KR20050100367A - 소용적 샘플 내의 분자 분석용 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
상당히 작은 용적의 샘플은 본 발명에 의해 검출할 수 있다. 적절하게는 나노 어레이인, 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 침착된 프로브를 제공한다. 또한, 본 발명의 프로브를 사용하는 분자 및 분자 상호작용 상태의 검출 방법, 분석물의 회수 및 분석법과, 세포 또는 조직으로의 물질의 전달 방법을 제공한다.
Description
도 1a 및 도 1b은 기계적인 마이크로-4-디스럽터 특징을 나타내는 본 발명의 몇몇 양태의 도식이다.
도 2는 마이크로디스럽터와, 친수성 및 소수성 도메인을 갖는 본 발명의 프로브와 함께 수성 브릿지의 사용을 도시한 것이다.
도 3은 세포내 내용물의 직접적 검색을 위한 본 발명의 용도를 도시한 것이다.
도 4는 미세제조된 원자력 현미경 프로브 캔틸레버 위에 생성된 단백질 어레이를 나타내는 실험 데이터를 도시한 것이다. 어레이는 침착 단백질에 대해 특이적인 형광단-커플링된 항체와의 반응에 의해 형광성이 된다. 인셋은 형광성 표지화 전에 침착 단백질 도메인을 나타내는 명시야 상이다.
도 5는 다양한 미세제조된 프로브의 명시야 조직 사진을 도시한 것이다.
도 6은 도 5에 제시된 형태의 프로브 위에 침착된 2-성분(두 개의 단백질) 어레이의 명시야 조직 사진을 도시한 것이다.
상당히 작은 샘플 용적의 검색은 본 발명에 의해 수행할 수 있다. 어레이에 의해 샘플을 분석하기 위한 프로브를 포함하는 장치가 제공된다. 본 발명의 프로브를 사용하는 적절한 방법이 또한 제공된다.
프로브
본 명세서에 사용된 바와 같이, "프로브"는 그 위에 어레이가 구성될 수 있고, 용적이 작은 샘플을 검색하는데 사용될 수 있는 적절한 기계적 구조물을 의미한다. 적절한 프로브는 미세제조된 구조물을 포함한다. "미세제조된 구조물(microfabricated structures)"은 밀리미터, 서브-밀리미터 또는 서브-마이크론 규모의 구조물이며, 다음에 제한되는 것은 아니지만, 레이저 어블레이션, 전착, 물리적 및 화학적 증착, 사진 평판술, 습식 화학적 및 건식 에칭법, 사출 성형, 전자 비임 석판 인쇄술 및 X-선 석판 인쇄술을 포함하는 당해 분야에 공지된 기술에 의해 생성된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 프로브 구조물은 속눈썹, 달팽이관 모발 세포, 편모 및 악틴 필라멘트와 같은 생물학적 미세 구조물을 포함한다. 마이크로캔틸레버는 또한 본 발명에 프로브로서 사용하기에 적합한 것으로 여겨지며, 하나 이상의 말단 또는 표면에 결합된 상기 기술한 구조물중 어느 하나를 포함할 수 있다. 캔틸레버의 어느 한 부분은 적절한 고정점으로서 사용될 수 있다. 어떤 경우에, 다중 고정점이 존재할 수 있다.
임의로, 본 발명의 프로브는 "마이크로디스럽터"를 포함할 수 있으며, 이는 본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포를 파괴하는데 적합한 특징을 갖는다. 마이크로디스럽터 특징의 두 개의 기계적 양태가 도 1a 및 도 1b에 예시되어 도시되어 있다. 세포의 "파괴"는 세포의 내부에 접근하는 적절한 기술을 포함한다. "파괴(disrupting)"는 다음에 제한되는 것은 아니지만, 천공, 침투, 교란(perturbing), 진동, 초음파 처리 및 용해를 포함한다. 마이크로디스럽터로서 사용하기에 적합한 구조 또는 특징은 팁 또는 예추부, 톱니꼴 가장자리, 기공, 고리, 구 또는 구형 부재, 세포막의 일부 또는 모두를 분해할 수 있는 효소(예: 리파제 또는 프로테아제), 세포의 삼투압을 변화시킬 수 있는 저장성 또는 고장성 조성물 및, 다음에 제한되는 것은 아니지만, 광다이오드, 레이저, 전기 공급원, 온도 공급원 및 전파 공급원을 포함하는 열적 또는 전자기 에너지 전달 장치를 포함한다. 부가의 마이크로디스럽터가 위에 침착되지 않은 프로브 자체가 상기 기술한 바와 같은 에너지, 효소 또는 조성물의 미세 조작 또는 전달을 통해 세포의 내부로 접근하기 위하여 사용될 수 있음을 알아야 한다.
본 발명의 프로브는 단일 부재 구조물로 제한되지 않는다. 예를 들면, 이중 또는 다중-갈래 프로브가 본 발명의 범위에 포함된다. 다중-갈래 프로브의 각각의 부재 또는 "틴(tine)"은 어레이를 포함할 수 있다. 인접한 갈래 위의 어레이는 동일하거나 상이할 수 있으며, 상이한 그룹 또는 심지어 상이한 형태의 분자의 도메인을 가질 수 있다. 예를 들면, 한 갈래는 DNA 그룹의 어레이를 가질 수 있고, 인접한 갈래는 펩티드종의 어레이를 가질 수 있다. 어떤 갈래는 그 위에 어레이가 침착되지 않을 수 있다. 존재한다면, 부가의 갈래는 상기 기술한 바와 같이, 파괴의 추가 기능을 수행할 수 있고, 그 위에 침착된 마이크로디스럽터를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 프로브는 모세관 작용으로 어레이로부터 샘플이 인취되는 것을 방지하는 위킹 방지(anti-wicking) 특징을 포함할 수 있다. 적절한 특징은 위킹에 대한 물리적 차단재인 소수성 도메인 및 기계적 구조물을 포함한다. 소수성 도메인은 프로브의 표면 위에 침착되거나, 프로브의 통합 성분일 수 있다. 소수성 도메인은 프로브의 일부를 포함할 수 있지만, 샘플과 어레이 사이에 유지되는 접촉을 용이하게 하도록 적절히 구성된다. 이와 관련하여, 소수성 도메인은 어레이에 인접하도록 가장 적절히 침착되거나, 어레이를 위한 기질로서 침착되는 친수성 도메인과 함께 사용될 수 있다. 위킹을 방지하는데 사용하기에 적합한 기계적 구조물은 O-링 구조물, 마이크로-다이크, 마이크로-벽, 범프, 돌출부, 구멍, 공동, 필터 및 온도 구배를 포함한다.
