[go: up one dir, main page]

KR20050052456A - 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 - Google Patents

6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20050052456A
KR20050052456A KR1020057001222A KR20057001222A KR20050052456A KR 20050052456 A KR20050052456 A KR 20050052456A KR 1020057001222 A KR1020057001222 A KR 1020057001222A KR 20057001222 A KR20057001222 A KR 20057001222A KR 20050052456 A KR20050052456 A KR 20050052456A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
methylene
indolinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
KR1020057001222A
Other languages
English (en)
Inventor
로트게랄드위르겐
헤켈아르민
클레이외르크
레만-린츠토르스텐
힐베르크프랑크
톤취-그룬트울리케
판멜야코부스(야케스)체.아.
Original Assignee
베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10233366A external-priority patent/DE10233366A1/de
Priority claimed from DE10328533A external-priority patent/DE10328533A1/de
Application filed by 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 filed Critical 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Publication of KR20050052456A publication Critical patent/KR20050052456A/ko
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 6위치에서 치환된 화학식 I의 인돌린 유도체, 이의 호변이성체, 이의 에난티오머, 이의 혼합물 및 이의 염에 관한 것이며, 특히 매우 유용한 약제학적 특성, 특히 특히 각종 수용체 티로신 키나아제의 억제 효과 및 내피 세포 및 각종 종양 세포의 증식의 억제 효과를 갖는 생리학적으로 상용성인 염, 이러한 화합물을 함유하는 약제, 이들의 용도 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R6 및 X는 청구항 1에 정의된 바와 같다.

Description

6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments}
본 발명은 6위치에서 치환된 화학식 I의 인돌린 유도체, 이의 호변이성체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염, 특히 유용한 약리학적 특성을 갖는 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 이러한 화합물을 포함하는 약제, 이들의 용도 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는데, 특히 각종 키나아제, 특히 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R 및 Ft-3과 같은 각종 수용체 티로신 키나아제의 억제 효과 및 배양된 인간 세포, 특히, 예를 들면, 혈관신생(angiogenesis)에서의 내피 세포의 증식의 억제 효과 뿐만 아니라 다른 세포, 특히 종양 세포의 증식의 억제 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명은 유용한 약리학적 특성을 갖는 화학식 I의 화합물, 이들 약리학적 활성 화합물을 포함하는 약제, 이들의 용도 및 이들의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 적절한 경우 1개 이상의 불활성 담체 물질 및/또는 희석제를 포함하는 이들 화합물을 포함하는 약제, 및 과도하거나 비정상적인 세포 증식의 치료에 특히 적합한 약제를 제조하기 위한 이들의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은, 특히 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이 1개 이상의 불활성 담체 물질 및/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 상기의 약제를 제조하는 방법을 제공한다.
I. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염.
위의 화학식 I에서,
X는 산소 원자이고,
R1은 수소 원자이며,
R2는 불소, 염소 또는 브롬 원자이거나 시아노 그룹이고,
R3은 페닐 그룹이거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 일치환되거나 C1-3알콕시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹이며, 여기서, 치환되지 않은 페닐 그룹 및 일치환된 페닐 그룹은 3 또는 4위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해; 시아노 그룹에 의해; C1-3-알콕시 또는 C1-2-알킬-카보닐-아미노 그룹에 의해; 시아노-C1-3-알킬, 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C1-4-알콕시, 카복시-C1-3 -알킬아미노, 카복시-C1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C 1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2 -알킬-아미노)카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C1-4-알콕시-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-알킬-카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-카보닐)-아미노-C1-3 -알킬, (C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (티오펜-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (푸란-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (페닐-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (2-(C1-4-알콕시)-벤질-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-3-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-4-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 카복시-C2-3-알케닐, 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C 2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노-카보닐-C2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3 -알케닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4는 페닐 그룹이거나, 아미노, 구아니디노, 모노-(C1-2-알킬)-아미노, 디-(C1-2-알킬)-아미노, N-[ω-디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬]-N-(C1-3 -알킬)-아미노, N-메틸-(C3-4-알킬)-아미노, N-(C1-3-알킬)-N-벤질아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-C1-4-알킬아미노, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 티오모르폴린-4-일 그룹에 의해; 디-(C1-3-알킬)-아미노-(C1-3-알킬)-설포닐, 2-[디-(C1-3 -알킬)-아미노]-에톡시, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일카보닐, {ω-[디-(C1-3-알킬)-아미노]-(C2-3-알킬)}-N-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 1-(C1-3-알킬)이미다졸-2-일 또는 (C1-3-알킬)-설포닐 그룹에 의해; 또는 {여기서, R7은 C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고, R8은 C1-3-알킬, ω-[디-(C1-2-알킬)-아미노]-C2-3-알킬, ω-[모노-(C1-2-알킬)-아미노]-C 2-3-알킬 그룹이거나, 디-(C1-2-알킬)-아미노, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일 그룹에 의해 말단 치환된 (C1-3-알킬)카보닐, (C4-6-알킬)카보닐 또는 카보닐-(C1-3-알킬) 그룹이다}에 의해 일치환된 페닐 그룹이며,
여기서, 라디칼 R4에 존재하는 모든 디알킬아미노 그룹은 4급화된 형태로, 예를 들면, N-메틸-(N,N-디알킬)-암모늄 그룹으로서 존재할 수도 있고, 카운터이온은 바람직하게는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5는 수소 원자이고,
R6은 수소 원자이며,
언급한 알킬 그룹에는 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자로 추가로 대체될 수 있는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함되며,
존재하는 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체내에서 개열될 수 있는 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 전구약물 라디칼의 형태, 예를 들면, 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태 또는 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태일 수 있다.
Ⅱ. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물에서,
X, R1, R5 및 R6은 I에서 정의한 바와 같고,
Ⅱ.i. R2 및 R4는 I에서 정의한 바와 같으며,
R3은 페닐 그룹이거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 일치환되거나 C1-3알콕시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹이며, 여기서, 치환되지 않은 페닐 그룹 및 일치환된 페닐 그룹은 3 또는 4위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해; 시아노 그룹에 의해; C1-3-알콕시 또는 C1-2-알킬-카보닐-아미노 그룹에 의해; 시아노-C1-3-알킬, 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C1-4-알콕시, 카복시-C1-3 -알킬아미노, 카복시-C1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C 1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2 -알킬-아미노)카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C1-4-알콕시-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-알킬-카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-카보닐)-아미노-C1-3 -알킬, (C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (티오펜-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (푸란-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (페닐-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (2-(C1-4-알콕시)-벤질-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-3-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-4-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 카복시-C2-3-알케닐, 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C 2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노-카보닐-C2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3 -알케닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있거나,
Ⅱ.ii. R2 및 R4는 I에서 정의한 바와 같으며,
R3은 C1-2-알킬-카보닐아미노 그룹에 의해; 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C 1-4-알콕시, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알콕시, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬아미노)카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C 1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C1-4-알콕시-카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (티오펜-2-일카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (푸란-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (페닐-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3 -알킬, (2-(C1-4-알콕시)-벤질-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-3-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-4-일카보닐)-아미노-C 1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노-카보닐-C 2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3-알케닐 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이거나,
Ⅱ.ⅲ. R2 및 R4는 I에서 정의한 바와 같으며,
R3은 카복시-C1-3-알킬 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이거나,
Ⅱ.iv. R3 및 R4는 I에서 정의한 바와 같으며,
R2는 플루오로 또는 클로로 원자이거나,
Ⅱ.v. R2 및 R3은 I에서 정의한 바와 같으며,
R4는 페닐 그룹이거나, 아미노, 구아니디노, 모노-(C1-2-알킬)-아미노, 디-(C1-2-알킬)-아미노, N-[ω-디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬]-N-(C1-3 -알킬)-아미노, N-메틸-(C3-4-알킬)-아미노, N-(C1-3-알킬)-N-벤질아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-C1-4-알킬아미노, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 티오모르폴린-4-일 그룹에 의해; 디-(C1-3-알킬)-아미노-(C1-3-알킬)-설포닐, 2-[디-(C1-3 -알킬)-아미노]-에톡시, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일카보닐, {ω-[디-(C1-3-알킬)-아미노]-(C2-3-알킬)}-N-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 1-(C1-3-알킬)이미다졸-2-일 또는 (C1-3-알킬)-설포닐 그룹에 의해; 또는 {여기서, R7은 C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고, R8은 C1-3-알킬, ω-[디-(C1-2-알킬)-아미노]-C2-3-알킬, ω-[모노-(C1-2-알킬)-아미노]-C 2-3-알킬 그룹이거나, 디-(C1-2-알킬)-아미노, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일 그룹에 의해 말단 치환된 (C1-3-알킬)카보닐, (C4-6-알킬)카보닐 또는 카보닐-(C1-3-알킬) 그룹이다}에 의해 일치환된 페닐 그룹이며, 여기서, 라디칼 R4에 존재하는 모든 디알킬아미노 그룹은 4급화된 형태로, 예를 들면, N-메틸-(N,N-디알킬)-암모늄 그룹으로서 존재할 수도 있고, 카운터이온은 바람직하게는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Ⅲ. 언급되어야 하는 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 서브그룹에서,
Ⅲ.i. X, R1, R2, R5 및 R6은 I에서 정의한 바와 같고, R3 은 Ⅱ.i.에서 정의한 바와 같으며, R4는 Ⅱ.v.에서 정의한 바와 같거나,
Ⅲ.ii. X, R1, R2, R5 및 R6은 I에서 정의한 바와 같고, R 3은 Ⅱ.ii.에서 정의한 바와 같으며, R4는 Ⅱ.v.에서 정의한 바와 같거나,
Ⅲ.ⅲ. X, R1, R2, R5 및 R6은 I에서 정의한 바와 같고, R 3은 Ⅱ.ⅲ.에서 정의한 바와 같으며, R4는 Ⅱ.v.에서 정의한 바와 같거나,
Ⅲ.iv. X, R1, R5 및 R6은 I에서 정의한 바와 같고, R2는 Ⅱ.iv.에서 정의한 바와 같으며, R3은 Ⅱ.i., Ⅱ.ii. 또는 Ⅱ.ⅲ.에서 정의한 바와 같으며, R4는 Ⅱ.v.에서 정의한 바와 같다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염의 그룹에서,
X는 산소 원자이고,
R1은 수소 원자이며,
R2는 불소, 염소 또는 브롬 원자이거나 시아노 그룹이고,
R3은 페닐 그룹이거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 일치환되거나 C1-3알콕시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹이며, 여기서, 치환되지 않은 페닐 그룹 및 일치환된 페닐 그룹은 3 또는 4위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해; C1-3-알콕시 또는 C1-2-알킬-카보닐-아미노 그룹에 의해; 또는 카복시-C2-3 -알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬아미노)-카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2 -알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬 또는 (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
R4는 디-(C1-2-알킬)-아미노 그룹에 의해 말단 치환된 C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 {여기서, R7은 C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고, R8은 C1-3-알킬 또는 ω-[디-(C1-2-알킬)-아미노]-C2-3-알킬 그룹이거나, R8은 디-(C1-2-알킬)-아미노, 피페라지노 또는 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일 그룹에 의해 말단 치환된 C1-3-알킬-카보닐 그룹이다}이며,
R5는 수소 원자이고,
R6은 수소 원자이며,
언급한 알킬 그룹에는 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자로 추가로 대체될 수 있는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함되며,
존재하는 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체내에서 개열될 수 있는 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있다.
다음의 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하며, 존재하는 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체내에서 개열될 수 있는 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 전구약물 라디칼의 형태, 예를 들면, 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태 또는 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태일 수 있다:
(a) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
(b) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(c) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(g) 3-Z-[1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(h) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(j) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(k) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
(l) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
(m) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
(n) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
(o) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논,
(p) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논 및
(q) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)-메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 하이드록시메틸 그룹; 알콜 잔기가 바람직하게는 C1-6-알칸올, 페닐-C1-3-알칸올, C3-9-사이클로알칸올(여기서, C5-8-사이클로알칸올은 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다)인 알콜을 사용하여 에스테르화된 카복시 그룹; 3 또는 4위치의 1개의 메틸렌 그룹이 산소 원자에 의해 대체되거나 C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알킬, 페닐-C1-3-알콕시-카보닐 또는 C1-6-알킬-카보닐 그룹에 의해 임의로 치환된 이미노 그룹에 의해 대체되고, 사이클로알칸올 잔기가 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹 치환체, C4-7-사이클로알켄올, C3-5-알켄올, 페닐-C3-5-알켄올, C3-5-알키놀 또는 페닐-C3-5-알키놀에 의해 추가로 치환될 수 있는 C5-6-사이클로알칸올(단, 이중결합 또는 삼중결합인 탄소 원자로부터 비롯된 산소 원자에 대한 결합은 존재하지 않는다); C3-8-사이클로알킬-C1-3-알칸올; 1 또는 2개의 C1-3-알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있고 탄소수가 총 8 내지 10인 비사이클로알칸올; 1,3-디하이드로-3-옥소-1-이소벤조푸란올; 또는 화학식 Ra-CO-O-(RbCRc)-OH[여기서, Ra는 C1-8 -알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고, Rb는 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이며, Rc는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이다]의 알콜의 의미로서 이해되어야 하고,
생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로부터 개열될 수 있는 라디칼은, 예를 들면, 하이드록시 그룹; 벤조일 또는 피리디노일 그룹과 같은 아실 그룹; 또는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹과 같은 C1-6-알킬-카보닐 그룹; 알릴옥시카보닐 그룹; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹과 같은 C1-16-알콕시-카보닐 그룹; 벤질옥시카보닐, 페닐에톡시카보닐 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹과 같은 페닐-C1-6-알콕시-카보닐 그룹; C1-3-알킬설포닐-C1-4-알콕시-카보닐; C1-3-알콕시-C2-4-알콕시-C2-4-알콕시-카보닐; 또는 Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-[여기서, Ra는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고, Rb는 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7 -사이클로알킬 또는 페닐 그룹이며, Rc는 수소 원자이다] 그룹 또는 Ra-CO-O-(Rb CRc)-O-[여기서, Ra는 Rb 및 Rc는 위에서 정의한 바와 같다] 그룹의 의미로서 이해되어야 하며, 추가로, 아미노 그룹에 대해서는 위에서 언급한 에스테르 라디칼 또한 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로 사용될 수 있는 프탈이미도 그룹의 의미로서 이해되어야 한다.
카복시 그룹을 위한 바람직한 전구약물에는 C1-6-알콕시-카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐, n-헥실옥시카보닐 또는 사이클로헥실옥시카보닐 그룹) 또는 페닐-C1-3-알콕시-카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹)이 있으며, 이미노 또는 아미노 그룹을 위한 바람직한 전구약물에는 C1-9-알콕시-카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, n-부틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐, n-헥실옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, n-헵틸옥시카보닐, n-옥틸옥시카보닐 또는 n-노닐옥시카보닐 그룹), 페닐-C1-3-알콕시-카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐 그룹), C1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐카보닐 그룹(예: 벤질 또는 4-에틸-벤질 그룹), 피리디노일 그룹(예: 니코티노일 그룹), C1-3-알킬설포닐-n-C2-3-알콕시-카보닐 또는 C1-3-알콕시-C2-3 -알콕시-C1-4-알콕시-카보닐 그룹[예: 2-메틸설포닐에톡시카보닐 또는 2-(2-에톡시)-에톡시카보닐 그룹]이 있다.
본 발명에 따르면, 신규한 화합물을, 예를 들면, 주로 문헌으로부터 알려진 다음의 방법에 따라 수득할 수 있다.
(a) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시키고, 필요한 경우, 생성물을 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹으로부터 또는 고체상으로부터 후속적으로 개열시킨다.
위의 화학식 V에서,
라디칼 Z1 및 R3은, 적절한 경우, 위치를 바꿀 수 있고,
X, R2, R3 및 R6은 위에서 정의한 바와 같으며,
R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1은, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시 그룹, 예를 들면, 클로로 또는 브롬 원자, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 그룹이다.
위의 화학식 VI에서,
R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
락탐 그룹의 질소 원자에 대한 적절한 보호 그룹에는, 예를 들면, 아세틸, 벤질, 에톡시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹이 있고, 적절한 고체상에는 수지, 예를 들면, 4-(2',4'-디메톡시페닐아미노메틸)페녹시 수지(여기서, 부착은 편의상 아미노 그룹을 통하여 수행된다) 또는 p-벤질옥시벤질 알콜 수지(여기서, 부착은 편의상 2,5-디메톡시-4-하이드록시-벤질 유도체와 같은 스페이서를 통하여 수행된다)가 있다.
당해 반응은 편의상 디메틸포름아미드, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 메틸렌 클로라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서, 적절한 경우, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 중탄산나트륨과 같은 불활성 염기의 존재하에, 온도 20 내지 175℃에서 수행되고, 여기서, 사용되는 임의의 보호 그룹은, 트랜스아미드화(transamidation)로 인하여, 동시에 제거될 수 있다.
화학식 V에서, Z1이 할로겐 원자인 경우, 당해 반응은 바람직하게는 불활성 염기의 존재하에 온도 20 내지 120℃에서 수행된다.
화학식 V에서, Z1이 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시 그룹인 경우, 당해 반응은 바람직하게는 온도 20 내지 200℃에서 수행된다.
적절한 경우에 요구될 수 있는, 보호 그룹의 후속적인 제거는 편의상 수성 용매 또는 알콜 용매 속에서, 예를 들면, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물, 디옥산/물, 디메틸포름아미드/물, 메탄올 또는 에탄올 속에서, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 염기의 존재하에, 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 10 내지 50℃에서의 가수분해에 의해 수행되거나,
유리하게는 암모니아, 부틸아민, 디메틸아민 또는 피페리딘과 같은 유기 염기와의 트랜스아미드화에 의해, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물과 같은 용매 속에서, 또는 과량의 아민 속에서, 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 10 내지 50℃에서 수행된다.
사용되는 고체상으로부터의 개열은 바람직하게는 트리플루오로아세트산과 물을 사용하여 온도 0 내지 35℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
(b) 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 알켄과 반응시켜, R3이 카복시-C2-3-알케닐, 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3-알케닐 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 IX에서,
R2, R4, R5, R6 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1은, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
Z3은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이다.
위의 화학식 X에서,
R3'는 아미노, (C1-3-알킬아미노), 디-(C1-3-알킬아미노) 또는 C1-4 -알콕시 그룹이고,
n은 0 또는 1이다.
당해 반응은 편의상 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드, 팔라듐/탄소, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), 디클로로(1,2-비스(디페닐포스피노)에탄)팔라듐(Ⅱ), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(Ⅱ) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)/클로로포름 부가물과 함께, 염기(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세륨) 및 리간드(예: 트리페닐포스핀, 트리오르토-톨릴포스핀 또는 트리(3급-부틸)포스핀)의 존재하에, 용매(예: 아세토니트릴, N-메틸-피롤리디노, 디옥산 또는 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물) 속에서 수행된다.
적절한 경우 요구될 수도 있는, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹의 개열 또는 고체상으로부터의 개열은 방법 (a)에서 기술한 바와 같이 수행된다.
(c) 화학식 XI의 화합물을 수소화시켜, R3이 카복시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C 1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조한다.
위의 화학식 XI에서,
R2, R4, R5, R6 및 X는 위에서 정의한 바와 같고,
R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1'은, 또한, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
A는 C2-3-알케닐 그룹이고,
R3'은 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, (C1-3-알킬아미노) 또는 디-(C 1-3-알킬)-아미노 그룹이다.
바람직하게는, 수소화는 수소와의 촉매에 의한 수소화를 사용하여, 팔라듐/탄소 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에, 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서, 적절한 경우, 염산가 같은 산을 첨가하여, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar에서 수행된다.
적절한 경우 요구될 수도 있는, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹의 개열 또는 고체상으로부터의 개열은 방법 (a)에서 기술한 바와 같이 수행된다.
본 발명에 따라 알콕시카보닐 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 가수분해에 의해 상응하는 카복시 화합물로 전환될 수 있거나,
아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 환원에 의해 상응하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물로 전환될 수 있거나,
디알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 알킬화에 의해 상응하는 트리알킬암모늄 화합물로 전환될 수 있거나,
아미노 또는 알킬아미노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 아실화에 의해 상응하는 아실 또는 설포닐 화합물로 전환될 수 있거나,
카복시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 에스테르화에 의해 상응하는 에스테르 또는 아미노카보닐 화합물로 전환될 수 있거나,
니트로 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 환원에 의해 상응하는 아미노 화합물로 전환될 수 있거나,
시아노 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 환원에 의해 상응하는 아미노메틸 화합물로 전환될 수 있거나,
아릴알킬옥시 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 산을 사용하여 상응하는 하이드록시 화합물로 전환될 수 있거나,
알콕시 카보닐그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 가수분해에 의해 상응하는 카복시 화합물로 전환될 수 있거나,
R4가 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 N-알킬아미노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 당해 화합물은 시아네이트, 이소시아네이트 또는 카바모일 할라이드와의 환원에 의해 상응하는 화학식 I의 우레아 화합물로 전환될 수 있거나,
R4가 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 N-알킬아미노 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹인 화학식 I의 화합물이 수득되는 경우, 후속적으로 당해 화합물은 아미디노-그룹-전이 화합물과의 환원 또는 상응하는 니트릴과의 환원에 의해 상응하는 화학식 I의 구아니디노 화합물로 전환될 수 있다.
후속적인 가수분해는 바람직하게는 수성 용매(예: 물, 메탄올/물, 에탄올/물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물)에서, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 10 내지 50℃에서 수행된다.
후속적인 환원성 알킬화는 바람직하게는 적합한 용매(예: 메탄올, 메탄올/물, 메탄올/물/암모니아, 에탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드)에서, 적절한 경우, 염산과 같은 산과 함께, 촉매에 의해 활성화된 수소(예: 레이니 니켈, 백금 또는 팔라듐/탄소 존재하의 수소 또는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물의 존재하의 수소)의 존재하에, 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 20 내지 80℃에서 수행된다.
후속적인 알킬화는 바람직하게는 적합한 용매(예: 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 아세톤 또는 아세토니트릴) 속에서, 알킬화제(예: 알킬 요오드화물, 알킬 브로마이드, 알킬 클로라이드, 메탄설폰산 알킬 에스테르, 파라-톨루엔설폰산 알킬 에스테르 또는 알킬 트리플루오로아세테이트)의 존재하에, 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 20 내지 60℃에서 수행된다.
후속적인 아실화 또는 설포닐화는 편의상 상응하는 유리 산 또는 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 무수물, 에스테르, 이미다졸리드 또는 할라이드)을 사용하여, 바람직하게는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 속에서, 적절한 경우, 무기 염기 또는 3차 유기 염기의 존재하에, 온도 -20 내지 200℃, 바람직하게는 온도 20℃ 내지 사용하는 용매의 비점에서 수행된다. 유리 산과의 반응은, 적절한 경우, 산을 활성화시키는 제제 또는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐 클로라이드, 트리메틸클로로실란, 3염화인, 5산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트/1-하이드록시벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/카본 테트라클로라이드의 존재하에, 적절한 경우, 염기(예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민)를 첨가하여, 편의상 온도 0 내지 150℃, 바람직하게는 온도 0 내지 100℃에서 수행된다. 상응하는 반응성 화합물과의 반응은, 적절한 경우, 3차 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘)의 존재하에 수행되거나, 무수물을 사용하는 경우에는 상응하는 산의 존재하에, 온도 0 내지 150℃, 바람직하게는 온도 50 내지 100℃에서 수행된다.
후속적인 에스테르화 또는 아미드화는 편의상 위에서 기술한 바와 같이, 반응성의 상응하는 카복실산 유도체를 적절한 알콜 또는 아민과 반응시킴으로써 수행된다.
에스테르화 또는 아미드화는 바람직하게는 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸-설폭사이드 또는 디메틸포름아미드) 속에서, 적절한 경우, 무기 염기 또는 3차 유기 염기의 존재하에, 바람직하게는 온도 20℃ 내지 용매의 비점에서 수행된다. 여기서, 상응하는 산과의 반응은 바람직하게는 탈수제의 존재하에, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트, 테트라에틸 오르토카보네이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 2,2-디메톡시프로판, 테트라메톡시실란, 티오닐클로라이드, 트리메틸클로로실란, 3염화인, 5산화인, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시석신이미드, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/1-하이드록시벤조트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트/1-하이드록시벤조트리아졸, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀/테트라클로로탄소의 존재하에, 적절한 경우, 염기(예: 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 또는 트리에틸아민)를 첨가하여, 편의상 온도 0 내지 150℃, 바람직하게는 온도 0 내지 100℃에서 수행하고, 상응하는 반응성 화합물(예: 이의 무수물, 에스테르, 이미다졸리드 또는 할라이드)과의 아실화는, 적절한 경우, 3차 유기 염기(예: 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린)의 존재하에, 온도 0 내지 150℃, 바람직하게는 온도 50 내지 100℃에서 수행된다.
니트로 그룹의 후속적인 환원은 바람직하게는 수소화에 의해, 예를 들면, 수소와 함께, 촉매(예: 팔라듐/탄소 또는 레이니 니켈)의 존재하에, 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서, 적절한 경우, 산(예: 염산 또는 빙초산을 촘가하여, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar에서 수행된다.
시아노 그룹의 후속적인 수소화는 바람직하게는 수소화에 의해, 예를 들면, 수소를 사용하여, 촉매(예: 팔라듐/탄소 또는 레이니 니켈)의 존재하에, 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서, 적절한 경우, 산(예: 염산 또는 빙초산)의 존재하에, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar에서 수행된다.
후속적으로, 상응하는 화학식 I의 구아니디노 화합물을 제조하는 것은, 편의상 아미디노-그룹-전이-화합물(예: 3,5-디메틸피라졸-1-카복실산-아미딘과의 반응에 의해, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 용매 속에서, 적절한 경우 트리에틸아민과 같은 3차 유기 염기의 존재하에, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행된다.
위에서 언급한 반응에서, 존재하는 임의의 반응 그룹(예: 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹)은, 반응이 끝난 뒤에 다시 제거되는 통상의 보호 그룹에 의해, 반응 동안에 보호될 수 있다.
카복시 그룹을 위한 보호 그룹에는, 예를 들면, 트리메틸실릴, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹이 있으고, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹을 위한 보호 그룹에는, 예를 들면, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹이 있으며, 아미노 그룹을 위한 보호 그룹에는 프탈릴 그룹이 있다.
적절한 경우, 사용된 보호 라디칼을 후속적으로 제거하는 것은, 예를 들면, 가수분해에 의해, 수성 용매 속에서, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 온도 0 내지 100℃, 바람직하게는 온도 10 내지 50℃에서 수행된다.
그러나, 벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 라디칼은, 예를 들면, 수소화에 의해, 예를 들면, 수소를 사용하여, 촉매(예: 팔라듐/탄소)의 존재하에, 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/아세톤 또는 빙초산) 속에서, 적절한 경우, 산(예: 염산 또는 빙초산)을 첨가하여, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 수소압 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar에서 제거된다.
또한, 메톡시벤질 그룹은 산화제[예: 질산세륨(IV)암모늄]의 존재하에, 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴/물) 속에서, 온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 제거될 수 있다.
그러나, 2,4-디메톡시벤질 라디칼은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 속에서 아니솔의 존재하에 제거된다.
3급-부틸 또는 3급-부틸옥시카보닐 라디칼은, 적절한 경우 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 디옥산, 에틸 아세테이트 또는 에테르)를 사용하여, 바람직하게는 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리함으로써 제거된다.
프탈릴 라디칼은 바람직하게는 하이드라진 또는 1차 아민(예: 메틸아민, 에틸아민 또는 n-부틸아민)의 존재하에, 용매(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔/물 또는 디옥산) 속에서, 온도 20 내지 50℃에서 수행된다.
게다가, 수득된 화학식 I의 키랄 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 라세미체로서 수득된 화학식 I의 화합물은 알려진 방법 자체에 의해 이의 에난티오머로 분리될 수 있으며[참조: Allinger N.L. and Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971], 비대칭 탄소 원자를 2개 이상 갖는 화학식 I의 화합물은, 이들의 물리화학적 차이로 인하여, 알려진 방법 자체에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별결정에 의해, 이의 부분입체이성체로 분리될 수 있으며, 당해 부분입체이성체는 라세미 형태로 수득되는 경우 위에서 언급한 바와 같은 에난티오머로 분래될 수 있다.
에난티오머의 분리는 바람직하게는 키랄상에서의 컬럼 분리에 의해 수행되거나; 광학적 활성 용매로부터의 재결정에 의해 수행되거나; 염 또는 유도체를 형성시키는 광학적 활성 물질(예: 에스테르 또는 아미드), 라세미 화합물, 특히 산 또는 이들의 활성화된 유도체 또는 알콜과 반응시키고, 이러한 방식으로 수득된 부분입체이성체 염 또는 유도체를 용해도차를 이용하여 분리시킴으로써 수행되며, 유리된 에난티오머는 적합한 제제의 작용에 의해 순수 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 제거될 수 있다. 특히 통상적인 광학적 활성화 산은, 예를 들면, 타르타르산의 D 및 L 형태, 디벤질타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포설폰산, 글루타민산, N-아세틸글루타민산, 아스파라트산, N-아세틸-아스파라트산 또는 퀸산이다. 적합한 광학적 활성화 알콜은, 예를 들면, (+)-멘톨 또는 (-)-멘톨이고, 아미드 중의 광학적 활성화 아실 아디칼은, 예를 들면, (+)-멘틸옥시카보닐 또는 (-)-멘틸옥시카보닐 라디칼이다.
게다가, 수득된 화학식 I의 화합물은, 무기 산 또는 유기 산을 갖는 이의 염, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 당해 목적에 적합한 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 페닐설폰산 또는 L-(+)-만델산이 있다.
게다가, 생성된 신규한 화학식 I의 화합물은, 당해 화합물이 카복시 그룹을 함유하는 경우, 필요한 경우 무기 염기 또는 유기 염기를 갖는 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위한 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환된다. 당해 목적에 적합한 염기에는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 있다.
또한, 무기 또는 유기 염기 또는 산을 2개 이상 갖는 염[예: 2염(disalt) 등]이, 산성 또는 염기성 그룹을 2개 이상 함유하는 화학식 I의 화합물에 적합하다.
출발 물질로서 사용된 화학식 V 내지 XI의 화합물 중의 몇몇은 문헌으로부터 알려져 있거나, 문헌으로부터 알려진 방법에 의해 수득할 수 있거나, 위에서 기술되고 예시된 방법에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 X의 화합물은 독일 특허공보 제198 44 003호에 기재되어 있다.
위에서 이미 언급한 바와 같이, 신규한 화학식 I의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는데, 특히 각종 키나아제, 특히 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R 및 Ft-3과 같은 각종 수용체 티로신 키나아제의 억제 효과 및 배양된 인간 세포, 특히, 예를 들면, 혈관신생에서의 내피 세포의 증식의 억제 효과 뿐만 아니라 다른 세포, 특히 종양 세포의 증식의 억제 효과를 갖는다.
신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음의 표준 방법에 의해 시험되었다:
사람 혈관 내피세포(HUVEC: human umbilical vein endothelial cell)를 IMDM[지브코 비알엘(Gibco BRL)에서 제조]에서 배양한 후에, 37℃, 5% CO2의 물로 포화된 분위기하의 젤라틴으로 피복된 배양병(젤라틴 0.2%)[시그마(Sigma)에서 제조]에 10% 우태아혈청(FBS: foetal bovine serum)(시그마에서 제조), 50μM β-머캅토에탄올[플루카(Fluka)에서 제조], 표준 항생제, 내피세포 성장인자(ECGS: endothelial cell growth factor)[컬레보레이티브 바이오메디컬 프러덕츠(Collaborative Biomedical Products)에서 제조] 15㎍/㎖ 및 헤파린(시그마에서 제조) 100㎍/㎖를 보충하였다.
본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 실험하기 위해, 세포를 16시간 동안 방치하였다[즉, 성장 인자(ECGS + 헤파린)가 없는 배양 배지에 두었다]. 트립신/EDTA를 사용하여, 세포를 배양병으로부터 떼어내고 혈청 함유 배지로 1회 세척하였다. 2.5 ×103개의 세포를 각각의 웰에 씨딩하였다.
VEGF165(vascular Endothelial Growth Factor: 혈관내피세포 성장인자)[GBF 브라운슈바이크(GBF Braunschweig)의 하. 바이흐(H. Weich)가 제조] 5ng/㎖ 및 헤파린 10㎍/㎖를 사용하여 세포의 증식을 촉진시켰다. 대조 수치로서, 플레이트당 웰 6개는 촉진시키지 않았다.
본 발명에 따르는 화합물을 100% 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 이를 희석도가 상이한 배양물들에 가하였으며, 디메틸 설폭사이드의 최대 농도는 0.3%이었다.
세포를 37℃에서 16시간 동안 항온처리하고, 3H-티미딘(0.1μCi/웰)[아머샴(Amersham)에서 제조]을 추가의 16시간 동안 가하여, DNA 합성을 측정하였다. 방사능 표시된 세포를 필터 매트에 고정시키고, 혼입된 방사능을 β카운터에서 측정하였다. 본 발명에 따르는 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, (본 발명에 따르는 화합물의 존재하에 또는 부재하에) 인자에 의해 촉진된 세포의 중간값으로부터 촉진되지 않은 세포의 중간값을 뺐다.
상대적인 세포 증식을 억제율(%)(억제제가 없는 HUVEC)로 계산하였으며, 이로부터, 50%에서 세포의 증식이 억제되는 활성 화합물의 농도(IC50)를 유도하였다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 IC50은 50μM 내지 1nM이다.
세포, 특히 내피 세포 및 종양 세포의 증식에 대한 화학식 I의 화합물의 억제 활성으로 인하여, 화학식 I의 화합물은 세포의 증식, 특히 내피 세포의 증식이 중요한 역할을 담당하는 질환의 치료에 적합하다.
따라서, 예를 들면, 내피 세포의 증식 및 이와 관련된 혈관신생(neovascularization)은 종양 과정에서 결정적인 단계이다[참조: Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. and Folkman J., Cell 86, 353-365, (1996)]. 게다가, 내피 세포의 증식 또한 혈관종(haemangioma), 전이(metastasization), 류머티즘성 관절염, 건선 및 안구 혈관신생(ocular neovascularization)에 중요하다[참조: Folkman J., Nature Med. 1, 27-31, (1995); Carmeliet P & Rakeh J., Nature 407, 249-257, (2000)]. 동물 모델에서의 내피 세포 증식 억제제의 치료학적 이점이, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다[참조: O'Reilly M.S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)].
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은, 예를 들면, 종양[예: 편평상피세포 암종, 성상세포종, 카포시육종, 교모세포종(glioblastoma), 폐암, 방광암, 경부암종, 식도암종, 흑색종, 난소암종, 전립선암종, 유방암, 소세포 폐암종, 신경교종, 직장암종, 췌장암종, 비뇨기암 및 위장암종 및 혈액학적(haematological) 암, 예를 들면, 다발성 골수종 및 급성 골수성 백혈병], 건선, 관절염(예: 류머티즘성 관절염), 혈관종, 혈관섬유종, 안 질환(예: 당뇨병성 망막병증), 신생혈관성 녹내장, 신장 질환(예: 사구체신염), 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병 증후군, 이식 거부 및 사구체신증, 섬유성 질환(예: 간경화), 메산지움 세포(mesangial cell) 증식 질환, 죽상동맥경화, 신경조직의 손상을 치료하는 데 적합하고, 혈관을 개방시켜두기 위한 풍선 카테터 치료 후에, 혈관 보철에서 또는 의료 기구[예: 스텐트(stent)]의 이식 후에 혈관이 다시 폐색되는 것을 방지하는데 적합하며, 세포 증식 또는 혈관신생이 중요한 역할을 담당하는 기타 질환들의 치료에 적합하다.
이들의 생물학적 특성으로 인하여, 본 발명에 따르는 화합물을 단독으로 사용하거나 다른 약리학적 활성 화합물과 합해서, 예를 들면, 국소이성화효소 억제제(예: 에토포사이드), 유사분열 억제제(예: 빈블라스틴, 탁솔), 헥산과 상호작용하는 화합물(예: 시스플라틴, 사이클로포스파아미드, 아드리아마이신), 호르몬 길항제(예: 타옥시펜), 스테로이드 및 이의 동족체(예: 덱사메타손), 대사과정 억제제(예: 5-FU 등), 사이토킨(예: 인터페론), 키나아제 억제제[예: 이레사(Iressa), 글리벡(Gleevec)과 같은 EGFR 키나아제 억제제], 알로스테릭(allosteric) 작용 수용체 티로신 키나아제 억제제, 항체[예: 헤르셉틴(Herceptin)], COX-2 억제제와 합하여, 예를 들면, 단일요법으로 또는 다른 항암 요법과 조합하거나 방사선요법 등과 조합한 종양 치료에서 사용할 수 있다. 이들 배합물은 동시 투여하거나 연속 투여할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 보다 상세히 설명된다.
사용된 약자:
HOBt = 1-하이드록시-1 H-벤조트리아졸
TBTU = O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
출발 물질의 제조:
실시예 I:
디메틸 2-(4-플루오로-2-니트로페닐)말로네이트
빙냉하에 칼륨 3급-부톡사이드 185g을 N-메틸피롤리돈 970㎖ 중의 디메틸 말로네이트 188㎖에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 30분에 걸쳐 2,5-디플루오로니트로벤젠 150㎖를 생성된 슬러리에 적가하고, 당해 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 4ℓ및 농축 염산 250㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 2ℓ로 추출한다. 유기상을 황산나트륨을 건조시켜 농축시킨다. 유성 잔류물을 물로 2회 분쇄하고, 농축시켜 건조시킨다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(2:8) 600㎖로부터 재결정시키고 건조시킨다.
수율: 222g (이론 수율의 59%)
Rf값: 0.40 (실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)
C11H10FNO6
질량 스펙트럼: m/z = 270[M-H]-
다음의 화합물들을 실시예 I과 유사한 방법으로 제조한다:
(I.1) 디에틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)말로네이트
2,5-디브로모니트로벤젠 및 디에틸 말로네이트로부터 제조한다.
Rf값: 0.40 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)
C13H14BrNO6
질량 스펙트럼: m/z = 359/361[M]+
(I.2) 디메틸 2-(4-시아노-2-니트로페닐)말로네이트
4-클로로-3-니트로벤조니트릴 및 디메틸 말로네이트로부터 제조한다.
Rf값: 0.50 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C12H10N2O6
질량 스펙트럼: m/z = 277[M-H]+
실시예 Ⅱ:
메틸 4-시아노-니트로페닐아세테이트
디메틸 2-(4-시아노-2-니트로페닐)말로네이트[출발 물질 I.2] 14.2g을 디메틸 설폭사이드 200㎖에 용해시키고, 염화리튬 4.5g과 물 1.0㎖를 가한다. 당해 용액을 100℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 빙수 300㎖를 가한 후에 당해 혼합물을 12시간 동안 정치시킨다. 생성된 침강물을 흡인여과시켜 메틸렌 클로라이드를 취하고 물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 로터리 증발기로 농축시키고 건조시킨다.
수율: 7.7g (이론 수율의 68%)
Rf값: 0.40 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C10H8N2O4
질량 스펙트럼: m/z = 219[M-H]-
실시예 Ⅲ:
메틸 4-시아노-2-니트로페닐에세테이트
100℃에서, 디에틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)말로네이트[출발 물질 I] 50.0g을 6M 염산 400㎖ 속에서 20시간 동안 교반한 후에 물 400㎖을 가하고, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 생성된 침강물을 흡인여과시키고, 물과 석유 에테르 100㎖로 세척하고 건조시킨다.
수율: 34.5g (이론 수율의 94%)
Rf값: 0.40 (실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 5:2)
C8H6FNO4
질량 스펙트럼: m/z = 154[M-COO-H]-
실시예 IV:
6-플루오로-2-인돌리논
활성화된 탄소 위의 팔라듐(10%) 20g을 가하면서, 4-플루오로-2-니트로페닐아세트산(출발 물질 Ⅲ) 119g을 아세트산 600㎖ 중에서 수소압 50psi하에 수소화시킨다. 촉매를 흡인여과시켜 제거하고 용매는 증류시켜 제거한다. 미정제 생성물을 석유 에스테르 500㎖로 분쇄하고, 흡인여과시켜 제거하고, 물로 세척하고 건조시킨다.
수율: 82.5g (이론 수율의 91%)
Rf값: 0.30 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C8H6FNO
질량 스펙트럼: m/z = 150[M-H]-
다음의 화합물들을 실시예 IV와 유사한 방법으로 제조한다:
(IV.1) 6-브로모-2-인돌리논을, 수소화 촉매로서 레이니 니켈을 사용하여, 디에틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)말로네이트(출발 물질 I.1)로부터 제조한다.
Rf값: 0.45 (실리카겔,석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C8H6BrNO
질량 스펙트럼: m/z = 210/212[M-H]-
(IV.2) 6-시아노-2-인돌리논을, 수소화 촉매로서 팔라듐/칼슘 카보네이트를 사용하여, 메틸 4-시아노-2-니트로페닐아세트산(출발 물질 Ⅱ)으로부터 제조한다.
Rf값: 0.45 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C9H6N2O
질량 스펙트럼: m/z= 157[M-H]-
실시예 V:
1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논
130℃에서, 6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 IV) 82.5g을 아세트산 무수물 180㎖ 속에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에 침전을 흡인여과시키고, 석유 에테르 100㎖으로 세척하고 건조시킨다.
수율: 64.8g (이론 수율의 61%)
Rf값: 0.75 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C10H8FN02
질량 스펙트럼: m/z = 192[M-H]-
다음의 화합물들을 실시예 V와 유사한 방법으로 제조한다:
(V.1) 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논
6-클로로-2-인돌리논과 아세트산 무수물로부터 제조한다.
Rff값: 0.55 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:3)
C11H10CINO6
질량 스펙트럼: m/z = 208/210[M-H]-
(V.2) 1-아세틸-6-브로모-2-인돌리논
6-브로모-2-인돌리논(출발 물질 IV.1)과 아세트산 무수물로부터 제조한다.
Rf값: 0.60 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)
C10H8BrNO2
질량 스펙트럼: m/z = 253/255[M]+
(V.3) 1-아세틸-6-시아노-2-인돌리논
6-시아노-2-인돌리논(출발 물질 IV.2)과 아세트산 무수물로부터 제조한다.
Rf값: 0.60 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C11H8N2O2
질량 스펙트럼: m/z= 199[M-H]-
실시예 VI:
1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1) 10.5g, 3-요오도벤조산 13.6g 및 TBTU 17.7g을 디메틸포름아미드 100㎖에 충전시키고, 트리에틸아민 35㎖을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물에 물을 가하고 잔류물을 흡인여과시켜 제거한 뒤, 약간의 물, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 감압하에 100℃에서 건조시켰다.
수율: 12.9g (이론 수율의 59%)
Rf값: 0.80 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C17H11CIINO3
질량 스펙트럼: m/z = 438/440[M-H]-
다음의 화합물들을 실시예 VI와 유사한 방법으로 제조한다:
(Ⅵ.1) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-l-(4-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 메틸 (4-카복시페닐)아세테이트로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.2) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-클로로페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1)과 4-클로로-벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.3) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1)과 3,4-디메톡시벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.4) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-시아노-2-인돌리논을 1-아세틸-6-시아노-2-인돌리논(출발 물질 V.3)과 3,4-디메톡시-벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.5) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-플루오로페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-플루오로-벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.6) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(2-아세틸아미노에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: J. Am. Chem. Soc. 1943,65, 2377].
(Ⅵ.7) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 메틸(3-카복시페닐)아세테이트로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.8) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.9) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-시아노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 (3-카복시-페닐)아세토니트릴로부터 제조한다[참조: J. Prakt. Chem. 1998,340, 367-374].
(Ⅵ.10) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557].
(Ⅵ.11) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-요오도벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.12) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1)과 4-요오도벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.13) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-요오도벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.14) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(2-메톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.15) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-(2-메톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.16) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557].
(Ⅵ.17) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett 2000, 10, 553-557].
(Ⅵ.18) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1)과 4-시아노-벤조산으로부터 제조한다.
(Ⅵ.19) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-아세틸아미노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-아세틸아미노메틸벤조산으로부터 제조한다[참조: J. Med. Chem. 1997, 40, 4030-4052].
(Ⅵ.20) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-(2-에톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.21) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 V.1)과 4-(2-메톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.22) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(2-에톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
(Ⅵ.23) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-메톡시카보닐메틸옥시벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566].
(Ⅵ.24) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-메톡시카보닐메틸옥시벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron Letters 1998, 39, 8563-8566].
(Ⅵ.25) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 3-(2-에톡시카보닐에틸옥시)벤조산으로부터 제조한다[참조: PCT국제공개특허공보 제WO 9620173, 60].
(Ⅵ.26) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 V)과 4-(2-에톡시카보닐에틸옥시)벤조산으로부터 제조한다[참조: PCT국제공개특허공보 제WO 9620173, 58].
(Ⅵ.27) 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논을 1-아세틸-6-브로모-2-인돌리논(출발 물질 V.2)과 4-(2-메톡시카보닐에틸)벤조산으로부터 제조한다[참조: Tetrahedron 1997, 53, 7335-7340].
실시예 Ⅶ:
1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
단번에, 디클로로메탄 80㎖ 중의 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ) 3.52g과 2.72㎖ 에틸디이소프로필아민의 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 2.36g을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 에틸디이소프로필아민 1.4㎖와 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 1.2g을 추가로 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 물로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 에테르로부터 제결정시키고, 감압하에 80℃에서 건조시킨다.
수율: 2.40g (이론 수율의 66%)
Rf값: 0.60 (실리카겔, 석유 에테르/디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 5:4:1)
C18H13CIINO3
질량 스펙트럼: m/z =438/440[M-H]-
융점: 185 내지 187℃
다음의 화합물들을 실시예 Ⅶ와 유사한 방법으로 제조한다:
(Ⅶ.1) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.1)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.2) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-클로로페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-l-(4-클로로페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.2)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.3) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.3)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.4) 1-아세틸-3-[1-메톡시-l-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-시아노-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-l-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-시아노-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.4)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.5) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-플루오로페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-플루오로페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.5)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.6) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-아세틸아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.6)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.7) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-메톡시카보닐메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.7)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.8) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.8)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.9) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-시아노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-시아노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.9)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.10) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.10)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.11) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.11)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.12) 1-아세틸-3-[l-메톡시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.12)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.13) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.13)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.14) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.14)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.15) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.15)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.16) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.17)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.17) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.16)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.18) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-아세틸아미노메틸페닐)메틸렌]-6플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-아세틸아미노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.19)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.19) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.20)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.20) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-l-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.21)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.21) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.22)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.22) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.23)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.23) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-메톡시카보닐메틸옥시페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.24)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.24) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(3-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.25)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.25) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-에톡시카보닐에틸옥시)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.26)으로부터 제조한다.
(Ⅶ.26) 1-아세틸-3-[1-메톡시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논을 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.27)으로부터 제조한다.
실시예 VⅢ:
1-아세틸-3-[1-클로로-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
디옥산 150㎖ 중의 1-아세틸-3-[1-하이드록시-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅵ.18) 7.0g과 오염화인 6.39g의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반한다. 오염화인 1.0g을 추가로 가한 후에 당해 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 추가로 교반한다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한다.
수율: 4.5g (이론 수율의 61%)
Rf값: 0.70 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C18H10Cl2N202
실시예 Ⅸ:
다음의 화합물을 합성하는 것이 이미 국제 공개특허공보 제WO 01/27081호에 기재되어 있다:
(Ⅸ.1) 4-(디에틸아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.2) N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐-p-페닐렌디아민
(Ⅸ.3) 3-(디메틸아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.4) 4-(디메틸아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.5) 4-(2-디메틸아미노에틸)아닐린
(Ⅸ.6) 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노]아닐린
(Ⅸ.7) 4-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노]아닐린
(Ⅸ.8) 4-[(N-디메틸아미노카보닐메틸-N-메틸설포닐)아미노]아닐린
(Ⅸ.9) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(Ⅸ.10) N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸-p-페닐렌디아민
(Ⅸ.11) N-[(2-디메틸아미노에틸)카보닐]-N-메틸-p-페닐렌디아민
(Ⅸ.12) 4-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.13) 4-(N-에틸-N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.14) 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]아닐린
(Ⅸ.15) 4-(이미다졸-1-일메틸)아닐린
(Ⅸ.16) 4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐린
(Ⅸ.17) 4-[(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노)메틸]아닐린
(Ⅸ.18) 4-(N-메틸-N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.19) N-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸카보닐]-N-메틸-p-페닐렌디아민
(Ⅸ.20) 4-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-일메틸)아닐린
(Ⅸ.21) 4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐린
(Ⅸ.22) 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린
(Ⅸ.23) 4-(모르폴린-4-일메틸)아닐린
(Ⅸ.24) 4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.25) 4-(N-에틸-N-메틸아미노메틸)아닐린
(Ⅸ.26) 4-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노]아닐린
(Ⅸ.27) 4-[(N-프로필-N-메틸아미노)메틸]아닐린
다음의 화합물들을 실시예 Ⅸ와 유사한 방법으로 제조한다:
(Ⅸ.28) 4-[N-(2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸)-N-아세틸아미노]아닐린
(Ⅸ.29) 4-아미노-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤즈아미드
(Ⅸ.30) 4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐린
(Ⅸ.31) 4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐린
(Ⅸ.32) N-(4-디메틸아미노부틸카보닐)-N-메틸-p-페닐렌디아민
(Ⅸ.33) N-[(3-디메틸아미노프로필)카보닐]-N-메틸-p-페닐렌디아민
최종 생성물의 제조:
실시예 1.0
3-Z-[1-4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
1-아세틸-3-(1-메톡시-1-(3-요오도페닐)메틸렌)-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅶ) 0.9g과 N-메틸-N-메틸설포닐-p-페닐렌디아민(출발 물질 Ⅸ.9) 0.5g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고 120℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 피페리딘 1.5㎖을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반한다. 물을 가하고, 생성된 침전을 흡인여과시키고, 물, 메탄올 및 에테르로 세척하고, 마지막으로 감압하에서 100℃에서 건조시킨다.
수율: 0.9g (이론 수율의 74%)
Rf값: 0.6 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
융점: 292 내지 294℃
C23H19CIIN303S
질량 스펙트럼: m/z = 578/580[M-H]-
다음의 화학식 I-1의 화합물들을 실시예 1.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 10:1
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1
실시예 2.0
3-Z-[1-4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-시아노페닐)메틸렌-6-클로로-2-인돌리논
1-아세틸-3-[1-클로로-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅶ) 1.07g과 4-(디메틸아미노메틸)아닐린(출발 물질 Ⅸ.4) 0.54g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 6N 수산화나트륨 1㎖를 가하고 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 로터리 증발기로 농축시키고, 디에틸 에테르로부터 재결정시킨다.
수율: 0.92g (이론 수율의 72%)
Rf값: 0.1 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C25H21CIN4O
질량 스펙트럼: m/z = 427/429[M-H]-
실시예 3.0
3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-요오도페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
1-아세틸-3-(1-메톡시-1-(4-요오도페닐)메틸렌)-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 Ⅶ.11) 3.5g과 4-(디메틸아미노메틸)아닐린(출발 물질 Ⅸ.4) 1.6g을 디메틸포름아미드 30㎖에 용해시키고, 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 30㎖에서 취하고, 나트륨 메톡사이드 2 스페츌러 팁을 가한다. 황색 침전이 형성되면, 당해 침전을 용매로부터 흡인여과시키고, 잔류물을 소량의 메탄올과 에테르로 세척하고, 마지막으로 감압하에 100℃에서 건조시킨다.
수율: 1.9g (이론 수율의46%)
Rf값: 0.3 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
융점: 243 내지 246℃
C24H21FIN30
질량 스펙트럼: m/z = 514[M+H]+
다음의 화학식 I-3a의 화합물들을 실시예 3.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 8:1:0.1
(D): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 10:1:0.1
(E): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.01
(F): 실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(G): 알루미나, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 19:1
(H): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01
(I): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1
(K) :알루미나, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 20:1
(L): 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1
(M): 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:2
다음의 화학식 I-3b의 화합물들을 실시예 3.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
실시예 4.0
3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌]-6-시아노-2-인돌리논
1-아세틸-3-(1-메톡시-1-(3,4-디메톡시페닐)메틸렌)-6-시아노-2-인돌리논(출발 물질 Ⅶ.4) 130mg과 4-(디메틸아미노메틸)아닐린(출발 물질 Ⅸ.4) 58mg을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시키고 80℃에서 교반한다. 냉각시킨 후에 용매를 감압하에 제거하고, 이동상으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼에서 잔류물을 정제한다.
수율: 21mg (이론 수율의 12%)
Rf값: 0.35 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
융점: 265℃
C27H26N403
실시예 5.0
3-Z-[1-(4-N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-메톡시카보닐비닐)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-요오도페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 1.0) 580mg과 메틸 아크릴레이트 140㎖를 아세토니트릴 20㎖와 디메틸포름아미드 11㎖에 용해시키고, 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 11mg, 트리에틸아민 2㎖ 및 트리-오르토-톨릴포스핀 30mg을 가한다. 보호 기체로서의 질소하에당해 용액을 90℃에서 10시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 이동상으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼에서 잔류물을 정제한다.
수율: 450mg (이론 수율의 84%)
Rf값: 0.30 (실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 = 1:1)
융점: 228 내지 232℃
C27H24CIN305S
질량 스펙트럼: m/z = 537/539[M]+
다음의 화학식 I-5의 화합물들을 실시예 5.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01
실시예 6.0
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-메톡시카보닐-비닐)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 5.1) 1.0g을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 촉매로서의 10% 팔라듐/탄소 200mg을 가한다. 수소압 50psi의 실온에서 당해 혼합물을 6시간 동안 수소화시킨다. 반응이 완결된 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 갑압하에 제거하고 잔류물을 감압하에 100℃에서 건조시킨다.
수율: 900mg (이론 수율의 90%)
Rf값: 0.40 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
융점: 160℃
C28H28CIN303
질량 스펙트럼: m/z = 490/492[M+H]+
다음의 화학식 I-6의 화합물들을 실시예 6.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.01
실시예 7.0
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-아미노메틸페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
메틸렌 클로라이드 20㎖과 메탄올 암모니아 30㎖에 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 2.0) 900mg을 용해시키고, 촉매로서의 레이니 니켈 200mg을 가한다. 당해 혼합물을 수소압 50psi의 실온에서 2시간 15분 동안 수소화시킨다. 반응이 완결된 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 소량의 메탄올과 디에틸 에테르로 세척한다. 염기를 유리시키기 위해, 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 취하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 4회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시킨다.
수율: 680mg (이론 수율의 75%)
Rf값: 0.60 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
융점: 211 내지 214℃
C25H25CIN4O
질량 스펙트럼: m/z = 433/435[M+H]+
실시예 8.0
3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸피페라진-1-일)메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-아미노메틸페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
1-아세틸-3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸피페라진-1-일)메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-시아노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논 1.39g을 메틸렌 클로라이드 20㎖와 메탄올성 암모니아 30㎖에 용해시키고, 촉매로서의 레이니 니켈 200mg을 가한다. 혼합물을 수소압 50psi의 실온에서 2시간 동안 수소화시킨다. 반응이 완결된 후에, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 소량의 메탄올과 디에틸 에테르로 세척한다. 염기를 유리시키기 위해, 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액에서 취하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 4회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을, 메틸렌 클로라이드와 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(8:1:0.1)의 구배를 이동상으로서 사용하는 실리카겔 컬럼에서 정제한다. 생성물을 소량의 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다.
수율: 700mg (이론 수율의 54%)
Rf값: 0.15 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
융점: 232 내지 235℃
C30H33CIN602
질량 스펙트럼: m/z = 544/546[M]+
실시예 9.0
3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-아미노메틸페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(N-3급-부톡시카보닐아미노메틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질3.10) 2.72g을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안교반한다. 이어서, 요매의 대부분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 2회 세척한다. 유기상을 황산나트륨을 통해 건조시키고, 용매를 로터리 증발기에서 건조시키고, 잔류물을 이동상으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.1)를 사용하는 실리카겔 컬럼에서 정제한다. 생성물을 소량의 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다.
수율: 1.77g (이론 수율의81%)
Rf값: 0.25 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
융점: 168 내지 175℃
C25H25FN40
질량 스펙트럼: m/z = 415[M-H]-
다음의 화학식 I-9의 화합물들을 실시예 9.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 8:2:0.2
(D): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 3:2
실시예 10.0
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-메톡시카보닐에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질6.0) 900mg을 에탄올 10㎖에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 5㎖을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 1N 염산 5㎖을 가한다. 생성된 침전을 흡인여과시켜 제거하고, 물로 세척한다.
수율: 830mg (이론 수율의 95%)
Rf값: 0.50 (역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1)
융점: 210 내지 215℃
C27H26CIN3O3
질량 스펙트럼: m/z = 476/478[M+H]+
다음의 화학식 I-10a의 화합물들을 실시예 10.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 8:2
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1
(D): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 3:2
(E): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(F): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 7:3
(G): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(H): 알루미나, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 19:1
(I): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:2
(K): 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1
(M): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 4:1
다음의 화학식 I-10b의 화합물들을 실시예 10.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
(C): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1
실시예 11.0
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카바모일에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 10.0) 480mg, TBTU 350mg, HOBt 150mg 및 트리에틸아민 420㎖을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, N-하이드록시석신이미드 암모늄염 620mg을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 후에, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트와 물에 현탁시키고, 여과시켜 제거하고 물로 세척한다. 잔류물을 이동상으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올(20:1)을 사용하는 알루미나 컬럼(활동도: 2 내지 3)에서 정제한다. 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정시키고, 감압하에 100℃에서 건조시킨다.
수율: 370mg (78% 이론 수율의)
Rf값: 0.40 (알루미나, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 20:1)
융점: 222 내지 225℃
C27H27CIN402
질량 스펙트럼: m/z = 475/477[M+H]+
다음의 화학식 I-11의 화합물들을 실시예 11.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.01
(B): 알루미나, 메틸렌 클로라이드/에탄올 = 20:1
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(D): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 6:1:0.1
(E): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.1
(F): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 7:1:0.1
(G): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
** 염기성 당량물로서 메틸암모늄 클로라이드를 사용함
*** 염기성 당량물로서 디메틸암모늄 클로라이드를 사용함
**** 염기성 당량물로서 피페리딘 하이드로클로라이드를 사용함
실시예 12.0
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-아세틸아미노메틸페닐)메틸렌]-6클로로-2-인돌리논
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-아미노메틸페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논(출발 물질 7.0) 100mg을 메틸렌 클로라이드 5㎖와 피리딘 5㎖에 용해시키고, 0℃에서 아세틸 클로라이드 20㎕를 가한다. 당해 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 추가로 교반한다. 아세틸 클로라이드 20㎕를 추가로 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에서 취하고 물로 세척한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 로터리 증발기를 사용하여 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척한다.
수율: 51mg (이론 수율의 47%)
Rf값: 0.30 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
융점: 219 내지 220℃
C27H27CIN402
질량 스펙트럼: m/z = 473/475[M-H]-
다음의 화학식 I-12의 화합물들을 실시예 12.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모니아 = 20:1:0.01
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01
(C): 알루미나, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 19:1
(D): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1
(E): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 8:2:0.2
(F): 알루미나, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1
또한, 다음의 아실화제를 사용한다:
벤질 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 사이클로프로판카보닐 클로라이드, 사이클로부탄카보닐 클로라이드, 피리딘-2-일카보닐 클로라이드, 피리딘-3-일카보닐 클로라이드, 피리딘-4-일카보닐 클로라이드, 사이클로헥실카보닐 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드, 3-메틸부티릴 클로라이드, 사이클로헥실메틸카보닐 클로라이드, 메톡시아세틸 클로라이드, 2-메톡시벤질 클로라이드, 3급-부틸아세틸 클로라이드, 티오펜-2-카보닐 클로라이드, 피바로일 클로라이드, 2-푸로일 클로라이드
실시예 13.0
3-Z-[1-(4-트리메틸암모늄메틸아닐리노)-1-(4-2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논 요오다이드
3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 10.1) 200mg을 아세톤 40㎖에 용해시키고, 요오드화 메틸 250㎖을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 잔류물을 흡인여과시켜 제거한다. 생성물을 80℃ 감압하에 건조시킨다.
수율: 200mg (이론 수율의 83%)
Rf값: 0.50 (역상RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1)
융점: 210℃
C28H29FN3O3I
질량 스펙트럼: m/z = 474[M+H]+
다음의 화학식 I-13의 화합물들을 실시예 13.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1
실시예 14.0
3-Z-[1-(4-구아니디노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논 요오다이드
3-Z-[1-(4-아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논(출발 물질 10.50) 170mg을 테트라하이드로푸란 20㎖에 용해시키고, 3,5-디메틸피라졸-1-카복스아미드 니트레이트 390mg과 디에틸이소프로필아민 330㎖을 가한다. 당해 혼합물을 환류하에 10시간 동안 교반한다. 이어서, 용메를 농축시키고, 물을 가하고, 잔류물을 흡인여과시켜 제거한다. 생성물을 80℃에서 건조시킨다.
수율: 150mg (이론 수율의 81%)
Rf값: 0.40 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/아세트산 = 5:1:0.1)
융점: 290℃
C26H24FN503
질량 스펙트럼: m/z = 474[M+H]+
다음의 화학식 I-14의 화합물들을 실시예 14.0과 유사한 방법으로 제조한다:
*용리액 혼합물:
(A): 역상 RP8, 메탄올/염화나트륨 용액(5%) = 4:1
실시예 15
10㎖당 활성 화합물을 75mg 갖는 건조 바이알
조성:
활성 화합물 75.0mg
만니톨 50.0mg
주사용 물 약 10.0㎖
제조:
활성 화합물과 만니톨을 물에 용해시킨다. 생성물을 충전시킨 후에, 이를 동결 건조시킨다. 생성물을 주사용 물에 용해시켜, 투여 가능한 용액을 수득한다.
실시예 16
2㎖당 활성 화합물을 35mg 갖는 건조 바이알
조성:
활성 화합물 35.0mg
만니톨 100.0mg
주사용 물 약 2.0㎖
제조:
활성 화합물과 만니톨을 물에 용해시킨다. 생성물을 충전시킨 후에, 이를 동결 건조시킨다. 생성물을 주사용 물에 용해시켜, 투여 가능한 용액을 수득한다.
실시예 17
활성 화합물을 50mg 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 락톤 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 스테아르산 마그네슘 2.0mg
215.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 혼합하고, (4)의 용액을 사용하여 분쇄한다. 건조시킨 당해 과립에 (5)를 가한다. 당해 혼합물로부터, 양쪽 면에 페시트(facet)를 가지며 한쪽 면이 부분적으로 라벨링된 복엽 정제(biplanar tablet)를 압착한다.
정제의 직경: 9mm
실시예 18
활성 화합물을 350mg 갖는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0mg
(2) 락톤 136.0mg
(3) 옥수수 전분 80.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0mg
(5) 스테아르산 마그네슘 4.0mg
600.0mg
제조:
(1), (2) 및 (3)을 혼합하고, (4)의 용액을 사용하여 분쇄한다. 건조시킨 당해 과립에 (5)를 가한다. 당해 혼합물로부터, 양쪽 면에 페스트를 가지며 한쪽 면이 부분적으로 라벨링된 복엽 정제를 압착한다.
정제의 직경: 12mm
실시예 19
활성 화합물을 50mg 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 옥수수 전분(무수물) 58.0mg
(3) 락톤(분말) 50.0mg
(4) 스테아르산 마그네슘 2.0mg
160.0mg
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서, 당해 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 가한다. 캡슐 충전기에서 이들 분말 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐(크기: 3)에 충전시킨다.
실시예 20
활성 화합물을 350mg 갖는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 350.0mg
(2) 옥수수 전분(무수물) 46.0mg
(3) 락톤(분말) 30.0mg
(4) 스테아르산 마그네슘 4.0mg
430.0mg
제조:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 격렬하게 혼합하면서, 당해 분쇄물을 (2)와 (4)의 혼합물에 가한다. 캡슐 충전기에서 이들 분말 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐(크기: 0)에 충전시킨다.
실시예 21
활성 화합물을 100mg 갖는 좌제
좌제 1개의 조성:
활성 화합물 100.0mg
폴리에틸렌 글리콜 (MW 1500) 600.0mg
폴리에틸렌 글리콜 (MW 6000) 460.0mg
폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0mg
2000.0mg
제조:
폴리에틸렌 글리콜을 폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트와 함께 용융시킨다. 40℃에서 분쇄된 활성 물질을 당해 용융물에 균일하게 분산시킨다. 당해 용융물을 38℃로 냉각시키고 약간 예비 냉각된 좌약 금형에 붓는다.
상기한 실시예와 유사한 방법으로 다음의 화합물을 제조할 수 있다.
(1) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(2) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(3) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(4) 3-Z-[l-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(5) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(6) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(7) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(8) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(9) 3-Z-[1-(4-메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(10) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(11) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(12) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(13) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(14) 3-Z-[1-(4-아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(15) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(16) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(17) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(18) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(19) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(20) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(21) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(22) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(23) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(24) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(25) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(26) 3-Z-[1-(4-(N-(4-디메틸아미노부틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(27) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(28) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(29) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(30) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(31) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(32) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(33) 3-Z-[1-(4-4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(34) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(35) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(36) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(37) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(38) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(39) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(40) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(41) 3-Z-[1-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(42) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(43) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(44) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(45) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(46) 3-Z-[1-(4-메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(47) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(48) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(49) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(50) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(51) 3-Z-[1-(4-아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(52) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(53) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(54) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(55) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(56) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(57) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(58) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(59) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(60) 3-Z-[1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(61) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(62) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(63) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(64) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(65) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(66) 3-Z-[1-(4-(N-(4-디메틸아미노부틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(67) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(68) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(69) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(70) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(71) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(72) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(73) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(74) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(75) 3-Z-[1-(4-4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(76) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(77) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(78) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(79) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(80) 3-Z-[1-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(81) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(82) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(83) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(84) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(85) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(86) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(87) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(88) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노}-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(89) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(90) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(91) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(92) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(93) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(94) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(95) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(96) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(97) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(98) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(99) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(100) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(101) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(102) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(103) 3-Z-[1-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌l-6-플루오로-2-인돌리논
(104) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(105) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(106) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(107) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(108) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(109) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(110) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(111) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(112) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(113) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(114) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(115) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(116) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(117) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(118) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(119) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(120) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(121) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(122) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(123) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(124) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(125) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(126) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(127) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(128) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(129) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(130) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(131) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(132) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(133) 3-Z-[1-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(134) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(135) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)-페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(136) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(137) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(138) 3-Z-[1-(4-메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(139) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(140) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(141) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(142) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(143) 3-Z-[1-(4-아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(144) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(145) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(146) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(147) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(148) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(149) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(150) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(151) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(152) 3-Z-[1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(153) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸-아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(154) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(155) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(156) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(157) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(158) 3-Z-[1-(4-(N-(4-디메틸아미노부틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(159) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(160) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(161) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(162) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(163) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(164) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(165) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(166) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(167) 3-Z-[1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(168) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(169) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(170) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(171) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(172) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(173) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(174) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(175) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(176) 3-Z-[1-(4-(N-(2-메틸아미노에틸)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(177) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(178) 3-Z-[1-(4-(N-(3-메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(179) 3-Z-[1-(4-(3-디메틸아미노프로필y-아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(180) 3-Z-[1-(4-에틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(181) 3-Z-[1-(4-메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(182) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(183) 3-Z-[1-(4-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(184) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(185) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-프로필설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(186) 3-Z-[1-(4-아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(187) 3-Z-[1-(3-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(188) 3-Z-[1-(3-(메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(189) 3-Z-[1-(3-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(190) 3-Z-[1-(3-(3-디메틸아미노프로필)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(191) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(192) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노카보닐메틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(193) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(194) 3-Z-[1-(4-(N-메틸-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(195) 3-Z-[1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(196) 3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(197) 3-Z-[1-(4-(2-디에틸아미노에틸설포닐)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(198) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(199) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(200) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에톡시)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(201) 3-Z-[1-(4-(N-(4-디메틸아미노부틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(202) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(203) 3-Z-[1-(4-(메틸에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(204) 3-Z-[1-(4-(메틸프로필아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(205) 3-Z-[1-(4-(메틸벤질아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(206) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(207) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(208) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(209) 3-Z-[1-(4-(아제티딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(210) 3-Z-[1-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(211) 3-Z-[1-(4-(피페라진-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(212) 3-Z-[1-(4-(모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(213) 3-Z-[1-(4-(티오모르폴린-4-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(214) 3-Z-[1-(4-(이미다졸-1-일메틸)아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(215) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(216) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(217) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(218) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논
(219) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-카복시메톡시페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(220) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-카복시메톡시페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(221) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(222) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(223) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(224) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논
(225) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-카복시메톡시페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(226) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-카복시메톡시페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(227) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(228) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-카복시메틸아미노페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(229) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
(230) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(N-메틸카복시메틸아미노)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논
본원의 표에서,
Me는 메틸이고,
Et는 에틸이며,
Pr은 프로필이고,
nPr은 n-프로필이며,
iPr은 이소프로필이고,
nBu는 n-부틸이며,
tBu는 3급-부틸이고,
Bn은 벤질이다.

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 에난티오머, 이의 부분입체이성체, 이들의 혼합물 및 이들의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 산소 원자이고,
    R1은 수소 원자이며,
    R2는 불소, 염소 또는 브롬 원자이거나 시아노 그룹이고,
    R3은 페닐 그룹이거나, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 일치환되거나 C1-3알콕시 그룹에 의해 일치환된 페닐 그룹이며, 여기서, 치환되지 않은 페닐 그룹 및 일치환된 페닐 그룹은 3 또는 4위치에서 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해; 시아노 그룹에 의해; C1-3-알콕시 또는 C1-2-알킬-카보닐-아미노 그룹에 의해; 시아노-C1-3-알킬, 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C1-4-알콕시, 카복시-C1-3 -알킬아미노, 카복시-C1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬아미노, C1-4-알콕시-카보닐-C 1-3-알킬-N-(C1-3-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2 -알킬-아미노)카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C1-4-알콕시-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-알킬-카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-카보닐)-아미노-C1-3 -알킬, (C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (티오펜-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (푸란-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (페닐-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (2-(C1-4-알콕시)-벤질-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-3-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-4-일-카보닐)-아미노-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 카복시-C2-3-알케닐, 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C 2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노-카보닐-C2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3 -알케닐 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고,
    R4는 페닐 그룹이거나, 아미노, 구아니디노, 모노-(C1-2-알킬)-아미노, 디-(C1-2-알킬)-아미노, N-[ω-디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬]-N-(C1-3 -알킬)-아미노, N-메틸-(C3-4-알킬)-아미노, N-(C1-3-알킬)-N-벤질아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-아미노, N-(C1-4-알콕시카보닐)-C1-4-알킬아미노, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일, 피롤리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일 또는 티오모르폴린-4-일 그룹에 의해; 디-(C1-3-알킬)-아미노-(C1-3-알킬)-설포닐, 2-[디-(C1-3 -알킬)-아미노]-에톡시, 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일카보닐, {ω-[디-(C1-3-알킬)-아미노]-(C2-3-알킬)}-N-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, 1-(C1-3-알킬)이미다졸-2-일 또는 (C1-3-알킬)-설포닐 그룹에 의해; 또는 {여기서, R7은 C1-2-알킬, C1-2-알킬-카보닐, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C1-3-알킬 또는 C1-3-알킬설포닐 그룹이고, R8은 C1-3-알킬, ω-[디-(C1-2-알킬)-아미노]-C2-3-알킬, ω-[모노-(C1-2-알킬)-아미노]-C 2-3-알킬 그룹이거나, 디-(C1-2-알킬)-아미노, 피페라진-1-일 또는 4-(C1-3-알킬)-피페라진-1-일 그룹에 의해 말단 치환된 (C1-3-알킬)카보닐, (C4-6-알킬)카보닐 또는 카보닐-(C1-3-알킬) 그룹이다}에 의해 일치환된 페닐 그룹이며,
    여기서, 라디칼 R4에 존재하는 모든 디알킬아미노 그룹은 4급화된 형태로, 예를 들면, N-메틸-(N,N-디알킬)-암모늄 그룹으로서 존재할 수도 있고, 카운터이온은 바람직하게는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 메틸설포네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 트리플루오로아세테이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R5는 수소 원자이고,
    R6은 수소 원자이며,
    언급한 알킬 그룹에는 1 내지 3개의 수소 원자가 불소 원자로 추가로 대체될 수 있는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹이 포함되며,
    존재하는 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹은 생체내에서 개열될 수 있는 라디칼에 의해 추가로 치환될 수 있거나, 전구약물 라디칼의 형태, 예를 들면, 생체내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태 또는 생체내에서 이미노 또는 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹의 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X, R1, R2, R4, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 C1-2-알킬-카보닐아미노 그룹에 의해; 카복시-C1-3-알킬, 카복시-C 1-4-알콕시, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알콕시, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-2-알킬아미노)카보닐-C1-3-알킬, 디-(C1-2-알킬)-아미노-카보닐-C 1-3-알킬, (C1-2-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C1-4-알콕시-카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (페닐-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (티오펜-2-일카보닐)-아미노-C 1-3-알킬, (푸란-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (페닐-C1-3-알킬-카보닐)-아미노-C1-3 -알킬, (2-(C1-4-알콕시)-벤질-카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-2-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-3-일카보닐)-아미노-C1-3-알킬, (피리딘-4-일카보닐)-아미노-C 1-3-알킬 또는 C1-3-알킬-피페라진-1-일카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해; 또는 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노-카보닐-C 2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3-알케닐 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    X, R1, R2, R4, R5 및 R6이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 카복시-C1-3-알킬 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X, R1, R2, R4, R5 및 R6이 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 불소 또는 염소 원자인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
    (b) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (c) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(3-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (d) 3-Z-[1-(4-(N-(4-메틸피페라진-1-일메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (e) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸설포닐아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (f) 3-Z-[1-(4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-아세틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (g) 3-Z-[1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (h) 3-Z-[1-(4-(N-(디메틸아미노메틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (i) 3-Z-[1-(4-(N-(2-디메틸아미노에틸카보닐)-N-메틸아미노)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (j) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (k) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논,
    (l) 3-Z-[1-(4-(2-디메틸아미노에틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
    (m) 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
    (n) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-클로로-2-인돌리논,
    (o) 3-Z-[1-(4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논,
    (p) 3-Z-[1-(4-(디메틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논 및
    (q) 3-Z-[1-(4-(디에틸아미노메틸)아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)-메틸렌]-6-브로모-2-인돌리논으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 적절한 경우, 1개 이상의 불활성 담체 물질 및/또는 희석제 이외에, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제6항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제.
  8. 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 치료하는 데 적합한 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 1개 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제6항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 1개 이상의 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 제6항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 비화학적인 경로로 1개 이상의 불활성 담체 물질 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제7항에 따르는 약제의 제조방법.
  10. (a) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시키고, 필요한 경우, 생성물을 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹으로부터 또는 고체상으로부터 후속적으로 개열시키거나,
    (b) 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 알켄과 반응시켜, R3이 카복시-C2-3-알케닐, 아미노카보닐-C2-3-알케닐, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐, 디-(C1-3-알킬아미노)카보닐-C2-3-알케닐 또는 C1-4-알콕시-카보닐-C2-3-알케닐 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하거나,
    (c) 화학식 XI의 화합물을 수소화시켜, R3이 카복시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, 아미노카보닐-C1-3-알킬, (C1-3-알킬아미노)카보닐-C 1-3-알킬 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐-C1-3-알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹인 화학식 I의 화합물을 제조하며,
    방법 (a)에서 기술한 바와 같이, 생성물을 락탐 그룹의 질소원자를 위해 사용된 보호 그룹으로부터 또는 고체상으로부터 후속적으로 개열시키며,
    적절한 경우, 알콕시카보닐 그룹을 가수분해에 의해 상응하는 카복시 화합물로 후속적으로 전환시키거나,
    아미노 또는 알킬아미노 그룹을 환원성 알킬화에 의해 상응하는 알킬아미노 또는 디알킬아미노 화합물로 전환시키거나,
    디알킬아미노 그룹을 알킬화에 의해 상응하는 트리알킬암모늄 화합물로 전환시키거나,
    아미노 또는 알킬아미노 그룹을 아실화 또는 설폰화에 의해 상응하는 아실 또는 설포닐 화합물로 각각 전환시키거나,
    카복시 그룹을 에스테르화 또는 아미드화에 의해 상응하는 에스테르 또는 아미노카보닐 화합물로 각각 전환시키거나,
    니트로 그룹을 환원에 의해 상응하는 아미노 화합물로 전환시키거나,
    시아노 그룹을 환원에 의해 상응하는 아미노메틸 화합물로 전환시키거나,
    아릴알킬옥시 그룹을 산을 사용하여 상응하는 하이드록시 화합물로 전환시키거나,
    알콕시카보닐 그룹을 가수분해에 의해 상응하는 카복실 화합물로 전환시키거나,
    아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 N-알킬아미노 그룹을 적절한 아미디노-그룹-전이 화합물과의 반응에 의해 또는 적절한 니트릴과의 반응에 의해 상응하는 화학식 I의 구아니딘 화합물로 전환시킴을 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    라디칼 Z1 및 R3은, 적절한 경우, 위치를 바꿀 수 있고,
    X, R2, R3 및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같으며,
    R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1은, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
    Z1은 할로겐 원자, 하이드록시, 알콕시 또는 아릴알콕시 그룹, 예를 들면, 클로로 또는 브롬 원자, 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시 그룹이다.
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    R4 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 IX
    위의 화학식 IX에서,
    R2, R4, R5, R6 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1은, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
    Z3은 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자 또는 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹이다.
    화학식 X
    위의 화학식 X에서,
    R3'는 아미노, (C1-3-알킬아미노), 디-(C1-3-알킬아미노) 또는 C1-4 -알콕시 그룹이고,
    n은 0 또는 1이다.
    화학식 XI
    위의 화학식 XI에서,
    R2, R4, R5, R6 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1'은 R1에 대해 위에서 언급한 의미를 갖거나, 락탐 그룹의 질소 원자를 위해 사용된 보호 그룹이고, 여기서 R1'은, 또한, 적절한 경우, 스페이서를 통하여 형성된, 고체상에 대한 결합일 수 있으며,
    A는 C2-3-알케닐 그룹이고,
    R3'은 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, (C1-3-알킬아미노) 또는 디-(C 1-3-알킬)-아미노 그룹이다.
KR1020057001222A 2002-07-23 2003-07-22 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도 Abandoned KR20050052456A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10233366.1 2002-07-23
DE10233366A DE10233366A1 (de) 2002-07-23 2002-07-23 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533A DE10328533A1 (de) 2003-06-24 2003-06-24 In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10328533.4 2003-06-24

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030702A Division KR20120003025A (ko) 2002-07-23 2003-07-22 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050052456A true KR20050052456A (ko) 2005-06-02

Family

ID=30771725

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030702A Withdrawn KR20120003025A (ko) 2002-07-23 2003-07-22 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제
KR1020057001222A Abandoned KR20050052456A (ko) 2002-07-23 2003-07-22 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030702A Withdrawn KR20120003025A (ko) 2002-07-23 2003-07-22 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1523473B1 (ko)
JP (1) JP4401291B2 (ko)
KR (2) KR20120003025A (ko)
CN (1) CN1318403C (ko)
AR (1) AR041188A1 (ko)
AU (2) AU2003254557B2 (ko)
BR (1) BR0312799A (ko)
CA (1) CA2493436C (ko)
DK (1) DK1523473T3 (ko)
EA (1) EA008623B1 (ko)
EC (1) ECSP055567A (ko)
ES (1) ES2409062T3 (ko)
HR (1) HRP20050069A2 (ko)
IL (1) IL166404A0 (ko)
MX (1) MXPA04012937A (ko)
MY (1) MY138141A (ko)
NO (1) NO20050937L (ko)
PE (1) PE20040701A1 (ko)
PL (2) PL374879A1 (ko)
RS (1) RS20050047A (ko)
SA (1) SA03240430B1 (ko)
TW (1) TWI343375B (ko)
UY (1) UY27903A1 (ko)
WO (1) WO2004009547A1 (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
PE20061155A1 (es) * 2004-12-24 2006-12-16 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona como agentes para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
MX2007012907A (es) * 2005-04-28 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
WO2007057399A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
WO2009092581A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a 6-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene derivative, process for their manufacture and pharmaceutical compositions containing same
JP2011510031A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン誘導体の製造方法
JP5651110B2 (ja) 2008-07-29 2015-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2014061752A1 (ja) * 2012-10-17 2014-04-24 国立大学法人岡山大学 化合物、その互変異性体、幾何異性体、乃至それらの塩、及びそれらの製造方法、抗菌剤、並びに感染症治療薬
CN104936944B (zh) * 2012-12-06 2017-09-12 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
CN105461609B (zh) * 2015-12-25 2019-08-23 杭州新博思生物医药有限公司 一种尼达尼布的制备方法
CN114213396B (zh) * 2022-01-27 2023-03-24 深圳市乐土生物医药有限公司 一种吲哚-2-酮类化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL346898A1 (en) * 1998-09-25 2002-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones with an inhibitory effect on various kinases and cyclin/cdk complexes
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6559173B1 (en) * 2001-09-27 2003-05-06 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US20030225152A1 (en) * 2001-09-27 2003-12-04 Andrews Steven W. 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SA03240430B1 (ar) 2008-03-23
CA2493436A1 (en) 2004-01-29
AU2003254557B2 (en) 2010-07-22
EA200500148A1 (ru) 2005-08-25
AR041188A1 (es) 2005-05-04
MY138141A (en) 2009-04-30
WO2004009547A1 (de) 2004-01-29
EP1523473A1 (de) 2005-04-20
DK1523473T3 (da) 2013-06-03
PL397821A1 (pl) 2012-03-12
PE20040701A1 (es) 2004-11-30
BR0312799A (pt) 2005-05-03
EA008623B1 (ru) 2007-06-29
AU2010202845A1 (en) 2010-07-22
ES2409062T3 (es) 2013-06-24
HK1081554A1 (en) 2006-05-19
ECSP055567A (es) 2005-04-18
MXPA04012937A (es) 2005-05-16
TWI343375B (en) 2011-06-11
HRP20050069A2 (en) 2005-12-31
PL374879A1 (en) 2005-11-14
TW200413314A (en) 2004-08-01
AU2003254557A1 (en) 2004-02-09
IL166404A0 (en) 2006-01-15
NO20050937L (no) 2005-02-21
CA2493436C (en) 2011-11-08
UY27903A1 (es) 2004-02-27
JP2005533841A (ja) 2005-11-10
JP4401291B2 (ja) 2010-01-20
KR20120003025A (ko) 2012-01-09
CN1318403C (zh) 2007-05-30
CN1668589A (zh) 2005-09-14
RS20050047A (en) 2007-09-21
EP1523473B1 (de) 2013-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7547703B2 (en) Indoline derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
JP4834282B2 (ja) 二環式複素環、それを含む医薬組成物、その使用及びその製造方法
JP3952369B2 (ja) 新規な置換インドリノン類、その製造及びその薬剤としての使用
PL207445B1 (pl) Związek indolinonowy podstawiony w pozycji 6, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek i zastosowanie związku
EP1551830B1 (de) Heterocyclisch substituierte indolinone und deren verwendung als rezeptor-tyrosinkinasen inhibitoren
KR20050052456A (ko) 6위치에서 치환된 인돌린 유도체, 이의 제조방법 및약제로서의 이의 용도
US6858641B2 (en) Substituted indolinones
EP1527046A1 (de) In 6-stellung substituierte indolinonderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HK1081554B (en) Indoline derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments
NZ538337A (en) Indolinone derivatives substituted in position 6, production and use thereof as medicaments for treating abnormal cell proliferation
DE10328533A1 (de) In 6-Stellung substituierte Indolinonderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10242350A1 (de) Heterocyclisch substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20050121

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

AMND Amendment
PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20080721

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20100830

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20110921

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20100830

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20111222

PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20111222

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20110921

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20120731

Appeal identifier: 2011101010056

Request date: 20111222

PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20111222

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20111222

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20110228

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20080721

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20050124

Patent event code: PB09011R02I

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20120224

Patent event code: PE09021S01D

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

Patent event date: 20120731

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PB07012S01D

Patent event date: 20120201

Comment text: Transfer of Trial File for Re-examination before a Trial

Patent event code: PB07011S01I

NORF Unpaid initial registration fee
PC1904 Unpaid initial registration fee