[go: up one dir, main page]

KR20050069975A - 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 - Google Patents

질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20050069975A
KR20050069975A KR1020057001714A KR20057001714A KR20050069975A KR 20050069975 A KR20050069975 A KR 20050069975A KR 1020057001714 A KR1020057001714 A KR 1020057001714A KR 20057001714 A KR20057001714 A KR 20057001714A KR 20050069975 A KR20050069975 A KR 20050069975A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carotenoid derivative
following structure
carotenoid
alkyl
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020057001714A
Other languages
English (en)
Inventor
사무엘 포니어 락우드
션 오말리
데이비드 지. 와투물
라우라 엠. 히스
헨리 잭슨
제오프 나돌스키
Original Assignee
하와이 바이오테크, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 하와이 바이오테크, 인코포레이티드 filed Critical 하와이 바이오테크, 인코포레이티드
Publication of KR20050069975A publication Critical patent/KR20050069975A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)

Abstract

카로티노이드 구조유사체를, 단독으로 또는 다른 카로티노이드 유사체와 조합하여, 또는 공-항산화제 제제의 형태로 대상에게 투여하므로써, 대상에서 반응성 산소종, 반응성 질소종, 라디칼 및/또는 비-라디칼과 관련되는 질병의 발병을 억제 및/또는 완화하는 방법. 유사체 또는 유사체 조합은, 대상이 반응성 산소종, 반응성 질소종, 라디칼 및/또는 비-라디칼과 관련되는 질병에 걸리게 될 위험을 감소시킬 수 있도록 투여된다. 유사체 또는 유사체 조합은 허혈성 재관류 손상을 억제 및/또는 완화시키기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 유사체 또는 유사체 조합은 간 질환을 억제 및/또는 완화시키기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 유사체 또는 유사체 조합은 암을 억제 및/또는 완화시키기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 유사체 또는 유사체 조합은 심장 부정맥 및/또는 갑작스런 심장사를 억제 및/또는 완화시키기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 유사체 또는 유사체 조합은 반응성 산소종, 반응성 질소종, 라디칼 및/또는 비-라디칼의 생성을 포함하는 질병을 억제 및/또는 완화시키기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 하나의 구체예에서, 수용성 및/또는 수분산성의 아스탁산틴 유사체가 특히 효과적이다. 본 발명은 또한 카로티노이드 유사체 단독 또는 카로티노이드 유사체 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

