 초과의 결합 및 상기 2 개의 고리 둘다에 공유된 2 개 초과의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이와 같이 가교된 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1]헵틸 등이 있다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알콕시"라는 용어는 화학식 -O-R (여기서, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시 등이 있다.

단독으로 사용되거나 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아민" 또는 "아미노"라는 용어는 화학식 -NRR'의 라디칼 (여기서, R 및 R'은 수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택됨)을 지칭한다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

기의 접두사로서 사용된 "할로겐화"는, 상기 기 상의 1 개 이상의 수소가 1 개 이상의 할로겐으로 대체되었음을 의미한다.

"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공한다.

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C_6-10아릴-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O) NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 독립적으로 선택되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁷은 -H, -OH, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C_6-10아릴-C_1-6알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 -H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

특히, 본 발명의 화합물은 R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

R⁷이 -H, -OH, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고;

n 및 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.

더욱 특히, 본 발명의 화합물은 R¹이 수소 및 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐 및 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

n 및 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.

가장 특히, 본 발명의 화합물은 R¹이 수소이고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -C(=O)-NH-R⁸, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸로부터 선택되고;

n 및 m이 0인 화학식 I의 화합물이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 제공한다.

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C_2-9헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C_2-9헤테로시클릴-C_1-3알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁷은 -H, -OH, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-6알킬, C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 -H, C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 또는 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-6알킬은 R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C_1-6알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 벤질 및 C₂ _- ₅헤테로아릴메틸로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆ 시클로알킬, 벤질 및 C₂ _- ₅헤테로아릴메틸이 C₁ _- ₆알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₆알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

R⁷이 -H, -OH, 페닐, C₃ _- ₅헤테로시클릴, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐, C_3- ₅헤테로시클릴, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 및 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 페닐, C₃ _- ₅헤테로시클릴, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, C_1-6알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬이 C₁ _- ₆알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₆알킬, -CF₃, C₁ _- ₆알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물로 나타낸다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합은 R¹이 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C_1-6알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸이 C₁ _- ₆알킬, 할로겐화된 C₁ _- ₆알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, C₁ _- ₆알킬, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 및 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 페닐-C_1-3알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐, C₁ _- ₆알킬이 C₁ _- ₆알킬, 할로겐 화된 C₁ _- ₆알킬, -CF₃, C₁ _- ₆알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 화학식 IA의 화합물로 나타낸다.

추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R¹이 수소, 프로필, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 나프틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -C(=O)-NH-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸이 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 메틸페닐, 플루오로페닐, 부틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸로부터 선택되는 화학식 IA의 화합물로 나타낸다.

본 발명의 화합물이 1 개 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우에는 본 발명의 화합물이 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체 형태 또는 라세미 혼합물로서 존재하고 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 하기 절차를 기초로 하는 비대칭적 합성에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 특정 화합물이 기하이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이성질체로 존재할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물의 모든 기하이성질체를 포함한다. 추가로, 본 발명이 화학식 I 또는 IA의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것도 이해할 것이다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수도 있고 또한 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명이 화학식 I 또는 IA의 화합물의 이러한 모든 용매화 형태를 포함한다는 것도 이해할 것이다.

화학식 I 또는 IA의 화합물의 염도 본 발명의 범위에 속한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여 수득할 수 있으며, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 알킬 아민을 적합한 산, 예컨대 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 얻음으로써 상기 염을 수득할 수 있다. 상응하는 알칼리 금속 (예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘) 염은, 적합하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예를 들어 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 수성 매질 중에서 적합하게 염기성인 유기 아민 (예를 들어 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술을 수행함으로써 제조할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 화학식 I 또는 IA의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가염, 예컨대 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염으로 전환될 수 있다.

본 발명의 신규 화합물은 치료, 특히 만성 동통, 신경병증 동통, 급성 동통, 암 동통, 류머티스성 관절염으로 인한 동통, 편두통, 내장통 등과 같은 각종 동통 상태의 치료에 유용하다. 그러나, 이러한 목록이 전부인 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 화합물은 면역조정제, 특히 관절염과 같은 자가면역 질환, 피부 이식, 장기 이식 및 유사한 외과 수술, 콜라겐 질환, 각종 알러지를 치료하기 위한 면역조정제 또는 항종양제 및 항바이러스제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 아편양제제 수용체의 변성 또는 기능이상을 나타내거나 그와 연관된 질환 상태에서 유용하다. 이는, 진단 기술 및 영상화 용도, 예를 들어 양전자 사출 단층촬영술(Positron Emission Tomography: PET)에 있어서 본 발명의 화합물의 동위원소-표지된 변형물의 용도를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안 장애, 사회 공포증 및 강박장애, 요실금, 조루, 각종 정신병, 기침, 폐 부종, 각종 위장 장애, 예컨대 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량, 파킨스병 및 기타 운동 장애, 외상성 뇌손상, 졸중, 심근경색 후의 심근보호, 척추 손상 및 약물 중독, 예 컨대 알콜, 니코틴, 아편양제제 및 기타 약물 남용, 및 교감 신경계 장애, 예컨대 고혈압의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 동안 사용되는 진통제로서 유용하다. 마취 상태 (예를 들어 기억상실, 무통, 근육 이완 및 진정)를 유지하는데 필요한 효과의 균형을 달성하기 위해서는, 성질이 상이한 작용제들의 조합이 흔히 이용된다. 이러한 조합에는 흡입성 마취제, 수면제, 항불안제, 신경근차단제 및 아편양제제가 포함된다.

상기에서 논의한 임의의 상태 치료용 약제 제조에 있어서 상기 화학식 I 또는 IA에 따른 임의의 화합물의 용도 역시 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I 또는 IA에 따른 화합물을 상기에서 논의한 임의의 상태를 치료할 필요가 있는 환자에게 투여하여, 상기에서 논의한 임의의 상태를 앓는 대상체의 치료 방법이다.

따라서, 본 발명은 앞서 치료용으로 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 치료용 약제의 제조에 있어서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는 달리 언급이 없는 한, "예방"까지 포함한다. 따라서, "치유" 및 "치유적으로"라는 용어도 마찬가지로 해석되어야 한다. 본 명세서의 문맥상, "치료"라는 용어는 선재성 질환 상태, 급성 또는 만성 또는 재발성 상태의 완화를 위해서 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 정의는 재발 상태의 예방을 위한 예방 치료 및 만성 장애를 위한 지속적 치료도 포함한다.

본 발명의 화합물은 치료, 특히 만성 동통, 신경병증 동통, 급성 동통, 요통, 암 동통 및 내장통 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 동통의 치료에 유용하다.

인간과 같은 온혈 동물에서의 치료에 사용하기 위해서는, 본 발명의 화합물을 통상적인 제약 조성물의 형태로 하여 경구, 근육내, 피하, 국소, 비측(鼻側), 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 초내, 뇌실내 등을 비롯한 임의의 경로로 투여하거나 관절에 주사하여 투여할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.

투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당 의사가 특정 환자에게 가장 적절한 개별 섭생법(regimen) 및 투여량 수준을 결정할 때 통상적으로 고려하는 기타 인자에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용가능한 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제 등이 있다.

고체 담체는 1종 이상의 물질일 수 있고, 이것은 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 붕해제로서 작용할 수도 있으며, 캡슐화 물질일 수도 있다.

산제의 경우에는 담체가 미분된 고체이며, 본 발명의 미분된 화합물 또는 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제의 경우에는 활성 성분이 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 원하는 형상 및 크기로 압축된다.

좌제 조성물을 제조하는 경우에는, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물 등과 같은 저-융점 왁스를 우선 용융시키고, 여기에 활성 성분을 교반 등을 통해 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.

적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등이다.

조성물이라는 용어는 활성 성분, 및 담체로서의 캡슐화 물질의 배합물을 포함하며, 이것은 활성 성분 (기타 담체와 함께 또는 기타 담체 없는 활성 성분)이 담체에 의해 둘러싸여서 활성 성분과 담체가 회합된 캡슐을 제공한다. 카세제도 마찬가지이다.

정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여용으로 적합한 고체 투여 형태로 사용할 수 있다.

액체 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제 및 유화액제 등이 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액은 비경구 투여용으로 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으 로서 배합할 수도 있다.

경구 투여용 수용액제는, 활성 성분을 물에 용해시키고 원한다면 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액제는, 미분된 활성 성분을 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 제제 분야에 공지된 기타 현탁제 등과 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.

투여 방식에 따라, 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 총 조성물을 기준으로 하여 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이다.

본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은, 당업자가 개별 환자의 연령, 체중 및 반응 등을 비롯한 공지된 기준을 이용하여 결정할 수 있고, 치료하거나 예방할 질환의 상황을 고려하여 판단할 수 있다.

약제의 제조에 있어서 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 IA에 따른 임의의 화합물의 용도는 본 발명의 범위에 속한다.

동통 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 IA에 따른 임의의 화합물의 용도 역시 본 발명의 범위에 속한다.

만성 동통, 신경병증 동통, 급성 동통, 요통, 암 동통 및 내장통 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 각종 동통 상태의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 IA에 따른 임의의 화합물의 용도 역시 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 추가의 측면은 유효량의 상기 화학식 I 또는 IA에 따른 화합물을 상기에서 논의한 임의의 상태에 대한 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 상기에서 논의한 임의의 상태를 앓는 대상체의 치료를 위한 방법이다.

추가로, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

특히, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 치료용 제약 조성물, 더욱 특히는 동통 치료용 제약 조성물이 제공된다.

