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KR20050105215A - 당지질 유도체 및 그 제조 방법 및 그 합성 중간체 및 그제조 방법 - Google Patents

당지질 유도체 및 그 제조 방법 및 그 합성 중간체 및 그제조 방법 Download PDF

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KR20050105215A
KR20050105215A KR1020057014984A KR20057014984A KR20050105215A KR 20050105215 A KR20050105215 A KR 20050105215A KR 1020057014984 A KR1020057014984 A KR 1020057014984A KR 20057014984 A KR20057014984 A KR 20057014984A KR 20050105215 A KR20050105215 A KR 20050105215A
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KR
South Korea
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group
substituted
unsubstituted
formula
compound
Prior art date
Application number
KR1020057014984A
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English (en)
Inventor
히로카즈 안노우라
켄지 무라타
타카시 야마무라
Original Assignee
다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
코쿠리츠 세이신ㆍ신케이 센터소초가 다이효스루 니혼코쿠
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Filing date
Publication date
Application filed by 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤, 코쿠리츠 세이신ㆍ신케이 센터소초가 다이효스루 니혼코쿠 filed Critical 다이이치 아스비오파마 가부시키가이샤
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Abstract

스핑고신 염기 부분의 치환기가 탄소사슬이 짧은 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기인 신규한 당지질 유도체 및 이들을 경제적으로 양산하는 효율적이니 제조 방법 및 이들 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체를 개발한다.
화학식 (I):
(식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 당지질 유도체를 화학적으로 합성한다.

Description

당지질 유도체 및 그 제조 방법 및 그 합성 중간체 및 그 제조 방법 {GLYCOLIPID DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME, INTERMEDIATES FOR SYNTHESIS THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCTION OF THE INTERMEDIATES}
본 발명은 신규한 당지질 유도체 및 그 제조법 및 그 합성 중간체 및 그 제조법에 관한 것이다.
자기 면역 질환이란 장기 세포든 신경세포든 「자기 세포의 파괴가 계기가 되어, 파괴된 세포 또는 그 성분에 대한 자기 항체가 생겨 자신의 백혈구에 의한 파괴가 계속되는 질환」이라고 정의되고 있다. 또한, 대표적인 자기 면역 질환으로서는 예를 들면 다발성 경화증, 중증 근무력증, 만성 관절 류머티즘, 전신성 홍반, 셔그렌 증후군 (Sjogren's Syndrome), 강피증, 인슐린 의존성 당뇨병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 하시모토씨병, 바세도우씨병, 악성 빈혈, 에디슨병, 위축성 위염, 용혈성 빈혈, 궤양성 대장염 등이 알려져 있다. 자기 면역 질환의 치료에는 스테로이드 호르몬제, 면역 억제제 등이 널리 사용되고 있으나, 사용에 있어서는 부작용이 발현할 수 있어 충분한 주의가 필요하고, 아직 안전하고 높은 유효성을 가진 약제는 발견하지 못하였다. 한편, 자기 면역 질환의 성인(成因)에 관하여는 T 세포의 관여가 지적되고 있고, 헬퍼 T세포 1형(Th1)/ 헬퍼 T 세포 2형(Th2) 면역 밸런스가 무너졌을 때에 일어나는 것으로 생각되고 있다. 예를 들면 자기 면역 질환의 하나인 다발성 경화증의 재발에 선행하여 Th1형의 사이토카인인 lFN-γ, IL-12 등의 생산 항진을 볼 수 있고, IFN-γ의 투여는 다발성 경화증의 재발 빈도를 증가시키는 것으로 보고되고 있다. 즉, 다발성 경화증의 자기 면역 질환의 병태에 있어서는 Th1/Th2 면역 밸런스의 Th1으로의 편중이 중심적인 역할을 하고 있다고 생각할 수 있다 (P. Kidd, Altern. Med. Rev. 2003, 8, 223: 야마무라 타카시, 뇌신경, 2001, 53, 707). 한편, Th1/Th2 면역 밸런스를 Th2로 편중시키는 Th2형 사이토카인으로서는 IL-4, IL-5, IL-10이 알려져 있으나, 그 자체를 투여할 경우에는 전신성 부작용의 발현이 염려되어, 임상적으로 적용하는 것은 실질적으로는 불가능한 것으로 생각할 수 있다.
NKT 세포는 NK 세포의 마커(NKT 수용체)와 T세포 항원 수용체(TCR)의 양쪽 모두를 발현하는 임파구이며, T세포가 주요 조직 적합 항원 (N4lJC)에 결합한 펩티드를 인식하는데 있어서, NKT 세포는 CD1d 분자에 결합된 당지질을 인식하고, TCR로부터의 자극을 받으면 극히 단시간에 대량의 사이트카인을 생산할 수 있다.
예를 들면, 화학식(XIV):
으로 나타내지는 (2S,3S,4R)-1-0-(α-D-갈락토실)-2-(N-헥사코사노일아미노)-1,3,4-옥타데칸트리올 (α-GalCer)은 수상 세포 (dendritic cell) 상에 발현하는 다양성이 없는 CD1d에 의하여 제시되고, 균일한α 사슬 (Vαl4)를 갖는 T 세포 수용체를 발현하는 NKT 세포를 활성화시키는 리간드로서 보고된 최초의 물질이며, 강력한 항종양 활성이나 면역 활력 작용을 가지는 것이 밝혀져 있다 (T. Kawano 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95, 5690 참조). 최근, 야마무라 등이 발견한 신규한 당지질 OCH는α-GalCer의 스핑고신 염기 부분의 탄소 사슬을 짧게 한 유도체이고, 마찬가지로 CD1d에 결합하여 NKT 세포를 활성화시키는 리간드이지만, α-Ga1Cer가 NKT 세포의 IFN-γ와 IL-4 생산을 항진시키는데 대하여, OCH는 IL-4에 의하여 선택적으로 생산 항진하여, Th1/Th2 면역 밸런스를 Th2로 편중시킨다 (K. Miyamoto 등, Nature 2001, 413, 531 참조). 또한, 마우스 실험을 통한 자기면역성 뇌척수염(EAE) 모델에 있어서 경구 투여로 유효성을 나타내므로, 자기 면역 질환 영역에 있어서의 새로운 약제가 될 것으로 기대되고 있다.
α-GalCer로 대표되는 당지질의 제조법으로서는 스핀고신 염기 부분의 탄소 사슬의 도입 공정에 있어서 Wittig 반응을 핵심 반응으로서 이용하는 방법이 일반적이다 (M. Morita 등, J. Med. Chem. 1995, 38, 2176 참조). 그러나, 식(I)로 표시되는 당지질은 α-GalCer의 스핑고신 염기의 탄소 사슬을 짧게 한 유도체이기 때문에, α-GalCer와 같은 제조법으로는 저수율인 것을 알게 되었다. 또한, 초기에는 이온 교환 수지나 HPLC에 의한 정제를 실시한 후에 동결 건조에 의하여 식(I)로 나타내는 당지질을 얻었다. 그러나, 상기 방법으로는 대량 합성 시에 대규모 설비가 필요하기 때문에, 합성 비용상 문제가 있을 뿐만 아니라, 제품의 품질이 일정하지 않는다고 하는 큰 문제가 있었다. 따라서, 식(I)로 나타내는 화합물을 양산하는 효율적인 제조법은 아직 알려지지 않았다. 또한, 스핑고신 염기 부분의 치환기가 치환 또는 비치환의 시클로 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아랄킬기인 당지질의 합성에 관하여서는 아직도 보고된 바가 없었다.
발명의 개시
이상과 같은 배경하에, 본 발명은 자기 면역 질환의 치료에 유용한 면역 억제 작용을 가지는 신규한 당지질 및 그것을 경제적으로 양산하는 효율적인 제조법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 또한 물성이 개선된 품질이 양호한 당지질을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것도 목적으로 한다.