Description

질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체{STRUCTURAL CAROTENOID ANALOGS FOR THE INHIBITION AND AMELIORATION OF DISEASE}
본 발명은 일반적으로 의약 및 합성화학 분야에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 카로티노이드 유사체의 합성 및 사용에 관한 것이다.
심혈관질환(CVD) 및 특히 관상동맥 질환(CAD)은 미국 및 전세계적으로 사망의 주원인으로 남아있다. CVD는 전세계에서 사망율 및 이환율의 주원인이다. 심혈관 위험의 적은 감소 내지 보통정도의 감소는 응급실 방문 및 입원을 감소시키며, 이는 상당한 임상적 및 대중적 건강상의 이익을 야기할 수 있다.
항산화제에 대한 광범위한 연구는 이들 항산화제가 심혈관 질환의 일차 예방 및 이차 예방에 있어서 효과적인 치료제라는 것을 보여주었다. CVD는 미국에서 모든 인종에 대한 사망의 주원인으로 남아있다; 현재 대략 6천만의 미국인들이 어떤 형태의 CVD를 앓고 있다. 만약 CVD가 제거될 수 있다면, 미국에서의 수명 기대치는 거의 7년이나 증가할 것이다. CVD에 기인한 절대적인 사망수는 1996년 이후로 감소해왔다; 그러나, 그것은 미국에서 사망의 가장 큰 단일 요인으로 남아있고, (심장마비 및 심장발작을 포함하여) 3천억달러 이상의 연간 총 건강관리 부담비용이 소요되고 있다.
특정 조직으로의 혈액에 의한 적절한 산소 공급이 부족한 것이 허혈(ischemia)이다. 허혈은, 다음을 포함하나 이들에 한정되지 않는, 다수의 급성 질환상태 및 만성 질환상태의 요인이 된다:
ㆍ심근경색 또는 MI
ㆍ불안정성 협심증
ㆍ안정성 협심증
ㆍ경피 경관 관상 혈관성형술후의 급성 폐색
ㆍ혈전증 발작(총 발작수의 85%)
ㆍ색전 혈관폐색
ㆍ말초혈관 기능부족증
ㆍ장기 이식
ㆍ심부정맥 혈전증 또는 DVT
ㆍ유치카테터 폐색
또한 허혈은 다음과 같은 선택적 과정에 있어서의 문제점이 될 수 있다: 계획된 장기 이식; 계획된 관상동맥 우회로 이식술(CABG); 및 계획된 경피 경관 관상혈관성형술(PTCA). 이러한 셋팅(setting)의 각각에 있어 재관류 손상(reperfusion injury) 현상은 통상적인 것이다: 기존의 허혈 영역으로 산소화된 혈액의 흐름이 재도입됨에 따른 반응성 산소종(ROS)의 생성과 그에 이은 불합리한 추가의 조직손상. 특히, PTCA에 의한 외과적 혈행재개뿐 아니라 - 급성 심근경색증(AMI) 및 급성 혈전발작에 있어서의 혈전용해요법의 사용(들)은 전형적으로 허혈성 심근 및/또는 뇌의 재관류와 관련되어 있다. 임상적 결과는 급성 혈전 후의 초기의 개방(patency)의 달성에 의해 향상되지만, 희생(즉, "재관류 손상")이 없는 것은 아니다.
현재의 치료법은 재조합 조직형 플라스미노겐 활성화제(r-TPA), 아니스트레플라제(Anistreplase(APSAC)), 스트렙토키나제 및 유로키나제를 포함하는 약물학적 제제를 이용하여 재관류를 가능케 한다. 최근의 연구는 초기의 외과적 재관류로 AMI가 야기된 후에 최상의 임상적 결과를 보여주었다. 그러나, 외과적 재관류는 미국에서의 관리센터의 단지 15~20%에서만 이용가능하고, 세계적으로는 훨씬 더 적다. 따라서, 가까운 장래에는 약물학적 재관류가 임상적으로 적절하고 중요하게 될 것이다. 혈전용해요법은 경색된 동맥의 약 20%의 재관류에 있어서 성공적이지 못했다. 성공적으로 재관류된 동맥들중에서, 약 15%는 급성으로(24시간 이내에) 재폐색된다. 전신성 염증의 측정(예로서, C-반응성 단백질 또는 CRP의 혈청농도)은 이들 환자에 있어서 임상적 재폐색과 매우 밀접하게 연관되어 있다. 심근구제는 급성 플라크 파열 및 혈전에 이은 2~6시간의 "치료 시간대(therapeutic window)"에서 최대인 것으로 나타난다. 급성 혈전 또는 혈전증 발작에 있어서, 이 치료 시간대는 현저히 좁고, 일반적으로 혈전후 3시간 미만이다. 허혈성 발작후 3시간 이내에 재조합 조직형 플라스미노겐 활성화제를 투여한 경우, 임상 결과가 현저히 향상되지만, 출혈의 위험은 증가한다.
허혈 기간동안에, 많은 세포가 잠재적으로 생존하고 있는 상태에서, 무산소증과 관련된 생화학적 및 병리학적 변화를 겪는다. 따라서, 이들 잠재적으로 생존하고 있는 세포들은 재관류 기간에 있어서 "전장(battleground)"인 셈이다. 허혈은 영향을 받은 조직에 있어서 변화를 일으키며, 수축 밴드(band) 및/또는 위험상태의 심근의 응집 괴사라는 잠재적 최종 결과를 수반한다. 허혈성 심근에서의 병리학적 변화는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
ㆍ자유라디칼 및 ROS 생성
ㆍATP 손실 및 결함있는 ATP 재합성
ㆍ크레아틴 포스페이트 손실
ㆍ세포외 칼륨 손실
ㆍ심근의 활동적 장력-생성 능력 손실
ㆍ세포 팽윤
ㆍ산증(acidosis)
ㆍ이온 항상성의 손실
ㆍ구조적 조직이상
ㆍ전기적 불안정성 및 부정맥 야기
ㆍ지질막 과산화
ㆍ글루타치온 및 다른 내생/외생의 항산화제(비타민 C와 E 및 카로티노이드 포함) 고갈
비가역적으로 괴사의 한계치에 도달하지 않은 허혈성 심근의 구제는 재관류 손상의 조정의 초점이다.
갭 연결부(gap junction)는 대부분의 동물세포 타입에서 발견된 세포간 연결부의 유일한 타입이다. 이들은 인접한 세포들의 세포질을 서로 연결해주는 수성 채널을 형성하여, 작은(약 1 킬로달톤 미만) 세포질 성분들의 직접적인 세포간 교환을 가능하게 한다. 갭 연결부는 각각의 인접한 세포에 의하여 제공된 두개의 헤미채널(hemichannels)("connexons")의 결합(docking)에 의하여, 중간에 개재하는 세포외 공간을 가로질러 만들어진다. 각각의 헤미채널은 6개의 컨넥손(connexon) 분자들의 올리고머이다.
컨넥신(connexin)43은 발견된 두번째의 컨넥신 유전자였고, 이것은 확립된 세포주들(cell lines) 및 조직들에 있어서 가장 널리 발현된 컨넥신의 하나를 인코드한다. 컨넥신43에 의하여 형성된 갭 연결부는 발육, 심장 기능 및 성장 조절에 관련되어 왔다.
CVD의 하나의 통상적인 표시는 심장 부정맥이다. 심장 부정맥은 일반적으로 심장 박동률 또는 심장 리듬의 비정상으로서 나타내어지는 심장의 전기적 활성의 혼란으로 여겨진다. 심장 부정맥 환자들은 두근거림 부터 기절(실신)에 이르기까지의 매우 다양한 증상들을 경험할 수 있다.
심혈관계에 있어서 주요 컨넥신은 컨넥신43이다. 혈관벽의 세포들, 특히 내피세포들 중에서의 세포반응들에 대한 갭 연결부의 조정은 혈관운동 상태의 국부적 조절 및 순환 항상성을 위한 결정적 요소로 생각된다. 또한 컨넥신43의 상향조정을 조절하는 것은 심장 조직에 있어서의 전기적 안정성의 유지에 도움이 될 수 있다. 심장 조직의 전기적 안정성의 유지는, 연간 심혈관 질환의 어떤 형태들(예로서, 허혈성 심장 질환(IHD) 및 부정맥)을 가진 수많은 사람들의 건강에 유익할 수 있고, 부정맥의 위험이 높은 환자들의 갑작스런 심장 정지의 발생을 방지할 수 있다.
암은, 일반적으로, 조절되지 않은 비정상적인 세포의 성장으로 특징지워지는 것으로 여겨진다. 상기한 컨넥신43은, 또한 세포성장조절과 관련이 있다. 컨넥신43에 의한 성장조절은 컨넥신43의 갭 연결부 통신과의 상관성에 기인하는 것 같다. 기능적 갭 연결부 통신의 유지, 회복 또는 증가는 변형된 세포의 증식을 억제한다. 따라서, 컨넥신43의 이용가능성의 상향조정 및/또는 조절은 암세포의 전이를 잠재적으로 억제 및/또는 완화시킬 수 있다.
병인에 상관없이, 만성 간손상은 급성 염증 및 만성 염증으로부터 초기상태의 섬유증 및 최종적으로 경화증 및 말기 간질환(ESRD)으로까지의 진행적인 병리학적 스펙트럼을 유도할 수 있다. 시토키나제의 분비 및 반응성 산소종(ROS)의 형성을 포함하는, 초기 손상에 대한 이차적인 염증 상태의 진행흐름은 간의 별세포(HSC)를 활성화시킨다. HSC는 콜라겐을 포함하여 세포외 매트릭스 성분들(ECM)을 생성하고, 간 섬유증을 생성시키는 과정에 필수적이다.
말기 간질환(경화증 또는 간세포암종(HCC)으로서 나타내어짐)은 미국에서 질환-관련 사망의 8번째 원인이다. 바이러스 감염, 알코올 남용, 약물-유도 독성, 철 및 구리 과축적, 및 다른 많은 요인들로부터 초래되는 간의 만성적 염증은 간 섬유증을 개시시킬 수 있다. 간세포의 손상에 따른 부산물들은 쿠퍼(Kupffer) 세포들을 활성화시키고, 그 결과 이들 세포는 수많은 시토키나제와 ROS(특히 수퍼옥사이드 음이온을 포함하는) 및 다른 파라크린과 오토크린 요소들을 분비하고, 이들은 간의 별세포(HSC)에 작용하게 된다. 현재, 섬유생성 과정에 있어서의 린크핀(lynchpin)세포는 ECM의 생성에 관여하는 세포형인 HSC인 것으로 믿어지고 있다. 시험관내에서의 증거는 ROS가 HSC 세포들을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다. 산화 스트레스의 간접적인 표지(예로서, 티오바비튜르산 반응성 종 또는 TBARS)의 상승된 농도는 만성 간질환을 가진 모든 환자들에게서 관찰된다. 또한, 글루타치온, 글루타치온 퍼옥시다제, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 카로티노이드 및 알파-토코페롤(비타민 E)의 농도는 만성 간질환을 가진 환자들에게서 상당히 낮다. 이들 내생 및/또는 외생의 항산화제들을 공급하므로써, 간 섬유증의 직접적인 측정뿐 아니라, 만성 간질환 진행의 대체 표지들을 포함하는, 만성 간질환의 여러 징후들이 역전된다. 따라서, 이들은 간질환에 있어서의 치료적 조정을 위한 중요한 제제들인 것으로 여겨진다.
본 발명의 방법 및 장치의 목적, 특징 및 잇점들과, 상기한 간단한 설명은 첨부된 도면과 함께, 하기의 본 발명에 따른 바람직한 예시적인 구체예들의 상세한 설명을 통하여 더 충분히 이해될 것이다.
도1은 자연계에서 발견되는 여러 "기본(parent)" 카로티노이드 구조들을 도시한 것이다;
도2는 전자 상자기 공명(EPR)영상을 사용하여 모니터한 반응성 산소종 수퍼옥사이드 음이온에 대한 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 효과를 도시한 것이다;
도3은 전자 상자기 공명(EPR)영상을 사용하여 모니터한, 반응성 산소종 수퍼옥사이드 음이온에 대한 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염/유리 비타민 C 용액의 효과를 도시한 것이다;
도4는 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염 정맥내 제제(CardaxTM)를 사용하여 예비-처리한 수컷 스프라그-다울리(Sprague-dawley) 쥐에 있어서 경색 크기의 상대적 감소를 도시한 것이다;
도5는 본 연구를 위해 합성된 메소-아스탁산틴의 전체-트랜스(all-trans(all-E)) 디숙시네이트 에스테르 유도체의 디소디움염(3R,3'S- 또는 3S,3'R-디히드록시-β,β-카로틴-4,4'-디온; dAST)의 화학구조를 도시한 것이다(all-E 2음이온성 볼암피파일(bolamphiphile)로서 나타냄);
도6은 25℃에서 에탄올중의 dAST의 자외선-가시광선 흡광스펙트럼(셀 길이 1㎝, c=1.05×10-5M)을 도시한 것이다. 몰 흡광계수는 괄호안에 나타내었다. 흡광스펙트럼의 두번째 유도체 곡선은 근자외선 영역에서의 피크의 정확한 위치 및 주 밴드의 숨겨진 진동 미세구조를 나타낸다;
도7은 링거(Ringer) 완충액중의 dAST의 흡광스펙트럼(셀 길이 1㎝, c=1.85×10-5M, t=37℃)을 도시한 것이다. 몰 흡광계수가 표시되어 있다;
도8은 낮은 L/P비율의 링거 완충용액(pH 7.4)중의 dAST로 인간 혈청 알부민(HSA)을 적정하여 얻어진, 유도된 CD 및 UV/Vis 스펙트럼을 도시한 것이다. HSA의 농도는 1.6×10-4M이었고, 리간드는 DMSO 저장액의 분액으로서 첨가되었다(셀 길이 1㎝, t=37℃). 다른 L/P값에서 측정한 곡선들을 도시하였다. 삽입: 용액중의 총 메소-카로티노이드 농도를 기준으로 계산한, 유도된 CD 및 흡광밴드의 몰 순환 이색(molar circular dichroic) 흡광계수(△ε, M-1cm-1) 및 몰 흡광계수(ε, M-1 cm-1);
도9는 상기 L/P 비율이 1인 링거 완충용액(pH 7.4)중의 dAST로 HSA를 적정하여 얻어진, 유도된 CD 및 UV/Vis 스펙트럼을 도시한 것이다. HSA의 농도는 2.3×10-4M이었고, 리간드는 DMSO 저장액의 분액으로서 첨가되었다(셀 길이 1㎝, t=37℃). 1.2, 2.0, 2.9, 4.1, 5.7 및 7.4의 L/P값에서 측정된 곡선들을 도시하였다. CD 강도는 리간드 농도에 병행하여 증가한다.
도10은 상기 L/P 비율이 1인 pH 7.4의 0.1M 포스페이트 완충용액중의 dAST로 HSA를 적정하여 얻어진, 유도된 CD 및 UV/Vis 스펙트럼을 도시한 것이다. HSA의 농도는 2.2×10-4M이었고, 리간드는 DMSO 저장액의 분액으로서 첨가되었다(셀 길이 1㎝, t=37℃). 1.2, 2.0, 2.9, 4.1, 5.7, 9.0, 10.6 및 13.1의 L/P값에서 측정된 곡선들을 도시하였다. CD 강도는 리간드 농도에 병행하여 증가한다;
도11은 CD스펙트럼에 있어서 엑시톤(excitonic) 상호작용이 장파장 포지티브 커튼(Cotton)효과 및 단파장 네가티브 커튼효과를 만들어내는 두개의 메소-카로티노이드 분자들의 우회전(right-handed) 카이랄 배열을 예시적으로 도시한 것이다;
도12의 위쪽 도면은 pH 7.4의 0.1M 포스페이트 완충용액중에서 측정된 dAST에 의한 HSA의 형광 퀀칭을 도시한 것이다. HSA 및 리간드의 초기 및 최종 농도는 각각 4.2×10-6M~4.0×10-6M 및 1.3×10-6M~1.4×10-5M 사이에서 다양하였다. L/P비율은 곡선들위에 기재하였다. 아래쪽 도면은 HSA의 고유 형광성에 미치는 DMSO 단독의 효과를 도시한 것이다. 시험 조건들은 텍스트에 기재한 바와 같다;
도13은 지방산-프리 HSA의 X-레이 결정학적(crystallographic) 구조를 도시한 것이다. HSA의 서브도메인들과 두개의 일차 약물-결합 부위들이 도시되어 있다. 점이 찍힌 바(bar)는 도메인간의 구열(interdomain cleft)의 공간차원을 나타낸 것이고, 별표는 Trp214의 위치를 나타낸 것이다. dAST 분자의 3 및 3' 카이랄 탄소원자들간의 원자가 거리는 28Å이다;
도14는 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물이 쥐의 배아 섬유아세포(10T1/2)에서 기능적 갭 연결부 통신을 야기하는 것을 도시한 것이다(도면 설명에서 "rac"). 융합배양물은 텍스트에 설명된 바대로 4일동안 시험되었고, 그 다음 형광염료 Lucifer Yellow를 이동시키는 능력에 대하여 분석되었다. 화살표는 Lucifer Yellow가 주입된 세포를 나타낸다;
도15A는 정량적 웨스탄 블롯 분석에 의해 분석된 바의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염들의 입체이성질체 혼합물로 처리된 세포내에서의 컨넥신43 단백질 발현을 도시한 것이다. 상부 밴드는 갭 연결부내로 회합된 상기 단백질의 인산화된 형태를 나타내는 것으로 믿어진다; 하부 밴드는 갭 연결부내로 회합되지 않은 상기 단백질의 인산화된 형태를 나타내는 것으로 믿어진다(Saez, 1998). 레인1: 1:2 에탄올(EtOH)/H2O(용매 단독 음성대조군); 레인2: 10-8M 아세톤중의 합성 레티노이드 TTNPB; 레인3: 10-5M 아세톤중의 레티닐아세테이트(양성대조군); 레인4: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-5M의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체의 통계적 혼합물("rac"); 레인5: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-5M의 3R,3'R 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염; 레인6: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-5M의 3S,3'S 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염; 레인7: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-5M의 메소 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염;
도15B는 모든 밴드들의 동등한 단백질 농도를 나타내기 위하여 Coomassie blue로 염색한 면역블롯을 나타낸다. 이것은 면역표지에 있어서의 차이는 막으로 투입 및/또는 이동된 총 단백질의 변이성에 기인한 인위적인 것이 아님을 확인시켜준다;
도15C는 양성대조군 및 용매단독처리 대조군에 대한 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(들)의 디소디움염에 의한 컨넥신43 단백질 발현의 상대적 유도 수준의 디지탈 분석을 도시한 것이다. 레인들은 도15A에서와 같다. 접힘 유도(fold induction)는 임의단위=1.0으로 설정된 음성대조군으로 처리된 1:2 EtOH/H2O중에서의 Cx43 발현의 수준을 조절하기 위하여 표준화된다;
도15D는 정량적 웨스턴 블롯 분석에 의하여 분석된 바의, 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물로 처리된 쥐의 배아 섬유아세포(10T1/2)에서의 Cx43 단백질 발현의 투여량-반응 곡선을 도시한 것이다. 상부 밴드는 갭 연결부들내로 회합된 단백질의 인산화된 형태를 나타내고; 하부 밴드는 갭 연결부들내로 회합되지 않은 단백질의 인산화된 형태를 나타내는 것으로 믿어진다. 레인1: 1:2 에탄올(EtOH)/H2O(용매 단독 음성대조군); 레인2: 10 -8M 아세톤중의 TTNPB; 레인3: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-5M의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염("rac"); 레인4: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 5×10-6M의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염("rac"); 레인5: EtOH/H2O의 1:2 제제중에서 이동된 10-6M의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염("rac");
도15E는 양성대조군 및 용매단독처리 대조군에 대한 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물에 의한 컨넥신43 단백질 발현의 상대적 유도 수준의 디지탈 분석을 도시한 것이다. 레인들은 도15D에서와 같다. 접힘 유도(fold induction)는 임의단위=1.0으로 설정된 대조군으로 처리된 1:2 EtOH/H2O중에서의 Cx43 발현의 수준을 조절하기 위하여 표준화된다;
도16은 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물이 Cx43 면역반응성 연결 플라크의 회합을 증가시키는 것을 도시한 것이다. 10T1/2 세포들의 융합배양물은 상기에 기재된 바대로 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물로 4일동안 처리되었다: (1) 1:2 EtOH/H2O중의 10-5M에서; (2) 용매단독 음성대조군으로서 1:2 EtOH/H 2O로; 또는 (3) 양성대조군으로서 테트라히드로퓨란(THF)용매중의 10-8M TTNPB. 세포들은 텍스트에 기재된 바대로 Cx43 항체로 면역염색되었다. 패널A: 1:2 EtOH/H2O중의 10-5M의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물; 패널C: 용매 대조군으로서 1:2 EtOH/H2O; 패널E: 양성대조군으로서 테트라히드로퓨란(THF)용매중의 10-8M TTNPB. 패널 B, D 및 F: 형광강도가 포지티브한, 고정된 설정 한계치 이상의 픽셀들을 나타내는, 각각 패널 A, C 및 E의 디지털 분석. 노란색 화살표: 면역반응성 연결 플라크; 붉은색 화살표: 세포핵의 위치. 용매단독처리 대조군들과 비교하여, 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 입체이성질체들의 통계적 혼합물로 처리된 배양물에서의 면역반응성 연결 플라크들의 더 많으 수 및 더 큰 강도에 주목. 패널 C 및 D에서 보여진 연결 플라크들은 대조군에서 드물게 보여진 플라크들을 나타낸다; 이들 배양물에서 대부분의 세포들은 Cx43 염색에 대해 음성이었다;
도17은 본 연구를 위하여 합성된, 아스탁산틴의 디소디움 디숙시네이트 디에스테르의 4개의 입체이성질체들을 도시한 것이다(전체-E 기하이성질체들로서 나타남); 입체이성질체들의 혼합물, 또는 개별 입체이성질체들은 별개의 적용에 사용되었다(도면 설명 참조);
도18은 순수 수성제제중의 아스탁산틴의 디소디움 디숙시네이트 유도체들에 의한 DEPMPO 스핀 트랩(spin trap)에 의하여 측정된 바의, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 평균 억제퍼센트를 도시한 것이다. 혼합물= 입체이성질체들의 통계적 혼합물(1:2:1 비율의 3S,3'S, 메소(3R,3'S 및 3'R,3S), 3R,3'R). 수성제제중의 각 유도체는 화합물의 첨가없이 검출된 EPR 시그널을 조절하기 위하여 표준화되었다(규칙에 따라 0% 억제로 설정). 물중의 3S,3'S 제제에 의한 수퍼옥사이드 억제의 부재에 주목. 각 경우에 있어서, 수성제제는 상응하는 EtOH 제제보다 효능이 낮았다(도19);
도19는 에탄올 제제중의 아스탁산틴의 디소디움 디숙시네이트 유도체들에 의한 DEPMPO 스핀 트랩(spin trap)에 의하여 측정된 바의, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 평균 억제퍼센트를 도시한 것이다. 혼합물= 입체이성질체들의 통계적 혼합물(1:2:1 비율의 3S,3'S, 메소(3R,3'S 및 3'R,3S), 3R,3'R). 상기 혼합물, 메소 및 3R,3'R 저장액은 1:2 에탄올/물(33⅓% EtOH)이었고; 3S,3'S 저장액은 1:1 에탄올/물(50% EtOH)이었다. 분리된 호중구 시험분석에서 최종 EtOH 농도는 각각 0.3% 및 0.5%이었다. 에탄올 제제중의 각 유도체는 화합물의 첨가없이 검출된 EPR 시그널을 조절하기 위하여 표준화되었다(규칙에 따라 0% 억제로 설정);
도20은 아스탁산틴의 디소디움 디숙시네이트 유도체의 입체이성질체들의 혼합물에 의한 DEPMPO 스핀 트랩(spin trap)에 의하여 측정된 바의, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 평균 억제퍼센트를 도시한 것이다(1:2 EtOH/물 제제중에서 시험; 분리된 호중구 분석에 있어서의 최종 EtOH 농도는 0.3%). 유도체의 농도가 증가함에 따라, 억제율은 투여량 의존적 방식으로 비-선형으로 증가한다. 3mM에서, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 거의 완전한 억제가 보여진다(95.0% 억제);
도21은 아스탁산틴 디리신 유도체의 염산염에 의한 DEPMPO 스핀 트랩(spin trap)에 의하여 측정된 바의, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 평균 억제퍼센트를 도시한 것이다. 이 유도체는 매우 수용성이었고(＞50mg/mL), 본 분석에서 우수한 라디칼-퀀칭 능력을 위하여 공용매를 필요로 하지 않았다. 순수 수성제제중에서 초분자 회합체를 형성하는 유도체에 대하여, 이 유도체의 수퍼옥사이드 음이온 억제와 도20에 도시된 것을 비교;
도22는 검은 쥐에게 경구 위장관 투여방식으로 단일 투여한 후에, 시간에 대한 비-에스테르화 유리 아스탁산틴의 플라즈마 농도의 표준 플롯을 도시한 것으로, 이는 상기한 바와 같이, 포유류의 장에서 카로티노이드 유사체의 완전한 탈-에스테르화를 확증해준다;
도23은 검은 쥐에게 경구 위장관 투여방식으로 단일 투여한 후에, 시간에 대한 비-에스테르화 유리 아스탁산틴의 간에서의 농도의 표준 플롯을 도시한 것이다. 간에서 단지 비-에스테르화 유리 아스탁산틴만이 검출되고, 이는 또한 상기한 바와 같이, 포유류의 장에서 카로티노이드 유사체의 완전한 탈-에스테르화를 확증해 준다(플라즈마에 대한 도22 참조). 매 시간마다 측정된, 비-에스테르화 유리 아스탁산틴의 간에서의 농도는 플라즈마에서 관찰된 것보다 높고, 이는 본 연구에서 사용된 신규한 에멀젼 담체중의 유리 카로티노이드의 현저히 향상된 고체-장기 이송을 보여주는 새로운 발견이다;
도24는 쥐에서, 경구 위장관으로 500mg/kg의 디소디움 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 투여에 따른 당지방질(LPS)-유도 간손상에 대한 효과를 도시한 것이다(혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 또는 ALT의 증가에 의해 측정). 각 그룹당 3마리가 시험되었다. 대조 동물은 생리식염수 단독(위약-처리 대조군; 도면중 왼쪽) 또는 디소디움 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체가 포함되지 않은 에멀젼(담체 대조군). 신규의 유도체를 투여받는 위약-처리된 동물들은 ALT의 기본수준에 대한 영향을 나타내지 않았다; 500mg/kg의 신규 유도체를 포함하는 경구 에멀젼을 투여받는 쥐는 ALT 수준이 감소되었는데, 이는 LPS 투입후에 간 괴사가 보호됨을 보여주는 것이다;
도25는 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 정맥내 제제(CardaxTM)를 이용하여 예비-처리한 수컷 스프라그-다울리 쥐에 있어서, 경색 크기의 상대적 감소를 나타낸 그래프이다. 투여량과 경색 크기 감소사이에 선형 상관관계가 나타났다. 경색 크기감소의 수준은 허혈성 예비상태에서 관찰된 것에 근접한다;
도26은 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 정맥내 제제(CardaxTM)를 이용하여 예비-처리한 수컷 스프라그-다울리 쥐에 있어서, 경색 크기의 상대적 감소를 나타낸 그래프이다;
도27은 플래쉬 광분해를 이용한, 디애시드 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(astaCOOH)의 지연에 대한 일시적 흡수를 도시한 것이다. 본 시험은 광감제로서 니트로나프탈린(NN)을 사용하여 아세토니트릴(MeCN)중에서 수행하였다. 얻어진 스펙트럼은, 디애시드 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체가 라디칼 퀀쳐(카로티노이드 라디칼 양이온 형성)로서 비-에스테르화 유리 라세믹 아스탁산틴과 동등하게 거동한다는 것을 보여주며, 이는 이 유도체가 경구투여 및 정맥내 투여후에, 생체내에서 비-에스테르화 유리 아스탁산틴을 생성하는 활성 "연성-약물(soft-drug)"인 것을 입증한다;
도28은 플래쉬 광분해를 이용한, 참조화합물인 비-에스테르화 유리 라세믹 아스탁산틴(asta)의 지연에 대한 일시적 흡수를 도시한 것이다. 본 시험은 광감제로서 니트로나프탈린(NN)을 사용하여 아세토니트릴(MeCN)중에서 수행하였다. 얻어진 스펙트럼은, 디애시드 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(astaCOOH)에 대하여 얻어진 것과 거의 겹쳐지며, 이는 양 화합물이 동등한 라디칼 양이온 형성능력을 갖는다는 것을 나타낸다;
도29는 항-컨넥신43 항체에 대한 폴리아크릴아미드 겔의 웨스턴 블롯을 도시한 것이다;
도30은 항-컨넥신43 항체에 대한 웨스턴 블롯에 뒤이은 바이오래드 이메이져(Biorad imager)상에서의 HRP 화학발광의 정량적 삼차원 영상을 도시한 것이다;
도31은 투여후 96시간째에, 멸균수 대조군(H2O)에 대비되는, 양성대조군(TTNPB, 유효한 합성 레티노이드) 및 시험 화합물(4개의 물 및/또는 에탄올(EtOH)/물 제제중의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염: H2O-10-5, H2O-10-6, H2O-10-7 및 EtOH/H2O-10-5)에 의한 컨넥신43 발현의 상대적 겹침-유도를 나타내는 그래프이다:
도32는 검은 쥐에게 에멀젼 담체중의 디소디움 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(ADD)를 11일 동안 500mg/kg 경구 위장관 투여한 후에, 플라즈마 및 간에서의 비-에스테르화 유리 아스탁산틴의 평균 농도를 나타낸 그래프이다. 플라즈마 및 간에서 피크 및 골짜기는 ＞200nM이었고, 이는 생체내에서 산화적 스트레스 및 간 손상에 대한 보호작용을 나타내는 것으로 여겨진다. 11일 동안의 투여후 6시간째에 간에서 얻어진 피크 수준은 요구되는 보호수준의 거의 9배였다;
도33은 디숙시네이트 디-비타민 C 유도체(유도체(ⅩⅩⅢ))의 디소디움염에 의한 DEPMPO 스핀 트랩에 의하여 측정된 바의, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 평균 억제 퍼센트를 도시한 것이다. 유도체의 농도가 증가함에 따라, 투여량-의존적 방식으로 억제율이 증가한다. 60μM에서, 수퍼옥사이드 음이온 시그널의 거의 완전한 억제가 보여진다. 이 유도체는 매우 수용성이었고, 공용매의 첨가없이 시험분석에 도입되었다(도21). 이 신규 유도체는 비타민 C와의 1:2 제제중의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 제제(도3)와 라디칼-퀀칭 효능이 대등하였으며, 이는 이 유도체가 활성"연성-약물" 성능이 있음을 보여준다. 이 공-항산화제(co-antioxidant) 유도체 전략은 상대적인 라디칼 소거 효능을 (디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염과 비교해 볼때) 50배까지 증가시켰다;
도34는 쥐의 배아 섬유아세포(10T1/2)에 있어서, MCA-유도 신생물 변형에 대한 비-에스테르화 유리 아스탁산틴(입체이성질체들의 전체-트랜스 혼합물로서)의 효과를 도시한 것이다. 비-에스테르화 유리 아스탁산틴은 신규의 카로티노이드 유도체의 경구 및 정맥내 투여후에 생체내에서 신속하게 생성되고, 플라즈마 및 고제 장기에서 높은 농도로 검출된다(도22 및 도23 참조). 비-에스테르화 유리 아스탁산틴은 본 분석에서 시험된 유사한 농도의 다른 어떠한 카로티노이드 보다 높은 신생물 변형 감소수준(100%)을 나타내었고, 이는 화학적 암예방 적용에 있어서의 이합물의 증가된 유용성을 입증하는 것이다;
도35는 대조군 디쉬(dishes)에 대한 아스탁산틴-처리 디쉬의 비교를 도시한 것이다(도34에 대한 설명 참조);
도36은 본 분석을 이용하여, 이 실험실에서 미리 시험된 카로티노이드들에 대한 아스탁산틴(입체이성질체들의 혼합물로서)의 비교를 도시한 것이다(도34에 대한 설명 참조);
도37은 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 정맥내 제제(CardaxTM)를 사용하여 예비-처리된 수컷 뉴질랜드 토끼에 있어서 경색 크기의 상대적 감소를 그래프로 도시한 것이다. 설치류에서의 동일한 투여 및 동일한 예비-처리 스케쥴에서 보여진 경색 크기 감소와 비교해 볼때, 경색 크기 감소에서 38%의 증가가 토끼에서 관찰되었다;
도38은 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염의 정맥내 제제(CardaxTM)를 사용하여 예비-처리된 수컷 뉴질랜드 토끼에 있어서, 플라즈마 C-반응성 단백질(CRP)의 순환 농도의 상대적 감소를 그래프로 도시한 것이다. 1% 크로톤(croton) 오일의 피하주사로 급성 반응을 자극받은 대조 토끼군(생리식염수 단독 주사)은 기준(재관류시에 취해진 정맥 샘플)에 비하여 순환 CRP 수준이 평균 23.5% 증가한 것을 보여주었다. 대조적으로, CardaxTM-처리 동물들(50mg/kg)은 기준에 비해 순환 CRP의 평균치가 감소(-15.7%)한 것으로 나타났고, 이는 CardaxTM의 강력한 항-염증 효과를 입증하는 것이다.
발명의 상세한 설명
"부모" 카로티노이드는 일반적으로 구조 카로티노이드 유사체 합성을 위한 출발 골격으로서 사용되는 천연물질이다. 카로티노이드 유도체는 자연발생 카로티노이드에서 유래될 수 있다. 자연발생 카로티노이드는 lycopene, lycophyll, lycozanthin, astaxanthin, beta-carotene, lutein, zeaxanthin, 및/또는 canthaxanthin를 포함할 수 있다.
카로티노이드는 원칙적으로 식물, 이스트, 미세조류(microalgae)에 의해 생성되는 천연색소군이다. 관련 화합물족은 Z와 E 이성질체를 제외하고는 600개 이상의 멤버가 있다. 50번은 인간 혈청 또는 조직에서 발견된다. 인간 및 다른 동물들은 카로티노이드를 새로이(de novo) 합성할 수 없고, 음식물로 섭취해야 한다. 모든 카로티노이드가 폴리이소프레노이드 구조, 긴 폴리엔쇄 형성 크로모포어, 및 중심 이중결합 주위의 근대칭과 같은 일반적인 화학 특징을 공유한다. 2개의 C20 게라닐게라닐(geranylgeranyl) 디포스페이트 분자의 말단-말단 연결(Tail-to-tail linkage)이 페어런트 C40 탄소 골격을 만든다. 산소화 기능기가 없는 카로티노이드를 이들의 탄화수소 성질을 반영하여 "카로틴"이라 한다; 산소화 카로틴은 "크산토필"로 알려져 있다. 분자의 한쪽 또는 양쪽 말단의 환형화는 7개의 확인된 말단기를 생성한다(도 1).
천연에서 알려진 카로티노이드 기능은 미생물, 포유류, 및 조류에서 각각 광수집, 광보호, 및 보호색, 성-관련 채색을 포함한다. 비교적 최근에는 인간에서 노화-관련 질병에 대해 세포내에서 복합체 항산화제 네트워크의 부분으로서 카로티노이드의 보호 역할이 관찰되었다. 이러한 역할은 개인의 카로티노이드의 물리화학적 성질과 유기체내에서 이들의 생체내(in vivo) 기능 사이의 밀접한 관련성에 의해 지시받는다. 분자의 중심부(폴리엔 사슬의 전체 길이에 대해 π-오비탈 전자가 비국소화됨)에 이중 및 단일 결합이 교번하는 긴 시스템이 카로티노이드의 특징적인 분자 모양, 화학 반응성 및 광흡수성을 부여한다. 또한, C=C 이중 결합 주위의 이성질체성이 별개 화합물(Z("cis") 및 E("trans"), 또는 기하 이성질체)로서 분리될 수 있는 매우 다른 분자구조를 생성한다. 600개 이상의 설명된 카로티노이드중에서, 훨씬 많은 수의 이론적으로 가능한 모노-Z 및 폴리-Z 이성질체가 때때로 천연에서 발견된다. Z 이중 결합의 존재가 근처 수소원자 및/또는 메틸기 사이의 더 큰 입체적 저해를 만들고, 그 결과 Z 이성질체가 대응하는 모든 E-형태 보다 일반적으로 열역학적으로 덜 안정하고, 화학적 반응성이 더 크다. 모든 E-구조는 뻗어있고, 선형이며, 견고한 분자이다. 반대로, Z-이성질체는 단순하지 않고, 선형 분자가 아니다(소위, "굽은-사슬(bent-chain)" 이성질체). 폴리엔 사슬내의 어떠한 Z의 존재가 굽은-사슬 분자를 만든다. 결정화 또는 응집화에 대한 Z-이성질체의 경향은 모든 E 이성질체 보다 훨씬 적고, Z-이성질체가 이들의 모든 E-대응물 보다 생체내에서 더 쉽게 가용화, 흡수 및 운반된다. 이것은 포유류에서 장관내(e.g. 경구) 및 장관외(e.g. 정맥내, 동맥내, 근육내 및 피하지방) 투여와 중요한 관련이 있다.
키랄 센터을 갖는 카로티노이드는 R(rectus) 또는 S(sinister) 구조로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 아스탁산틴(3 및 3' 탄소에 2 키랄 센터을 가짐)은 4개의 가능한 입체이성질체로서 존재할 수 있다:3S, 3'S; 3R, 3'S 및 3S, 3'R(메소 형태); 또는 3R, 3'R. 각 입체이성질체의 상대적인 비율은 천연소스에 의해 달라질 수 있다. 예를 들면, Haematococcus pluvialis 미세조류 밀(meal)은 99% 3S, 3'S 아스탁산틴이고, 아스탁산틴의 지배적인 인간 진화 소스일 것이다. 크릴(Krill)(3R, 3'R) 및 효모 소스는 미세조류 소스 보다 다른 입체이성질체 조성을 생성한다. Hoffmann-LaRoche AG, Buckton Scott(USA) 또는 BASF AG와 같은 제조사에 의하여 생성되는 합성 아스탁산틴은 비-에스테르화된, 유리 아스탁산틴의 1:2:1 입체 이성질체 혼합물[3S, 3'S; 3R, 3'S, 3'R, 3S (meso); 3R, 3'R]의 한정된 기하 이성질체 혼합물로서 제공된다. 연어과 어류 유래의 천연소스 아스탁산틴은 주로 단일 입체 이성질체(3S, 3'S)이나, 기하 이성질체 혼합물을 함유한다. 천연소스 Haematococcus pluvialis 유래의 아스탁산틴은 거의 50%의 Z 이성질체를 함유할 수 있다. 상기한 바와 같이, Z 구조 변화는 카로티노이드 분자의 두 부분 사이에 더 큰 입체적 저해를 유도하여, 덜 안정적이고, 더 반응성이고, 저산소 응력에서 반응성에 더 민감하게 될 수 있다. 이러한 상황에서, 모든 E 형태에 비하여, Z 형태는: (1) 우선 분해될 수 있다; (2) 과산소 음이온과 같은 반응성 산소 종류들에 의한 세포 공격을 더 잘 억제할 수 있다; (3) 라디칼의 형성을 선택적으로 지연시킬 수 있다. 대체로, Z 형태는 처음에 파괴로부터 세포와 세포막의 지용성 부위를 보호하는데 열역학적으로 더 바람직할 수 있다. 그러나, β-카로틴과 달리, 모든 E 형태의 아스탁산틴이 β-이오논 고리상의 그것의 디히드록시- 및 디케토- 치환 형태에서, 항산화 능력뿐 아니라, 중요한 경구 생물이용성을 보유하고, 대부분의 연구에서 β-카로틴 보다 효능이 증가하는 것에 주목하는 것이 중요하다. 모든 E 형태의 아스탁산틴이 또한 생체내에서 세포에 대부분의 막-안정성에 영향을 미치는 것으로 추정되어 왔다. 따라서, 천연 및 합성 입체 이성질체 혼합물에서, 모든 E 형태의 아스탁산틴이 또한 항산화 메커니즘에 매우 중요하고, 특정 약제학적 제제에 가장 적합한 형태일 수 있다.
카로티노이드, 특히 아스탁산틴의 항산화 메커니즘은 단일산소 퀀칭(quenching), 직접적인 라디칼 제거 및 지질 과산화 사슬-파괴를 포함한다. 카로티노이드의 폴리엔 사슬은 단산소의 활성 에너지를 흡수하여, 사슬을 따른 비국소화에 의해 에너지 전달을 효과적으로 안정화하고, 에너지를 열로서 국소 환경에 분산시킨다. 3중-상태 클로로필(식물에서) 또는 다른 포피린 및 프로토-포피린(포유류에서)로부터 카로티노이드로의 에너지 전달이 산소에 대한 다른 에너지 전달 보다 훨씬 쉽게 발생하여, 매우 반응성의 그리고 파괴적인 단일산소(1O2)를 형성한다. 만약 어떤것이 그 자리에서(in situ) 형성된다면, 카로티노이드는 또한 단일산소로부터 활성 에너지를 수용할 수 있고, 다시 그 에너지를 국소 환경에 열로서 분산시킬 수 있다. 이 단일산소 퀀칭 능력은 단일산소의 생성이 상해 효과를 갖는 심장 허혈, 황반 퇴행, 포르피린증 및 다른 질환 상태와 중요한 관련이 있다. 물리적 퀀칭 메커니즘에서, 카로티노이드 분자는 재생(가장 흔히) 또는 상실될 수 있다. 또한 카로티노이드는 지질의 과산화를 저해하는 데에 중요한 메커니즘인, 우수한 사슬-파괴 항산화제이다. 아스탁산틴는 불안정한 다중불포화 지방산(PUFA) 라디칼에 수소를 부여하여, 사슬반응을 정지시킬 수 있다. 퍼옥시 라디칼은 또한 카로티노이드의 폴리엔 사슬에 추가하므로써, 지질 퍼옥사이드 사슬 종결의 근접한 원인이 될 수 있다. 아스탁산틴의 적당한 투여는 리포좀 시스템에서 퍼옥실 라디칼 사슬 반응을 완전히 억제하는 것으로 여겨졌다. 아스탁산틴은 비타민 E와 함께 단일산소 퀀칭 및 직접적인 라디칼 제거라는 이 이중 항산화제 방어 시스템을 공유하고, 대부분의 경우(특히, 생체내 저산소 응력)에, 라디칼 제거제 및 단일산소의 물리적 퀀처로서 비타민 E 보다 우수하다.
카로티노이드, 특히 아스탁산틴은 강력한 직접적인 라디칼 제거제 및 단일산소 퀀처이며, 관류영상(Perfusion) 상처의 억제 또는 완화를 위한 치료제의 모든 바람직한 성질을 갖는다. "연성-약물(soft drug)" 특성(즉, derivatized 형태에서 활성)을 갖고, 생리적으로 관련된, 절개할 수 있는 전-부위(pro-moieties) 연결을 갖는 신규 카로티노이드 유도체의 합성은 혈장 및 고체 기관 모두에서, 중요한 수준의 유리 카로티노이드를 생성할 수 있다. 비에스테르화된, 유리 아스탁산틴의 경우에, 이것은 특히 유용한 구체예(하기의 비에스테르화된, 유리 아스탁산틴에 특이적인 특징)이다:
* 천연형태에서 지용성; 변형되어 더 수용성이 될 수 있다
* 분자량 597Da[600Da 미만의 크기는 쉽게 뇌혈관장벽(Blood-brain barrier, BBB)과 교차한다]
* 카로티노이드에 특징적인 긴 폴리엔 사슬은 단일산소 퀀칭 및 지질 과산화사슬 파괴에 유효하다
* 포유류에서, 프로-비타민 A 활성이 없다(인간에서, 비타민 A 과잉증 및 레티노이드 독성의 염려를 제거)
특히 수퍼옥사이드 음이온의 강력한 단일산소 퀀처 및 직접적인 라디칼 제거제인 항산화제의 투여는, 섬유화 경로에서 초기에 간 별신경원(stellate cell)의 활성화에 영향을 미치므로써, 간섬유화(hepatic fibrosis) 및 간경변(cirrhosis)으로의 진행을 제한하여야 한다. 강력한 항산화제의 투여에 의한 ROS의 수준 감소가 따라서 HSC 및 Kupffer 세포 모두의 활성화의 예방에 중요할 수 있다. 이러한 보호 항산화제 효과는 수용성(예, 비타민 C, 글루타티온, 레스베라트롤) 및 지용성(예, 비타민 E, β-카로틴, 아스탁산틴) 제제를 포함하는 강력한 치료 항산화제의 전범위에 퍼져있는 것으로 보인다. 따라서, 수용성 및 지용성 제제가 합성적으로 결합된 공-항산화제 유도체 전략이 특히 유용한 구체예이다.
비타민 E는 일반적으로 관련 항산화제로 여겨진다. 비타민 E와 비교할 때, 카로티노이드는 균질한 유기 용매 및 리포좀 시스템에서, 단일산소 퀀칭에 더 효과적이다. 이들은 또한 리포좀 시스템에서 더 우수한 사슬-파괴 항산화제이다. 이들은 생체내에서 증가된 효율 및 잠재성을 나타내었다. 이들은 특히 낮은 산소 응력및 낮은 농도에서 유효하여, 허혈이 조직 상처 및 질병의 중요한 부분이 되는 질환에서 이것들을 극히 유효한 제제가 되도록 한다. 이들 카로티노이드는 또한 경구 투여 후에, 간에 대하여 천연의 굴성(tropism)을 갖는다. 따라서, 카로티노이드의 치료적 투여는 비타민 E 보다 섬유화 제한에 있어서 더 큰 이점을 제공하여야 한다.
몇몇 카로티노이드 및 구조 카로티노이드 유사체의 사용에 관련된 문제는 다음은 포함한다: (1) 천연 및 합성 소스에서 제공되는 비-카로티노이드 오염물을 포함하는 복합 이성질체 혼합물이 FDA와 같은 기관에 의해 요구되는 안정성 및 유효성 테스트에서 비용 증가를 유도한다; (2) 대상에 투여될 때 생물이용성이 제한된다; 그리고 (3) 시토크롬 P450 효소의 특이적 유도(이 효소족이 인간에 대한 외삽 동물 연구시 고려되어야 하는 종-특이적 차이를 나타낸다)
하나의 구체예에서, 부모 카로티노이드가 어떠한 자연발생 카로티노이드의 구조를 가질 수 있다. 부보 화합물로서 사용될 수 있는 자연발생 카로티노이드의 몇몇 예를 도 1에 나타내었다.
몇몇 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 구조식 (I)을 갖는 화합물을 포함할 수 있다:
R3 각각은 독립적으로 수소, 메틸, 알킬 또는 방향족 치환기일 수 있다. R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
상기에서, n은 4 내지 10개의 탄소 원자일 수 있다. W는 치환기이다. 치환기는 적어도 부분적으로 친수성이다. 친수성 치환기는 카로티노이드 유도체의 수용성을 증가시키는 데에 도움을 준다. 몇몇 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성일 수 있다. 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 시클릭 고리는 적어도 하나 정도의 불포화도를 포함할 수 있다. 몇몇 시클릭 고리 구체예에서, 시클릭 고리는 방향족일 수 있다. 상기 시클릭 고리는 치환기를 포함할 수 있다. 상기 치환기는 친수성일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 시클릭 고리는, 예를 들면 (a), (b) 또는 (c)를 포함할 수 있다:
몇몇 구체예에서, 치환기는 예를 들면 카르복실산, 아미노산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙신네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당 또는 카르복실레이트 염을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함할 수 있다. 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함할 수 있다. 몇몇 다른 구체예에서, 치환기는 예를 들면 (d) 내지 (pp)를 포함할 수 있다:
여기서, R 각각은 예를 들면 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이다. 몇몇 구체예에서, 치환기는 (d) 내지 (pp)의 어떠한 조합을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 하나 이상의 음전하 치환기를 갖는 하나의 구체예에서 반대 이온으로서, 음전하 치환기는 알칼리 금속, 하나의 금속 또는 다른 알칼리 금속의 조합을 포함할 수 있다. 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 및/또는 리튬을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
비록 상기 구조 및 다음의 구조가 E 구조의 알켄을 나타내고 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 여기서 설명된 화합물은 알켄이 Z 구조인 구체예를 포함할 수 있고, 또는 같은 분자내에 Z 및 E 구조의 조합체인 알켄을 포함할 수 있다. 여기서 설명된 화합물은 자연적으로 Z 및 E 구조 사이를 전환할 수 있고, 및/또는 상기 두 구조 사이를 평형상태로 존재할 수 있다.
하나의 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (III)을 갖는 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2일 수 있다. R 각각은 독립적으로 OR1 또는 R1일 수 있다.
R1 각각은 독립적으로 -알킬-NR2 3 +, -방향족-NR2 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 펩티드, 폴리-리신 또는 아릴일 수 있다. 또한, R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, Y는 H2이고, 카로티노이드 유조체는 구조 (IV)를 갖는다.
특정 구체예에서, Y는 O이고, 카로티노이드 유조체는 구조 (V)를 갖는다.
하나의 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (VI)를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2일 수 있다. R 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, Y는 H2일 수 있고, 구조 (VII)를 갖는 카로티노이드 유도체일 수 있다.
특정 구체예에서, Y는 O일 수 있고, 구조 (VIII)를 갖는 카로티노이드 유도체일 수 있다.
하나의 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (IX) 를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2일 수 있다. R' 각각은 CH2일 수 있다. n은 1~9일 수 있다. X 각각은 독립적으로
일 수 있다.
R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 또한, R1 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, Y는 H2이고, 카로티노이드 유조체는 구조 (X)를 갖는다.
특정 구체예에서, Y는 O이고, 카로티노이드 유조체는 구조 (XI)를 갖는다.
하나의 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (XII)를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2일 수 있다. 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, Y는 H2이고, 카로티노이드 유도체는 구조 (XIII)를 갖는다.
특정 구체예에서, Y는 O이고, 카로티노이드 유도체는 구조 (XIV)를 갖는다.
몇몇 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (XV)를 갖는 디숙신산 에스테르 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 화학적 화합물은 구조 (XVI)를 갖는 디숙신산 에스테르 카로티노이드 유도체 (XV)의 디소듐염을 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 화학적 화합물은 공-항산화제, 특히 카로티노이드와 커플링된 하나 이상의 비타민 C(L 아스코르브산) 유사체와 함께 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예는 카르복실산 및/또는 카로티노이드(예, 구조 (XVII))와 커플링된 비타민 C의 카복실레이트 유도체를 포함할 수 있다.
Carbohydr. Res. 1978, 60, 251-258는 EQN. 5.에 나타낸 아스코르브산의 C-6에 산화를 개시한다.
몇몇 구체예는 카로티노이드와 커플링된 비타민 C 및/또는 비타민 C 유도체를 포함할 수 있다. 비타민 C는 에테르 결합(예, 구조 (XVIII))를 통하여 커플링될 수 있다.