추가로, 화학식 I 또는 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하여 상기에서 논의한 임의의 상태에 사용되기 위한 제약 조성물이 제공된다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I 또는 IA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 X¹-C(=O)-R¹⁰과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

X¹은 -OH, -OR¹¹, -O-C(=O)-R¹¹, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고, R¹¹은 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

특히, 본 발명은

R¹이 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-이고;

X¹이 -OH, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소이고;

R¹⁰이 페닐, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C_3-6시클로알킬-C_1-3알킬로부터 선택되는, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

제2 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 R¹²-C(=O)-R¹³과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³은 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹² 및 R¹³은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의 로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 함께 C₃ _- ₆시클로알킬 고리 또는 C_3-5헤테로시클릴 고리의 일부를 형성한다.

특히, 본 발명은

R¹이 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-이고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R¹² 및 R¹³이 -H, 페닐, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹² 및 R¹³이 함께 C₃ _- ₆시클로알킬 고리의 일부를 형성하는, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

제3 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 R¹⁴-NCO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 V>

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬이고;

R¹⁴는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

특히, 본 발명은

R¹이 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-이고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R¹⁴가 페닐, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되는, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

제4 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 R¹⁶-X²와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

X²는 I, Br 및 Cl로부터 선택되고;

R¹⁵는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

R¹⁶은 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

특히, 본 발명은

R¹이 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-이고;

X²가 -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R¹⁵가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R¹⁶이 페닐, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되는, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 VII의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

제5 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 X³-S(=O)₂-R¹⁷과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 III>

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

X³은 -OH, -OR¹¹, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고, R¹¹은 C₁ _- ₆알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알 킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁷은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.

특히, 본 발명은

R¹이 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-이고;

X³이 -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소이고;

R¹⁷이 페닐, 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C_3-6시클로알킬-C_1-3알킬로부터 선택되는, 상기에 기재한 바와 같은 화학식 IX의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIIA의 화합물을 R⁵-CH₂-X 또는 R⁵-CHO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

X는 할로겐이고;

R⁷은 -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C_2-9헤테로시클릴-C_1-6알킬이고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C_2-9헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁵는 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC (=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVA의 화합물을 R⁷-X 또는 R⁷-O-R⁷과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 IIA>

식 중,

X는 할로겐이고;

R⁷은 -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C_6-10아릴-C_1-6알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁵는 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C₆ _- ₁₀아릴 및 C_2-5헤테로아릴은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC (=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VIA의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VA의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고, 상기 C_1-6알 킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-3알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R² 및 R³은 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C_1-6알킬 및 C_3-6시클로알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

특히, 본 발명의 화합물 및 이들의 제조에 사용되는 중간체는 하기 반응식 1 내지 18로 예시한 바와 같은 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.

생물학적 평가

본 발명의 화합물은 인간과 같은 온혈 동물에서 δ 수용체에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 효과적인 δ 수용체 리간드인 것으로 밝혀졌다. 하기하는 시험관내 검정은, 래트의 뇌 기능 검정 및(또는) 인간 δ 수용체의 기능 검정으로 입증된 바와 같이 이러한 놀라운 활성, 특히 아고니스트 역가 및 효능과 관련된 활성을 입증한다. 이러한 특성은 생체내 활성과 관련이 있을 수 있으며, 결합 친화도와는 선형의 상관관계가 아닐 수 있다. 이러한 시험관내 검정에서는, δ 수용체에 대한 특정 화합물의 활성을 시험하고 IC₅₀을 구하여, δ 수용체에 대한 상기 화합물의 선택적 활성을 결정한다. 본 명세서의 문맥상, IC₅₀은 일반적으로 표준 방사성 δ 수용체 리간드의 50％ 대체가 관찰되는 시점에서의 화합물 농도를 지칭한다.

κ 및 μ 수용체에 대한 화합물의 활성 역시 유사한 검정법으로 측정된다.

시험관내 모델

세포 배양

클로닝된 인간 κ, δ 및 μ 수용체를 발현하며 네오마이신에 내성인 인간 293S 세포를 37 ℃ 및 5％ CO₂에서 칼슘 무함유 DMEM 10％ FBS, 5％ BCS, 0.1％ 플루로닉(Pluronic) F-68 및 600 ㎍/mL 제네티신을 함유하는 진탕 플라스크 중의 현탁액에서 성장시켰다.

래트의 뇌를 칭량하고, 빙냉 PBS (2.5 mM EDTA 함유, pH 7.4)에서 헹궜다. 뇌를 빙냉 용균 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA; DMSO:에탄올 중 0.5 M 스톡(stock)에 사용 직전에 페닐메틸술포닐 플루오라이드를 첨가하여 0.5 mM이 되도록 함)에서 30초 동안 (래트) 폴리트론으로 균질화시켰다.

막의 제조

세포를 펠렛화하여 용균 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 2.5 mM EDTA; 에탄올 중 0.1 M 스톡에 사용 직전에 PMSF를 첨가하여 0.1 mM이 되도록 함)에 재현탁시키고, 빙상에서 15분 동안 인큐베이션시킨 후에 폴리트론으로 30초 동안 균질화시켰다. 상기 현탁액을 4 ℃에서 10분 동안 1000 g (최대)로 회전시켰다. 상등액은 빙상에 두고, 펠렛은 상기와 같이 재현탁시키고 회전시켰다. 상기 2회의 회전에서 얻어진 상등액을 합하고 46,000 g (최대)로 30분 동안 회전시켰다. 펠렛을 냉각된 Tris 완충액 (50 mM Tris/Cl, pH 7.0)에 재현탁시키고 다시 회전시켰다. 최종 펠렛을 막 완충액 (50 mM Tris, 0.32 M 수크로스, pH 7.0)에 재현탁시켰다. 폴리프로필렌 튜브 중의 분취액 (1 mL)을 드라이아이스/에탄올에서 동결시키고 사용할 때까지 -70 ℃에 저장하였다. 단백질 농도는 나트륨 도데실 술페이트를 사용하는 변형된 라우리 (Lowry) 검정법으로 측정하였다.

결합 검정

막을 37 ℃에서 해동시켜 빙상에서 냉각시키고 25-게이지 바늘에 3회 통과시켜서 결합 완충액 (50 mM Tris, 3 mM MgCl₂, 1 mg/mL BSA (시그마(Sigma) A-7888), pH 7.4. 이것을 0.22 ㎛ 필터로 여과한 후에 4 ℃에서 보관함. 여기에 5 ㎍/mL 아프로티닌, 10 μM 베스타틴, 10 μM 디프로틴 A를 새로 첨가하였고 DTT는 첨가하지 않았음)에 희석시켰다. 100 ㎕씩의 분취액을 적절한 방사성리간드 100 ㎕ 및 시험 화합물 100 ㎕을 여러 농도로 함유하는 빙냉 12×75 mm 폴리프로필렌 튜브에 가하였다. 10 μM 날록손(Naloxone)이 없을 때와 있을 때 각각의 총 결합 (TB) 및 비특이적 결합 (NS)을 측정하였다. 튜브를 와동(vortexing)시켜 25 ℃에서 60 내지 75분 동안 인큐베이션시킨 후에 내용물을 급속하게 진공-여과시키고, 0.1％ 폴리에틸렌이민 중에서 2 시간 이상 동안 미리 적셔 둔 GF/B 필터 (와트만(Whatman))를 통해 약 12 mL/튜브의 빙냉 세척 완충액 (50 mM Tris, pH 7.0, 3 mM MgCl₂)으로 세척하였다. 섬광계수액 6 내지 7 mL를 함유하는 미니바이알에 필터를 12 시간 이상 동안 적신 후에 필터 상에 남아있는 방사성 (dpm)을 베타계수기로 측정하였다. 상기 검정이 96-개의 깊은 웰이 있는 플레이트(96-place deep well plate)에서 수행된 경우에는 PEI로 적셔둔 96 개의 단일필터에서 여과하여 3×1 mL의 세척 완충액으로 세척하고, 2 시간 동안 55 ℃의 오븐에서 건조시켰다. 필터 플레이트에 1 개 웰 당 50 ㎕의 MS-20 섬광계수액을 첨가한 후에 탑카운트(TopCount) (팩커드(Packard))에서 계수하였다.

기능 검정

화합물의 아고니스트 활성은, 상기 수용체와 커플링되는 G-단백질과 GTP의 결합을 화합물-수용체 복합체가 활성화시키는 정도를 측정함으로써 결정하였다. GTP 결합 검정에서는, GTP[γ]³⁵S를 시험 화합물 및 클로닝된 인간 아편양제제 수용체를 발현하는 HEK-293S 세포 또는 균질화된 래트 뇌 또는 균질화된 마우스 뇌로부터 유래된 막과 합하였다. 아고니스트는 이러한 막에서 GTP[γ]³⁵S 결합을 자극하 였다. 투여량-반응 곡선으로부터 화합물의 EC₅₀ 및 E_max 값을 결정하였다. 투여량-반응 곡선은 델타 길항제 날트린돌에 의해 우측으로 이동되었고, 이것은 아고니스트 활성이 델타 수용체에 의해 매개된다는 것을 입증하였다. E_max 값은 표준 δ 아고니스트 SNC80에 대해 결정하였다. 즉, SNC80보다 효능이 우수한 화합물의 경우에는 100％ 초과이다.

