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KR20050067426A - [6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 유도체 - Google Patents

[6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 유도체 Download PDF

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KR20050067426A
KR20050067426A KR1020057007452A KR20057007452A KR20050067426A KR 20050067426 A KR20050067426 A KR 20050067426A KR 1020057007452 A KR1020057007452 A KR 1020057007452A KR 20057007452 A KR20057007452 A KR 20057007452A KR 20050067426 A KR20050067426 A KR 20050067426A
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formula
compound
methyl
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imidazo
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KR1020057007452A
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English (en)
Inventor
테렌스 알프레드 켈리
진 미 김
레네 마르크 레미욱스
Original Assignee
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

[6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 유도체는 CAM 및 류코인테그린과의 상호작용에 우수한 억제 효과를 나타내어 염증 질환 치료에 유용하다.

Description

[6,7-디하이드로-5Ｈ-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 유도체{Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide}
본 발명은 일반적으로 [6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 유도체 부류, 이들 화합물의 합성, 염증 질환 치료에서의 이들의 용도, 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지난 10년에 걸친 연구는 체내에서 세포-세포 상호작용에 관여하는 분자 반응, 특히 면역계에서의 세포의 이동 및 활성화에 관여하는 분자 반응을 밝히는데 일조하였다. 일반적으로는 문헌[참조: Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434]을 참조할 수 있다. LFA-1, MAC-1 및 gpl50.95(WHO 명명법에 의거 각각 CD 18/CD11a, CD18/CD11b, 및 CD18/CD11c)를 포함하는, 세포 표면 단백질, 특히 세포 접착 분자("CAM") 및 류코인테그린("Leukointegrins")이 상응하게 약제학적 연구 개발의 대상이 되어 왔는데 이의 목표는 특정 표적물로의 백혈구 이동 및 손상 부위로의 백혈구 혈관외유출 과정에 개입하는 것이었다. 예를 들면, 현재 염증 반응의 필수 과정인, 백혈구 혈관외유출 이전에, 백혈구상에 항상성으로 발현되는 인테그린이 활성화된 다음, 혈관 내피 세포 표면 및 기타 백혈구상에서 발현되는 ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 또는 ICAM-4로서 지정된 하나 이상의 특정 세포간 접착 분자(ICAM)와 인테그린(예:LFA-1)간에 밀접한 리간드/수용체 상호작용이 일어난다. CAM과 류코인테그린과의 상호작용은 면역계의 정상 기능에서는 핵심 단계이다. 면역 과정, 예를 들어, 항원 제공, T-세포 매개 세포독성 및 백혈구 혈관외유출 모두는 류코인테그린과 상호작용하는 ICAM에 의해 매개되는 세포 접착을 필요로 한다. 일반적으로, 문헌[참조:Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25,117-138 and Diamond, M.; Springer, T.CurrentBiology, 1994, 4, 506-517]을 참조할 수 있다.
특정 그룹의 개체들이 류코인테그린의 적합한 발현이 결핍된 것으로 동정되었고, 이러한 증상은 "백혈구 접착 결핍증"으로서 언급된다[참조: Anderson, D. C.; etal., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 and Anderson, D. C.; etal.,J ; Infect. Dis. 1985, 152, 668-689)]. 이들 개체들은 이들 세포가 세포 기질에 접착할 수 없기 때문에 이들 세포의 정상적인 염증 및/또는 면역 반응을 개시할 수 없다. 이들 데이터는 백혈구가 CD 18 계열의 작용성 접착 분자의 결여로 인해 정상적인 양상으로는 접착할 수 없는 경우 면역 반응이 약화됨을 나타낸다. CD18이 결핍된 LAD 환자는 면역 반응을 개시할 수 없기 때문에, CD18, CD11/ICAM 상호작용에 대한 길항작용은 또한 면역 반응을 억제할 것으로 사료된다.
CAM과 류코인테그린 사이의 상호작용의 길항작용은 각 성분에 대해 유도된 제제에 의해 실현될 수 있는 것으로 입증되었다. 구체적으로, CAM(예를 들면, ICAM-1) 또는 류코인테그린(예를 들면, LFA-1)은 이들 분자중 하나, 또는 둘 다에 대해 유도된 항체에 의해 차단되고 이는 염증 반응을 효과적으로 억제한다. CAM 또는 류코인테그린에 대한 항체에 의해 억제된 염증 및 면역 반응의 시험관내 모델은 항원 또는 미토겐 유도된 림프구 증식, 림프구의 동종부류의 응집, T-세포 매개된 세포용해 및 항원 특이적 유도된 내성을 포함한다. 시험관내 연구의 타당성은 ICAM-1 또는 LFA-1에 대해 유도된 항체를 사용한 생체내 연구에 의해 지지된다. 예를 들면, LFA-1에 대해 유도된 항체는 마우스에서의 갑상선 이식 거부를 방지하고 심장 동종이식 생존력을 연장시킬 수 있다[참조: Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255]. 매우 중요하게도, ICAM-1에 대해 유도된 항체는 생체내에서 신장 동종이식 거부 및 류마티스 관절염과 같은 사람 질환에서의 소염제로서 효능을 나타내고[참조: Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L., in: Adhesion Molecules ; Wegner, C. D. , Ed.; 1994,1-8, Cosimi, C. B.; et al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 and Kavanaugh, A.; et Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004], LFA-1에 대해 유도된 항체는 골수에서의 면역억제 효과 및 신장 동종이식의 초기 거부를 방지하는 효능을 나타내었다[참조: Fischer, A.; etal., Lancet, 1989,2, 1058-1060 and Le Mauff, B.; etal.,Transplantation, 1991, 52, 291- 295].
ICAM-1의 재조합 가용성 형태는 LFA-1과의 ICAM-1 상호작용의 억제제로서 작용할 수 있음이 또한 입증되었다. 가용성 ICAM-1은 세포상에서 CD18, CD11/ICAM-1 상호작용의 직접적인 길항제로서 작용하고 면역 반응의 시험관내 모델에서의 억제 활성, 예를 들면, 사람 복합 림프구 반응, 섬 세포에 대한 반응으로 당뇨 환자로부터의 세포독성 T 세포 반응 및 T 세포 증식에서 억제 활성을 나타낸다[참조:Becker, J. C.; et al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 and Roep, B.O. ; et al., Lancet, 1994, 343, 1590].
따라서, 선행 기술은 CAM의 류코인테그린으로의 결합을 길항하는 거대 단백질 분자가 자가면역 또는 염증 반응의 발병기전과 종종 관련되는 염증 및 면역 반응을 완화시키는데 치료 잠재성을 갖고 있음을 입증하였다. 그러나, 단백질은 치료제로서 상당한 단점을 갖고 있는데, 경구적으로 전달되지 못한다는 것과 이들 분자의 용도를 만성 투여용으로 제한하는 잠재적인 면역 반응성을 포함한다. 더욱이, 단백질계 치료제는 일반적으로 제조 단가가 높다.
CAM의 류코인테그린으로의 결합을 직접적으로 및 선택적으로 길항하는 거대 단백질 분자와 유사한 능력을 갖는 소분자는 바람직한 치료제가 될 수 있다.
CAM과 류코인테그린의 상호작용에 영향을 미치는 몇몇 소분자가 문헌에 기술되어 있다. 미국 특허 제6,355,664호 및 상응하는 WO 98/39303은 히단토인 코어를 갖는 소분자 부류를 기술하고 있는데, 이는 LFA-1과 ICAM-1의 상호 작용에 대한 억제제이다. 본 발명에 더 근접한 것은 WO 01/07440 A1인데, 이는 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸 코어를 갖는 화합물을 기술한다. WO 01/07440 A1에 구체적으로 기술된 화합물이 미국 특허 제6,355,664호 및 상응하는 WO 98/39303의 히단토인보다 CAM과 류코인테그린의 상호작용에 더 강력한 억제 효과를 갖지만 이들이 대사되는 속도가 바람직하지 않게 높기 때문에 이상적인 치료제가 아니다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 CAMs와 류코인테그린의 상호작용에 더 우수한 억제 효과를 가질 뿐만 아니라 과도하게 신속하지 않은 속도로 대사되는 소분자를 밝히는 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 포괄적으로는 WO01/07440 A1에 기술되어 있지만, 구체적으로는 기술되어 있지 않은 6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸의 서브셋 또는 선택사항에 관한 것이다. 매우 놀랍게도, 본 발명에 속하는 화합물은 CAMs와 류코인테그린의 상호작용에 우수한 억제 효과를 가질 뿐만 아니라 WO01/07440 A1에 구체적으로 기술된 화합물보다 훨씬 더 느리게 대사된다. 본 발명의 화합물은 과도하게 신속한 대사작용의 문제를 해결한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1은 (i) 옥소 및 (ii) 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2 및 R3은 각각, (A) 수소, 및 (B) 알킬 그룹이 (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R2와 R3은 이들 사이의 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하고;
R4는 (A) 시아노, (B) NH2로 일- 또는 이치환된 피리미딘 또는 (C)트리플루오로메톡시이다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
R1이 메틸 그룹이고;
R2 및 R3이 각각, (A) 수소, 및 (B) (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 (A) 시아노 또는 (B)트리플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은,
R1이 메틸 그룹이고;
R2 및 R3이 각각, (A) 수소, 및 (B) (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R4가 트리플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 것을 알 수 있을 것이다. 궁극적으로 바람직한 일반적인 측면에서, 본 발명은 화학식 I*로 하기에 나타낸 절대 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
구체적으로 바람직한 것은 (S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드; (S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)프로피온아미드; (S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드; 및 (S)-N-카바모일메틸-2-[ (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로리온아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도, 및 환자의 염증 또는 염증 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다. 치료될 수 있는 염증 상태의 구체적인 예는 본원에 기재되어 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 기재한 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(TLC)로 필요한 경우 탐지할 수 있다. 필요한 경우, 중간체 및 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 및/또는 재결정화로 정제할 수 있고 하기의 하나 이상의 기술을 특징으로 할 수 있다: NMR, 질량 분광 분석 및 융점. 출발 물질 및 시약은 시판품이거나 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 중간체 II로부터 제조할 수 있다. 중간체 II의 합성은 이들 둘 다 본원에 참조 문헌으로 인용된 문헌[참조:Wu et al., 미국 출원 번호 제09/604,312호 및 Frutos et al., 미국 특허 제6,441,183호]에 기재되어 있다.
중간체 II는 반응식 I에 예시한 절차에 의해 제조될 수 있다.
상기에 예시된 바와 같이, 중간체 III은 적합한 염기, 예를 들어 리륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 약 -20 내지 -30℃에서 탈양성자화한 다음, 치환된 벤질 할라이드, 바람직하게는 벤질 브로마이드(IV)로 알킬화하여 화학식 V를 제조한다. 예를 들면 디옥산/50% NaOH 중에서 40% 수성 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드로 처리한 다음, 산, 예를 들어 HCl로 처리하여 화학식 V의 트리플루오로아세트아미드 그룹을 가수분해하여 화학식 VI를 수득한다. 화학식 VI을 염기, 예를 들어 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘의 존재하에 티오카보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 VII를 수득한다. 화학식 VII를 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 및 3급-부틸하이드로퍼옥사이드 용액으로 처리한 다음, 중간체 아세탈을 산, 예를 들어 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 화학식 VIII을 수득한다. 화학식 VIII을 요오드화제, 예를 들어 N-요오도숙신아미드로 처리하여 요오드화함으로써 화학식 II를 수득한다.
중간체 III의 제조 방법, 즉 N-Boc-D-알라닌 및 3,5-디클로로아닐린으로부터 형성된 아미드를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc-그룹을 제거한 다음 피발알데히드로 처리하고, 생성된 이미다졸로돈을 트리플루오로아세트산 무수물로 아세틸화하는 방법이 상기에서 인용한 미국 특허 제6,414,161호 및 화학문헌[참조: N. Yee, Org Lett. , 2000, 2, 2781]에 기재되어 있다.
중간체 II로부터의 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 II에 예시하였다.
상기에 예시한 바와 같이, 화학식 II를 그리그나드 시약, 예를 들어 사이클로펜틸 마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드로 처리한 다음, 생성된 마그네슘 염을 SO2 및 이어서 N-클로로숙신이미드로 처리하여 설포닐 클로라이드 IX를 수득한다. IX를 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 목적하는 아민(X)으로 처리하여 화학식 I의 목적 생성물을 수득한다. 중간체 X는 시판되거나 당업계에 공지된 방법으로 시판되는 적합한 출발 물질로부터 용이하게 제조한다. 화학식 I의 초기 생성물을 또한 당업계에 공지된 방법으로 변형시켜 본 발명의 추가의 화합물을 제공한다. 몇가지 예가 합성 실시예 부분에 제공되어 있다.
화학식 I 화합물의 목적하는 R4는 반응식 I에서 적합하게 치환된 중간체 IV의 선택에 의해 수득될 수 있다. 또는, 반응식 III에 예시한 바와 같이, R4가 Br인 중간체 VIII (VIIIa)를 R4가 CN 또는 치환된 5-피리미딜 그룹인 중간체로 전환시킬 수 있다.
상기에 예시된 바와 같이, 아릴 브로마이드 VIIIa를 시아나이드 염, 바람직하게는CuCN으로 처리하고, 적합한 용매, 예를 들어 DMF중에서 가열하여 시아노-중간체 VIIIb를 수득한다. 화학식 VIIIa를 적합한 용매, 예를 들면 디메톡시에탄중에서 피리미딘 보로네이트 에스테르, 예를 들어 5-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리미딘을 사용하여, 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)ㆍCH2Cl2)(PdCl2(dppfㆍCH2Cl2) 및 염기, 예를 들어 탄산칼슘의 존재하에 처리하여(스즈키 반응) 피리미딘 중간체 VIIIc를 수득한다. 이어서 중간체 VIIIb 및 VIIIc를 반응식 I 및 II에 도시된 바와 같이 화학식 I의 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. R4 = Br을 R4 =임의 치환된 피리미딘으로 전화시키는 스즈키 반응을 또한 화학식 I에 대해 수행할 수 있다. 스즈키 반응은 또한 역의 방법으로 수행할 수 있다. 브로마이드 VIIIa ( 또는 R4 = Br인 화합물)을 팔라듐 촉매, 예를 들어 PdCl2(dppf)의 존재하에 예를 들어 비스(피나콜라노) 디보론으로 처리하여 보로네이트 에스테르로 전환시킨 다음 목적하는 피리미딜 브로마이드와 반응시킬 수 있다.
본 발명은 다음 합성 실시예에 의해 더 설명된다.
합성 실시예
실시예 1: (R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드의 합성
THF (0.12M)중의 (R)-3-(4-브로모-벤질)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-lH-이미다조[1,2a]이미다졸-2-온을 N-요오도숙신이미드(1.05 당량) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 10% Na2S203 용액 및 물로 세척하였다. 합해진 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 여과 농축시켰다. 조 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 요오다이드를 수득하였다.
THF (0.12M)중의 상기 요오다이드 용액을, c-펜틸 마그네슘 클로라이드(1.05 당량)를 10분에 걸쳐 적가하면서 -40℃에서 냉각시켰다. 1시간 동안 -40℃에서 교반한 후, SO2(g)를, 주입 니들을 반응 혼합물 표면 바로 위에 놓아 1.5분동안 첨가하였다. 담황색 혼합물을 -20℃로 1시간 동안 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N2(g)를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링한 다음 농축시키고 고진공하에 12시간 동안 펌핑하였다. 생성된 황색 발포체를 THF(0.1M)에 용해시키고, THF(0.3M)중의 N-클로로숙신이미드(1.2 당량) 용액을 5분 동안 적가하면서 -20℃에서 냉각시켰다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙상에 붓고 EtOAc 2분획으로 추출하였다. 합해진 유기상을 빙냉 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 여과 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드를 고체로서 수득하였다.
실시예 2: (S)-2-[(R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2- 하이드록시-에틸)-프로피온아미드(660.4, M+1):
10 mL DMF중의 (S)-2-아미노-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드(0.53 g, 3.2 mmol, 3 당량)의 하이드로클로라이드 염의 현탁액에 DMAP(4 당량)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 용액에, 2 mL DMF중의 (R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[l,2a]이미다졸-3-설포닐 클로라이드(0.580 mg, 1.06 mmol)를 실온에서 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 희석수, HCl, 포화 NaHC03 및 염수에 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 0.305 mg을 수득하였다.
29 mL 디옥산 중의 (S)-2-[(R)-5-(4-브로모-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드(0.310g, 0.473mmol), 비스(피나콜라토) 디보론(0.240 g, 0.946 mmol), 및 KOAc(0.140 g, 1.419 mmol)를 N2로 15분 동안 정화하였다. PdCl2(dppf)(0.039 g, 0.047 mmol)를 가하였고, 반응 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 150 mL EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 보로네이트 0.204 g (62%)을 수득하였다.
8 mL 디메톡시에탄 및 1.2mL 물중의 상기 보로네이트 (0.204 g, 0.295 mmol), 5-브로모-2-아미노-피리미딘 (0.078 g, 0.443 mmol), 및 K2CO3 (0.122 g, 0.885 mmol) 혼합물을 N2로 20분 동안 정화하였다. PdCl2 (dppf) (0.025 g, 0.030 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 및 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물 0.062 g(32%) (660.4, M+1)을 수득하였다: 다음 화합물을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
(S)-2-[(R)-5-[4-(4-아미노-피리미딘-5-일)-벤질]-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-프로피온아미드 (687.1, M+1) :
실시예 3: (S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 합성
DMF (60mL)중의 (R)-3-(4-브로모-벤질)-l-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-lH-이미다조[1,2-α]이미다졸-2-온 (3.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 Zn(CN2)(0.47 g, 4.0 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 강한 N2 스트림으로 2시간 동안 탈기하였다. Pd2dba3 및 dppf를 가하고 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 시키고 여과시켜, 잔류물을 플로리실상에서 정제하여 목적 생성물 2.42g을 수득하였다. 이어서 당해 생성물을 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 처리하여 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드를 수득하였다.
L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(0.151 g, 1.209 mmol)를 무수 DMF중에 용해시키고 DMAP (0.197 g, 1.612 mmol)을 당해 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF 중의 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드(0.24 g, 0.484 mmol)를 반응 혼합물에 가하고 추가로 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc로 희석시키고 물, 1N HCl 및 이어서 물로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고 감압하 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.211g을 백색 비늘 모양의 고체(M+1, 547.2)를 수득하였다.
실시예 4: (S)-N-카바모일메틸-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 합성
4 L-알라닌 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.88 g, 4.84 mmol)를 무수 DMF (10 mL)중에 용해시키고 DMAP (0.79 g, 6.46 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 DMF중의 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드 (0.80 g, 1.61 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 더 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(x3), 1N HCl 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(98:2)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 설폰아미드 3급-부틸 에스테르 0.94 g을 수득하였다. 생성된 생성물을 실온에서 3시간 동안 CH2Cl2(10ml)중의 트리플루오로아세트산(5 mL)으로 처리하였다. 반응 용액을 CH2Cl2로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조시킨 다음 농축시켜 (S)-2-[ (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온산 0.67 g을 백색 발포체로서 수득하였다.
상기 카복실산(0.05 g, 0.091 mmol)을 무수 DMF(2 mL)에 용해시키고 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)(0.071 g, 0.137 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 글라이신아미드 하이드로클로라이드 (0.015 g, 0.137 mmol)를 당해 혼합물에 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.227 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서 당해 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석한 다음 물(x2), 1N HCl 및 포화 NaHCO3, 이어서 물(x1)로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2-MeOH(95:5)를 사용하여 실리카 겔 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.043 g을 백색 발포체로서 수득하였다(M+l, 604.2).
하기 화합물을 상기 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
(S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-프로피온아미드 :(M+1, 619)
실시예 5: (S)-N-((R)-1-카바모일-에틸)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 합성
(S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온산(실시예 14 참조) (0.05 g, 0.091 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시키고 TBTU(0.044 g, 0.137 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 D-알라닌아미드하이드로클로라이드(0.017 g, 0.137 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, N, N-디이소프로필에틸아민(0.039 mL, 0.227mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 더 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물, 1N HCl 및 포화 NaHCO3, 이어서 물(x1)로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.035 g을 백색 발포체로서 수득하였다(M+l, 618.2).
실시예 6:(S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)- 프로피온아미드
무수 CH3CN (9 mL)중의 L-Boc-알라닌 (0.40g, 2.11 mmol), 에탄올아민 (0.15 mL, 2.54 mmol) 및 HOBt (0.29 g, 2.11 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각하고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) (0.49 g, 2.54 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 5% 시트르산으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기상을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 커플링된 생성물 0.38 g을 무색 오일로서 수득하였다.
상기 알코올(0.34 g, 1.45 mmol)을 CH2Cl2(3mL)에 용해시키고 디옥산 (3 ml)중의 4N HCl를 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, (S)-2-아미노-N-(2-하이드록시-에틸)프로피온아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
무수 DMF중의 상기 아민 염(0.043 g, 0.254 mmol) 용액에 DMAP(0.037 g, 0.303 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드 (0.036 g, 0.073 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 2시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 포화된 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.035g을 백색 발포체로서 수득하였다(M+l, 591.1).
실시예 7 :(S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-5-모르폴린-4-일-5-옥소- 펜탄산 아미드
CH2Cl2(18 mL) 중의 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-펜탄디오산 1-벤질 에스테르 (4.5 g, 13.4 mmol), 모르폴린(1.29 mL, 14.8 mmol), HOBt (1.89 g, 14.0 mmol) 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2(18 mL) 중의 DCC(2.89 g, 14.0 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거한 다음 여액을 CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3, 1N HCl 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2S04상에서 건조시킨 다음 여과시켰다. 용매를 증발시켜 목적하는 아미드(5.42 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
EtOAc (50 mL)중의 상기 아미드(6.17 g, 152 mmol)와 10% Pd/C (0.52 g)의 혼합물을 대기압하에 24시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과 농축시켜 (S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-5-모르폴린-4-일-5-옥소-펜탄산(3.12 g)을 발포체로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
암모니아 가스를 위에서 수득한 DMF (30 mL)중의 카복실산(3.12 g, 9.86 mmol) 및 O-(7-아카벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(5.25 g, 13.8 mmol)중의 용액에 20분 동안 교반하면서 버블링시켰다. 생성된 황색 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.15 mL, 29.5 mmol)을 시린지로 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응을 진공하에 여과 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시키고 포화된 NaHCO3, 1N HCl 및 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화하여 아미드(1.16 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Boc 그룹을 EtOAc중에서 HCl을 사용하여 제거하고 생성된 (S)-2-아미노-5모르폴린-4-일-5-옥소-펜탄산 아미드하이드로클로라이드를 진공 여과로 수집하고 추가로 정제하지 않고 사용하였다. DMF (4 mL)중의 (R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드(76 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(60μL, 0.39 mmol) 및 아민 하이드로클로라이드(100 mg, 0.4mmol)에 가하였다. 밤새 교반한 후DMF를 진공하에 제거하고 생성된 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 이어서 생성물을 준정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 32mg을 백색 고체(M+l, 674.04)로서 수득하였다.
실시예 8: (S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드의 합성
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)(38.0 mL, THF중 1M)를 -20℃에서 THF 60 mL중의 (2S,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-이미다졸리딘-4-온(10.0 g, 25.17 mmol)의 용액에 25분 동안 적가하였다. -20℃에서 20분 동안, THF 30 mL중의 4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드(6.04 mL, 37.76 mmol)를 20분 동안 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반하고, -5℃로 1시간 동안 가온한 다음, 빙냉 포화 NH4Cl 용액 50mL상에 부었다. 수득한 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기상을 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켰다. 조 생성물을 헥산으로 분쇄하여 (2R,5R)-2-3급-부틸-3-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1-(2, 2,2-트리플루오로-아세틸)-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-이미다졸리딘-4-온 12.5 g (87%)을 회색 고체로서 수득하였다.
디옥산 40 mL중의 상기 이미다졸리디논(6.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 40% 수성 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(6.59 g, 15.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가온함에 따라, 50% 수성 수산화나트륨(1.68 g, 21.0 mmol)을 5분 동안 서서히 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하고 물 3.3 mL중의 농축 HCl 6.4 g을 10분 동안 서서히 가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 추가로 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 농축하였다. 톨루엔 50 mL를 잔류물에 첨가하고, 2상 혼합물을 50% 수성 수산화나트륨(3.0 g)을 서서히 적가하면서 격렬하게 교반하였다(수성상의 pH ≥10). 수성층을 톨루엔으로 추출하고, 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켜 (R)-2-아미노-N-(3,5-디클로로-페닐)-2-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드 4.24 g을 담갈색 오일로서 수득하였다.
THF 30mL중의 상기 프로피온아미드 (4.24 g, 10.41 mmol)의 용액에 티오카보닐디이미다졸 (2.81 g, 15.77 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (0.127 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 환류가열하고, 실온으로 냉각하고 농축시켰다. 오렌지색 오일상 잔류물은 톨루엔 50 mL에 용해시키고 5% HCl 수용액 20 mL로 적가 처리하였다. 10분 동안 혼합물을 교반한 후, 수성층을 분리하고 톨루엔으로 추출하였다. 합해진 유기상을 물 및 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켜 (R)-3-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-2-티옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-이미다졸리딘-4-온 4.48 g을 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
MeOH 20 mL중의 상기 티오하이단토인 (4.47 g, 9.95 mmol) 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(6.50 mL, 59.7 mmol)의 용액에 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 용액 7.69 mL (59.7 mmol, 물중 70%)에 25분 동안 적가하였다. 첨가 도중 및 약 1시간 후에, 혼합물의 내부 온도를 빙수욕을 사용하여 20℃ 이하로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 86시간 동안 교반하고, 포화 NaHSO3 용액 25 mL를 서서히 가하고 내부 온도를 빙수욕을 사용하여 20℃이하로 유지하였다. 생성된 흐린 백색 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 EtOAc를 첨가하고, 당해 혼합물을 다시 농축시켰다. 오일상 잔류물을 EtOAc와 물사이에 분배하고, 수성상을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켜 (R)-3-(3,5-디클로로-페닐)-2-[(E)-2,2-디메톡시-에틸이미노]-5-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시벤질)-이미다졸리딘-4-온 5.21 g을 농축 황색 오일로서 수득하였다.
아세톤 30 mL중의 상기 조 아세탈(5.20 g, 9.95 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산(1.89 g, 9.96 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 농축시켰다. 생성된 암오렌지색 오일을 EtOAc 40 mL에 용해시키고 물 23 mL중의 NaHC03 2.3 g 용액으로 조심스럽게 처리하였다. 가스 발생이 중지된 후, 수성상을 분리하고 EtOAc 2분획으로 추출하였다. 합해진 유기층을 포화된 NaHCO3 용액, 2분획의 물, 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고 여과 농축하였다. 오일상 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-이미다조[1,2-α]이미다졸-2-온(456.2, M+1) 1.58g을 수득하였다.
30 mL THF 중의 (R)-1-(3,5-디클로로-페닐)-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-1H-이미다조[1,2-α]이미다졸-2-온의 용액(실시예 1)(1.54 g, 3.38 mmol)을 N-요오도숙신이미드 (0.846 g, 3.76 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.086 g, 3.76 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 10% Na2S203 용액 및 물로 세척하였다. 합해진 수성층을 EtOAc 10 mL로 추출하였다. 합해진 유기상을 염수 25 mL로 세척하고, Na2S04상에서 건조하고 여과 농축하였다. 조 오렌지 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-l-(3,5-디클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-lH-이미다조[1,2-α]이미다졸-2-온(582.0,M+1) 1.27 g (65%)을 회색 오일로서 수득하였다.
THF 16 mL중의 상기 요오다이드 용액(1.24 g, 2.13 mmol)을 사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드(1.17 mL, 디에틸 에테르중 2 M)를 10분 동안 적가하면서 -40℃에서 냉각하였다. 1시간 동안 -40℃에서 교반한후, SO2 (g)를 주입 니들을 반응 혼합물 표면 바로 위에 놓아 1.5분 동안 첨가하였다. 담황색 혼합물을 -20℃로 1시간 동안 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. N2(g)를 혼합물을 통해 20분 동안 버블링한 다음 농축시키고 고진공하에 12시간 동안 펌핑하였다. 생성된 황색 발포체를 THF 16mL에 용해시키고, THF 8mL중의 N-클로로숙신이미드(0.341g, 2.56mmol) 용액을 5분 동안 적가하면서 -20℃에서 냉각시켰다. -20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙상에 붓고 EtOAc 2분획으로 추출하였다. 합해진 유기층을 빙냉 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 여과 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-7-(3,5-디클로로페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드 0.975 g (83%)를 농축 오일(554.2,M+1)로서 수득하였다.
DMF 6.5 mL 중의 L-알라닌아미드 HCl 염(0.097 g, 0.782 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.163 mL, 1.17 mmol)으로 실온에서 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2 1 mL중의 상기 설포닐 클로라이드(0.217 g, 0.391 mmol) 용액을 신속하게 적가하고, 혼탁 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가한 다음, 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 다음, 여과 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.193 g (81 %)을 백색 고체(606.3, M+1)로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 8과 유사한 방법으로 제조하였다.
(R)-(2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드 (606.4,M+1) :
실시예 9: (S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4- 트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아미드의 합성
디옥산 1mL중의 N-Boc-L-(N'-하이드록시에틸)알라닌아미드의 현탁액(0.188 g, 0.809 mmol)에 HCl(2.0 mL, 디옥산중 4M)를 가하고, 생성된 혼탁 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2를 첨가하고, 당해 과정을 2회 반복하였다. 고진공하에 12시간 동안 최종 펌핑하여 무색 오일을 수득하였다. 조 아민 HCl 염을 DMF 1.5 mL에 용해시키고 트리에틸아민으로 처리하였다(0.157 mL, 1.13 mmol). 실온에서 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2 3 mL중의 (R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐 클로라이드(0.125 g, 0.225 mmol)를 캐뉼라를 통해 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가한 후, 유기층을 3 분획의 5% NaCl 용액, 이어서 염수로 세척한 다음, Na2S04상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물 0.118 g(81 %)을 백색 발포체(649.9,M+1)로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 9와 유사한 방법으로 제조하였다.
(S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)- 프로피온아미드 (678.3, M+1) :
생물학적 성질에 대한 기재
화학식 I의 대표적인 화합물의 생물학적 성질을 하기 기재한 실험 프로토콜에 의해 조사하였다.
ICAM-1에 대한 LFA-1 결합 억제 측정 검정
검정의 목적
당해 검정 프로토콜은 CAM, ICAM-1과 류코인테그린 CD18/CD11a (LFA-1)의 상호작용에 대한 시험 화합물에 의한 직접 길항작용을 연구하기 위해 계획된다.
검정 프로토콜에 대한 기재
LFA-1을 이전에 기재된 프로토콜[문헌참조: Dustin, M. J.; et al.,J.Immunol. 1992, 148, 2654-2660]을 사용하여 20g 펠릿 사람 JY 또는 SKW3 세포로부터의 TS2/4 항체를 사용하여 면역정제하였다. LFA-1을 TS2/4 LFA-1 mAb 세파로즈상에서 면역친화성 크로마토그래피에 의해 SKW3 용해질로부터 정제하고 pH 11.5에서 2 mM MgCl2 및 1% 옥틸글루코사이드의 존재하에 용출하였다. TS2/4 컬럼으로부터 분획물을 수집 및 중화한 후, 샘플을 풀링하고 단백질 G 아가로즈로 예비 세정한다.
이전에 기재된 바와 같이[문헌 참조: Marlin, S.; etal., Nature, 1990, 344, 70-72 and see Arruda, A.; etal., Azltimicrob. Agezlts Chemother. 1992, 36, 1186-1192], ICAM-1의 가용성 형태를 작제하고, 발현하고 정제하고 특징화한다. 요약컨대, 엑토도메인의 도메인 5와 막관통 도메인 사이의 잠정적인 경계에 위치한 이소류신(454)을 표준 올리고뉴클레오타이드-지시된 돌연변이유발를 사용하여 정지 코돈으로 변화시킨다. 이러한 작제로 막 결합된 ICAM-1의 처음 453개의 아미노과 동일한 분자가 생성된다. 프로모터, 스플라이스 시그널, 및 SV40 초기 영역의 폴리아데닐화 시스널과 함께 햄스터 디하이드로폴레이트 리덕타제 유전자, 네오마이신-내성 마커, 및 상기에 기재한 sICAM-1 작제물의 암호화 영역을 사용하여 발현벡터를 작제한다. 재조합 플라스미드는 표준 인산칼슘 방법을 사용하여 CHO DUX 세포로 형질감염시킨다. 세포를 선택 배지(G418)에 통과시키고 sICAM-1 분비 콜로니를 메토트렉세이트를 사용하여 증폭시킨다. sICAM-1을 이온 교환 및 크기별 배제 크로마토그래피를 포함하여 전형적인 비치환성 크로마토그래피 기술을 사용하여 무혈청 배지로부터 정제한다.
ICAM-1에 대한 LFA-1의 결합은 둘베코 인산염 완충 식염수 중 40μg/mL에서 sICAM-1를 칼슘 및 마그네슘, 및 추가의 2 mM MgCl2 및 0.1 mM PMSF (희석 완충액)를 96-웰 플레이트중에서 30분 동안 실온에서 항온처리함으로서 탐지한다. 이어서 플레이트를 희석 완충액중의 2% (w/v) 소 혈청 알부민을 37℃에서 1시간 동안 첨가하여 차단한다. 차단 용액을 웰에서 제거하고, 시험 화합물을 희석한 다음, 약 25ng의 면역친화성 정제된 LFA-1을 첨가함으로써 가한다. LFA-1을 37℃에서 1시간동안 시험 화합물 및 ICAM-1의 존재하에 항온처리한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척한다. 결합된 LFA-1은 희석 완충액과 1% BSA의 1:100 희석액중에 CD 18 세포질 테일에 상응하는 펩티드에 대해 유도된 폴리클로날 항체를 첨가하고 45분 동안 37℃에서 항온처리함으로써 검출한다. 웰을 희석 완충액으로 3회 세척하고 결합된 폴리클로날 항체를 검출한다. 래빗 면역글로불린에 대해 유도된 염소 면역글로불린에 접합된 고추냉이 퍼옥시다제 1:4000 희석물의 첨가로 검출한다. 당해 시약을 20분 동안 37℃에서 항온처리하고, 웰을 상기한 바와 같이 세척하고, 고추냉이 퍼옥시다제에 대한 기질을 각각의 웰에 첨가하여 sICAM-1에 결합된 LFA-1의 양에 비례하는 정량적 비색계 시그널을 발생시킨다. 가용성 ICAM-1(60 μg/mL)을 LFA-1/ICAM-1 상호작용의 억제에 대한 양성 대조군으로서 사용한다. 결합 검정에 LFA-1을 첨가하지 않은 모든 샘플을 표준 대조군으로서 사용한다. 용량-반응 곡선을 모든 시험 화합물용으로 수득한다.
상기 실시예에서 제조된 모든 화합물을 각각의 검정에서 시험하였고 각각이 Kd < 10μM인 것으로 밝혀졌다.
사람 간 미소체(microsome) 효소에 의한 대사 측정 검정
검정 목적:
당해 검정 프로토콜은 사람 간 미소체 효소에 의해 시험 화합물의 시험관내 대사를 측정하기 위해 계획된다. 수집된 데이터를 분석하여 시험 화합물의 반감기(t1/2, 분)를 산출한다.
검정 프로토콜에 대한 기재
검정은 50 mM 인산칼륨 완충액, pH 7.4 및 2.5 mM NADPH에서 수행한다. 시험 샘플을 아세토니트릴중에 용해시켜 최정 검정 농도를 1-10μM으로 한다. 사람 간 미소체를 검정 완충액에 희석하여 최종 검정 농도를 1 mg 단백질/mL로 한다. 용적 25μL 화합물 용액 및 50μL 미소체 현탁액을 825μL 검정 완충액에 가한다. 제제를 5분 동안 37℃ 수욕에서 항온처리한다. 반응은 100μL NADPH 첨가로 개시된다. 용적 80μL를 항온처리 혼합물로부터 반응 개시후 0, 3, 6, 10, 15, 20, 40, 및 60분에서 제거하고 160μL 아세토니트릴에 가하였다. 샘플을 20초 동안 진탕한 다음 3분 동안 3000rpm에서 원심분리하였다. 200μL 용적의 상층액을 0.25mm 유리 섬유 필터 플레이트에 이송하고 5분 동안 3000rpm에서 원심분리한다. 주입 용적 10μL을 전형적으로는 아세토니트릴 또는 물에 포름산이 들어있는 조르박스(Zorbax) SB C8 HPLC 컬럼에 유속 1.5 mL/분으로 가한다. 모 화합물의 % 상실은 각 시점에서의 영역으로부터 산출하여 반감기를 측정한다.
상기 실시예에서 제조된 화합물을 당해 검정에서 시험하여 일반적으로 t1/2 ≥ 50분인 것으로 밝혀졌다.
치료학적 용도에 대한 기재
본 발명에 따른 화학식 I의 신규 소분자는 ICAM-1에 대한 사람 림프구 및 사람 림프구 접착의 ICAM-1/LFA-1 의존성 동종부류 응집을 억제한다. 이들 화합물은 면역 세포 활성화/증식의 조절에서, 예를 들어 CAM 및 류코인테그린을 포함하는 세포내 리간드/ 수용체 결합 반응의 경쟁적 억제제로서 치료학적 유용성이 있다. 보다 구체적으로, 발명의 화합물을 사용하여 특정의 염증 상태, 예를 들어 포유 동물에서의 비특이적 면역계 반응으로 인한 상태(예: 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 외상 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 심폐우회로로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색 또는 혈전 용해제로의 용도, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분이 있는 피부병, 발작, 열 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술, 궤양성 대장염, 괴사성 장염, 및 과립구 수혈 관련 증후군) 및 포유 동물에서 특이적 면역계 반응으로 인한 상태(예: 건선, 기관/조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응 및 자가면역질환, 예를 들어 레이노 증후군, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스관절염, 인슐린-의존성 진성당뇨병, 포도막염, 염증성 장염, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창)를 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 천식 치료 또는 암치료에서 시토카인으로 독성을 최소화하는 보조제로서 사용할 수 있다. 일반적으로 이들 화합물은 스테로이드 요법을 통해 현재 치료가능한 질환 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 치료학적 또는 예방학적 양의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 사용하여 상기 언급한 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법에 따라서, 화학식 I의 신규 화합물을 예방 또는 치료 목적으로 단독으로 또한 기타 면역억제제 또는 소염제와 함께 투여할 수 있다.
예방용으로 제공될 경우, 면역억제제 화합물(들)을 임의의 염증 반응 또는 증상에 앞서 제공한다(예를 들어, 기관 또는 조직 이식 전에, 동안에 또는 직후에 할 수 있지만 기관 거부와 관련 임의의 증상 이전에 제공된다). 화학식 I의 화합물의 예방적 투여는 임의의 후속 염증 반응(예를 들어, 이식 기관 또는 조직의 거부 등)을 예방하거나 약화시킨다. 화학식 I 화합물의 치료학적 투여는 임의의 실제 염증을 약화시킨다(예를 들어, 이식 기관 또는 조직의 거부). 따라서, 본 발명에 따라서, 화학식 I은 염증 개시전 (예기되는 염증을 억제하기 위하여)에 또는 염증 개시후에 투여할 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물은 본 발명에 따라서 단일 용량으로 또는 나누어서, 경구, 비경구 또는 국소 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 경구 용량은 하루 약 0.1 mg 내지 10 g일 수 있다. 비경구 제형용으로서, 적합한 용량 단위는 0.1 내지 250mg의 당해 화합물을 함유할 수 있는 반면, 국소 투여용으로서, 0.01 내지 1% 활성 성분을 함유하는 제형이 바람직하다. 그러나, 환자에 따라 투여 용량은 변할 수 있고 특정의 환자를 위한 용량은 적합한 용량을 확정하기 위한 기준으로서 환자의 체격 및 상태 뿐만 아니라 약물에 대한 환자의 반응을 사용하는 의사의 판단에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구 투여할 경우, 이는 약물로서 상용성 약제학적 담체 물질과 함께 약제학적 제제 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여용에 적합한 이러한 담체 물질은 유기 또는 무기 담체 물질일 수 있다. 이러한 담체 물질의 예는 물, 젤라틴, 활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 아라비아 고무, 식물성유, 폴리알킬렌-글리콜, 석유 젤리 등이다.
약제학적 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있으며 가공된 용량 형태는 고체 용량 형태, 예를 들면 정제, 당의정, 캡슐제 등, 또는 액체 용량 형태, 예를 들면 현탁제 및 에멀젼등이 있을 수 있다.
약제학적 제제를 멸균처리와 같은 통상의 조제 방법에 적용할 수 있다. 추가로 약제학적 제제는 통상의 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 유화제, 향미개선제, 습윤제, 완충제, 삼투압 조절염 등을 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 고체 담제 물질은 예를 들면 전분, 락토즈, 만니톨, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 셀룰로즈, 활석, 실리카, 이염기성 인산칼슘, 및 고분자량 중합체(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.
비경구용으로, 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 오일 또는 액체 혼합물중에 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 투여할 수 있는데, 이는 세균 억제제, 산화 방지제, 방부제, 완충제 또는 용액을 혈액과 등장성이 되도록 하는 기타 용질, 농후화제, 현탁화제 또는 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 유형의 첨가제는 예를 들면, 타르트레이트, 시트레이트 및 아세테이트 완충액, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 착체 형성제(예를 들어, EDTA), 산화 방지제(예를 들어, 이황화나트륨, 나트륨 메타바이설피트 및 아스코르브산), 점성 조절용으로 고분자량의 중합체(예를 들어, 액상 폴리에틸렌 옥사이드) 및 소르비톨 무수물의 폴리에틸렌 유도체를 포함한다. 방부제는 필요할 경우 첨가할 수 있는데, 예를 들어, 벤조산, 메틸 또는 프로필파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 기타 4급 암모늄 화합물이다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용 용제로서 투여될 수 있고, 본 발명의 화합물 이외에 수성 비이클중에 완충제, 긴장성 조정제, 미생물 방부제, 산화 방지제 및 증점제를 함유할 수 있다. 점성을 증가시키는데 사용될 수 있는 이러한 제제의 예는 폴리비닐 알코올, 셀룰로즈 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트 또는 글리세린이다. 첨가된 미생물 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로잘, 클로로-부탄올 또는 페닐에틸 알코올을 포함할 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 국소 투여 또는 좌약으로서 투여할 수 있다.
제제
화학식 I의 화합물은 다수의 방법으로 치료학적 투여용으로 제형화할 수 있다. 제형 몇가지를 다음에 예시적으로 기재한다.
실시예 A
캡슐제 또는 정제
실시예 A-1 실시예 A-2
성분 양 성분 양
화학식I의 화합물전분미세결정질 셀룰로즈나트륨 전분 글리콜레이트 마그네슘 스테아레이트훈증 콜로이드성 실리카 250mg160mg90mg10mg2mg1mg 화학식I의 화합물인산이칼슘미세결정질 셀룰로즈스테아르산나트륨 전분 글리콜레이트 훈증 콜로이드성 실리카 50mg160mg90mg5mg10mg1mg
화학식 I의 화합물을 분말 혼합물로 상기에 언급한 예비혼합된 부형제 물질과 함께 블렌딩하는데, 윤활제는 제외시킨다. 이어서 윤활제를 블렌딩하고 생성된 블렌드를 정제로 압착시키거나 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
실시예 B
비경구 용액
성분 양
화학식 I의 화합물PEG 400에틸 알콜염수 500mg40 용적%5 용적%55 용적%
부형제 물질을 혼합한 다음 화학식 I의 화합물중 하나에 용해시키기에 필요한 용적으로 첨가한다. 용액이 투명해질 때까지 계속 혼합한다. 이어서 용액을 적합한 바이알 또는 앰푸울로 여과 충전하고 오토클레이빙으로 멸균처리한다.
실시예 C
현탁제
성분 양
화학식 I의 화합물시트르산벤즈알코늄 클로라이드EDTA폴리비닐알코올물 100mg1.92g0.025 용적%0.1 용적%10 용적%충분량 가하여 100mL
부형제 물질을 물과 혼합한 후 화학식 I의 화합물 하나 이상을 첨가하고 현탁액이 균질해질 때까지 계속 혼합한다. 이어서 현탁액을 적합한 바이알 또는 앰푸울로 옮긴다.
실시예 D
국소 제형
성분 양
화학식 I의 화합물테포즈 63라브라필 M 1944 CS파라핀 오일메틸파라벤(MP)프로필파라벤(PP)탈이온수 5 용적%13 용적%3 용적%8 용적%0.15 용적%0.05 용적%충분량 가하여 100%
테포즈 63, 라브라필 M 1944 CS, 파라핀 오일 및 물의 적당량을 혼합하고 모든 성분이 용융될 때까지 75℃에서 가열한다. 이어서 혼합물을 계속 혼합하면서 50℃로 냉각시킨다. 메틸 파라벤 및 프로필파라벤을 혼합하면서 가하고 혼합물을 주위 온도로 냉각한다. 화학식 I의 화합물을 혼합물에 가하고 잘 블렌딩한다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (i) 옥소 및 (ii) 모르폴리노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2 및 R3은 각각 (A) 수소, 및 (B) 알킬 그룹이 (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R2와 R3은 이들 사이의 질소 원자와 함께 피페라진 환을 형성하고;
    R4는 (A) 시아노, (B) NH2로 일- 또는 이치환된 피리미딘 또는 (C)트리플루오로메톡시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸 그룹이고;
    R2 및 R3이 각각 (A) 수소, 및 (B) (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4가 (A) 시아노 또는 (B)트리플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메틸 그룹이고;
    R2 및 R3이 각각 (A) 수소, 및 (B) (i) CONH2 및 (ii) OH로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 잔기로 일- 또는 이치환된 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4가 트리플루오로메톡시인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I*로 하기에 나타낸 절대 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물.
    화학식 I*
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (a)(S)-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드;
    (b)(S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)프로피온아미드;
    (c)(S)-2-[(R)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-5-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드; 및
    (d) (S)-N-카바모일메틸-2-[(R)-5-(4-시아노-벤질)-7-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-이미다조[1,2-α]이미다졸-3-설포닐아미노]-프로피온아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  8. 환자의 염증 또는 염증 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 치료될 염증 상태가 성인 호흡 곤란 증후군, 쇼크, 산소 독성, 패혈증 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 외상 속발성 다발성 기관 손상 증후군, 심폐우회로 인한 조직의 재관류 손상, 심근 경색 또는 혈전 용해제의 사용, 급성 사구체신염, 혈관염, 반응성 관절염, 급성 염증성 성분이 있는 피부병, 발작, 열 손상, 혈액투석, 백혈구성분채집술, 궤양성 대장염, 괴사성 장염 또는 과립구 수혈 관련 증후군인 용도.
  10. 제8항에 있어서, 치료될 염증 상태가 건선, 기관/조직 이식 거부, 이식편 대 숙주 반응, 및 레이노드 증후군, 자가면역 갑상선염, 피부염, 다발성 경화증, 류마티스관절염, 인슐린-의존성 진성당뇨병, 포도막염, 염증 장염, 크론병 및 궤양성 대장염 또는 전신 홍반성 낭창을 포함하는 자가면역질환인 용도.
  11. 제8항에 있어서, 치료될 염증 상태가 천식인 용도.
  12. 제8항에 있어서, 치료될 염증 상태가 사이토킨 요법의 독성 효과인 용도.
  13. 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하여 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 IX의 화합물이 화학식 II의 화합물을 그리그나드 시약으로 처리한 다음, SO2 및 N-클로로숙신이미드로 처리하여 화학식 IX의 화합물을 수득함을 포함하는 방법에 의해 수득되는 방법.
    상기 식에서,
    R4는 제13항에 정의된 바와 같다.
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