몇몇 구체예는 카로티노이드와 커플링된 비타민 C 디숙시네이트 유도체(예, 구조 (XIX))를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예는 공-항산화제와 결합돈 카로티노이드 및/또는 카로티노이드 유도체, 특히 비타민 C 및/또는 비타민 C 유도체의 용액 또는 약제학적 제제를 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 약 2:1의 비율의 비타민 C : 카로티노이드를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 카로티노이드(예, 아스탁산틴)는 에테르 결합을 형성하는 비타민 C와 커플링될 수 있다. 에테르 결합은 EQN.1으로 Mitsunobu 반응을 사용하여 형성될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 비타민 C는 선택적으로 에스테르화될 수 있다. 비타민 C는 C-3 위치(예, EQN. 2)에서 선택적으로 에스테르화될 수 있다. J. Org. Chem.. 2000, 65, 911-913는 1차 알코올과 함께 비보호 아스코르브산의 C-3 위치에 선택적인 에스테르화를 개시하고 있다.
몇몇 구체예에서, 카로티노이드는 비타민 C와 커플링될 수 있다. 비타민 C는 EQN 3 및 4에 나타낸 아세틸을 형성하면서, C-6, C-5 디올 위치에서 카로티노이드와 커플링될 수 있다.
몇몇 구체예에서, EQN.6에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 글리옥실레이트 링커와 커플링될 수 있다. Tetralaedron 1989,22, 6987-6998는 유사한 아세탈 형성을 개시한다.
몇몇 구체예에서, EQN.7에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 글리옥실레이트 링커와 커플링될 수 있다. J. Med. Chem. 1988, 31, 1363-1368는 글리옥실산 클로라이드를 개시한다.
몇몇 구체예에서, EQN.8에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 포스페이트 링커와 커플링될 수 있다. Carbohydr. Res. 1988, 176, 73-78는 L-아스코르베이트 6-포스파를 개시한다.
몇몇 구체예에서, EQN.9에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 포스페이트 링커와 커플링될 수 있다. Carbohydr. Res. 1979, 68, 313-319는 비타민 C의 6-브로모 유도체를 개시한다. Carbohydr. Res. 1988, 176, 73-78는 포스페이트와 비타민 C의 6-브로모 유도체의 반응을 개시한다.
몇몇 구체예에서, EQN.10에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 포스페이트 링커와 커플링될 수 있다. Med Chez. 2001, 44, 1749-1757 및 J. Med Chem. 2001, 44, 3710-3720는 유한 염기성 조건하에서, 알릴클로라이드 유도체와 포스페이트를 포함하는 친핵체와의 반응을 개시한다.
몇몇 구체예에서, EQN.11에 나타낸 바와 같이, 카로티노이드는 수 용해성 부위(예, 비타민 C)에 포스페이트 링커와 커플링될 수 있다. 비타민 C는 1차 알코올과 함께 비보호 아스코르브산의 C-3에서 선택적인 에스테르화를 사용하여 카로티노이드에 커플링될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 화학적 화합물은 카로티노이드(예, 구조 (XX))와 커플링되어, 하나 이상의 아미노산(예, 글리신) 및/또는 아미노산 유도체(예, 리신 염산 염)를 포함하는 카로티노이드 유도체를 포함할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 다음을 포함할 수 있다:
하나의 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 자연발생 카로티노이드로부터 합성될 수 있다. 카로티노이드는 도 2의 구조 2A-2E를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 하나 이상의 알코올 치환기를 포함하는 자연발생 카로티노이드로부터 합성될 수 있다. 다른 구체예에서, 카로티노이드 유도체는 하나 이상의 알코올 치환기를 포함하는 자연발생 카로티노이드로부터 합성될 수 있다. 합성은 단일 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 합성은 카로티노이드 유도체의 단일 기하 이성질체를 생성할 수 있다. 합성/합성 서열은 부모 카로티노이드에서 수행되는 이전의 정제 또는 분리를 포함할 수 있다. 예는 부모 카로티노이드가 아스탁산틴인 3S, 3S' 모든-E 카로티노이드 유도체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 합성 서열은 카로티노이드 및/또는 치환기 전구체의 다양한 기능을 보호하고, 이어서 탈보호를 포함할 수 있다. 알코올은 염기와 함께 탈프러톤될 수 있다. 탈프로톤 알코올은 우수한 이탈기를 갖는 치환 전구체와 반응할 수 있다. 염기는 예를 들면 디메틸아미노피리딘과 같은 당업자에게 공지인 어떠한 비-친핵성 염기를 포함할 수 있다. 탈프로톤 알코올은 이탈기를 대체하면서 치환기 전구체와 반응하는 친핵성 물질로서 작용할 수 있다. 이탈기는 cl, Br, tosyl, brosyl, mesyl 또는 trifyl기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들은 단지 사용할 수 있는 몇가지 이탈기의 예이며, 더 많은 것이 알려져 있고 당업계에서는 주지일 것이다. 몇몇 구체예에서, 이탈기에 의존하여, 알코올을 탈프로톤화할 필요가 없을 것이다. 다른 구체예에서, 이탈기는 내부에 존재하고, 카로티노이드 유도체의 최종 구조에 포함될 수 있고, 비-제한 예가 무수물 또는 시클릭 에테르를 포함할 수 있다. 예를 들면, 탈프로톤 알코올은 숙신산 무수물과 반응할 수 있다. 구체예에서, 아스탁산틴의 2숙신산 에스테르는 더욱 2나트륨염으로 전환될 수 있다. 설명된 특정 구체예의 몇몇 제조를 취한 합성 서열의 예들이 실시예 부분에 설명되어 있다. 하기의 실시예는 카로티노이드 유도체의 제조를 위한 합성 서열의 일반적인 비-제한 예이다.
26-1
허혈-재관류(I/R) 상해: 병리생리 특성
허혈성 심근의 재관류는 허혈에 의해 생긴 상처를 악화시키는 위험 조직의 중요한 세포 및 국소 변화를 유도한다. 특히, 혈관 및 미세 혈관 상처, 내피 장애, 급속 세포 사멸 및 과립 활성이 이어 발생한다. 혈관 및 미세 혈관 상처는 보체의 활성화, 막 공격 복합체(MAC)를 형성하는 노출 세포상에서 순환 및 국소 C-반응 단백질의 Clq 및 포스포콜린과의 반응과 이어지는 세포사멸 및 증가된 내피세포 통과, 내피세포층과 활성화 백혈구에 영향을 미치므로써 수퍼옥사이드 음이온 발생, 소색전(microemboli), 시토카인 방출(특히 IL-6) 및 IIBIIIA 수용체 활성화와 함께 혈소판의 활성화, 이어서 ADP와 세로토닌의 방출에 기인한다. 내피층 장애는, 장애 내피층에 의한 수퍼옥사이드 음이온의 발생과 함께, 양성 피드백 순환에서 영향받은 내피층에 더욱 상처를 준다. 허혈-재관류는 혈관계의 초기 및 심각한 상해를 유도하고, 이는 더욱 심장 세포(myocyte)의 생존을 손상시킨다. 과립구(Granulocyte) 활성화는 또한 재관류 동안 발생한다. 이 세포계열의 활성화 및 탈과립화는 미엘로퍼옥시다제(MPO), 엘라스타제, 프로테아제 및 산소-유래 라디칼 및 비-라디칼 종(대부분 중요하게는 "호흡 급증" 후의 수퍼옥사이드 음이온, 히포클로라이트, 단일산소 및 과산화수소)의 방출을 유도한다. 산소-유래 및 비-라디칼(예, 단일산소) 종은 허혈 및 재관류와 관련된 대부분의 상처와 관련되며, 지질 과산화는 티오바비툴산 반응물질(thiobarbituric acid reactive substances: TBARS), 말론디알데히드(MDA) 또는 결합된(conjugated) 디엔 형성에 의해 측정되는 바와 같이, 분명히 재관류의 결과인 것으로 보인다. 관상동맥 혁관의 내피층과 심장근육층(myocardium) 자체 모두에 대한 허혈 상해는 여기서 모두 반응성 산소종(reactive oxygen species:"ROS")으로 칭하는 조직에 유해할 수 있는 라디칼과 다른 비-라디칼 산소-유래 종의 생성을 유도하는 조건을 만든다. 인간에서 내피층-기초 잔틴 디히드로게나제-잔틴 옥시다제 시스템은 수퍼옥사이드 음이온의 소스이다. 인간 심장근육층은 이 효소 시스템이 없다. 건강한 조직에서, 효소의 90%가 디히드로게나제(D) 형태로서 존재한다; 이것은 허혈 조직에서 옥시다제(O) 형태로 전환된다. (O) 형태는 관상동맥 내피층에서 전자 수용체로서 산소 분자를 사용하여, 수퍼옥사이드 음이온을 생성한다. 그 다음, 수퍼옥사이드 음이온은 국소 환경에서 추가의 조직 상처를 생성하는 데에 이용된다. 수퍼옥사이드 음이온은 그 자체로는 생물 시스템에서 가장 반응성 또는 파괴적인 라디칼은 아니다. 그러나, 이것은 몇몇 짧은 및 긴 수명의, 더 유해한 라디칼 및/또는 히드록시 라디칼, 과산화수소, 단일산소 및 퍼옥실 라디칼과 같은 ROS의 소스이다. 이와 같이, 이것은 I/R 상처에서 "린치핀(lynchpin)"으로 여겨질 수 있다. 이러한 중요한 산화제를 형성하기 위한 수퍼옥사이드 라디칼의 생물학적 반응은 다음과 같다:
(1) 수퍼옥사이드 음이온은 단일 전자("1가 환원")를 수용하여, 퍼옥사이드(O2 -2)를 생성할 수 있다. 2 프로톤과 결합하여, 퍼옥사이드는 그 다음 과산화수소(H202)를 형성한다. H202는 쉽게 세포막을 통하여 확산하고, 세포질로부처 쉽게 제거될 수 없고, 세포질에서 이것은 세포 성분과 반응하거나, 또는 I/R 상해에서 추가적인 염증 손상과 또한 관련이 있는 핵인자 카파-B (NF-kappa-B)와 같은 중심 염증 연쇄작용(cascades)을 활성화시킬 수 있다.
(2) 수퍼옥사이드 음이온은 전형적으로 그 자신과 반응하여 과산화수소 및 산소를 생성("불균화반응(dismutation)")할 수 있다. 수퍼옥사이드 불균화반응은 자발적이거나 또는 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 효소에 의해 촉매될 수 있고, 그 반응은 산화 SOD의 생성을 유도한다:
2O2 - + 2H+ --> H202 + O2
(3) 수퍼옥사이드 음이온은 환원제로서 작용하고, 금속 양이온에 단일전자("1가 환원")를 부여할 수 있다. 예를 들면, 아래의 2단계 과정에서, 금속철(Fe3+)이 환원되고, 이어서 촉매로서 작용하여 과산화수소를 히드록실 라디칼(HO.)전환시킨다.
O2 - + Fe3+ --> 3O2 + Fe2+(단계 1)
금속철(Fe2+), 환원 금속 양이온은 이어서 과산화수소의 산소-산소 결합의 파괴를 촉매한다. 그 결과, 하나의 히드록실 라디칼과 히드록사이드 이온(HO-)을 생성한다. 반응은 펜톤(Fenton) 반응으로 알려져 있으며, 특히 이온 및/또는 구리 분획화가 결손(일반적으로, 적혈구의 용혈화를 통하여)된 재관류 상해에서 특히 중요하다:
Fe2+ + H202 --> Fe3+ + HO'+ HO- (단계 2)
히드록실 라디칼은 쉽게 세포막을 통과한다. 히드록실 라디칼 손상은 "확산 속도-제한"이며, 즉 손상 받을 수 있는 3차원 거리가 라디칼의 확산 속도와 관련이 있을 수 있다. 히드록실 라디칼은 특히 유독성 ROS이다. 히드록실 라디칼은 유기물질(하기의 반응에서 R로 나타냄)에 첨가할 수 있고, 그 자체가 라디칼인 히드록실화된 부가물(adduct)을 형성할 수 있다. 허혈-재관류 상해의 경우에, 내피세포층과 심근세포막의 다중불포화 지방산(PUFAs)이 특히 히드록실 라디칼 손상에 민감하다:
HO. + R + HOR. (히드록실화된 부가물)
상기의 형성된 부가물은 금속 양이온 또는 산소 분자의 존재하에서 더욱 산화할 수 있다. 그 결과, 산화된, 안정한 산물(들)을 얻는다. 여분의 전자가 처음에, 금속 이온, 두번째로 산소(수퍼옥사이드 형성)에 전달된다. 2개의 부가물 라디칼이 또한 서로 반응하여 산화된, 안정한 교차연결된 산물 플러스 물을 생성할 수 있다. 이것이 막단백질의 산화 과정에 중요하다:
HOR. + HOR. --> R-R + 2H20
또한, 히드록실 라디칼은 이러한 분자로부터 전자를 제거하므로써 유기 기질을 산화할 수 있다:
HO. + R --> R. + OH-
산화 기질(R.)은 라디칼이다. 이러한 라디칼은 사슬 반응에서 다른 분자와 반응할 수 있다.
카로티노이드는 특히 지질-과산화 반응 사슬 파괴에 유효하다. 하나의 예로써, 바닥상태 산소와의 반응은 퍼옥실 라디칼(ROO.)을 생성한다:
R. + 3O2 --> ROO.
퍼옥실 라디칼은 매우 반응성이 높다. 이들은 사슬반응에서 다른 유기 기질과 반응할 수 있다:
ROO. + RH --> ROOH + R.
사슬반응은 PUFAs와 다른 민감한 막지질의 산화 손상에 일반적이다. 산소 소비율의 측정은 사슬반응의 개시 및 진행의 하나의 지표이다. 리포좀 모델 시스템에서 적당한 도즈(dose)의 비-에스테르화, 유리 아스탁산틴이 사슬반응의 억제 및 산소 소비를 완성할 수 있다.
(4) 수퍼옥사이드 음이온은 히드록실 라디칼과 반응하여, 단일산소(102 *)를 형성할 수 있다. 단일산소는 라디칼은 아니나, 심장 생물학적 시스템에서 매우 반응성이 있고, 유해하다. 단일산소는 5'-뉴클레오타이다제와 같은 막결합 단백질의 파괴와 관련이 있고, 아데노신(인간에서 경색 크기의 감소에 유효함)과 같은 혈관 확장 화합물의 국소 농축의 유지 또는 회수에 중요하다:
O2- + HO. --> 1O2 * + HO-
(5) 수퍼옥사이드 음이온은 또한 라디칼 니트릭 옥사이드(NO.)와 반응하여, 퍼옥시니트라이트(OONO-)를 생성할 수 있다. 퍼옥시니트라이트는 매우 반응성이 높고, 생물학적 시스템에서 유해 분자이다.
O2- + NO. --> OONO-
다형핵 백혈구(Polymorphonuclear leukocytes:PMNS), 특히 중성백혈구(neutrophil) 및 활성화 대식세포는 산소-유래 라디칼과 비-라디칼 종의 풍부한 소스이다. 대식세포막에 위치하는 NADPH-옥시다제 시스템이 자극을 유도하는 라디칼의 중요한 소스이다. PMNs와 활성화 대식세포는 "호흡 급증"시 산소를 빠르게 소비하고, 이것을 상당한 양의 단일산소 뿐 아니라, 수퍼옥사이드 음이온 및 이어서 과산화수소로 전환시킨다. PMNs는 또한 하이포클로라이트, 다른 유해 반응성 산소종의 다른 소스이다. 감염시 대식세포 활성에 중요한 반면, 이들 ROS가 국소 영역의 정상 및 손상 숙주세포를 공격하기 때문에, 허혈 및 재관류 동안 국소 환경에서, 세포 손상이 더 발생한다.
중성 백혈구는 특히 실험 경색의 동물 모델에서, 연장 심근 허혈 후의 재관류 동안 산소 라디칼의 주요 소스이다. 많은 이전의 연구가 허혈-재관류 동안 산소 라디칼 형성을 유도한다고 보고하였으나, 생체내의 이러한 라디칼의 소스에 대한 보고는 없으며, 또한 연장 심근 경색의 측면에서 라디칼 발생을 조사한 적이 없다. 중성 백혈구는 이전의 허혈 조직내에서 많은 양 회수되어, 다양한 매개체, 주로 산소 라디칼의 국소 방출에 의하여 손상을 유도하는 것으로 여겨진다. 우선, 재관류 손상 및 강력한 심근 구조에 대한 활성화 중성 백혈구의 기여는 불분명한 상태이다. 라디칼 발생의 혈인성 메커니즘의 저해 없이, 라디칼, 특히 수퍼옥사이드 음이온을 검출하기 위한 방법이 개발되었다.
복개 및 폐개 가슴(open- and closed-chest) 개를 대동맥과 관상정맥동(coronary sinus) 특성분석(Duilio 등, 2001)을 수행하였다. 어떠한 화학물질도 주입하지 않았다. 대신,스핀트랩(spin trap)으로 미리 채운 주사기로 혈액을 뽑아, 전자 상자기성 공명 (electron paramagnetic resonance:EPR)로 분석하였다. 관상동맥 폐색 90분후, 산소 라디칼의 경심(transcardiac) 농도가 재흐름 후 10분에 몇배 증가하였고, 적어도 1시간 동안 상당히 증가된 채로 남아 있었다. 라디칼, 특히 수퍼옥사이드 음이온은 대개 중성 백혈구에서 유래된다. 이들 라디칼은 (1) 중성 백혈구 NADPH-옥시다제 저해제 및 (2) 중성 백혈구의 CD18-결합 물질에 대한 단일클론 항체(R15.7)의 투여 이후에 뚜렷히 감소하였다. 첫번째 간섭은 중성 백혈구 호흡 급증을 감소시키도록 디자인되었고, 두번째는 재관류 상해의 부위(들)로 중성 백혈구가 모이는 것을 감소시키도록 디자인되었다. 라디칼 발생의 감소는 단일클론 항체(R15.7)에 의한 라디칼 발생의 감소는 또한 상당히 더 작은 경색 크기와 동시에 비-재흐흠 영역이 감소하는 것과 관련이 있었다. 처음에는, 활성화 중성 백혈구가 연장 허혈 이후 생체내 재관류 심장에서 주요한 산화제의 소스였다고 알려졌고, 이러한 현상은 오래 지속되었고, 항-중성 백혈구 간섭이 효과적으로 재관류 동안에 산소 라디칼의 경심 농도 증가를 예방하였다. 실험 경색에 관한 이러한 동물 모델에서, 관상동맥 폐색에 앞서 사전에 존재하는 병상의 부족이 중성 백혈구의 회수 및 I/R 상해에 대한 활성화의 기여가 과잉 강조될 수 있다; 실제로, 인간 동맥경화증의 상황에서, "위험 영역"에서 활성화 대식세포 및 활성화 T-림프구가 또한 I/R 상해에 실질적으로 기여한다.
허혈이 영향 지역의 세포에서 ATP의 소모를 야기한다. 일반적으로 건강한 조직에서 진행된 전자들의 약 5%가 "누수(leak)"되는 미토콘드리아 전자 운반 사슬의 수준에서, 부분-환원 산소종(특히, O2-)의 누수는 호흡 사슬이 크게 감소될 때, 더 선호된다. 이것은 우선 허혈 동안에 발생한다. 국소 세포 환경에서의 네트(net) 효과는 항-산화제부터 전-산화제까지의 레독스(redox) 상태의 균형에서 하나의 비결이고, 전-산화제는 동시에 세포의 손상을 더이상 일으키지 않고 추가의 라디칼 공격(들)을 덜 흡수할 수 있다.
허혈-재관류 상해의 예방: 이전의 동물 및/또는 인간 시험에 사용된 약제
다음의 화합물들은 동물 모델 또는 제한된 인간 시도에서, 급성 심근경색(AMI) 동안에 허혈-재관류 상해의 감소 및/또는 심근 구조를 위한 치료제로서 평가되어 왔다.
* 수퍼옥사이드 디스뮤타제(및 유도체 또는 의사제(mimetics))
* 카탈라제
* 글루타티온 및 글루타티온 퍼옥시다제
* 잔틴 옥시다제 저해제
* 비타민 B, C, E(및 유도체)
* 칼슘 길항제
* ACE 저해제
* 설피드릴 티올 화합물(특히, N-아세틸시스테인)
* 철 킬레이트(desferioxamine)
* 항-염증제(예, ibuprofen)
* 포스포크레아틴
* N-2-머캅토프로피오닐 글리신(MPG)
* 프로부콜(및 유도체)
* 멜라토닌
* 조효소 Q-10
인도의 Singh 및 공동작업자에 의한 독창적인 연구는 급성 심근 경색을 나타내는 인간 환자들이 내생 항산화제가 결핍되었고, 항산화제 칵테일 및/또는 조효소 Q-10(강력한 지용성 항산화제) 단일치료법으로의 보충이 후-AMI 30일째에 전통적인 힘든 임상 종말점(심장 전체의 사멸 및 비치명적인 재경색과 같은)에서 심근 구조 및 향상 모드를 성취하는 데 유용하다는 것을 밝혔다. AMISTAD 시험이 3개의 별도의 환자군에서 심근 구조제로서 아데노신의 유용성을 나타내었다. RheothRxTM(유동제(rheological agent))가 또한 인간 시럼에서 구조제로서 유효하였으나, 2차 신장 독성 때문에 포기되었다. 가장 최근에는, Medicure, Inc.가 듀크 임상 연구소와의 공동작업에서 소단계 II 파일롯 연구에서 심근 구조을 위한 비타민 B 유도체의 유용성을 밝혔다. 따라서, I/R 상해에 관한 이전의 리뷰에서 밝혀진 "이행(translational)" 문제(인간 임상 효능에 대한 동물 모델의 실험 경색에서의 효능)가 이제는 더 잘 이해된다. 그러나, 어떠한 제제도 구조제로서 특히 인간용도로서 승인된 것은 없기 때문에, 상업 수단의 기회가 여전히 남아있다.
심근 허혈-재관류 상해 치료의 타이밍
상기한 바와 같이, 급성 심근 경색의 초기 재관류(우선 약리 또는 외과적 재관류)는 허렬때문에 세포사멸을 멈추나, 역설적으로 산화제 메커니즘에 의해 가장 가능성이 있는 상해를 더 야기한다. Horwitz 등(1999)은 57마리의 개에서 항산화제가 허혈 90분 및 다음의 재관류 48시간 동안 재관류 상해를 예방하기 위한 치료 농도로 존재하여야 하는 기회 수단을 밝혔다.
시험에서 통계분석은 경색 크기 차이에 책임이 있는 그룹 멤버쉽의 성분을 확인하는 데에 촛점을 맞추었고, 치료의 지속이 주요 결정인자였다는 것을 밝혔다. 만약 재관류의 처음 1시간내의 어느 시간에 시작되면, 3시간 이상 또는 3시간의 주입이 경색 크기를 뚜렷히 감소시켰다. Duilio 등(2001)은 퍼옥실 라디칼 사슬 반응의 산소 소비가 재관류 10분 후에 시작하고, 라디칼 활성이 개 모젤에서 적어도 재관류 처음 1시간동안 증가한 채로 남아있다는 것을 밝히므로써, 이 조직을 더 분류하였다. Singh 등(1996)은 이전에 인간 환자에서 심근 구조 및 힘든 임상 종말점(비치명적인 재관류, 사망)의 완화가 평균 후-MI 13시간에 항산화제 치료를 개시하고, 28일 동안 지속하는 것이 가능하였다는 것을 밝혔다. 따라서, 부과용량(loading dose)으로서 투여될 수 있고, 결정적인 초기 후-AMI 기간(0~24시간) 동안 혈장에서 분해되도록 허용될 수 있기 때문에, 긴 반감기를 갖는 혈장 항산화제가 특히 이러한 세팅에 적합할 수 있다. 경구 투여 카로티노이드의 혈장 반감기는 잔토필(astaxanthin, capsanthin, lutein 및 zeaxanthin를 포함하는 "산화된" 카로티노이드)에 대하여 약 21시간 부터 카로틴(lycopene과 같은 "탄화수소" 카로티노이드)에 대하여 222시간 까지이다. 인간 연구에서 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및 이것을 의사제에 대해, Horwitz 등(1999)에 의한 시험에서 혈장 항산화제의 반감기(7분) 대 잔토필에 대한 반감기인 거의 21시간과 카로틴에 대한 반감기인 거의 9일에 있어서의 중요한 차이는, 인간에서 AMI에서 카로티노이드에 의한 I/R 상해에 대해 강력한 심보호 및 약리역학 이점을 강조한다.
재관류 상해에서 항산화제의 결정적인 평가: 인간 연구
비타민 A, C, E 및 β-카로틴의 평균 수준이 Singh 등(1994)에 의해 수행된 연구에서 대조군 환자와 비교시, NMI를 나타내는 환자에서 유의적으로 감소되었다. 지질 퍼옥사이드가 AMI 환자에서 유의적으로 증가되었다. AMI와 비타민의 저혈장 수준 사이의 역관계는 이들 환자에서 흡연 및 당료병을 위해 조절한 후에 중요한 것으로 남아있다. 유사하게, AMI 환자 38명이 Levy 등(1998)에 의해 연구되었고, 비슷한 연령의, 건강한 대조군 환자와 비교시 비타민 A, E 및 β-카로틴의 수준이 유의적으로 감소되었다. 혈전용해 후에, 지질 과산화 반응 산물이 치료받은 환자의 혈청에서 유의적으로 증가되었다. 혈전용해 치료는 또한 혈장 비타민 E 수준을 유의적으로 감소시켰다. 이들 연구는 AMI에 적용시, 항산화제 비타민의 혈청 수준이 급성 관상 이벤트를 수행중인 환자에서 감소될 것임을 의미한다. 급성 세팅에서 항산화제 화합물로의 약리 간섭이 항산화제 비타민과 총 신체 항산화제 상태에서의 결핍을 치료할 수 있을 지도 모른다.
CVD의 1차 및/또는 2차 예방의 세팅에서, 항산화제로의 전망있는 인간 간섭 시험이 유사하게 제한되나, 많이 성공적이었다. 5개의 최근 인간 연구중 4개가 심장질환 위험 및 합병증 비율을 감소시키는 데에 비타민 E의 유효성을 강하게 지지하고 있다. 중요한 신장 질환 환자에서, 말기 신장 질환 연구에서 심혈관 질환의 항산화제로의 2차 예방이 800IU/1일의 천연소스 비타민 E를 투여받은 환자에서, 비치명적인 MI에서 70% 감소를 나타내었다. 유사하게, 여기서 언급된 바와 같이, 많은 제제가 인간에서 심근 구조 응용에 성공적으로 적용되어 왔다.
IHR 상해를 억제 또는 완화시키기 위한 급성 세팅에서, 저분자량의 화합물을 혈관내 전달하는 것은 자체의 면역원성을 평가하는 것이 필요할 것이다. 화합물의 빠른 주입에 대해 다른 부작용이나 주사형(transfusion-type)의 발생이 극소화되어야 한다. 분자량 1000Da 미만의 화합물, 예로써 아스피린, 프로게스테론, 아스탁산틴은 담체와 복합되어 있지 않는다면, 면역원성이 없을 것이다. 분자량이 1000~6000Da(예로써, 인슐린 및 ACTH)까지 증가하기 때문에, 화합물이 면역원성이 있거나 또는 없을 수 있다. 분자량이 6000Da 이상이면, 화합물은 면역원성이 있을 가능성이 있다. 또한, 지질은 담체화 복합되어 있지 않으면, 면역원성이 거의 없다. 잔토필 카로티노이드로서 아스탁산틴은 천연 형태세어 매우 지용성이다. 이것은 또한 작은 크기(597Da)이다. 따라서, 주입가능한 아스탁산틴 구조 유사체는 올바른 제제에서 면역원성이 낮은 경향이 있고, 특히 현재의 치료 지침에 바람직한 화합물이다.
부정맥(Arrhythmia)의 예방: 이전의 동물 시험에서 사용된 약리제
Gutstein 등(2001)에 의해 수행된 연구는 심근육층에서 컨넥신 43(connexin 43)을 발현할 수 있는 유전적으로 변형된 마우스[Cx43 conditional knockout(CKO) 마우스]를 평가하였다. Gutstein 등은 정상적인 심장 구조 및 수축성 능력에도 불구하고, Cx43 CKO 마우스가 분명히 자발적인 심실 치명 빈맥(tachycardia)으로 부터 갑작스런 심장 사망을 일정하게 일으키는 것을 발견하였다. 이러한 데이터는 심장 전자 안정성을 유지하는 데에 갭연결 채널, 특히 컨넥신 43의 결정적인 역할을 지지한다. 카로티노이드에 의해 유되될 수 있는 컨넥신 43은 인간조직에서 가장 널리 발현되는 컨넥신이다. 따라서, 카로티노이드 및 카로티노이드 구조 유사체가 빈맥의 치료에 유용할 수 있다.
암의 예방: 이전의 동물 시험에서 사용된 약리제
주로 동물 모델에서, 카로티노이드가 암의 예방 및 치료에 가능한 치료적 가치가 있는지 평가되어 왔다. 이전에, 카로티노이드의 항산화제 성질이 카로티노이드 및 이들의 암예방에의 사용에 대한 연구의 촛점이었다. Bertram 등(1991)에 의해 수행된 연구는 비록 카로티노이드가 항산화제였지만, 이 특정 성질이 암 화학예방제로서 이들의 활성에 책임이 있는 주요한 인자인 것으로 여겨지지 않았다는 사실을 지적하였다. 그러나, 카로티노이드의 활성은 갭 연결 신호를 상향조절하는 이들의 능력과 매우 상관관계가 있다는 것을 발견하였다. 갭 연결부가 성장-억제 정상 세포에 의해 생기는 항증식 신호를 위한 회로로서 작용한다는 것이 추정되었다. 카로티노이드에 의해 유도될 수 있는 컨넥신 43은 인간 조직에서 가장 널리 발현되는 컨넥신이다. 따라서, 컨넥신 43의 상향조절이 카로티노이드가 인간 및 다른 동물에서 암의 화학예방에 유용한 메커니즘일 수 있다. 그리고, 최근에, Nishino 등 (2003)에 의한 인간 연구는, 만성 경구 투여에 의한 카로티노이드 칵테일(10mg 리코펜, 5mg 각각 α- 및 β-카로틴)이 일본에서 고위험 간경변 환자의 간세포 종양의 화학예방에 유효함을 밝혔다. 간에서 더 극적으로 축적되는 더 강력한 암-화학예방 카로티노이드(아스탁산틴과 같은)가 특히 유용한 구체예일 것이다.
허혈-재관류 상해, 간질환, 빈맥 및 암의 치료를 위한 카로티노이드의 사용
여기서, "억제" 및 "완화"이란, 일반적으로 질환의 부정적인 결과의 예방 및/또는 감소를 의미한다. 따라서, 여기서 설명된 방법 및 조성은 급성 및 만성 (예방)양상 모두로서 가치가 있을 수 있다.
여기서, "허혈-재관류 상해" 란, 일반적으로 이전의 허혈조직(만성 또는 급성 허혈)의 재산화 유래의 병리현상을 의미할 수 있으며, 동맥경화 및 혈전 색전 혈관증 및 관련 질환을 포함한다. 특히, 심근경색, 질식, 말초혈관질환, 정맥 또는 동맥 경색, 기관 이식조직, 관상동맥 통과 이식 수술, 결피경관관상동맥성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty) 및 심혈관 심실세동(cardiovascular arrest) 및/또는 사망을 포함하는 주요 질환 및 경과가 포함되나, 이들의 개인 병리에서 허혈 조직의 재관류를 포함하는 다른 병리과정에 한정되는 것으로 여겨지지는 않는다.
여기서, "빈맥"이란, 일반적으로 심실성 빈맥(sinus arrhythmia), 조기박동,방실 차단(heart block), 심방 세동(atrial fibrillation), 심방조동(atrial flutter), 심실성 빈맥(ventricular tachycardia), 심실 세동(ventricular fibrillation), 교대맥(pulsus alternans) 및 발작성 빈맥증(paroxysmal tachycardia)을 포함하는 심장박동의 정상 리듬의 변화를 의미한다. 여기서, "심장 빈맥"이란, 일반적으로 심장 속도 또는 심장 리듬의 비정상으로 나타나는 심장의 전자적 활성의 방해를 의미할 수 있다. 빈맥은 심혈관 질환, 특히 허혈 심장 질환과 가장 일반적으로 관련이 있다.
여기서, "암"이란, 일반적으로 세포의 비조절, 비정상 성장 특징을 의미할 수 있다. 특히, 암은 발암물질-개시 및 발암물질-형질전화된 세포를 포함하는 질환상태의 조직을 의미할 수 있다.
여기서, "카로티노이드 구조 유사체"란, 일반적으로 카로티노이드 및 이것의 생물학적으로 활성의 구조 유사체를 의미할 수 있다. 전형적인 유사체는 생물학적으로 유용하고, 관련 기능과 등가의 또는 향상된 분자를 포함하나, 상기 기능은 부모 화합물과 구조적으로 다르다. 부모 카로티노이드는 문헌에서 설명된 600 이상의 자연발생 카로티노이드, 및 이들의 입체- 및 기하- 이성질체로부터 선택된다. 이러한 유사체는 스페이서(링커)를 포함 또는 불포함하며, 에스테르, 에테르, 카보네이트, 아마이드, 카바메이트, 포스페이트 에스테르 및 에테르, 설페이트, 글리코시드 에테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
여기서, "하나 이상의 카로티노이드 구조 유사체의 상승 조합물"이란, 일반적으로 유도체로서 또는 용액 및/또는 제제 상태의, 하나 이상의 다른 카로티노이드 구조 유사체 또는 공-항산화제와 조함된 어더한 카로티노이드 구조 유사체를 포함하는 어떠한 조성물일 수 있다.
여기서, "대상"이란, 일반적으로 모든 포유류, 특히 인간을 의미할 수 있다.
여기서, "투여"란, 일반적으로 원하는 목적을 달성하는 어떠한 수단에 의해, 약제 또는 처방전이 필요없는 약물(over-the-counter:OTC) 또는 영양의약물질(nutraceutical) 조성물의 투여를 의미할 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구(parenteral), 피하, 정맥내, 관상동맥내, 직장(rectal), 근육내, 복막내, 피부(transdermal) 또는 구강 루트를 포함할 수 있다. 선택적으로 또는 동시에, 투여는 경구 루트에 의할 수 있다. 투여되는 양(dosage)은 수용체의 연령, 건강, 체중 및 질환상태, 동반 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과의 성질에 달려있다. 허혈-재관류 상해의 억제를 위해 여기에 설명된 어떠한 기술이 또한 간 질환, C형 간염 감염을 포함하는 비제한적인 예의 억제 또는 완화에 적용될 수 있다. 허혈-재관류 상해의 억제 및/또는 완화를 위해 여기에 설명된 어떠한 기술이 또한 빈맥의 억제 및/또는 완화에 적용될 수 있다. 허혈-재관류 상해의 억제 및/또는 완화를 위해 여기에 설명된 어떠한 기술이 또한 암의 억제 및/또는 완화에 적용될 수 있다.
하나의 구체예는 대상에게 카로티노이드 구조 유사체 단독 또는 조합물을 투여하여, 허혈-재관류 상해의 발생이 억제 및/또는 완화되는 것을 포함할 수 있다. 카로티노이드 구조 유사체는 수용성 및/또는 분산성 유도체일 수 있다. 카로티노이드 유도체는 자연 발새의 카로티노이드의 수 용해성을 실질적으로 증가시키는 어떠한 대체물을 포함할 수 있다. 카로티노이드 유도체는 부모 카로티노이드의 항산화제 특성을 보유 및/또는 향상할 수 있다. 카로티노이드 유도체는 부모 카로티노이드의 비독성을 보유할 수 있다. 카로티노이드 유도체는 대상에게 투여시, 부모 카로티노이드에 비하여 생물유용성이 증가할 수 있다. 부모 카로티노이드는 자연발생적일 수 있다.
다른 구체예는 대상에게 하나 이상의 카로티노이드 구조 유사체의 상승 조합으로 구성된 조성물을 투여하여, 허혈-재관류 상해의 발생이 감소되는 것을 포함할 수 있다. 조성물은 "라세미(racemic)"(즉, 강력한 입체이성질체형의 혼합물)일 수 있다. 또한 약제학적으로 허용가능한 담체(예, 인간 혈청 알부민)와 조합하여 카로티노이드 구조 유사체로 구성된 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 하나의 구체예에서, 카로티노이드 구조 유사체가 용매중의 인간 혈청 알부민(즉, HSA)과 복합될 수 있다. HSA는 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 조성물은 원하는 목적을 달성하는 데에 유효한 양으로, 1.0g 이하의 하나 이상의 다른 카로티노이드 구조 유사체 및/또는 공-항산화제와 조합된, 1.0g 이하의 특정 카로티노이드 구조 유사체의 모든 조성물을 포함 할 수 있다. 개인 대상마다 필요량이 다양한 반면, 각 성분의 최적의 범위의 유효량의 결정은 당업계에 공지이다. 일반적으로, 카로티노이드 구조 유사체는 포유류, 특히 인간에게, 허혈-재관류 상해 치료대상의 포유류 또는 인간의 체중을 참고로 하여, 경구로 5~100mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 카로티노이드 구조 유사체는 포유류 또는 인간에게, 재관류 상해 치료대상의 포유류 또는 인간의 체중을 참고로 하여, 비경구로 5~500mg/1일의 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 약 100mg의 카로티노이드 구조 유사체가 허혈-재관류 상해를 치료 또는 예방하기 위하여 경구 또는 비경구로 투여된다.
단위 경구투여량은 약 0.25mg~약 1.0g, 또는 약 5~25mg의 카로티노이드 구조유사체를 포함할 수 있다. 단위 비경구투여량은 약 25mg~1.0g, 또는 25mg~500mg의 카로티노이드 구조유사체를 포함할 수 있다. 단위 경관투여량은 약 25mg~1.0g, 또는 25mg~100mg의 카로티노이드 구조유사체를 포함할 수 있다. 단위 투여량은 격일로, 하루에 일회 또는 그 이상, 초회 투여량(loading dose) 또는 단회 투여형태(bolus)로 투여하거나, 또는 통상적으로 허용되거나, 당업자에게 자명한 생화학적 대용 지표물질 또는 임상적 종말점에 따라, 용량을 조절하여 투여한다.
카로티노이드 구조유사체를 화학물질 자체로 투여하는 것에 더하여, 이 물질들을, 적절하며, 약제학적으로 허용되는, 담체, 보존제, 부형제, 및 카로티노이드 구조유사체를 약제학적으로 사용하는 일련의 과정들에 도움을 주는 보조제를 포함하는 약제학적 제제의 일부로서 투여할 수도 있다. 이 제제에 있어서, 이들 제제는 특히 경구적으로 투여할 수 있고, 정제, 연질캅셀, 약용드롭스(lozenges), 제피정(dragees), 및 캅셀의 바람직한 형태로 할 수 있으며, 또한 좌제와 같이 직장투여할 수도 있고, 적절한 투여 용액으로 하여 주사 또는 경구투여할 수 있는데, 이들 제제들은 상기의 부형제류와 같이 사용하여, 유사한 생체이용성을 제공하는 용량 범위로 제제화될 수 있다.
약제학적 제제류는 본 분야의 당업자에게 알려진 방식대로 제조될 수 잇는데, 예컨대, 통상적인, 혼합(mixing), 과립화(granulating), 제피정 제조(dragee-making), 연질캅셀의 캅셀화(softgel encapsulation), 용해(dissolving), 추출(extracting), 또는 동결건조과정(lyophilizing processes)이 그것이다. 따라서, 경구용의 약제학적 제제는 활성화합물을 고상 및 반고상의 부형제, 및/또는 항산화제 및 적절한 보존제를 혼합하여 제조될 수 있다. 선택적으로, 얻어진 혼합물을 분쇄 또는 프로세싱한다. 적절한 보조제를 첨가한 후, 과립상으로 얻어진 혼합물을 사용할 수 있고, 필요하거나 원하는 경우에는, 정제, 연질캅셀, 약용드롭스, 캅셀 또는 제피정으로 얻을 수도 있다.
적절한 부형제는 당류(saccharides)(예컨대, 락토오스, 수크로오스, 또는 만노오스), 당알코올류(예컨대, 만니톨 또는 솔비톨), 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘포스페이트류(예컨대, 트리칼슘포스페이트 또는 칼슘하이드로겐포스페이트)와 같은 충전재로 할 수 있다. 결합제에 더하여 전분페이스트(예컨대, 메이즈(maize) 또는 콘 스타치, 밀전분, 쌀전분, 감자전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈)와 같은 것을 사용할 수 있다. 붕해제로는 카복시메틸-전분, 크로스링크된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그 염(예컨대, 소디움알기네이트) 등(예컨대, 상기에 언급된 전분류)을 첨가할 수 있다. 보조제는, 상기의 모두와, 플로우조절제(flow-regulating agents) 및 활택제(예컨대, 실리카, 탈크, 스테아린산 또는 마그네슘스테아레이트 또는 칼슘스테아레이트와 같은 그 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜, 또는 PEG)이다. 제피정의 핵을 적절하게 코팅하는데, 원한다면, 위액에 견딜 수 있는 코팅으로 할 수 있다. 소프트 젤라틴 캅셀(연질캅셀, "softgels") 을 적절하게 코팅하는데, 통상적으로, 젤라틴 및/또는 적절한 식용 색소를 포함한다. 동물성 성분이 없고 순수한 젤라틴 캅셀은, 본원에 기술된 구체예에서 사용시 및 소비시의 광범위한 유용성으로 인하여 특히 적합하다. 이러한 목적으로, 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수도 있는데, 이것에는 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및/또는 티타늄디옥사이드, 래커용액 및, 디메틸설폭시드(DMSO), 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 에탄올, 또는 다른 적절한 용매 및 공용매(co-solvents)를 포함하는 적절한 유기용매 또는 용매의 혼합물이 함유되어 있다. 위액에 견디는 코팅을 제조하기 위하여, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액을 사용할 수 있다. 염료 또는 색소를 정제 또는 제피정 코팅 또는 연질캅셀에 첨가할 수 있는데, 이는, 예컨대 식별을 위해서, 또는 활성 약물의 약용량의 혼합을 특징짓기 위해서, 또는 임상 또는 기타 연구에서 사용되는 캅셀 내용물을 인지하지 못하게 하기 위해서 사용된다.
경구용으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제는 젤라틴으로 만든 푸쉬-핏(push-fit) 캅셀, 젤라틴과 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만들어진 연질의 열성봉합(thermally-sealed) 캅셀을 포함한다. 푸쉬-핏 캅셀은, 예컨대, 락토오스와 같은 충전재. 전분류와 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘스테아레이트와 같은 활택제, 및 통상적으로 안정화제 및/또는 보존제가 혼합된 과립의 형태에 활성성분을 포함하고 있다. 연질캅셀에서, 활성성분은 미강유 또는 피넛오일 또는 야자유와 같은 적절한 액체에 용해 또는 현탁되어 있다. 다른 구체예에서는 안정화제와 보존제를 첨가할 수 있다.
직장으로 투여가능한 약제학적 제제는, 예컨대, 활성성분이 좌제 기제와 함께 구성되어 있는 좌제를 포함한다. 적절한 좌제 기제는, 예컨대, 천연 또는 합성 트리글리세라이드류, 또는 파라핀 하이드로카본류이다. 또한, 활성성분과 기제가 같이 구성되어 있는 젤라틴 직장 좌제를 사용할 수도 있다. 가능한 기제 물질은, 예컨대, 액상 트리글리세라이드류, 폴리에틸렌글리콜류, 또는 파라핀 하이드로카본류이다.
주사투여를 위한 적절한 제제는, 예컨대, 수용성 염, 에스테르, 카보네이트, 인산에스테르 또는 에테르, 설페이트, 글리코시드에테르 등이 스페이서 및/또는 링커와 함께 활성성분의 수용액이 수용성 또는 수분산성 형태로 된 것을 포함하는데, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁제로서 사용되는 활성 성분의 현탁제는, 특히 근육주사에 적합하다. 적절한 동결건조 용매, 공용매(DMSO 또는 에탄올), 또는 예컨대, 미강유 또는 피넛오일 및/또는 야자유와 같은 지방산, 또는 에틸올레이트와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 트리글리세라이드를 포함하는 기제를 사용할 수 있다. 수성 주사용 현탁액은 예컨대, 소디움카복시메틸셀룰로오스, 솔비톨, 덱스트란, 및/또는 시클로덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수도 있다. 시클로덱스트란(예컨대, β-시클로덱스트란)은 카로티노이드 구조유사체의 주사를 위하여 수용성을 증가시키기 위하여 특별히 사용될 수 있다. 카로티노이드 구조유사체와 난황 포르파티딜콜린(E-PC)의 혼합물을 포함하는 리포좀 제제를 주사용으로 제조할 수 있다. 선택적으로, 현탁제는 예컨대, BHT와 같은 항산화제, 또는 벤질알코올과 같은 보존제를 포함할 수도 있다.
실시예
본 발명을 기술하는 데에 있어서, 도시된 방법으로 제공된 하기의 실시예를 참고로 하면 더욱 쉽게 이해될 것이지만, 이는 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다.
여기에 기술된 화합물의 합성 및 확인을 위하여, 별도로 표시된 것 외에는 시약들은 상업적으로 구매하여 사용하였다. 반응 및 분리를 위한 용매는 시약급이고, 따로 표시된 것 이외에는 정제하지 않고 사용하였다. 하기 반응 전부는 질소(N2) 대기하에서 수행하였고, 직사광선으로부터 보호하였다. "라세미체"인 아스탁산틴(3S,3'S, 메소, 및 3R,3'R가 1:2:1의 비)인 입체이성질체의 혼합물로서 존재)은 디비스 연구소(Divi's Lab., Ltd)(벅톤 스캇, 인도)로부터 구매하였다. "라세미체"인 루테인 및 제악산틴은 인도파인 화학(INDOFINE Chemical Co., Inc.)으로부터 구매하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 유니플레이트 실리카 겔 GF 250마이크론 플레이트로 수행하였다. 인프로세스조절(IPC)을 위한 HPLC 분석은, 알텍 로켓(Alltech RockEt), 플라티늄(PLATINUM)-C18, 100A, 3㎛, 7x53mm, PN 50523; 온도: 25℃; 이동상:(A=물; B=10% 디클로로메탄/메탄올), 40% A/60% B(개시); 선형 농도경사는 8분 이상 100% B까지, 4분 이상 100% 에서 중지, 선형 농도경사는 1분 이상 40% A/60% B까지; 유속: 2.5mL/분; 개시압력: 2050 PSI; PDA 검출 파장: 474nm의 배리안 프로스타 시리즈(Varian Prostar Series) 210 액체 크로마토그래피로 수행하였다. NMR은 브루커 어드밴스(Bruker Advance) 300으로 기록하고, 매스 스펙트로스코피(매스 스펙트로스코피)는 서모피니건(ThermoFinnigan) AQA 스펙트로미터로 수행하였다. LC/MS는 애지런트(Agilent) 1100 LC/MSD VL ESI 시스템; 칼럼: 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 고속 레졸루션(4.6x75mm, 3.5㎛, USUT002736); 온도: 25℃; 초기 압력: 107 bar; 유속: 1.0mL/분; 이동상(% A= 수중 0.025% TFA, % B= 아세토니트릴 중 0.025% TFA); 방법 1(화합물 8-21, 23-27, 30, 31): 70% A/30% B(개시), 단계 농도경사는 5분 이상 50% B까지, 단계 농도경사는 8.30분 이상 98% B까지, 15.20분 이상 98% B에서 중지, 단계 농도경사는 15.40분 이상 30%까지; 방법 2(화합물 28, 29): 70% A/30% B(개시), 단계 농도경사는 4분 이상에서 50% B까지, 단계 농도경사는 7.30분 이상에서 90% B까지, 단계 농도경사는 10.30분 이상에서 98% B까지, 15.20분 이상에서 98% B에서 중지, 단계 농도경사는 15.40분 이상 30%까지; 방법 3(화합물 22): 70% A/30% B(개시), 단계 농도경사는 5분에 50% B까지, 단계 농도경사는 8.30분에 98% B까지, 25.20분 이상에서 98% B에서 중지, 단계 농도경사는 25.40분 이상에서 30%까지; PDA 검출기: 470nm; LRMS: + mode, ESI.
아스탁산틴(2E). HPLC 저류시간: 11.629분, 91.02%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 598(M++2H)(60), 597(M++H)(100); HPLC 저류시간: 12.601분, 3.67%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 597(M++H)(100); HPLC 저류시간: 12.822분, 5.31%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 597(M++H)(100).
루테인(XXX). HPLC 저류시간: 12.606분, 100%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 568(M+)(100).
제악산틴(XXXI). HPLC 저류시간: 12.741분, 100%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 568(M+)(100).
실시예 1: XV(아스탁산틴의 디숙신산에스테르(숙신산모노-(4-{18-[4-(3-카르복시-프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소-시클로헥스1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나에닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소-시클로헥스3-에닐)에스테르))의 합성
아스탁산틴2E(6.0g, 10.05mmol)의 DCM("디클로로메탄")(50mL) 용액에, 실온에서 DIPEA("N,N-디이소프로필에틸아민")(35.012mL, 201mmol), 숙신산 무수물(10.057g, 100.5mmol), 및 DMAP("4-(디메틸아미노)피리딘")(0.6145g, 5.03mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HCl(60mL/10mL)로 퀸칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 농축하여 아스탁산틴디디숙시네이트(XV)(100%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 10.031분, 82.57%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 798(M++2H)(52), 797(M++H)(100); HPLC 저류시간: 10.595분, 4.14%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 797(M++H)(40), 697(100); HPLC 저류시간: 10.966분, 5.68%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 797(M++H)(100), 679(31); HPLC 저류시간: 11.163분, 7.61%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 797(M++H)(38), 679(100), 아스탁산틴 2E는 검출불가.
실시예 2: XVI(아스탁산틴 디숙신산에스테르의 디소디움염(숙신산모노-(4-{18-[4-(3-카르복시-프로피오닐옥시)-2, 6, 6-트리메틸-3-옥소-시클로헥스1-에닐]-3, 7, 12, 16-테트라메틸-옥타데카-1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17-노나에닐}-3, 5, 5-트리메틸-2-옥소-시클로헥스3-에닐)에스테르))의 합성
아스탁산틴의 디숙신산에스테르(2g, 2.509mmol) 및 200mL 에탄올을 질소하의 500mL 둥근-바닥 플라스크에 넣어 실온에서 교반하였다. 소디움에톡시드(340mg, 5.019mmol, 아크로스(Acros) #A012556101)를 한 부분에 고체로서 가하고, 하룻밤 동안 교반시켰다. 다음날, 침전물을 걸러내고, 에탄올 및 메틸렌글클로라이드로 차례로 세척하여 자색의 고체인, 아스탁산틴 디숙신산에스테르의 디소디움염, XVI [1.41g, 67%]를 구하고 건조시키기 위하여 고진공선에 방치하였다.
1H-NMR(메탄올 d 4 ) δ6.77~6.28(14H,M), 5.53(2H, dd, J=12.6, 6.8). 2.68~2.37(8H,M), 2.08~1.88(22H,M), 1.37(6H, s), 1.24(14H, s); 13CNMR(CDCl3) δ 196.66, 180.80, 175.01, 163.69, 144.12, 141.38, 138.27, 136.85, 136.12, 135.43, 132.35, 129.45, 126.22, 124.71, 72.68, 44.09, 38.63, 34.02, 32.34, 31.19, 26.86, 14.06, 13.19, 12.91 ; 매스 스펙트로스코피 +ESI, 819.43 모노소디움염, 797.62 아스탁산틴의 디숙신산에스테르; HPLC 7.41분(99.84%).
실시예 3: 아스탁산틴의 BocLys(Boc)OH에스테르(XXI)의 합성.
HPLC: 칼럼: 워터스 시메트리(Waters SymmEtry) C18 3.5 마이크론 4.6mmx150mm; 온도: 25℃; 이동상:(A= 수중 0.025% TFA; B= MeCN 중 0.025% TFA), 95% A/5% B(개시); 선형 농도경사 12분 이상 100% B까지 , 4분간 중지; 선형 농도경사 2분 이상 95%A/5%B까지; 선형 농도경사 4분 이상 95%A/5%B까지; 유속: 2.5mL/분 ; 검출기파장: 474nm.