래트 뇌 GTP 에 대한 절차

래트 뇌 막을 37 ℃에서 해동시켜서 끝이 무딘 25-게이지 바늘에 3회 통과시키고, GTPγS 결합 완충액 (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl₂, pH 7.4; 1 mM DTT 및 0.1％ BSA를 새로 첨가함)에 희석시켰다. 최종 농도 120 μM의 GDP를 막 희석액에 첨가하였다. 적절량의 막 단백질 (20 ㎍/웰) 및 100000 내지 130000 dpm/웰 (0.11 내지 0.14 nM)의 GTPγ³⁵S를 사용하여 300 ㎕로 수행한 10-포인트 투여량-반응 곡선으로부터 화합물의 EC₅₀ 및 E_max를 평가하였다. 3 μM SNC-80이 없을 때와 있을 경우에 있어서의 기본값 및 최대 자극된 결합값을 결정하였다.

데이타 분석

특이적 결합 (SB)을 TB - NS로서 계산하고, 여러가지 시험 화합물의 존재하에서의 SB를 대조군의 SB에 대한 비율(％)로서 표현하였다. 특이적으로 결합된 방사성리간드를 대체시키는데 있어서의 리간드에 대한 IC₅₀ 값 및 힐(Hill) 계수 (n_H) 값을 로짓 플롯(logit plot) 또는 곡선 작도 프로그램, 예를 들어 리간드(Ligand), 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism), 시그마플롯(SigmaPlot) 또는 리셉터피트(ReceptorFit)로부터 계산하였다. K_i 값을 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 식으로부터 계산하였다. 3 개 이상의 대체 곡선에서 시험한 리간드에 대해 IC₅₀, K_i 및 n_H 값의 평균 ±S.E.M. 값을 기록하였다.

상기 시험 프로토콜을 기초로, 본 발명의 화합물은 인간 δ수용체에 대해 활성이있다는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 본 발명의 대부분의 화합물에 대한 인간 δ 수용체의 IC₅₀은 0.48 nM 내지 17.9 nM의 범위이다. 이들 화합물의 인간 δ 수용체에 대한 EC₅₀ 및 ％E_max는 일반적으로 각각 18.6 nM 내지 1724 nM 및 65 내지 108의 범위이다. 본 발명의 화합물의 인간 κ 및 μ 수용체에 대한 IC₅₀은 일반적으로 각각 1317 nM 내지 9739 nM 및 261 nM 내지 9774 nM의 범위이다.

수용체 포화 실험

K_δ추정치의 0.2 내지 5배 범위의 농도를 갖는 적절한 방사성리간드를 사용하여 (가능하다면, 방사성리간드의 필요량을 10배까지 사용함), 세포막 상에서의 결합 검정을 수행함으로써 방사성리간드 K_δ 값을 결정하였다. 특이적 방사성리간드 결합은 pmole/mg 막 단백질로서 나타내었다. 개개의 실험에서의 K_δ 및 B_max 값은, 1-부위 모델에 따른 각각의 실험에서 특이적으로 결합한 방사성리간드 (B) 대 유리 방사성리간드 (F) (nM)의 비선형 작도로부터 구하였다.

폰 프레이 ( Von Frey ) 시험법을 이용한 기계적 이질통(異質痛)(allodynia)의 측정

채플란(Chaplan) 등이 기재한 방법 (1994)을 이용하여 08:00시와 16:00시 사이에 시험하였다. 래트의 발에 접근할 수 있도록, 바닥이 철조망으로 되어 있는 플렉시글라스(Plexiglas) 우리 안에 래트를 가두고, 10 내지 15분 동안 적응시켰다. 왼쪽 뒷발 중 덜 민감한 풋패드(foot pad)를 피하여 중앙의 편평한 부분에서 시험하였다. 뻣뻣함이 대수적으로 증가하는 일련의 폰 프레이 털 8 가닥 (0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51 및 15.14 g; 미국 일리노이주에 소재하는 스텔팅(Stoelting) 제품)으로 발을 자극하였다. 철조망 바닥 아래에서 발의 편평한 표면에 수직이 되도록 폰 프레이 털을 넣어 발이 약간 뒤틀릴 정도의 충분한 힘을 가하여 약 6 내지 8초 동안 유지하였다. 곧바로 발을 떼는 경우를 양성 반응으로 기록하였다. 털을 빼자마자 움찔하는 것 또한 양성 반응으로 간주하였다. 보행은 모호한 반응이라 여겨져서, 이 경우에는 자극을 반복하였다.

시험 프로토콜

조작후 제1일에 FCA-처치군 동물들을 시험하였다. 딕손(Dixon)의 업-다운(up-down) 방법 (1980)을 이용하여 50％ 발움추림(withdrawal) 역치를 측정하였다. 일련의 털 중에서 중간 정도인 2.04 g짜리 털로 시험을 시작하였다. 자극은 항상 증가 또는 감소시키면서 지속적으로 가하였다. 처음 선택한 털에 대하여 발을 떼는 반응이 없는 경우에는 더욱 강하게 자극하고, 발을 떼는 경우에는 그 다음으로 약한 자극을 선택하였다. 이 방법에 의한 최적의 역치 계산에는 50％ 역치 근접 부근의 6 개 반응이 요구되며, 반응에서 최초의 변화가 발생할 때, 예를 들어 역치 를 최초로 넘었을 때, 상기한 6 개 반응을 계수하기 시작하였다. 역치가 자극의 범위에서 벗어나 있는 경우에는 각각 15.14 (정상 민감성) 또는 0.41 (최대 이질통)의 값을 주었다. 양성 및 음성 반응이 생성되는 양상을 통상법 (X = 발움추림 없음; O = 발움추림)에 따라 표에 적용하였으며, 50％ 발움추림 역치는 하기 식을 이용하여 내삽하였다:

50％ g 역치 = 10 ⁽ ^Xf ^+kδ)/10,000

(여기서, Xf = 마지막으로 사용된 폰 프레이 털의 값 (로그 단위)이고, k = 양성/음성 반응의 양상에 대한 표의 값 [채플란 등 (1994)의 방법에 따름]이고, δ= 자극들 사이의 평균 차 (로그 단위)로서 여기서는 δ= 0.224였음).

폰 프레이 역치를 채플란 등의 방법 (1994)에 따라서 최대 가능한 효과율(％ MPE)로 전환하였다. 하기 식을 사용하여 ％ MPE를 산정하였다:

.

시험 물질의 투여

폰 프레이 시험 전에 시험 물질을 래트에게 주입하고 (피하, 복강내, 정맥내 또는 경구), 시험 화합물의 투여와 폰 프레이 시험 사이의 시간은 시험 화합물의 특성에 따라 변화시켰다.

뒤틀림(Writhing) 시험

마우스에게 아세트산을 복강내 투여하여 마우스에서 복부 수축을 일으켰다. 이로 인해 마우스의 신체가 전형적인 양상으로 늘어졌다. 진통제가 투여된 경우에 는 이러한 움직임이 덜 빈번하게 관찰되었으므로 상기 약물을 잠재적으로 양호한 후보 물질로서 선택하였다.

동물의 움직임이 없고 등 아래쪽으로는 약간 힘이 빠져 있으며 양쪽 발 모두의 편평한 면을 관찰할 수 있는 경우에만 완벽하고 전형적인 뒤틀림 반사로 간주하였다. 상기 검정법에서, 본 발명의 화합물을 1 내지 100 μmol/kg으로 경구 투여한 후에는 뒤틀림 반응이 유의하게 억제됨이 입증되었다.

(i) 용액의 제조:

아세트산 ( AcOH ): 아세트산 120 ㎕를 증류수 19.88 mL에 첨가하여, 최종 부피가 20 mL이고 최종 농도가 0.6％인 AcOH을 수득했다. 이어서 상기 용액을 혼합 (와동)하고 주사용으로 만들어 두었다.

화합물 (약물): 각각의 화합물을 제조하고 표준 방법에 따라 가장 적합한 비히클 중에 용해시켰다.

(ii) 용액의 투여

시험 전에 화합물 (약물)을 (화합물의 종류 및 그의 특성에 따라서) 20, 30 또는 40분 동안 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 mL/kg씩 경구, 복강내 (i.p.), 피하 (s.c.) 또는 정맥내 (i.v.) 투여하였다. 화합물이 중추 (심실내 (i.c.v.) 또는 경막내 (i.t.))로 전달되는 경우에는 5 ㎕의 부피로 하여 투여하였다.

시험 직전에 AcOH를 (마우스의 평균 체중을 고려하여) 10 mL/kg씩 2군데 부위에 복강내 (i.p.) 투여하였다.

(iii) 시험

동물 (마우스)을 20분 동안 관찰하고 반응 (뒤틀림 반사)의 횟수를 기록하여, 실험의 종결시에 컴파일하였다. 마우스를 깔개가 있는 개개의 "신발 상자" 모양의 우리에 넣었다. 일반적으로, 마우스를 총 4 마리씩 (1 마리는 대조군이며 3 마리는 약물 투여군임) 동시에 관찰하였다.

불안 및 불안-유사 증상의 경우에는, 래트에 대한 겔러-세이프터 갈등 시험(geller-seifter conflict test)에서 효능이 입증되었다.

기능성 위장 장애 증상의 경우, 문헌 [Coutinho SV et al., American Journal of Physiology -Gastrointestinal ＆ Liver Physiology. 282(2): G307-16, 2002 Feb]에 기술된 검정법을 통해 래트에서의 효능을 입증할 수 있었다.

추가의 생체내 시험 프로토콜

시험 대상 및 우리

미처치 수컷 스프래그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (175 내지 200 g)를 5마리씩 항온실 (22 ℃, 40 내지 70％ 습도, 12 시간의 명암 주기)에 가두었다. 이러한 주기 중 밝은 상태일 때 실험을 수행하였다. 동물에게 먹이와 물을 무제한으로 주고, 데이타를 획득한 직후에 도살하였다.