본 발명자들은 화학식 (I):
(식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
으로 표시되는 스핑고신 염기 부분의 치환기가 치환 또는 비치환의 탄소 사슬이 짧은 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기인 당지질의 효율적인 합성에 성공하고, 나아가, 화학식 (I)로 표시되는 당지질의 수화물이 물성이 개선된 안정한 결정으로서 얻어질 수 있음을 발견하여, 본 발명의 목적을 달성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 따르면, 화학식 (II):
(식 중, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 또는 헥실렌기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물에, 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId):
(R3)2CuM
R3M/CuX
R3M/BF3
R3M
(식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, M은 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI를 나타내며, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자를 나타낸다)
로 표시되는 알킬 금속 시약의 어느 하나를 작용시켜, 화학식 (IV)
(식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 할로겐화 알킬설포닐, 할로겐화 아릴설포닐, 할로겐화 아르알킬설포닐, 알킬설폰산 무수물, 아릴설폰산 무수물 또는 아르알킬설폰산 무수물을 작용시켜, 화학식 (V):
(식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R4는 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 또는 아르알킬설포닐옥시기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 아지드화제를 작용시켜, 화학식 (VIa):
(식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (VIa)로 표시되는 화합물의 아세탈기를 탈보호시키거나, 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 아세탈기를 탈보호시켜, 화학식 (VIb):
(식 중, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
로 하고, 이 화학식 (VIb)로 표시되는 화합물에 아지드화제를 작용시켜, 화학식 (VII):
(식 중, R3는 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 다시 아세탈화시켜, 화학식 (VIIIa):
(식 중, R3는 상기 정의한 바와 같고, R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기 또는 펜틸렌기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물로 하거나, 또는 화학식 (VII)로 표시되는 화합물의 2개의 2급 수산기가 보호된 화학식 (VIIIb):
(식 중, R3는 상기 정의한 바와 같고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물로 하고, 상기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)로 표시되는 화합물에, 화학식 (IX):
(식 중, R7 및 X는 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물을 작용시켜, 화학식 (Xa) 또는 (Xb):
(식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (Xa) 또는 (Xb)로 표시된 화합물의 아지드기를 아미노기로 환원시켜, 화학식 (XIa) 또는 (XIb):
(식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIa) 또는 (XIb)로 표시된 화합물의 아미노기를 아실화시켜, 화학식 (XIIa) 또는 (XIIb):
(식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIIa)로 표시되는 화합물의 아세탈을 탈보호시켜, 화학식 (XIII):
(식 중, R3, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIIb) 또는 (XIII)로 표시된 화합물의 나머지 보호기를 탈보호시켜, 화학식 (I):
(식 중, R3 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)
로 표시되는 당지질 유도체의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따라, 또한 상기 화학식 (VII), 화학식 (VIIIa), 화학식 (VIIIb), 화학식 (Xa) 또는 화학식 (Xb), 화학식 (XIa) 또는 화학식 (XIb), 화학식 (XIIa) 또는 (XIIb) 및 화학식 (XIII)의 각 화합물이 제공된다.
본 발명에 따라, 또한, 상기 화학식 (I)에 있어서, R3가 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10~25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환 또는 비치환된 C6-35의 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환 또는 비치환된 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 신규한 당지질이 제공된다.
본 발명에 따라, 또한, 상기 화학식 (I)에 있어서, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 및 4~6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10~25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환되어도 좋은 C6-35의 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환되어도 좋은 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 당지질을 유효 성분으로서 함유하는, Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1으로 편중된 질환 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약 또는 Th2형 사이토카인 생산 유도제가 제공된다. Th2형 사이토카인이란, IL-4, IL-5, Il-10 등과 같이 Th1/Th2 면역 밸런스를 Th2로 편중시키는 사이토카인이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
화학식 (I)로 표시되는 당지질은, 본 발명에 따라 다음의 방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 방법을 순차적으로 설명한다.
먼저, 상기한 출발물질 (II)는, 다음의 반응식에 나타낸 바와 같이, 공지의 출발물질 (XV)로부터, 화합물 (XVI)를 얻고, 이어서, 화합물 (XVII)로 변환시킨 후, 화합물 (II)를 얻는다 (공정 1). 이 화합물 (II)와 유기 금속 시약 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)와의 반응에 의해 화합물 (IV)를 얻고 (공정 2), 화합물 (V)를 경유하여 화합물 (IVa) 또는 (VIb)로 변환시키고 (공정 3), 이들 화합물 (VIab)로부터 화합물 (VII)를 얻고, 이를 화합물 (VIIIa) 또는 (VIIIb)로 변환시킨다 (공정 4). 이어서, 이 화합물 (VIIIa) 또는 (VIIIb)와 화합물 (IX)와의 반응에 의해, 화합물 (Xa) 또는 (Xb)를 얻고 (공정 5), 화합물 (Xa) 또는 (Xb)로부터 화합물 (XIa) 또는 (XIb)를 얻고, 화합물 (XIIa) 또는 (XIIb)로 변환시키고 (공정 6), 그리고 화합물 (XIIb)로부터 유도된 화합물 (XIII) 또는 공정 6에서 얻어진 (XIIb)로부터 목적하는 화합물 (I)을 얻을 수 있다 (공정 7). 이하, 이들 공정 1 ~ 공정 7을 상세하게 설명한다.
공정 1
공지의 출발원료 D-아라비톨 (XV)로부터, 화학식 (II)의 화합물을 합성할 수 있다.
식 중, R1 및 R2는, 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 함께 이들이 결합되어 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기를 나타내고, R9은 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 또는 아르알킬설포닐옥시기를 나타낸다. 여기서 바람직한 알킬기로는, 탄소수 1~4의 알킬기, 할로겐 치환된 메틸기 등의 C1-4 알킬기 (바람직한 할로겐으로는 불소 원자, 염소 원자)를 들 수 있다. 알킬기의 바람직한 치환기로는, 할로겐 원자 외에, 메톡시기, 에톡시기, 니트로기 등을 들 수 있다. 바람직한 아릴기로는, 탄소수 6~12의 아릴기로 구체적으로는 페닐기, p-톨릴기, m-톨릴기, o-톨릴기, 4-3차-부틸페닐기, 4-페닐페닐기, 4-이소프로필페닐기 등을 들 수 있고, 이들은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시기, 니트로기, 시아노기, 트리플루오로메틸기 등의 기로 치환되어도 좋고, 구체적으로는, 4-메톡시페닐기, 4-클로로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-니트로페닐기, 4-시아노기, 4-트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
상기 반응에 있어서, 화학식 (XV)로 표시되는 D-아라비톨은 아세탈화 반응을 이용하여 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 화합물 (XVI)의 합성은, [Compendium for Organic Synthesis' (Weiley-Interscience; A Division of John Wiley & Sons사) 등에 기재된 다양한 방법을 이용할 수 있다. 일례를 들면, 화합물 (XV)를 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 클로로포름 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, 예컨대 -20℃ ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 80℃에서 1 ~ 30 당량의 초산, 트리플루오로초산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 유기산 또는 염산, 황산, 질산 등의 무기산의 존재 하, 아세토알데히드, 프로피온알데히드, 부틸알데히드, 펜탄알, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 페닐아세토알데히드, 벤즈알데히드, p-톨루알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 2-나프틸알데히드 등과 반응시키는 방법을 이용할 수 있다.
상기의 방법에 의해 얻어진 화합물 (XVI)는, 그대로 화합물 (XVII)를 제조하기위한 원료로서 사용할 수 있으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이용해도 좋다.
다음으로, 화합물 (XVI)를 염화메틸렌, 1,2-디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산 에틸 등의 불활서어 용매 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기 존재 하, 예컨대, -20℃ ~ 100℃, 바람직하게는 -10℃ ~ 80℃에서, 1 ~ 5 당량의 염화 메탄설포닐, 메탄설폰산 무수물, 염화에탄설포닐, 염화1-프로판설포닐, 염화1-부탄설포닐, 염화트리플루오로메탄설포닐, 염화 α-톨루엔설포닐, 염화벤젠 설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 염화 m-톨루엔설포닐, 염화 o-톨루엔설포닐, p-톨루엔설폰산 무수물, 염화 4-메톡시벤젠설포닐, 염화 4-클로로벤젠설포닐, 염화 2,5-디클로로벤젠설포닐, 염화 4-브로모벤젠설포닐, 염화 4-플루오로벤젠설포닐, 불화 2-니트로벤젠설포닐, 염화 3-니트로벤젠설포닐, 염화 4-니트로벤젠설포닐, 염화 4-3차-부틸벤젠서포닐, 염화 2-니트로-α-톨루엔설포닐, 불화 α-톨루엔설포닐 등의 설포닐화제와 1-72 시간 반응시킴으로써, 화합물 (XVII)를 얻을 수 있다. 이 경우, 놀랍게도 촉매량 (예컨대 화합물 (XVI) 1몰 당 0.01 ~ 2 몰)의 디 n-부틸주석옥사이드를 가함으로써, 화합물 (XVI)의 일급 수산기가 선택적으로 설포닐화되어, 반응이 단시간에 진행되는 것으로 밝혀졌다.
상기의 방법에 의해 얻어진 화합물 (XVII)은, 그대로 화합물 (II)를 제조하기 위한 원료로서 사용할 수 있지만, 필요에 따라 일반적으로 이용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용해도 좋다.
화합물 (XVII)은, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매 중, 예컨대, -20℃ ~ 120℃, 바람직하게는 -10℃ ~ 80℃에서 나트륨, 칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에틸레이트, 칼륨 3차-부톡사이드 등의 염기로 처리함으로써, 화합물 (II)을 얻을 수 있다.