아스탁산틴2E(11.5g, 19.3mmol) 및 BocLys(Boc)OH(20.0g, 57.7mmol) 혼합물의 메틸렌클로라이드(500mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10.6g, 86.6mmol) 및 1, 3-디이소프로필카르보디이미드("DIC")(13.4g, 86.7mmol)를 가하였다. 둥근-바닥 플라스크를 알루미늄 호일로 싸고, 그 혼합물을 하룻밤동안 질소하의에서 대기온도에서 교반하였다. 16시간 후, 반응을 HPLC 및 TLC로 미종결시켰다. 1.5 당량의 DMAP 및 DIC를 반응물에 더 가하고, 2시간 후, 반응을 HPLC로 종결시켰다. 그 후, 이 혼합물을 100mL까지 농축하고 백색 고체(1,3-디이소프로필우레아)를 걸러내었다. 여과액을 실리카겔(10%~50% Heptane/EtOAc)을 통하여 프레쉬 크로마토그레피하여, 원하는 생성물을 암적색의 고체(XXI)로서 얻었다(28.2g, >100% 수득율). 1HNMR(DMSO-d 6 ) δ 7.24(2 H, t, J=6.3Hz), 6.78(2 H, d, 5.0Hz), 6.57-6.27(14 H,M), 5.50-5.41(2 H,M), 3.99-3.97(2 H, d, 6.0Hz), 2.90(4 H,M), 2.03(4 H,M), 2.00(6 H, s), 1.97(6 H, s), 1.82(6 H, s), 1.70-1.55(4 H,M), 1.39-1.33(36 H,M), 1.24-1.13(8 H,M), 1.01-0.99(6 H,M), 0.86-0.83(6 H,M). HPLC: 21.3분(24.6%(AUC)); 22.0분(48.1%(AUC)); 22.8분(20.6%(AUC)). TLC(1:1 Heptane/EtOAc: Rf 0.41;Rf 0.5; RF 0.56). LC/MS 분석은 포지티브 보드의 플로우 인젝션을 통하여 애질런트(Agilent) 1100 LC/MSD VL ESI 시스템으로 수행하였다; 이동상:(A= 수중 0.025% TFA; B= MeCN 중 0.025% TFA), 10% A/90% B(개시); 개시 압력: 10 bar; PDA 검출기 470nm. +ESI, m/z=1276.1(M+Na+).
실시예 4: 아스탁산틴의 디라이시네이트에스테르의 테트라하이드로클로라이드염(XX)의 합성
아스탁산틴의 DiBocLys(Boc)에스테르(XXI)(20.0g, 16.0mmol) 및 염산 혼합물의 1, 4-dioxane(4.00 M, 400mL, 1.60 mol, 100 eq) 용액을, 질소 대기하의 대기온도에서 교반하였다. 둥근-바닥 플라스크를 알루미늄 호일로 싸고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반하여, HPLC로 반응을 종결시켰다. 주제의 화합물을 침전시키고 여과하여 채집한 후, 에테르(3x100mL)로 세척하고, 건조하였다(14.7g, HPLC에 의한 순도 92%, 91.6%). 정제하지 않은 고체(crude solid)의 일부(13.5g)를 500mL의 1: 2 메탄올/메틸렌클로라이드 혼합물에 녹이고, 질소하의에서 교반하였다. 그 후, 디에틸에테르(168mL)를 적하하여 가하고, 고체를 침전시키고 여과하여 채취한 다음, 원하는 생성물을 암적색의 고체(8.60g, 63.7% 수득율)로 얻었다. 1HNMR(DMSO-d 6 ) δ 8.65(6 H, s), 8.02(6 H, s), 6.78-6.30(14 H,M), 5.59-5.51(2 H,M), 4.08(2 H,M), 2.77(4 H,M), 2.09-2.07(4 H,M), 2.01(6 H, s), 1.97(6 H, s), 1.90-1.86(4 H,M), 1.84(6 H, s), 1.61- 1.58(8 H,M), 1.37(6 H, s), 1.22(6 H, s). HPLC: 7.8분(97.0%(AUC)); LC/MS 분석은 포지티브 보드의 플로우 인젝션을 통하여 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 고속 레졸루션 4.6x75mm, 3.5마이크론, USUT002736을 겸비한 애질런트(Agilent) 1100 LC/MSD VL ESI 시스템으로 수행하였다; 온도: 25℃; 이동상:(% A= 수 중 0.025% TFA; B= MeCN 중 0.025% TFA), 70% A/30% B(개시); 선형 농도경사는 5분 이상 50% B까지, 선형 농도경사는 7분 이상 100% B까지; 유속: 1.0mL/분; 개시 압력: 108 bar; PDA 검출기470nm. 매스 스펙트로메트리 +ESI, m/z=853.9(M+H+), m/z=875.8(M+Na+) ; LC 4.5분
실시예 5: 아스탁산틴디숙시네이트의 비스-(2-OTBS 아스코르빈산)6-에스테르(XXII)의 합성
HPLC: 칼럼: 워터스 시메트리(Waters SymmEtry) C18 3.5 마이크론 4.6mmx150mm; 온도: 25℃; 이동상:(A=수 중 0.025% TFA, B=아세토니트릴 중 0.025% TFA), 95% A/5% B(개시);선형 농도경사는 5분 이상 100% B까지; 10분간 중지; 선형 농도경사는 2분간 95% B까지; 선형 농도경사는 3분 이상 95% A/5% B까지; 유속: 1.0mL/분; 검출기파장: 474nm.
아스탁산틴디숙시네이트(XV)(20.00g, 25.1mmol)의 600mL 디클로로메탄 교반용액에, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(6.13g, 50.2mmol), 2-O-tert-부틸디메틸실릴(OTBS)아스코르빈산(XXVI)(21.86g, 75.3mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드(EDCI-HC1)(12.02g, 62.75mmol)를 가하였다. 14시간 후, 이 반응혼합물을 실리카겔(1.0 kg 실리카겔, 전개용매 0.5% HOAc/5% MeOH/EtOAc)를 통하여 플레쉬 크로마토그래피하였다. 6~10부를 진공하에서 농축 하여 암적색의 고체(6.47g, 19.2% 수득율, 58% AUC, HPLC에 의한 순도)를 얻었다. 이 정제되지 않은 생성물을 실리카겔(600g 실리카겔, 전개용매 0.25% HOAc/5% MeOH/EtOAc)를 통하여 플레쉬 크로마토그래피하였다. 6~10부를 진공하에서 농축 하여 암적색의 고체(1.50g, 4.4% 수득율, 94.8% AUC, HPLC에 의한 순도)를 얻었다. 1HNMR(CDCl3) δ 11.13(2 H, s), 6.78-6.28(14 H,M), 5.43(2 H, dd, J=12.2, 7.1 Hz), 5.34(2 H, s), 4.78(2 H, d, J=5.4Hz), 4.11-4.07(6 H,M), 2.69-2.65(8 H,M), 2.05-1.97(22 H,M), 1.81(6 H, s), 1.33(6 H, s), 0.92(18 H, s), 0.15(6 H, s), 0.14(6 H, s); HPLC: 13.4분(94.8%(AUC)); 매스 스펙트로스코피-ESI, m/z=1340.6(M-).
실시예 6: 아스탁산틴디숙시네이트의 비스-아스코르빈산 6-에스테르(XIX)의 합성.
아스탁산틴디숙시네이트의 비스-(2-OTBS아스코르빈산)6-에스테르(XXII)(100mg, 0.075mmol)의 THF(5mL) 교반용액에 0℃에서 HF-Et3N(121㎕, 0.745mmol)를 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 유지하였다. 이 반응물을 2.5시간 교반하고, 5mL IPAC 및 5mL 물을 함유하는 분액깔대기에 부어 퀸칭시켰다. 이 수층을 제거하고, 유기층을 물(2x5mL)로 세척하였다. 유기층의 용매를 로터리 증발기를 사용(rotary evaporation)하여 제거하여 암적색의 고체를 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. ;1H-NMR(CDC13) δ 11.12(2 H, s), 8.40(2 H, s), 6.87-6.28(14 H,M), 5.43- 5.32(4 H,M), 4.69(s, 2H), 4.09(s, 4H), 3.99(s, 2H), 2.68-2.50(m, 8H), 2.00-1.76(22 H,M), 1.36-1.19(12 H,M); HPLC 8.9분[80.7%(AUC)]; 매스 스펙트로스코피 +ESI, m/z=1113.2(M+H+).
실시예 7: 아스탁산틴디숙시네이트의 비스-아스코르빈산 6-에스테르의 소디움염(XXIII)의 합성
정제하지 않은 아스탁산틴디숙시네이트의 비스-아스코르빈산 6-에스테르(XIX)(0.075mmol)의 아세톤(5mL) 교반용액에 실온에서 트리에틸오르토포르메이트(62㎕, 0.373mmol)를 가하였다. 이 용액을 15분간 교반한 다음, 소디움2-에틸헥산의 아세톤 용액(93㎕, 0.019mmol, 0.20M)을 적하하여 가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 0℃로 냉각하고, 소디움2-에틸헥산의 아세톤 용액(373㎕ 0.075mmol, 0.20M)으로 다시 처리하였다. 이 반응물을 5분간 교반한 후, 고체상의 물질을 여과하여 채집하고, 아세톤(5mL)으로 세척한 후, 고진공하에서 건조시켜 암적색의 고체(27.8mg, 32.2% 수득율)를 얻었다: HPLC 8.9분[88.2%(AUC)], 매스 스펙트로스코피 +APCI, m/z=1113.3(M+3H-2Na+).
실시예 8: 아스탁산틴디숙시네이트의 디시클로헥실메틸에스테르(XXIV)의 합성
HPLC: 칼럼: 알텍 로켓(Alltech RockEt), 플라티늄(PLATINUM)-CIS, 100 A, 3 AM, 7x53mm; 온도: 25℃; 이동상:(A=수 중 0.025% TFA; B=아세토니트릴 중 0.025% TFA ), 70% A/30% B(개시); 40 초간 중지; 선형 농도경사는 4분 20초 이상 50% B까지; 선형 농도경사는 1분 30초 이상 100% B까지, 4분 40초간 중지; 선형 농도경사는 20초에 70% A/30% B까지; 유속: 2.5mL/분; 검출기파장: 474nm.
25mL의 둥근-바닥 플라크스에 든 아스탁산틴디숙시네이트(XV)(100mg, 0.125mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(6.0mL)의 교반용액에, 세슘카르보네이트(90.0mg, 0.275mmol)를 N2하의 실온에서 가하고 알루미늄 호일로 쌌다. 반응물을 15분 동안 교반한 후, 브로모메틸시클로헥산(52.0㎕, 0.375mmol)을 가하였다. 2일 후에, 반응물에 4mL의 소디움비카르보네이트의 포화 용액을 퀸칭하고, 50mL의 디클로로메탄으로 희석하였다. 희석 용액을 25mL의 물로 2회 세척하고, 무수 소디움설페이트를 사용하여 건조하였다. 유기층 용액을 여과하고 용매를 로터리 증발기를 사용하여 제거하였다. 정제하지 않은 잔류물을 플레쉬 크로마토그래피(10-50% EtOAc/heptane)로 정제하여 암적색의 고체(40.2mg, 32.5% 수득율)를 얻었다: 1H-NMR(CDC13) δ 7.03~6.17(14 H,M), 5.54(2 H, dd, J=12.9, 6.7 Hz), 3.92(4 H, d, J=6.4 Hz), 2.82-2.63(8 H,M), 2.08-1.92(14 H,M), 1.90(6H s, ), 1.75-1.62(14H, s), 1.34-1.20(22H,M); HPLC 8.9분[83.9%(AUC)]; TLC(3:7 EtOAc/heptane: Rf 0.38); 매스 스펙트로스코피 +ESI, m/z=989.6(M+H+).
실시예 9: 2-OTBS-5, 6-이소프로필레딘아스코르빈산(XXV)의 합성
HPLC: 알텍 로켓(Alltech RockEt), 플라티늄(PLATINUM)-CIS, 100 A, 3㎛, 7x53mm, PN 50523; 온도: 25℃; 이동상:(A=수 중 0.025% TFA; B=아세토니트릴 중 0.025% TFA), 90% A/10% B(개시); 선형 농도경사는 4분 이상 30% B까지; 선형 농도경사는 3분 이상 90% B까지, 2분간 중지; 선형 농도경사는 1분 이상 90% A/10% B까지; 그리고 1분간 중지; 유속: 2.5mL/분; 검출기파장: 256nm.
5, 6-이소프로필레딘아스코르빈산(100.0g, 463mmol)의 1.00 L THF의 교반 용액에, tert-부틸디메틸실릴클로라이드(TBSC1)(76.7g, 509mmol)를 실온에서 가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(161mL, 925mmol)을 30분간 이상을 걸려서 가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축하였다. 혼합물을 메틸tert-부틸에테르(MTBE)(1.00 L)에 용해시키고, 분액깔대기상에서 1 M 칼륨카보네이트(1.00 L)로 추출하였다. 수층을 MTBE(1.00 L)로 한번 더 추출하고 수층을 2N HC1을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 수층을 이소프로필아세테이트(IPAC)(1.00L)로 2회 추출하고 농축하여 회백색의 고체(150.4g, 98% 수득율)를 얻었다:1H-NMR(DMSO d 6 ) δ 11.3(1 H, s), 4.78(1 H, d, J=2.0Hz), 4.41-4.36(1 H,M), 4.11(1 H, dd, J=8.4, 7.4Hz), 3.92(1 H, dd, J=8.4, 6.0), 1.24(3 H, s), 1.23(3 H, s), 0.92(9 H, s), 0.14(6H, s); HPLC 5.9분[91.6%(AUC)]; 매스 스펙트로스코피-ESI, m/z=329.2(M-H-).
실시예 10: 2-OTBS 아스코르빈산(XXVI)의 합성
2-OTBS-5, 6-이소프로필레딘아스코르빈산(XXV)(150.4g, 455mmol)의 1.50 L의 디클로로메탄 교반용액에, 질소하의 실온에서 프로판디티올(54.0mL, 546mmol)을 가하였다. 이 용액을 -45℃까지 냉각하고 나서, BF3-OEt2(58.0mL, 455mmol)를 실온에서 적하하여, -40℃가 유지되는 속도로 가하였다. 1시간 후, 이 반응을 HPLC로 종결시켰다. 1.00L의 IPAC 및 500mL의 암모니움클로라이드 포화 용액과 500mL의 물을 함유하는 분액깔대기 내에, 식힌 반응 혼합물을 부어서 반응물을 퀸칭시켰다. 유기층을 농축하여 백색의 고체로 하였다. 프로판디티올을 제거하기 위하여, 고체를 디클로로메탄(250mL)에 2시간 동안 현탁시키고 헵탄(1.00 L)을 가하여 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에서 500mL까지 농축하였다. 이 혼합물을 여과하고, 진공하에서 건조하여, 백색의 고체(112.0g, 85% 수득율)를 얻었다.:1H-NMR(DMSO d 6 ) δ 11.0(1 H, s), 4.89(2 H, s), 4.78(1 H, d, J=1.2Hz), 3.82-3.80(1 H,M), 3.45-3.42(2 H,M), 0.923(9 H, s), 0.14(6H, s); HPLC 4.9분[92.0%(AUC)]; 매스 스펙트로스코피-ESI, m/z=289.0(M-H-).
실시예 11: 아스탁산틴의 비스-디메틸포스페이트에스테르(XXVII)의 합성
HPLC: 워터스 시메트리(Waters SymmEtry) C18, 3㎛, 4.6X150mm, WAT200632, 온도: 25℃; 이동상:(A=물; B=10% DCM/MEOH), 10% A/90% B(개시); 선형 농도경사 9분 이상 100% B까지, 11분 이상 100% B 중지, 선형 농도경사 1분 이상 10% A/90% B까지; 유속: 1.0mL/분 ; 검출기파장: 474nm.
아스탁산틴 2E(500mg, 0.84mmol) 및 메틸이미다졸(0.50mL, 6.27mmol) 혼합물의 메틸렌클로라이드 용액에, 37℃에서 디메틸브로모포스페이트(2M, 5.04mL)(Ding, 2000)를 가하였다. 24시간 후에, 이 반응을 HPLC로 종결시키지 않고, 디메틸브로모포스페이트(2M, 5.04mL)를 가하였다. 48시간 후에, 이 반응을 HPLC로 종결시키지 않고 디메틸브로모포스페이트(2M, 5.04mL)를 가하였다. 72시간 후에, 이 반응을 HPLC로 종결시켰다. 이 반응물을 메틸렌클로라이드(20mL)로 희석하고, 물(20mL)로 퀸칭시켰다. 이 층을 분리하고, 수층을 다시 20mL의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 합치고, 진공하에서 농축하여, 2.69g(>100% 수득율)을 얻었다. 1H-NMR(CDC13) δ 6.58-6.14(14 H,M), 5.05-4.95(2 H,M), 3.91-3.60(12 H,M), 2.11-2.04(4 H,M), 2.04-1.92(12 H,M), 1.85(6 H, s), 1.26(6 H, s), 1.15(6 H, s). HPLC: 4.29분(86.7% AUC)). 이동상: A= 수 중 0.025% TFA; B= 아세토니트릴 중 0.025% TFA), 10% A/90% B(개시); PDA 검출기474nm. +ESI, m/z=813.62(M+1).
실시예 12: 아스탁산틴의 BocProOH에스테르(XXVIII)의 합성.
LC/MS 분석: 조르박스 이클립스(Zorbax Eclipse) XDB-C18 고속 레졸루션 4.6x75mm, 3.5㎛, USUT002736을 겸비한 애질런트(Agilent) 1100 LC/MSD VL ESI 시스템으로 수행하였다; 온도: 25℃; 이동상:(%A=수 중 0.025% TFA; %B=아세토니트릴 중 0.025% TFA), 70% A/30% B(개시); 선형 농도경사 5분 이상 50% B까지, 선형 농도경사 3분 이상 98% B까지, 17분 동안 98% B에서 중지; 유속: 1.OmL/분 ; 개시 압력: 108 bar; PDA 검출기 470nm, 373nm, 214nm. LRMS: + mode, ESI.
아스탁산틴 2E(5.00g, 8.38mmol) 및 BocProOH(10.8g, 50.3mmol)의 혼합물의 메틸렌클로라이드(500mL) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(6.14g, 50.3mmol) 및 1, 3-디이소프로필카르보디이미드(DIC)(7.79mL, 50.3mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 질소하의, 대기온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 16시간 후, 이 반응을 TLC로 종결시켰다. 그 후, 이 혼합물을 농축하고 건조한 후, 정제하지 않은 잔류물을 100mL의 디에틸에테르로 현탁화하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 그 여과액을 실리카겔(Et2O)을 통하여 플레쉬 크로마토그래피하여, 원하는 생성물을 암적색 고체(8. 56g, >100% 수득율)로 얻었다. LC: 17.5분[23.1% (AUC)]; 18.2분[45.1% (AUC)]; 19.4분[22.0% (AUC)]. TLC(3:2 EtOAc/헥산: Rf 0.51; Rf 0.55; RF 0.59). MS+ESI, m/z=1013.8(M+Na+).
실시예 13: 아스탁산틴의 디플로리네이트에스테르의 디하이드로클로라이드 염(XXIX)의 합성.
디에틸에테르(130mL) 및 EtOH(48.9mL, 838mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 -78℃까지 냉각하였다. 아세틸클로라이드(82.0mL, 838mmol)를 30분 이상 걸려서 이 냉각 혼합물에 적하하여 가하였다. 이 반응물을 냉탕으로부터 꺼내어, 실온으로 서서히 따뜻해지도록 두었다. 플라스크의 내용물을 아스탁산틴의 DiBocPro에스테르(XXVIII)(8.31g, 8.38mmol)와 교반용 바가 있는 별도의 둥근-바닥 플라스크에 부었다. 이 플라스크를 알루미늄 호일로 싸고, 반응물을 질소하의 대기온도에서 하룻밤동안 교반하였다. 16시간 후에, 반응을 LC로 종결하였다. 주제의 화합물을 침전시키고, 여과하여 채집한 후, 에테르(3x100mL)로 세척하고 건조하였다(6.37g, 88.0% 정제전 수득율, 75.2% LC에 의한 순도). LC: 8.00분[75.2%(AUC)]. MS +ESI, m/z=791.7(M+H+).
실시예 14: 루테인디숙시네이트(XXXII)의 합성
루테인(XXX)(0.010g, 0.018mmol)의 DCM(2mL)용액에 실온에서 DIPEA(0.063mL, 0.360mmol), 숙신산 무수물(0.036g, 0.360mmol), 및 DMAP(0.021g, 0.176mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 그 시점에 반응물을 DCM으로 희석하여, 함수/1M HCl(6mL/1mL)으로 퀸칭한 후, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 루테인디숙시네이트(XXXII)(93.09%)를 얻었다; HPLC 저류시간: 11.765분, 93.09%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 769(M+)(24), 651(100), 및 루테인은 검출불가.
실시예 15: 제악산틴의 숙신산에스테르(XXXIII, XXXIV)의 합성.
제악산틴(XXXI)(0.010g, 0.018mmol)의 DCM(2mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(0.063mL, 0.360mmol), 숙신산 무수물(0.036g, 0.360mmol), 및 DMAP(0.021g, 0.176mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 이 시점에서 반응물을 DCM으로 희석하여, 함수/1M HCl(6mL/1mL)로 퀸칭한 후, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 다음을 얻었다: 제악산틴모노숙시네이트(XXXIII)(2.86%) HPLC 저류시간: 12.207분, 2.86%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 669(M++H)(53), 668(M+)(100), 제악산틴디숙시네이트(XXXIV)(97.14%) HPLC 저류시간: 11.788분, 67.42%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 792(M++Na)(42), 769(M+)(73), 651(100); HPLC 저류시간: 13.587분, 11.19%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 792(M++Na)(36), 769(M+)(38), 663(100); HPLC 저류시간: 13.894분, 18.53%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 769(M+)(62), 663(77), 651(100), 및 제악산틴은 검출불가.
실시예 16: 아스탁산틴의 아코니틴산에스테르(XXXV, XXXVI)의 합성.
아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol)의 DCM/DMF("N,N-디메틸포름아미드")(4mL/2mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(0.878mL, 5.04mmol), 시스-아코니틴산 무수물(0.2622g, 1.68mmol), 및 DMAP(0.4105g, 3.36mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 그 시점에 반응물을 DCM으로 희석하여, 함수/1M HCl(20mL/3mL)으로 퀸칭한 후, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 아코니틴산 모노에스테르(XXXV)(13.25%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 10.485분, 4.95%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 777(M++Na+2H)(57), 623(100); HPLC 저류시간: 10.722분, 8.30%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 777(M++Na+2H)(6), 709(100), 아코틴산디에스테르(XXXVI)(27.67%) HPLC 저류시간: 9.478분, 15.44%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 933(M++Na+2H)(10), 831(100); HPLC 저류시간: 9.730분, 12.23%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 913(M++4H)(4), 843(100), 및 아스탁산틴(44.40%).
실시예 17: 아스탁산틴의 시트르산에스테르(XXXVII, XXXVIII)의 합성.
시트르산(0.5149g, 2.86mmol)의 DCM(8mL) 현탁액에, 실온에서 DIPEA(1.167mL, 0.6.70mmol), DIC(0.525mL, 3.35mmol), DMAP(0.4094g, 3.35mmol) 및 아스탁산틴(0.200g, 0.335mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 시트르산모노에스테르(XXXVII)(26.56%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.786분, 17.35%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 773(M++3H)(14), 771(M++H)(100); HPLC 저류시간: 9.989분, 9.21%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 773(M++3H)(50), 771(M++H)(100), 시트르산디에스테르(XXXVIII)(7. 81%) HPLC 저류시간: 8.492분, 3.11%(AUC);  LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 968(M++Na)(75), 967(100), 946(M++H)(37); HPLC 저류시간: 8.708분, 2.43%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 968(M++Na)(95), 946(M++H)(100); HPLC 저류시간: 8.952분, 2.27%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 946(M++H)(19), 500(100), 및 아스탁산틴(21.26%).
실시예 18: 아스탁산틴의 디메틸아미노부티르산 모노에스테르(XXXIX)의 합성.
4-(디메틸아미노)-부티르산하이드로클로라이드(0.2816g, 1.68mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 현탁액에, 실온에서 DIPEA(0.878mL, 5.04mmol), HOBT("1-히드록시벤조트리아졸")- H20(0.3094g, 2.02mmol), DMAP(0.4105g, 3.36mmol), 및 아스탁산틴(0.100g, 0.168mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 4-(디메틸아미노)부티르산모노에스테르(XXXIX)(24.50%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.476분, 20.32%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 732(M++Na)(13), 729(100); HPLC 저류시간: 9.725분, 4.18%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 732(M++Na)(50), 729(100), 및 아스탁산틴(61.21%).
실시예 19: 아스탁산틴의 글루타치온모노에스테르(L)의 합성.
환원된 글루타치온(0.5163g, 1.68mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 현탁액에, 실온에서 DIPEA(0.878mL, 5.04mmol), HOBT-H2O(0.3094g, 2.02mmol), DMAP(0.4105g, 3.36mmol), DIC(0.316mL, 2.02mmol), 및 아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 글루타치온모노에스테르(L)(23.61%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.488분, 16.64%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 886(M+)(13), 810(54), 766(100); HPLC 저류시간: 9.740분, 3.57%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 886(M+)(24), 590(78), 546(100); HPLC 저류시간: 9.997분, 3.40%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 886(M+)(25), 869(85), 507(100), 및 아스탁산틴(68.17%).
실시예 20: 아스탁산틴의 타르타르산디에스테르(LI)의 합성.
(L)-타르타르산(0.4022g, 2.68mmol)의 DCM/DMF(5mL/5mL) 현탁액에, 실온에서 DIPEA(1.167mL, 0.6.70mmol), HOBT-H2O(0.5131g, 3.35mmol), DMAP(0.4094g, 3.35mmol), 및 아스탁산틴 2E(0.200g, 0.335mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 타르타르산디에스테르(LI)(18.44%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.484분, 14.33%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 884(M++Na+H)(100), 815(72), 614(72); HPLC 저류시간: 9.732분, 4.11%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 883(M++Na)(100), 539(72), 및 아스탁산틴(67.11%).
실시예 21: 아스탁산틴디숙시네이트의 솔비톨모노에스테르(LII)의 합성.
아스탁산틴디숙시네이트(XV)(0.200g, 0.251mmol)의 DMF(10mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(1.312mL, 7.53mmol), HOBT-H2O(0.4610g, 3.01mmol), DMAP(0.6133g, 5.02mmol), 및(D)-솔비톨(0.4572g, 2.51mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 솔비톨모노에스테르(LII)(3.52%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.172분, 3.52%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 984(M++Na)(28), 503(100), 및 아스탁산틴디숙시네이트(91.15%).
실시예 22: 아스탁산틴디숙시네이트의 솔비톨디에스테르(LIII)의 합성.
아스탁산틴디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 용액에 실온에서 DIPEA(0.656mL, 3.76mmol), HOBT-H2O(0.2313g, 1.51mmol), DMAP(0.3067g, 2.51mmol), DIC(0.236mL, 1.51mmol), 및(D)-솔비톨(0.2286g, 1.25mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여, 솔비톨디에스테르(LIII)(44.59%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 8.178분, 11.58%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 1148(M++Na)(40), 545(100); HPLC 저류시간: 8.298분, 33.01%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 1148(M++Na)(20), 545(100), 및 아스탁산틴디숙시네이트 검출불가.
실시예 23: 아스탁산틴의 몰폴린카바메이트(LIV, LV)의 합성.
아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(0.878mL, 5.04mmol), DMAP(0.4105g, 3.36mmol), 및 4-몰폴린카르보닐클로라이드(0.196mL, 1.68mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 하기를 얻었다. 4-몰폴린모노카바메이트(LIV)(33.17%) HPLC 저류시간: 11.853분, 29.01%(AUC);  LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 710(M+)(100); HPLC 저류시간: 13.142분, 1.37%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 710(M+)(100); HPLC 저류시간: 13.383분, 2.79%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 710(M)(100), 4-몰폴린 디카바메이트(LV)(33.42%) HPLC 저류시간: 12.049분, 29.71%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 824(M++H)(54), 823(M+)(100); HPLC 저류시간: 13.761분, 1.29%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 823(M++H)(100), 692(75); HPLC 저류시간: 14.045분, 2.42%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 823(M+)(100), 692(8), 및 아스탁산틴(22.10%).
실시예 24: 아스탁산틴의 만니톨모노카보네이트(LVII)의 합성.
아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol)의 DCM(4mL) 용액에 0℃에서 DIPEA(0.585mL, 3.36mmol), 및 1,2,2,2-테트라클로로에틸클로로포르메이트(0.103mL, 0.672mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 0℃ 에서 2시간, 실온에서 1.5시간 교반하고 나서, 그 시점에서 (D)-만니톨(0.3060g, 1.68mmol), DMF(3mL), 및 DMAP(0.2052g, 1.68mmol)을 반응물에 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수(20mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 만니톨모노카보네이트(LVII)(10.19%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.474분, 10.19%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 827(M++Na)(50), 804(MF)(25), 725(58), 613(100), 및 아스탁산틴(53.73%).
실시예 25: 아스탁산틴의(디메틸아미노)부티르산디에스테르(LVIII)의 합성.
4-(디메틸아미노)부티르산하이드로클로라이드(0.2816g, 1.68mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 현탁액에, 실온에서 DIPEA(0.878mL, 5.04mmol), DMAP(0.4105g, 3.36mmol), HOBT- H20(0.3094g, 2.02mmol), DIC(0.316mL, 2.02mmol), 및 아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여(디메틸아미노)부티르산디에스테르(LVIII)(77.70%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 7.850분, 56.86%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 824(M++H)(64), 823(M+)(100); HPLC 저류시간: 8.443분, 3.87%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 823(M+)(5), 641(20), 520(100); HPLC 저류시간: 9.021분, 16.97%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 824(M++H)(58), 823(M+)(100), 및 아스탁산틴은 검출불가.
실시예 26: 아스탁산틴의 벤질모노에테르(LIX)의 합성.
아스탁산틴 2E(0.100g, 0.168mmol) 및 벤질브로마이드(0.400mL, 3.36mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 용액에, 0℃에서 KHMDS("칼륨비스(트리메틸실릴)아미드")(6.72mL; 톨루엔 중 0.5M, 3.36mmol)를 가하였다. 이 반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 두었다. 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 벤질모노에테르(LIX)(15.06%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 12.705분, 15.06%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 686(M+)(93), 597(100), 및 아스탁산틴(67.96%).
실시예 27: 아스탁산틴의 만니톨모노에테르(LX)의 합성.
아스탁산틴 2E(0.200g, 0.335mmol)의 DCM(15mL) 용액에, 실온에서 48% HBr(LOmL) 및 물(30mL)을 가하였다. 수층을 DCM으로 추출하고 합쳐진 유기층을 Na2S04로 건조시키고 농축하여, 아스탁산틴의 브로마이드 유도체를 암적색 오일로 얻었다. 정제하지 않은 브로마이드의 DCM/DMF(6mL/6mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(1.58mL, 9.09mmol), DMAP(0.3702g, 3.03mmol), 및(D)-만니톨(0.5520g, 3.03mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여, 만니톨모노에테르(LX)(4.40%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.479분, 4.40%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 783(M++Na)(64), 710(66), 653(100), 및 아스탁산틴(79.80%).
실시예 28: 아스탁산틴디숙시네이트의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄모노아미드(LXI)의 합성.
아스탁산틴디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(0.653mL, 3.75mmol), DMAP(0.3054g, 2.50mmol), HOBT-H2O(0.2297g, 1.50mmol), 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(0.1514g, 1.25mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 트리스(히드록시메틸)아미노메탄모노아미드(LXI)(4.40%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 9.521분, 3.50%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 923(M++Na)(36), 900(M+)(80), 560(100); HPLC 저류시간: 9.693분, 0.90%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 923(M++Na)(11), 813(33), 500(100), 및 아스탁산틴디숙시네이트(84.34%).
실시예 29: 아스탁산틴디숙시네이트의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄디아미드(LXII)의 합성.
아스탁산틴디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)의 DCM/DMF(3mL/3mL) 용액에, 실온에서 DIPEA(0.653mL, 3.75mmol), DMAP(0.3054g, 2.50mmol), HOBT-H2O(0.2297g, 1.50mmol), DIC(0.235mL, 1.50mmol), 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(0.1514g, 1.25mmol)을 가하였다. 이 반응혼합물을 실온에서 36시간 교반하고, 그 시점에서 DCM으로 희석한 후, 함수/1M HC1(20mL/3mL)로 퀸칭하고 나서, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 트리스(히드록시메틸)아미노메탄디아미드(LXII)(66.51%)를 얻었다. HPLC 저류시간: 8.086분, 19.34%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 1026(M++Na)(22), 1004(M++H)(84), 1003(M+)(100), 502(83); HPLC 저류시간: 8.715분, 47.17%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대적 강도): 1004(M++H)(71), 1003(M+)(100), 986(62), 및 아스탁산틴디숙시네이트(18.61%).
DIPEA(0.653mL, 3.75mmol), DMAP(0.3054g, 2.50mmol), HOBT-H2O(0.1914g, 1.25mmol) 및 (-)-아데노신(0.3341g, 1.25mmol)을 상온에서 DCM/DMF(3mL/3mL)의 아스탁산틴 디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 48시간동안 교반하였고, 이때 반응은 DCM으로 희석하였으며, 식염수/1M HCL(20mL/3mL)로 억제하고, DCM으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층은 응축하여 아데노신 모노에스테르(LXIII)(21.13%)HPLC 반응시간:9.005분., 2.43%(AUC); LRMS(ESI)m/z(상대 세기): 1047(M++H)(36), 1046(M+)(57), 524(100); HPLC 보유시간: 9.178분., 10.92%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대 세기): 1047(M++H)(80), 1046(M+)(100), 829(56), 524(94); HPLC 보유시간: 9.930분., 7.78%(AUC); LRMS(ESI)m/z(상대 세기): 1046(M+)(100), 524(34), 및 아스탁산틴 디숙시네이트(58.54%)를 생산하였다.
실시예 31: 아스탁산틴 디숙시네이트의 말토오스 디에스테르(LXIV)의 합성
DIPEA(0.653mL, 3.75mmol), DMAP(0.3054g, 2.50mmol), HOBT-H2O(0.2297g, 1.50mmol), DIC(0.235mL, 1.50mmol), 및 (D)-말토오스-H2O를 상온에서 DCM/DMF(3mL/3mL)의 아스탁산틴 디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 36시간동안 교반하였고, 이때 반응은 DCM으로 희석하였으며, 식염수/1M HCL(20mL/3mL)로 억제하고, DCM으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층은 응축하여 말토오스 디에스테르(LXIV)(25.22%)HPLC 반응시간:7.411분., 12.53%(AUC); LRMS(ESI)m/z(상대 세기): 1468(M++Na)(18), 1067(16), 827(100); HPLC 보유시간: 7.506분., 12.69%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대 세기): 1468(M++Na)(52), 827(76), 745(100) 및 아스탁산틴 디숙시네이트(22.58%)를 생산하였다.
실시예 32: 아스탁산틴 디숙시네이트의 레스베라톨 에스테르(LXV, LXVI)의 합성
DIPEA(0.653mL, 3.75mmol), DMAP(0.3054g, 2.50mmol), HOBT-H2O(0.2297g, 1.50mmol), DIC(0.235mL, 1.50mmol) 및 레스베라톨(0.2853g, 1.25mmol)을 상온에서 DCM/DMF(3mL/3mL)의 아스탁산틴 디숙시네이트(XV)(0.100g, 0.125mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반하였고, 이때 반응은 DCM으로 희석하였으며, 식염수/1M HCL(20mL/3mL)로 억제하고, DCM으로 추출하였다. 상기 결합된 유기층은 응축하여 레스베라톨 모노에스테르(LXV)(1.12%)HPLC 반응시간:10.039분., 1.12%(AUC); LRMS(ESI)m/z(상대 세기): 1009(M++2H)(18), 1007(M+)(21), 637(100); 레스베라톨 디에스테르(LXVI)(60.72%)HPLC 보유시간: 10.324분., 15.68%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대 세기): 1217(M+)(28), 1007(100), 609(69), 504(85): HPLC 보유시간: 10.487분, 29.26%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대 세기); 1218(M++H)(80), 1217(M+)(100), 609(60); HPLC 보유시간; 10.666분., 15.78%(AUC); LRMS(ESI) m/z(상대 세기): 1218(M++H)(84), 1217(M+)(100), 609(71), 및 검출할 수 없는 아스탁산틴 디숙시네이트(22.58%)를 생산하였다.
아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(XVI)의 수용해성에 대한 엄격한 검사
총 30mg의 샘플(1:2:1의 비로 입체이성질체 3S,3'S, 메소 및 3R,3R'의 전체-트랜스 혼합물과 같은 아스탁산틴의 디숙시네이트 유도체)을 15mL 글래스 원심분리 튜브에 살균-필터된(0.2μM Millipore??) 디이온화(DI)수 2mL에 가하였다. 상기 튜브를 알루미늄 호일로 싼 다음 상기 혼합물을 2시간 동안 혼합하고, 3500rpm으로 10분동안 원심분리하였다. 상기 수용액은 0.45미크론 PVDF 일회용 필터장치로 필터링하였다. 1mL 부피의 여과액을 DI수로 희석하고, 신선한 샘플로부터 준비된 4점 칼리브레이션 커브를 사용하여 480nM에서 용액의 농도를 측정하였다. 상기 희석한 것을 고려하여, 상기 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 포화용액의 농도는 8.64mg/mL였다.
질병의 예방 및/또는 완화에 관한 실험적 데이타
양이온 생성능력의 대비:비에스테르화 유리 아스탁산틴 및 아스탁산틴 디숙시네이트 디에시드를 사용한 섬광분해
도 27 및 도 28은 트리플릿 형성의 섬광분해 후 스펙트럼 분석 및 얻어진 비에스테르화 유리 아스탁산틴 및 아스탁산틴 디숙시네이트 디에시드 유도체의 카로티노이드 양이온기의 상태를 나타낸다. 카로티노이드 양이온기의 형성은 산화방지제로서 새로운 유도체의 강력한 생물리적 작용의 수단이다. 만약 유도체가 비에스테르화 유리 아스탁산틴의 항산화제 작용을 보유하고 있다면, 이전에 첨부된(즉, 선행자료) 아스탁산틴의 치료적인 목적은 최소한 단일체 산소 소멸, 지질 과산화, 사슬-파괴 및/또는 직접적인 라디칼 제거를 포함하는 새로운 유도체라고 논리적으로 생각해낼 수 있다.
방사 카로티노이드(car)는 직접적으로 카로티노이드 트리플릿(3car)을 만들어내지 못하고 광증감제를 필요로 하였다. 이번 실험에서, 니트로나프탈린(NN)이 광증감제로서 사용되었다. 방사 후에 흥분된 증감제(NN*)는 증감제 트리플릿(3NN)을 형성하였다. 3NN이 카로티노이드를 만나면, 3NN과의 에너지 및 전자 교환 반응이 일어난다. 상대적으로 안정한 3car및 카로티노이드 양이온 라디칼(car+)은 특징적인 흡수밴드에 의하여 검출되었다. 비극성용매(예컨대, 헥산)는 3car의 형성을 촉진하고, 많은 극성용매(알코올, 물)은 car+의 형성을 촉진하였다. 증감제(NN*)의 음이온 라디칼은 낮은 흡수 계수 때문에 전형적으로 보이지 않는다.
A. 아스탁산틴 디석시닉 에시드(astaCOOH)의 스펙트럼
아세토니트릴(MeCN), 감광제 NN에서 astaCOOH의 일시적인 흡수스펙트럼
스펙트럼상의 음의 피크는 NN 및 astaCOOH의 기초상태 고갈을 의미하였다. 550nm에서의 양의 피크는 COOH 트리플릿의 생성을 나타내고; 850nm에서의 양의 피크는 astaCOOH 양이온기의 형성을 나타낸다. 3car는 보다 빨리 붕괴되었다. 15μs 후, 3car의 절반이 사라지고, 50μs후, 3car는 남아있지 않는다. car+는 이 시간프레임 동안에는 안정하다.
B. 참고 화합물에 대한 스팩트럼[비에스테르화 유리 아스탁산틴(asta)].
아세토니트릴(MeCN), 감광제 NN에서 asta의 일시적인 흡수스펙트럼
asta의 스펙트럼은 astaCOOH와 거의 동일하다. 50μs후, 3car는 사라져버린다. car+는 이 시간프레임 동안에는 안정하다. astaCOOH 및 asta의 흡수스펙트럼에서 음 및 양의 피크는 포개질 수 없다.
섬광분해 결과에 관한 간략한 논의
섬광분해실험동안 디에시트 디숙시네이트 아스타크산탄 유도체(astaCOOH) 및 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴(asta) 사이에 작은 차이가 나타난다. 섬광분해 실험에서 astaCOOH는 asta처럼 행동하였다. 따라서, 숙신산으로 유리 아스탁산틴을 에스테르화 하는 것은 광분해 특성 및 양이온기 주기를 변화시키지 않는다. 양쪽 화합물들은 섬광분해 실험동안 광안정하였다. 상기 아스탁산틴의 디숙시네이트 유도체는 아스탁산틴의 강력한 항산화 특성을 가지고, 에스테르화된 상태에서 활성을 갖는다. 따라서 이 유도체에 대한 2중 상의 기 제거 활성의 유용한 특성을 비교하면, 치료수단으로서 프로약물가 아니라 "연성"약물(조정된 값으로 활성)로 고려할 수 있다.
컨넥신 43 단백질 표현의 유도
세포배지법, 웨스턴 블라팅, 정량적인 농도계측 분석, 및 총 단백질 평가가 Rogers et al.(1990)에 상세하게 기재되어 있고, Bertram(1999)에 수정되어 제시되어 있다. 간략하게는, 2% 송아지 혈청을 포함하는 미디어를 갖는 4mL 세포 배지 시스템에서 다음 화합물들로 쥐의 배아섬유아세포 CH3/10T1/2 를 처리하였다.
1. 아세톤[컨넥신 43 조절증가(4mL에서 4㎕)]에서 TTNPB[p-(E)-2-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)프로페닐 벤조산]10-8M
2. 10-5M(4mL에서 40㎕)에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/H2O
3. 10-6M(4mL에서 4㎕)에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/H2O
4. 10-7M(1:10 희석 및 4mL에서 4㎕)에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/H2O
5. 10-5M(4mL에서 40㎕)에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 H2O/에탄올[EtOH]화합물