샘플

화합물 (약물) 시험은 임의의 처치를 받지 않은 래트군 및 대장균 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS)로 처치된 다른 군을 포함하였다. LPS-처치군에 대한 실험에서는, 4 개의 군에 LPS를 주사하였고 4 개의 군들 중 1 개 군에는 비히클을 처치하였고 다른 3 개 군에는 약물 및 그의 비히클을 주사하였다. LPS를 처치하지 않은 5 개 군을 포함하는 제2 세트의 실험을 수행하였다. 미처치 군에는 화합물 (약물) 또는 비히클을 처치하지 않았고, 다른 4 개 군에는 약물을 함유하거나 함유하지 않은 비히클을 처치하였다. 이러한 실험을 수행함으로써, USV의 감소에 기여할 수 있는 약물의 불안 완화 또는 진정 효과를 측정하였다.

LPS 의 투여

처치 전 15 내지 20분 동안 래트를 실험실에 적응시켰다. LPS (그람-음성 대장균 박테리아의 혈청형 0111:B4의 내독소, 시그마)를 투여하여 염증을 유도하였다. 이소플루란 마취하에 표준 정위적 외과술을 이용하여, LPS (2.4 ㎍)를 10 ㎕의 부피로 뇌실내 (i.c.v.) 주사하였다. 귀와 귀 사이의 피부를 문측(吻側)으로 밀어내고, 약 1 cm를 종방향 절개함으로써 두개골 표면을 노출시켰다. 정수리점에서 0.8 mm 후방, 람다 (시상 봉합부)에 대해 1.5 mm 측부 (좌측) 및 측실내에서 두개골의 표면 하부 (수직) 5 mm로 하여 천공 부위를 결정하였다. 폴리에틸렌 튜브 (PE20; 10 내지 15 cm)로 된 100-㎕ 해밀톤(Hamilton) 주사기에 부착된 5 mm 길이의 멸균 스테인레스강 바늘 (26-G 3/8)을 통해 LPS를 주사하였다. 절단된 바늘 (20-G)로 만들어진 4 mm 스토퍼를 26-G 바늘 위에 놓고 실리콘 아교로 고정시켜, 원하는 5 mm 깊이를 형성하였다.

LPS를 주사한 후, 바늘을 추가로 10초 동안 그대로 두어 화합물이 확산되도록 한 후에 바늘을 제거하였다. 절개부를 봉합하고, 래트를 원래의 우리에 넣고 시험 전 최소 3.5 시간 동안 휴식을 취하게 하였다.

공기- 퍼프 자극의 실험 설정

래트에게 LPS를 주사하고 화합물 (약물)을 투여한 후, 래트를 실험실에 두었다. 시험시에는 모든 래트를 꺼내어 실험실 밖으로 옮겼다. 한번에 1 마리씩의 래트를 실험실로 들여와서 깨끗한 상자 (9×9×18 cm)에 넣고, 이것을 62 (폭)×35 (깊이)×46 (높이) cm의 방음 환기되는 공간 (BRS/LVE, 디비젼 테크-서브 인코포레이티드(Div. Tech-Serv Inc.))에 넣었다. 공기-퍼프는 0.32 cm의 공기 유출 노즐을 통해 전달하였고, 공기-퍼프를 일정 시간 (0.2초) 동안 10초 당 1회 퍼프의 빈도를 갖는 일정한 세기로 전달할 수 있는 시스템 (에어스팀(AirStim), 샌디에고 인트루먼츠(San Diego Intruments))으로 제어하였다. 최대 10회 또는 최초로 음성이 새어나오기 시작할 때까지 퍼프를 주입하였다. 최초 공기-퍼프에 기록을 시작하였다.

초음파 기록의 실험 설정

각 공간 내에 위치한 마이크로폰 (G.R.A.S. 음성 및 진동, 덴마크에 소재하는 베드백(Vedbaek) 제품)를 사용하여 음성을 10분 동안 기록하고, LMS (LMS CADA-X 3.5B, 미국 미시건주 트로이에 소재하는 데이타 어퀴지션 모니터(Data Acquisition Monitor)) 소프트웨어로 제어하였다. 0 내지 32000 Hz의 주파수를 기록하여 저장하고, 동일한 소프트웨어 (LMS CADA-X 3.5B, 타임 데이타 프로세싱 모니터 앤드 유피에이(Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis)로 분석하였다.

화합물 (약물)

모든 화합물 (약물)의 pH를 6.5 내지 7.5로 조정하고 4 mL/㎏의 부피로 하여 투여하였다. 화합물 (약물)을 투여한 후, 동물을 시험 전까지 원래의 우리에 넣어 두었다.

분석

일련의 통계학적 푸리에(Fourier) 분석을 통해 기록을 수행하고, 관심 파라미터를 선택하여 (20 내지 24 kHz) 계산하였다. 데이타를 평균±SEM으로서 나타내었다. 미처치 래트와 LPS로 처치된 래트를 비교하기 위한 T-검정 및 일원 ANOVA에 이어 약물 효과에 대한 듀넷(Dunnett) 다중 비교 시험 (사후 검증)을 이용하여 통계학적 유의성을 평가하였다. 실험군들 간의 차이는 최소 p값이 0.05 이하일 때 유의한 것으로 간주하였다. 실험을 최소 2회 반복하였다.

본 발명의 화합물을 제조하고 정제하고 분석하고 생물학적으로 시험하는 방법을 기재하는 하기 실시예를 통해 본 발명을 추가로 더욱 상세하게 기재할 것이지만, 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

중간체 1

4-(브로모메틸)벤조산, 메틸 에스테르 (11.2 g, 49 mmol) 및 트리메틸 포스파이트 (25 mL)의 혼합물을 N₂하에서 5 시간 동안 환류하였다. 과량의 트리메틸 포스파이트를 톨루엔과 공증류시켜 제거함으로써, 중간체 1을 정량적 수율로 수득하였다.

중간체 2: 4-(4- 메톡시카르보닐 - 벤질리덴 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

무수 THF (200 mL) 중 중간체 1의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (헥산 중 1.5 M 32.7 mL, 49 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후에 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (9.76 g, 무수 THF 100 mL 중 49 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 중간체 2 (5.64 g, 35％)를 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 3: 4-브로모-4-[브로모-(4-메톡시카르보닐-페닐)-메틸]-피페리딘-1-카르복 실산 tert -부틸 에스테르

무수 디클로로메탄 (200 mL) 중 중간체 2 (5.2 g, 16 mmol) 및 K₂CO₃ (1.0 g)의 혼합물에 CH₂Cl₂ 30 mL 중 브롬 (2.9 g, 18 mmol) 용액을 0 ℃에서 첨가하였 다. 실온에서 1.5 시간 후, K₂CO₃를 여과하고 용액을 응축시켰다. 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 물 (200 mL), 0.5 M HCl (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 메탄올로부터 재결정화하여 중간체 3 (6.07 g, 78％)을 백색 고체로서 수득하였다.

중간체 4: 4-[ 브로모 -(4- 카르복시 - 페닐 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

메탄올 (300 mL) 및 2.0 M NaOH (100 mL) 중 중간체 3 (5.4 g, 11 mmol)의 용액을 40 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 여과하여 고체를 수거하고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 건조 염을 40％ 아세토니트릴/물에 용해시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 여과하여 중간체 4 (3.8 g, 87％)를 백색 분말로서 단리하였다.

중간체 5: 4-[ 브로모 -(4- 디에틸카르바모일 - 페닐 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 4 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (450 mg, 3.3 mmol)를 -20 ℃에서 첨가하였다. -20 ℃에서 20분 후, 디에틸아민 (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 1.5 시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 5 (800 mg, 73％)를 백색 침상물로서 수득하였다.

중간체 6: 4-[(2-아미노페닐)[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]메틸렌]-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르

톨루엔 (85 mL) 및 에탄올 (17 mL) 중 중간체 5 (3.0 g, 6.65 mmol) 및 2-아미노페닐보론산 (1.37 g, 9.97 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na₂CO₃ (13 mL)을 첨가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (774 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 N₂하에 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 7:3 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 6 (3.14 g, 정량적 수율)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.

화합물 1: 4-[[2-(벤조일아미노)페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N-디에틸벤즈아미 드

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 중간체 6 (400 mg, 0.86 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.36 mL, 2.59 mmol), 및 이어서 벤조일 클로라이드 (133 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농 축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 1 (275 mg, 수율 46％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 2: N-[2-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸]페닐 ]벤젠아세트아미드

화합물 1과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (400 mg, 0.86 mmol) 및 페닐아세틸 클로라이드 (133 mg, 0.95 mmol)를 사용하여 화합물 2 (381 mg, 수율 62％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 3: 4-[[2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N- 디에틸벤즈아미드

화합물 1과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (150 mg, 0.32 mmol) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (52 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 화합물 3 (159 mg, 수율 83％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 4: N-[2-[[4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 ]-4- 피레리디닐리덴메틸 ] 페닐 ] 벤젠프로판아미드

화합물 1과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (150 mg, 0.32 mmol) 및 벤젠프로파노일 클로라이드 (60 mg, 0.35 mmol)를 사용하여 화합물 4 (157 mg, 수율 79％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 5: 4-[[2-[( 시클로헥실아세틸 )아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