본 공정에 의해 얻어진 화합물 (II)는, 그대로 다음 공정의 원료로서 이용해도 좋지만, 필요에 따라 일반적으로 이용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용하여도 좋다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 화학식 (II)로 표시되는 화합물에, 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 (IIId)로 표시되는 유기 금속 시약을 반응시킴으로써 화학식 (IV)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같고, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기 (바람직한 치환기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 이소부틸기, 시클로헵틸기, 이소펜틸기, 이소헥실기 등을 들 수 있다), 치환 또는 비치환의, 바람직하게는 탄소수 3 ~ 8의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 나타내고 (바람직하게는 치환기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 메톡시기, 염소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다), 치환 또는 비치환의, 바람직하게는 탄소수 6 ~ 18의 아릴기, 예컨대 페닐기, 피리딜기, 나프틸기를 나타내고 (바람직한 치환기로는 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 불소 원자, 염소 원자, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 페녹시기, 페닐메틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜틸옥시기, 트리플루오로메틸기, 아실아미노기, 시아노기, 시클로헵틸기, 시클로헵틸옥시기 등을 들 수 있다), 치환 또는 비치환의, 바람직하게는 탄소수 7 ~ 18의 아르알킬기, 예컨대 페닐메틸기, 페닐에틸기, 피리딜메틸기, 나프틸메틸기를 나타내고 (바람직한 치환기로는 불소 원자, 염소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 트리플루오로메틸기, 시클로펜틸기, 시클로펜틸옥시기 등을 들 수 있다), M은 Li, MgCl, MgBr, MgI를 나타내며, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자를 나타낸다.
즉,
요오드화구리 (I), 브롬화구리 (I), 염화구리 (I) 또는 불화 붕소의 존재하 또는 비존재 하, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 등의 불활성 용매 또는 그들의 혼합 용매 중, 예컨대 -78℃ ~ 0℃, 바람직하게는 -50℃ ~ -10℃에서, 화합물 (II)에 대하여 1 ~ 6 당량의 알킬리튬 시약 또는 Grignard 시약을 가하여, 동일 온도에서 1 ~ 5 시간 교반한다. 그 중에 화합물 (II)을 가하고, 다시 1 ~ 5 시간 교반함으로써, 목적으로 하는 화합물 (IV)을 얻을 수 있다.
상기의 방법에 의해 얻어진 화합물 (IV)는, 그대로 화합물 (V)를 제조하기 위한 원료로서 사용할 수도 있으나, 필요에 따라 일반적으로 이용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 사용하여도 좋다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 화학식 (IV)로 표시된 화합물은 화합물 (V)로 변환한 후, 아지드화 반응을 행함으로써, 화학식 (VIa)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (V)를 탈아세탈화시켜 화학식 (VIb)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
식 중, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R4는 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 또는 아르알킬설포닐옥시기를 나타낸다.
화합물 (IV)를 무용매 조건 하, 또는 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 초산에틸 등의 불활성 용매 중, 예컨대, -20℃ ~ 100℃, 바람직하게는 -10℃ ~ 80℃에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기의 존재 하, 1 ~ 5 당량의 염화메탄설포닐, 메탄설폰산 무수물, 염화에탄설포닐, 염화 1-프로판설포닐, 염화 1-부탄설포닐, 염화트리플루오로메탄설포닐, 염화 α-톨루엔설포닐, 염화벤젠설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, p-톨루엔설폰산 무수물, 염화 4-메톡시벤젠설포닐, 염화 4-클로로벤젠설포닐, 염화 2-니트로벤젠설포닐, 염화 3-니트로벤젠설포닐, 염화 4-니트로벤젠설포닐, 염화 2-니트로-α-톨루엔설포닐, 불화-α-톨루엔설포닐 등의 설포닐화제와, 예컨대 1~72시간 반응시킴으로써, 화합물 (V)를 얻을 수 있다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (IV)는, 그대로 화합물 (V)를 제조하기 위한 원료로서 이용할 수도 있으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 사용하여도 좋다.
다음에, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중, 예컨대 0 ~ 200℃, 바람직하게는 20 ~ 120℃에서, 화합물 (V)를 1 ~ 50 당량의 아지화 나트륨, 아지화 리튬과 반응시킴으로써, 화합물 (VI)를 얻을 수 있다. 이 때, 본 반응에 있어서는, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기를 첨가해도 좋다.
또한, 화합물 (V)를 상법에 의해 탈아세탈화시켜 화합물 (VIa)를 얻을 수 있다. 탈아세탈의 조건은, [Protective Groups In Organic Synthesis] (John Wiley & Sons사) 등에 기재된 다채로은 방법을 이용할 수 있다. 예컨대, 화합물 (V)를 염산, 황산, 질산, 트리플루오로초산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 무기산 또는 유기산과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디옥산, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매의 혼합액 중, -20 ~100℃, 바람직하게는 0 ~ 50℃에서, 교반함으로써, 화합물 (VIa)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (V)에 있어서 R1과 R2의 양방 또는 어느 일방의 치환기가 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내는 경우, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 초산에틸, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, Pd-C, Pd(OH)2, PtO2 등의 존재 하, 4-메틸시클로헥센을 가하여 가열환류하거나, 또는 실온에서 수소 첨가함으로써, 화합물 (VIa)를 얻을 수 있다.
공정 4
공정 3에서 얻은 화학식 (VIa)로 표시된 화합물을 탈아세탈화시키거나, 또는 화학식 (VIb)로 표시된 화합물로 아지드화 반응에 의해 화합물 (VII)을 얻고, 다시 아세탈화시킴으로써, 화학식 (VIIIa)로 표시된 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (VII)의 일급 수산기를 선택적으로 트리틸화시킨 후, 나머지 수산기를 알릴메틸에테르 유도체로 변환시키고, 탈트리틸화시킴으로써, 화합물 (VIIIb)를 얻을 수 있다.
(식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R5 및 R6는, 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의, 바람직하게는 탄소수 1 ~ 5의 알킬기 (바람직한 치환기로는 불소 원자, 메톡시기 등을 들 수 있다), 치환 또는 비치환의 탄소수 6 ~ 12의 알릴기 (예컨대, 페닐기, p-톨릴기, m-톨릴기, 나프틸기), 치환 또는 비치환의 바람직하게는 탄소수 7 ~ 12의 아르알킬기 (바람직한 치환기는 메틸기, 에틸기, 불소 원자, 메톡시기 등을 들 수 있다)를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 그들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기 또는 펜틸렌기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다.
먼저, 화합물 (VIa)를 상법에 의해 탈아세탈화시켜 화합물 (VII)를 얻는다. 탈아세탈의 조건은, [Protective Groups In Organic SYnthesis] (John Wiley & Sons사) 등에 기재된 많은 방법을 이용할 수 있다. 예컨대, 화합물 (VI)을 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오로초산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 등의 무기산 또는 유기산과 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디옥산, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매의 혼합액 중, -10 ~ 100℃, 바람직하게는 0 ~ 50℃에서, 교반함으로써, 화합물 (VII)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물 (VIb)에 대해, 공정 3의 화합물 (V)로부터 화합물 (VIa)로의 변환과 마찬가지로 아지드화 반응을 행함으로써, 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 즉, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 중, 화합물 (VIb)를 1 ~ 50 당량의 아지화 나트륨, 아지화 리튬과 0 ~ 200℃, 바람직하게는 20 ~ 120℃에서, 반응시킴으로써, 화합물 (VII)를 얻을 수 있다. 이 때, 본 반응에 있어서는, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등의 염기를 첨가하여도 좋다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (VII)은, 그대로 화합물 (VIIIa) 또는 (VIIIb)를 제조하기 위한 원료로서 이용할 수 있으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 이용하여도 좋다.
이어서, 화합물 (VII)에 대해 아세탈화 반응을 행함으로써, 화합물 (VIIIa)를 얻을 수 있다. 아세탈화의 조건은, [Protective Groups In Organic SYnthesis] (John Wiley & Sons사) 등에 기재된 많은 방법을 이용할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)을 유기산 또는 무기산의 존재 하, 무용매 조건 하, 또는 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 불활성 용매 중, 예컨대 0 ~ 200℃, 바람직하게는 20 ~ 120℃에서, 아세탈화 시약과 반응시킴으로써, 화합물 (VIIIa)를 얻을 수 있다. 이 때, 아세탈화 시약으로서는, 아세톤, 2,2-디메톡시프로판, 2-메톡시프로펜, 2-에톡시프로펜, 벤즈알데히드, 벤즈알데히드디메틸아세탈, 시클로헥산온, 시클로헥산온디메틸아세탈, 시클로펜탄온, 시클로펜탄온디메틸아세탈 등을 이용할 수 있다.