어레이
본 명세서에 사용된 바와 같이, "어레이(array)"은 공지된 위치에 침착된 다수의 공간적으로 어레이되는 도메인 또는 본 발명의 프로브 상의 "어드레스(address)"를 의미한다. "나노 어레이"은 각 도메인의 전체 면적이 약 100μ2(둥근 도메인의 경우 직경이 약 5.6μ이거나, 사각형 도메인의 경우에 측면 칫수가 약 10μ임)이고, 바람직하게는 전체 면적은 약 1μ 미만인 어레이가다. "도메인" 또는 "분자 도메인" 또는 "친화성 도메인"은 다음에 제한되는 것은 아니지만, 화학 종, 생물학적 분자 그룹(예: 핵산 및 펩티드) 및, 분자와 서브-분자 그룹을 포함하는 부동화 그룹의 개별 영역이다. 특정한 비제한적 예로는 항체, DNA, RNA, 정상적 또는 비정상적으로 발현된 세포 단백질, 병원체 및 이로부터 유도되는 항원, 반응성 유기 및 무기 화학 종과, 다성분 착화합물이 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "펩티드종"은 단일 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및/또는 단백질을 포함할 수 있음을 알아야 한다.
도메인은 또한 부동화 그룹에 결합된 나노 센서를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "나노 센서(nanosensor)"는 마이크론 또는 보다 작은 범위로 발생되는 상호작용 상태 또는 분자 활동의 직접적 검출을 할 수 있는 리포터 시스템을 의미한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 나노 센서의 구성이 본 명세서에 참조로 인용된 함께 계류중인 미국 특허출원 제09/974,755호(제목: "Nanoscale Sensor")에 기술되어 있다. 간단히, 나노 센서는 어레이 그룹의 물리적 위치, 질량, 전기 용량, 전도도 또는 저항, 공명 주기, 공명 진폭, 형태, 운동 에너지, 국소 온도, 산화/환원(redox) 상태, 구조적 완전성, 결합 에너지 또는 다른 특성에 있어서 측정 가능한 변화의 검출에 의해 나노 범위 상태의 모니터를 제공한다. 나노 범위 센서로서 사용하기에 적합한 구조물은 카본 나노 튜브, 풀러렌(fullerene) 구조물, 나노 바아 및 나노 와이어를 포함한다.
어레이는 적절한 방법론에 의해 프로브 위에 구성될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 초소형 어레이의 구성에 사용되는 한 기술이 본 명세서에 참조로 인용된 함께 계류중인 미국 특허출원 제09/929,865호(제목: "Nanoscale Molecular Arrayer")에 기술되어 있다. 이 기술은 약 1㎛ 보다 작거나 10㎚ 이하 만큼 작은 도메인을 침착시키고 재생성하기 위하여 프로브의 조작을 위한 압전, 기계적, 자기적 또는 다른 방법을 통해 작동된다. 간단히, 어레이를 구성하는 적절한 방법은 침착 프로브에 침착 물질을 부하하고, 프로브의 조작을 위한 X, Y 및 Z 컨트롤러, 습기 컨트롤러 및 제어 컴퓨터가 있는 장치를 사용하여 침착 기질로 물질을 옮기는 단계를 포함한다. 어레이를 구성하기에 적합한 장치의 부가적 임의 성분에는 강제 피드백 모니터 및 광학 현미경이 포함된다.
본 발명의 프로브의 초소형화 특성은 각각 칫수가 수μ 범위이고, 약 1㎛ 보다 작거나 10㎚ 이하 만큼 작은 2 내지 약 250개 분자 도메인으로부터 형성되는 분자 어레이를 갖는 어레이를 구성할 수 있도록 한다.
분자 검출 장치
본 명세서에 사용된 바와 같이, "분자 검출 장치"는 거시적 규모로 미시적 또는 서브-미시적 상태를 보고하기에 적합한 장치를 포함한다. 작은 범위로 발생되고 거시적 세계로 이들 상태를 보고하는 상태를 측정하는 능력은 확실히 유용하다. 마이크로- 또는 나노-범위 수준으로 발생되는 분자 상호작용 상태의 직접적 검출에 적합한 한 장치는 주사 프로브 현미경이다. 주사 프로브 현미경의 한 형태는 원자력 현미경("AFM"; atomic force microscope)이다. 원자력 현미경에서, 날카롭고 마이크론 범위인 프로브와 샘플간의 상호작용을 모니터하고, 샘플에 대한 프로브 래스터 스캔으로서 조절한다. AFM 프로브의 작용의 상당히 미세한 조절은 압전 결정을 사용하여 성취한다. AFM은 약 2㎚(또는 그 미만) 측면 분해(resolution) 및 1Å 미만의 수직 분해를 할 수 있다. 진공에서, 다양한 습기의 대기에서 또는 생리학적 용액에서 작동할 수 있으며, 근-실시간에 분자 결합 상태를 확인하고 측정할 수 있다. AFM의 분해력은 심지어 어떤 경우에 원자 범위에 대해서도 매우 높을 수 있다.
이의 높은 공간적 분해 이외에, AFM은 피코뉴톤(picoNewton; pN) 범위에서 힘을 나타내고 검출할 수 있다. 이는 분자간 및 분자내에 현존하는 힘에 대한 힘의 범위이다. 따라서, AFM은 분자내 결합 또는 "파괴"력 뿐만 아니라, 분자간 힘을 측정할 수 있다. 이는 접근/끌어당김 순서를 통해 AFM 프로브의 반복되는 순환에 의해 성취된다. 더욱이, AFM은 광범위한 다른 힘 및 현상(예: 자기장, 열적 구배 및 점탄성)을 측정할 수 있다.
분자 어레이의 초소형화는 마이크로 어레이 방법론의 표출시 다음 단계이다. 초소형화를 통해, 경비의 감소와 함께 배출력의 막대한 증가가 성취될 수 있다. 더욱이, 초형화는 샘플 물질의 회수시 필요한 방법이 실제로 비-침해성일 수 있도록 작은 샘플 용적의 이용을 허용함으로써, 안락한 수준의 샘플 공여체를 상당히 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 오히려 통증이 있는 조직 생체검사보다, 간단한 스워브 기술에 의해 수득되는 몇몇 세포가 동일한 수준의 정보를 제공할 수 있다. 어레이의 초소형화는 동일 반응계내에서 및 심지어, 생체내에서, 샘플 회수에 대한 필요성없이, 실시간으로 분자 및 생물학적 분자 상태를 검출할 수 있도록 한다. 그럼에도 불구하고, 지금까지, 이러한 목적들을 성취하기 위한 실행 가능한 방법론 또는 장치가 기술되지 않았었다.