DMF (7 mL) 중 시클로헥실아세트산 (74 mg, 0.52 mmol) 및 HATU (172 mg, 0.45 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.81 mmol), 및 이어서 중간체 6 (150 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교 반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 1 N NaOH (1x)로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 CH₂Cl₂ (10 mL)에 재용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 5 (130 mg, 수율 67％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 6: N,N- 디에틸 -4-[[2-[(2- 페닐에틸 )아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 중간체 6 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 페닐아세트알데히드 (156 mg, 1.30 mmol), 및 이어서 빙초산 (0.07 mL, 1.30 mmol) 및 NaBH (OAc)₃ (344 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 6 (181 mg, 수율 40％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 7: 4-[[2-[( 시클로헥실메틸 )아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 중간체 6 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 시클로헥산카르복스알데히드 (146 mg, 1.30 mmol), 및 이어서 빙초산 (0.07 mL, 1.30 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (344 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 7 (190 mg, 수율 43％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 8: N,N-디에틸-4-[[2-[(페닐메틸)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-벤즈 아미드

1,2-디클로로에탄 (20 ml) 중 중간체 6 (309 mg, 0.67 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (140 μL, 1.38 mmol), 및 이어서 빙초산 (38 μL, 0.66 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (283 mg, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 8 (203 mg, 수율 45％)을 그의 TFA 염으로서 생성하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 9: 4-[[2-( 시클로헥실아미노 ) 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

MeOH (6 mL) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol) 및 시클로헥산온 (47 mg, 0.47 mmol)의 현탁액에 데카보란 (16 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1:1 EtOAc: 헥산으로 용리하면서 실리카 겔의 쇼트 플러그로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 9 (207 mg, 수율 71％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 10: N,N- 디에틸 -4-[[2-[[( 페닐아미노 )카르보닐]아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol) 및 페닐 이소시아네이트 (56 mg, 0.47 mmol) 용액을 N₂하에 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화 합물 10 (235 mg, 수율 92％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 11: N,N- 디에틸 -4-[[2-( 페닐아미노 ) 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ] 벤즈아미드

톨루엔 (3.7 mL) 중 중간체 6 (300 mg, 0.65 mmol), 브로모벤젠 (133 mg, 0.85 mmol), Pd₂(dba)₃ (24 mg, 0.026 mmol), NaO^tBu (87 mg, 0.91 mmol), (±)-BINAP (32 mg, 0.052 mmol)의 혼합물을 마이크로파 공정 바이알에 두었다. 상기 바이알을 N₂로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사를 이용하여 110 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 2:3 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (20 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역 상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 15-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 11 (193 mg, 수율 44％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 12: N,N- 디에틸 -4-[[2-( 메틸페닐아미노 ) 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드

톨루엔 (2.8 mL) 중 중간체 6 (225 mg, 0.49 mmol), 브로모벤젠 (99 mg, 0.63 mmol), Pd₂(dba)₃ (18 mg, 0.019 mmol), NaO^tBu (65 mg, 0.68mmol), (±)-BINAP (24 mg, 0.039 mmol)의 혼합물을 마이크로파 공정 바이알에 두었다. 상기 바이알을 N₂로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사를 이용하여 110 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 2:3 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (260 mg, 0.48 mmol)을 DMF (11 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (46 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 요오다이드 (171 mg, 1.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 12 (126 mg, 2단계에 걸친 수율 34％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 담황색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): 91％ (215 nm), 93％ (254 nm), 86％ (280 nm);

화합물 13: N,N- 디에틸 -4-[[2-[( 페닐술포닐 )아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ] 벤즈아미드

피리딘 (10 ml) 중 중간체 6 (300 mg, 0.65 mmol)의 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (230 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 13 (298 mg, 수율 63％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 황색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 14: N,N- 디에틸 -4-[[2-[[( 페닐메틸 ) 술포닐 ]아미노] 페닐 ]-4- 피페리디닐리덴메틸 ]벤즈아미드

화합물 13과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (250 mg, 0.54 mmol) 및 벤질술포닐 클로라이드 (206 mg, 1.08 mmol)를 사용하여 화합물 14 (253 mg, 수율 63％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 15: N,N- 디에틸 -4-[4-피페리디닐리덴[2-[[(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 술포닐 ]아미노]페닐]메틸]벤즈아미드

화합물 13과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (203 mg, 0.44 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄술포닐 클로라이드 (0.097 mL, 0.88 mmol)를 사용하여 화합물 15 (244 mg, 수율 89％)를 그의 TFA 염으로서 생성하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 담황색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 16: 4-[{2-[( 시클로펜틸아세틸 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 1과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (175 mg, 0.377 mmol) 및 시클로펜틸아세틸 클로라이드 (61 mg, 0.415 mmol)를 사용하여 화합물 16 (180 mg, 81％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 17: 4-[{2-[( 시클로펜틸카르보닐 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 1과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (145 mg, 0.313 mmol) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (46 mg, 0.344 mmol)를 사용하여 화합물 17 (141 mg, 79％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 18: N,N- 디에틸 -4-[{2-[(3- 페닐프로필 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ] 벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (13 ml) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol)의 용액에 3-페닐프로피온알데히드 (93 mg, 0.69 mmol), 및 이어서 빙초산 (39 μL, 0.69 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (183 mg, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1.5mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 두었다. 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 18 (112 mg, 수율 37％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 19: 4-[{2-[(2- 시클로헥실에틸 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N-디에틸벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (12 ml) 중 중간체 6 (175 mg, 0.377 mmol)의 용액에 시클로헥실아세트알데히드 (57 mg, 0.453 mmol), 및 이어서 빙초산 (26 μL, 0.453 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (160 mg, 0.755 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산 (1.5mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 두었다. 상기 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 19 (89 mg, 수율 34％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 20: 4-[[2-( 시클로펜틸아미노 ) 페닐 ](피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

화합물 9와 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol) 및 시클로펜탄온 (40 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 화합물 20 (210 mg, 74％)을 그의 TFA 염 으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 21: 4-[[2-(시클로헵틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤 즈아미드

화합물 9와 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol) 및 시클로헵탄온 (53 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 화합물 21 (241 mg, 81％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 22: 4-[(2-{[( 벤질아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 10과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (63 mg, 0.47 mmol)를 사용하여 화합물 22 (193 mg, 74％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 23: N,N- 디에틸 -4-[[2-(1- 나프틸아미노 ) 페닐 ](피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ] 벤즈아미드

톨루엔 (2.4 mL) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol), 브로모나프탈렌 (116 mg, 0.56 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0.017 mmol), NaO^tBu (58 mg, 0.60 mmol), (±)-BINAP (21 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 마이크로파 공정 바이알에 두었다. 상기 바이알을 N₂로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사를 이용하여 110 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 23 (138 mg, 수율 45％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 24: N,N- 디에틸 -4-[{2-[(3- 플루오로페닐 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 )메틸]벤즈아미드

톨루엔 (2.4 mL) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol), 3-플루오로요오도벤젠 (124 mg, 0.56 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0.017 mmol), NaO^tBu (58 mg, 0.60 mmol), (±)-BINAP (21 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 마이크로파 공정 바이알에 두었다. 상기 바이알을 N₂로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사를 이용하여 110 ℃로 25 분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 15-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 24 (99 mg, 수율 34％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 밝은 회색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >95％;

화합물 25: 4-[{2-[(4- 클로로페닐 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

톨루엔 (2.4 mL) 중 중간체 6 (200 mg, 0.43 mmol), 4-브로모클로로벤젠 (107 mg, 0.56 mmol), Pd₂(dba)₃ (16 mg, 0.017 mmol), NaO^tBu (58 mg, 0.60 mmol), (±)-BINAP (21 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 마이크로파 공정 바이알에 두었다. 상기 바이알을 N₂로 플러싱하고, 뚜껑을 닫고, 마이크로파 조사를 이용하여 110 ℃로 5 분 동안 가열하였다. 얻어진 혼합물을 냉각하고, 진공에서 농축하고, 이어서 2:3 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 20-50％ CH₃CN 농 도 구배)로 정제하여 화합물 25 (139 mg, 수율 46％)를 그의 TFA 염으로서 생성하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 26: 4-[{2-[시클로헥실( 메틸 )아미노] 페닐} (피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

MeOH (5 mL) 중 중간체 6 (175 mg, 0.38 mmol) 및 시클로헥산온 (41 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에 데카보란 (14 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 N₂하에 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔의 쇼트 플러그로 여과하고, 진공에서 농축하였다. MeOH (4 mL) 중 생성물 (206 mg, 0.38 mmol)의 용액에 포름알데히드 (H₂O 중 37％, 0.084 mL, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 데카보란 (28 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N₂하에 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔의 쇼트 플러그로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 5-30％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 26 (181 mg, 수율 70％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 27: N,N- 디에틸 -4-[(2-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ]아미노} 페닐 )(피페리딘-4- 일리덴 )메틸]벤즈아미드

잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 15-40 ％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하는 것을 제외하고는, 화합물 13과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (175 mg, 0.38 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (144 mg, 0.76 mmol)를 사용하여 화합물 27 (181 mg, 수율 76％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 28: N,N- 디에틸 -4-[(2-{[(2- 플루오로페닐 ) 술포닐 ]아미노} 페닐 )(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드

화합물 13과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (175 mg, 0.38 mmol) 및 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (147 mg, 0.76 mmol)를 사용하여 화합물 28 (121 mg, 수율 51％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 29: 4-[{2-[( 부틸술포닐 )아미노] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

화합물 13과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 6 (208 mg, 0.449 mmol) 및 부탄-1-술포닐 클로라이드 (0.12 mL, 0.93 mmol)를 사용하여 화합물 29 (95.7 mg, 수율 36％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 옅은 회백색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >94％;

중간체 7: 4-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐](2-니트로페닐)메틸렌]-1-피페리딘카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르

톨루엔 (28 mL) 및 에탄올 (6.0 mL) 중 중간체 5 (1000 mg, 2.22 mmol) 및 2-니트로페닐보론산 (556 mg, 3.33 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na₂CO₃ (4.4 mL)을 첨가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (257 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 N₂하에 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7 (244 mg, 수율 22％)을 갈색 오일로서 수득하였다.