또한, 화합물 (VII)의 일급 수산기를 트리틸화, 이어서 다른 2급 수산기를 아릴메틸화시킨 후, 탈트리틸화시킴으로써, 화합물 (VIIIb)를 얻을 수 있다. 트리틸화의 조건으로는, 예컨대 0.8 ~ 2 당량의 브롬화 트리틸 또는 염화 트리틸을, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 불활성 용매 중, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨, 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에테르아민, 피리딘, 루티딘 등의 염기 존재 하, 예컨대 -50℃ ~ 120℃, 바람직하게는 -20℃ ~ 80℃에서 반응시키는 조건을 들 수 있다. 또한, 아릴메틸화제로는, 염화벤질, 브롬화벤질, p-메톡시벤질클로라이드, m-메톡시벤질클로라이드, p-니트로벤질클로라이드, p-니트로벤질클로라이드 등을 들 수 있고, 아릴메틸화의 반응 조건으로는 상기의 트리틸화의 조건을 이용할 수 있다. 또한, 탈트리틸화의 조건으로는, [Protective Groups In Organic SYnthesis] (John Wiley & Sons사) 등에 기재된 다채로운 방법을 이용할 수 있다. 예컨대, 무용매 조건 하, 또는 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 3차-부탄올 등의 용매 중, 개미산, 초산, 트리플루오로초산, 염산, 황산, 질산 등의 산 또는 황산구리 (II)의 존재하, 예컨대 -50℃ ~ 150℃, 바람직하게는 -20℃ ~ 100℃에서 반응시키는 조건을 들 수 있다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (VIIIa) 또는 (VIIIb)는, 그대로 화합물 (Xa) 또는 (Xb)를 제조하는 원료로서 이용될 수 있으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 사용하여도 좋다.
공정 5
공정 4에서 얻어진 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)로 표시되는 화합물의 화합물 (IX)와의 글리코시데이션 반응에 의해, 화합물 (Xa) 또는 (Xb)를 얻을 수 있다.
식 중, R3, R5, R6, R7 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화합물 (VIIIa) 또는 (VIIIb)를, 헥산, 시클로헥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에테르, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 또는 이들의 혼합액 중, 삼불화붕소, 과염소산은, 염화주석 (II), 사염화티탄, 사염화주석 등의 Lewis산 또는 브롬화 테트라 n-부틸암모늄 등의 할로겐화 암모늄염 존재 하, 예컨대, -10℃ ~ 50℃, 바람직하게는 -78℃ ~ 30℃에서 화합물 (IX)과 반응시킴으로써, 화합물 (Xa) 또는 (Xb)를 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 Lewis산이나 할로겐화 암모늄염은 단독 또는 복수의 조합으로도 좋고, 또한, 그 경우 필요에 따라 분자체 (molecular sieve)를 첨가해도 좋다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (Xa) 또는 (Xb)는, 그대로 다음 공정의 원료로서 이용해도 좋으나, 필요에 따라 일반적으로 이용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 사용해도 좋다.
공정 6
공정 5에서 얻어진 화학식 (Xa) 또는 (Xb)로 표시되는 화합물의 아지드기를 아미노기로 환원시켜 화합물 (XIa) 또는 (XIb)를 얻고, 계속해서 카르복실산 유도체와의 아미드화 반응에 의해, 화합물 (XIIa) 또는 (XIIb)를 얻을 수 있다.
식 중, R3, R5, R6, R7 및 X는 상기 정의한 바와 같고, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다.
먼저, 아지드기를 아미노기로 선택적으로 환원하는 반응에 있어서는, 화합물 (Xa) 또는 (Xb)를, 아연/염산, 수소화리튬알루미늄 등의 금속 시약이나 트리페닐포스핀, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리부틸포스핀 등의 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀으로 처리하거나, 또는 Pd-C, Pd-CaCO3-Pb, Pd-BaSO4, PtO2 등의 존재 하, 실온에서 수소첨가함으로써, 화합물 (XIa) 또는 (XIb)로 변환시킬 수 있다.
이어서, 얻어진 화합물 (XIa) 또는 (XIb)를 카르복실산과의 아미드화 반응에 의해, 화합물 (XIIa) 또는 (XIIb)로 유도할 수 있다. 아미드화 반응은, [Compendium for Organic Synthesis] (Wiley-Intersciences; A Division of John Wiely & Sons사) 등에 기재된 많은 방법을 이용할 수 있다. 일례를 들면, 화합물 (XIa) 또는 (XIb)를, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아ㅣㅁ드 등의 불활성 용매 중, 카르복실산의 활성화제 존재 하, 예컨대 -50℃ ~ 120℃, 바람직하게는 -20℃ ~ 80℃에서, 반응하는 카르복실산과 반응시킴으로써, 화합물 (XIIa) 또는 (XIIb)를 얻을 수 있다. 카르복실산의 활성화 시약으로는, 사염화규소, 무수초산, 염화에사틸, 크로로탄산에틸, 요오드화 2-요오도-1-메틸피리디늄, 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄, 디페닐포스피닐크로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-히드록시벤조트리아졸/DCC, 염산 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)카르보디미드, 에톡시아세틸렌, 트리메틸실릴에톡시아세틸렌, 카르보디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸포스포릴시아니데이트 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, p-톨루엔설폰산, 폴리인산 등의 초산 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘 등의 염기를 가하여도 좋다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (XIa) 또는 (XIb) 및 화합물 (XIIa) 또는 (XIIb)는, 그대로 다음 공정의 원료로서 이용해도 좋으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이용하여도 좋다.
공정 7
공정 6에서 얻어진 화학식 (XIIa)로 표시되는 화합물을 탈아세탈화시켜 화합물 (XIII)를 얻고, 탈아릴메틸화함으로써, 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 또한, 화학식 (XIIb)로 표시되는 화합물을 탈아릴메틸화시킴에 의해서도, 마찬가지로 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
식 중, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
탈아세탈화 및 탈아릴메틸화의 조건으로는, [Protective Groups In Organic SYnthesis] (John Wiley & Sons사) 등에 기재된 다채로운 방법을 이용할 수 있다. 예컨대, 탈아세탈화의 조건으로는, 공정 4 중에 나타낸 방법에 의해, 실시가능하다. 또한, 탈아릴메틸화의 조건으로는, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 초산에틸, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중, Pd-C, Pd(OH)2, PtO2 등의 존재 하, 4-메틸시클로헥센을 가하여 가열환유시키거나, 또는, 실온에서 수소첨가하는 조건을 들 수 있다.
본 반응에 의해 얻어진 화합물 (XIIa)는, 그대로 화합물 (XIII)의 제조 원료로서 사용할 수도 있으나, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 이용하여도 좋다. 또한, 본 반응에 의해 얻어진 화합물 (I)은, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 정제 방법, 예컨대, 재결정이나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)에 있어서, R3가 -(CH)2n-CH3 (n은 O 및 4~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또느 ㄴ비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (식 중, m은 10~25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환되거나 또는 비치환의 C6-35의 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기,아미드기로 치환 또는 비치환의 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 당지질, 및 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0~6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기, 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10~25의 정수를 나타낸다)를 나타내는 당지질의 수화물은, Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1에 편중된 질환 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약의 유효 성분으로서 유용하거나, 또는 Th2형 사이토카인 생산 유도제의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 화학식 (I)의 당지질은, 저독성이거나, 예컨대 화합물 107을 5주령의 마우스에 투여한 실헌에서는, 1회마다 300 ㎍/kg으로 주 2회, 4개월에 걸쳐 복강내 투여를 받은 10개 사례의 전례가 생존하였다. 본 발명의 화합물 (I)의 제조에 있어서는, 종래의 α-GalCer와 마찬가지로 스핑고신 염기 부분의 탄소 사슬의 도입 공정을 Wittig 반응으로 실시한 경우, 저수율이거나, 실용적인 합성법으로는 이루어지지 못하였다 (26페이지). 본 발명에서는, 에폭시 중간체에의 유기 금속 시약을 이용한 부가반응에 의해, 스핑고신 염기 부분의 탄소 사슬의 도입을 효율적으로 수행하여, 화학식 (I)로 표시되는 스핑고신 염기 부분의 치환기가 치환 또는 비치환의 탄소 사슬이 짧은 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기인 당지질을 간편하게 고수율로 제조하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화학식 (I)의 당지질의 수화물에 있어서는, 물성 및 품질의 개선이 나타났다. 예컨대, 화합물 107은 명확한 융점을 나타내지 않고 120℃ 또는 그 이상에서 서서히 융해하고, 시차주사열량분석 (DSC)나 분말 X선 결정해석에 있어서도 결정성을 나타내지 않으나, 화합물 107의 일수화물인 화합물 129에 있어서는, 융점이 142~145℃이고, 시찬주사열량분석 (DSC)나 분말 ㅌ 선 결정 해석에 있어서 명확한 결정성을 나타냄을 알 수 있었다. 즉, 본 발명에 따라 품질이 일정한 제품을 대량으로 안정하게 공급하는 것이 가능하다. 본 발명의 당지질 (I)은, 그 자체 단독으로 투여하여도 좋으나, 소망에 따라 다른 통상의 약리학적으로 허용되는 범용의 담체와 함께, 목적으로 하는 제제로 조제할 수 있다. 즉, 당지질 (I)을 유효성분으로 하여 단독, 또는 범용의 부형제와 함께 캡슐제, 정제, 주사제 등의 적절한 제형으로 하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1로 편중된 질환 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약 또는 Th2형 사이토카인의 생산 유도제로서의 투여량은, 환자의 병태, 연령, 투여경로, 제형, 투여회수 등에 의존하나, 통상, 0.001 mg ~ 5000 mg/1일/1인, 바람직하게는 0.01 mg ~ 500 mg/1일/1인이다.