미시적 또는 서브-미시적 상태에는 분자내 및 분자간 상호작용 상태가 포함된다. 한 측정 가능한 분자간 상태는 "파괴 상태(rupture events)"로서 공지되어 있고, 분자간 결합의 파괴를 유도하는데 필요한 힘으로서 본 명세서에서 정의된다. 분자 검출 장치에 의해 적절히 측정되고 보고되는 다른 통상의 상태는 공유, 비공유, 소수성, 정전기적 또는 수소 결합이나, 이들의 조합 또는 다른 결합 메카니즘을 통한 다른 분자 그룹에 대한 한 분자 그룹의 결합을 포함한다. 질환 및 치료학적 전략의 연구시 유용한 비제한적 예로는 항체-항원 상호작용, 수용체-리간드 상호작용 및 효소-기질 상호작용이 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 분자 검출 방법은 다음에 제한되는 것은 아니지만, 압전, 전기용량, 전자기 및 레이저-기본 장치를 포함하는, 역주기적 전압전류법 및 전자 플랫포옴을 사용하는 다른 방법을 포함한다. 다른 방법은 결합 상태를 보고하기 위하여 화학 반응, 질량 변화, 결합력, 리독스 상태, 구조적 완전성, 형광성, 흡광도, 급냉, 국소 구조적 변화, 운동 에너지, 열 에너지, 자기 또는 전자기적 반응성, 방사 에너지 발생 또는 흡수, 일반적인 에너지 상태 및 방사능의 사용을 포함한다.
논의된 바와 같이, 원자력 현미경은 본 발명의 양태를 수행함에 있어서 특히 유용한 한 장치이다. 다른 적절한 장치에는 주사 터널링 현미경, 질량 분광계, 형광 현미경, 유동 사이토미터, 라만 분광계, 적외선 분광계, UV 분광계, 전자 시스템, 전기화학적 시스템, 광학 시스템, 자기 및 전자기 시스템과, 질량 측정 시스템이 포함된다. 상기 논의된 바와 같이, 나노 센서가 또한 분자 상태를 보고하기 위하여 사용될 수 있다. 다음에 제한되는 것은 아니지만, 앰프 미터(amp meter), 전도도계, 저항계 또는 오실로스코프를 포함하는 전자 측정 장치에 대한 나노 센서의 결합으로 결합 및 다른 분자 상태의 거시적 검출을 할 수 있게 되었다.
분자 검출 장치는 본 발명의 프로브에 작동가능하게 연결될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "작동가능하게 연결됨"은 분자 상호작용 상태의 거시적 보고가 동시에 또는 근-실시간으로 수행될 수 있도록 프로브 및 분자 검출 장치를 연결하는 전기적, 자기적, 기계적, 광학적, 압축 공기식 또는 다른 장치를 의미한다.
방법
본 발명의 프로브는 동일 반응계내에서 또는 동일 반응계 밖에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "동일 반응계내(in situ)" 사용은 관심있는 부위에 어레이를 도입하는 경우에 분자 또는 서브-분자 상태의 직접적 검출 또는 측정을 의미한다. 예를 들면, 동일 반응계내 사용은 프로브에 의한 샘플의 생체내 검색을 포함한다. 대조적으로, "동일 반응계 밖(ex situ)" 사용은 프로브에 의해 검색 전에 관심있는 부위로부터 샘플을 제거함을 의미한다.
본 발명의 프로브는 도 3에 제시된 바와 같이, 단독의 살아있거나 살아있지 않은 세포를 직접적으로 검색하는데 사용할 수 있다. 단독의 살아있는 세포를 분리하는 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허공보 제6,420,105호는 이들이 실질적으로 완전하게 존재하도록 세포를 회수할 수 있는 장치를 사용하여 이의 기관 조직으로부터 단독 세포를 분리 및 수거하는 방법을 기술하고 있다. 프로브의 침착 및 운동은 압전 또는 유사한 운동 조절 장치를 사용하여 수행한다. 어떤 양태에 있어서, 아세포 도메인(예: 핵) 또는 특정 기관세포(예: 골지체)를 특히 표적화할 수 있다. 적절히, 예추부 또는 다른 마이크로디스럽터 장치가 위에 침착된 프로브를 직접 세포로 삽입하거나, 세포에 인접하게 침착한다. 또한, 마이크로디스럽터 장치가 없는 프로브를 세포로 도입시키거나, 세포를 검색 전에 적절한 수단에 의해 용해시킬 수 있다. 그 다음에, 세포 환경의 성분은 프로브 위에 분자 어레이과 상호작용할 수 있다.
어떤 경우에, 샘플 위에 프로브에 의해 나타나는 적용된 수직력의 양은 다음에 제한되는 것은 아니지만, 변형 게이지, 광학 레버 시스템, 통합 피에조 비저항법 또는 다른 적절한 방법을 포함하는, 이러한 방법들을 사용하여 프로브의 굴곡도를 모니터하여 조절한다. 프로브의 운동은 X, Y 면 및 Z 면에 존재할 수 있다. 또한, 초음파 에너지는 프로브의 신속한 진동에 의해 부여할 수 있다. 이들 운동은 피에조 세라믹 운동 조절 메카니즘, 기계적 방법 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법을 사용하여 수행한다.
어레이는 적절한 직접 또는 간접적 수단에 의해 샘플과 접촉될 수 있다. 샘플의 간접적 접촉 수단의 예로는 도 2에 도시된 바와 같이, 수성 브릿지의 사용을 포함한다. 프로브 상의 친수성 및 소수성 도메인은 샘플과 어레이 사이에 접촉을 유지하는데 유용하게 사용될 수 있다. 수성 브릿지가 사용되는 경우에, 샘플 세포 상에 침착된 작은 방울의 유체는 프로브와 세포 사이에 갇혀서, 도 2에 제시된 바와 같이, 기질을 지지한다. 샘플은 프로브의 운동에 의해 기계적으로 파괴하고, 마이크로디스럽터와 접촉한다. 샘플이 파괴되면, 방출된 물질은 수성 브릿지를 통해 확산되고, 프로브 상의 분자 도메인과 접촉하게 된다. 어레이 상의 특정 포획제는 샘플에 함유된 관심있는 성분에 결합된다. 상기 논의된 바와 같이, 결합 상태는 다음에 제한되는 것은 아니지만, 원자력 현미경, 형광, 라만 및 IR 산란, 질량 분광계, 전자 시그네이쳐(electronic signature) 또는, 프로브 자체의 기계적 또는 공명 특성의 변화를 포함하는 다양한 방법에 의해 모니터한다.