중간체 8: 4-[(1- 벤질피페리딘 -4- 일리덴 )(2- 니트로페닐 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (10 mL) 중 중간체 7 (244 mg, 0.49 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.3 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 재용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물 및 벤즈알데히드 (0.101 mL, 0.99 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (13 mL)에 용해시켰다. 상기 반응물에 빙초산 (57 μL, 0.99 mmol), 및 이어서 NaBH(OAc)₃ (262 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂에 재용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 100％ CH₂Cl₂ 내지 1:9 MeOH/CH₂Cl₂의 농도 구배로 용리하면서 실리카 겔의 쇼트 플러그로 여과함으로써 정제하여 중간체 8 (238 mg, 수율 93％)을 어두운 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 9: 4-((2- 아미노페닐 ){4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }메틸렌)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트

톨루엔 (31 mL) 및 에탄올 (6.2 mL) 중 중간체 5 (1080 mg, 2.39 mmol) 및 2-아미노페닐보론산 (426 mg, 3.11 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na₂CO₃ (4.8 mL)을 첨가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (276 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 N₂하에 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 7:3 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 9 (1039 mg, 수율 94％)를 갈색 고체로서 수득하였다.

화합물 31: 4-[[2-(아세틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아 미드

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 중간체 9 (250 mg, 0.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (225 μL, 1.62 mmol), 및 이어서 아세틸 클로라이드 (50 μL, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 5-30％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 31 (133 mg, 수율 61 ％)을 무색 고체로서 수득하였다.

화합물 32: 메틸 2-[{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }(피페리딘-4- 일리덴 ) 메틸 ] 페닐카르바메이트

톨루엔 (2 mL) 중 아연 더스트 (39 mg, 0.59 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (46 μL, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (4 mL) 중 중간체 9 (250 mg, 0.54 mmol)의 용액을 상기 반응물에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, 여과하고, 이어서 1 N NaHCO₃ (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 3:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 CH₂Cl₂ (15 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 화합물 32 (88 mg, 수율 36％)를 어두운 황색 오일로서 수득하였다.

중간체 10: N,N-디에틸-4-[(2-니트로페닐)(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미 드

톨루엔 (125 mL) 및 에탄올 (25 mL) 중 중간체 5 (5.16 g, 11.7 mmol) 및 2-니트로페닐보론산 (2.93 g, 17.5 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na₂CO₃ (14.6 mL)을 첨가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.35 g, 1.17 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 N₂하에 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수로 희석하였다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 EtOAc:헥산으로 용리하면서, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 물질을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 중간체 10 (1.50 g, 30％)을 갈색 고체로서 수득하였다.

중간체 11: 4-[브로모(1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 중간체 5 (5000 mg, 11.08 mmol)에 TFA (15 mL)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N₂하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO₃으로 희석하였다. 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로에탄 (50 mL) 중 상기 조 생성물에 부티르알데히드 (878 mg, 12.2 mmol), 및 이이서 NaBH(OAc)₃ (3520 mg, 16.62 mmol)을 질소 보호하에 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂에 재용해시키고, 2 M NaOH 용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 9:1 CH₂Cl₂/EtOAc 내지 3:2 CH₂Cl₂/EtOAc의 농도 구배로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간체 11 (1807 mg, 수율 40％)을 담황색 오일로서 수득하였다.

중간체 12: 4-{브로모[1-(피리딘-4- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N- 디에틸벤즈아미드

중간체 11과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 5 (6000 mg, 13.3 mmol) 및 4-피리딘카르복스알데히드 (3242 mg, 9.24 mmol)를 사용하여 중간체 12 (3675 mg, 수율 90％)를 담황색 고체로서 수득하였다.

중간체 13: 4-{브로모[1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N- 디에틸벤즈아미드

중간체 11과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 5 (4000 mg, 8.87 mmol) 및 3-피리딘카르복스알데히드 (531.3 mg, 4.96 mmol)를 사용하여 중간체 13 (2050 mg, 수율 93％)을 밝은 녹색 오일로서 수득하였다.

중간체 14: 4-{브로모[1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N- 디에틸벤즈아미드

중간체 11과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 5 (5000 mg, 11.0 mmol) 및 2-피리딘카르복스알데히드 (1140 mg, 10.7 mmol)를 사용하여 중간체 14 (4096 mg, 수율 87％)를 담황색 고체로서 수득하였다.

화합물 30: 4-[(2- 아미노페닐 )(1- 벤질피페리딘 -4- 일리덴)메틸]-N,N - 디에틸벤즈아미드

4:2:1:1 EtOH/THF/H₂O/NH₄Cl (수용액) 중 중간체 8 (238 mg, 0.49 mmol)의 용액에 철 분말 (275 mg, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 140 ℃에서 10 분 동안 마이크로파 조사를 하고, 이어서 셀라이트로 여과하였다. 상기 셀라이트를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x) 및 염수 (1x)로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 30 (118 mg, 수율 35％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 베이지색 고체 를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 33: 4-[[2-(아세틸아미노)페닐](1-벤질피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸 벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (9 mL) 중 화합물 31 (133 mg, 0.33 mmol) 및 벤즈알데히드의 용액에 빙초산 (38 μL, 0.66 mmol), 및 이어서 NaBH(OAc)₃ (174 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축하고, CH₂Cl₂에 재용해시키고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 33 (127 mg, 수율 64％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 34: 메틸 2-((1- 벤질피페리딘 -4- 일리덴 ){4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 } 메틸 ) 페닐카르바메이트

화합물 33과 동일한 방법을 이용하고, 화합물 32 (88 mg, 0.21 mmol) 및 벤즈알데히드 (44 mg, 0.42 mmol)를 사용하여 화합물 34 (81 mg, 수율 62％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 35: 4-{(2- 아미노페닐 )[1-(1,3-티아졸-4- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴]메틸 }- N,N-디에틸벤즈아미드

무수 DMF (20 mL) 중 중간체 10 (0.760 g, 1.93 mmol), 4-클로로메틸티아졸 히드로클로라이드 (0.493 g, 2.90 mmol) 및 탄산칼륨 (0.533 g, 3.86 mmol)의 용액을 N₂하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하였다. 상기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 1 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 마이크로파 조사가능한 바이알에서 에탄올/THF/H₂O/NH₄Cl (수용액)의 4:2:1:1 혼합물 (4 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (1.08 g, 19.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 150 ℃에서 20 분 동안 가열하고, 이어서 셀라이트로 여과하였다. 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1％ 내지 5％ 메탄올로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.321 g, 36％)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 일부 (115 mg, 0.249 mmol)를 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 35 (89 mg, 수율 19％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 황색 고체를 생성하였다. HPLC 순도: >95％ (215 nm); >93％ (254 nm); >99％ (280 nm);

화합물 36: 4-{(2- 아미노페닐 )[1-(1,3-티아졸-5- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴]메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (40 mL) 중 중간체 10 (0.717 mg, 1.82 mmol) 및 티아졸-5-카르복스알데히드 (0.717 g, 1.82 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (0.656 mg, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 마이크로파 조사가능한 바이알에서 에탄올/THF/H₂O/NH₄Cl (수용액)의 4:2:1:1 혼 합물 (4 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (1.08 g, 19.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파로 150 ℃에서 20 분 동안 가열하고, 이어서 셀라이트로 여과하였다. 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 1％ 내지 5％ 메탄올로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.503 g, 64％)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 생성물의 일부 (150 mg, 0.326 mmol)를 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 36 (108 mg, 수율 30％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 황색 고체를 생성하였다. HPLC 순도: >97％ (215 nm); >94％ (254 nm); >99％ (280 nm);

화합물 37: 4-{[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ][1-(1,3-티아졸-4- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드

디클로로메탄 (10 mL) 중 유리 염기로서 화합물 35 (103 mg, 0.224 mmol), 아세틸 클로라이드 (32 μL, 0.448 mmol) 및 트리에틸아민 (110 μL, 0.726 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 37 (80 mg, 수율 58％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 황색 고체를 생성하였다. 순도: >97％ (215 nm); >94％ (254 nm); >99％ (280 nm);

화합물 38: 메틸 2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트

톨루엔 (10 mL) 중 아연 분말 (15 mg, 0.22 mmol) 및 메틸클로로포르메이트(17 μL, 0.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (5 mL) 중 화합물 35 (103 mg, 0.22 mmol)의 용액을 상기 반응물에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 38 (26 mg, 수율 18％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 황색 고체를 생성하였다. 순도: >87％ (215 nm); >81％ (254 nm); >86％ (280 nm);

화합물 39: 4-{[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ][1-(1,3-티아졸-5- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중 화합물 31 (0.289 g, 0.713 mmol) 및 티아졸-5-카르복스알데히드 (0.129 g, 1.14 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (0.257 g, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO₃ 포화 수용액 (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-45％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 39 (187 mg, 수율 43％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 백색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 40: 메틸 2-{{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }[1-(1,3-티아졸-5- 일메틸 )피 페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트

화합물 39와 동일한 방법을 이용하고, 화합물 32 (0.172 g, 0.408 mmol) 및 티아졸-5-카르복스알데히드 (74 mg, 0.65 mmol)를 사용하여 화합물 40 (0.239 mg, 수율 93％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 회백색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 41: 4-[(2- 아미노페닐 )(1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