6. 10-6M(4mL에서 4㎕)에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 H2O/EtOH 화합물
7. 살균 H2O 대조구(4mL에서 40㎕)
8. 살균 H2O/EtOH 대조구(4mL에서 20㎕ EtOH, 20㎕ H2O)
9. 미디어 대조구(4mL)
테스트 화합물과 제한용액으로 96시간 배양 한 다음 세포들을 수학하였다. 모든 미디어 용액은 색이 같지만, 10-5 농도의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염로 처리한 다음에는 본질적으로 오렌지-래드로 바뀐다. TTNPB로 처리한 세포들은 광학현미경으로 심장세포와 다른 증거인 줄무늬가 드러나고, 이는 상기 세포배지시스템에서 기대되던 결과이다. 세포의 수확 및 펠레팅 후에 10-5 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 용액을 포함하던 튜브들은 밝은 붉은색이다. 10-6 희석튜브는 분홍색이다. 다른 색의 카로티노이드에 대한 선행자료에서, 이는 테스트 화합물의 세포적인 흡수에 대한 본질적인 증거이다.
세포들이 놓여지고, 각 50㎍의 단백질이 10%의 폴리아크릴아미드 겔상에서 전기영동되었다. 그리고나서 상기 겔은 니트로셀룰로오스 필터로 옮겨진다. 총 단백질은 쿠마시 블루 염색으로 분석되었다(도 29; 6,7 및 9번째 줄이 겔 전환에 부차적으로 희미해지고, 정량적 비교에는 포함되지 않는다[도 31]). 웨스턴 블라팅은 항-코낵신 43 항체로 처리하고, 바이오레드 이메이져상에서 HRP 화학발광을 행하였다. 원래의 겔은 한번 교반한 다음, 시각화 하기 전에 웨스턴 블라팅을 2번 더하였다. 결과는 레인 8 대조구(EtOH/H2O)로 표준화되고, 이는 대조군 상황(테스트 화합물 없음)에서 컨넥신 43 단백질의 배경 구조적인 표현을 정의하였다. 양적인 대조구들 및 테스트 화합물들에 의한 상대적인 컨넥신 43 유도에 관한 결과는 하기 도 31에 나타내었다.
Cx43 결과에 관한 간략한 논의
시험된 모든 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 유도체 물질들은 물 및 에탄올/물 대조구(도 31)상에 구조적으로 표현되는 레벨상에서 컨넥신 43 단백질 표현을 유도하였다. 참인 측정효과 없이 5개의 분리 테스트 상황에서 컨넥신 43 단백질 발현을 검출할 가능성(널 가정 대조구 μ1=처리수단 μ2)은 25분에 1 또는 p=0.03이다. 물에서 제제된 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염는 각각의 테스트 조건(10-5 부터 10-7M)에서 컨넥신 43 단백질 발현을 유도하였다. 테스트된 가장 낮은 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/물 조합에서의 감소는 유도된 반응에서 용량-의존성을 보여준다. 미디어에서 최종 에탄올 농도가 0.5%인 단일 실험 조건에 상대적인 유도는 증가하였다. 이 결과는, 수용액에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 결집을 감소시키는 것으로 알려진 것과 같이, 이 제제의 생활성 증가를 제시하고 있다. 물에서 농도가 10-7보다 크고, 에탄올/물에서는 10-5보다 큰 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 용액은 양적 TTNPB 대조군 보다 높은 유도 레벨을 보여준다. TTNPB는 10-8M에서 96시간 타임 포인트 에서 코넥신 43 발현의 유도에 효과적인 매우 강력한 레티노이드이다.
쥐 섬유아세포에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염에 의한 세포간 갭정션간 커뮤니케이션(GJC)의 유도
쥐 섬유아세포의 불명화 세포주에서 갭정션간 커뮤니케이션(GJC)을 유도하는데 있어서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 능력을 산정하기 위한 일련의 실험들이 있었다. 연구는 다음과 같다:
(1)기능적인 수준에서
단일층 배지에서 융합성 세포들간은 염색 전환의 증가에 의하여 세포/세포 커뮤니케이션의 측정
(2)분자 수준에서
컨넥신 43(Cx43)단백질의 발현을 유도하는 이러한 화합물들의 능력을 측정하는 것에 의하여. Cx43은 GJC를 허용하는 이러한 섬유아세포에서 세포간 체널의 구조적인 단위이다.
(3)세포 수준에서
인접한 세포들과 직접 접촉하는 세포막 부근의 Cx43 면역활성 플라그의 수 및 크기를 증가시키는 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 능력을 보여주는 것에 의하여.
(1)커뮤니케이션 분석.
실험들은 쥐 배아 섬유아세포 C3H/10T 1/2 세포들간의 갭정션의 세포간 커뮤니케이션(GJC)을 향상시키기 위하여 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염[전체-트랜스아이소머들, S,S', meso, 및 R,R'의 1:2:1의 통계적인 혼합물]의 능력을 측정하기 위하여 행하여졌다. 이러한 효능은 이미 발암물질-유도된 신생물질 변형을 억제하기 위한 카로티노이드의 효능과 비교되었었다(Zhang, 1992). 게다가, 심장근세포간 Cx43-매개된 정션간 커뮤니케이션은 동시 수축을 유지하고, 심부정맥을 막는 신호들의 전달을 초래하였다(Peter, 1995).
정션간 투과성은 이전에 기재되었던 바와 같이 개별적인 병류세포들로 형광성 염색약 루시퍼 엘로우 CH(Sigma, St. Louis, MO)를 미세주입하는 것에 의하여 분석하였다. 간단하게, C3H/10T 1/2 세포의 병류세포들은 (1)1:2 에탄올/물(EtOH/H2O) 제제에 녹아있는 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(1×10-5M); (2)양성적 대조구로서 테트라히드로퓨란에 용해되어 있는 합성 레티노이드, TTNPB(1×10-8M); 또는 (3)음성적 대조구로서 세포들을 처리하는 1:2 EtOH/H2O로 4일간 처리되었다. 단일 세포들은 형광성 염색약 루시퍼 엘로우 10%용액이 로드된 미세주입바늘(Eppendorf, Hamburg, Germany)을 사용한 상 대비 렌즈 및 압력주입 하에서 각각의 디쉬의 단일 세포들을 확인할 수 있었다. 상기 바늘은 원격 미세조작기 및 세포 및 기압 진동방지 테이블상에 설치된 망원경을 통하여 제어되었다. 루시페르 엘로우의 성공적인 주입은 UV광을 통한 간단한 발광을 통하여 루시페르 엘로우의 노란 발광을 통하여 확인할 수 있었다. 이 염색약은 갭정션을 통과할 만큼 작고, 전기적으로 하전되어 있어서, 만일 이들이 정션간 커뮤니케이션중이라면 주입된 세포에 근접한 세포들에만 들어갈 수 있었다. 정션간 전달을 2분간 허용한 다음 UV 발광하에서 디지탈 이미지를 촬영하였다. 주입된 세포에 인접한 발광하는 세포들을, 공평한 밀도 한계치 법 및 시그카스켄 소프트웨어 프로그램(Jandel Scientific)를 사용한 디지탈 이미지 분석에 의하여 먼저 결정되었다. 커뮤니케이션 세포의 수는 전술한 바와 같이(Hossain, 1993), 정션간 커뮤니케이션의 인덱스로서 사용되었다.
이러한 분석의 결과는 1:2 EtOH/H2O 제제에 녹아있는 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(1×10-5M)은 1:2 EtOH/H2O 처리된 대조구에서 본 이상으로 정션간 커뮤니케이션의 범위를 증가시켰다. 11개 중에서 단지 3개(27%)였던 대조군과 달리, 22개 중에서 미세주입 처리된 15(56%) 세포들은 기능적으로 갭정션에 의하여 짝지워져있었다. 이러한 차이는 통계적인 차이이다(p<0.04; 학생의 t-테스트와 쌍을 이룬다). 대표적인 현미경사진은 도 14에 제시하였다.
판넬 A: 1:2 EtOH/H2O 에서 1×10-5M의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계적 혼합물로 처리;
판넬 C: 1:2 EtOH/H2O 용매 음성적 대조군;
판넬 E: 용매로서 테트라히드로퓨란에서 1×10-8M의 TTNPB 양성적 대조군; 및,
판넬 B, D, F: 현미경사진 A, C, E 각각에 대한 디지털 분석, 루시페르 엘로우 형광에 대하여 양성인 세트 한계치상에서 픽셀을 정의. 세포핵이 가장 큰 부피를 갖기 때문에, 여기에 루시페르 엘로우가 가장 많이 축적되고, 가장 많은 형광을 나타낸다.
(2) 분자적 연구.
아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 혼합물 및 정재된 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 거울이성질체 상(HPLC에 의하여 90% 이상 정재된 S,S', 메소, 및 R,R' 형들)은 기재(Zhang, 1992 및 1994)된것처럼 면역-(웨스턴)블라팅에 의하여 산정된 바와 같이 쥐 섬유아세포에서 Cx43 단백질의 발현을 증가시킨다. 간단하게, Earl's salt(Atlanta Biologicals, Atlanta, GA)로 이글의 기저 미디엄에서 배양된 쥐 배아 섬유아세포 C3H/10T 1/2세포들은, 5% 태아 혈청(Atlanta Biologicals, Atlanta, GA) 및 25㎍/mL 젠타마이신 설페이트(Sigma, St. Louis, MO)로 보충되고, 5% CO2에서 37℃로 배양되었다. 7번째 날 100mm 디쉬에 심은 다음 융합세포들은 4일간 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염으로 처리하고, 수확하여 전술한 바와 같이 Cx43 단백질 유도에 대한 분석을 하였다. 단백질 분석 시제 키트(Pierce Chemical Co., Rockford, IL)를 제조자 지시에 따라 사용하여 단백질 함량을 측정하였다. 100㎍의 단백질을 포함하는 세포 라이세이트(lysate)는 NuPage 웨스턴 블라팅 키트 및 기구들을 사용한 웨스턴 블라팅(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 의하여 분석하고, Cx43 단백질은 토끼 다클론성 항체(Zymed, San Francisco, CA)를 사용하여 검출되고, 쥐, 사람 및 쥐 Cx43의 C-말단 도메인에 대응하는 합성 폴리펩티드에 대항하여 재배되었다. Cx43 면역 반응 밴드들은 항-토끼HRP-접합된 두번째 항체(Pierce Chemical Co., Rockford, IL)를 사용한 화학발광에 의하여 시각화되었다. 디지탈 이미지들은 쿨드 CCD 카메라에 의하여 얻었고, 그 다음에 정량적 밀도측정(Bio-Rad, Richmond, CA)을 하였다. 레인들에 동일한 단백질을 로딩하는 것은 쿠마시 블루 단백질 염색을 이용한 염색 및 디지탈 이미지 분석을 통하여 확인하였다.
실험에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염들은 1×10-5M의 1:2 에탄올/H2O의 제제에서 세포배지에 가하였다. 입체이성질체 및 정제된 거울이성질체의 통계적 혼합물은 1:2 에탄올/H2O만으로 처리된 세포 배지에 대한 Cx43의 증가된 발현을 정의하였다(도 15A 및 15B). 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계적 혼합물에 대한 처리는 테스트된 모든 유도체들의 Cx43의 가장 높은 유도 수준을 도출하였다. 이러한 유도 수준은 양적인 대조군으로서 포함되는 레티노이드 테트라히드로테트라메틸나프틸 프로페닐벤조산(TTNPB)(Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) 및 레티닐 아세테이트(Sigma, St. Louis, MO)에서 보이는 유도 수준보다 몇배나 낮았다; 이는 이전의 연구에 비하여 상대적으로 강한 차이였다.
(3)세포적인 연구
아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계적 혼합물은 구조적 갭정션의 형성에 따라 세포/세포 접합 부근의 쥐과 10T1/2 세포들의 Cx43의 집합을 늘였다.
실험에서 플라그에 대한 Cx43의 발현 및 집합은 면역발광 염색에 의하여 측정되었다. 단계들은 Zhang(1992)에 기재되어 있다. 간단하게는 C3H/10T 1/2 세포들의 융합 배지들은 퍼마녹스 플라스틱 4-챔버 슬라이드(Nalge Nunc International, Naperville, IL)에서 배양되고, 4일간 (1)1:2 EtOH/H2O 제제에 녹아있는 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(입체이성질체의 통계적 혼합물); (2)양성적 대조구로 테트라히드로퓨란의 1×10-8M에서의 레티노이드 TTNPB; 또는 (3)용매 대조구로서 1:2 EtOH/H2O로 처리되었다. 세포들은 밤동안 -20℃ 메탄올로 고정되고, 버퍼로 세척되고, PBS에서 1% 소의 혈청 알부민(Sigma, St, Louis, MO)에 블럭되고, 상기 (2)처럼 토끼 다중클론성 항-Cx43 항체(Zymed, SanFrancisco, CA)로 배양되고 항-토끼 두번째에 접합된 Alexa568로 검출되었다(Molecular Probes, Eugene, OR). 슬라이드는 568nm 광으로 발광되고 이미지들은 600nm 파장을 사용하는 제이스 악시오스코우프 라이트 망원경 및 로퍼 사이언티픽 쿨드 CCD 카메라로 얻는다. TTNPB 레티노이드 및 1×10-5M에서 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계적 혼합물로 처리된 슬라이드는 인접한 세포에 직접 접촉하는 세포막 부근의 플라그에 대한 면역활성Cx43의 집합을 나타낸다. 이러한 집합은 위치 및 갭 정션의 형성과 일치되고, 정션적으로 연결된 세포들에서 복수의 개별적 갭정션의 집합에 의하여 형성되는 것으로 알려져있다(Perkins, 1997). 대조구로서 용매로 처리된 배지에서, 이러한 면역 활성적인 플라그들은 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계적 혼합물 또는 양성적 대조구로서 TTNPB로 처리되는 세포들에서 검출되는 것들보다 보기드물고 작다. 이러한 플라그들의 빈도 및 이들의 크기는 섹션1 및 도14(TTNPB>아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 입체이성질체의 통계학적 혼합물>용매 대조구)에 기재된 루시페르 엘로우 염색약 전달 실험에 의하여 검출되는 갭정션 침투성에서의 기능척 차이와 일관되고, 섹션2 및 도15에 기재된 면역탁본법 실험에서 검출된 Cx43의 유도의 정도와도 일관되었다. 대표적인 현미경사진은 도16에 나타내었다.
쥐의 섬유아세포에서 비에스테르화 유리 아스탁산틴에 의한 발암물질-유도된 신생물질 변형의 억제
비에스테르화 유리 아스탁산틴은 에스테르화된 아스탁산틴의 구강투여 후에 포유동물 위에서 생성되었다. 유리 아스탁산틴만이 포유동물의 혈장 및 실질장기에서 발견되었다. 이는 다시 단일 또는 복수의 용량 구강 약동학매개변수 연구에서 정의되었다: 결과는 여기에 기재되어있다. 혈청 알부민의 타고난 에스테라아제 활성 및 혈청 및 실질장기에서의 무차별한 에스테라아제의 작용은, 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(XVI)의 경구투여후 급격하게 비에스테르화 유리 아스탁산틴을 만들어낸다. 섬광분해법은 또한 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 및 비에스테르화 유리 아스탁산틴이 카로티노이드 양이온기의 형성에 있어서 동일한 항산화 활성을 갖는 것을 정의하였다. 고 Charles Heidelberger(Reznikoff, 1973)의 실험실에서 개발된 C3H10T 1/2 세포배지 모댈에서 신생물질 변형을 억제하기 위한 비에스테르화 유리 아스탁산틴(아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(XVI)의 생체조건 안에서 최종 분열산물, 1:2:1의 비로 입체이성질체 3S,3S',메소, 및 3R,3'R의 전체-트랜스 혼합물로서 테스트되었다)의 능력을 측정하기 위한 실험이 행하여졌다. 이 세포배지 시스템은 모든 동물에 있어서 암세포 변형의 모의적인 개시 및 변형을 효과적으로 보여주고 있다(Bertram, 1985). 이러한 세포들에 있어서, 발암물질인 폴리시클릭 히드로카본 3-메틸콜라스렌(MCA)으로의 처리는 처리된 세포의 작은 부분에서 개시를 유발하여 5주후 이 세포들에서 형태학적인 변형이 일어났고, 변형된 환부들이 나타났다. 이러한 변형된 세포들을 동계의 쥐에 주입하면 주입한 자리에 육종이 형성되어 변형의 발암적 성질을 정의하였다(REznikoff, 1973). 이러한 분석은 암 예방 인자의 검출에 적용되었고(Bertram, 1989), 암 예방 레티노이드 및 카로티노이드는 이러한 시스템에서 변형을 억제하는 것으로 알려져왔다(Bertram, 1991; 및 Merriman, 1979).
이 실험은 이전에 설립된 프로토콜에 따라 행하였다(Bertram, 1991 및 Pung 1988). 간략하게, 쥐 배야 섬유아세포에서 추출한 10T 1/2세포들을 이글의 기저 미디어(BME)(Atlanta Biologicals, Atlanta, GA)에 103 cells/60mm 디쉬의 밀도로 심고, 4% 송아지 태아 혈장(Atlanta Biologicals, Atlanta, GA) 및 25㎍/mL 젠타마이신 설페이트(Sigma, St. Louis, MO)로 보충하였다. 세포들은 아세톤에서 5.0㎍/ml MCA(Sigma, St. Louis, MO)로 또는 대조군으로서 0.5%아세톤(최종농도)으로 24시간 처리하였다. 미디어는 MCA처리 24시간 후 바꾸었다. 세포들은 THF의 아스탁산틴 또는 아세톤에서 레티놀 아세테이트로 7일간, 그리고 4주동안 다시 매 7일간 재처리하였다. 다른 디쉬들은 적합한 용매 대조군으로 처리하였다. 실험 시작 후 5주 후, 세포들을 메탄올로 고정한 다음 10% 기메사(Giemsa) 염색(Sigma, St. Louis, MO)으로 착색하고, 타입II 및 타입III 병소들 각각에도 기록하였다(Reznikoff, 1973).
이러한 분석의 결과는 아스탁산틴으로 4주간 처리한 것은 MCA 및 용매대조군으로서 THF로 처리한 세포들과 대비하여 MCA-유도된 변형된 병소들의 수가 농도에 따라 감소하는 것을 증명하였다(도34에 기재하였다). 도34는 MCA-유도된 신생물질 변형에서 비에스테르화 유리 아스탁산틴(입체이성질체의 전체-트랜스 혼합물로서)의 효과를 나타내고 있다. 그래프는 0.3%, 0.1% 및 0.03%의 THF 부형액으로 운반되는 3×10-6M, 1×10-6M 및 3×10-7M의 아스탁산틴으로 처리된 총 68배지를 나타낸다. 대조군은 다음과 같다: 발암물질을 받지 않았고, 0.05%의 에탄올 용액으로 처리된 총 16개의 디쉬; 대조군은 어떠한 변형도 나타내지 않았다. 총 20개의 디쉬들은 MCA 및 1% THF 액으로 처리되었고, 0.92 병소/디쉬율로 변형을 나타내었다. 아스탁산틴-처리된 디쉬에서 변형의 퍼센트 감소(%감소)는 MCA-처리된 대조군으로 처리된 각각의 병소/디쉬의 평균으로 대비하여 계산하였다. 짝지워진 Student's t-test를 사용하여 추리적 통계를 행하였다; 0.00004, 0.00001 및 0.00006 각각의 P값이 계산되었다. P<0.05가 중요하게 평가되었다. 3×10-6M 아스탁산틴으로의 처리가 변형 표현형의 완벽한 억제를 나타내었다(도35). 도35는 아스탁산틴으로 처리된 디쉬와 대조디쉬의 차이를 나타낸다. 대표적인 디쉬는 다음으로 처리하였다: A, MCA 없이 용매 대조군; B, 용매대조군으로 1% THF 사용한 MCA 5.0㎍/ml; C, THF에서 3×10-6M 아스탁산틴을 사용한 MCA(입체이성질체의 전체-트랜스 혼합물로서). 동일한 프로토콜(Bertram, 1991)을 사용하여 테스트된 이전에 알려진 모든 카로티노이드 보다도 억제수준이 훨씬 뛰어나다는 것은 주목할만하다. 테스트된 농도에서 신생물질 변형의 이전에 알려진 퍼센트 감소 데이타에 대하여 현 데이타와 대비하면 아스탁산틴이 β-카로신 또는 칸타잔틴보다도 변형억제 효과가 아주 뛰어나다는 것을 알 수 있다(도36). 도36은 아스탁산틴(입체이성질체의 혼합물로서)과 이전에 테스트된 카로티노이드를 비교하고 있다. 아스탁산틴으로 처리된 배지에서 MCA-유도된 신생물질 변형 병소/디쉬의 퍼센트감소와, β-카로틴 및 칸타잔틴으로 처리한 다음 이전에 Bertram 실험실에서 보고된 데이타(Bertram, 1991)로부터 병소/디쉬의 퍼센트감소의 대비를 동일한 프로토콜을 사용하여, 데이타가 수집되었다. 이전에 가장 높은 농도(1×10-5M)에서 테스트된 퍼센트감소는 β-카로틴 및 칸타잔틴으로 여기에 보고되었다; 아스탁산틴의 이 높은 농도는 낮은 농도에서 아스탁산틴이 높게 측정되기 때문에 유용하지 않다. 이러한 연구들은 합성된 유도체의 쪼개진 아스탁산틴의 일부분이 경구 또는 비경구 투여 후에 가장 효과적인 화학적 암예방 인자인 것을 증명하였다. 간축적과 함께 약동학매개변수 또한 여기에 기재되어있고(단일 또는 멀티 용량 전략 후에), 이 화합물의 사용은 특히 유용한 실시예를 이룬다.
활성산소 종류의 억제
실험에서 인간 지원자의 모든 혈액으로부터 페르콜 그레디언트(Percoll gradient)를 사용하여 중성백혈구를 분리하였다. 분리한 중성백혈구를 인-버퍼 식염수에 재부형시키고, 호흡터짐(respiratory burst) 또는 초산화물 음이온의 생성을 유도하기 위하여 포르볼 에스테르로 극도로 자극하였다. 활성화된 인간 중성백혈구 용액에 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염이 다양한 농도로 가해지고, 초산화 신호[EPR 영상으로 측정되었다]가 순차적으로 측정되었다. 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(입체이성질체의 혼합물로서)는 용량-의존 방식으로 측정되는 초산화 음이온 신호를 감소시켰다(도2); 초산화 음이온 신호에 대한 거의 완벽한 억제는 3mM의 농도에서 이루어졌다. 도2는 대조구에서의 활성 후에 강한 초산화 신호와, 100μM 에서 3mM까지의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 적정결과를 정의하였다. 100μM에서 테스트된 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염는 총 신호의 28%를 제거하였다. 3mM에서는 초산화신호는 거의 남아있지 않았다. 이러한 결과는 상기에서 다른 항-중성백혈구 시술로 정의된 바와 같이, 국소빈혈 재관류 상해에 있어서 심보호는, 또한 여기에 기재된 새로운 카로티노이드 유도체로 얻을 수 있음을 증명하였다. 국소빈혈 재관류 상해에 중요한 초산화 음이온 신호에 부가적으로, 심장근육 구제는 초산화 음이온이 연장된 심허혈동안 피부상해 및 죽음에 중요한 역할을 하는 것과 같이, 상기 기재된 새로운 카로티노이드를 사용하여 얻을 수 있었다.
도3은 EPR 이미징을 사용하여 모니터하였던 것과 같이 활성산소 종(초산화 음이오)에 대한 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/비타민C의 영향을 나타낸다. 상기 용액은 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 각각에 대하여 약 2 내지 약 1의 비타민C 혼합물을 포함하였다. 상기 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/비타민C 용액은 용량-의존 방식으로 측정된 초산화 음이온 신호를 감소시켰다(도3); 초산화 음이온 신호의 완벽한 억제는 0.02μM 농도에서 얻어진다. 도3은 대조군에서 활성화 이후에 강한 초산화 신호, 그리고 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염/비타민C 용액을 0.01μM 에서 0.02μM로 적정한 결과를 정의하였다.
세번째 실험에서, 두번째 인간 지원자의 모든피로부터 페르콜 그레디언트로 중성백혈구를 다시 분리하였다. 분리한 중성백혈구를 인-버퍼 식염수에 재부형시키고, 호흡터짐(respiratory burst) 또는 초산화물 음이온의 생성을 유도하기 위한 포르볼 에스테르로 극도로 자극하였다. 활성화된 인간 중성백혈구 용액에 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염이 4개의(4) 농도로 가해지고, 초산화신호[EPR 영상으로 측정되었다]가 순차적으로 측정되었다. 히드로클로라이드염 디리시네이트 아스탁산틴 유도체 또한 용량-의존 방식으로 측정되는 초산화 음이온 신호를 감소시키고(도21), 1μM일때 약 5%에서 3mM일때 98% 감소했다. 다시, 3mM의 농도에서 거의 전부에 대한 초산화 음이온 신호의 억제가 이루어졌다. 이 새로운 카로티노이드는 낮은 농도(1μM)에서 제거 효율을 보이고, 시험관 내의 분석에서는 증가된 농도에서 초산화 음이온 신호를 거의 완벽하게 제거하였다. 시험관에서의 이 수용액 제거재로서 새로운 유도체의 활성은 이 새로운 유도체(디소듐염 디숙시네이트 아스탁산틴, 히드로클로라이드염 디리신 아스탁산틴)는 생체조건 하에서 프로드러그(프리 아스탁산틴으로 쪼개질때까지 불활성)가 아니라 연성약물(즉, 무손상, 무흠결의 새로운 유도체들) 및
도2는 대조구에서의 활성 후에 강한 초산화 신호와, 100μM 에서 3mM까지의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염의 적정결과를 정의하였다. 100μM에서 테스트된 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염는 총 신호의 28%를 제거하였다. 3mM에서는 초산화신호는 거의 남아있지 않았다. 이러한 결과는 상기에서 다른 항-중성백혈구 시술로 정의된 바와 같이, 국소빈혈 재관류 상해에 있어서 심보호는, 또한 여기에 기재된 새로운 카로티노이드 유도체로 얻을 수 있음을 증명하였다. 국소빈혈 재관류 상해에 중요한 초산화 음이온 신호에 부가적으로, 심장근육 구제는 초산화 음이온이 연장된 심허혈동안 피부상해 및 죽음에 중요한 역할을 하는 것과 같이, 상기 기재된 새로운 카로티노이드를 사용하여 얻을 수 있다. 이 유도체(XX)의 수용해성은 50mg/㎖ 보다 크고, 이는 부 카로티노이드의 수용해성을 거의 0에서 높은 mg/㎖ 범위까지 증가시키는 본 발명의 유용성을 설명하였다.
아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염에 의한 초산화 음이온의 직접적인 제거: 전자상자기공명영상에 의한 입체이성질체의 통계적 혼합물에 해단 개별적인 입체이성질체의 상대적 유효성
물질들
비에스테르화 전체-E 아스탁산틴[입체이성질체 3S,3'S, 메소(3S,3'R 및 3'S,3R), 및 3R,3'R의 1:2:1 통계적 혼합물]을 Buckton Scott(India)로부터 구매하여 공급받은대로(HPLC에 의한 >95%의 순도) 사용하였다. 아스탁산틴은 HPLC 등급 디메틸설폭사이드(DMSO; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)에 용해되어 있었다. 아스탁산틴의 디소듐염 디숙시네이트 유도체는 분리되어 9가지 제제로 테스트하였다: 입체이성질체의 통계적 혼합물(상기 아스탁산틴으로서, 1:2:1 전체-E 혼합물; 모든 표와 도면에는 "혼합물"로 적혀있다); 3S,3'S, 및 3R,3'R(임계적 이성질체 또는 거울상체); 및 메소(3S,3'S, 및 3R,3'R의 혼합물; 거울상체 쌍의 입체이성질체). 모든 디숙시네이트 유도체들은 순도 90% 이상에서 HPLC에 의하여 합성되었다. 디숙시네이트 유도체들은 10mM의 원액으로부터 순수한 수용액(디이온화된 물)에서 적합한 최종 농도에 있어서 먼저 테스트되었다. 그리고나서 4가지 디숙시네이트 유도체들 각각은 10mM 에탄올의 1:2혼합물에서 준비된 원액으로부터 테스트되었다(원액에서 EtOH의 최종농도 331/3%; 분리 중성백혈구 분석에서 최종농도 0.3%; HPLC 등급 에탄올, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). 3S,3'S 유도체 또한 50% EtOH 농도 원액에서 테스트되었다(분리 중성백혈구 분석에서 최종농도 0.5%). 디숙시네이트 유도체의 에탄올적 제제는 순수한 수용액에서 형성되는 초분자 부속구들을 완벽하게 분해하고, 테스트 분석으로 도입 전에 즉시 유도체들의 단량체 용액을 제공하였다. 에탄올 단독 음성적 대조구(분리 중성백혈구 분석에서 최종 EoOH 농도 0.3% 및 0.5%) 및 과산소디스뮤타제 유사 양성적 대조구(10μM 최종농도; Metaphore?? Pharmaceuticals, Inc., St. Louis, MO)가 또한 실행되었다.
카로티노이드 유도체[숙신산 모노-(4-{18-[4-(3-카르복시-프로피오닐옥시)-2,6,6-트리메틸-3-옥소-시클로헥스-1-에닐]-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나닐}-3,5,5-트리메틸-2-옥소-시클로헥스-3-에닐)에스테르; 도17] 및 그 입체이성질체 형태, 전체-트랜스(all-E) 형태의 아스탁산틴의 디소듐염 디숙시네이트 유도체가 합성되었다. 상기 유도체들은 3 및 3'탄소위치 2 카이랄 센터에 대칭적인 카이랄 분자들로서 4 입체이성질체를 구성하였다: 3R,3'R 및 3S,3'S(광학적 이성질체 또는 거울상체) 및 입체이성질체 메소 형태(3R,3'S 및 3'R,3S). 아스탁산틴의 상업적 공급원으로부터 합성되는 입체이성질체의 통계적 혼합물은 1:2:1의 비로 3R,3'R, 메소(3R,3'S 및 3'R,3S) 및 3S,3'S 입체이성질체 형태를 포함하였다. 모든 개별적인 입체이성질체 및 통계적 혼합물은 90% 이상의 순도에서 HPLC에 의하여 합성되고, 직접적인 유리기제거제로서 이러한 형태들의 개별적인 효능에 대한 적접 비교를 허용하였다. 이 연구에 사용된 입체이성질체의 전체-E 형태들은 선형이고, 간격물질의 폴리엔 사슬에서 시스 배열의 부족 때문에 강구분자(bolaamphiphiles)이다.
아스탁산틴의 디소듐염 디숙시네이트 유도체는 부 화합물 아스탁산틴상에서 증가된 수"분산성"을 설명하였다. 개별적인 입체이성질체 및 통계적 혼합물의 수분산성은 모두 8mg/㎖(약 10mM)보다 크고, 공동용매(co-solvent) 없이도 버퍼된 수용성 테스트 시스템이 적용될 수 있도록 하였다. 아스탁산틴(Salares, 1977)과 같은 부 카로티노이드에 대한 경향 및 수용액에서 초분자 부속구를 형성하는 새로운 카로티노이드 유도체(예컨대 켑산틴 유도체)(Zsila, 2001 및 Bikadi, 2002)는 현 연구에서 테스트된 유도체로서 관찰되었다. 초분자 자가 부속은 수용액에서 특정 크기의 응집으로 나타나고, 응집분자와 라디칼종간의 최대 직접 상호작용을 방해하였다. 따라서, 새로운 아스탁산틴 유도체의 직접 제거 행위에 대한 대조군은 순수한 액상 제제 및 공동용매 에탄올를 사용하여 행하여진다. 원액에서 1:2 농도의 EtOH/물은 통계적 혼합물, 메소 및 3R,3'R 유도체들을 완벽하게 분해하였다; 50% 에탄올성 원액은 3S,3'S 이성질체를 완벽하게 분해하는데 필요하다. 이러한 제거능력은 또한 음성적(즉, 에탄올 운반체) 및 양성적[초산화디스뮤타제(SOD) 유사, DMSO에서 유리 라세믹 아스탁산틴]인 대조군에 대하여 상대적으로 테스트되었다.
백혈구 정제 및 준비
신선하게 샘플된 단일 지원자의 정맥혈에서 페르콜 밀도구배 원심분리에 의하여 인간 다형핵백혈구(PMNs)들을 분리하여 순도 95% 이상의 PMNs를 얻었다. 모든 혈액의 각 10mL는 0.1M EDTA 0.8mL 및 살린 25mL와 혼합되었다. 희석된 혈액은 1.080g/mL 특정 밀도에서 페르콜의 9mL 위로 싸였다. 20℃에서 20분동안 400×g으로 원심분리된 후, 혈장, 단핵세포 및 페르콜층이 제거되었다. 적혈구를 30s 동안 얼음물 18mL에 놓고 나서 10×PIPES 버퍼(25mM PIPES, 110mM NaCl, 및 5mM KCL, NaOH로 pH 7.4로 적정) 2mL에 놓았다. 세포들을 4℃에서 펠렛화하고, 상청액을 디켄팅하는 과정을 반복하였다. 2번째 저장용해 후에, 세포들을 PAG 버퍼로 2번 세척하였다(PIPES 버퍼는 0.003% 인간 혈청 알부민 및 0.1% 글루코오스를 포함). 후에 PMNs 들은 헤모시토미터상에서 광학현미경으로 측정하였다. 그리고나서 최종 펠렛은 PAG-CM버퍼(1mM CaCl2 및 1mM MgCl2를 갖는 PAG버퍼)에 현탁하였다.
EPR 측정
모든 EPR 측정은 TM110 용량을 가지고 X-밴드에서 작동하는 Bruker ER 300 EPR 스펙트로미터를 사용하여 행하였다. 마이크로파 파장은 모델 575 마이크로파 카운터(EIP Microwave, Inc., San Jose, CA)로 측정되었다. 포르볼-에스테르(PMA)-자극된 PMNs로부터 O2의 발생을 측정하기 위하여 10mM에서 DEPMPO(Oxis, Portland, OR)를 사용하는 EPR 스핀-덫치기 연구가 실행되었다. 1×106PMN이 PMA(1ng/mL)로 자극되고, EPR 측정용 모세튜브에 장치되었다. 9가지 제제 각각에 있어서 DMSO내의 비에스테르화 유리"라세미산" 아스탁산틴 및 디소듐염 디숙시네이트 유도체의 기본적인 제거 능력을 결정하기 위하여, PMN을 화합물들과 5분간 선배양하고 나서 전술한 PMA 자극을 행하였다. 스핀-덫치기 실험에 사용되는 기구 세팅은 다음과 같다: 조정진폭, 0.32G; 시간상수 0.16s; 스캔시간 60s; 조정간격 100kHz; 마이크로파 파워 20milliwatts; 및 마이크로파 주파수, 9.76GHz. 샘플은 석영 EPR 평판세포에 위치하고, 스펙트럼은 기록되었다. 스펙트럼에서 구성요소의 신호들은 기록된 바와 동일하다(Lee, 2000)
통계적 분석
NCSS 통계 소프트웨어 패키지(NCSS 2001 및 PASS 2002, Kaysville, UT)를 사용하여 통계적 분석을 행하였다. 모든 통계적 테스트들은 α=0.05에서 행하여졌다.
EPR 결과에 관한 간략한 논의
Metaphore, Inc에서 제공되는 강한 SOD 유사작용제는 연구 초기에 양성적 대조구로 작용하였다. Zweier 실험실에서 반복적으로 관찰된 바와 같이, 물만으로된 운반체에서의 10μM 용량은 DEPMPO(97% 억제제; 표1)로 검출되는 초산화 음이온 신호를 거의 완벽하게 제거하였다. 이러한 시스템에서 에탄올이 작은 제거 활성을 보이기 때문에 에탄올만의 음성적인 대조구(최종 농도 0.3%) 또한 측정되었고; 이 농도에서 5.7% 억제가 관찰되었다. 직접 제거에 있어서 용량 운반체 자체(EtOH에서 디소듐염 디숙시네이트 유도체)의 활성이 이 연구에서 측정되었기 때문에, 억제제의 양은 표1에 기재된 데이타에서 에탄올을 포함하는 제제로부터 공제되지 않았다. DMSO(100μM)에서의 비에스테르화 자우 아스탁산틴는 이 연구에서 합성된 새로운 유도체에 대한 직접 비교의 참고 기준으로 측정되었다; 아스탁산틴/DMSO 운반체의 평균억제는 28%(표1).
도18은 물에서 최종농도 100μM인 4개의 입체이성질체(혼합물 및 3개의 개별적인 입체이성질체) 각각의 상대적인 제거 능력을 보여준다. 3R,3'R 거울상체(28.7% 억제)를 제외하고, 다른 모든 유도체 제제는 아스탁산틴/DMSO 제제(-2.0%~19.3% 범위의 억제; 표1)에 비하여 상대적으로 감소된 제거 능력을 보였다. 보는 바와 같이, 3S,3'S 제제는 어떠한 평균 제거 활성을 보이지 않았다. 그러나, 에탄올성 제제에서 분리 중성백혈구 테스트 시스템으로의 도입되었을때, 각각의 제거활성은 물에서 동일한 유도체 제제보다 높게 증가하였다(도19; 38.0%~42.5% 범위). 이 비교에서 3S,3'S 유도체들이 50% EtOH에서 처방되었다는 것에 주목하는 것이 중요하다. DMSO에서의 아스탁산틴보다 제거 활성이 증가하는 경향은 에탄올성 제제에서의 새로운 유도체들에서 관찰되었지만, 에탄올 운반체(테스트 분석에서 최종 농도0.3%)의 평균 제거 활성을 공제하면, 그 경향은 상당하지 않았다(NS). 또한, 평균 제거 활성에 있어서의 상당한 차이가 에탄올에서 테트트된 새로운 유도체들의 4개 제제들에서 관찰되었다(도19).
도20은 에탄올성 제제에서 아스탁산틴 디숙시네이트의 디소듐의 구조이성체의 혼합물 농도의 증가에 의하여 초산화 신호 억제의 적정이 나타나는 것을 보여준다. 상기 농도가 100μM에서 3mM로 증가할수록, 초산화 신호의 거의 완벽한 억제가 기록되었다(3mM 용량에서 95.0% 억제; 표1 및 도18). 용량-반응 곡선은 선형이 아니다. 퍼센트 억제 및 테스트된 용량을 조정하여, 디소듐 디숙시네이트 유도체는 현재 연구에서 양성적 대조군으로 사용되는 SOD 유사제제보다 덜 강한 하나 또는 두개 순서의 크기로 존재하였다(표1). 표1은 현재 연구에서 테스트된 아스탁산틴 의 디소듐 디숙시네이트 유도체의 다양한 제제의 상태들을 나타낸다. 3 또는 그 이상의 샘플 크기들이 50% EtOH 원액의 3S,3'S를 제외한 각 제제에 대하여 평가되었고(N=2), SOD 유사제제(양성적 대조구, N=1)은 연구 초기에 측정되었다.
EPR 결과에 관한 간략한 논의
아스탁산틴은 일반적으로 지방이 풍부한 세포막, 지질단백질 및 다른 조직에서 그 항산화성 특성을 발휘하는 강력한 친지질 항산화제이다(Britton, 1995). 물에서 수분산성 인자로서의 활성이 높아지는 아스탁산틴의 유도체는 호흡폭발에 의한 자극후에 인간의 분리 중성백혈구에 의하여 생겨나는 액상 초산화 음이온을 직접 제거하는 능력을 갖는다.
새로운 유도체들의 순수한 액상제제는 직접 제거하는 능력의 관점에서 에탄올성 제제보다 덜 강력하다. 어떤 용매(예컨대 물)에서 수용성 카로티노이드 유도체의 초분자 집합은 이러한 용매들에서의 효능 부정을 설명할 수 있다. 응집은 나선형의 "카드-팩"타입으로, 순수한 수용액에서 형성되는 240nm보다도 크게 응집하였다. 버퍼용액의 이온 세기의 증가는 이러한 응집의 크기 및 안정성을 증가시킬 수 있다. 이러한 응집들의 라이칼 제거 능력은 동일한 화합물의 단량체 용액에서는 감소한ㄷ; 사실, 물에 녹아있는 3S,3'S 구조이성체에서는 아무런 제거능력도 보이지 않는다(표1, 도18). 초분자 집합이 라디칼 종과의 상호작용이 가능한 분자의 수를 제한하기 때문에, 생체내 및 시험관에서의 테스트에 있어서 제제를 준비할때 주의를 요하였다. 106개 분자를 포함하고 크기가 300nm 이상에 달하는 응집체에 관하여 전술한 바와 같이(Bakadi, 2002), 응집의 크기도 또한 고려하여야 하였다.
디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체 용량을 3mM로 적정(1:2 EtOH/물에서 구조이성체의 혼합물로서)하면 초산화 음이온 신호가 거의 완벽하게 억제되었고(95% 억제), 이는 DEPMPO 스핀 덫치기(도20)를 이용하여 측정되었다. 상기 용량-의존성 곡선은 비선형으로, 라디칼 신호를 거의 완벽하게 억제하기 위하여 용량을 늘려야 하였다(도20). 테스트된 가장 낮은 농도에서(100μM), 거의 40%의 신호가 억제되었다. 이 용량에서 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 효능은 현 연구에서 양성적 대조군으로 사용되는 초산화디스뮤타제(SOD) 유사제제(10μM에서 97% 억제)와 직접 비교할 수 있다. 이 결과들은 액상 라디칼 제거재로서의 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체는 SOD 유사제제보다 크기가 작은 하나 또는 두개 처방이다. 그러나 생체내에서 이러한 유도체들은 유리 아스탁산틴으로 붕괴되고, 이는 지질이 풍부한 세포막[미토콘드리아막 및 핵막을 포함(Goto, 2001)]에서 활성화되며, 따라서, 수용성 단백질 및 효소 유사제제로는 얻을 수 없는 2중 보호를 제공하였다(수상 및 액상의 라디칼 제거). 비에스테르화 유리 아스탁산틴(먹이 wt/wt의 0.02%로 음식 보조제로서 제공될때)은 뼈 및 심장근육 모두에 대하여 ROS-매개된 강력한 활동 상해에 비하여 심장보호적이다. 따라서, 이러한 특징(즉, 2중으로 라디칼 제거)은 라디칼 및 활성 산소 종을 막는 것이 중요한 이러한 징후들에 있어서 의료 치료용 인자로서 이러한 종류의 화합물들의 부가적인 활성을 제공하였다(Cross, 1987).
상기 연구는 EPR 스펙스로스코피로 검출되는 초산화 음이온의 카로티노이드 유도체의 새로운 기에 의하여 직접 제거되는 것을 처음으로 밝혔다. 순수한 액상 용액에서 초분자 집합을 형성하는 화합물들을 발견하였다. 초분자 집합의 형성은 동일한 화합물의 단량체 용액에 비하여 제거 효능이 제한되었다. 제거 능령에 있어서 새로운 화합물의 4개의 강력한 입체이성질체 중에서 큰 차이가 보이지 않았다. 용량-범위 연구가 유도체의 농도가 유도된 초산화 음이온 신호의 거의 완벽한 억제까지 이르게 할 수 있다. 생체 내의 강력한 치료 인자로서 이러한 종류의 화합물들은 액상 및 지질상 모두로 사용될 수 있고, 라디칼 제거재가 효과적이라고 알려진 극심하고 만성적인 질병에 넓게 응용될 수 있다.
디소듐 디숙시네이트 디-비타민C 아스탁산틴 유도체에 의한 초산화 음이온의 직접 제거
전자기공조(EPR) 영상실험에서, 인간 지원자의 모든 혈액으로부터 페르콜 그레디언트로 중성백혈구를 분리하였다. 분리된 중성백혈구를 인버퍼 식염수에 재현택하고, 호흡복발 및 초산화 음이온의 발생을 유도하기 위하여 포르볼에스테르로 극도로 자극하였다. 활성화된 인간 중성백혈구 용액에 대하여 디소듐 디숙시네이트 디-비타민C 아스탁산틴 유도체(XXIII)(반 시스템적 명칭 숙신산 4-[18-(4-{3-[2-(3,4-디히드록시-5-옥소-2,5-디히드로퓨란-2-일)-2-히드록시-에톡시카르보닐]-프로피오닐옥시}-2,6,6-트리메틸-2-옥소-시클로헥스-1-에닐)-3,7,12,16-테트라메틸-옥타데카-1,3,5,7,9,11,13,15,17-노나닐]-3,5,5-트리메틸-2-옥소-시클로헥스-3-에닐 에스테르2-(3,4-디히드록시-5-옥소-2,5-디히드로퓨란-2-일)-2히드록시-에틸에스테르)가 다양한 농도로 첨가되고, 초산화 신호(ERP 영상으로 측정)가 순차적으로 측정되었다. 디소듐 디숙시네이트 디-비타민C 아스탁산틴 유도체(XXIII)는 용량-의존성 방식으로 측정된 초산화 음이온 신호를 감소시킨다; 초산화 음이온 신호의 완벽한 억제는 60μM 농도에서 얻어진다. 이는 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(XVI) 및 일련의 실험들에서 합성된 것보다 50배 증가된 효능을 나타낸다. 테스트된 유도체의 순도는 88%였다(곡선 아래 영역의 HPLC또는 AUC에 의하여). 새로운 카로티노이드 유도체-각 비타민C의 6-OH 위치를 에스테르화하여 "연성-약물"로 디자인되었다-는 개별적인 비타민C 분자의 항산화제 기능을 나타낸다. 상기 유도체(XXIII)의 효능은 1:2 몰비의 유리 비타민C를 사용하여 아스탁산틴 디숙시네이트의 디소듐(XVI) 제제에 가까워졌다(이는 20μM/40μM의 아스탁산틴의 디숙시네이트 유도체의 디소듐(XVI)/유리 비타민C 제제에서 초산화 음이온 신호를 완벽하게 억제하였다). 생체내에서 유리 비타민C 1몰당 2몰 및 비에스테르화 유리 아스탁산틴 1몰당 1몰을 만들어내는 유도체(XXIII)는 특정 진료 표지로서 특히 선호될 수 있다. 액상 제거(완전한 부 유도체 및 유리 비타민C에 의하여) 및 지질상 제거(비에스테르화 유리 아스탁산틴에 의하여)가 ROS 및 다른 라디칼 종에 의한 병리학적 상해를 줄이는데 중요한 진료적인 상황에서, 유도체(XXIII)는 또한 더욱 큰 효능을 갖는다.
수컷 스프라그-다울리(Sparague-Dawley)쥐에서 경색 크기 감소
도4, 도25 및 도26은 수컷 스프라그-다울리 쥐에서 경색 크기의 감소를 그림으로 나타낸다. 수컷 스프라그-다울리 쥐는 폐색이 나타나기 전에 수용액상의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(입체이성질체의 혼합물로서)으로 미리 처리하여 심근경색을 유발하였다. 수컷 스프라그-다울리 쥐(175~200g)는 인악틴 100mg/kg으로 마취하고, 수술하여, 심장을 노출시켰다. 좌측 관상동맥 주위에 봉합할 자리를 갖고 30분동안 관상동맥을 막은 다음 2시간 동안 재관류하였고, 이때 동물 밖으로 노출된 심장에서 경색 크기를 측정하였다. 심장을 버퍼로 세척하고 pH 7.4의 인 버퍼에서 37℃를 유지하는 트리페닐테트라졸륨 클로라이드 염색용액에서 배양하였다. 경색크기(IS)는 위험한 정도의 %(IS/AAR, %)로 나타내었다. 실험동안 내내 전신의 혈압, 맥박수, 혈액가스 및 체온을 감시하였고, 온도 및 혈액 가스는 일반적인 생리적 수준으로 단단히 조절하였다. 25, 50 또는 75mg/kg의 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 또는 멸균된 식염수 운반체가 경색 실험 및 경색 크기 결정 전에 4일동안 꼬리 혈관 주입을 통하여 I.V. 투여되었다.
구제 결과의 간단한 설명.
경색부 사이즈 감소, 및 상응하는 심근경색증 구제는 일직선으로, 그리고 복용량(P=0.001**)을 상당량 증가시켰다. 테스트된 최대 복용량, 75mg/kg은 심근경색증 구제가 56%인 것을 의미하고, 이는 허혈성(ischemic) 예비-조절 방법으로 달성가능하다. 이 쥐에 대한 단일복용 I.V. 주사에 대한 부피 제한은 더 높은 복용의 테스트를 불가능하게 한다: 그러나, 아스탁산틴과 IS/AAR의 에스테르화되지 않은, 프리혈장 레벨들의 사이의 상당한 선형 관계(P<0.001**;r2=0.67)는 대략 120~125mg/kg의 복용량으로 100% 구제가 이루어질 것이라는 것을 제안하고 있다. 이것은 신규의 카로테노이드 유도체에 의한 심장보호의 첫번째 증거이다.
구강복용된 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 약물동력학, 약물의 생체이용률, 및 타겟 조직 분포:
혈장 약물동력학
디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 단일복용 구강 약물동력 파라미터(Cmax, Tmax, AUC(0~72) Vd 및 청결도를 포함)는 C57BL/6 수컷마우스에서 결정되었다. 이전 연구에서 나타난 단일 복용량(50mg/kg)으로 유도체를 구강에 복용시킨 동물들은 스프라그-다울리 쥐(Sprague-Dawley rat)(상기 연구들에 있어서는 100mg/kg 몸무게)에 있어서 CCl4-복용에 대한 2차 피해를 방지하는데 효과가 있을 것이다. 혈장과 간장에 있어서의 유리 아스탁산틴의 레벨의 HPLC 분석에 대한 샘플들은 다음 시점에서, 시간당 적어도 3마리 동물들로부터 얻어졌다.
시간 0[테스트 화합물의 복용 직전], 섭취후 2,4,6,8,12,16,24,48, 및 72시간
N<3의 추가 샘플들은 다른 간격들(10, 14, 및 36시간; 표 2 및 3)에서 얻어졌다. 카로테노이드 에스테르들은 포유류의 소화관에서 완전히 분해되어, 장세포를 가로질러 수동적으로 제거되므로, 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴 레벨들은 이 연구로 결정되었다.
실험결과들의 간단한 설명: 혈장 약물동력학
약 25g의 C57BL/6 수컷마우스를 우리(3마리 마우스/우리)에서 사육하였고, 임의로 실험 시작에 앞서 적어도 5일 동안 표준 마우스 식사(Purina Mouse Chow, Ralston Purina, St.Louis)와 물을 공급하였다. 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체는 다음의 성분들과 혼합되어 구강 위관영양법에 적합한 에멀젼을 만들었다:
ㆍ무균의 여과된(0.2micron Millipore) 물;
ㆍ올리브오일(Bertolli USA, Inc., Secaucus, NJ);
ㆍ콩 레시틴, 타입 IV-S(시그마-알드리치사., St.Louis, MO; 카탈로그 번호 P3644).
디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체는 순수한 수용성 제제에 약 8.64mg/mL 수용성이라는 것이 증명되었다. 상기 기술된 에멀젼에 있어서, 용해도는 약 50mg/mL까지 증가되었으며, 이러한 동물들에 있어서 위관 영양법에 의해서 500mg/kg까지 복용량이 허락되었다. 복용되는 매개물에 있어서의 용해도의 상당한 6배 증가는 이들 작은 마우스에 있어서의 위관 영양법 연구를 상당히 용이하게 할 수 있다.
에멀젼을 제조하는 방법들은 다음과 같다:
(1) 80mg의 콩 레시틴(시그마 카탈로그 P3644)을 5.0mL의 물에 첨가하였다. 현탁액이 균일하게 될때까지, 원심분리기 튜브 15mL에서 약 30분 동안 간헐적으로 교반하였다;
(2) 올리브오일 2.5mL를 실온에서 첨가하고 교반하였다. 이것은 균일하고, 두껍고, 칙칙한 노란색 현탁액을 생성하였다. 이 에멀젼 물질은 실온에서 또는 4℃의 냉장고에서 저장될 수 있다. 저장된다면, 3단계(아래)에서 디소듐 디숙시네이트 유도체를 첨가하기 직전에 교반하였다.
(3) 에멀젼에 직접 50mg/mL으로 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체를 첨가하였다. 화합물을 이 농도로 균질의 현탁액으로 쉽게 만들 수 있다. 위관 영양법 직전에 교반하여 균질의 현탁액으로 만들었다; 그리고
(4) 이 물질은 위관 영양법 바늘을 막히게 하는 잠재력을 가지고 있다. 위관 영양법 바늘을 2회의 위관 영양법 후에 린스한다.
이 에멀젼은 단일 복용량을 500mg/kg체중으로 구강 위관 영양법에 의해 제공하였다. 식품은 실험 이전 밤에 모든 우리로부터 제거되었다. 에멀젼의 복용후 1시간에, 식품과 물은 모든 동물들에게 다시 제공되었다.
혈액 및 조직 샘플링, 샘플 추출물, 및 HPLC 분석 모두에 대한 방법들은 자세히 기술되어 있다(Osterlie, 2000). 요약하면, 전체 혈액은 EDTA-포함 Vacutainer 튜브에 모이고, 혈장은 계속하여 4℃에서, 20분 동안 1500×g 원심분리법에 의해 제조되었다. 그리고 나서 혈장 샘플들은 나누어지고, 이동과 HPLC 분석 이전에 액체질소에서 급냉되었다.
조직 체류용액
유리 아스탁산틴 농축물은 또한 간장에서, 혈장 샘플들에 대해서 같은 시점에서 결정되었다. 간장들은 희생 후 약물 동력학 연구에서 각 동물들로부터 제거되었고, 액체질소에서 급냉되었다. 간장 조직은 기술한 바와 같이(Jewell, 1999), HPLC 분석을 위해 제조되었다. 따라서, 유리 아스탁산틴의 간장 체류용액의 동시에 하는 시험은 동일한 시점에서 혈장 분석으로서 수행되었다.
실험 방법의 간단한 설명: 유리 아스탁산틴의 간장 체류용액
각각의 동물로부터 간장을 최대 300mg까지 취해서 액체질소에서 급냉시켰다. 조직 균질화 및 추출은 Jewell(1999)의 방법에 따라서 클로로포름/메탄올/물의 혼합물로 수행되었다. 간장에 있는 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴 체류용액은 그 후에 혈장 샘플들에 대해서 상기에 기술된 바와 같이 HPLC에 의해 평가되었다.
약물동력학 결과들의 간단한 설명
적당한 샘플링 간격(들)에서의 유리 아스탁산틴의 혈장과 간장 레벨들의 요약 표들은 표 2와 3으로서 나타내었다. 커브 아래에 있는 장과 간장의 에스테르화되지 않은 유리 아스탁산틴 영역 vs. 시간(AUC's)은 또한 표 2와 3에 포함되어 있다. 이 결과들은 각각의 샘플링 간격에 대해서, 간장에 있는 유리 아스탁산틴의 레벨들이 혈장에서 보다 높거나 동등하다는 것을 증명한다. 이러한 간장에 대한 조직-특이적 도달은 문헌에 있어서 전례가 없다; 사실상, 유리 아스탁산틴의 간장 레벨은 동등한 시점의 후-복용량에 있어서 간장에서의 상응하는 레벨보다 일반적으로 낮다(Kurihara, 2002). 따라서, 상기 기술한 에멀젼에 있어서 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체는 구강복용후에 중요한 조직으로 유리 카로테노이드의 치료학적인 농축물의 운반에 우수한 매개물이다.
간장-손상 연구에 있어서의 효과적인 레벨에 도달하기 위해서 아스탁산틴과 같은 카로테노이드가 구강 매개물로 또는 먹이로 제공될때 예비-처리(15일~6주)가 종종 요구된다(Kang, 2001;Kim, 1997; 아오이 등.1993). 이 경우에 있어서, 치료학 레벨(200nm 또는 그 이상)은 단일 복용량으로 이루어졌다.
Cmax(표 4)의 0.9mg/L은 또한 설치류와, 적은 퍼센트의 카로테노이드 구강 복용량만을 흡수하는 동물들에 있어서 전례가 없다. 이러한 유리 카로테노이드의 혈장과 간장 레벨들이 에멀젼 매개물로 화합물의 단일복용 후에만 얻어진다는 것은 중요하다. 인간의 경우, 오스테르리 등(2000)은 올리브 오일 매개물로 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴의 100mg의 단일복용량(약 1.1mg/kg 구강 복용량) 후에 1.3mg/L의 Cmax 간장 레벨을 기술하였다. 인간은 일반적으로 약간의 퍼센트만을 흡수하는 설치류와는 반대로, 지방질 매개물에서 제공되었을때 카로테노이드의 구강 복용량의 40~50%를 흡수한다. 따라서, 에멀젼 매개물의 인간에 있어서의 Cmax의 거의 70%의 현재 연구의 증명 업적은 설치류에 관해서 발전되었고, 이 유도체의 간장-보호 연구에 대한 유용성이 상당히 증가하였다.
* 최대 농도
** 최대 농도에서의 시간
*** 그래프 아래의 면적
Cardax TM 의 부계 투여 후의 토끼에 있어서의 실험적인 경색부 사이즈의 감소와 C-반응 단백질의 순환 레벨(디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체):
토끼에서 유도된 경색부 사이즈와 C-반응 단백질(CRP)의 유도된 레벨에 있어서 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체(XVI)의 부계 투여의 영향은 약간의 변형을 한 바렛 등(2002)의 방법을 사용하여 관찰되었다. 현재의 연구의 목적은 염증을 감소시키는 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체(XVI)의 토끼 심장에서 실험적인 심근의 국소빈혈/재살포 손상의 세팅에 있어서 CPR로 측정된 능력을 조사하는 것이다. 일반적으로 예리한 염증의("예리한-상") 반응 마커로서 사용되는 CPR은 보완적인 일련의 연속적인 반응의 활성화를 통해서 조정되는 염증 치료효과를 가질 수 있다는 것이 제안되었다. 산소라디칼의 형성의 증가(ROS)를 동반하는 심근의 국소빈혈/재살포 손상은 또한 보완 시스템을 활성화한다고 나타나 있다. (1) 멀리 있는 면역 장애에 2차적인 혈장 CRP에 있어서의 내생증가는 부분적인 국소빈혈과 재살포에 2차적인 심근경색 조직의 상해에 있어서의 증가와 연관되어 있다; (2) 이러한 상해에 있어서의 증가(증가된 경색부 사이즈로서 증명됨)가 보완 활성에 의해 조절된다; 그리고 (3) CRP는 "작동자"이고, 이 시스템에 있어서, 시스템의 면역의 간접적 측정뿐만이 아니라는 것이 증명되었다. 그러므로, 순환하는 CRP 레벨의 감소는 설치류에 있어서 CardaxTM으로 이미 알려진 경색부 사이즈에 있어서의 감소와 함께, 예리한 동맥 증후군 세팅에 있어서 강력한 항-염증 치료 양상을 형성할 것이다.
간단히, 수컷인 뉴질랜드 흰색 토끼들(2.25~2.5kg)이 연구에 사용되었다. 예리한 상 염증 반응은 CardaxTM로 예비-처리한 둘째날의 시작에 콘 오일에 있어서 1% 크로톤 오일을 4번(각각 0.5ml)의 피하주사로 유도되었다. 물 또는 같은 부피의 무균 식염수 중의 CardaxTM(귀의 정맥 주사에 의해 50mg/kg IV)는 5일째 실험 경색 이전에 4일 동안 하루에 한번씩 제공되었다. 순환하는 CRP 레벨에 있어서의 시간경과에 대한 증가량은 항-토끼 CRP 항체로 ELISA-기초한 방법을 사용하여, 이전에 기술된(바렛 등.2002) 바와 같이 얻어졌다. 실험의 마지막 날(5일 : 마지막 약물 주입후 약 24시간)에, 토끼는 크실라진(3mg/kg)과 케타민(35mg/kg)의 혼합물과 함께 펜토발비탈(90mg/kg)을 균육내 주사하므로써 마취되었다. 추가적인 펜토발비탈은 마취를 유지하기 위해 필요하므로 투여되었다. 기관절개 후에, 토끼들은 실내공기로 환기되고, 심장은 왼쪽 개흉술을 통해서 드러났다. 심장은 그 후에 심막 요람으로 유지되었고, 3-0 실크 봉합이 왼쪽 앞으로 내려가는 관상동맥혈전 동맥 둘레에 놓여졌다. 동맥은 봉합에 있어서 견인력이 작용하므로써 30분 동안 막혔고, 계속하여 180분 동안 다시 관류시켰다. 프로토콜을 보완하기 바로 전에, 정맥 혈액 샘플이 혈장 CRP의 결정을 위해서 얻어졌다.
프로토콜의 재관류 상의 보완에 있어서, 심장은 제거되었고, 란겐도르프(Langendorff) 관류 기관상에 있는 대동맥에 의해서 캐뉼러되었다. 심장들은 그 후에 변형된 크렙스-헨셀레이트 완충용액(Krebs-Henseleit buffer)으로 10~20분(20~25mL/분) 동안 관류되었다. 이 기간의 결론에 있어서, 심장들은 위험영역(area-at-risk)(AAR)의 결정을 위해서 37℃에서 0.4% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드(TTC) 80mL로 관류되었다. 외과 수술/실험적인 심근경색 동안이었기 때문에, 왼쪽의 굴절 관상동맥혈전 동맥은 같은 영역에서 연결되었다. 이때, 관류 펌프는 멈추었고, 에반의 블루 다이(Evan's blue dye)는 대동맥 캐뉼러에 연결된 사이드암 포트(sidearm port)를 통해서 심장으로 천천히 주입되었다. 용액은 약 30초 동안 심장을 통해서 분배되었다. 그 후에 심장은 직각으로 수직의 6개의 가로 단면으로 절단되었다. 우심실, 정점, 및 동맥조직들이 폐기되었다. 자색/푸른색 컬러로 구별된 조직은 비경색부-관련 관상동맥혈전 동맥 분포에 의한 관류 영역을 나타내었다. 깨끗한 아세테이트 시트에 자국을 남긴 각각의 가로 단면의 두개의 표면들은 경색부 영역을 순환시키기 위해서 스캔되고 연속적으로 계수화되었다. 위험에 대한 전체 면적은 좌심실의 퍼센트로서 나타내어졌다. 경색부 사이즈는 그 후에 위험에 대한 영역의 퍼센트로서 나타내어졌다.
대조군 동물에 있어서의 평균 경색부 사이즈와 CardaxTM-처리된 동물들을 도 37에 나타낸다. 대조군 동물들에 있어서의 순환 CRP의 레벨과 CardaxTM-처리된 동물들(재관류시에 기본 레벨과 유도된 레벨 사이의 평균 차이로 나타냄)은 도 38에 나타낸다. 약 55.4%의 경색부 사이즈 감소 퍼센트는 CardaxTM로 나타냈다-처리된 토끼; 국소빈혈의 위험 영역은 두개의 군에 있어서 비슷하였다. 유사하게 베이스라인보다 높은 대조군의 순환 CRP레벨(+23.5%)의 평균 증가는 CardaxTM에 있어서 완전히 사라졌다-베이스라인에 있어서 관찰된 것 이하의 평균 레벨들까지(-15.7%) 처리된 동물들. CRP는 예리한 관상동맥 혈전 신드롬에 있어서 작용자이다-이 예리한 상 반응물의 향상된 레벨의 존재하에 증가된 경색부 사이즈의 결과-그리고 일차적으로 심장혈관 위험의 강한 독립적인 예보자 및 이차적인 예방 심장병 환자들-이러한 순환 단백질의 레벨에 있어서의 감소는 강한 치료 양상을 형성한다.
마우스의 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 생성된 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALP) 상승을 감소시키는 디소듐 디숙시네이트 아스탁산틴의 구강투여
다음의 연구는 마우스의 LPS-유도된 간장 손상의 모델에 있어서의 간장보호성 효과를 위한 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 구강 투여에 대한 유용성을 평가한다.
실험 방법의 간단한 설명:
생후 3개월된 수컷 ICR 마우스를 간장 손상을 유도하기 위해서 LPS와 갈락토사민으로 처리하였다(레이스트, 1995). 올리브오일/물/레시틴 에멀젼(30g의 마우스에 대해서 10mL/kg, 또는 0.3mL) 또는 마지막으로 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 복용량이 500mg/kg이 되도록 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체(50mg/mL)를 처음에 구강으로 강제로 위관 영양공급하였다. 두시간 후에 마우스들에게 식염수(10mL/kg) 또는 대장균 LPS(3mg/kg, 시그마 카탈로그 넘버 L-3755)와 D-갈락토사민(700mg/kg)의 용액을 복막내 주사하였다. 동물들을 IP 주사 5시간 후에 이산화탄소(CO2) 질식으로 희생시키고 나서, ALT 결정을 위해서 혈장을 수집하였다.
LPS-유도된 손상 결과들의 간단한 설명
이들 초기의 결과들은 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체가 식염수가 주사된 동물들(간장-손상 샴-처리된 대조군)에 있어서 혈장 ALT에 전혀 효과가 없다는 것을 증명하였다. 에멀젼만(유도체 없이) 구강으로 강제로 위관 영양공급한 대조군 동물들에 있어서, ALP는 3배 이상 증가하였다. 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체가 500mg/kg이 있는 에멀젼을 받은 동물들은 ALP 상승이 실질적으로 감소하고(N=3, 그룹당 동물들), 감소하는 ALT에 있어서의 화합물의 효과, 이 동물들에 있어서 간장세포질 괴저의 혈청 마커를 나타내었다. LPS-유도된 간장 손상이 ROS(산화아연 라디칼 NO-을 포함한다)에 의해 조절되고, 실질적인 시스템의 면역이 에스테르화되지 않은, 프리 아스탁산틴이 보호성이므로(오가미 등.2003), LPS 손상 후에 일어나기 때문에, 그러한 면역이 향상되었다는 임상 표시에 대한 신규 유도체의 유용성은 특별히 유용한 구체예로 나타난다.
블랙 마우스에 구강 투여로 다수 복용시킨 후에 혈장과 간장에 있어서의 유리 아스탁산틴의 체류용액:
이러한 약물동력학 연구에 있어서, 여기에 기술한 방법으로, 블랙 마우스에게 에멀젼 매개물을 통해서 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체(500mg/kg)의 구강 복용량을 매일 열한개(11) 개체들에게 구강으로 강제로 위관 영양공급하였고, 혈장과 간장에 있는 유리 아스탁산틴의 누적량을 예상 Cmax 및 Tmax(6시간)에서 세마리(3) 동물들로 측정하였다. 예상 Cmax 및 Tmax(6시간)는 이전의 단일 복용하는 구강 약물동력학 연구에 있어서의 혈장과 간장으로부터 추론되었다. 단일 에멀젼을 투여한 후에 혈장과 간장에 있는 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴의 체류용액이 평가되었다. 테스트된 모든 동물들에 대한 평균 혈장 농축물은 381nM이었다. 테스트된 모든 동물들에 대한 평균 간장 농축물은 1735nM이었다. 이러한 단일 복용 연구에 있어서, 평균 보호적인 레벨(에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴 200nM에 대한 산화방지제 ED50으로 세트되었다)은 혈장과 간장 두군데에서 이루어졌다; 생성된 평균 간장 농축물은 보호 레벨의 거의 9배이었다.
다수복용 연구에 있어서, 두개의 최고레벨과 최저레벨이 얻어졌다(최고레벨은 예상 Cmax에서 복용후 6시간에 얻어졌다; 최저레벨은 Cmax 후 6시간, 또는 후복용후 12시간에 얻어졌다). 최고 및 최저에서의 혈장에 있어서의 평균 피크레벨은 각각, 485nM와 231nM이었다; 최고 및 최저에서의 간장에 있어서의 평균 피크 레벨은 각각 1760nM와 519nM이었다. 다시, 각각의 경우에 있어서 보호 레벨들은 다음의- 다수복용 11일까지 생성되고 유지되었다; 간장의 경우에 있어서, 레벨들은 대부분 보호 레벨의 거의 9배이었다. 다시, 다수 복용한 후 각각의 시점에 있어서, 간장에 있어서의 체류는 간장에서 관찰된 것 이상이었고, 이는 고체 기관을 타겟으로 하는 투여 매개물의 유용성의 증가되었다는 것을 증명한다(도 32). 이 데이터 세트로부터 디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 만성 투여는 간장보호에 유효할 것이라는 것 또한 분명하다.
블랙 마이스에 있어서 구강 투여로 단일 복용한 후 심근(심장) 및 뇌에 있어서의 유리 아스탁산틴의 체류용액:
디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체(500mg/kg)의 단일 최대복용량이 에멀젼 매개물을 통하여 블랙 마이스에 구강으로 강제로 위관 영양공급되었고, 이전의 연구에 있어서 혈장과 간장 샘플들로부터 추론된 바와 같이, 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴은 예상 Cmax 및 Tmax(6시간)에서 네마리(4) 동물들에서 측정되었다. 단일 복용 후에 심장에 있는 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴의 체류용액은 우수하였고(4마리 동물들의 평균=/-SEM=693.25+/-272nM), 간장에 있는 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴의 체류용액과 대등하게 보였다. 다시, 각각의 시점에 있어서, 심장에 있는 체류용액은 혈장에서 관찰된 체류용액들보다 많아서, 고체 기관들을 타겟으로 하는 투여 매개물의 유용성이 증가되었다는 것을 증명하였다. CNS(뇌)에 있는 에스테르화되지 않은, 유리 아스탁산틴의 체류용액은, 파괴가 적고(4마리 동물의 평균+/-SEM=3.6+/- 1,7nM), 혈액뇌관문(BBB)의 관통이 가능하다고 예상되지만, 만성적인, 다수복용 투여는 이들 CNS 적용(Alzheime의 질병, 파괴, 등)에 대한 보호 레벨을 달성하기에 필요할 수 있다.
인간 혈청 알부민(HSA)과 메조-아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염 상호작용
약한 수용성의, 대부분의 카로텐 카로테노이드와 대다수의 크산토필은 수상 단일 산소 퀀처(quencher)와 라디칼 스카벤저(scavenger)로서의 그들의 용도를 제한한다. 카로테노이드의 수용성 및/또는 분산성을 확실히 증가시키는 화학적 변형들이 임상 리서치 뿐만 아니라 과학을 기초로 하는 출원에서 발견되었다. 그러나, 수용액에서 초분자의 어셈블리를 형성하기 위한 부계 카르테노이드와 신규 유도체의 경향은, 그러한 화합물의 효과의 시험관 내에서 그리고 생체내로 이동을 하기에 앞서 작용과 같은 포괄적인 평가를 근거로 한다.
도 5는 모든 트랜스(모든-E) 형태의, 카로테노이드 유도체, 합성 메조-아스탁산틴(3R, 3'S-디히드록시-β,β'-카로텐-4,4'-디온)의 디숙시네이트 유도체의 디소듐염(dAST)을 나타낸다. 새로운 유도체를 만들기 위해 사용되는 대칭적인 C40-크산토필은 3과 3'위치에 두개의 카이랄 센터(chiral center)를 가지고 있다. 이들 입체 센터들은 완전히 반대되는 배열을 가지고 있고, 내부적으로 서로 보충되므로, 수용액에서 C40-크산토필은 광학 활성을 나타내지 않는다. 카르복실기를 갖는 천연 카로테노이드 분자는 우선적으로 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합되고, 대부분은 혈액의 단백질에 풍부하다. 알부민 결합은 주어진 화합물의 잠재적인 생체내 생화학 활성에 강하게 영향을 미치기 때문에, 환상 디크로이즘(CD), 자외선-가시광선(UV/Vis) 및 형광 분광학이 지방산-유리 HSA로 이 신규의 카로테노이드 유도체의 상호작용을 특징짓는데 사용되었다. 단백질 결합과 집합체 특성들은 카르복실레이트 말단기의 분자에 직접 에스테르화하므로써 부착되고, 경직되고, 긴사슬의, 상당히 불포화된 2,3개의 이온을 갖는 볼암피필(bolamphiphile)을 형성하는 이러한 대칭 카로테노이드를 관찰할 수 있다. 단백질이 없는 완충용액중에서, 메조-카로테노이드는 CD 코튼 효과(CD)가 나타나지 않는 가까이에 팩킹된 H-타입(카드-팩) 집합체들을 형성하였다는 것이 증명되었다. 그러나, 분자비율로 리간드/단백질(L/P)에서, 메조-카로테노이드는 모노머의 형태로 HSA와 즉시, 그리고 우선적으로 연결되고, 부수적인 화학적 상호작용(반데르발스 힘, 수소결합)이 수용액에서의 초분자 어셈블리를 생물학적으로 관련된 환경에서 극복할 수 있게 허용했다는 것을 나타낸다. 1:1 리간드/단백질 준자율 이상에서, 메조-카로테노이드 분자들은 다시 뭉치기 시작하였다; 이러한 비율에서 관찰된 집합체는 카이랄이었고, 초분자량 구조에서 강하고, 여기자-타입 CD 활성을 나타내는 결과를 가져왔다.
실험 방법들의 간단한 설명
신규의 유도체 dAST는 결정질 아스탁사틴[3R, 3'R, 3R, 3'S, 3S, 3'S(25:50:25)], 상업적으로 얻어진 입체이성질체의 통계적인 혼합물(Buckton Scott, India)로부터 합성되었다. 아스탁사틴 입체이성질체들은 고압 액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리되었고, 현재의 연구중에서 테스트용의 정제된 메조-디소듐 숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 합성을 위해 서용되었다. 사용된 메조 입체이성질체의 모든-트랜스(모든-E) 형태는 스페이서 물질의 폴리엔 사슬에 cis(또는 Z) 배열(들)이 부족하기 때문에 선형이고, 단단한 분자였다(도 5). 합성 메조-아스탁사틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염은 HPLC에 의해 >99% 순도로 성공적으로 합성되었다.
물질들
필수 지방산-유리 인간 혈청 알부민(카탈로그 NO. A-1887, lot No. 14H9319)이 시그마로부터 얻어지고, 공급에 사용되었다. 이중-증류수와, 분광기 그레이드 디메틸 설폭사이드(DMSO, Scharlau Chemie S.A.,바르셀로나, 스페인) 및 에탄올(Chemolab, 부다페스트, 헝가리)이 사용되었다. 다른 모든 화학물질들은 분석 등급중의 하나이었다.
dAST 저장용액의 제조
DMSO중에 메조-카로테노이드를 융해한 후에, 100㎕의 DMSO용액을 1cm 길이의 직사각형 큐벳으로 20mL 메탄올에 첨가하였다. 흡수스펙트럼은 260nm와 650nm 사이에서 기록되었다. 농축물은 λmax(ε478nm=116,570M-1cm-1)에서 밝은 흡수값으로부터 계산되었다.
HSA 용액의 제조
분광학 샘플의 제조에 있어서, HSA는 pH7.4 링거 또는 0.1M의 pH7.4 포스페이트 완충용액에 용해시켰다. 알부민 농도는 279nm에서의 실험적으로 얻어진 흡수데이터를 사용하여, E1% 1cm의 값으로 계산하였다.
순환 색성 및 UV/Vis 흡수 분광학
CD 및 UV 스펙트럼은 1cm 길이를 갖는 직사각형 큐벳으로 25±0.2와 37±0.2℃에서 Jasco J-715 스펙트럼편광계로 기록하였다. 온도 조절은 자기 교반기가 장착된 펠티에 서모스탯(Peltier thermostat)으로 수행되었다. 모든 스펙트럼들은 100nm/분의 스캔 스피드에서 1.0nm의 밴드넓이와 0.5nm의 분해능으로 3회 체류되었다. 유도된 CD는 같은 파장에서의 dAST-HSA 혼합물의 CD 마이너스 HSA의 CD의 값으로서 정의되었고, 마일등급(MDEG)으로 타원율로서 표현되었다.
37℃에서의 pH7.4링거와 0.1M 포스페이스 완충용액 중의 dAST로 HSA의 CD/UV/Vis 적정
L/P값이 0.007~0.10인 링거 완충액:1.6×10-4M HSA용액 2mL를 1cm의 광학 패스길이를 갖는 큐벳에 놓고, 소량의 리간드 저장용액(c=2.2×10-4)을 10㎕씩 자동 피펫으로 첨가하였다. L/P값이 0.82~13.13인 링거 완충액:2.3×10-6M HSA용액 2mL를 1cm의 광학 패스길이를 갖는 큐벳에 놓고, ㎕부피의 리간드 저장용액(c=3.9×10-4)을 자동 피펫으로 첨가하였다. L/P값이 0.82~13.10인 링거 완충액:2.2×10-6M HSA용액 2mL를 1cm의 광학 패스길이를 갖는 큐벳에 놓고, ㎕부피의 리간드 저장용액(c=3.6×10-4)을 자동 피펫으로 첨가하였다.
dAST의 존재하에서 HSA의 고유 형광성 측정
4.2×10-6M HSA용액 2mL를 0.1M pH7.4 포스페이트 완충액으로 1cm 직사각형 세포에서 제조하였다. 1.3×10-4M과 3.3×10-4M 메조-카로테노이드 DMSO용액을 Jasco J-715 스펙트럼편광계의 샘플 챔버내에서 큐벳으로 ㎕부피씩 연속적으로 첨가하였다. 생성된 샘플 용액을 0.5nm의 파장 증가량씩 240과 360nm 사이에서 자극시켰다. 전체의 형광 강도는, 광원에 대해서 직각으로 탑재되어 있는 하마마츄(Hamamatsu) H5784-타입의 광전자배증관 검출로, 각각의 파장에서 수집되었다. 샘플 용액에 있어서, HSA와 dAST의 초기농도와 최종농도는 각각 4.2×10-6M-4.0×10-6M와 1.3×10 -7M-1.4×10-5M이었다. 메조-카로테노이드/HSA 몰비는 0.03과 3.53 사이에서 다양했다. 형광 측정을 하는 동안에, 최종 DMSO 농도는 5v/v%를 넘지 않았다. 조절실험 또한 수행되었는데, 이는 용액에 20, 50 및 100㎕ DMSO를 첨가하는 동안 HSA의 형광이 측정되었다.
UV/Vis 및 CD 분광학 결과들의 간단한 논의
에탄올과 완충 수용액 중에 있는 dAST의 UV/Vis와 CD 분광특성
광범위한 π-시스템 때문에, dAST는 가시선 스펙트럼에 있어서 강한 광흡수를 나타내었다. 481.5nm에 집중된 주요한 벨(bell)모양의 흡수밴드는 폴리엔 사슬의 긴 축을 따라서 π->π*전이가 편광되도록 하는 가장 낮은 에너지 전자쌍에 기인한 것이었다. 실온에 있어서, 미세구조 부족은 하나 이상 결합된 카르보닐기를 포함하는 카로테노이드에 있어서 일반적이다. 그러나, 진동하는 서브-밴드는 스펙트럼의 두번째 유도체에 의해 나타난 바와 같이, 이 커브 아래에 존재하였다(도 6). 게다가, 대부분의 UV 영역에 있어서, 또 한번의 전이가 나타났다. 폴리엔 모델에서 수행된 이론적인 계산에 따르면, 300nm 둘레의 일반적으로 강한 밴드의 전자 전이 모멘트(μ)는, dAST분자의 긴 축에 평행하게 편광된 것이다. 동시에, 371nmμ에서의 밴드는 두배, 결합된 시스템의 C2대칭축을 따라 기원된 것이다. 카르보닐기의 약한 n->π*전이는 다른 밴드들에 의해 희미해졌다. 예상된 바와 같이, 두개의 반대 카이랄 센터들(3R, 3'S)의 효과들이 각각 서로 상쇄되었기 때문에(데이터에 나타나 있지 않음), 에탄올 중의 메조-카로테노이드 화합물은 CD밴드가 전혀 나타나지 않았다.
링거 완충용액에 있어서, dAST의 주요한 흡수밴드는 밴드넓이가 좁을뿐만 아니라 넓은 블루-시프트(2541.6cm-1)를 나타내면서 변하였다. 이들 스펙트럼의 변화들은 소위 "카드-팩"집합의 형성을 나타내고, 이는 분자들이 수용성 환경으로부터의 서로의 배제 및 H-결합 상호작용에 의해 아주 밀접하게(미미한 옹그스트롬 이내로) 결합되어 있다는 것이다. 결과적으로, 폴리엔 사슬들의 여기상태 파장 기능들은 분자 내부로 전자들을 이동시키므로써, 여기 공명 상호작용이 인접한 분자들 사이에서 일어나도록 한다. 이러한 상호작용들은 UV/Vis 스펙트럼의 고에너지 여기 피크에 나타난 결과들이다. 바람직하지 않은 입체 상호작용들이 벌키 말단기들 사이에서 일어나기 때문에, 폴리엔 사슬들의 평행한 배열이 불가능하게 된다; 일정한 분자 사이를 가깝게 하는 것 대신 분리된 분자들의 긴 축들이 각을 덮는다. 그런 경우에 있어서, 카이랄 모노머들에 의해서 만들어진 카로테노이드 집합체들은 또한 비대칭 중심들에 의해서 결정된 카이랄 분자내 배열 때문에 유도된 Cotton 효과(CE)로 나타내어진다. 반대로, 분자들의 넷 카이랠러티(net chirality)의 부족 때문에, 메조-카로테노이드 화합물은 용액중의 집합체 상태에 있어서 광학 활성이 증명되지 않았다(데이터는 나타나 있지 않음).
리간드/단백질의 낮은 분자비율에서의ㅡ인간 혈청 알부민의 존재하에서의 dAST의 광학특성들
pH7.4 완충용액으로 제조된 HSA 용액에 dASP를 첨가할때, 유도된 CD밴드는 300과 450nm 사이에서 나타났고, 367nm에서는 교차점이 없이, 두개가 명확하게, 반대로 표시되었다(도 8). 그림삽입은 유도된 Cotton 효과의 강도와, 다른 L/P비율에서의 주요한 흡수밴드를 나타낸다(Δε과 ε값은 전체의 메조-카로테노이드 농도에 관해서 계산되었다). CEs의 크기는 리간드의 농축물의 증가에 따라서 증가하였지만, 그들의 크기와 파장 위치는 변하지 않고 남아있었다. 상기에서 언급한 바와 같이, 450nm 아래에 두개의 전이가 나타나 있는데, 이는 광학 활성이 관찰되었다는 것을 증명할 수 있었다. 300nm 부근의 흡수 밴드는 전이 대칭 B를 가지고 있고, 상응하는 전자 및 자기 전이 모멘트들은 폴리엔 사슬에 따른 이중의 대칭축에 수직이다. 372.5nm에서의 밴드의 전자 및 자기 전이 모멘트들은 C2축에 대해서 평행하게 분광되어 있고, 이것의 전이 대칭은 A이다. 단백질이 결합할 때, 폴리엔 사슬 주위의 극소환경들이 변화하기 때문에 이들 밴드들은 더 긴 파장으로 이동한다고 가정하는 것이 합당하다. 카로테노이드의 CD스펙트럼에서, 크로모포릭 부분들은 C2 규칙들에 따른 C2점 그룹을 포함한다는 것을 잘 알 수 있다: 전체적으로 결합된 시스템이 오른쪽 카이랄러티(즉, 결합 6~7과 6'-7' 둘레의 이면각은 네거티브이다)를 얻는다면, 대칭 A의 전이는 네거티브 CE로 이르게 하고, 대칭 B의 전이는 포지티브 CE에 이르게 한다(도 8). 따라서, 명확하게 정의된 카이랄 배열로 말단 고리를 고정하는 단백질 환경은 관찰된 네거티브- 및 포지티브-유도된 CS 밴드들이 만들어지는, 그와 같은 방법으로 메조-카로테노이드는 HSA에 결합한다.
카이랄3 및 3'센터들의 절대적인 배열은 분자의 카이랄 편광특성을 결정하는 것이 아니다; 오히려, 알부민 분자(전자쌍을 공유하지 않는 화학물질의 상호작용을 통해서)의 비대칭 단백질 환경이 관찰된 활성을 결정한다. 상기 기술된 수용액에 있어서의 집합체의 움직임과는 반대로, 벨모양의 그리고 약간 레드-쉬프트된 가시선 흡수 밴드의 보유에 의해서 증명된 바와 같이, dAST 분자들은 이들 L/P비율로 HSA 용액에 모이지 않는다. 따라서, UV/Vis 흡수 스펙트럼과 CD 스펙트럼은 HSA에 대한 메조-카로테노이드 분자의 결합이 모노머의 형태로 일어나지 않는다는 사실을 나타낸다.
1:1 L/P비율 이상의 HSA 존재하에서 dAST의 광학특성
pH7.4 링거 또는 0.1M pH7.4의 포스페이트 완충용액으로 제조된 HSA의 용액에 dAST의 증가량을 첨가하여 L/P비율을 1보다 크게 만들었다. CD와 UV/Vis 흡수 스펙트럼은 리간드가 첨가되는 동안 다양한 변화들을 나타내었다(도 9 및 도 10). 블루-시프트된 가시선 흡수 밴드에 추가하여, 새로운, 포지티브-네거티브 CD밴드쌍이 각각 480 및 420nm 주변에 나타났다. 이들 CE's는 미세구조를 나타내지 않았고, 리간드의 농도의 증가와 함께 크기의 증가를 나타내었다. 그러나, 링거와 포스페이트 완충용액으로 얻어진 스펙트럼 사이에는 몇가지 주목할 만한 차이점이 있었다:
a) 주요한 흡수 밴드가 링거 완충액에서는 낮은 파장(434.5nm)으로 시프트되었다. 상응하는 값이 포스페이트 완충액에서는 451.5nm이었다.
b) 흡수 밴드의 최대로부터 CEs의 제로 교차점의 편향은 포스페이트 완충용액(148.4cm-1)보다 링거(441.6cm-1)에서 3배 컸다.
c) L/P값이 8 이상일때, CD밴드의 강도는 링거 용액에서 더 이상 증가하지 않았다. 반대로, CD밴드의 크기(들)은 완충용액에서 L/P비율이 증가함에 따라, L/P값이 13일때조차 증가가 계속되었다.
d) 같은 L/P비율에서, 좀더 강한 CD밴드들이 포스페이트 완충액에서 측정되었다(도 9 및 도 10).
이들의 반대로-표시된 CD밴드들이 1:1 L/P비율 이상에서만 강하게 나타난다는 사실은, 인접한 메조-카로테노이드 분자들 사이에서의 카이랄 분자내 상호작용을 거스른다는 것을 의미한다. 두개의 전자 전이 쌍극자 모멘트들이 에너지에 있어서 비슷하고, 공간상에서 서로 가까이에 위치해 있으며, 카이랄 배열을 형성할때, 그들의 상호작용은 카이랄 여기 커플링으로서 명백하다: CD스펙트럼은 상응하는 흡수 밴드의 스펙트럼의 위치에 적합한 비시그네이트(bisignate) 쌍을 나타내는데, 이것의 표시는 두개의 쌍극자들 사이에 꼬임이 있다는 분명한 인식에 의해서 결정된다. 여기 카이랠러티 룰에 따르면, 포지티브 꼬임은 포지티브 긴 파장 CE에 일치하고, 역으로 네거티브 CE도 그와 같다. 이 경우에 있어서, 전이 쌍극자 모멘트의 방향은 공지되어 있다; 이것은 폴리엔 사슬의 긴 축을 따라서 편광되어 있다. 따라서 이웃하는 메조-카로테노이드 분자들은 그들의 긴 축들이 포지티브(시계방향의) 분자사이의 오버레이 각을 형성한다는 것과 같은 방법으로 배열되어 있다. 도 11에 나타난 두개의 결합된 사슬들의 카이랄 배열들은 상기 조건을 만족시킨다; 이 경우에 있어서, 긴 파장의 포지티브 밴드와 짧은 파장의 네거티브 밴드는 CD스펙트럼에 나타날 것이다. 그러나, 흡수 밴드의 분광학 움직임은 이들의 공간 배열 사이에 차이를 나타내도록 도와준다. a와 b의 경우에 이웃하는 메조-카로테노이드 분자들의 전이 쌍극자 모멘트들 사이에서의 바람직하지 않은 코우롬빅 상호작용(Coulombic interaction) 때문에(도 11), 흡수 최대치는 더 높은 에너지로 움직인다; 만약 c형태가 존재하면, 흡수밴드는 넓어지고, 이것의 최대치는 더 낮은 에너지로 움직인다. 결과적으로 dAST분자는 오른쪽 카이랄 배열을 형성하고, 이는 메조-카로테노이드 모노머들이 날카로운, 포지티브 각을 형성하는 것이다(도 11, a 및 b).
다음의 시나리오는 리간드 분자의 카이랄 순서의 기원에 대해서 제안하고 있다. 알부민은 광학 활성을 유도하기 위해서 필요한 것처럼 보이고, 우선, HSA에 큰 결합 부위가 있다는 것은 두개의 메조-카로테노이드 분자가 부착할 수 있다는 것을 의미한다고 생각된다. 낮은 L/P값에서, 알부민은 단일 리간드에만 결합한다; 높은 L/P값에서 농축물, 두번째 메조-카로테노이드 모노머가 합성될 것이다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이, CEs의 크기는 상당히 높은 L/P값에 있어서 증가가 계속되고(도 10), 이 경우에 있어서 단일 결합 부위는 이미 포화되어 있다. 이러한 문제의 해결책은 HSA가 카이랄 셀프-어셈블리가 시작하는 비대칭 주형이라는 것을 가정하는 것이다. 첫번째 소수의 메조-카로테노이드 분자들은 오른쪽 배열에 있어서 HSA에 결합되어 있고, 연속해서 메조-카로테노이드 모노머들은 이러한 카이랄 구조 위에 만들어졌다. 이러한 시나리오에 있어서, HSA는 첫번째 필수 단계, 카이랄 개시("카이랄 시딩")를 제공하고; 이 다음에 셀프-어셈블리가 자동적으로 계속된다. 그러나, 카이랄-말단기 없이, 소수의 dASP 분자들만으로 HSA의 결합 부위에서 오른쪽 배열을 가질 것이라고 공지하는 것은 중요하다. 3과 3' 카이랄 센터들은 HSA분자들에 카이랄 셀프-어셈블리를 형성하기 위해서 모이도록 하는데에 결정적인 역할을 한다. 단백질이 없다면, 메조-카로테노이드 분자들은 카이랄 구별이 부족하기 때문에, 같은 정도로 오른쪽- 및 왼쪽-방향의 어셈블리를 형성한다.
상기 언급한 바와 같이, 포스페이트 완충액과 링거 용액들에서 측정된 CV커브들 사이에서의 스펙트럼의 차이들은 집합체들의 안정성에 있어서의 염의 농도에 대한 영향을 나타낸다(도 9 및 도 10). 링거 완충액의 삼투압과 이온강도는 포스페이트의 완충액보다 높다. 숙신의 일부분은 두가지 완충용액들 중에 pH7.4에서 이온화되고, 정전기 반발력이 둘 사이에, 집합체들 중에서 일어난다. 양성으로 하전된 염 이온들은 이러한 반발력을 감소시킬 수 있으므로, 이들 양이온들의 존재하에 안정성과 집합체들의 사이즈를 증가시키는데 기여한다. 상기 1:1 L/P 비율로 dAST로 HSA를 적정하는 동안에, 두개의 카이랄 집합체와 비카이랄 집합체들은 동시에 형성되었다; 그러나, 카이랄 집합체들만이 HSA에 결합되고, 반면에 비카이랄 집합체들은 결합되지 않았다. 링거 완충액으로부터 얻어진 CD스펙트럼(도 9)은, 비카이랄 집합체들이 염이온들의 스크리닝 효과 때문에 더 높은 삼투압의 완충용액에서 더 안정화되었다는 것을 나타낸다. 첨가된 리간드 분자들은 존재하는 집합체들에 바람직하게 결합해서, 포스페이트 완충액에 비하여 CD밴드들의 크기가 평탄함에 이르고, 일정하게 되는 결과를 가져온다.
dAST의 추가시 HSA의 형광 퀀칭
서브도메인 IIA의 깊숙한 곳에 위치한 단일 트립토판 잔여물(Trp214)은 HSA의 고유 형광의 원인이 된다. HSA의 형광 방출 스펙트럼은 메조-카로테노이드의 흡수 스펙트럼과 겹친다. 그러므로, 형광 분광 측정은 DMSO중의 dAST의 HSA의 용액에 대한 추가를 증가시킨 후에 얻어졌다. 결과들은 메조-카로티노이드 분자들이 HSA의 고유 형광을 효과적으로 퀀치할 수 있었다는 것을 명확하게 증명하였다(도 12). dAST의 저장용액을 제조하기 위해서 사용된 DMSO는 고유의 HSA 형광에 거의 효과를 나타내지 않았다. 0.7의 L/P 비율에서, 기초가 되는 형광 강도는 50%까지 감소되었다. 관찰된 현상은 메조-카로테노이드 분자가 Trp214의 부근에 결합되어 있고, 이는 HSA의 두개의 주요 결합 공동중의 하나에 벽의 일부분을 형성한다는 것을 나타내었다(사이트 I, 서브도메인 IIA; 도 13). 그러나, 사이트 I 또는 사이트 II(서브도메인 IIIA)-두개의 소수성 지방산 결합 터널들- 어디에도 길고, 강한 dAST 분자를 수용할 수 없다(도 13). 구조적인 유사성을 근거로 하여, 두번째 가능성은, dAST는 HSA의 다른 긴-사슬(C18, C20) 지방산 결합 사이트에 결합한다는 것으로, 이는 해상도 높은 X-레이 결정학에 의해 특징지어질 수 있다. 더 간단한 경우에 있어서, 열린-사슬 카로테노이드는 벌키 말단기를 가지고 있지 않으므로, 이러한 가능성이 그럴듯할 수 있다. 그러나, 메조 카로테노이드 유도체의 폴리엔 사슬 자체는 28Å으로 측정된다(3과 3' 카이랄 탄소 원자들 사이). 그들의 배열의 이동성에도 불구하고, 숙시네이트의 일부분은 추가적인 공간을 필요로 하고, 48Å까지 분자의 유효길이가 증가한다. HSA의 결정구조의 주의깊은 조사는, 도메인 I과 II 사이의 길고, 좁은 틈은 메조-카로테노이드 분자의 결합을 위해서 적당할 수 있다는 것을 나타낸다(도 13). 도메인 사이의 틈은 넓고, 이것의 좁은 말단은 트립토판(Trp214;도 13에 있는 *) 잔여물에 가까이에 있다는 사실은, HSA의 도메인 사이의 틈에 메조-카로테노이드 분자가 결합할때 관찰된 형광 퀀칭에 대한 구조적인 설명을 제공할 것이다. 게다가. 도메인 사이의 틈에 있는 단 하나에 추가적인 dAST 분자의 결합은 중앙의 균열을 넓히는 결과를 가져오는 HSA의 상당한 배열 변화를 유도한다는 것을 가정할 수 있다. 이것은 형광 퀀칭이 L/P=1의 비율에서 멈추지 않고 CEs 증가에 따른 강화가 지속된 이유일 수 있다.
UV/Vis 및 CD 분광학 결과들에 대한 논의
수용성 환경과 분자 사이의 수소결합을 제외한 결과로서, 주요한 가시선 흡수밴드 대 에탄올 용액에서 관찰된 밴드의 커다란 블루-시프트에 의해 나타난 바와 같이, 합성의, 비카이랄 메조-아스탁산틴 디숙시네이트 유도체의 디소듐염은 수용성 완충용액에서 광학적으로 비활성이고, 카드-팩 타입의 집합체를 형성하였다. 과잉의 지방산-유리 HSA 존재하에, 메조-카로테노이드는 모노머의 형태로 HSA에 결합되는 것이 바람직하게 나타났다. 이러한 결과들은 약한 반데르발스 힘과 수소결합이, 수용액에 있는 초분자의 어셈블리를 생물학적 관련 환경에서 빠르게 극복할 수 있게 한다는 것을 제안하였다. 대략 0.6mM의 생체내 인간 혈액중의 알부민의 농도는, 최대복용량 500mg에서, 메조-카로테노이드(분자량 841Da)는 모노머의 형태(추가적으로 잠재적인 비특이적으로 결합하는 순환하는 혈액 세포들과 리포단밸질들을 제외하는데, 이들은 잠재성의 결합하지 않는 복용량을 증가시킬 것이다)로 알부민과 결합할 것이라는 것을 나타낸다. 유도된 CD밴드들을 나타낸 결합된 메조-카로테노이드 분자들은, 공액된 시스템의 오른쪽 나선형 배열에 의해 적절하게 설명되었다. 농도가 증가하는 dAST의 존재하에 HSA의 형광 퀀칭은, 카로테노이드-알부민 복합체들의 형성은 이러한 퀀칭의 원인으로 되었다는 사실을 강조하고 있으며, HSA의 결합된 리간드와 트립토판 214 잔여물 사이에 있는 공간적인 접근을 나타내었다. 분광기의 데이터를 근거로 하여, dAST 분자의 분자길이, 잘 특징지어진 HSA의 결정구조, 결합 사이트는 도메인 I과 II 사이에 위치하는 도메인 사이의 틈에 불확실하게 지정되었다.
HSA에 대한 메조-카로테노이드의 1:1 L/P비율의 CD스펙트럼에 있어서의 포지티브-네거티브 밴드쌍이 나타난다. 이러한 발견은 오른쪽 어셈블리에 있는 메조-카로테노이드 폴리엔 사슬들 사이에 있는 분자사이의 카이랄 여기 때문이다. 실험데이터는 셀프-어셈블리가 시작하고, 연속적으로 메조-카로테노이드 분자의 말단기의 카이랄러티에 의해 제어되는 것이 계속되는 카이랄 주형으로서 HSA가 작용을 한다 것을 나타었다. pH7.4 포스페이트 완충용액과 링거용액에서 얻어진 비시그네이트 CD스펙트럼들 사이의 차이점은, 셀프-어셈블리가 용액의 삼투압과 이온강도에 의해 영향을 받는다는 것을 나타내었다. 삼투압이 증가함에 따라, 집합체의 안정성은, 염의 양이온들에 의해 음으로 하전된 숙시닉 카르복실레이트 기능들의 전자 스크리닝 때문에 우선적으로 강화된다.
본 발명의 다양한 측면들의 또 다른 변형과 선택적인 구체예들은, 본 명세서로 보아 당업자들에게 분명할 것이다. 따라서, 본 명세서는 당업자들을 가르칠 목적으로, 예시 그리고 본 발명을 실행하는 일반적인 방법으로만 구성되어야 한다. 여기에 나타나고, 기술되어 있는 발명의 형태는 현재의 우선되는 구체예들로서 얻어져야만 한다고 이해되어야만 한다. 여기에 예시된 것과 기술된 것들로 성분들과 물질들을 대체할 수 있고, 성분들과 방법들은 거꾸로 할 수 있으며, 본 발명의 일정한 특징들은 독립적으로 사용될 수 있고, 모든 것은 본 발명의 명세서의 장점을 가진 후에 당업자들에게 분명할 것이다. 다음의 청구범위에 기술된 바와 같이 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고, 여기에 기술된 성분들은 변화될 수 있다.
어떤 구체예에서, 카로티노이드의 구조유사체들의 투여는 대상에게서 발병을 억제 및/또는 완화시킬 수 있다. 카로티노이드 구조유사체들로 치료될 수 있는 질병들은 반응성 산소종 및/또는 다른 라디칼종(예로서, 단일의 산소, 라디칼이 아닌 반응성 산소종)의 생성을 포함하는 어떠한 질병을 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 카로티노이드의 수용성 유사체들은 반응성 산소종의 생성을 포함하는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 반응성 산소종, 다른 라디칼종 및 비-라디칼종에 의한 DNA, 단백질 및 지질의 산화는 인간 질병의 숙주에 포함되어 왔다. 라디칼은 다음의 상태들의 일차적인 원인일 수 있고, 신체를 다른 질병-개시 요소에 더 민감하게 만들 수 있으며, 내생의 방어 및 회복 과정을 억제할 수 있고, 그리고/또는 초기의 질병(들)의 진행을 증진시킬 수 있다. 치료약 전달의 약물속도론 및 약동력학의 고려를 포함하여 - 당업자에 의한 카로티노이드의 구조유사체의 투여는 상기 질병 상태를 억제 및/또는 완화할 것으로 기대된다. 첫번째 카테고리는, 그러한 질병들의 경우 단일 기관이 일차적으로 영향받고, 질병들에 대한 증거는 라디칼 및/또는 비라디칼이 질병의 병리학에 관여한다는 것인, 그러한 질병들이다. 이러한 예들은 제한되지 않으며, 추가의 질병 상태들이 당업자들에게는 자명할 것이다.
ㆍ머리, 눈, 귀, 코 및 목 : 나이-관련 황반변성(ARMD), 망막박리, 고혈압망막병, 포도막염, 맥락막염, 유리체염, 눈출혈, 퇴행성 망막손상, 백내장 발생 및 백내장, 미성숙 망막병증, 뮤니에르(Meuniere's) 질병, 약물-유도 귀독성(아미노글리코시드 및 퓨로세미드 독성 포함), 감염성 및 자발성 귀염, 중이염, 감염성 및 알레르기성 동염, 머리 및 목 암;
ㆍ중추신경계(뇌 및 척수) : 노인치매(알츠하이머 치매 포함), 뉴만-피크병, 신경독 반응, 고압산소증, 파킨슨씨병, 대뇌 및 척수 외상, 고혈압성 뇌혈관 손상, 발작(혈전색전성, 혈전성 및 출혈성), 감염성 뇌염 및 수막염, 알레르기성 뇌척수염 및 다른 말이집탈락병, 근육위축가쪽 경화증(ALS), 다발성 경화증, 신경세포 세로이드 리포퓨시노시스, 모세혈관확장성 조화운동불능증, 알루미늄, 철 및 다른 중금속(들) 과축적, 일차 뇌암종/암 및 뇌전이;
ㆍ심혈관 : 동맥경화증, 죽상경화증, 말초혈관병, 심근경색, 만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 특발성 외과적 손상(CABG, PTCA 동안), 염증성 심장질환(C-반응성 단백질(CRP) 및 미엘로퍼옥시다제(MPO)에 의해 측정되고, 영향받은 바와 같은), 저밀도 지단백질 산화(ox-LDL), 심근증, 심장부정맥(허혈성 및 후-심근경색에 의해 야기된), 울혈성 심장마비(CHF), 약물독성(아드리아마이신 및 독소루비신 포함), 케샨(Keshan)병(셀레늄 부족), 파동편모충증, 알코올 심근증, 정맥울혈 및 손상(심부정맥 혈전증 또는 DVT 포함), 혈전정맥염;
ㆍ폐 : 천식, 반응성 기도질환, 만성폐쇄 폐질환(COPD 또는 폐공기종), 고산소혈증, 고압산소 효과, 담배연기 흡입효과, 환경적 산화제 오염 효과, 급성 호흡곤란증(ARDS), 기관지 폐형성이상, 미네랄먼지 폐먼지증, 아드리아마이신 독성, 블레오마이신 독성, 파라캇 및 다른 살충제 독성, 화학적 폐렴, 특발성 폐사이질 섬유증, 감염성 폐렴(곰팡이 포함), 사르코이드증, 석면증, 폐암(소암 및 대암), 탄저병 감염, 탄저병 독소 노출;
ㆍ신장 : 고혈압성 신장질환, 말기 신장질환, 당뇨병성 신장질환, 감염성 사구체신염, 공팥증후군, 알레르기성 사구체신염, 타입Ⅰ-Ⅳ 과민성 반응, 신장 동종이식 거부, 신염성 항사구체 기저막 질환, 중금속 신독성, 약물-유도(아미노글리코시드, 퓨로세미드 및 비-스테로이드 항-염증성) 신독성, 횡문근융해, 신암종;
ㆍ간 : 카본테트라클로라이드 간 손상, 엔도톡신 및 리포폴리사카라이드 간 손상, 만성 바이러스 감염(간염 포함), 감염성 간염(비-바이러스성 병인), 혈색소침착증, 윌슨병, 아세트아미노펜 과용, 간울혈을 동반한 울혈성 심장마비, 경화증(알코올성, 바이러스성 및 특발성 병인 포함), 간세포 암종, 간 전이;
ㆍ위장관 계통 : 염증성 위장질환(크론씨병, 궤양결장염 및 과민성위장증후군 포함), 결장암, 폴립증, 감염성 곁주머니염, 독성 큰결장증, 위염(헬리코박터 피롤리 감염 포함), 위암, 식도염(바렛(Barrett's)식도 포함), 위장-식도 역류병(GERD), 위펠병, 담석병, 췌장염, 무베타지방단백혈증, 감염성 위장염, 이질, 비스테로이드 항-염증성 약물-유도 독성;
ㆍ조혈/혈액 : Pb(납)중독, 약물-유도 골수억제, 프로토포르피린 광산화, 림프종, 백혈병, 포르피린증, 기생충 감염(말라리아 포함), 낫적혈구 빈혈, 지중해 빈혈, 잠두중독증, 악성 빈혈, 판코니 빈혈, 감염후 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 자가면역결핍증(AIDS);
ㆍ비뇨생식계 : 감염성 전립선염, 전립선암, 양성 전립선비대증(BPH), 요도염, 고환염,고환꼬임, 자궁경부염, 자궁목암, 난소암, 자궁암, 질염, 질경련;
ㆍ근육골격계 : 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 근육퇴행위축, 퇴행성 디스크병, 퇴행성 관절병, 운동-유도 골격 근육 손상, 손목굴증후군, 길란-바레(Guillan-Barre)증후군, 뼈 파젯(Paget's)병, 강직성 척추염, 이소 골형성; 및
ㆍ피부계통 : 태양광 조사 손상(햇빛 그을림 포함), 열손상, 화학적 및 접촉성 피부염(루스(Rhus)피부염 포함), 건선, 블룸(Bloom)증후군, 백색포증(특히, 구상), 감염성 피부염, 카포시육종.
두번째 카테고리는, 그러한 질병들의 병리학이 라디칼 및 비라디칼 손상에 어느 정도 설득력있게 관련되어 있는 다중-장기(mutiple-organ) 상태들이다: 나이-관련 면역결핍증 및 미성숙 노화장애를 포함하는 노화,암, 심혈관질환, 뇌혈관질환, 방사선 손상, 알코올-매개 손상(워니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff's)증후군 포함), 허혈성 재관류 손상, 염증성 및 자가면역질환, 약물 중독, 아밀로이드병, 과축적 증후군(철, 구리 등), 다중 장기 부전 및 내독혈증/패혈증.
카로티노이드 구조유사체들로 치료될 수 있는 질병들은, 제한되지는 않지만, 다음을 포함할 수 있다: 심혈관 염즈, C형 간염, 암(간세포암 및 전립선), 근육퇴행, 류마티스성 관절염, 발작, 알츠하이머병 및/또는 골관절염. 하나의 구체예에서, 대상에게 카로티노이드의 수용성 유사체들을 투여하는 것은, 대상에서 재관류 손상의 발생을 억제 및/또는 완화시킬 수 있다. 어떤 구체예에서는, 카로티노이드의 수용성 유사체 및 다른 구조유사체들이 대상에게 단독으로 투여될 수 있고, 또는 다른 카로티노이드 구조유사체들과 조합하여 투여될 수 있다. 심근경색, 발작, 말초혈관 질환, 정맥 또는 동맥폐색, 장기 이식, 관상동맥 우회로 이식술, 경피 경관 관상 혈관형성술 및 심혈관 정지 및/또는 사망을 겪고 있거나, 또는 겪었거나, 또는 겪을 경향이 있는 인간 환자에 있어서, 재관류 손상의 발생은 그 환자에게 치료량의 카로티노이드 수용성 유사체들 및/또는 다른 구조유사체들을 투여하므로써 억제 또는 완화될 수 있다.
"수용성" 카로티노이드 구조유사체들은 단독으로 또는 부형제와 함께 수성 용액으로 제제화될 수 있는 그러한 유사체들이다. 수용성 카로티노이드 유사체들은 분자 자기-응집체를 형성하는 그러한 화합물 및 합성 유도체들을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 "수분산성" 카로티노이드 유사체로 불릴 수 있다. 수용성 및/또는 "수분산성" 카로티노이드 유사체들은 본 발명의 어떤 측면에 있어서 바람직한 구체예(들)일 수 있다.
하나의 구체예에서, 대상에게 카로티노이드의 수용성 유사체들을 투여하므로써 심장 부정맥과 관련된 심혈관 질환의 어떤 형태들을 억제 및/또는 완화시킬 수 있다. 어떤 구체예에서는, 카로티노이드의 수용성 유사체들은 대상에게 단독으로 투여될 수 있고, 또는 다른 카로티노이드 유사체들과 조합하여 투여될 수 있다. 카로티노이드 유사체들은 심장 조직의 전기적 안정성의 유지에 도움이 될 수 있다. 심장 조직의 전기적 안정성의 유지에 도움을 주므로써, 특히 치명적 심장 부정맥에 기인한 갑작스런 심장사를 포함하는 심혈관 질환의 어떤 형태들을 억제 및/또는 완화시킬 수 있다.
하나의 구체예에서, 대상에게 카로티노이드의 수용성 유사체들을 투여하므로써, 대상에서 간질환의 발병을 억제 및/또는 완화할 수 있다. 어떤 구체예에서는, 카로티노이드의 수용성 유사체들은 대상에게 단독으로 투여될 수 있고, 또는 다른 카로티노이드 유사체들과 조합하여 투여될 수 있다. 간질환은 예를 들어, C형 간염과 같은 만성 간질환일 수 있다.
하나의 구체예에서, 대상에게 카로티노이드의 수용성 유사체들을 투여하므로써, 신생 세포(들), 변형 세포(들) 및/또는 암종 세포(들)의 증식 및 번식을 억제 및/또는 완화할 수 있다. 어떤 구체예에서는, 카로티노이드의 수용성 유사체들은 대상에게 단독으로 투여될 수 있고, 또는 다른 카로티노이드 유사체들과 조합하여 투여될 수 있다. 카로티노이드 유사체들은 발암물질로 신생된 세포들의 증식속도를 억제할 수 있다. 카로티노이드 유사체들은 컨넥신43 발현을 증가시킬 수 있다. 컨넥신43 발현의 증가는 갭 연결부의 세포간 통신을증가, 유지 또는 회복시킬 수 있고, 이로써 발암물질로 신생된 세포들의 성장을 억제할 수 있다.
구체예들은 또한 상기 대상들에 대한 카로티노이드 구조유사체들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것일 수 있다. 아스탁산틴의 주사가능한 카로티노이드 구조유사체의 조성물은 본 명세서에 개시된 치료방법에 특히 유용할 수 있다. 다른 구체예에서, 주사가능한 아스탁산틴 구조유사체는 다른 아스탁산틴 구조유사체들 및/또는 다른 카로티노이드 유사체들과 함께 투여되고, 또는 추가의 의도된 목적들에 따라 다른 항산화제 및/또는 부형제들과 제제화되어 투여된다. 다른 구체예에서, 하나 이상의 아스탁산틴 구조유사체들은 수용성이다.
하나의 구체예에서, 카로티노이드를 포함하는 화학적 화합물은 다음의 일반식(Ⅰ)을 가질 수 있다:
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다. R1 및 R2는 독립적으로 H, 하나 이상의 치환기를 갖는 지환족 알켄, 또는 하나 이상의 치환기를 갖는 시클릭 고리일 수 있다. 다른 구체예에서, 치환기들은 적어도 부분적으로 친수성일 수 있다. 이들 카로티노이드 유사체들은 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 하나의 구체예에서, 일반식(Ⅰ)을 갖는 카로티노이드 구조유사체들을 포함하는 약제학적 조성물은 재관류 손상을 치료하는데에 사용될 수 있다.
여기서 사용된, "디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염", "dAST", "Cardax", "CardaxTM", "rac" 및 아스탁산틴 디숙시네이트 유도체(ADD)"는 다양한 입체이성질체 형태의 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체의 디소디움염 및 수성 제제의 사용에 대한 다양한 명명법을 나타내며, 이 카로티노이드 구조유사체의 의도된 사용을 위한 바람직한 예시적인 구체예들을 나타낸다. 디애시드 디숙시네이트 아스탁산틴 유도체(astaCOOH)는 비-에스테르화 "라세믹"(즉, 입체이성질체들의 혼합물) 아스탁산틴과의 직접적인 비교를 위한 플래쉬 광분해 연구에 이용되는 프로톤화된 형태의 유사체이다. "Cardax-C"는 전자 상자기 공명(EPR)영상에 의해 분석되는 수퍼옥사이드 음이온 소거시험에 이용되는 디숙시네이트 디-비타민 C 유도체의 디소디움염이다.

Claims (1015)

  1. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 치환기는 상기 화합물의 수 용해도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  19. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  20. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  21. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  22. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  23. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  24. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  25. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  26. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  27. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  28. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  29. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  30. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  31. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  32. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  33. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  34. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  35. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  36. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  37. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  38. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  39. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  40. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  41. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  42. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  43. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  44. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  45. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  46. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  47. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  48. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  49. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  50. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  51. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  52. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  53. 제1항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  54. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 OR1 또는 R1이고;
    R1 각각은 독립적으로 -알킬-NR2 3 +, -방향족-NR2 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  55. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제54항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  64. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  65. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  66. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  67. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  68. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  69. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  70. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  71. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  72. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  73. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  74. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  75. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  76. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  77. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  78. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  79. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  80. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  81. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  82. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  83. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  84. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  85. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  86. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  87. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  88. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  89. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  90. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  91. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  92. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  93. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  94. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  95. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  96. 제54항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  97. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 OR1 또는 R1이고;
    R1 각각은 독립적으로 -알킬-NR2 3 +, -방향족-NR2 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  98. 제97항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제97항에 있어서, 상기에서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  100. 제97항에 있어서, 상기에서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  101. 제97항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  103. 제102항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제102항에 있어서, 상기에서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  105. 제102항에 있어서, 상기에서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  106. 제102항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R'은 CH2이고;
    n은 1 내지 9이고;
    X 각각은 독립적으로
    이고;
    상기에서,
    R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R1 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  108. 제107항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제107항에 있어서, 상기에서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  110. 제107항에 있어서, 상기에서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  111. 제107항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이다.
  113. 제111항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제111항에 있어서, 상기에서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  115. 제111항에 있어서, 상기에서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
  116. 제111항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  117. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  118. 제117항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  119. 제117항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  120. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  121. 제117항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  122. 제117항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  123. 제117항에 있어서, 인간 혈청 알부민을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  124. 제123항에 있어서, 인간 혈청 알부민은 상기 카로티노이드 유도체의 몰 과량인 것을 특징으로 하는 조성물.
  125. 제117항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  126. 제117항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 조성물.
  127. 제117항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  128. 제117항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  129. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  130. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  131. 제117항에 있어서, 제2의 카로티노이드 유도체를 상기 카로티노이드 유도체와 조합하여 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  132. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  133. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  134. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
  135. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
  136. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  137. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  138. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  139. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  140. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  141. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  142. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  143. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  144. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  145. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  146. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  147. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  148. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  149. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  150. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  151. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  152. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  153. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  154. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  155. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  156. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  157. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  158. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  159. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  160. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  161. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  162. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  163. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  164. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  165. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  166. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  167. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  168. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  169. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  170. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  171. 제117항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  172. 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체 및 인간 혈청 알부민을 포함하며, 상기에서 인간 혈청 알부민은 상기 카로티노이드 유도체에 대하여 몰 과량인 약제학적 조성물:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  173. 제172항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  174. 제172항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  175. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  176. 제172항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 조성물.
  177. 제172항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  178. 제172항에 있어서, 인간 혈청 알부민을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  179. 제172항에 있어서, 인간 혈청 알부민은 상기 카로티노이드 유도체의 몰 과량인 것을 특징으로 하는 조성물.
  180. 제172항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  181. 제172항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 조성물.
  182. 제172항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  183. 제172항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  184. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  185. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  186. 제172항에 있어서, 제2의 카로티노이드 유도체를 상기 카로티노이드 유도체와 조합하여 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  187. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  188. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  189. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
  190. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 조성물.
  191. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  192. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  193. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  194. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  195. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  196. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  197. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  198. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  199. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  200. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  201. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  202. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  203. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  204. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  205. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  206. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  207. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  208. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  209. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  210. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  211. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  212. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  213. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  214. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  215. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  216. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  217. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  218. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  219. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  220. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  221. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  222. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  223. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  224. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  225. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  226. 제172항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물:
  227. 카로티노이드를 치환기의 전구체와 반응시켜 다음의 구조를 갖는 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 화합물을 합성하는 방법:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R1 및 R2는, 독립적으로 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서, n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고 W는 치환기이고;
    또한 상기에서,
    상기 카로티노이드는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서, R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R1 및 R2는, 독립적으로 적어도 하나의 알코올을 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 알코올을 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서, n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고 W는 상기 알코올이다.
  228. 제227항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  229. 제227항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  230. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  231. 제227항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  232. 제227항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  233. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 단일 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  234. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 단일 기하이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  235. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드는 단일 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  236. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드는 단일 기하이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  237. 제227항에 있어서, 상기 치환기는 이탈기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  238. 제227항에 있어서, 상기 치환기는 이탈기를 포함하고, 상기 화학적 화합물은 상기 이탈기를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  239. 제227항에 있어서, 상기 치환기는 이탈기를 포함하고, 상기 이탈기는 Cl, Br, 토실, 브로실, 메실 또는 트리필인 것을 특징으로 하는 방법.
  240. 제227항에 있어서, 비친핵성 염기로 상기 알코올을 탈양성자화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  241. 제227항에 있어서, 비친핵성 염기로 상기 알코올을 탈양성자화하는 단계를 더 포함하고, 상기 비친핵성 염기는 디메틸아미노피리딘을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  242. 제227항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  243. 제227항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  244. 제227항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  245. 제227항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  246. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  247. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 아스탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  248. 제227항에 있어서, 상기 치환기의 상기 전구체는 숙신산인 것을 특징으로 하는 방법.
  249. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  250. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  251. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  252. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  253. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  254. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  255. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  256. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  257. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  258. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  259. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  260. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  261. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  262. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  263. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  264. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  265. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  266. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  267. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  268. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  269. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  270. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  271. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  272. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  273. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  274. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  275. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  276. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  277. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  278. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  279. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  280. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  281. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  282. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  283. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  284. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  285. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  286. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  287. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  288. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  289. 제227항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  290. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서, R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서, n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고 W는 치환기이다.
  291. 제290항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  292. 제290항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  293. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  294. 제290항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  295. 제290항에 있어서, 상기 허혈 재관류 손상은, 포유류 대상에 있어서 심근 경색, 발작, 말초 혈관 질환, 정맥 또는 동맥 폐색, 심부 정맥 혈전증, 장기 이식, 관상 동맥 우회로 이식술, 경피 경관 관상 혈관 성형술, 또는 심혈관 정지 및/또는 심혈관사와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  296. 제290항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  297. 제290항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  298. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  299. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  300. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  301. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  302. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  303. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  304. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  305. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  306. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  307. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  308. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  309. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  310. 제290항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  311. 제290항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  312. 제290항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  313. 제290항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  314. 제290항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  315. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  316. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  317. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  318. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  319. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  320. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  321. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  322. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  323. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  324. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  325. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  326. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  327. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  328. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  329. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  330. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  331. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  332. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  333. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  334. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  335. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  336. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  337. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  338. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  339. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  340. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  341. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  342. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  343. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  344. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  345. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  346. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  347. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  348. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  349. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  350. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  351. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  352. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  353. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  354. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  355. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  356. 제290항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  357. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 OR1 또는 R1이고;
    R1 각각은 독립적으로 -알킬-NR2 3 +, -방향족-NR2 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  358. 제357항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  359. 제357항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  360. 제357항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  361. 제357항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  362. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  363. 제362항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  364. 제362항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  365. 제362항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  366. 제362항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  367. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R'은 CH2이고;
    n은 1 내지 9이고;
    X 각각은 독립적으로
    이고;
    상기에서,
    R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R1 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  368. 제367항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  369. 제367항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  370. 제367항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  371. 제367항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  372. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이다.
  373. 제372항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  374. 제372항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  375. 제372항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  376. 제372항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  377. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 허혈 재관류 손상을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  378. 제377항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  379. 제377항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  380. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  381. 제377항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  382. 제377항에 있어서, 상기 허혈 재관류 손상은, 포유류 대상에 있어서 심근 경색, 발작, 말초 혈관 질환, 정맥 또는 동맥 폐색, 심부 정맥 혈전증, 장기 이식, 관상 동맥 우회로 이식술, 경피 경관 관상 혈관 성형술, 또는 심혈관 정지 및/또는 심혈관사와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  383. 제377항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  384. 제377항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  385. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것은, 일일 약 5mg 내지 300mg의 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  386. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것은, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  387. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  388. 제377항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  389. 제377항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  390. 제377항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  391. 제377항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  392. 제377항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  393. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  394. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  395. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  396. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  397. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  398. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  399. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  400. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  401. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  402. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  403. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  404. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  405. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  406. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  407. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  408. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  409. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  410. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  411. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  412. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  413. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  414. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  415. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  416. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  417. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  418. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  419. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  420. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  421. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  422. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  423. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  424. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  425. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  426. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  427. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  428. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  429. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  430. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  431. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  432. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  433. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  434. 제377항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  435. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 간 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  436. 제435항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  437. 제435항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  438. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  439. 제435항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  440. 제435항에 있어서, 상기 간 질환은 C형 간염와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  441. 제435항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  442. 제435항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  443. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  444. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  445. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  446. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  447. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  448. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  449. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  450. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  451. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  452. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  453. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  454. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  455. 제435항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  456. 제435항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  457. 제435항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  458. 제435항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  459. 제435항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  460. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  461. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  462. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  463. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  464. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  465. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  466. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  467. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  468. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  469. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  470. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  471. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  472. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  473. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  474. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  475. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  476. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  477. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  478. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  479. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  480. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  481. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  482. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  483. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  484. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  485. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  486. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  487. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  488. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  489. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  490. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  491. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  492. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  493. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  494. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  495. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  496. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  497. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  498. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  499. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  500. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  501. 제435항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  502. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 간 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 OR1 또는 R1이고;
    R1 각각은 독립적으로 -알킬-NR2 3 +, -방향족-NR2 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R2 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  503. 제502항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  504. 제502항에 있어서, 상기 간 질환은 C형 간염와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  505. 제502항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  506. 제502항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  507. 제502항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  508. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 간 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  509. 제508항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  510. 제508항에 있어서, 상기 간 질환은 C형 간염와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  511. 제508항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  512. 제508항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  513. 제508항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  514. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 간 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이고;
    R'은 CH2이고;
    n은 1 내지 9이고;
    X 각각은 독립적으로
    이고;
    상기에서,
    R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고; 그리고
    R1 각각은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴이다.
  515. 제514항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  516. 제514항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  517. 제514항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  518. 제514항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  519. 제514항에 있어서, 상기 간 질환은 C형 간염와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  520. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 간 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    Y 각각은 독립적으로 O 또는 H2이다.
  521. 제520항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  522. 제520항에 있어서, 상기 간 질환은 C형 간염와 관계되는 것을 특징으로 하는 방법.
  523. 제520항에 있어서, Y는 H2이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  524. 제520항에 있어서, Y는 O이고, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  525. 제520항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  526. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 부정맥을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  527. 제526항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  528. 제526항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  529. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  530. 제526항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  531. 제526항에 있어서, 컨넥신 43 발현을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  532. 제526항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  533. 제526항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  534. 제526항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  535. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  536. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  537. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  538. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  539. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  540. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  541. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  542. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  543. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  544. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  545. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  546. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  547. 제526항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  548. 제526항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  549. 제526항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  550. 제526항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  551. 제526항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  552. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  553. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  554. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  555. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  556. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  557. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  558. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  559. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  560. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  561. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  562. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  563. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  564. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  565. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  566. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  567. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  568. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  569. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  570. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  571. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  572. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  573. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  574. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  575. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  576. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  577. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  578. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  579. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  580. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  581. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  582. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  583. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  584. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  585. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  586. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  587. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  588. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  589. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  590. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  591. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  592. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  593. 제526항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  594. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 암성 및 전암성 세포(들)을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  595. 제594항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  596. 제594항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  597. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  598. 제594항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  599. 제594항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)의 증식 속도를 감소시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  600. 제594항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)은 발암-유발된 세포(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  601. 제594항에 있어서, 컨넥신 43 발현을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  602. 제594항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  603. 제594항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  604. 제594항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  605. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  606. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  607. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  608. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  609. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  610. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  611. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  612. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  613. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  614. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  615. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  616. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  617. 제594항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  618. 제594항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  619. 제594항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  620. 제594항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  621. 제594항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  622. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  623. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  624. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  625. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  626. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  627. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  628. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  629. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  630. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  631. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  632. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  633. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  634. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  635. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  636. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  637. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  638. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  639. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  640. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  641. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  642. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  643. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  644. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  645. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  646. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  647. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  648. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  649. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  650. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  651. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  652. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  653. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  654. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  655. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  656. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  657. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  658. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  659. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  660. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  661. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  662. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  663. 제594항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  664. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 컨넥신 43 발현을 증가시키는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  665. 제664항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  666. 제664항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  667. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  668. 제664항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  669. 제664항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)의 증식 속도를 감소시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  670. 제664항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)의 증식 속도를 감소시키는 것을 더 포함하고, 상기에서 암성 및 전암성 세포(들)은 발암-유발된 세포(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  671. 제664항에 있어서, 허혈 재관류 손상을 치료하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  672. 제664항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  673. 제664항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  674. 제664항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  675. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  676. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  677. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  678. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  679. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  680. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  681. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  682. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  683. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  684. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  685. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  686. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  687. 제664항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  688. 제664항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  689. 제664항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  690. 제664항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  691. 제664항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  692. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  693. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  694. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  695. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  696. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  697. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  698. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  699. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  700. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  701. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  702. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  703. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  704. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  705. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  706. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  707. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  708. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  709. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  710. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  711. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  712. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  713. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  714. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  715. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  716. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  717. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  718. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  719. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  720. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  721. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  722. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  723. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  724. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  725. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  726. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  727. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  728. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  729. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  730. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  731. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  732. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  733. 제664항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  734. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것 및 컨넥신 43 발현을 증가시키는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 암성 및 전암성 세포(들)을 치료하는방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  735. 제734항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  736. 제734항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  737. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  738. 제734항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  739. 제734항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)의 증식 속도를 감소시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  740. 제734항에 있어서, 암성 및 전암성 세포(들)의 증식 속도를 감소시키는 것을 더 포함하고, 상기에서 암성 및 전암성 세포(들)은 발암-유발된 세포(들)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  741. 제734항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  742. 제734항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  743. 제734항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  744. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  745. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  746. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  747. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  748. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  749. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  750. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  751. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  752. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  753. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  754. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  755. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  756. 제734항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  757. 제734항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  758. 제734항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  759. 제734항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  760. 제734항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  761. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  762. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  763. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  764. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  765. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  766. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  767. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  768. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  769. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  770. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  771. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  772. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  773. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  774. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  775. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  776. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  777. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  778. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  779. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  780. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  781. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  782. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  783. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  784. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  785. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  786. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  787. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  788. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  789. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  790. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  791. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  792. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  793. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  794. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  795. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  796. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  797. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  798. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  799. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  800. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  801. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  802. 제734항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  803. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것 및 컨넥신 43 발현을 증가시키는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 부정맥을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  804. 제803항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  805. 제803항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  806. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  807. 제803항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  808. 제803항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  809. 제803항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  810. 제803항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  811. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  812. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  813. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  814. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  815. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  816. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  817. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  818. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  819. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  820. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  821. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  822. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  823. 제803항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  824. 제803항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  825. 제803항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  826. 제803항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  827. 제803항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  828. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  829. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  830. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  831. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  832. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  833. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  834. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  835. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  836. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  837. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  838. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  839. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  840. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  841. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  842. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  843. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  844. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  845. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  846. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  847. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  848. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  849. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  850. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  851. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  852. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  853. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  854. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  855. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  856. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  857. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  858. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  859. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  860. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  861. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  862. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  863. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  864. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  865. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  866. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  867. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  868. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  869. 제803항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  870. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 C-반응성 단백질을 감소시키는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이다.
  871. 제870항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  872. 제870항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  873. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  874. 제870항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  875. 제870항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  876. 제870항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  877. 제870항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  878. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  879. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  880. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  881. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  882. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  883. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  884. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  885. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  886. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  887. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  888. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  889. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  890. 제870항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  891. 제870항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  892. 제870항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  893. 제870항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  894. 제870항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  895. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  896. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  897. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  898. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  899. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  900. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  901. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  902. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  903. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  904. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  905. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  906. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  907. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  908. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  909. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  910. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  911. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  912. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  913. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  914. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  915. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  916. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특
    징으로 하는 방법.
  917. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  918. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  919. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  920. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  921. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  922. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  923. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  924. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  925. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  926. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  927. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  928. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  929. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  930. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  931. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  932. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  933. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  934. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  935. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  936. 제870항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  937. 대상에게 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 카로티노이드 유도체를 포함하는 화학적 조성물로 질환을 치료하는 방법:
    상기에서,
    상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고:
    상기에서,
    R3 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R1 및 R2는, 독립적으로 H, 적어도 하나의 치환기를 포함하는 비고리형 알켄 또는 적어도 하나의 치환기를 포함하는 시클릭 고리이고, 상기에서 시클릭 고리는 다음의 일반 구조를 갖고:
    상기에서,
    n은 4 내지 10개의 탄소 원자이고; 그리고
    W는 치환기이고;
    상기에서, 상기 질환은 반응성 산소 종을 생산한다.
  938. 제937항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 -XR을 포함하며, 상기에서 X 각각은 독립적으로 O, N 또는 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  939. 제937항에 있어서, 상기 치환기 -W 각각은 독립적으로 아미노산, 에스테르, 카바메이트, 아미드, 카보네이트, 알코올, 포스페이트 또는 술포네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  940. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 적어도 부분적으로 수용성인 것을 특징으로 하는 방법.
  941. 제937항에 있어서, 상기 치환기는 적어도 부분적으로 친수성인 것을 특징으로 하는 방법.
  942. 제937항에 있어서, 세포간 틈새이음 신호 전달을 증가시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  943. 제937항에 있어서, 상기 질환은 나이-관련 황반변성(ARMD), 망막박리, 고혈압망막병, 포도막염, 맥락막염, 유리체염, 눈출혈, 퇴행성 망막손상, 백내장 발생, 백내장, 미성숙 망막병증, 뮤니에르(Meuniere's) 질병, 약물-유도 귀독성, 감염성 귀염, 자발성 귀염, 중이염, 감염성 동염, 알레르기성 동염, 또는 머리 및 목 암을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  944. 제937항에 있어서, 상기 질환은 노인치매, 알츠하이머 병, 뉴만-피크병, 신경독 반응, 고압산소증, 파킨슨씨병, 대뇌 외상, 척수 외상, 고혈압성 뇌혈관 손상, 발작, 감염성 뇌염, 수막염, 알레르기성 뇌척수염, 다발성 경화증, 신경세포 세로이드 리포퓨시노시스, 모세혈관확장성 조화운동불능증, 알루미늄, 금속 과축적, 근육위축가쪽 경화증(ALS), 일차 뇌암종/암, 또는 뇌전이를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  945. 제937항에 있어서, 상기 질환은 동맥경화증, 죽상경화증, 말초혈관병, 심근경색, 염증성 심장질환, 심근증, 심장부정맥, 약물독성, 케샨(Keshan)병, 파동편모충증, 또는 알코올 심근증, 만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증, CABG 및/또는 PTCA 동안의 특발성 외과적 손상, 상승된 C-반응성 단백질(CRP), 미엘로퍼옥시다제(MPO), 저밀도 지단백질 산화(ox-LDL), 울혈성 심장마비(CHF), 정맥울혈 및 손상, 심부정맥 혈전증(DVT), 또는 혈전정맥염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  946. 제937항에 있어서, 상기 질환은 천식, 반응성 기도질환, 만성폐쇄 폐질환, 고산소혈증, 고압산소 효과, 담배연기 흡입효과, 환경적 산화제 오염 효과, 급성 호흡곤란증, 기관지 폐형성이상, 미네랄먼지 폐먼지증, 아드리아마이신 독성, 블레오마이신 독성, 파라캇, 화학적 폐렴, 특발성 폐사이질 섬유증, 감염성 폐렴, 사르코이드증, 석면증, 소세포 및 대세포 폐암, 탄저병 감염, 또는 탄저병 독소 노출을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  947. 제937항에 있어서, 상기 질환은 고혈압성 신장질환, 말기 신장질환, 당뇨병성 신장질환, 감염성 사구체신염, 공팥증후군, 알레르기성 사구체신염, 타입Ⅰ-Ⅳ 과민성 반응, 신장 동종이식 거부, 신염성 항사구체 기저막 질환, 중금속 신독성, 약물-유도 신독성, 횡문근융해, 또는 신암종을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  948. 제937항에 있어서, 상기 질환은 카본테트라클로라이드 간 손상, 엔도톡신 간 손상, 리포폴리사카라이드 간 손상, 만성 바이러스 감염, 혈색소침착증, 윌슨병, 아세트아미노펜 과용, 간울혈을 동반한 울혈성 심장마비, 알코올성 경화증, 특발성 경화증, 간세포 암종, 또는 간 전이성 암종을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  949. 제937항에 있어서, 상기 질환은 염증성 위장질환, 크론씨병, 궤양결장염, 과민성위장증후군, 결장암, 폴립증, 감염성 곁주머니염, 독성 큰결장증, 위염, 헬리코박터 피롤리 감염, 위암, 식도염, 바렛(Barrett's)식도, 위장-식도 역류병(GERD), 위펠병, 담석병, 쓸개염, 췌장염, 무베타지방단백혈증, 감염성 위장염, 이질, 또는 비스테로이드 항-염증성 약물-유도 독성을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  950. 제937항에 있어서, 상기 질환은 납중독, 약물-유도 골수억제, 프로토포르피린 광산화, 림프종, 백혈병, 포르피린증, 기생충 감염, 말라리아, 낫적혈구 빈혈, 지중해 빈혈, 잠두중독증, 악성 빈혈, 판코니 빈혈, 감염후 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 또는 자가면역결핍증(AIDS)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  951. 제937항에 있어서, 상기 질환은 감염성 전립선염, 전립선암, 상피내 전립선암, 양성 전립선비대증(BPH), 요도염, 고환염,고환꼬임, 자궁경부염, 자궁목암, 난소암, 자궁암, 질염, 또는 질경련을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  952. 제937항에 있어서, 상기 질환은 골관절염, 류마티스성 관절염, 건염, 근육퇴행위축, 퇴행성 디스크병, 퇴행성 관절병, 운동-유도 골격 근육 손상, 손목굴증후군, 길란-바레(Guillan-Barre)증후군, 뼈 파젯(Paget's)병, 강직성 척추염, 또는 이소 골형성을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  953. 제937항에 있어서, 상기 질환은 태양광 조사 손상, 햇빛 그을림, 열손상, 화학적 및 접촉성 피부염, 루스(Rhus)피부염, 건선, 블룸(Bloom)증후군, 백색포증, 감염성 피부염, 또는 카포시육종을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  954. 제937항에 있어서, 상기 반응성 산소 종은 라디칼을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  955. 제937항에 있어서, 상기 대상은 포유류인 것을 특징으로 하는 방법.
  956. 제937항에 있어서, 상기 대상은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  957. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  958. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  959. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 비경구적으로, 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  960. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  961. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 300mg의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  962. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 관상 내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  963. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  964. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  965. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 5 내지 100mg의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  966. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 일일 약 0.25mg 내지 1.0g의 투여량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  967. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 약 0.25mg 내지 1g의 범위내의 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  968. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체를 대상에게 투여하는 것은, 적어도 두가지의 다른 카로티노이드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  969. 제937항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 키랄 센터를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  970. 제937항에 있어서, 상기 시클릭 고리는 적어도 하나의 불포화도를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  971. 제937항에 있어서, 상기 시클릭 고리 각각은 독립적으로
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  972. 제937항에 있어서, 상기 치환기는 카르복시산, 에스테르, 알칸올, 아민, 포스페이트, 숙시네이트, 글리시네이트, 에테르, 글루코시드, 당, 또는 카르복실레이트 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  973. 제937항에 있어서, 상기 치환기 각각은 독립적으로
    이고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  974. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
  975. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 천연 카로티노이드의 유도체이고, 상기에서 천연 카로티노이드는 리코펜, 리코필, 리코잔틴, 아스탁산틴, 베타-카로틴, 루테인, 제악산틴 또는 칸탁산틴인 것을 특징으로 하는 방법.
  976. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  977. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, R 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  978. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  979. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖고,
    상기에서, X 각각은 독립적으로 -알킬-NR1 3 +, -방향족-NR1 3 +, -알킬-CO2 -, -방향족-CO2 -, -아미노산-NH3 +, -포스포릴화 아미노산-NH3 +, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, H, 알킬, 또는 아릴이고;
    상기에서 R' 각각은 독립적으로 -알킬-O, 알킬 또는 아릴이고; 그리고
    상기에서 n은 약 0 및 12 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  980. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  981. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  982. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  983. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  984. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  985. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  986. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  987. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  988. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  989. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  990. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  991. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  992. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  993. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  994. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  995. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  996. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  997. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  998. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  999. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1000. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1001. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1002. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1003. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1004. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1005. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1006. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1007. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1008. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1009. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1010. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1011. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1012. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1013. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1014. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
  1015. 제937항에 있어서, 상기 카로티노이드 유도체는 다음의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
KR1020057001714A 2002-07-29 2003-07-29 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 Withdrawn KR20050069975A (ko)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39919402P 2002-07-29 2002-07-29
US60/399,194 2002-07-29
US46797303P 2003-05-05 2003-05-05
US60/467,973 2003-05-05
US47283103P 2003-05-22 2003-05-22
US60/472,831 2003-05-22
US47374103P 2003-05-28 2003-05-28
US60/473,741 2003-05-28
US48530403P 2003-07-03 2003-07-03
US60/485,304 2003-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050069975A true KR20050069975A (ko) 2005-07-05

Family

ID=31192475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057001714A Withdrawn KR20050069975A (ko) 2002-07-29 2003-07-29 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체

Country Status (11)

Country Link
US (5) US7145025B2 (ko)
EP (2) EP1532108B1 (ko)
JP (2) JP4601549B2 (ko)
KR (1) KR20050069975A (ko)
CN (2) CN101845009B (ko)
AU (1) AU2003256982A1 (ko)
BR (1) BRPI0313155B8 (ko)
CA (1) CA2495167C (ko)
MX (1) MXPA05001202A (ko)
NO (1) NO20050619L (ko)
WO (1) WO2004011423A2 (ko)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070160645A1 (en) * 2001-10-25 2007-07-12 Jakob Vinten-Johansen PostConditioning System And Method For The Reduction Of Ischemic-Reperfusion Injury In The Heart And Other Organs
AU2002336650B2 (en) 2001-10-25 2008-06-05 Emory University Catheter for modified perfusion
EA200401111A1 (ru) * 2002-02-25 2005-02-24 Диффьюжн Фармасьютикалз Ллс Биполярные соли транс-каротиноидов и их применение
US7759506B2 (en) * 2002-02-25 2010-07-20 Diffusion Pharmaceuticals Llc Bipolar trans carotenoid salts and their uses
US7723327B2 (en) * 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
JP4601549B2 (ja) * 2002-07-29 2010-12-22 カルダックス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 病気の抑制と改善のための構造上のカロチノイド類似体
US20050004235A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050059635A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050049248A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050059659A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7763649B2 (en) * 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7375133B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050009788A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7345091B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7320997B2 (en) * 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050026874A1 (en) * 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
AU2005207029B2 (en) 2004-01-20 2011-09-01 Brigham Young University Novel sirtuin activating compounds and methods for making the same
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
EP1750723A1 (en) * 2004-04-14 2007-02-14 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060088904A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-27 Lockwood Samuel F Methods for the synthesis of astaxanthin
JP2007238441A (ja) * 2004-12-03 2007-09-20 Fuji Chem Ind Co Ltd アスタキサンチンを有効成分とする体脂肪減少用組成物
EP1827298A4 (en) * 2004-12-22 2011-09-28 Univ Emory THERAPEUTIC APPARATUS FOR IMPROVING THE PROTECTIVE EFFECTS OF POST-CONDITIONING ORGANS
US20060270589A1 (en) * 2005-02-22 2006-11-30 Lockwood Samuel F Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of visual disabilities
WO2006104610A2 (en) 2005-02-24 2006-10-05 Diffusion Pharmaceuticals Llc Trans carotenoids, their synthesis, formulation and uses
EP1861109A2 (en) * 2005-03-09 2007-12-05 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoids, carotenoid analogs, or carotenoid derivatives for the treatment of proliferative disorders
US7851199B2 (en) 2005-03-18 2010-12-14 Microbia, Inc. Production of carotenoids in oleaginous yeast and fungi
US20070015735A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-18 Lockwood Samuel F Water-dispersible carotenoids, including analogs and derivatives
EP1874289A2 (en) * 2005-03-29 2008-01-09 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Reduction in complement activation and inflammation during tissue injury by carotenoids, carotenoid analogs, or derivatives thereof
JP2006016407A (ja) * 2005-06-15 2006-01-19 Yamaha Motor Co Ltd ホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2006016408A (ja) * 2005-06-23 2006-01-19 Yamaha Motor Co Ltd 血中中性脂肪抑制剤
JP2007153845A (ja) * 2005-12-07 2007-06-21 Yamaha Motor Co Ltd 脂肪蓄積抑制剤
WO2007067957A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Structural carotenoid analogs or derivatives for the modulation of systemic and/or target organ redox status
US20070135521A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Agent for Preventing Metabolic Syndrome
WO2007090095A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of carotenoid analogs or derivatives with improved antioxidant characteristics
US20080221377A1 (en) * 2006-06-16 2008-09-11 Lockwood Samuel F Methods for synthesis of carotenoids, including analogs, derivatives, and synthetic and biological intermediates
WO2008017455A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Nestec S.A. Stable and bioavailable compositions of isomers of carotenoids for skin and hair
US8691555B2 (en) 2006-09-28 2014-04-08 Dsm Ip Assests B.V. Production of carotenoids in oleaginous yeast and fungi
ITMI20061874A1 (it) * 2006-09-29 2006-12-29 Rosario Ammirante Composizione per il trattamento degli stati patologici neurodegenerativi del sistema nervoso centrale ed in particolare nel morbo di parkinson
WO2008118862A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs and derivatives for the prevention of platelet aggregation
US8293804B2 (en) * 2007-04-13 2012-10-23 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids as a pretreatment and in the treatment of peripheral vascular disease
CN101878040A (zh) * 2007-10-31 2010-11-03 扩散药品有限公司 一类促进小分子扩散的新型治疗剂
JP2010270095A (ja) * 2008-05-30 2010-12-02 Yamaha Motor Co Ltd 認知行動能力向上剤
WO2010120686A2 (en) * 2009-04-13 2010-10-21 Parsons J Kellogg Methods for the diagnosis and treatment of benign prostatic hyperplasia
CN102458110A (zh) * 2009-06-22 2012-05-16 扩散药品有限公司 扩散促进化合物及其单独或与溶栓药一起的应用
AU2010293065B2 (en) * 2009-09-11 2016-05-05 Nestec S.A. Compositions and methods for enhancing cognitive and related functions in animals
US8541645B2 (en) * 2009-10-22 2013-09-24 University Of Calcutta Animal model for cigarette-smoke-induced atherosclerosis and related methods
CA2801292C (en) 2010-06-02 2019-01-22 Diffusion Pharmaceuticals Llc Oral formulations of bipolar trans carotenoids
EP2600890A1 (en) * 2010-08-04 2013-06-12 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Method of antigen loading for immunotherapy
CN102389407A (zh) * 2011-12-01 2012-03-28 滨州医学院 虾青素在制备治疗和预防肺纤维化的药品中的应用
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
GB201120772D0 (en) * 2011-12-02 2012-01-11 Ip Science Ltd Cocoa-based food products
WO2014011676A1 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Tolleth Robert J Prevention of alcohol reaction with dietary supplements
CN103073471B (zh) * 2013-01-30 2014-11-05 江苏省农业科学院 一种叶黄素二琥珀酸酯的超声辅助合成方法
US9482675B1 (en) * 2013-07-31 2016-11-01 University Of Kentucky Research Foundation Methods and systems for prognosis and diagnosis of brain damage
JP6183746B2 (ja) * 2013-11-13 2017-08-23 国立大学法人高知大学 遅延性アレルギー抑制剤
CN106458881B (zh) * 2014-05-20 2019-07-30 阿斯塔制药有限公司 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类
US10160831B2 (en) 2014-10-19 2018-12-25 Shenkar College Of Engineering And Design Astaxanthin based polymer and uses thereof
US10071141B2 (en) 2015-05-08 2018-09-11 Spectral Platforms, Inc. Albumin-based non-covalent complexes and methods of use thereof
US20160367620A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Harry B. Demopoulos Glutathione
US9572783B1 (en) * 2015-10-08 2017-02-21 Chuen Wei Lu Use of xanthophylls for the treatment of cancers
CN105646869B (zh) * 2016-01-04 2018-01-16 中国海洋大学 一种水溶性虾青素衍生物及其制备方法
US11185523B2 (en) 2016-03-24 2021-11-30 Diffusion Pharmaceuticals Llc Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer
CN106748946A (zh) * 2017-02-14 2017-05-31 烟台固特丽生物科技股份有限公司 一种含水溶性虾青素作物营养液的制备方法
EP3602065A4 (en) 2017-03-20 2020-12-23 Spectral Platforms, Inc. SPECTROSCOPIC METHODS OF DETECTION AND CHARACTERIZATION OF MICROORGANISMS
JP7355394B2 (ja) * 2018-05-03 2023-10-03 エル．イー．エー．エフ． ホールディングス グループ エルエルシー カロテノイド組成物およびその使用
JP2021176821A (ja) * 2018-08-01 2021-11-11 アスタファーマシューティカルズ株式会社 新規カロテノイド関連誘導体、その塩又はエステル類若しくはアミド類
CN109678771A (zh) * 2018-12-28 2019-04-26 广州立达尔生物科技股份有限公司 一种叶黄素甘氨酸酯及其盐酸盐的制备方法
CN114761380A (zh) * 2019-09-27 2022-07-15 科达士公司 虾青素酯及其使用方法
FR3105790B1 (fr) * 2019-12-26 2022-01-14 Biophytis Composés chimiques ciblant l’œil et leur utilisation dans le traitement de maladies oculaires
CN111257466B (zh) * 2020-02-27 2022-04-01 南宁海关技术中心 一种红心鸭蛋中类胡萝卜素含量的测定方法
EP4267118A4 (en) * 2020-12-24 2025-01-22 Axelyf ehf. XANTHOPHYLL DERIVATIVES
CN113788867B (zh) * 2021-06-30 2023-12-26 东北林业大学 一种叶黄素水溶性衍生物及其制备工艺
DE102022134274A1 (de) * 2022-12-21 2024-06-27 Endress+Hauser Conducta Gmbh+Co. Kg Sensorelement für einen optochemischen Sensor
WO2025096604A1 (en) * 2023-10-30 2025-05-08 Adjuvia Therapeutics Pharmaceutical composition and method of treating disease using a molecular complex assembled on astaxanthin core
CN118063368B (zh) * 2024-04-22 2024-08-02 潍坊富邦药业有限公司 一种水溶性虾青素衍生物及其合成方法
CN118108646B (zh) * 2024-04-22 2024-08-02 潍坊富邦药业有限公司 一种水溶性虾青素衍生物及其制备方法
CN118084755B (zh) * 2024-04-22 2024-08-02 潍坊富邦药业有限公司 一种高水溶性虾青素衍生物及制备方法

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH314001A (de) * 1952-12-18 1956-05-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Estern
CH420822A (de) * 1960-10-17 1966-09-15 Hoffmann La Roche Wasserdispergierbare Carotinoidzubereitung
US3354218A (en) * 1963-05-10 1967-11-21 Hoffmann La Roche Process for preparing 4-(2, 6, 6-trimethyl-4-methoxy-1-cyclohexen-1-yl)-3-buten-2-one
FR2076448A5 (ko) * 1970-01-15 1971-10-15 Rhone Poulenc Sa
US3853993A (en) * 1973-05-01 1974-12-10 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity and method for treating atherosclerosis
US3788468A (en) * 1973-05-01 1974-01-29 Univ Virginia Process for increasing oxygen diffusivity
US3989757A (en) 1973-08-29 1976-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Isomerizing cis-carotenoids to all-trans-carotenoids
CH609320A5 (ko) * 1974-06-20 1979-02-28 Hoffmann La Roche
US3965261A (en) 1975-04-29 1976-06-22 University Of Virginia Method for treating papillomas
US3975519A (en) 1975-06-09 1976-08-17 University Of Virginia Method for increasing the oxygen partial pressure in the bloodstream of mammals
US4070460A (en) 1975-11-10 1978-01-24 University Of Virginia Patents Foundation Method for treating cerebral edema
US4009270A (en) 1975-11-21 1977-02-22 The University Of Virginia Method for treating spinal cord injury
CH623304A5 (ko) * 1975-11-30 1981-05-29 Hoffmann La Roche
US4038144A (en) 1976-04-19 1977-07-26 The University Of Virginia Method of increasing fermentation yields
US4046880A (en) 1976-04-20 1977-09-06 The University Of Virginia Method of treating hypertension
JPS6053031B2 (ja) 1978-03-31 1985-11-22 武田薬品工業株式会社 スピロ化合物およびその製造方法
US4176179A (en) 1978-04-17 1979-11-27 The University Of Virginia Alumni Patents Foundation Method for treating arthritis
DE2964401D1 (en) * 1978-06-02 1983-02-03 Hoffmann La Roche Process for the preparation of cyclohexenyl derivatives, and intermediates produced in the synthesis
DE2965093D1 (en) * 1978-06-02 1983-05-05 Hoffmann La Roche Derivatives of cyclohexene, process for their peparation, as well as their uses
DE3048000A1 (de) 1980-12-19 1982-07-15 Basf Ag Stabile injizierbare (beta)-carotin-solubilisate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3273463D1 (en) * 1981-10-16 1986-10-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of cyclohexene derivatives, and a starting product and intermediary products in this process
EP0085763B1 (de) * 1982-02-09 1985-06-05 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Cyclohexenderivaten
EP0101597B1 (de) * 1982-08-20 1988-06-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin und Zwischenprodukten in der Astaxanthin-Synthese
US4491574A (en) 1983-03-02 1985-01-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Reduction of high dose aspirin toxicity by dietary vitamin A
ATE62414T1 (de) 1984-01-28 1991-04-15 Roshdy Ismail Mittel zur behandlung von herzerkrankungen.
US5346488A (en) 1985-04-08 1994-09-13 The General Hospital Corporation Laser-induced ablation of atherosclerotic plaque
US4851339A (en) * 1986-04-01 1989-07-25 Hills Christopher B Extraction of anti-mutagenic pigments from algae and vegetables
DK171297B1 (da) * 1987-03-27 1996-08-26 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater som mellemprodukter til fremstilling af zeaxanthin samt cyclohexenderivater
US5057494A (en) 1988-08-03 1991-10-15 Ethicon, Inc. Method for preventing tissue damage after an ischemic episode
WO1990010440A1 (en) 1989-03-08 1990-09-20 President And Fellows Of Harvard College Composition and method for inducing tumor regression
DE59003205D1 (de) 1989-07-25 1993-12-02 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Carotinoidpräparaten.
US5278189A (en) 1990-06-04 1994-01-11 Rath Matthias W Prevention and treatment of occlusive cardiovascular disease with ascorbate and substances that inhibit the binding of lipoprotein (A)
BR9106938A (pt) 1990-10-01 1993-09-28 Brigham & Womens Hospital Terapia de beta-caroteno e vitamina e para inibicao de ocorrencias vasculares maiores
US6132790A (en) 1991-09-06 2000-10-17 Betatene Limited Carotenoid composition
WO1993013660A1 (en) 1992-01-06 1993-07-22 Health Maintenance Programs, Inc. Pharmaceutically active antioxydant containing composition and the method of its use to prevent and treat restenosis following angioplasty
US5221668A (en) 1992-02-26 1993-06-22 Abbott Laboratories Nutritional product for trauma and surgery patients
US5328845A (en) 1992-03-27 1994-07-12 Universal Foods Corporation Fungal negative microorganism capable of producing high levels of beta-carotene
IL104736A0 (en) 1992-03-27 1993-06-10 Zeagen Inc Method for producing beta-carotene using a fungal mated culture
ATE154822T1 (de) 1992-04-14 1997-07-15 Hoffmann La Roche Präparate von fettlöslichen substanzen
US5310764A (en) 1992-05-08 1994-05-10 Steven Baranowitz Treatment of age related macular degeneration with beta-carotene
US5612485A (en) 1992-06-04 1997-03-18 Betatene Ltd Of Cheltenham High cis beta-carotene composition
GB9219524D0 (en) 1992-09-15 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US5310554A (en) 1992-10-27 1994-05-10 Natural Carotene Corporation High purity beta-carotene
DE19609538A1 (de) 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Feinverteilte Carotinoid- und Retinoidsuspensionen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0689426T3 (da) 1993-03-22 2000-10-30 Cognis Australia Pty Ltd Terapeutisk middel til behandling af melanomer
JPH08510995A (ja) 1993-03-22 1996-11-19 ベータティーン・リミテッド 水分散性治療用化合物
ATE193421T1 (de) * 1993-06-24 2000-06-15 Hoffmann La Roche Pigmentierung mit carotinoiden
WO1996040092A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 The Howard Foundation Pharmaceutically active carotenoids
US6218436B1 (en) 1993-06-28 2001-04-17 The Howard Foundation Pharmaceutically active carotenoids
DE4322277A1 (de) 1993-07-05 1995-01-12 Basf Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin, neue Zwischenprodukte hierfür sowie ein Verfahren zu deren Herstellung
FR2707184B1 (fr) 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
US5607839A (en) 1993-07-22 1997-03-04 Nippon Oil Company, Ltd. Bacteria belonging to new genus process for production of carotenoids using same
JP3249867B2 (ja) * 1993-10-21 2002-01-21 株式会社クラレ アスタキサンチンの製造方法
CH685189A5 (de) 1993-11-19 1995-04-28 Marigen Sa Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit antitumoral wirksamen Xanthophyll-Estern.
US6428816B1 (en) 1994-04-08 2002-08-06 Cognis Australia Pty., Ltd. Carotenoid agent for inhibiting the conversion of epithelial cells to tumors
JPH07300421A (ja) 1994-04-28 1995-11-14 Itano Reitou Kk 抗炎症剤
SE9401738D0 (sv) 1994-05-19 1994-05-19 Ewos Ab Bioactive feed
JPH0873312A (ja) * 1994-09-02 1996-03-19 Noevir Co Ltd 皮膚外用剤
SE503336C2 (sv) 1994-09-19 1996-05-28 Asta Carotene Ab Medel och sätt för att öka produktionen av/hos fjäderfän
US5527533A (en) 1994-10-27 1996-06-18 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method of retarding and ameliorating central nervous system and eye damage
ES2136786T3 (es) 1994-12-21 1999-12-01 Hoffmann La Roche Cetonas y esteres de carotenoides.
US5643943A (en) 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5589468A (en) 1995-01-13 1996-12-31 Clintec Nutrition Co. Method for providing nutrition to elderly patients
US5886053A (en) 1995-02-03 1999-03-23 Basf Aktiengesellschaft Use of carotenoids for producing drugs for the treatment of dermatoses
US5532009A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 The Procter & Gamble Company Fat substitutes containing water soluble beta-carotene
JPH08337592A (ja) * 1995-06-13 1996-12-24 Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk 新規カロテノイド
JPH0984591A (ja) * 1995-09-26 1997-03-31 Kaiyo Bio Technol Kenkyusho:Kk カロテノイド硫酸エステルおよびその製造方法
US6060511A (en) 1995-10-05 2000-05-09 Gainer; John L. Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof
CN1069320C (zh) 1995-10-17 2001-08-08 昭和电工株式会社 高纯度生育酚磷酸酯,其生产方法和含有该化合物的化妆品
JPH09124470A (ja) 1995-10-26 1997-05-13 Suntory Ltd 抗ストレス組成物
US5854015A (en) 1995-10-31 1998-12-29 Applied Food Biotechnology, Inc. Method of making pure 3R-3'R stereoisomer of zeaxanthin for human ingestion
US5827539A (en) 1995-12-28 1998-10-27 Amway Corporation Dry carotenoid-oil powder and process for making same
US6232060B1 (en) 1996-01-19 2001-05-15 Galileo Laboratories, Inc. Assay system for anti-stress agents
US5837224A (en) 1996-01-19 1998-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Method of inhibiting photoaging of skin
JPH09202730A (ja) 1996-01-24 1997-08-05 Nippon Mektron Ltd 発ガン抑制作用剤
US5801159A (en) 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
DE19609477A1 (de) 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Stabile wäßrige Solubilisate von Carotinoiden und Vitamine
DE19609476A1 (de) 1996-03-11 1997-09-18 Basf Ag Stabile zur parenteralen Verabreichung geeignete Carotinoid-Emulsionen
SE506191C2 (sv) 1996-03-27 1997-11-17 Astacarotene Ab Medel och sätt för att öka produktionen av/hos däggdjur
DK0807431T3 (da) 1996-05-14 2004-07-26 Dsm Ip Assets Bv Fremgangsmåde til fremstilling af carotenoidpræparater
DE19637517A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen
JPH10155459A (ja) 1996-11-27 1998-06-16 Suntory Ltd アスタキサンチン含有飲食物
DE19649062A1 (de) 1996-11-27 1998-05-28 Basf Ag Flüssige, mit Öl mischbare Carotinoid-Zubereitungen
WO1998029111A1 (fr) 1996-12-25 1998-07-09 Designer Foods Association Ltd. Inhibiteurs de la carcinogenese
SE522246C2 (sv) 1997-02-27 2004-01-27 Astacarotene Ab Oralt preparat för profylaktisk och terapeutisk behandling av Helicobacter Sp. infektion
EP2305235A1 (en) 1997-04-02 2011-04-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Means of ascertaining an individual's risk profile for atherosclerotic disease
US5858700A (en) 1997-04-03 1999-01-12 Kemin Foods, Lc Process for the isolation and purification of lycopene crystals
AU752468B2 (en) * 1997-04-04 2002-09-19 Phyllis E. Bowen Lutein esters having high bioavailability
US5811446A (en) 1997-04-18 1998-09-22 Cytos Pharmaceuticals Llc Prophylactic and therapeutic methods for ocular degenerative diseases and inflammations and histidine compositions therefor
US5876782A (en) 1997-05-14 1999-03-02 Kemin Industries, Inc. Method for the conversion of xanthophylls in plant material
JPH10327865A (ja) 1997-05-29 1998-12-15 Kirin Brewery Co Ltd カロテノイド配糖体およびその製造法
SE512531C2 (sv) 1997-09-04 2000-03-27 Astacarotene Ab Användning av åtminstone en typ av xantofyller för framställning av ett läkemedel för profylaktisk och/eller terapeutisk förbättring av muskelfunktionsdurationen hos däggdjur och/eller behandling av muskelstörningar eller - sjukdomar hos däggdjur
US6008417A (en) 1997-10-20 1999-12-28 Roche Vitamins Inc. Process for making metabolites of lycopene
US5959138A (en) 1997-11-25 1999-09-28 Industrial Organica S.A. De C.V. Short chain diesters and process for making the same
SE511237C2 (sv) 1997-12-16 1999-08-30 Astacarotene Ab Användning av åtminstone en typ av xantofyller för framställning av ett humant eller verinärmedicinskt läkemedel för profylaktisk behandling av mastit hos däggdjursmammor
DE19802134A1 (de) * 1998-01-21 1999-07-22 Basf Ag Verwendung von Carotinoid-Aggregaten als Färbemittel
US6020003A (en) 1998-02-23 2000-02-01 Basf Corporation Method of making spray-dried powders with high edible-oil loadings based on non-hydrolyzed gelatin
US6051587A (en) 1998-04-16 2000-04-18 Medicure, Inc. Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
US6043259A (en) 1998-07-09 2000-03-28 Medicure Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
NL1010351C2 (nl) * 1998-10-19 2001-01-08 Werklust & Beheer B V Esters van caroteno´den voor gebruik in de preventie en behandeling van oogaandoeningen.
JP2000143688A (ja) 1998-11-02 2000-05-26 Kuraray Co Ltd ゼアキサンチンモノ−β−グルコシドの製造方法
US6075058A (en) 1998-12-12 2000-06-13 Tufts University Compositions for increased bioavailability of carotenoids
US6399105B1 (en) 1999-01-20 2002-06-04 Peter Donald Collin Sea cucumber carotenoid lipid fraction products and methods of use
US6426362B1 (en) 1999-10-08 2002-07-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations of tocopherols and methods of making and using them
JP4491090B2 (ja) 1999-10-08 2010-06-30 ヒガシマル醤油株式会社 アポトーシス誘導剤
EP1238068A1 (en) 1999-12-08 2002-09-11 California Institute Of Technology Directed evolution of biosynthetic and biodegration pathways
US6344214B1 (en) 1999-12-13 2002-02-05 Cyanotech Corporation Method for retarding and ameliorating fever blisters and canker sores
US6258855B1 (en) 2000-02-08 2001-07-10 Cyanotech Corporation Method of retarding and ameliorating carpal tunnel syndrome
AU2001251379B2 (en) 2000-04-06 2005-12-01 Coastside Bio Resources Method to inhibit lipoxygenase and cancer cell proliferation
US20030104090A1 (en) 2000-05-05 2003-06-05 Levy Pedro E. Supplements containing annatto extracts and carotenoids and methods for using the same
US6579544B1 (en) 2000-05-31 2003-06-17 Nutriex, L.L.C. Method for supplementing the diet
US20020110604A1 (en) 2000-08-11 2002-08-15 Ashni Naturaceuticals, Inc. Composition exhibiting synergistic antioxidant activity
CA2430415A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
AU2002221934A1 (en) 2000-12-16 2002-06-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Health promoting compositions
IL141039A (en) 2001-01-23 2006-10-31 Lycored Natural Prod Ind Ltd The composition for the prevention of atherosclerosis containing carotenoids and use for the preparation of drugs to inhibit LDL oxidation
BR0207405B1 (pt) 2001-02-23 2012-09-18 novos ésteres carotenóides.
US6984523B2 (en) 2001-08-02 2006-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Carotenoid ketolase gene
GB0119052D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Mars Uk Ltd Foodstuff
US7253297B2 (en) * 2002-02-06 2007-08-07 Dsm Ip Assetts B.V. Astaxanthin esters
US7105634B2 (en) 2002-02-11 2006-09-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Genetic constructs encoding carotenoid biosynthetic enzymes
US7514107B2 (en) 2002-03-21 2009-04-07 Mars, Incorporated Treatment of diseases involving defective gap junctional communication
SG150385A1 (en) * 2002-04-30 2009-03-30 Suntory Ltd Astaxanthin medium-chain fatty acid ester, production method of the same, and composition comprising the same
GB0211136D0 (en) 2002-05-15 2002-06-26 Univ London Treatment and prevention of tissue damage
US20050143475A1 (en) 2002-07-29 2005-06-30 Lockwood Samuel F. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US20050049248A1 (en) 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050059659A1 (en) 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050026874A1 (en) 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050004235A1 (en) 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050148517A1 (en) 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7723327B2 (en) 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050009788A1 (en) 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
JP4601549B2 (ja) 2002-07-29 2010-12-22 カルダックス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 病気の抑制と改善のための構造上のカロチノイド類似体
US7375133B2 (en) 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7320997B2 (en) 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7521584B2 (en) 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050059635A1 (en) 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7345091B2 (en) 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7763649B2 (en) 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
EP1750723A1 (en) 2004-04-14 2007-02-14 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060088904A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-27 Lockwood Samuel F Methods for the synthesis of astaxanthin

Also Published As

Publication number Publication date
EP1532108B1 (en) 2016-06-29
WO2004011423A2 (en) 2004-02-05
AU2003256982A1 (en) 2004-02-16
MXPA05001202A (es) 2005-11-23
CN101845009A (zh) 2010-09-29
JP2010248243A (ja) 2010-11-04
US20050037995A1 (en) 2005-02-17
US7592449B2 (en) 2009-09-22
US20050075337A1 (en) 2005-04-07
HK1148997A1 (en) 2011-09-23
JP4601549B2 (ja) 2010-12-22
HK1084380A1 (en) 2006-07-28
BRPI0313155B1 (pt) 2018-11-06
WO2004011423A3 (en) 2004-05-06
CN1708480A (zh) 2005-12-14
US7145025B2 (en) 2006-12-05
CA2495167A1 (en) 2004-02-05
US7317008B2 (en) 2008-01-08
CA2495167C (en) 2018-08-21
CN1708480B (zh) 2010-12-15
EP1532108A2 (en) 2005-05-25
US20050065097A1 (en) 2005-03-24
BR0313155A (pt) 2005-07-12
EP2392562B1 (en) 2018-03-07
CN101845009B (zh) 2012-10-03
US20060229446A1 (en) 2006-10-12
EP2392562A1 (en) 2011-12-07
JP5187700B2 (ja) 2013-04-24
NO20050619L (no) 2005-04-27
JP2006517197A (ja) 2006-07-20
US20040162329A1 (en) 2004-08-19
BRPI0313155B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050069975A (ko) 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체
US7521584B2 (en) Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7723327B2 (en) Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7345091B2 (en) Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050009788A1 (en) Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050143475A1 (en) Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US20050148517A1 (en) Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20050026874A1 (en) Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US7375133B2 (en) Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7763649B2 (en) Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7320997B2 (en) Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050004235A1 (en) Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050059635A1 (en) Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050059659A1 (en) Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050049248A1 (en) Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
HK1148997B (en) Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease
HK1084380B (en) Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20050129

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20070601

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid