KR20050036909A

KR20050036909A - 변형된 락톤 고리를 갖는 캄토테신

Info

Publication number: KR20050036909A
Application number: KR1020047016880A
Authority: KR
Inventors: 마지마우로; 마라스토니엘레나; 펜코세르지오; 피사노클라우디오; 틴티마리아오르넬라; 베시로레다나; 주니노프란코; 베르가니도메니코; 카브리왈터; 알페기아니마르코; 파트리시오마틴고메즈; 다넬리타마라
Original assignee: 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.; 이스티튜토나치오날레페르로스튜디오에라쿠라데이투모리
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2005-04-20
Anticipated expiration: 2023-05-28
Also published as: AU2009236044B2; CN1656100A; DE60322754D1; DK1511752T3; US20050154003A1; BR0311333A; PT1511752E; PL374346A1; WO2003101995A8; CA2485201A1; EP1511752B8; AU2009236044A8; EP1511752B3; DE60308368T2; DK1719775T3; AU2009236044A1; EP1511752B1; PE20050120A1; JP2005531602A; SI1511752T1

Abstract

하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 라세미 혼합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:

화학식 I

화학식 II

상기 식들에서, 그룹들은 본 원 명세서에 정의한 바와 같다.

상기 화합물들은 국소이성화효소 I 억제제이다.

Description

변형된 락톤 고리를 갖는 캄토테신{CAMPTOTHECINS WITH A MODIFIED LACTONE RING}

본 발명은 약제로서 유용한 화합물, 특히 락톤 고리의 구조가 변경된 캄토테신의 유도체, 그의 제조 방법, 국소이성화효소 I 억제 활성이 부여된 유효 인자로서 그의 용도, 및 유효 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

캄토테신은 나이사세아에(Nyssaceae) 과에 속하는, 중국 원산의 식물인 캄토테카 아큐미나타(Camptotheca acuminata) 나무에서 처음으로 월(Wall) 등(J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890(1966))에 의해 단리된 알칼로이드이다. 상기 분자는 세포독성에 필수적인 E 고리에 락톤을 갖는 펜타사이클릭 구조로 이루어진다.

캄토테신, 및 약제로서 그의 용도와 관련된 문제 뿐만 아니라, 다수의 상기와 같은 문제들의 해법에 대한 고찰을 위해서 본 출원인의 이름으로 출원된 유럽 특허 EP 1044977을 참조하시오.

캄토테신이 약물학적 활성을 발휘할 수 있도록 하는데 필수적인 분자 부분인 락톤 고리의 문제에 대해서, 아직 충분히 해결되지 않은 하나의 태양은 상기 고리 자체의 안정성이며, 이는 차례로 상기 약물의 반감기에 책임이 있다.

'Societe de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques'의 이름으로 출원되고 1997년 1월 9일자로 출원된 특허 출원 WO 97/00876에는 락톤 고리가 그의 원래의 α-하이드록시락톤 구조에서 β-하이드록시락톤 구조로 변경되어 상기 락톤 사이클이 6 원에서 7 원으로 된 캄토테신(호모캄토테신)이 개시되어 있다. 상기 화합물은 국소이성화효소 I DNA 이완 활성을 억제하며 다수의 종양 주들에 대해 세포독성 활성을 갖는다. 상기 β-하이드록시락톤 구조를, α-하이드록시락톤 구조에서 하이드록시 α-탄소 원자와 카복실 탄소 원자 간에 보충적인 탄소 원자가 존재하는 락톤으로서 정의한다. 상기 락톤 고리의 안정성을 증가시키기 위해서, 본 발명자들은 상기 보충적인 탄소 원자 상에 치환체를 제안하며 지시된 치환체는 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시와 함께 저급 알킬이다. 상기 언급된 특허 출원에서 락톤 고리의 개선된 안정성에 대한 증거는 제공되어 있지 않다. 1998년 7월 2일자로 공개된, 후속 특허 출원 WO 98/28304에서, 같은 출원인은 하이드록시 그룹을 생체 내에서 복원시킬 수 있는 그룹으로 작용화시킨 β-하이드록시락톤 구조를 갖는 캄토테신을 또한 개시하며, 따라서 상기는 선행 특허 출원에 개시된 분자들의 전구약물들을 유효하게 공급하고 또한 현 기술 수준의 생성물의 심각한 부작용에 대한 문제를 해결한다. 이 경우에도 역시 기술 문제를 해결했다는 실험적인 증거가 제공되어 있지 않다. 문헌[J. Med. Chem., 1998, Vol 41, No 27, 5410-5419]에서, 동일 발명자는 상기 언급한 특허 출원에서와 같이, 락톤 고리의 안정성을 증가시키는 장치로서, 및 따라서 추가적인 캄토테신 유도체들을 만들어 내기 위한 유용한 모델로서 상기 문헌 중에 개시된 7 번 위치의 락톤을 지적한다. 또한 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999)2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943]을 참조하시오. A 및 B 고리에 대한 호모캄토테신의 다른 변경들이 2000년 10월 19일 자로 공개된 피츠버그 대학 등의 WO 00/61146에 개시되어 있고, 문헌[J. Med. Chem., 1999, 42, 3018-3022]에는 효능있고 안정한 국소이성화효소 I 억제제인, 소위 "호모실라테칸"이 개시되어 있다. 더욱 변경된 호모캄토테신이 문헌[J. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-Cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19]에 개시되어 있으며, 여기에서 항암 활성은 A 고리의 불소 첨가 덕분에 증가된다. 또한 12 번 위치의 염소 치환에 대해서 문헌[Anti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27-36]을 참조하시오.

2001년 9월 18일자로 공개된 켄터키 대학의 미국 특허 제 6,291,676 호에서는 7 번 위치의 (폴리)알킬아민 유형의 다양한 치환들에 의해 호모캄토테신의 수 용해도 문제를 다루고 있다.

그러나, 새로운 약물의 고안에서 물리화학적 성질, 예를 들어 혈장에 대한 상기 분자의 안정성 또는 제형화를 위한 그의 수 용해도와 같은 많은 다양한 문제들에 부닥치고 있으며, 보다 양호한 치료 지수를 위한 부단한 연구가 존재한다.

발명의 요약

놀랍게도 본 발명에 이르러 변경된 락톤 고리를 갖는 치환된 7-옥심 캄토테신이 상당한 항암 활성을 가지며 혈장에서 안정한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물들은 보다 양호한 치료 지수를 갖는다.

따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 I 및 II의 화합물, 이들의 N₁-산화물, 라세미 혼합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다:

상기 식들에서,

R₁은 수소 또는 -C(R₅)=N-O-R₄ 그룹이고, 여기에서 R₄는 수소 또는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬 또는 C₁-C₅ 알케닐 그룹, 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 C₆-C₁₄ 아릴 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클로-(C₁-C₅)알킬 그룹이며, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 (C₁-C₅)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소 원자, 및/또는 산소 및/또는 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇(여기에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C₁-C₅)알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르들 중 하나; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C₁-C₅)알킬이다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는

R₄는 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₁₀R₁₁(여기에서 R ₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 (C₆-C₁₀)아로일 또는 (C₆-C₁₀)아릴설포닐 잔기이거나; 또는

R₄는 폴리아미노알킬 잔기이거나; 또는

R₄는 글리코실 잔기이고;

R₅는 수소, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알케닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C ₁-C₅)알킬, C₆-C₁₄ 아릴, 직쇄 또는 분지된(C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₅)알킬이고;

R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알콕시이고;

n은 1 또는 2이고;

Z는 수소, 직쇄 및 분지된 C₁-C₄ 알킬 중에서 선택되나, 단

화학식 I에서, R₁, R₂ 및 R₃은 동시에 수소일 수는 없다.

본 발명은 약제, 특히 국소이성화효소 I 억제제로서 유용한 약제를 위한, 유효 성분으로서 상기 언급한 화학식 I 및 II 화합물의 용도를 포함한다. 본 출원인들은 국소이성화효소 I 억제제로부터 파생되는 치료 용도들 중에서 종양 및 기생충 또는 바이러스 감염의 치료를 언급할 것이다.

본 발명은 유효 성분으로서 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 및 II의 화합물, 및 주요 중간체 생성물의 제조 방법을 포함한다.

본 발명의 틀 내에서, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 이들의 가능한 이성체, 예를 들어 이소프로필, 이소부틸 및 3 급-부틸이 포함되는 것으로 이해된다.

직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알케닐 그룹의 예로는 메틸리덴, 에틸리덴, 비닐, 알릴, 프로파길, 부틸렌 및 펜틸렌이 있으며, 여기에서 탄소-탄소 이중 결합은 알킬렌 고리의 다양한 가능한 위치들에 존재할 수 있고, 이들은 또한 허용되는 이성체와 관련하여 분지될 수도 있다.

C₃-C₁₀ 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 및 폴리사이클릭 그룹, 예를 들어 아다만틸이 있다.

직쇄 또는 분지된 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₅)알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로프로필에틸, 3-사이클로프로필프로필, 2-사이클로프로필프로필, 1-사이클로프로필프로필, 사이클로부틸메틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로부틸에틸, 3-사이클로부틸프로필, 2-사이클로부틸프로필, 1-사이클로부틸프로필, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로헥실에틸, 1-사이클로헥실에틸, 3-사이클로헥실프로필, 2-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실프로필, 5-사이클로헥실펜틸, 3-사이클로헥실펜틸, 3-메틸-2-사이클로헥실부틸, 1-아다만틸에틸, 2-아다만틸에틸, 아다만틸-메틸이 있다.

직쇄 또는 분지된 (C₆-C₁₄)아릴 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C ₁-C₅)알킬 그룹의 예로는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 안트라세닐, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-안트라세닐프로필, 1-안트라세닐프로필, 나프틸메틸, 2-나프틸에틸, 1-나프틸에틸, 3-나프틸-프로필, 2-나프틸프로필, 1-나프틸프로필, 사이클로헥실-메틸, 5-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 3-메틸-2-페닐부틸이 있다.

직쇄 또는 분지된 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₅)알킬 그룹의 예로는 티에닐, 퀴놀릴, 피리딜, N-메틸피페리디닐, 5-테트라졸릴, 2-(4,5-디하이드록사졸릴), 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일-5-온, 퓨린 및 피리미딘 염기, 예를 들어 우라실이 있으며, 이들은 상기 일반적인 정의에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.

(C₆-C₁₀)아로일 그룹의 예는 벤조일 및 나프토일이다.

(C₆-C₁₀)아릴설포닐 그룹의 예는 토실 및 벤조일설포닐이다.

할로겐이 의미하는 것은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.

치환된 그룹의 예는 펜타플루오로페닐, 4-페닐벤질, 2,4-디플루오로벤질, 4-아미노부틸, 4-하이드록시부틸, 디메틸아미노에틸, p-니트로벤조일, p-시아노벤조일이다.

폴리아미노알킬 잔기의 예는 -(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR₁₃-(CH₂)_q-NH₂(여기에서 m, p 및 q는 2 내지 6의 정수이고, R₁₂ 및 R₁₃은 직쇄 또는 분지된 (C₁-C ₅)알킬 그룹이다), 예를 들어 4-아미노부틸-2-아미노에틸, 3-아미노-프로필-4-아미노부틸, 3-아미노프로필-4-아미노부틸-3-아미노프로필이다.

글리코실 잔기의 예는 6-D-갈락토실 및 6-D-글루코실이다.

약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염기 성질의 질소 원자의 경우에 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산과의 염, 또는 산 그룹, 예를 들어 카복실의 경우에, 약학적으로 허용 가능한 염기, 예를 들어 알칼리 및 알칼리토 수산화물, 수산화 암모늄 및 아민, 예를 들어 헤테로사이클릭 아민과의 염이 있다.

바람직한 화합물의 첫 번째 한 그룹은 락톤 고리가 7- 또는 8-원, 특히 7-원인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 락톤 고리가 5-원인 화학식 II의 화합물을 포함한다.

상기 언급한 2 개의 바람직한 그룹과 관련하여, R₄가 수소와 상이하고, 특히 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬 또는 C₁-C₅ 알케닐 또는 C ₃-C₁₀ 사이클로알킬, 또는 (C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된 C₆-C₁₄ 아릴 또는 (C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-(C₁-C₅)알킬 그룹이고, 상기 헤테로사이클릭 그룹이, (C₁-C ₅)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소 및/또는 산소 및/또는 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹이 할로겐, 하이드록시, C₁-C₅ 알킬, C ₁-C₅ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇( 여기에서 R₆ 및 R₇이 동일하거나 상이할 수 있으며, 직쇄 또는 분지된 (C₁-C₅)알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르들 중 하나; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R ₉가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 직쇄 또는 분지된 (C₁-C₅)알킬이다) 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수도 있는, 상기 예로서 개략된 정의에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

특히 바람직한 화합물들의 첫 번째 그룹은 7-원 락톤 고리를 갖는 화학식 I의 화합물들로 이루어지며, 이들 중에는 특히 하기의 것들이 있다:

R,S-7-메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-에톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-이소프로폭시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-메틸부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-t-부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-하이드록시부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-트리페닐메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-카복시메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-아미노에톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(N,N-디메틸아미노에톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-알릴옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로헥실옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로헥실메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로옥틸옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신(ST2143);

R,S-7-(벤질옥시)이미노페닐메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-벤질옥시)이미노에틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-t-부톡시)이미노에틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-니트로벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-메틸벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-페닐벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2,4-디플루오로벤질메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-t-부틸페닐메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-나프탈레닐옥시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(9-안트라세닐메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(6-우라실)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-[(N-메틸)-3-피페리디닐]메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-하이드록시이미노페닐메틸-호모캄토테신.

이들 화합물 중에서, 가장 바람직한 것은 R,S-7-(1-t-부톡시)이미노메틸-호모캄토테신(ST2127) 및 R,S-7-벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신(ST2143)이다.

특히 바람직한 화합물의 두 번째 그룹은 5-원 락톤 고리를 갖고 선행 그룹에서와 동일한 R₁의 의미를 갖는 화학식 II의 화합물들로 이루어진다.

이들 화합물 중에서 가장 바람직한 것은 {10-[(E)-(3급-부톡시이미노)메틸]-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일}아세트산(ST2196), (10-{(E)-[(벤질옥시)이미노]메틸}-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일}아세트산(ST2285), 및 (3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산(ST2085)이다.

본 발명의 첫 번째 바람직한 실시태양에서, 락톤 고리가 7- 또는 8-원인 화학식 I의 화합물을 고려한다. 본 발명의 두 번째 바람직한 실시태양에서, 락톤 고리가 5-원인 화학식 II의 화합물을 고려한다.

화학식 I의 화합물을 하기 개시된 방법으로 제조할 수 있으며, 본 발명에 따른 바람직한 화합물들을 예시할 수 있다.

한편으로 7-/8-원 락톤 고리를 갖고, 다른 한편으로 5-원 고리를 갖는 2 개의 화합물 군을 수득하기 위한 방법이 충분히 개시되어 있으므로, 상기 반응식을 화학식 I 및 II에 포함되는 모든 화합물들에 적용함은 당해 분야의 숙련가에게 매우 명백하다. 상기 두 화학식에 포함되는 다양한 화합물들의 제조 방법은 7 번 위치의 치환체에 따라 상이하다.

상기 제조 방법은 상기 언급한 EP 104977에 충분하고 완전하게 개시되어 있다.

R₁이 수소인 화학식 I 및 II의 화합물에 대해서, 출발 화합물은 상기 고려된 R₂ 및 R₃ 그룹의 의미에 따라 8 번 및 9 번 위치가 임의로 치환된 캄토테신이다.

R₁이 수소 이외의 것인 화학식 I 및 II 화합물의 경우에, 최종 화합물을 수득하기 위한 7 번 위치의 작용화는, 7 또는 8 원으로의 락톤 고리의 확장 및 5 원으로의 그의 제한의 모든 의미에서 캄토테신의 원래 락톤 고리의 변경 전에는 일어날 수 없다. 상기 작용화를 위해서는, 고려되는 합성 경로에 적합한 중간 생성물을 찾는 것이 필요한 것으로 나타났다. 상기 핵심 중간체가 7-(디알콕시메틸)캄토테신이다. 상기 새로운 화합물은 본 발명의 추가적인 목적이다. 이들 중에서 바람직한 화합물은 7-(디메톡시메틸)캄토테신이다. 상기 캄토테신을 목적하는 알콜(이는 또한 반응 매질로서 사용될 수도 있다)과, 무기산, 예를 들어 황산, 및 적합한 산화 시스템, 예를 들어 황산 철/과산화 수소, 이어서 추가의 산화제, 예를 들어 이산화 망간의 존재 하에서 반응시켜 7-(디알콕시메틸)캄토테신을 수득한다.

캄토테신, 또는 그의 7-(디알콕시메틸)-유도체를 19 번 위치에서 카보닐을 선택적으로 환원시켜 상응하는 19,20-디하이드록시 유도체를 수득한다. 상기 환원을 환원제, 예를 들어 Al 또는 B의 혼합된 수소화물의 존재 하에서 수행하며, 상기 반응식에서는 실온 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 1 내지 16 시간 범위의 기간 동안 알콜 용매의 존재 하에서 1 내지 10 당량의 붕수소화 나트륨에 의해 예시된다. 상기 용매를 후속적으로 증발시키고 조 생성물을 후속 단계에 사용하며, 이때 19,20-디하이드록시 유도체 형태의 E 고리를 1 내지 10 당량의 산화제, 예를 들어 퍼요오데이트 또는 납 아세테이트로 개환시킨다. 상기 반응을 편의 상 유기 용매, 예를 들어 톨루엔, 염화 메틸렌 또는 아세트산 중에서 1 내지 24 시간 범위의 기간 동안 실온 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하며 생성물을 최종적으로 크로마토그래피 또는 일부 다른 동등한 수단에 의해 정제시킨다. 상기와 같이 수득된 중간체 생성물을 차례로 적합한 용매 매질, 바람직하게는 용매들의 혼합물에 용해시키고 이어서 널리 공지된 레포르마츠키 반응을 수행하며, 여기에서 ω-브로모카복실산을 화학식 I 또는 II에서 고려된 n 값의 함수로서 적합하게 선택한다. 이 시점에서, 화학식 I의 화합물에 대한 본 발명의 실시태양과 관련하여, 임의로 산(예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 루이스산) 및 축합체(디사이클로헥실카보디이미드-DCC- 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드) 또는 탈수제(예를 들어 나트륨 또는 마그네슘 설페이트 또는 분자체)의 존재 하에서 적합한 용매들, 예를 들어 염화 메틸렌, 아세트산 및 디메틸 포름아미드의 혼합물에 용해된 상기 레포르마츠키 반응의 생성물에, 1 내지 24 시간 범위의 시간 동안 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 또한 염 형태의 1 내지 10 당량의 적합한 하이드록실아민 NH₂OR₄(여기에서 R₄는 상술한 의미를 갖는다)를 가하여 최종적인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 상기 최종 생성물을 용매의 제거 및 최종적인 정제, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 단리시킨다. 한편으로, 본 발명의 두 번째 바람직한 실시태양, 즉 락톤 고리가 5-원인 화학식 II의 화합물과 관련하여, 상기 레포르마츠키 반응의 생성물을 유기 용매, 예를 들어 염화 메틸렌, 아세트산 및 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 후에 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 30 분 내지 24 시간 범위의 기간 동안 1 내지 10 당량의 산화제(예를 들어 크롬산, 피리디늄 디크로메이트-PDC-산화 망간, Na₂RuO₄)로 처리한다. 이어서 상기 용매를 진공 하에서 제거하고 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 생성 화합물을 적합한 유기 용매, 예를 들어 염화 메틸렌 또는 수성 용매에 용해시키고 유기 또는 무기 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 과염소산으로 1 내지 24 시간 범위의 기간 동안 0 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 산 가수분해시킨다. 이어서 이를 회수하여 결정화에 의해 생성물을 단리시킨다. 경우에 따라, 상기 생성물을 최종적으로 상기 나타낸 바와 같은 하이드록실아민 NH₂OR₄와 반응시킨다. Z가 수소인 화학식 II의 화합물을 목적으로 하는 경우, 본 원에 개시된 방법에 의해 수득된 화합물을 당해 분야의 숙련가들에게 충분히 친숙한 통상적인 에스테르 가수분해 방법에 따라 카복실 작용기를 방출시키기에 적합한 처리를 가할 것이다.

상기 하이드록실아민 NH₂OR₄와의 반응은 가능한 N-산화물의 제조에서와 같이 상기 언급한 특허 EP 1044977에 충분히 개시되어 있다.

약학적으로 허용 가능한 염을 문헌에 보고된 통상적인 방법에 의해 수득하며 임의의 추가적인 개시를 요하지 않는다.

본 발명에 개시된 화합물은 국소이성화효소 I 억제제이며 따라서 특히 상기 국소이성화효소의 억제가 유리한 질환의 치료를 위한 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 증식억제 활성을 나타내고 따라서 상기 화합물의 치료 활성을 근거로 사용되며, 이들 화합물을 약학 조성물로 제형화하는데 적합하게 만드는 물리화학적 성질을 갖는다.

약학 조성물은 유효 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물을 중대한 치료 효과를 생성시키는 것과 같은 양으로 함유한다. 본 발명에 포함되는 상기 조성물은 전적으로 통상적인 것이며 제약 산업에 통상적으로 수행되는 방법에 의해 수득된다. 선택된 투여 경로에 따라 상기 조성물은 경구, 비 경구 또는 정맥 내 투여에 적합한 고체 또는 액체 형태일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 상기 유효 성분과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비히클 또는 부형제를 함유한다. 특히 유용한 것은 제형 보조 보강제, 예를 들어 가용화제, 분산제, 현탁제 및 유화제일 수 있다.

화학식 I의 화합물을 또한 다른 유효 성분들, 예를 들어 다른 항암 약물 또는 기생충 억제 또는 바이러스 억제 활성을 갖는 다른 약물과 함께, 별도로 또는 단일 투여 형으로 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 폐암, 예를 들어 비-미세 세포종 폐암, 또는 결장직장 또는 전립선 종양 또는 신경아교종에 대해 항암 활성을 갖는 약제로서 유용하다.

본 발명에 따른 화합물의 세포독성 활성을 인간 종양 세포의 세포계에서 세포독성 잠재성을 평가하는 방법으로서 증식 억제 활성 시험을 사용하여 분석하였다.

사용된 세포 주는 NSCLC(비 소 세포 폐암) 군에 속하는 NCI H460이라 칭하는 비-미세 세포종 폐 선암종이다.

항암 활성

본 발명에 따른 화합물의 효과를 평가하기 위해서, 비-미세 세포종 폐암 세포 주(NCI-H460)에 대한 상기 화합물의 세포독성을 평가하였다. 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)으로부터의 세포를 10% 송아지 태아 혈청 및 젠타마이신 설페이트를 50 ㎍/㎖의 농도로 함유하는 RPMI 1640(GIBCO) 배양액에서 유지시켰다.

상기 세포를 96-웰 플레이트에서 250 ㎕의 부피로 시딩시키고 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 다음날 상기 연구 화합물을 1 μM 내지 0.004 μM의 스칼라 농도로 가하고 세포를 5% CO₂를 함유하는 가습 분위기 하에 37 ℃에서 추가로 2 시간 동안 배양시켰다. 상기 세포를, 상기 플레이트를 매번 뒤집고 PBS를 가하면서 3 회 세척하였다. 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지 200 ㎕/웰을 가하고 플레이트를 37 ℃에서 추가로 72 시간 동안 배양시켰다. 5 일 째에, 생육 배지를 플레이트를 뒤집어 제거하고, PBS 200 ㎕/웰 및 80% 냉 TCA 50 ㎕를 가하였다. 이어서 상기 플레이트를 얼음 중에서 1 시간 이상 배양시켰다. TCA를 뒤집어 제거하고; 플레이트를 증류수에 담가 3 회 세척하고 먼저 블럿팅 페이퍼 상에서 건조시키고 이어서 고온 공기 제트 하에서 건조시켰다. 1% 아세트산 중의 0.4% 설포로다민 B 200 ㎕를 모든 웰에 가하였다. 플레이트를 실온에서 추가로 30 분 동안 배양시켰다. 상기 설포로다민 B를 뒤집어 제거하고; 플레이트를 1% 아세트산 중에 담가 3 회 세척하고, 이어서 먼저 블럿팅 페이퍼 상에서 건조시키고 이어서 고온 공기 제트 하에서 건조시켰다. 10 mM 트리스 염기 200 ㎕를 모든 웰에 가하고 플레이트를 20 분 이상 교반시켰다. 광학 밀도를 540 ㎚에서 멀티스캔 분광광도계를 사용하여 측정하였다.

표 1은 ALLFIT 소프트웨어를 사용하여 처리된, 검사된 각 화합물에 대한 IC₅₀ 값, 즉 세포 생존율의 50%를 억제시킬 수 있는 농도를 제공한다.

생성물	NCI-H460IC₅₀(μM)
ST2084	>1
ST2085	>1
ST2127	0.026
ST2143	0.007
ST2196	>1
ST2285	>1

하기의 실시예들은 상기 나타낸 반응식과 관련하여, 본 발명을 추가로 예시한다.

제조예 1

7-(디메톡시메틸)캄토테신(ST2337)의 합성

교반 하에 빙욕으로 냉각시킨, 메탄올 92 ㎖ 중의 캄토테신 1.53 g(4.4 밀리몰) 현탁액에, 혼합물의 온도를 50 ℃ 이하로 유지시키면서 96% H₂SO₄ 9.2 ㎖을 서서히 가하였다. 상기와 같이 수득된 현탁액을 환류 온도로 가열하고; 50 ℃에 도달하면, FeSO₄·7H₂O 46 ㎎을 가하고 이어서 반응물을 환류 온도에서 유지시키면서 30% H₂O₂ 3 ㎖을 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하면서 TLC에 의해 출발 생성물의 소멸을 검사하였다. 반응의 완료 시, 현탁액을 25 ℃로 냉각시키고 MnO₂ 2.8 ㎖을 가하고; 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 TLC에 의해 중간체 생성물의 소멸을 검사하였다. 이어서 현탁액을 구치(Gooch) 필터 상에 놓인 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과된 용액을 25 ㎖로 농축시키고 이어서 수 중의 NaHCO₃ 용액에 부어 pH 6의 용액을 수득하였다. 침전물을 여과하고 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼(용출제: CH₂Cl₂/MEOH 99/1) 상에서 정제시켰다. 생성물 1.02 g(2.42 밀리몰, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.

C₂₃H₂₂N₂O₆(422,4); 융점(분해) = 201 ℃;

R_f = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 92/8).

MS(IS): [M+Na]⁺ = 445; [M-1]^- = 421.

원소 분석: 계산치: C 65.40, H 5.21, N 6.64; 실측치: C 65.37, H 5.22, N 6.67.

제조예 2

중간체 생성물 2a의 합성

MeOH 70 ㎖ 중의 NaBH₄ 2.12 g(56 밀리몰, 3.3 당량) 용액에 7-디메틸-아세탈 캄토테신(1a) 7.2 g(17 밀리몰)을 가하고; 상기와 같이 수득된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 수행의 끝에서 아세톤을 가하여 과잉의 NaBH₄를 제거하고 용액을 건조시켰다. 조 반응 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출 구배: CH₂Cl₂/MeOH 92/8 CH₂Cl₂/MeOH 7/3)에 의해 정제시켜 생성물 3.7 g(8.7 밀리몰, 51%)을 황색 고체로서 수득하였다.

C₂₃H₂₄N₂O₆(424.5);

R_f = 0.41(1 차 이성체), 0.35(2 차 이성체)(CH₂Cl₂/MeOH 92/8).

MS(IS): [MH]⁺ = 425; [M+Na]⁺ = 447; [M-1]^- = 423.

원소 분석: 계산치: C 65.09, H 5.66, N 6.60; 실측치: C 65.12, H 5.68, N 6.57.

제조예 3

중간체 생성물 3a의 합성

CH₃COOH 100 ㎖ 중의 2a 5.52 g(13 밀리몰) 용액에 NaIO₄ 4.17 g(19.5 밀리몰, 1.5 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고; 상기 실행의 끝에서, 용액을 농축시키고 CH₂Cl₂로 희석하고 이어서 NaHCO₃로 중성 pH로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발 건고시켰다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/MeOH 98/2)에 의해 정제시켰다. 생성물 3.58 g(8.48 밀리몰, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.

C₂₃H₂₂N₂O₆(422,4); 융점(분해) = 150 ℃;

R_f = 0.6 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 423; [M+Na]⁺ = 445.

원소 분석: 계산치: C 65.40, H 5.21, N 6.64; 실측치: C 65.39, H 5.23, N 6.61.

제조예 4

중간체 생성물 4a의 합성

아르곤 하에서 유지되고 교반 하에 있는, 무수(증류된) Et₂O 60 ㎖ 중의 아연 7.6 g(116 밀리몰) 현탁액을 클로로트리메틸실란 0.87 ㎖(6.8 밀리몰)을 적가하여 활성화시켰다. 상기 현탁액을 15 분간 교반하고, 이어서 환류 온도로 만들었다. 오일 욕을 제거한 후에 3 급-부틸브로모아세테이트 17.5 ㎖(118 밀리몰)을 상기 혼합물이 환류 온도에서 유지되는 속도로 적가하여 무색 용액을 수득하였다. 가열을 재 시작한 후에, 반응 온도를 1 시간 동안 환류 온도에서 유지시키고; 상기 기간의 끝에서 무수(증류된) THF 45 ㎖ 중의 3a 2.3 g(5.45 밀리몰) 현탁액을, 아르곤 하에서 반응을 유지시키면서 가하였다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 환류 온도에서 교반하였다. 1 시간 후에 황색 용액으로 된 혼합물을 염화 암모늄 포화 용액 200 ㎖로 소모시키고 CH₂Cl₂로 추출하고; 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출 구배: CH₂Cl₂ CH₂Cl₂/MeOH 98/2)에 의해 정제시켰다. 생성물 1.6 g(3.14 밀리몰, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.

C₂₈H₃₄N₂O₇(510.6); 융점(분해) = 190 ℃;

R_f = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 98/2); R_f = 0.5 (CH₂Cl ₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 511; [M+Na]⁺ = 533; [M-1]^- = 509.

원소 분석: 계산치: C 65.88, H 6.67, N 5.49; 실측치: C 66.00, H 6.68, N 5.47.

제조예 5

중간체 생성물 5a의 합성

4a 383 ㎎(0.75 밀리몰) 및 PDC 564 ㎎(1.5 밀리몰, 2 당량)을 무수 CH₂Cl₂ 4 ㎖에 현탁시키고; 상기와 같이 수득된 혼합물을 실온에서 교반 하에 두었다. 16 시간 후에, 용매를 증발에 의해 제거하고 상기와 같이 수득된 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/MeOH 99/1)에 의해 정제시켜 생성물 280 ㎎(0.55 밀리몰, 74%)을 수득하였다.

C₂₈H₃₀N₂O₇(506.5); 융점(분해) = 210 ℃;

R_f = 0.64 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [M+Na]⁺ = 529; [M-1]^- = 505.

원소 분석: 계산치: C 66.40, H 5.93, N 5.53; 실측치: C 66.42, H 5.96, N 5.53.

실시예 1

{10-[(E)-(3 급-부톡시이미노)메틸]-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일}아세트산(ST2196)

CH₃COOH 1.4 ㎖ 중의 5a 71 ㎎(0.14 밀리몰) 용액에 tBuONH₂·HCl 44 ㎎(0.35 밀리몰, 2.5 당량)을 가하고; 상기와 같이 수득된 혼합물을 80 ℃에서 교반하고 16 시간 동안 빛을 차단시켰다. 이어서 CH₃COOH를 증발에 의해 제거하였다. 빛을 차단시킨, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출 구배: CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH 85/15)에 의해 정제시켜 생성물 45 ㎎(0.09 밀리몰, 68%)을 수득하였다.

C₂₆H₂₅N₃O₆(475.5); 융점(분해) = 228 ℃;

R_f = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

MS(IS): [MH]⁺ = 476; [M+Na]⁺ = 498; [M-1]^- = 474.

원소 분석: 계산치: C 65.68, H 5.26, N 8.84; 실측치: C 65.70, H 5.29, N 8.83.

실시예 2

(10-{(E)-[(벤질옥시)이미노]메틸}-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산(ST2285)

CH₃COOH 2 ㎖ 중의 5a 102 ㎎(0.2 밀리몰) 용액에 PhCH₂·ONH₂·HCl 80 ㎎(0.5 밀리몰, 2.5 당량)을 가하고; 상기 용액을 80 ℃에서 교반하고 16 시간 동안 빛을 차단시켰다. 이어서 CH₃COOH를 증발에 의해 제거하였다. 빛을 차단시킨, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출 구배: CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH 8/2)에 의해 정제시켜 생성물 62 ㎎(0.12 밀리몰, 61%)을 수득하였다.

C₂₉H₂₃N₃O₆(509.5); 융점(분해) = 188 ℃;

R_f = 0.53 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1).

MS(IS): [M+Na]⁺ = 532; [M-1]^- = 508.

원소 분석: 계산치: C 68.37, H 4.52, N 8.25; 실측치: C 68.41, H 4.50, N 8.27.

실시예 3

R,S-7-(1-t-부톡시)이미노메틸_호모캄토테신(ST2127)

CH₃COOH 10 ㎖ 중의 4a 510 ㎎(1 밀리몰) 용액에 tBuO-NH₂·HCl 314 ㎎(2.5 밀리몰, 2.5 당량)을 가하고; 상기 용액을 80 ℃에서 교반하고 16 시간 동안 빛을 차단시킨 채 유지시켰다. 이어서 CH₃COOH를 증발에 의해 제거하였다. CH₂Cl ₂에 용해시키고 빛을 차단시킨, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 물로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고 조 생성물을 빛을 차단시키면서 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/디옥산 9/1)에 의해 정제시켜 황색 고체 생성물 160 ㎎(0.35 밀리몰, 34%)을 수득하였다.

C₂₆H₂₇N₃O₅(461.5); 융점(분해) = 284 ℃;

R_f = 0.4 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 462; [M+Na]⁺ = 484; [M-1]^- = 460.

원소 분석: 계산치: C 67.68, H 5.86, N 9.11; 실측치: C 67.65, H 5.88, N 9.13.

환상 2 색 검출기를 사용한 키랄 컬럼 상에서의 (R,S) ST2127에 대한 HPLC 분석은 상기 두 거울상 이성질체의 분리를 밝혔다.

(R,S) ST2127의 거울상 이성질체를 하기 조건 하에 키랄 컬럼 상에서 예비 크로마토그래피에 의해 HPLC를 통해 단리시켰다:

컬럼: (S,S)-DACH-DNB 5/100;

용출제: CH₂Cl₂/n-헥산(80/20) + 1% MetOH;

유속: 1 ㎖/분;

T: 22 ℃;

λ 360 ㎚ UV 검출기.

e.e. 99.46%로 처음 용출된 분획은 (+)ST2127 = R 배위가 양의 [α]D를 갖는 캄토테신에 대한 유사성에 의해 기인된 ST2522에 상응한다.

IC₅₀ = 18 nM ± 0.2(H460).

e.e. 99.46%로 두 번째 용출된 분획은 (-)ST2127 = ST2523([α]D = -48.11 ± 0.15(c = 1.17; CHCl₃=MetOH 4:1)를 갖는다)에 상응한다.

S 배위는 음의 [α]D를 갖는 캄토테신에 대한 유사성에 의해 A ST2523에 속하였다.

IC₅₀ = >200 nM(H460).

실시예 4

R,S-7-벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신(ST2143)

CH₃COOH 10 ㎖ 중의 4a 510 ㎎(1 밀리몰) 용액에 PhCH₂ONH₂·HCl 400 ㎎(2.5 밀리몰)을 가하고; 상기 용액을 빛을 차단시킨 채 유지시키고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 CH₃COOH를 증발에 의해 제거하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/디옥산 9/1)에 의해 정제시켜 황색 고체 생성물 223 ㎎(0.45 밀리몰, 45%)을 수득하였다.

C₂₉H₂₅N₃O₅(495.5); 융점(분해) = 263 ℃;

R_f = 0.48 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 496; [M+Na]⁺ = 518; [M-1]^- = 494.

원소 분석: 계산치: C 70.30, H 5.05, N 8.48; 실측치: C 70.33, H 5.09, N 8.47.

실시예 5

(3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산의 3 급-부틸 에스테르(ST2084)

무수 CH₂Cl₂ 10 ㎖ 중의 4b 1 g(2.3 밀리몰) 용액에 PDC 1.73 g(4.6 밀리몰, 2 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 실행의 끝에서 반응물을 건조시키고 실리카 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/MeOH 95/5)에 의해 정제시켜 황색 고체 생성물 726 ㎎(1.68 밀리몰, 73%)을 수득하였다.

C₂₅H₂₄N₂O₅(432.5); 융점(분해) = 190 ℃;

R_f = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 432; [M+Na]⁺ = 455.

원소 분석: 계산치: C 69.44, H 5.56, N 6.48; 실측치: C 69.46, H 5.55, N 6.51.

실시예 6

(3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산(ST2085)

EM 21/2 110 ㎎(0.25 밀리몰)을 CH₂Cl₂/TFA 1:1 혼합물 1.5 ㎖에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발 건조시켜 황색 고체 생성물 94 ㎎(0.25 밀리몰, 정량적 수율)을 수득하였다.

C₂₁H₁₆N₂O₅(376.4); 융점(분해) = 242 ℃;

R_f = 0.25 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).

MS(IS): [MH]⁺ = 377; [M+Na]⁺ = 399; [M-1]^- = 375.

원소 분석: 계산치: C 67.02, H 4.26, N 7.45; 실측치: C 67.05, H 4.28, N 7.49.

Claims

하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 이들의 N₁-산화물, 라세미 혼합물, 개별적인 거울상 이성질체, 개별적인 부분 입체 이성질체, 이들의 혼합물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:

화학식 I

화학식 II

상기 식들에서,

R₁은 수소 또는 -C(R₅)=N-O-R₄ 그룹이고, 여기에서 R₄는 수소 또는 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬 또는 C₁-C₅ 알케닐 그룹, 또는 C₃-C₁₀ 사이클로알킬 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 C₆-C₁₄ 아릴 그룹, 또는 직쇄 또는 분지된(C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₅)알킬 그룹, 또는 헤테로사이클릭 그룹 또는 직쇄 또는 분지된 헤테로사이클로-(C₁-C₅)알킬 그룹이며, 상기 헤테로사이클릭 그룹은 (C₁-C₅)알킬 그룹으로 임의로 치환된, 질소 원자, 및/또는 산소 및/또는 황 원자 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴-알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로사이클로-알킬 그룹은 할로겐, 하이드록시, C₁-C₅ 알킬, C₁-C₅ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₆R₇(여기에서 R₆ 및 R₇은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C₁-C₅)알킬이다); -COOH 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 에스테르들 중 하나; 및 -CONR₈R₉ 그룹(여기에서 R₈ 및 R₉는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된(C₁-C₅)알킬이다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는

R₄는 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알콕시, 페닐, 시아노, 니트로, -NR₁₀R₁₁(여기에서 R ₁₀ 및 R₁₁은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 (C₆-C₁₀)아로일 또는 (C₆-C₁₀)아릴설포닐 잔기이거나; 또는

R₄는 폴리아미노알킬 잔기이거나; 또는

R₄는 글리코실 잔기이고;

R₅는 수소, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알킬, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알케닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, 직쇄 또는 분지된(C₃-C₁₀)사이클로알킬-(C ₁-C₅)알킬, C₆-C₁₄ 아릴, 직쇄 또는 분지된(C₆-C₁₄)아릴-(C₁-C₅)알킬이고;

R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 하이드록시, 직쇄 또는 분지된 C₁-C₅ 알콕시이고;

n은 1 또는 2이고;

Z는 수소, 직쇄 및 분지된 C₁-C₄ 알킬 중에서 선택되나, 단

화학식 I에서, R₁, R₂ 및 R₃은 동시에 수소일 수는 없다.
제 1 항에 있어서, 화학식 I에서 n이 1인 화합물.
제 1 항에 있어서, 화학식 II에서 n이 1인 화합물.
제 2 항에 있어서,

하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:

R,S-7-메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-에톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-이소프로폭시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-메틸부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-t-부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-하이드록시부톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-트리페닐메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-카복시메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-아미노에톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(N,N-디메틸아미노에톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-알릴옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로헥실옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로헥실메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로옥틸옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(벤질옥시)이미노페닐메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-벤질옥시)이미노에틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-t-부톡시)이미노에틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-니트로벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-메틸벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-p-페닐벤질옥시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2,4-디플루오로벤질메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-t-부틸페닐메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-아다만틸옥시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(1-아다만틸메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-나프탈레닐옥시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(9-안트라세닐메톡시)이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(6-우라실)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(4-피리딜)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-(2-티에닐)메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-[(N-메틸)-3-피페리디닐]메톡시이미노메틸-호모캄토테신;

R,S-7-하이드록시이미노페닐메틸-호모캄토테신.
제 3 항에 있어서,

하기로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물:

-{10-[(E)-(3급-부톡시이미노)메틸]-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일}아세트산,

-(10-{(E)-[(벤질옥시)이미노]메틸}-3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일}아세트산;

-(3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산;

-(3-에틸-1,13-디옥소-11,13-디하이드로-1H,3H-푸로[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3-일)아세트산의 3 급-부틸 에스테르.
R₁이 수소이고 R₂ 및 R₃이 상기 정의한 바와 같은 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법으로,

a) 고려된 의미의 R₂ 및 R₃으로 임의로 치환된 캄토테신의 19 번 위치에서 케토 그룹을 환원시켜 19,20-디하이드록시-유도체를 수득하고;

b) 단계 a)에서 수득된 유도체를 퍼요오데이트 및 아세트산으로 처리하여 E 고리를 개환시키고;

c) 단계 b)에서 수득된 유도체에 레포르마츠키 반응을 수행하고;

d) n이 1 또는 2인 E 고리를 형성시킴

을 포함하는 방법.
R₁이 -C(R₅)=N-O-R₄ 그룹이고, R₂, R₃, R ₄ 및 R₅가 상기 정의한 바와 같은 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물의 제조 방법으로,

a) 고려된 의미의 R₂ 및 R₃으로 임의로 치환된 캄토테신을 7-(디메톡시메틸)캄토테신으로 전환시키고;

b) 상기 7-(디메톡시메틸)캄토테신의 19 번 위치에서 케토 그룹을 환원시켜 19,20-디하이드록시 유도체를 수득하고;

c) 단계 b)에서 수득된 유도체를 퍼요오데이트 및 아세트산으로 처리하여 E 고리를 개환시키고;

d) 단계 c)에서 수득된 유도체에 레포르마츠키 반응을 수행하고;

e) 단계 d)에서 수득된 화합물을 화학식 R₄ONH₂ 옥심으로 처리하고 동시에 n이 1 또는 2인 E 고리를 형성시킴

을 포함하는 방법.
R₁이 수소이고, R₂ 및 R₃이 상기 정의한 바와 같은 제 1 항에 따른 화학식 II 화합물의 제조 방법으로,

a) 고려된 의미의 R₂ 및 R₃으로 임의로 치환된 캄토테신의 19 번 위치에서 케토 그룹을 환원시켜 19,20-디하이드록시-유도체를 수득하고;

b) 단계 a)에서 수득된 유도체를 퍼요오데이트 및 아세트산으로 처리하여 E 고리를 개환시키고;

c) 단계 b)에서 수득된 유도체에 레포르마츠키 반응을 수행하고;

d) 단계 c)에서 수득된 유도체를 PDC로 처리하여 E 고리를 형성시키고, 경우에 따라;

e) Z 그룹을 수소로 전환시킴

을 포함하는 방법.
R₁이 -C(R₅)=N-O-R₄ 그룹이고, R₂, R₃, R ₄ 및 R₅가 상기 정의한 바와 같은 제 1 항에 따른 화학식 II 화합물의 제조 방법으로,

a) 고려된 의미의 R₂ 및 R₃으로 임의로 치환된 캄토테신을 7-(디메톡시메틸)캄토테신으로 전환시키고;

b) 고려된 의미의 R₂ 및 R₃으로 임의로 치환된 상기 7-(디메톡시메틸)캄토테신의 19 번 위치에서 케토 그룹을 환원시켜 19,20-디하이드록시 유도체를 수득하고;

c) 단계 b)에서 수득된 유도체를 퍼요오데이트 및 아세트산으로 처리하여 E 고리를 개환시키고;

c) 단계 c)에서 수득된 유도체에 레포르마츠키 반응을 수행하고;

d) 단계 c)에서 수득된 유도체를 PDC로 처리하여 E 고리를 형성시키고;

e) 단계 d)에서 수득된 화합물을 화학식 R₄ONH₂ 옥심으로 처리하고, 경우에 따라

f) Z 그룹을 수소로 전환시킴

을 포함하는 방법.
7-(디메톡시메틸)캄토테신.
제 7 항 및 제 9 항에 따른 방법에서 중간체 생성물로서 7-(디메톡시메틸)캄토테신의 용도.
약제로서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물.
치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나 이상의 화합물을, 임의로 또 다른 유효 성분과 함께 약학적으로 허용 가능한 비히클 및 부형제와의 혼합물로 함유하는 약학 조성물.
제 14 항에 있어서, 다른 유효 성분이 항암제인 약학 조성물.
국소이성화효소 I 억제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
제 16 항에 있어서, 종양의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도.
제 16 항에 있어서, 기생충 감염 또는 바이러스 감염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도.