톨루엔 (60 mL) 및 에탄올 (13 mL) 중 중간체 11 (1.80 g, 4.44 mmol) 및 2- 아미노페닐보론산 (792 mg, 5.78 mmol)의 혼합물에 2.0 M Na₂CO₃ (10 mL)을 첨가하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (514 mg, 0.445 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 압력 용기를 사용하여 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 염수로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 3:2 EtOAc/CH₂Cl₂내지 100％ EtOAc의 농도 구배로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 41 (1769 mg, 수율 95％)을 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일 (200 mg)을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-70％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 41 (130 mg)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 42: 4-{(2- 아미노페닐 )[1-(피리딘-4- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 41과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 12 (1.31 g, 2.95 mmol), 2-아미노페닐보론산 (526 mg, 3.84 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (341 mg, 0.295 mmol), 톨루엔 (30 mL), 에탄올 (6 mL) 및 2.0 M Na₂CO₃ (5 mL)을 사용하여 화합물 42를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 42 (1.32 g, 수율 98％)를 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체 (400 mg)를 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 42 (456.7 mg)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 43: 4-{(2- 아미노페닐 )[1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ]메틸}-N,N- 디에틸벤즈아미드

화합물 41과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 13 (2.05 g, 4.64 mmol), 2-아미노페닐보론산 (826 mg, 6.03 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (536 mg, 0.464 mmol), 톨루엔 (60 mL), 에탄올 (12 mL) 및 2.0 M Na₂CO₃ (10 mL)을 사용하여 화합물 43을 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 43 (1.79 g, 수율 85％)을 담황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체 (400 mg)를 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여, 화합물 43을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 44: 4-{(2- 아미노페닐 )[1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 41과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 14 (4.08 g, 9.27 mmol), 2-아미노페닐보론산 (1.65 g, 12.0 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (1.07 g, 0.927 mmol), 톨루엔 (120 mL), 에탄올 (24 mL) 및 2.0 M Na₂CO₃ (20 mL)을 사용하여 화합물 44를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 44 (3.10 g, 수율 74％)를 어두운 황색 고체로서 수득하였다. 상기 고체 (500 mg)를 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-70％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 44 (487 mg)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 45: 4-{[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-4- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 41과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 12 (590 mg, 1.33 mmol), 2-(아세틸아미노페닐)보론산 (310.6 mg, 1.735 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (154.3 mg, 0.133 mmol), 톨루엔 (20 mL), 에탄올 (5 mL) 및 2.0 M Na₂CO₃ (3.5 mL)을 사용하여 화합물 45를 수득하였다. 조 생성물을 EtOAc로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 45 (630 mg, 수율 95％)를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 역상 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 45 (443 mg)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 46: 4-{[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 41과 동일한 방법을 이용하고, 중간체 13 (590 mg, 1.33 mmol), 2-(아세틸아미노페닐)보론산 (310.6 mg, 1.735 mmol), 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (154.3 mg, 0.133 mmol), 톨루엔 (20 mL), 에탄올 (5 mL) 및 2.0 M Na₂CO₃ (3.5 mL)을 사용하여 화합물 46을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 46 (650 mg, 수율 80％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >96％;

화합물 47: 4-[[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ](1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 ) 메틸 ]-N,N- 디에틸벤즈아미드

디클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 41 (500 mg, 1.19 mmol) 및 트리에틸아민 (180 mg, 1.78 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (110 μL, 1.54 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 H₂O로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-70％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 47 (267 mg, 수율 49％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 48: 4-{[2-( 아세틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴 ] 메틸 }-N,N-디에틸벤즈아미드

화합물 47과 동일한 방법을 이용하고, 화합물 44 (502 mg, 1.10 mmol), 아세 틸 클로라이드 (95 mg, 1.21 mmol) 및 트리에틸아민 (122.4 mg, 1.21 mmol)을 사용하여 화합물 48 (111 mg, 수율 20％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >96％;

화합물 49: 메틸 [2-((1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 ){4[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }메틸)페닐]카르바메이트

톨루엔 (2 mL) 중 아연 더스트 (17.4 mg, 0.267 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (41 μL, 0.534 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ 중 화합물 41 (112 mg, 0.267 mmol)의 용액을 상기 반응물에 적가하였다. 반응물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, CH₂Cl₂로 희석하고, 여과하고, 이어서 1 N NaHCO₃ (1x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (1x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 1:1 EtOAc:헥산을 사용하는 정제용 박막 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 49 (26.3 mg, 수율 17％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 50: 메틸 (2-{{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }[1-(피리딘-4- 일메틸 )피페 리딘 -4- 일리덴 ] 메틸 } 페닐 ) 카르바메이트

화합물 49와 동일한 방법을 이용하고, 화합물 42 (400 mg, 0.88 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (166 mg, 1.76 mmol) 및 아연 더스트 (57.5 mg, 0.88 mmol)를 50 ℃에서 사용하여 화합물 50을 수득하였다. 조 생성물을 1:1 EtOAc/헵탄으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 50 (282 mg, 수율 62％)을 수득하였다. 상기 화합물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 50을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 51: 메틸 (2-{{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }[1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐)카르바메이트

화합물 49와 동일한 방법을 이용하고, 화합물 43 (500 mg, 1.10 mmol), 메틸클로로포르메이트 (208 mg, 2.20mmol) 및 아연 더스트 (71.9 mg, 1.10 mmol)를 50 ℃에서 사용하여 화합물 51을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-50％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 51 (335.4 mg, 수율 59％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >97％;

화합물 52: 메틸 (2-{{4-[( 디에틸아미노 )카르보닐] 페닐 }[1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐)카르바메이트

화합물 49와 동일한 방법을 이용하고, 화합물 44 (500 mg, 1.10 mmol), 메틸 클로로포르메이트 (208 mg, 2.20 mmol) 및 아연 더스트 (71.9 mg, 1.10 mmol)를 50 ℃에서 사용하여 화합물 52를 수득하였다. 조 생성물을 4:1 EtOAc/헵탄으로 용리하면서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 52 (156.7 mg, 수율 28％)를 수득하였다. 상기 화합물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 다시 정제하여 화합물 52 (134 mg)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >97％;

화합물 53: 4-{(1- 부틸피페리딘 -4- 일리덴 )[2-( 에틸아미노 ) 페닐 ] 메틸 }-N,N- 디에틸벤즈아미드

1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 화합물 41 (190 mg, 0.452 mmol) 및 아세틸알데히드 (20 mg, 0.452 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)₃ (144 mg, 0.678 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 M NaOH 용액 (2x)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 수성상을 CH₂Cl₂ (2x)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-65％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 53 (100 mg, 수율 48％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 CH₃CN/H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 54: N,N- 디에틸 -4-{[2-( 에틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-4- 일메틸 )피페리딘-4-일리덴]메틸}벤즈아미드

화합물 53과 동일한 방법을 이용하고, 화합물 42 (231.1 mg, 0.508 mmol), 아세틸알데히드 (22.4 mg, 0.508 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (161. 6 mg, 0.763 mmol)을 사용하여 화합물 54를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-40％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 54 (164.7 mg, 수율 67％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 55: N,N- 디에틸 -4-{[2-( 에틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-3- 일메틸 )피페리딘-4- 일리덴]메틸}벤즈아미드

화합물 53과 동일한 방법을 이용하고, 화합물 43 (360 mg, 0.792 mmol), 아세틸알데히드 (34.9 mg, 0.792 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (251.8 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 화합물 55를 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 55 (85 mg, 수율 15％)를 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

화합물 56: N,N- 디에틸 -4-{[2-( 에틸아미노 ) 페닐 ][1-(피리딘-2- 일메틸 )피페리딘-4-일리덴]메틸}벤즈아미드

화합물 53과 동일한 방법을 이용하고, 화합물 44 (360 mg, 0.792 mmol), 아세틸알데히드 (34.9 mg, 0.792 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (251.8 mg, 1.18 mmol)을 사용하여 화합물 56을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 H₂O 중 10-60％ CH₃CN 농도 구배)로 정제하여 화합물 56 (220 mg, 수율 39％)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 물질을 H₂O로부터 동결 건조하여 무색 고체를 생성하였다. 순도 (HPLC): >99％;

Claims

하기 화학식 IA의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물.

<화학식 IA>

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-3알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁷은 -H, -OH, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-6알킬, C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 -H, C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 또는 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-6알킬은 R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.
제1항에 있어서,

R¹이 수소, C_1-6알킬-O-C(=O)-, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 벤질 및 C_2-5헤테로아릴메틸로부터 선택되고, 상기 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 벤질 및 C_2-5헤테로아릴메틸이 C_1-6알킬, 할로겐화된 C_1-6알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R⁷이 -H, -OH, 페닐, C_3-5헤테로시클릴, 페닐-C_1-3알킬, C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬-C_1-3알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐, C_3-5헤테로시클릴, 페닐-C_1-3알킬, C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 및 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 페닐, C_3-5헤테로시클릴, 페닐-C_1-3알킬, C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, C_3-7시클로알킬-C_1-3알킬이 C_1-6알킬, 할로겐화된 C_1-6알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 수소, C_1-6알킬-O-C(=O)-, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸로부터 선택되고, 상기 C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸이 C_1-6알킬, 할로겐화된 C_1-6알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;

R²및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, C_1-6알킬, 페닐-C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬-C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, 페 닐, C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, 페닐 및 C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고, R⁷, R⁸ 및 R⁹를 정의하는 데 사용되는 상기 페닐-C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬-C_1-3알킬, C_3-7시클로알킬, 페닐, C_1-6알킬이 C_1-6알킬, 할로겐화된 C_1-6알킬, -CF₃, C_1-6알콕시, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 수소, 프로필, 벤질, 티아디아졸릴메틸, 피리딜메틸, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피롤릴메틸, 티아졸릴메틸 및 N-옥시도-피리딜메틸로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 나프틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -C(=O)-NH-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸이 메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질, 페네틸, 메틸페닐, 플루오로페닐, 부틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

화합물 1: 4-[[2-(벤조일아미노)페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 2: N-[2-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]페닐]벤젠아세트아미드;

화합물 3: 4-[[2-[(시클로헥실카르보닐)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 4: N-[2-[[4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]페닐]벤젠프로판아미드;

화합물 5: 4-[[2-[(시클로헥실아세틸)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]- N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 6: N,N-디에틸-4-[[2-[(2-페닐에틸)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 7: 4-[[2-[(시클로헥실메틸)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 8: N,N-디에틸-4-[[2-[(페닐메틸)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-벤즈아미드;

화합물 9: 4-[[2-(시클로헥실아미노)페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 10: N,N-디에틸-4-[[2-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 11: N,N-디에틸-4-[[2-(페닐아미노)페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 12: N,N-디에틸-4-[[2-(메틸페닐아미노)페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 13: N,N-디에틸-4-[[2-[(페닐술포닐)아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 14: N,N-디에틸-4-[[2-[[(페닐메틸)술포닐]아미노]페닐]-4-피페리디닐리덴메틸]벤즈아미드;

화합물 15: N,N-디에틸-4-[4-피페리디닐리덴[2-[[(2,2,2-트리플루오로에틸) 술포닐]아미노]페닐]메틸]벤즈아미드;

화합물 16: 4-[{2-[(시클로펜틸아세틸)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 17: 4-[{2-[(시클로펜틸카르보닐)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴) 메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 18: N,N-디에틸-4-[{2-[(3-페닐프로필)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드;

화합물 19: 4-[{2-[(2-시클로헥실에틸)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 20: 4-[[2-(시클로펜틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 21: 4-[[2-(시클로헵틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 22: 4-[(2-{[(벤질아미노)카르보닐]아미노}페닐)(피페리딘-4-일리덴) 메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 23: N,N-디에틸-4-[[2-(1-나프틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드;

화합물 24: N,N-디에틸-4-[{2-[(3-플루오로페닐)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드;

화합물 25: 4-[{2-[(4-클로로페닐)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 26: 4-[{2-[시클로헥실(메틸)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 27: N,N-디에틸-4-[(2-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}페닐)(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드;

화합물 28: N,N-디에틸-4-[(2-{[(2-플루오로페닐)술포닐]아미노}페닐)(피페리딘-4-일리덴)메틸]벤즈아미드;

화합물 29: 4-[{2-[(부틸술포닐)아미노]페닐}(피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 31: 4-[[2-(아세틸아미노)페닐](피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 32: 메틸 2-[{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}(피페리딘-4-일리덴) 메틸]페닐카르바메이트;

화합물 30: 4-[(2-아미노페닐)(1-벤질피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 33: 4-[[2-(아세틸아미노)페닐](1-벤질피페리딘-4-일리덴)메틸]- N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 34: 메틸 2-((1-벤질피페리딘-4-일리덴){4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}메틸)페닐카르바메이트;

화합물 35: 4-{(2-아미노페닐)[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 36: 4-{(2-아미노페닐)[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 37: 4-{[2-(아세틸아미노)페닐][1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 38: 메틸 2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트;

화합물 39: 4-{[2-(아세틸아미노)페닐][1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 40: 메틸 2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(1,3-티아졸-5-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐카르바메이트;

화합물 41: 4-[(2-아미노페닐)(1-부틸피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 42: 4-{(2-아미노페닐)[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 43: 4-{(2-아미노페닐)[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 44: 4-{(2-아미노페닐)[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 45: 4-{[2-(아세틸아미노)페닐][1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 46: 4-{[2-(아세틸아미노)페닐][1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 47: 4-[[2-(아세틸아미노)페닐](1-부틸피페리딘-4-일리덴)메틸]-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 48: 4-{[2-(아세틸아미노)페닐][1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 49: 메틸 [2-((1-부틸피페리딘-4-일리덴){4[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}메틸)페닐]카르바메이트;

화합물 50: 메틸 (2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐)카르바메이트;

화합물 51: 메틸 (2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐)카르바메이트;

화합물 52: 메틸 (2-{{4-[(디에틸아미노)카르보닐]페닐}[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}페닐)카르바메이트;

화합물 53: 4-{(1-부틸피페리딘-4-일리덴)[2-(에틸아미노)페닐]메틸}-N,N-디에틸벤즈아미드;

화합물 54: N,N-디에틸-4-{[2-(에틸아미노)페닐][1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}벤즈아미드;

화합물 55: N,N-디에틸-4-{[2-(에틸아미노)페닐][1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}벤즈아미드;

화합물 56: N,N-디에틸-4-{[2-(에틸아미노)페닐][1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일리덴]메틸}벤즈아미드

로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 동통, 불안증 또는 기능성 위장 장애의 치료용 약제 제조에서의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
동통 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 동통 치료 방법.
기능성 위장 장애 치료가 필요한 온혈 동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서의 기능성 위장 장애 치료 방법.
하기 화학식 IIIA의 화합물을 R⁵-CH₂-X 또는 R⁵-CHO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IIA>

<화학식 IIIA>

식 중,

X는 할로겐이고;

R⁷은 -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C_2-9헤테로시클릴-C_1-6알킬이고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁵는 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC (=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.
하기 화학식 IVA의 화합물을 R⁷-X 또는 R⁷-O-R⁷과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IIA의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IIA>

<화학식 IVA>

식 중,

X는 할로겐이고;

R⁷은 -C(=O)-O-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 C₁ _- ₆알킬, C_3-8시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C_1-6알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁵는 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C₆ _- ₁₀아릴 및 C₂ _- ₅헤테로아릴은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC (=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.
하기 화학식 VIA의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VA의 화합물의 제조 방법

<화학식 VA>

<화학식 VIA>

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로 시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₉헤테로시클릴, C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₃알킬 및 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-3알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R² 및 R³은 수소, C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C₁ _- ₆알킬 및 C_3-6시클로알킬은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이다.
하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 부분입체이성질체, 그의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 수소, C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C_6-10아릴-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵ 및 R⁶은 -R, -NO₂, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF₃, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH₂, -SH, -NHR, -NR₂, -SR, -SO₃H, -SO₂R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O) NR₂, -NRC(=O)R 및 -NRC(=O)-OR로부터 독립적으로 선택되고, R은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

R⁷은 -H, -OH, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-NR⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹는 -H, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₈시클로알킬, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴, 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴, 임의로 치환된 C₆ _- ₁₀아릴-C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₂ _- ₉헤테로시클릴-C_1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제14항에 있어서,

R¹이 수소, C_1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 C_1-3알킬로부터 선택되고;

R⁷이 -H, -OH, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬-C_1-3알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -C(=O)-O-R⁸, -S(=O)-R⁸, -S(=O)₂-R⁸, -C(=O)-R⁸ 및 -SO₃H로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬-C_1-3알킬로부터 독립적으로 선택되고;

n 및 m이 0인 화합물.
제14항에 있어서,

R¹이 수소 및 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-로부터 선택되고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, -C(=O)-N-R⁸R⁹, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸ 및 R⁹가 -H, 페닐-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐 및 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택되고;

n 및 m이 0인 화합물.
제14항에 있어서,

R¹이 수소이고;

R² 및 R³이 에틸이고;

R⁴가 수소 및 메틸로부터 선택되고;

R⁷이 -H, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, -C(=O)-NH-R⁸, -S(=O)₂-R⁸ 및 -C(=O)-R⁸로부터 선택되고, R⁸은 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질 또는 페네틸, 시클로헥실 및 시클로헥실메틸로부터 선택되고;

n 및 m이 0인 화합물.
하기 화학식 III의 화합물을 X¹-C(=O)-R¹⁰과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

식 중,

R¹은 C_1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬로부터 선택되고;

X¹은 -OH, -OR¹¹, -O-C(=O)-R¹¹, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고, R¹¹은 C_1-6알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알 킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁰은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.
하기 화학식 V의 화합물을 R¹²-C(=O)-R¹³과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.

<화학식 IV>

<화학식 V>

식 중,

R¹은 C_1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³은 수소, 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹² 및 R¹³은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R¹² 및 R¹³은 함께 C₃ _- ₆시클로알킬 고리 또는 C_3-5헤테로시클릴 고리의 일부를 형성한다.
하기 화학식 V의 화합물을 R¹⁴-NCO와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VI>

<화학식 V>

식 중,

R¹은 C_1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬이고;

R² 및 R³은 수소, 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁴는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.
하기 화학식 VIII의 화합물을 R¹⁶-X²와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물의 제조 방법.

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

식 중,

R¹은 C_1-6알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬 및 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬로부터 선택되고;

R² 및 R³은 수소, 임의로 치환된 C_1-6알킬 및 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

X²는 I, Br 및 Cl로부터 선택되고;

R¹⁵는 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C_1-6알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

R¹⁶은 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 C_3-5헤테로시클릴-C_1-3알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.
하기 화학식 III의 화합물을 X³-S(=O)₂-R¹⁷과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물의 제조 방법

<화학식 IX>

<화학식 III>

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆알킬-O-C(=O)-, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬로부터 선택되고;

X³은 -OH, -OR¹¹, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되고, R¹¹은 C₁ _- ₆알킬이고;

R², R³ 및 R⁴는 수소, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁷은 -H, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴, 임의로 치환된 페닐-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₅헤테로시클릴-C₁ _- ₃알킬, 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬 및 임의로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬-C₁ _- ₃알킬로부터 선택된다.