바이오마커는 본 발명의 프로브를 위해 적절한 표적 분자의 한 형태이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "바이오마커(biomarker)"는 특별한 세포, 세포 형태, 세포 상태, 기관의 생리학적 상태, 기관 시스템 또는 전체 유기체, 조직, 조직 형태, 조직 상태, 다음에 제한되는 것은 아니지만, 암, 약물 내성, 세포독성 효과 및 정신적 또는 심리학적 기능을 포함하는 질환에 대한 소질의 식별자로서 사용될 수 있는 분자이다. 통상, 바이오마커는 단백질이지만, 또한 세포-표면 펩티드, 세포내 펩티드, 지질, 탄수화물 잔기, RNA 전사체 및/또는 DNA 분자, 화학적 그룹, 및/또는 순환 항원일 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하는 분자 분석에 적합한 다른 표적은 체액이다. "체액"은 유기체 또는 유기체의 조직으로부터 추출되거나, 배설되거나, 분비되는 지질 물질일 수 있다. 체액은 세포를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 본 발명에 관련되는 체액에는 다음에 제한되는 것은 아니지만, 전혈, 혈장, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 부비동액(sinovial fluid), 정액, 점액 및 양수가 포함된다.
본 발명의 프로브는 또한 착화합물 용액으로부터 분석물을 회수하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "분석물"은 특정 물질, 관심있는 분자, 관심있는 생물학적 분자 또는 정보를 원하는 입자를 의미한다. 이러한 측면에서, 본 발명의 어레이는 적절히 프로브 상의 직접적 측정을 위해 또는, 방출 및 추가 분석 기술에 의한 후속되는 측정을 위해 분석물을 가역적으로 결합시킬 수 있는 분자 도메인을 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 알 수 있는 바와 같이, 이러한 양태는 착화합물 용액에서 분석물을 농축시키기 위하여 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 살아있거나, 살아있지 않은 세포, 조직 또는 유기체에 하나 이상의 물질을 전달하는 방법이다. 이 양태에서, 어레이의 도메인은 전달되는 물질 또는 물질들과 함께 "부하"되며, 이는, 예를 들면, 프로테아제 불안정 테터링(tethering) 분자에 의해 분자 도메인에 적절히 결합된다. 적절한 프로테아제 불안정한 테터링 분자는 표적 세포, 조직 또는 유기체에서 발견되는 하나 이상의 프로테아제에 의해 가수분해되기 쉬운 펩티드 서열을 포함한다. 프로테아제 불안정한 테터링 분자의 비제한적 예로는 세린 프로테아제, 메탈로프로테아제, 아스파르테이트 프로테아제 및 시스테인 프로테아제의 단쇄 펩티드 기질이 포함된다. 부가의 테터링 분자에는 다음에 제한되는 것은 아니지만, 이온 민감성 테터(예: 로이신 지퍼, 킬레이트화제(EDTA)), 감온성 테터(예: PNA, DNA 또는 RNA), 감광성 테터, 또는 화학적 민감성 테터가 포함된다. 본 발명의 프로브에 의해 전달하기에 적합한 물질에는 유전자, 암호화 서열을 포함한 폴리뉴클레오티드, DNA 복제, 전사 또는 해독에 관여하는 효소, 세포 대사작용 또는 다른 과정에 관여하는 효소, 제한 엔도뉴클레아제, 리가제, 반응성 종(예: 유리 라디칼), 약물 후보물질 및 약물이 포함된다. 알 수 있는 바와 같이, 프로브의 분자 도메인은 함께 작용하거나 작용하지 않을 수 있는, 동일한 물질 또는 상이한 물질의 다중 분자를 전달하기 위하여 부하될 수 있다. 예를 들면, 관심있는 유전자는 숙주 DNA의 적절한 부위로 이를 결합시키기 위하여 사용될 수 있는 효소와 동시에 살아았는 세포로 전달될 수 있다.
본 발명의 부가의 상세한 설명은 다음의 비제한적 실시예를 참조로 보다 더 명확해질 것이다.
마이크로캔틸레버
상에 단백질의
프린팅
직경 스폿 크기가 대략 1㎛인 단백질 어레이를 본 명세서에 기술된 방법을 사용하여 마이크로캔틸레버 상에 프린트한다. 도 4는 토끼의 면역 글로블린 G(IgG)가 프린트된 AFM 캔틸레버의 두 예를 나타낸 것이다. IgG는 함께 계류중인 미국 특허출원 제09/929,865호에 기술된 바와 같은 나노 범위의 분자 어레이기(이후에는, "나노 어레이기(NanoArrayer)"로 칭함)를 사용하여 나타낸 패턴에 위치한다. 프린트되면, IgG는 2차 항체, 형광 리포터 분자 Alexa-594에 결합되는 항-토끼 IgG 항체와 착화합물을 형성함으로써 가시화되고, 적절한 파장 필터를 사용하는 형광 현미경으로 관찰된다.
금-피복된 AFM 캔틸레버(다양한 스프링 상수를 갖는 이중 레그 디자인)를 나노 어레이기에 침착한다. 침착 기구(표면 위에 분자를 부하하기 위한 미세제조된 장치)는 비휘발성 염은 결여되어 있지만 증류수에 글리세롤 및 비이온성 세제를 함유하는 용액에 1㎎/㎖ 항체를 함유하는 토끼 IgG의 용액을 침지시켜 전면-부하한다. 침착 기구를 부하 용액으로부터 제거하고, 국소 습기 및 온도(RT에서 통상의 습기 > 50% RH)를 주의깊게 조절하면서 금 피복된 AFM 프로브와 접촉시키며, 침착 공정은 침착 기구로부터 금 표면으로 물질의 물리적 전달에 의해 수행한다. 이 공정은 도면에 제시된 패턴이 성취될 때 까지 반복한다. 그 다음에, 금 피복된 마이크로캔틸레버는 30분 동안 트리스-HCl, pH 7.2, 100mM 카제인을 함유하는 차단액에서 항온하고, 증류수로 간단히 세정한다. 이어서, 2차 항체를 트리스-HCl, pH 7.2, 50mM NaCl을 함유하는 완충액에 가하고, 실온에서 30분 동안 항온한다. 캔틸레버를 다시 간단히 증류수로 세정하고, 형광 현미경으로 관찰한다. 개별 도메인중 형광의 존재는 예상되는 바와 같이, 토끼 IgG가 마이크로캔틸레버 상에 프린트되었음을 나타내는 것이다. 이 실험은 본 발명을 실행하고, 단독 세포와 동일한 크기 범위인 미세제조된 장치 위에 생물학적 분자 패턴을 프린트하는 것이 용이함을 나타낸다.