이하, 참고예 및 실시예에 기초하여, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위를 이들 실시예로 한정하는 것은 아님은 말할 것도 없다.
참고예 1: 1,3-O-벤질리덴-5-0-[(4-메틸페닐)설포닐]-D-아라비톨 (화합물 1)
의 합성
D-아라비톨 및 벤즈알데히드로부터 합성가능한 1,3-O-벤질리덴-D-아라비톨 (R. Wild 외, Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem. 1995, 5, 755-764) (34.0 g, 141 mmol)의 염화메틸렌 (1.2L) 현탁액에, 빙냉하, 산화디부틸주석 (702 mg, 2.82 mmol), 염화 p-톨루엔설포닐 (27.0 g, 141 mmol)을 소량씩, 다시 트리에틸아민 (19.7 ml, 141 mmol)을 가하고, 0℃ ~ 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올 = 20:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 55.3 g (수율 99%)을 얻었다.
참고예 2: 4,5-안하이드로-1,3-O-벤질리덴-D-아라비톨 (화합물 2)의 합성
참고예 1에서 합성한 화합물 1 (51.5 g, 130 mmol)의 탈수 테트라히드로퓨란 (800 ml) 용액에, 빙냉하 칼륨 t-부톡사이드 (18.1 g, 161 mmol)을 가하고, 0℃ ~ 실온에서 38 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성물을 초산 에틸로 추출 (3회), 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:초산에틸 = 1:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 26.2 g (수율 92%)을 얻었다.
실시예 1: 1,3-O-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-노난테트라올 (화합물 3)의
합성
요오드화구리(I) (42.9 g, 225 mmol)의 탈수 테트라히드로퓨란 (560 ml) 현탁액에, 2.64M n-부틸리튬/n-헥산 용액 (341 ml, 900 mmol)을 -40℃에서 적하하고, -30℃ ~ -10℃에서 30분 ~ 2시간 교반하였다. 다음으로, 실시예 2에서 합성한 화합물 2 (50 g, 225 mmol)의 탈수 테트라히드로퓨란 (400 ml) 용액을, -40℃에서 적하하고, -30℃ ~ -20℃에서 약 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 생성물을 초산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압농축하여, 표제화합물 58.4 g (수율 93%)을 얻었다.
실시예 2: 1,3-O-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-옥탄테트라올 (화합물 4)의
합성
화합물 2와 2M 브롬화프로필마그네슘/테트라히드로퓨란 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 1,3-O-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-헵탄테트라올 (화합물 5)의
합성
화합물 2와 1.0M 브롬화 에틸마그네슘/테트라히드로퓨란 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4: 1,3-O-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-헥산테트라올 (화합물 6)의
합성
화합물 2와 1.0M 메틸리튬/디에틸에테르 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5: 1,3-O-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-데칸테트라올 (화합물 7)의
합성
화합물 2와 2.0M 브롬화 펜틸마그네슘/디에틸에테르 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6: 6-페닐-1,3-0-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-헥산테트라올 (화합물 8)의 합성
화합물 2와 2.0M 염화벤질 마그네슘/테트라히드로퓨란 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7: 5-시클로펜틸-1,3-0-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-펜탄테트라올
(화합물 9)의 합성
화합물 2와 1.0M 브롬화 시클로펜틸마그네슘/테트라히드로퓨란 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8: 5-(4-메틸페닐)-1,3-0-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-펜탄테트라올
(화합물 10)의 합성
화합물 2와 1.0M 브롬화 p-톨릴마그네슘/디에틸렌에테르 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9: 5-(2-클로로-3-피리디닐)-1,3-0-벤질리덴-D-아라비노-1,2,3,4-
펜탄테트라올 (화합물 11)의 합성
화합물 2와 1.0M 염화 2-피리디닐마그네슘/테트라히드로퓨란 용액을 이용하여, 화합물 3의 합성과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-펜탄테트라
올 (화합물 12)의 합성
실시예 1에서 합성한 화합물 3 (3.90 g, 13.9 mmol)의 탈수 피리딘 (142 ml) 용액에, -40℃에서 염화 메탄설포닐 (1.05 ml)를 적하하고, 반응 혼합물을 -40℃ ~ -30℃에서 5 시간, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 농축, 이어서 톨루엔을 사용하여 공비 (2회) 시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:초산 에틸 = 3:2)로 하여 정제함으로써, 표제 화합물 4.65g (수율: 93%)을 얻었다.
실시예 11: 1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-옥탄테트라
올 (화합물 13)의 합성
실시예 2에서 합성한 화합물 4로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 12: 1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-헵탄테트라
올 (화합물 14)의 합성
실시예 2에서 합성한 화합물 4로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 13: 1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-헥산테트라
올 (화합물 15)의 합성
실시예 4에서 합성한 화합물 4로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 14: 1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-데칸테트라
올 (화합물 16)의 합성
실시예 5에서 합성한 화합물 7로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 15: 6-페닐-1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-헥산
테트라올 (화합물 17)의 합성
실시예 6에서 합성한 화합물 8로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 16: 5-시클로펜틸-1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-
1,2,3,4-펜탄테트라올 (화합물 18)의 합성
실시예 7에서 합성한 화합물 9로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 17: 5-(4-메틸페닐)-1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라비노-
1,2,3,4-펜탄테트라올 (화합물 19)의 합성
실시예 8에서 합성한 화합물 10으로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 18: 5-(2-클로로-3-피리디닐)-1,3-0-벤질리덴-2-0-메탄설포닐-D-아라
비노-1,2,3,4-펜탄테트라올 (화합물 20)의 합성
실시예 9에서 합성한 화합물 11로부터, 실시예 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 19: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 21)
의 합성
실시예 10에서 합성한 화합물 12 (4.60 g, 12.8 mmol)의 탈수 디메틸포름아미드 (128 ml) 용액에, 아지화 나트륨 (10.0 g)을 가하고, 110℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성물을 초산 에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정 (2회), 황산나트륨으로 건조, 여과후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:초산에틸 = 8:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.53 g (수율 39%)을 얻었다.
실시예 20: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 22)
의 합성
실시예 11에서 합성한 화합물 12으로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 21: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-헵탄트리올 (화합물 23)
의 합성
실시예 12에서 합성한 화합물 14로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 22: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 24)
의 합성
실시예 13에서 합성한 화합물 15로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 23: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 25)
의 합성
실시예 14에서 합성한 화합물 16으로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 24: 2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 24)
의 합성
실시예 15에서 합성한 화합물 17로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 25: 5-시클로펜틸-2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올
(화합물 27)의 합성
실시예 16에서 합성한 화합물 18로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 26: 5-(4-메틸페닐)-2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리
올 (화합물 28)의 합성
실시예 17에서 합성한 화합물 19로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 27: 5-(2-클로로-3-피리디닐)-2-아지도-1,3-0-벤질리덴-D-리보-
1,3,4-펜탄트리올 (화합물 29)의 합성
실시예 18에서 합성한 화합물 20으로부터, 실시예 19와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 28: 2-아지도-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 30)의 합성
실시예 19에서 합성한 화합물 21 (11.4 g, 37.3 mmol)의 메탄올 (180 ml) 용액에, 빙냉하 6N 염산 수용액 (17.8 ml)를 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 트리에틸아민 또는 탄산칼륨으로 중화한 후, 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올 = 15:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 6.1 g (수율 79%)을 얻었다.
실시예 29: 2-아지도-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 24)의 합성
실시예 20에서 합성한 화합물 22로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 30: 2-아지도-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 32)의 합성
실시예 21에서 합성한 화합물 23으로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 31: 2-아지도-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 33)의 합성
실시예 22에서 합성한 화합물 24로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 32: 2-아지도-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 34)의 합성
실시예 23에서 합성한 화합물 25로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 33: 6-페닐-2-아지도-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 35)의 합성
실시예 24에서 합성한 화합물 26으로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 34: 5-시클로펜틸-아지도-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 36)의
합성
실시예 25에서 합성한 화합물 27로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 35: 5-(4-메틸페닐)-2-아지도-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 37)
의 합성
실시예 26에서 합성한 화합물 28로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 36: 5-(2-클로로-3-피리디닐)-2-아지도-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 37)의 합성
실시예 27에서 합성한 화합물 29로부터, 실시예 28과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 37: 2-0-메탄설포닐-D-아라비노-1,2,3,4-노난테트라올 (화합물 39)의
합성
실시예 10에서 합성한 화합물 12 (87.0 mg, 0.242 mmol)의 에탄올 (5 ml) 용액에, 수산화팔라듐 (45 mg)을 가하고, 상압, 실온에서 밤새도록 교반함으로써 수소첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압농축하여, 표제 화합물 65.7 mg (수율 100%)을 얻었다.
실시예 38: 2-아지도-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 30)의 합성
실시예 37에서 합성한 화합물 39 (36.9 mg, 0.136 mmol)의 탈수 디메틸포름아미드 (1 ml) 용액에, 아지드화 나트륨 (18 mg)을 가하고, 95℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성물을 초산 에틸로 추출, 유기층을 포화식염수로 세정 (2회), 황산 나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌: 메탄올 = 15:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 17.2 mg (수율 58%)을 얻었다.
실시예 39: 2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올
(화합물 40)의 합성
실시예 28에서 합성한 화합물 30 (4.00 mg, 18.4 mmol)의 디메톡시프로판 (73 ml) 용액에, 빙냉하, p-톨루엔설폰산-수화물 (175 mg, 0.92 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 메탄올을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:초산에틸 = 4:1)로 정제함으로써, 표제화합물 3.61 g (수율 75%)을 얻었다.
실시예 40: 2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올
(화합물 41)의 합성
실시예 29에서 합성한 화합물 31로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 41: 2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올
(화합물 42)의 합성
실시예 30에서 합성한 화합물 32로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 42: 2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올
(화합물 43)의 합성
실시예 31에서 합성한 화합물 33으로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 43: 2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올
(화합물 44)의 합성
실시예 32에서 합성한 화합물 34로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 44: 6-페닐-2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올
(화합물 45)의 합성
실시예 33에서 합성한 화합물 35로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 45: 5-시클로펜틸-2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄
트리올 (화합물 46)의 합성
실시예 33에서 합성한 화합물 35로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 46: 5-(4-메틸페닐)-2-아지도-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜
탄트리올 (화합물 47)의 합성
실시예 34에서 합성한 화합물 36으로부터, 실시예 39와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 47: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 48)의 합성
건조시킨 분자체 (4A, 분말) (1.96 g)에, 실시예 39에서 합성한 화합물 40 (431 mg, 1.68 mmol) 및 불화 2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 (Hayashi 외, Chem. Lett. 1984, 1747) (1.22 g, 2.26 mmol)의 탈수 클로로포름 (39 ml) 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 삼불화붕소-에테르 착체 (201 ㎕, 1.59 mmol)의 탈수 클로로포름 (7 ml) 용액을 -50℃에서 적하하고, 반응 혼합물을 -50℃ ~ -30℃에서 6시간, 0℃에서 밤새도록 교반하였다. 분자체를 여과 제거한 후, 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출, 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조, 여과한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토크래피 (n-헥산:초산에틸 = 10:1~ 5:1)로 정제함으로써, 표제화합물 712 mg (수율 57%)를 얻었다.
실시예 48: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 48)의 합성
건조시킨 분자체 (4A, 분말) (340 mg)의 톨루엔 (3.4 ml) 및 디메틸포름아미드 (1.4 ml)의 혼합 현탁액에, 실시예 39에서 합성한 화합물 40 (100 mg, 0.389 mmol), 2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노스로부터 합성가능한 브롬화 2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실 (Spohr 외, Can. J. Chem., 2001, 79, 238) (428 mg, 0.710 mmol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 (377 mg, 1.17 mmol) 및 테트라 n-부틸암모늄 브로마이드 (377 mg, 1.17mmol)을 가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (0.1 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 여과하고, 여액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화식염수로 세정하고, 유기층을 황산마그네슘을 이용하여 건조, 여과한 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토크래피 (n-헥산:초산에틸 = 7:1)로 정제함으로써, 표제화합물 206 mg (수율 68%)를 얻었다.
실시예 49: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 49)의 합성
실시예 40에서 합성한 화합물 41로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 50: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헵탄트리올 (화합물 50)의 합성
실시예 41에서 합성한 화합물 42로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 51: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 51)의 합성
실시예 42에서 합성한 화합물 43으로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 52: 2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 52)의 합성
실시예 43에서 합성한 화합물 44로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 53: 6-페닐-2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노
실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 53)의 합성
실시예 44에서 합성한 화합물 45로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 54: 5-시클로펜틸-2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 54)의
합성
실시예 45에서 합성한 화합물 46으로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 55: 5-(4-메틸페닐)-2-아지도-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 55)의
합성
실시예 46에서 합성한 화합물 47로부터, 실시예 47과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 56: 2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 56)의 합성
실시예 47에서 합성한 화합물 48 (2.58 g, 3.31 mmol)의 에탄올 (260 ml) 용액에, 팔라듐-탄산칼슘 (연피독화제) (린드라 촉매) (2.60 g)을 가하여, 상압, 실온에서 밤새도록 교반함으로써 수소첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 농축시켜, 표제 화합물 2.46 g (수율 99%)을 얻었다.
실시예 57: 2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 57)의 합성
실시예 49에서 합성한 화합물 49로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 58: 2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 58)의 합성
실시예 50에서 합성한 화합물 50으로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 59: 2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-
3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 59)의 합성
실시예 51에서 합성한 화합물 51로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 60: 6-페닐-2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노
실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 60)의 합성
실시예 53에서 합성한 화합물 53으로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 61: 5-시클로펜틸-2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 61)의
합성
실시예 54에서 합성한 화합물 54로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 62: 5-(4-메틸페닐)-2-아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 62)의
합성
실시예 55에서 합성한 화합물 55로부터, 실시예 56과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 63: 2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 63)의
합성
n-테트라코산산 (1.22 g, 3.31 mmol)의 디메틸포름아미드 (90 ml) 및 염화메틸렌 (210 ml) 혼합 현탁액에, 빙냉하, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (761 mg, 3.97 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (536 mg, 3.97 mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 실시예 56에서 합성한 화합물 56 (2.46 g, 3.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.38 ml, 7.97 mmol)의 염화메틸렌 (120 ml) 용액을 가하고, 30℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸/디에틸에테르 = 4/1의 혼합용매에서 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (n-헥산: 초산 에틸 = 5:1 ~ 3:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 3.25 g (수율 89%)을 얻었다.
실시예 64: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 64)의
합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 트리코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 65: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 65)의
합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 도코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 66: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 66)의
합성
실시예 57에서 합성한 화합물 57과 트리코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 67: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헵탄트리올 (화합물 67)의 합성
실시예 58에서 합성한 화합물 58과 도코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 68: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 68)의
합성
실시예 51에서 합성한 화합물 51을, 실시예 56과 마찬가지로 수소첨가하여 얻어진 화합물과 트리코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 69: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 69)의
합성
실시예 59에서 합성한 화합물 59와 도코산산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 70: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 70)의
합성
실시예 59에서 합성한 화합물 59와 n-트리코산산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 71: 6-페닐-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-
D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물
71)의 합성
실시예 60에서 합성한 화합물 60과 n-테트라코산산으로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 72: 5-시클로펜틸-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤
질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-펜탄트리올
(화합물 72)의 합성
실시예 61에서 합성한 화합물 61과 n-테트라코산산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 73: 5-(4-메틸페닐)-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-
벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-데칸트리올
(화합물 73)의 합성
실시예 62에서 합성한 화합물 62와 n-테트라코산산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 74: 2-(3-페닐프로파노일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-
갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물
74)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 3-페닐프로판산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 75: 2-(5-페닐펜타노일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈
락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 75)
의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-페닐펜탄산으로부터 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 76: 2-[3-(4-옥틸옥시페닐)프로파노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트라-
0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리
올 (화합물 76)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 3-(4-옥틸옥시페닐)프로판산 (Wissner 외, J. Med. Chem. 1992, 35, 4779)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 77: 2-[3-(4-헥사데카닐옥시페닐)프로파노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테
트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난
트리올 (화합물 77)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 3-(4-헥사데카닐옥시페닐)프로판산 (Wissner 외, J. Med. Chem. 1992, 35, 4779)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 78: 2-{5-[4-(4-옥틸벤조일아미노)페닐]펜타노일아미노}-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보
-1,3,4-노난트리올 (화합물 78)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-[4-(4-옥틸벤조일아미노)페닐]펜탄산 (Wissner 외, J. Med. Chem. 1992, 35, 4779)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 79: 2-[3-(4-옥타데실페닐)프로파노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트라-
0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리
올 (화합물 79)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 3-(4-옥타데실페닐)프로판산 (Clartk, J. Chem. Soc. 1957, 2202)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 80: 2-(4-노나데실벤조일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-
갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올
(화합물 80)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 4-노나데실 안식향산 (Parker 외, J. Med. Chem. 1977, 20, 781)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 81: 2-[5-(4-테트라데실-1-피페라지닐)펜타노일아미노]-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보
-1,3,4-노난트리올 (화합물 81)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-(4-테트라데실-1-피페라지닐)펜탄산(Buzas 외, J. Med. Chem. 1980, 2, 149)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 82: 2-[5-(4-헥실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-
벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올
(화합물 82)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-(4-헥실옥시페닐)펜탄산 (Rona, J. Chem. Soc. 1962, 3629)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 83: 2-[5-(4-테트라데실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트
라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트
리올 (화합물 83)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-(4-테트라데실옥시페닐) 펜탄산 (Rona, J. Chem. So. 1962, 3629)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 84: 2-{5-(4'-펜틸-[1,1'-비페닐]-4-일)펜타노일아미노}-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보
-1,3,4-노난트리올 (화합물 84)의 합성
실시예 56에서 합성한 화합물 56과 5-(4'-펜틸-[1,1'-비페닐]-4-일)펜탄산 (Sakaguchi 외, Syn. Lett. 19097, 5, 624)로부터, 실시예 63과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 85: 2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락
토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 85)의 합성
실시예 63에서 합성한 화합물 63 (89 mg, 0.081 mmol)의 메타노일 (1 ml/염화메틸렌 (5 ml)/4N 염산-디옥산 (100 ㎕) 혼합용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압농축시켰다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌:메탄올 = 30:1)로 정제함으로써, 표제 화합물 70 mg (수율 82%)을 얻었다. 또한, 표제 화합물은, 화합물 63의 80% 초산수 혼합액을 45℃에서 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 감압농축시킴으로써도 얻을 수 있었다.
실시예 86: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-3,4-0-이소프로필리덴-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 86)의
합성
실시예 64에서 합성한 화합물 64로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 87: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 87)의 합성
실시예 65에서 합성한 화합물 65로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 88: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-옥탄트리올 (화합물 88)의 합성
실시예 66에서 합성한 화합물 66으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 89: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-헵탄트리올 (화합물 89)의 합성
실시예 67에서 합성한 화합물 67로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 90: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 90)의 합성
실시예 68에서 합성한 화합물 68로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 91: 2-도코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 91)의 합성
실시예 69에서 합성한 화합물 69로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 92: 2-트리코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토
피라노실)-D-리보-1,3,4-데칸트리올 (화합물 92)의 합성
실시예 70에서 합성한 화합물 70으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 93: 6-페닐-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-
D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 93)의 합성
실시예 71에서 합성한 화합물 71로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 94: 5-시클로펜틸-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤
질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 94)의 합성
실시예 72에서 합성한 화합물 72로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 95: 5-(4-메틸페닐)-2-테트라코사노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-
벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 95)의 합성
실시예 73에서 합성한 화합물 73으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 96: 2-(3-페닐프로파노일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-
갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 96)의 합성
실시예 74에서 합성한 화합물 74로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 97: 2-(5-페닐펜타노일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈
락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 97)의 합성
실시예 75에서 합성한 화합물 75로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 98: 2-[3-(4-옥틸옥시페닐)프로파노일아미노-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-
벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 98)의 합성
실시예 76에서 합성한 화합물 76으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 99: 2-[3-(4-헥사데카닐옥시페닐)프로파노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테
트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 99)의
합성
실시예 77에서 합성한 화합물 77로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 100: 2-{5-[4-(4-옥틸벤조일아미노)페닐]펜타노일아미노}-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올
(화합물 100)의 합성
실시예 78에서 합성한 화합물 78로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 101: 2-[3-(4-옥타데실페닐)프로파노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트라-
0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 101)의 합성
실시예 79에서 합성한 화합물 79로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 102: 2-(4-노나데실벤조일아미노)-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-
갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 102)의 합성
실시예 80에서 합성한 화합물 80으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 103: 2-[5-(4-테트라데실-1-피페라지닐)펜타노일아미노]-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화
합물 103)의 합성
실시예 81에서 합성한 화합물 81로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 104: 2-[5-(4-헥실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테트라-0-
벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 104)의 합성
실시예 82에서 합성한 화합물 82로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 105: 2-[5-(4-테트라데실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-(2,3,4,6-테
트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 105)의
합성
실시예 83에서 합성한 화합물 83으로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 106: 2-{5-(4'-펜틸-[1,1'-비페닐]-4-일)펜타노일아미노}-1-0-
(2,3,4,6-테트라-0-벤질-α-D-갈락토피라노실)-D-리보-1,3,4-노난트리올
(화합물 106)의 합성
실시예 84에서 합성한 화합물 84로부터, 실시예 85와 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 107: 2-테트라코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-
1,3,4-노난트리올 (화합물 107)의 합성
실시예 85에서 합성한 화합물 85 (70 mg, 0.66 mmol)의 메탄올 (3 ml)/클로로포름 (1 ml)의 혼합용액에, 질소 기류 하, 수산화 팔라듐 (25 mg)을 가하고, 상압, 실온에서 3시간 교반함으로써 수소첨가하였다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 감압 농축시켜, 표제 화합물을 정량적 (46 mg)으로 얻었다.
실시예 108: 2-트리코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
노난트리올 (화합물 108)의 합성
실시예 86에서 합성한 화합물 86으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 109: 2-도코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
노난트리올 (화합물 109)의 합성
실시예 87에서 합성한 화합물 87로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 110: 2-트리코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
옥탄트리올 (화합물 110)의 합성
실시예 88에서 합성한 화합물 88로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 111: 2-도코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
펜탄트리올 (화합물 111)의 합성
실시예 89에서 합성한 화합물 89로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 112: 2-트리코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
헥산난트리올 (화합물 112)의 합성
실시예 90에서 합성한 화합물 90으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 113: 2-도코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
데칸트리올 (화합물 113)의 합성
실시예 91에서 합성한 화합물 91로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 114: 2-트리코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-
데칸트리올 (화합물 114)의 합성
실시예 92에서 합성한 화합물 92로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 115: 6-페닐-2-테트라코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리
보-1,3,4-헥산트리올 (화합물 115)의 합성
실시예 93에서 합성한 화합물 93으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 116: 5-시클로펜틸-2-테트라코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실
-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 116)의 합성
실시예 94에서 합성한 화합물 94로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 117: 5-(4-메틸페닐)-2-테트라코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-펜탄트리올 (화합물 117)의 합성
실시예 95에서 합성한 화합물 95로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 118: 2-(3-페닐프로파노일아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 118)의 합성
실시예 96에서 합성한 화합물 96으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 119: 2-(5-페닐펜타노일아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-
1,3,4-노난트리올 (화합물 119)의 합성
실시예 97에서 합성한 화합물 97로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 120: 2-[3-(4-옥틸옥시페닐)프로파노일아미노]-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 120)의 합성
실시예 98에서 합성한 화합물 98로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 121: 2-[3-(4-헥사데카닐옥시페닐)프로파노일아미노]-1-0-α-D-갈락
토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 121)의 합성
실시예 99에서 합성한 화합물 99로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 122: 2-{5-[4-(4-옥틸벤조일아미노)페닐]펜타노일아미노}-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 122)의 합성
실시예 100에서 합성한 화합물 100으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 123: 2-[3-(4-옥타데실페닐)프로파노일아미노]-1-0-α-D-갈락토피라
노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 123)의 합성
실시예 101에서 합성한 화합물 101로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 124: 2-(4-노나데실벤조일아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-
1,3,4-노난트리올 (화합물 124)의 합성
실시예 102에서 합성한 화합물 102로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 125: 2-[5-(4-테트라데실-1-피페라지닐)펜타노일아미노]-1-0-α-D-갈
락토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 125)의 합성
실시예 103에서 합성한 화합물 103으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 126: 2-[3-(4-헥실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-α-D-갈락토피라노
실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 126)의 합성
실시예 104에서 합성한 화합물 104로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 127: 2-[3-(4-테트라데실옥시페닐)펜타노일아미노]-1-0-α-D-갈락토
피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 127)의 합성
실시예 105에서 합성한 화합물 105로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 128: 2{5-(4'-펜틸-[1,1'-ㅇ비페닐]-4-일)펜타노일아미노}-1-0-α-D-
갈락토피라노실-D-리보-1,3,4-노난트리올 (화합물 128)의 합성
실시예 106에서 합성한 화합물 106으로부터, 실시예 107과 마찬가지로 하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 129: 2-테트라코사노일아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-D-리보-
1,3,4-노난트리올 1수화물 (화합물 129)의 합성
실시예 107에서 합성한 화합물 107을 에탄올-물 (10:1)로부터 재결정하여, 표제 화합물을 얻었다.
mp: 142-145℃ (EtOH-H2O). [α]D 30: +53.9 (c=0.5, py). C39H79NO10에 대한 분석 계산치: C, 64.87; H, 11.03; N, 1.94. 실측치: C, 64.71; H, 10.88: N, 1.94
상기 참고예 및 실시예에서 얻은 물리화학적 데이터를 표 1에 나타내었다.
당지질 유도체에 의한 사이토카인 생산 시험(in vitro)
C57BL/6 마우스(6 내지 8주령, 암컷) 비장으로부터 비장 세포를 조제하고, 10% Fetal Bovine Serum (GIBCO사 제조), 5x10-5M 2-머캅토에탄올(GIBCO사 제조), 1mM 피루브산 (SIGMA사 제조) 및 25mM HEPE (SIGMA사 제조)를 첨가한 RPMI 1640 배양지 (나카라이사 제조)에 현탁하였다. 96구 평저 플레이트 (IWAKI사 제조)에 5x10e5 cells/well로 파종하고, 각 당지질 유도체를 최종 농도 100 ng/ml로 첨가하였다. 37℃, 5% C02 존재 하에서 72시간 배양 후, 배양 상청을 회수하였다. 배양 상청 중의 IL-4 및 IFN-γ량을 ELISA (BD Pharmingen EIA Kit)에 의하여 측정하였다 (표 2).
화합물 번호 IL-4 (pg/ml) IFN-γ (pg/ml)
110 226 10614
111 256 7413
112 237 5832
113 251 7967
114 225 8067
115 137 2481
116 226 5268
117 181 5485
127 159 2506
129 232 7179
α-Galcer 201 21900
대조군 10 18
그 결과, α-GalCer에 대하여서는 종래의 보고대로, IFN-γ가 현저하게 우위로 생산되는 것이 확인되었다. 한편, 본 발명에 관한 화합물은 α-GalCer와 비교하여 IFN-γ의 산출 작용이 약하고, IL-4를 우위로 생산시키는 것으로 판명되었다.
본 발명에 의하면, 스핑고신 염기 부분의 치환기가 탄소 사슬이 짧은 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기인 당지질 유도체를 화학적인 전합성에 의하여, 경제적, 효율적으로 양산할 수 있고, 이들을 유효 성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1에 편중된 질환 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료제 또는 Th2형 사이토카인 생산 유도제가 제공된다. 또한, 이러한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체도 제공하는 것이다.

Claims (18)

  1. 화학식 (II):
    (식 중, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 또는 헥실렌기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물에, 화학식 (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId):
    화학식 (IIIa)
    (R3)2CuM
    화학식 (IIIb)
    R3M/CuX
    화학식 (IIIc)
    R3M/BF3
    화학식 (IIId)
    R3M
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, M은 Li, MgCl, MgBr 또는 MgI를 나타내며, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 또는 불소 원자를 나타낸다)
    로 표시되는 알킬 금속 시약의 어느 하나를 작용시켜, 화학식 (IV)
    (식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (IV)로 표시되는 화합물에 할로겐화 알킬설포닐, 할로겐화 아릴설포닐, 할로겐화 아르알킬설포닐, 알킬설폰산 무수물, 아릴설폰산 무수물 또는 아르알킬설폰산 무수물을 작용시켜, 화학식 (V):
    (식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R4는 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 또는 아르알킬설포닐옥시기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (V)로 표시되는 화합물에 아지드화제를 작용시켜, 화학식 (VIa):
    (식 중, R1, R2 및 R3는 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (VIa)로 표시되는 화합물의 아세탈기를 탈보호시키거나, 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물의 아세탈기를 탈보호시켜, 화학식 (VIb):
    (식 중, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다)
    로 하고, 이 화학식 (VIb)로 표시되는 화합물에 아지드화제를 작용시켜, 화학식 (VII):
    (식 중, R3는 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (VII)로 표시되는 화합물을 다시 아세탈화시켜, 화학식 (VIIIa):
    (식 중, R3는 상기 정의한 바와 같고, R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기 또는 펜틸렌기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물로 하거나, 또는 화학식 (VII)로 표시되는 화합물의 2개의 2급 수산기가 보호된 화학식 (VIIIb):
    (식 중, R3는 상기 정의한 바와 같고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 상기 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)로 표시되는 화합물에, 화학식 (IX):
    (식 중, R7 및 X는 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물을 작용시켜, 화학식 (Xa):
    또는 (Xb):
    (식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (Xa) 또는 (Xb)로 표시된 화합물의 아지드기를 아미노기로 환원시켜, 화학식 (XIa):
    또는 (XIb):
    (식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIa) 또는 (XIb)로 표시된 화합물의 아미노기를 아실화시켜, 화학식 (XIIa):
    또는 (XIIb):
    (식 중, R3, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같고, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIIa)로 표시되는 화합물의 아세탈을 탈보호시켜, 화학식 (XIII):
    (식 중, R3, R7 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 화합물로 하고, 이 화학식 (XIIb) 또는 (XIII)로 표시된 화합물의 나머지 보호기를 탈보호시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I):
    (식 중, R3 및 R8은 상기 정의한 바와 같다)
    로 표시되는 당지질 유도체의 제조 방법.
  2. 화학식 (VII):
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  3. 화학식 (VIIIa):
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R5 및 R6는, 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  4. 화학식 (VIIIb):
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  5. 화학식 (Xa)
    또는 화학식 (Xb):
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R5 및 R6는, 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  6. 화학식 (XIa)
    또는 화학식 (XIb)
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R5 및 R6는, 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 또는 펜틸렌기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 또는 디페닐메틸기, 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  7. 화학식 (XIIa)
    또는 화학식 (XIIb)
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R5 및 R6는, 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 비치환의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R5 및 R6는 함께 이들이 결합하여 환상 구조로 되는 프로필렌기, 부틸렌기, 또는 펜틸렌기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타내며, R8은 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 35의 알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  8. 화학식 (XIII):
    (식 중, R3는 치환 또는 비치환의 탄소수 1 ~ 7의 사슬상 알킬기, 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R7은 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기 또는 디(p-니트로페닐)메틸기를 나타내고, R8은 탄소수 1 ~ 35의 알킬기를 나타낸다)
    로 표시되는 화합물.
  9. 화학식 (I) 중, R3가 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환된 또는 비치환의 C6-35 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환 또는 비치환된 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 당지질.
  10. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 및 4 ~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환된 또는 비치환의 C6-35 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환 또는 비치환된 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 당지질을 유효 성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1에 편중된 질환 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약.
  11. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (식 중, n은 0 및 4 ~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다), 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환된 또는 비치환의 C6-35 아릴기, 또는 알킬기, 알콕시기, 아미드기로 치환 또는 비치환된 C7-35의 아르알킬기를 나타내는 당지질을 유효 성분으로서 함유하는 Th2형 사이토카인 생산 유도제.
  12. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 ~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴기 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다)를 나타내는 당지질의 수화물.
  13. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 ~ 6의 정수를 나타낸다)를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다)를 나타내는 당지질의 수화물.
  14. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)3-CH3를 나타내고, R8이 -(CH2)22-CH3를 나타내는 당지질의 수화물.
  15. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 ~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다)를 나타내는 당지질의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1에 편중된 질환, 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약.
  16. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)3-CH3를 나타내고, R8이 -(CH2)22-CH3를 나타내는 당지질의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 Th1/Th2 면역 밸런스가 Th1에 편중된 질환, 또는 Th1 세포가 병태를 악화시키는 질환의 치료약.
  17. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)n-CH3 (n은 0 ~ 6의 정수를 나타낸다), 치환 또는 비치환의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 아르알킬기를 나타내고, R8이 -(CH2)m-CH3 (m은 10 ~ 25의 정수를 나타낸다)를 나타내는 당지질의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 Th2형 사이토카인 생산 유도제.
  18. 화학식 (I) 중, R3가 -(CH2)3-CH3를 나타내고, R8이 -(CH2)22-CH3를 나타내는 당지질의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 Th2형 사이토카인 생산 유도제.
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