미세제조된 장치 상에 단백질의 프린팅
다른 양태로, 단백질 패턴은 특별히 구성된 마이크로캔틸레버 장치("프로브")에 프린트한다. 프로브는 본 출원에 기술된 기계적 디스럽터로서의 날카로운 지점을 포함한다. 프로브의 예가 도 5에 제시되어 있다.
토끼 및 마우스 IgG의 용액(Jackson ImmunoResearch, PA)을 인산염 완충된 염수(pH 7.4)(PBA)로 1㎎/㎖로 희석한다. 이들 용액은 비이온성 세제, 글리세롤은 함유하지만 비휘발성 염은 함유하지 않는 스폿팅 완충액과 1:1로 혼합하고, 각각 대략 0.5㎕를 손으로 피펫팅하여 유리 커버슬립 위로 침착시키고, 나노 어레이기 프리팅 단계로 놓는다. 그 다음에, 이들 용액은 나노 어레이기에 미세제조된 침착 기구를 전면-부하하는 부하 도메인으로서 작용한다. 침착 기구는 UV 광(254㎚)으로 30분 동안 처리하여 기구의 친수성을 증가시킴으로써 부하 과정을 개선한다. 침착 기구는 샘플 용액 스폿에 이의 먼 말단을 침지시켜 부하한다. 항체 어레이가 프린트되는 프로브는 이중-스틱 테이프를 사용하여 나노 어레이기 프린팅 단계에 고정시킨다. 처음 항체 용액의 어레이는 침착 기구와 프로브 표면 사이에 시간 조절된 기계적 접촉을 사용하여 프린트한다. 침착 기구는 샘플 부하 사이에 증류수로 세척하여 스폿팅된 항체의 교차 오염이 없도록 보장한다. 그 다음에, 침착 기구는 2차 항체로 다시 부하하고, 프로브 상에 처음 것에 인접하게 2차 어레이를 침착시키는데 사용한다. 이 과정의 결과는 이 방법을 사용하여 단일 프로브 상에 생성된 2개의 3-스폿 어레이를 도시하고 있는 도 6에 제시되어 있다. 어레이는 실온에서 55% 상대 습도하에 수행한다.
침착후 공정
프린팅에 이어서, 프로브는 상대 습도가 70%인 나노 어레이기 환경 챔버에서 3시간 동안 항온하여, 프로브 표면 위로 침착된 항체의 완전한 결합을 허용한다. 보습화 후에, 표면은 실온에서 30분 동안 100mM 카제인(증류수중)에 침지시킨 다음, 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS(PBST)로 3회 세척하여 차단시킨다.
광학적 검출 및 데이터 회수
항체 스폿 형태는 침착된 항체를 Alexa-594 항-마우스 및 Alexa-488 항-토끼 항체(Molecular Probes)로 표지시켜 평가한다. 프로브 상의 항체의 어레이는 표준 형광 현미경(Nikon TE-2000 인버티드 현미경 및 하마마츠 ORCA-ER 1.3 megapixel cooled CCD 카메라가 장착됨)으로 판독한다. 전체 나노 어레이 실험으로부터의 데이터는 40X 또는 60X 대물렌즈를 사용하여 단독 상으로 수득한다. 데이터는 마이크로 어레이 분석을 위해 특히 현상되며, 마찬가지로 나노 어레이 분석에 적합한 소프트웨어(Media Cybernetics Array-Pro v. 4.5)를 사용하여 분석한다.
생물학적 분자의 테터링(tethering)을 위한 표면 화학
프로브 상에 항체 또는 다른 생체 물질의 성공적인 침착을 위해, 표면 화학은 균일한 단층 부동화, 샘플중 분자 표적에 대한 접근성과 함께 본래 항체 상태의 유지, 어레이 안정성, 및 무시할 만한 배경 결합을 공급해야 한다. 표준 나노 어레이의 전개시, 다중 표면 화학이 시험된다. 상기 예에 기술된 프로브 위로 침착시키는 하나의 비제한적 화학 접근은 금 피복된 프로브 상의 아민 반응성 자체-조합 단층(SAM)이다. SAM은 테터되는 분자 상의 1급 아민에 특이적인 석신이미드-말단화된 알칸티올레이트로 이루어진다. 이들 표면은 활성이지만, 보습화에의해 용이하게 비활성화되는 높은 단백질 결합을 나타내어 매우 낮은 비특이적 결합 특성을 갖는 표면이 수득된다.
프로브는 물 및 에탄올로 세척한 다음, 45분 동안 UV 및 오존(산소와의 반응을 통해 국소 오존을 생성하는 광범위한 파장 Hg-증기 전구)으로 처리한다. 프로브는 5㎚ 크롬으로 피복시킨 다음, 이온 비임 스퍼터로 10㎚의 금을 피복시킨다. 스퍼터링 직후에, 프로브는 1,4-디옥산에 용해시킨 DSU(디티오비스-석신이미딜운데카노에이트, DSU: Dojindo Molecular Technologies, Inc., MD)의 0.5mM 용액에 침지시키고, 실온에서 3시간 동안 항온한다. 프로브를 세척하고, 간단히 1,4-디옥산으로 초음파처리한 다음, 취입 건조시키고, 무수 N2 가스하에 실온에서 저장한다.
관련있는 접근은 폴리에틸렌 글리콜 스페이서 및 에폭시드 말단 그룹을 갖는 알칸티올레이트를 함유하는 화합물의 사용이다. 알칸티올레이트는 금 위에 조밀한 단층을 형성하며, PEG 스페이서는 분자를 포획하기 위한 회전 자유도를 허용하면서, 비특이적 단백질 흡착을 방지하고, 불규칙한 에폭시드 작용기는 침착된 단백질 상에서 1급 아민과 반응한다. 반응하지 않은 에폭시드는 물의 존재하에 가수분해되어 우수한 비특이적 흡착 특성을 갖는 디올이 수득된다. 이 표면에서 실현되는 포획 분자의 증가된 회전 자유도는 검출 항체에 의한 샘플 분자의 접근에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있으므로, 역-상 적용을 위해 시험할 수 있다.
단백질 및 다른 생물학적 분자를 테터링하는 부가의 방법에는 다음에 제한되는 것은 아니지만, 단백질-단백질, 단백질-핵산, 수용체-리간드 및 핵산-핵산 상호작용을 포함하는 미리 존재하는 분자층에 대한 자발적 흡착, 소수성 매개된 흡착, 공유 커플링 황-금 결합, 다양한 원위 화학과 함께 폴리에틸렌 글리콜 스페이서의 사용, 실란 매개된 공유 커플링, 이온 결합, 정전기적 결합 및 생물학적 분자 결합이 포함된다.
다음의 예상되는 실시예는 본 발명을 사용하여 생성되는 장치의 용도를 기술한다.
태아 및 신생아 선별법
소량의 태아(예: 양수) 또는 신생아 물질을 수득한다. 이 물질은 혈액 샘플, 혈청 샘플, 체액, 세포 샘플이거나, 유전자적 또는 바이오마커 스크린을 원하는 다른 생물학적 샘플일 수 있다. 혈액의 경우, 미소한 방울의 물질은 증발을 방지하기 위하여 습한 환경으로 유지되는 유리 슬라이드 위로 피펫팅하여 제조한다. 나노 어레이 프로브를 미소 방울에 상당히 근사하게 가져와서, 방울로 삽입시켜 방울 상의 생체 물질과 팁의 칩에 있는 분자 도메인이 접할 수 있도록 한다. 적절한 항온 시간 후에, 프로브를 미소 방울로부터 제거하고, 어레이를 세척하여, 형광, 원자력 현미경 또는 당해 분야를 수행하는 숙련가에게 공지된 다른 방법에 의해 분석한다.
본 예의 다른 양태로, 소수의 세포를 대상으로부터 수득하고, 적절한 기판(예: 유리 슬라이드 또는 실리콘 칩) 위에 살아있는 상태로 유지한다. 나노 어레이 프로브를 세포막을 통해 세포로 주의깊게 도입시키고, 세포의 세포질, 핵질 또는 다른 아세포 부위내에서 물질과 상호작용하도록 한다. 적절한 항온 시간 후에, 프로브를 세포로부터 제거하고, 세정한 다음, 상기 기술한 바와 같이 평가한다.
논의
통상의 논의되는 샘플에는 세포 물질, 체액 및 미량 화학물질이 포함된다. 본 발명의 한 적용시, 혈액 샘플을 범죄 현장에서 회수한다. 증폭없이 단백질-기본 바이오마커 스크린 또는 DNA 핑커프린트 분석을 완결하기에 불충분한 물질이다. 한 양태로, 본 발명의 프로브 상에 단백질 바이오마커 어레이는 최소 용적(1㎕ 미만)에 재현탁시킨 샘플에 근사하게 위치시켜 낮은 카피(copy) 수의 단백질 바이오마커의 가능한 최고 농도를 유지한다. 적절한 항온 시간 후에, 프로브를 상기 기술한 바와 같이 처리하고, 단백질 바이오마커 프로필을 수득하여, 혐의자를 확인하거나 배제하는 "시그네이쳐(signature)"로서 사용할 수 있다.
최소 침해성 암 진단
많은 경우에, 진단적 암 스크린을 위해 필요한 생체 검사 물질의 획득은 환자의 경우 매우 고통스러운 과정이다. 이는 적절한 시험을 위해 필요한 비교적 다량의 생체 검사 물질로 인하여 상당하다. 마이크로프로브 상의 초소형화 어레이의 사용으로 진단학적 스크린을 위해 필요한 물질의 양을 상당히 감소시키고, 환자의 안락함을 상당히 개선하는 방법론에 대한 문을 연 것이다. 예를 들면, 오히려 의심가는 유방 종양을 수득하기 위한 대부분의 외과적 처치보다도, 비교적 작은 니들을 최소한의 불쾌함과 함께 종양으로 삽입시켜, 소수의 의심가는 세포를 회수한다. 암 바이오마커 특이적 프로브를 세포로 가지런히 정렬하고, 삽입 또는 파괴 기술을 암 특이적 바이오마커에 대한 세포 성분을 분석하는데 사용한다.
악성으로 의심가는 특정 조직(예: 목 종양)은 상기 기술한 바와 같이 검색하고 분석할 수 있는 몇몇 세포를 수득하기 위하여 약솜으로 닦아내어 샘플링할 수 있다.
세포로 생체 물질의 전달 및 방출
본 실시예에서, 물질을 회수하기 위하여 프로브를 사용하기 보다는 오히려, 역 방법을 수행한다. 프로브는 다양한 물질, 예를 들면, 어레이상에 특이적 부위에 결합되는 DNA 분리 효소와 함께 부하한다. 그 다음에, 프로브를 특정 세포 또는 세포 그룹으로 삽입한다. 프로테아제 불안정한 테터 법을 사용하여, 생체 물질을 세포내로 방출시키고, 세포 특이적 형태로 이들의 생체 활성을 수행할 수 있도록 한다. 특정 세포로 이러한 물질의 다중 전달은 이들이 세포로 삽입되어 혼합될 때 까지, 프로브 위에 반응하지 않은 "도메인" 상태로 물질의 보유를 제공한다. 이는 특히, 세포의 부위-특이적 변형이 바람직한 경우 요구되는 상황(예: 유전자 치료법 양태에서)에 적용 가능하다.
유전자 도입 분석
본 실시예에서, 목적은 건강한 유전자 도입 동물로 성장하는 이들의 능력에 대해 소수의 세포를 평가하는 것이다. 배형성의 초기 분할 단계에서, 배아가 정상적으로 건강하다고 가정하고, 배아의 성장을 파괴하지 않고, 단독 세포를 제거할 수 있음이 공지되어 있다.
그러나, 형태학적으로 정상적인 배아는 건강하지 못하거나 죽은 신생아를 만들 수 있는 이상 유전자 또는 대사적 이상을 가질 수 있다. 이를 피하기 위하여, 초기 단계에 배아의 바이오마커 프로필을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 과정에서, 프로브는 정상적인 세포 성장 및 기능의 척도인 바이오마커 그룹을 위한 진단학이다. 단독 세포를 초기 단계에 배아로부터 제거한다. 프로브는 세포내로 삽입하거나, 세포를 파괴하기 위하여 사용되며, 세포 내용물은 프로브 상의 친화성 도메인과 상호작용할 수 있도록 한다. 프로브는 후속 처리하고, 바이오마커 스크린은 결함있는 유전자 도입 동물을 처리하는 경비 및 기술적 어려움이 고려되기 오래 전에 배아의 건강 및 효용성에 대한 결정을 위해 사용된다.
복합 생체 검사 선별법
복합 조직으로부터 상이한 세포 형태를 분리하는 보편적인 방법은 레이저 세포 현미 해부법(Laser Cell Microdissection: "LCM")으로서 공지되어 있다. 이 방법에서, 레이저는 유착성 바탕에 대한 특정 세포의 유착을 유발하는데 사용된 다음, 세포 완전성과 함께 제거된다. 이들 세포는 통상의 PCR 법으로 처리하여 DNA 성분을 증폭시킬 수 있지만, 세포 수는 통상 너무 낮아서 단백질 프로필을 처리할 수 없다. 어레이 상에 목적하는 단백질 프로필링 친화성 제제를 함유하는 본 발명의 프로브는 삽입 또는 파괴에 의해 이들 절개된 세포의 단백질 성분을 분석하는데 사용될 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태인 "a", "an", "the"는 달리 명확히 제시되지 않는 한, 다수의 기준을 포함하는 것으로 알아야 한다. 따라서, 예를 들면, "생물학적 상태"를 검출하는 방법에 대한 참조에는 다중 생물학적 상태를 검출하는 방법이 포함된다. 또한, 용어 "또는"은 일반적으로 달리 확실히 제시되지 않는 한, "및/또는"을 포함하는 의미로 사용됨을 알아야 한다.
본 명세서의 모든 문헌 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 당해 분야의 통상의 숙련가 수준에서 척도가 된다. 본 명세서에서, 모든 문헌 및 특허 출원은 각각의 개개 문헌 또는 특허 출원이 특별히 개별적으로 참조로 제시된 바와 같이, 동일한 정도로 참조로 인용된다.
본 발명은 다양한 특정하고 바람직한 양태 및 기술을 참조로 기술되었다. 그러나, 많은 변화 및 변환이 본 발명의 취지 및 범위내에서 유지되면서 수행될 수 있음을 알아야 한다.
세포 및 아세포 수준 모두에서 생물학적 분자 및 분자 그룹간의 상호작용 특성을 이해하는 것은 질환을 치료하는 전략의 연구에 중요 요소이다. 분자 상호작용의 특성을 밝히기 위한 한 방법론은 마이크로 어레이의 사용을 포함한다. 마이크로 어레이(microarray)은 다양한 분자 그룹의 공간적으로 조직화된 도메인이며, 통상 분자 상호작용 결과의 신속한 검출 및 특성화를 용이하게 하도록 어레이된 고체 지지체 위에 구성된다. 이러한 상태(event)에는 생물학적 분자, 항체와 항원, 효소와 기질 및, 수용체와 리간드, 및 생화학적 분자와 무기 분자 사이의 상호작용 상태를 포함한다.
마이크로 어레이 기술의 한 잇점은 비교적 작은 면적에 다수의 시험 부위를 제공하는 능력이다. 침착 도메인의 크기 및 또한 전체 어레이는 시험할 수 있는 샘플 용적의 범위를 결정하는데 특히 중요하다.
당해 분야에 공지된 통상의 마이크로 어레이를 만드는 네 가지 접근 방법이 있다. 이들 방법은 기계적 침착, 동일 반응계 내에서 광화학적 합성, "잉크 제트(ink jet)" 프린팅 및 전자 구동 침착을 포함한다. 통상 유용한 기계적 침착 기술은 직경이 25 내지 100㎛ 또는 그 이상인 도메인을 생성한다. 동일 반응계내 광화학적 방법은 1 내지 10㎛의 크기 범위 및 그 이상인 공간 어드레스로 분자 그룹의 어레이를 구성할 수 있다. 소위 "잉크-제트" 방법은 100㎛ 범위인 도메인을 생성한다. 전자 침착은 침착 전극(들)을 구성하는데 사용되는 방법에 의해 이의 크기가 한정되는 도메인을 생성할 수 있다. 통상, 이것은 많은㎛ 직경 크기 범위에 속한다. 그러나, 세포 및 아세포 분자 상태는 용적이 상기 기술한 유용한 도메인 크기보다 수 배 더 작게 일어난다. 상당히 작은 샘플 용적을 찾아내는 장치 및 방법은 생체내 또는 동일 반응계내에서 살아있는 세포의 직접적인 분석을 허용한다.
이러한 어레이 및 방법은 증가된 배출력을 제공하고, 어레이 생성 및 이용과 관련된 비용을 절감시킨다. 어레이 및 방법은 시험되는 물질의 증폭을 필요로하지 않으면서, 상당히 작은 샘플 용적을 분석할 수 있도록 한다. 근 실시간 내에 살아있는 세포 또는 조직에서 분자 상태를 분석하는 방법이 또한 당해 분야에서 실질적인 개선을 보이고 있다. 따라서, 기술하고자 하는 것은 근 실시간 분석, 증가된 배출력 및 감소된 경비를 위해 제공되는 단세포 또는 보다 작은 것의 함량과 일치하는 용적을 갖는 샘플의 평가를 위한 장치 및 분석 플랫포옴이다.
본 발명은 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 그 위에 침착된 프로브를 포함하는 샘플 분석용 장치를 포함한다. 적절히, 어레이는 나노 어레이가다. 도메인은 약물, 화학 종, 지질, DNA, RNA, 단백질, 펩티드종, 탄수화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생물학적 분자를 적절히 포함한다. 임의로, 나노 센서가 하나 이상의 도메인에 작동가능하게 연결된다.
프로브는 적절히 마이크로캔틸레버를 포함한다. 일부 양태에 있어서, 프로브는 이중 부재 프로브 또는 다중 부재 프로브이다. 본 발명의 프로브의 일부 양태는 프로브 위에 침착된 하나 이상의 마이크로디스럽터(microdisrupter)를 포함한다. 임의로, 하나 이상의 마이크로디스럽터는 팁 또는 예추부를 포함한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 소수성 영역을 포함한다. 또한, 적절한 분자 검출 장치가 프로브에 작동가능하게 연결된 양태가 기술되어 있다. 적절한 분자 검출 장치에는 주사 터널링 현미경(scanning tunneling microscope), 원자력 현미경, 질량 분광계, 형광 현미경, 유동 사이토미터(flow cytometer), 라만 분광계, 적외선 분광계, UV 분광계, 전자 시스템, 전기화학 시스템, 광학 시스템, 자기 및 전자기 시스템과, 질량 측정 시스템이 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 다수의 도메인이 어레이에 침착된 프로브와 샘플을 접촉시키는 단계, 항온 기간을 제공하는 단계, 도메인으로부터 결합되지 않은 분자를 세척하는 단계, 분자 상호작용 상태를 검출하는 단계를 포함하는, 분자 상호작용 상태의 검출 방법을 포함한다. 적절히, 샘플은 하나 이상의 세포 또는 하나 이상의 세포 용해물을 포함한다.
또한, 어레이를 형성하고 하나 이상의 나노 센서에 작동가능하게 연결된 다수의 도메인이 침착된 프로브와 샘플을 접촉시키는 단계 및 하나 이상의 도메인에 대한 하나 이상의 분자의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 샘플 내의 하나 이상의 분자의 검출방법이 기술되어 있다.
본 발명은 또한 다수의 도메인이 침착되어 있으며, 나노 어레이를 형성하는 프로브 위에 침착된 마이크로디스럽터로 세포를 파괴시키는 단계, 나노 어레이가 세포내 공간과 접하도록, 세포막으로 통과시키는 단계, 나노 어레이에 대한 하나 이상의 분석물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 세포 내의 하나 이상의 분석물의 분석방법을 제공한다. 적절히, 본 방법은 핵 막을 통해 프로브를 통과시켜 나노 어레이가 핵내 공간과 접하도록 하는 단계를 추가로 포함한다. 또한, 본 방법은 프로브를 세포 기관으로 삽입하는 단계를 포함할 수 있다. 분석에 적합한 세포 기관은 골지체, 미토콘드리아, 리소좀, 소포체, 지질 래프트, 세포골격 시스템 및 다른 물리적 또는 화학적으로 정의 가능한 세포 또는 아세포 도메인이나 시스템으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이다.
본 발명은 또한 샘플을, 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 침착된 프로브와 접촉시키는 단계 및 하나 이상의 분석물을 분자 도메인으로부터 회수하는 단계를 포함하는, 샘플로부터의 하나 이상의 분석물의 회수방법을 포함한다.
또한, 하나 이상의 물질을, 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 침착된 프로브와 가역적으로 결합시키는 단계, 프로브를 세포막을 통해 세포내 공간으로 통과시키는 단계 및 하나 이상의 물질을 세포내 공간으로 방출하는 단계를 포함하는, 세포로 하나 이상의 물질의 전달 방법을 제공한다. 적절히, 하나 이상의 물질을 프로브에 가역적으로 결합시키는 단계가, 당해 물질을 도메인에 결합 상태가 되도록 접촉킴을 포함한다. 적절한 물질은 약물, 화학 종, 지질, DNA, RNA, 단백질, 펩티드종, 탄수화물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 가역적으로 결합시키는 적절한 단계는 하나 이상의 물질을 프로테아제 기질이 있는 하나 이상의 도메인에 테터링(tethering)시키는 단계를 포함한다. 부가 방법은 다음에 제한되는 것은 아니지만, 광분해 테터(photolytic tether), 감온성 테터, 이온 민감성 테터 및 화학적 민감성 테터를 포함한다.
Claims (27)
- 어레이(array)를 형성하는 다수의 도메인(domain)이 침착된 프로브(probe)를 포함하는 샘플 분석용 장치.
- 제1항에 있어서, 어레이가 나노 어레이인 장치.
- 제1항에 있어서, 도메인이 약물, 약물 후보물질, 화학 종, 지질, DNA, RNA, 단백질, 펩티드종, 탄수화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 분자를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 도메인에 작동가능하게 연결된 나노 센서(nanosensor)를 추가로 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브가 마이크로캔틸레버(microcantilever)를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브가 이중 부재 프로브인 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브가 다중 부재 프로브인 장치.
- 제1항에 있어서, 샘플의 용적이 약 50fℓ(femoliter) 내지 약 10㎕인 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브 위에 침착된 하나 이상의 마이크로디스럽터(microdisrupter)를 추가로 포함하는 장치.
- 제9항에 있어서, 하나 이상의 마이크로디스럽터가 팁(tip) 또는 예추부를 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브가 하나 이상의 소수성 영역을 추가로 포함하는 장치.
- 제1항에 있어서, 프로브에 작동가능하게 연결된 분자 검출 장치를 추가로 포함하는 장치.
- 제12항에 있어서, 분자 검출 장치가 주사 터널링 현미경(scanning tunneling microscope), 원자력 현미경, 질량 분광계, 형광 현미경, 유동 사이토미터, 라만 분광계(Raman Spectrometer), 적외선 분광계, UV 분광계, 전자 시스템, 전기화학 시스템, 광학 시스템, 자기 및 전자기 시스템 또는 질량 측정 시스템인 장치.
- 샘플을 어레이에 침착된 다수의 도메인을 갖는 프로브와 접촉시키는 단계,항온 기간을 제공하는 단계,결합되지 않은 분자를 도메인으로부터 세척하는 단계 및분자 상호작용 상태를 검출하는 단계를 포함하는, 분자 상호작용 상태의 검출방법.
- 제14항에 있어서, 샘플이 하나 이상의 세포를 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 샘플이 하나 이상의 세포 용해물을 포함하는 방법.
- 샘플을, 어레이를 형성하고 하나 이상의 나노 센서에 작동가능하게 연결된 다수의 도메인이 침착된 프로브와 접촉시키는 단계 및하나 이상의 도메인에 대한 하나 이상의 분자의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 샘플 내의 하나 이상의 분자의 검출방법.
- 다수의 도메인이 침착되어 있으며, 나노 어레이를 형성하는 프로브 위에 침착된 마이크로디스럽터로 세포를 파괴하는 단계,나노 어레이가 세포내 공간과 접하도록, 나노 어레이를 세포막으로 통과시키는 단계 및나노 어레이에 대한 하나 이상의 분석물의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 세포 내의 하나 이상의 분석물의 분석방법.
- 제18항에 있어서, 나노 어레이가 핵내 공간과 접하도록, 프로브를 핵 막으로 통과시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 프로브를 아세포 종으로 삽입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 아세포 종이 골지체, 미토콘드리아, 리소좀, 소포체, 지질 래프트 및 세포골격 시스템으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 샘플을, 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 침착된 프로브와 접촉시키는 단계 및하나 이상의 분석물을 분자 도메인으로부터 회수하는 단계를 포함하는, 샘플로부터의 하나 이상의 분석물의 회수방법.
- 하나 이상의 물질을, 어레이를 형성하는 다수의 도메인이 침착된 프로브와 가역적으로 결합시키는 단계,프로브를 세포막을 통해 세포내 공간으로 통과시키는 단계 및하나 이상의 물질을 세포내 공간으로 방출하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 물질을 세포로 전달하는 방법.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 물질을 프로브에 가역적으로 결합시키는 단계가, 당해 물질을 도메인에 결합 상태가 되도록 접촉시킴을 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, 하나 이상의 물질이 DNA, RNA, 펩티드종, 화학 종, 약물 또는 반응성 종인 방법.
- 제23항에 있어서, 가역적 결합 단계가, 하나 이상의 물질을 프로테아제 기질이 있는 하나 이상의 도메인, 광분해성 테터(photolyzable tether), 화학적 반응성 테터, 이온 반응성 테터 또는 감열성 테터에 테터링시키는 단계를 포함하는 방법.
- 샘플을 다수의 도메인이 어레이에 침착된 프로브와 접촉시키는 단계,항온 기간을 제공하는 단계 및분자 상호작용 상태를 검출하는 단계를 포함하는, 동일 반응계내의 분자 상호작용 상태의 검출방법.
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20050701 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1203 | Withdrawal of no request for examination | ||
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |