JP2005531602A

JP2005531602A - 修飾ラクトン環を有するカンプトテシン

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Publication number: JP2005531602A
Application number: JP2004509686A
Authority: JP
Inventors: マウロ・マルツィ; エレーナ・マラストーニ; セルジョ・ペンコ; クラウディオ・ピサーノ; マリア・オルネッラ・ティンティ; ロレダナ・ヴェシ; フランコ・ツニーノ; ドメニコ・ヴェルガーニ; ヴァルテル・カブリ; マルコ・アルペジャーニ; マルティン・ゴメツ・パトリーチョ; タマラ・ダネッリ
Original assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura die Tumori; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2005-10-20
Anticipated expiration: 2023-05-28
Also published as: WO2003101995A2; AU2003241160B2; JP4693410B2; ES2312090T3; CY1108793T1; ITRM20020305A1; MXPA04011682A; EP1511752B8; CN1656100A; AU2003241160A1; SI1511752T1; BR0311333A; TWI325866B; EP1511752B3; EP1719775B1; CY1107311T1; CA2485201A1; ATE403659T1; AU2009236044B2; ATE339422T1

Abstract

式(I)または(II)の化合物(ここで各基は明細書で定義したものである)、そのラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩を記載する。該化合物はトポイソメラーゼIインヒビターである。

Description

発明の詳細な説明

本明細書に記載の本発明は、医薬として有用な化合物、特に、ラクトン環が構造的に修飾されているカンプトテシンの誘導体に関し、それらの作成方法に関し、トポイソメラーゼI阻害作用を供する有効製剤としてのそれらの使用に関し、そして有効成分としてそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明の背景
カンプトテシンは、最初、Wall et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890 (1966))によって、Nyssaceaeファミリーに属する中国原産の木Camptotheca acuminataから単離されたアルカロイドである。該分子は、細胞毒性に必須の、E環にラクトンを有する五環系構造からなる。

カンプトテシン、および医薬としてのその使用に関連する問題、ならびにそのような多くの問題の解決の概説として、本出願人の名義で出願されたEP 1044977を参照。

薬理作用を発揮し得るカンプトテシンとして必須の分子部分であるラクトン環の問題に関し、まだ完全には解決されていない性質に、その環自体の安定性(結果として該薬物の半減期に関係する)がある。

Societe de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques名義の特許出願である09.01.1997公開のWO 97/00876は、ラクトン環がその元のα-ヒドロキシラクトン構造からβ-ヒドロキシラクトン構造(ホモカンプトテシン)へ修飾され、６から７員環までのラクトン環を生ずるカンプトテシン群を記載する。これらの化合物は、トポイソメラーゼI DNA緩和作用を阻害し、数種の腫瘍系統に対する細胞毒性作用を供する。β-ヒドロキシラクトン構造は、カルボキシル炭素原子と、α-ヒドロキシラクトン構造のヒドロキシ基が結合するα-位の炭素原子との間に、付加的な炭素原子が存在するラクトンとして定義される。ラクトン環の安定性の向上のため、発明者らは該付加的な炭素原子における置換基を示唆し、そしてその示された置換基は、低級アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシを伴う低級アルキルである。この特許出願には、ラクトン環の安定性が改善されたという証明はされていない。その後の特許出願であり02.07.1998に公開されたWO 98/28304において、同一出願人は更にβ-ヒドロキシラクトン構造を伴うカンプトテシンについて記載しているが、該β-ヒドロキシラクトンのヒドロキシ基は、インビボで元のヒドロキシに戻るような基で官能化されており、それによって、先の特許出願に記載された分子のプロドラックを効果的に提供しており、そしてまた、当分野の現状における生成物の深刻な副作用に関する問題を解決している。この場合もまた、技術的問題が解決されたことを示す実験的証明が為されているわけではない。J. Med. Chem., 1998, Vol 41, No 27, 5410-5419では、上記特許出願と同一の発明者が、ここで記載する７位のラクトンを、該ラクトン環の安定性を増大させる部分(instrument)として示し、そしてそれ故カンプトテシン誘導体の生成に有用なモデルとして示した。また、Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, (1999) 2599-2602; Biochemistry, 1999, 38, 15556-15563; Cancer Research, 59 2939-2943参照。ホモカンプトテシンの、AおよびB環における他の修飾物が、強力で安定なトポイソメラーゼIインヒビターであるいわゆる「ホモシラテカン(homosilatecan)」としてWO 00/61146(19.10.2000に公開のUniversity of Pittsburgh et al.)、およびJ. Med. Chem., 1999, 42, 3018-3022に記載されている。更なる修飾を有するホモカンプトテシンがJ. Med. Chem., 2000, 43, 2285-2289, Anti-cancer Drug Design, (2001), 12, 9-19に記載されているが、ここでその抗癌作用はA環のフッ素添加のおかげで増大している。また、12位の塩素の置換についてはAnti-cancer Drug Design, (2001), 16, 27-36参照。

ホモカンプトテシンの水溶性の問題については、7位での種々の(ポリ)アルキルアミン置換型と共に、18.09.2001公開のUS 6,291,676(University of Kentucky)で述べられている。

しかしながら、新薬の設計においては、製剤化のための、血漿中の該分子の安定性または水溶性などの物理化学的性質に関する多くの問題が生じ、よりよい治療指数を得るための継続的な研究がなされている。

本発明の要約
修飾ラクトン環を有する7-オキシムカンプトテシンに、実質的な抗癌作用があり、血漿中で安定であることを、驚くべきことにこの度発見した。これらの化合物はよりよい治療指数を有する。

それ故、本明細書に記載の本発明の目的は、一般式(I)および(II)

[式中、
R₁は水素または-C(R₅)=N-O-R₄基である、ここで、R₄は水素、または直鎖状または分枝状のC₁-C₅ アルキルまたはC₁-C₅ アルケニル基、またはC₃-C₁₀ シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル基、またはC₆-C₁₄ アリール基、または直鎖状または分枝状の(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C₁-C₅)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C₁-C₅)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₅ アルキル、C₁-C₅ アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、および-NR₆R₇基(R₆およびR₇は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR₈R₉基(R₈およびR₉は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキルである)からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
R₄は(C₆-C₁₀)アロイルまたは(C₆-C₁₀)アリールスルホニル残基であり、該残基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状の C₁-C₅ アルキル、直鎖状または分枝状の C₁-C₅ アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR₁₀R₁₁(R₁₀およびR₁₁は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
R₄はポリアミノアルキル残基である、または
R₄ はグリコシル残基である、
R₅は水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキル、直鎖状または分枝状のC₁-C₅ アルケニル、C₃-C₁₀シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル、C₆-C₁₄アリール、直鎖状または分枝状の(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキルである、
R₂およびR₃は同一でも、異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルコキシである、
n = 1 または 2、
Zは水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₄ アルキルから選択される]
の化合物、そのN₁-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩、
但し、式(I)において、R₁、R₂ および R₃は同時に水素にはなり得ない。

本発明は、医薬の、特にトポイソメラーゼIインヒビターとして有用である医薬の有効成分としての上記式(I)および(II)の化合物の使用を含む。トポイソメラーゼI阻害作用から生ずる治療適用のうち、腫瘍および寄生虫性またはウイルス性感染について述べる。

本発明は、医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物である、有効成分として式(I)および／または式(II)の化合物を含む医薬組成物を含む。

本発明はまた、式(I)および(II)の化合物の作成方法、および鍵となる中間生成物を含む。

本発明の詳細な説明
本発明において、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよび例えばイソプロピル、イソブチルおよびter-ブチルのような可能性あるそれらの異性体が含まれると理解される。

直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルケニル基の例は、メチリデン、エチリデン、ビニル、アリル、プロパルギル、ブチレンおよびペンチレンである、ここで、炭素-炭素二重結合は、アルキレン環の様々な可能性ある位置にあり、許容される異性体(isomery)を形成するような分枝状であってもよい。

C₃-C₁₀シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、および例えばアダマンチルのような多環基である。

直鎖状または分枝状の(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル基の例は、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、2-シクロプロピルプロピル、1-シクロプロピルプロピル、シクロブチル-メチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロブチルエチル、3-シクロブチルプロピル、2-シクロブチルプロピル、1-シクロブチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシル-エチル、1-シクロヘキシルエチル、3-シクロヘキシルプロピル、2-シクロヘキシルプロピル、1-シクロヘキシルプロピル、5-シクロヘキシルペンチル、3-シクロヘキシルペンチル、3-メチル-2-シクロヘキシルブチル、1-アダマンチルエチル、2-アダマンチルエチル、およびアダマンチル-メチルである。

直鎖状または分枝状の(C₆-C₁₄)アリールまたは(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキル基の例は、フェニル、1-または2-ナフチル、アントラセニル、ベンジル、2-フェニルエチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-アントラセニルプロピル、1-アントラセニルプロピル、ナフチルメチル、2-ナフチルエチル、1-ナフチルエチル、3-ナフチルプロピル、2-ナフチルプロピル、1-ナフチルプロピル、シクロヘキシル-メチル、5-フェニルペンチル、3-フェニルペンチル、3-メチル-2-フェニルブチルである。

直鎖状または分枝状の複素環またはヘテロシクロ-(C₁-C₅)アルキル基の例は、チエニル、キノリル、ピリジル、N-メチルピペリジニル、5-テトラゾリル、2-(4,5-ジヒドロキサゾリル)、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル-5-オン、プリンおよびピリミジン塩基、例えばウラシルであり、所望により、上記の一般的な定義で示したように置換されていてもよい。

(C₆-C₁₀)アロイル基の例は、ベンゾイルおよびナフトイルである。

(C₆-C₁₀)アリールスルホニル基の例は、トシルおよびベンゾイル-スルホニルである。

ハロゲンが意味するものは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。

置換基の例は、ペンタフルオロフェニル、4-フェニル-ベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、4-アミノブチル、4-ヒドロキシブチル、ジメチル-アミノエチル、p-ニトロベンゾイル、およびp-シアノベンゾイルである。

ポリアミノアルキル残基の例は-(CH₂)_m-NR₁₂-(CH₂)_p-NR₁₃-(CH₂)_q-NH₂である、ここでm、pおよびqは2から6の自然数であり、R₁₂ およびR₁₃ は直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキル基であり、例えば4-アミノブチル-2-アミノエチル、3-アミノプロピル-4-アミノブチル、または3-アミノプロピル-4-アミノブチル-3-アミノプロピルである。

グリコシル残基の例は6-D-ガラクトシルおよび6-D-グルコシルである。

医薬的に許容される塩の例は、塩基性の窒素原子の場合、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、酢酸のような無機酸および有機酸、両方との塩であるか、またはカルボキシルのような酸性基の場合、例えば、アルカリおよびアルカリ-土類ヒドロキシド、アンモニウムヒドロキシド、および複素環アミンを含むアミンのような医薬的に許容される塩基との塩である。

好ましい化合物の第一の群には、該ラクトン環が7-または8-員環、特に7-員環である式(I)化合物が含まれる。

好ましい化合物の第二の群には、該ラクトン環が5-員環である式(II)化合物が含まれる。

上記２つの好ましい群に関して、R₄は水素ではなく、特に直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキルまたはC₁-C₅アルケニルまたはC₃-C₁₀シクロアルキル、または(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル基、または直鎖状または分枝状のC₆-C₁₄アリール基、または(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキル基、または直鎖状または分枝状の複素環またはヘテロシクロ-(C₁-C₅)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C₁-C₅)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、当該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₅アルキル、C₁-C₅アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR₆R₇基(R₆およびR₇は同一でも、異なっていてもよく、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR₈R₉基(R₈およびR₉は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、式(I)化合物が上に例示したものからすると好ましい。

特に好ましい化合物の最初の群は、7-員ラクトン環を有する式(I)化合物からなり、これらのうち、特に、
R,S-7-メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-エトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-イソプロポキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(2-メチルブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2127);
R,S-7-(4-ヒドロキシブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-トリフェニルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-カルボキシメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-アミノエトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-アリルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-シクロヘキシルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-シクロヘキシルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-シクロオクチルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-シクロオクチルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-ベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2143);
R,S-7-(ベンジルオキシ)イミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(1-ベンジルオキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-p-ニトロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-p-メチルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-p-フェニルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(2,4-ジフルオロベンジルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(4-t-ブチルフェニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(1-アダマンチルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(1-アダマンチルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(2-ナフタレニルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(9-アントラセニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(6-ウラシル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(4-ピリジル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-(2-チエニル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-[(N-メチル)-3-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
R,S-7-ヒドロキシイミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン
からなる。

これらの化合物のうち、最も好ましいのは、R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2127)およびR,S-7-ベンジル-オキシイミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2143)である。

特に好ましい化合物の第二の群は、5-員ラクトン環を有し、および先の群と同一意味のR₁を有する式(II)化合物からなる。

これらの化合物のうち、最も好ましいものは、｛10-[(E)-(ter-ブトキシイミノ)メチル]-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル｝酢酸 (ST2196)、(10-｛(E)-[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル｝-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸 (ST2285)および(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ [1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸 (ST2085)である。

本発明の第一の好ましい実施態様では、一般式(I)の化合物は、ラクトン環が7-または8-員環である。本発明の第二の好ましい実施態様では、一般式(II)の化合物は、ラクトン環が5-員環である。

式(I)化合物は下記の方法で作成され得、本発明の好ましい化合物として例示され得る。

該方法のスキームは式(I)および(II)に含まれる化合物全てに適用されることは当業者には実に明らかなことである。なぜならば、２つのクラスの化合物、１つには7-/8-員ラクトン環を有する化合物および他方では5-員環を有する化合物を得る方法が完全に記載されているからである。二つの式に含まれる種々の化合物の作成は、7位の置換基が異なる。

この生成は、上記EP 104977に完全に記載されている。

R₁が水素である、式(I)および(II)の化合物に関して、出発化合物は、所望により、上記R₂およびR₃基の意味により8および9位で置換されていてもよいカンプトテシンである。

R₁が水素以外である式(I)および(II)の化合物の場合、7または8員環への増加、および5員環への減少、何れも生ずる7位の官能化(最終化合物を生ずる)は、カンプトテシンの元のラクトン環の修飾前には生じ得ない。この目的のために、考えられる合成経路に適当な中間生成物を見出す必要がある。この鍵となる中間生成物は7-(ジアルコキシメチル)カンプトテシンである。この新規化合物は本発明の更なる対象である。これらのうち、好ましい化合物は7-(ジメトキシメチル)カンプトテシンである。該カンプトテシンは、例えば硫酸のような無機酸、および硫酸鉄／過酸化水素のような適当な酸化系(oxidising system)の存在下で望ましいアルコール(それは反応媒体としても使用され得る)と反応し、次いで二酸化マンガンのような更なる酸化剤と反応して7-(ジアルコキシメチル)カンプトテシンが得られる。

カンプトテシンまたはその7-(ジアルコキシメチル)-誘導体において、19位のカルボニルが選択的に還元され、対応する19,20-ジヒドロキシ誘導体が得られる。該還元は、還元剤、例えばAlまたはBの混合化水素化物の存在下で為される、例えば、1から16時間、室温から50℃の温度範囲のアルコール性溶媒の存在下で1から10当量の水素化ホウ素ナトリウムの存在下というスキームである。その後、該溶媒を蒸発させ、該粗生成物をその後のステップに用いる。ここで、19,20-ジヒドロキシ誘導体型のE環は、例えば、過ヨウ素酸または酢酸鉛のような酸化剤、1から10当量により開環される。該反応は、通常、例えばトルエン、塩化メチレンまたは酢酸のような有機溶媒中、1から24時間、室温から50℃の温度範囲で行われる。この溶媒は真空で除き、該生成物はクロマトグラフィーまたは幾つかの他の同等な手段で最終的に精製する。次いで、それによって得られた中間生成物を適当な溶媒、好ましくは溶媒混合物に溶解し、次いで、既知のReformatsky反応に供する、その際、ω-ブロモカルボン酸は式(I)または(II)に示されるｎ値の関数として適当に選択される。式(I)に関する本発明の実施態様においてはこの段階で、所望により、酸(例えば、トリフルオロ酢酸またはLewis酸)および縮合剤(ジシクロヘキシルカルボジイミド-DCC-または1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)または脱水剤(例えば、ナトリウムまたは硫酸マグネシウム、またはモレキュラーシーブ)の存在下、例えば塩化メチレン、酢酸およびジメチルホルムアミドのような溶媒の適当な混合物中に溶解された、Reformatsky反応の生成物に、1から10当量の適当なヒドロキシルアミンNH₂OR₄、またはその塩型(ここでR₄は上記の意味である)を、1から24時間、室温から溶媒の沸点の温度範囲で加え、最終的な式(I)化合物を得る。最終生成物は溶媒の除去および最終的な精製、例えばクロマトグラフィーにより単離する。または、本発明の第二の好ましい実施態様において、すなわち、ラクトン環が5-員環である式(II)化合物である場合、塩化メチレン、酢酸およびアセトニトリルのような有機溶媒の混合物に溶解後のReformatsky反応の生成物は、1から10当量の酸化剤(例えば、クロム酸、重クロム酸ピリジニウム-PDC-酸化マンガン、Na₂RuO₄)で、0℃から溶媒の沸点までの温度範囲で、30分から24時間、処理される。次いで、該溶媒は真空で除かれ、該生成物はクロマトグラフィーで精製される。得られた化合物を、例えば塩化メチレンのような適当な有機溶媒または水性溶媒に溶解し、トリフルオロ酢酸、塩酸または過塩素酸のような有機または無機酸により、1から24時間、0℃から該溶媒の沸点までの温度範囲で加水分解する。後者を除き、該生成物を結晶化により単離する。望ましいならば、該生成物は、上記のようにヒドロキシルアミンNH₂OR₄と最終的に反応させる。Zが水素である式(II)化合物が望ましいならば、上記の方法により得られる化合物は、当業者が熟知する通常のエステル加水分解法により適当に処理し、カルボン酸官能基を生ずる。

ヒドロキシルアミンNH₂OR₄との反応は、可能なN-オキシドの調製法として、上記特許EP 1044977に完全に記載されている。

医薬的に許容される塩は、文献に記載されている通常の方法により得られ、更なる詳細は全く必要とはされない。

本発明に記載の化合物はトポイソメラーゼIインヒビターであり、それ故、医薬、特に、該トポイソメラーゼの抑制により利益が得られる疾患の治療のための医薬として有用である。特に、本発明の化合物には増殖抑制作用があり、その治療作用のために有用であり、医薬組成物中へ製剤するために適当な物理化学的性質を有している。

医薬組成物には、有効成分としての少なくとも１つの式(I)および／または式(II)の化合物の顕著な治療効果を生ずるような量が含まれる。本発明によりカバーされる組成物は常套のものであり、製薬産業界では一般的な方法で得られる。決定した投与経路により、該組成物は、経口、非経口または静脈注射投与に適当な固体型または液体型となる。本発明の組成物には、有効成分と共に、少なくとも１つの医薬的に許容されるビヒクルまたは賦形剤が含まれる。特に有用なのは、例えば、溶解化剤、分散剤、懸濁剤(suspension agents)および乳化剤のような製剤補助剤であり得る。

式(I)化合物はまた、例えば、他の抗癌薬物または抗寄生虫性作用または抗ウイルス性作用を有する他の薬物のような他の有効成分と組み合わせて、別々の投与形態および一度の投与形態の両方で使用し得る。

本発明の化合物は、例えば、非小細胞性肺癌(non-microcytoma lung cancer)のような肺癌、または結腸直腸または前立腺の腫瘍または神経膠腫に対して、抗癌作用を有する医薬として有用である。

本発明の化合物の細胞毒性作用を、細胞毒性の可能性を評価する方法として増殖抑制作用試験を用い、ヒト腫瘍細胞の細胞系(cell system)にてアッセイした。

使用する細胞系統(cell line)は、NCI H460と呼ばれる非小細胞性肺腺癌(non-microcytoma pulmonary adenocarcinoma)であり、NSCLC(非小細胞肺癌(non small cell lung cancer))クラスに属する。

抗癌作用
本発明の化合物の作用を評価するため、非小細胞性肺癌細胞系統(non-microcytoma lung cancer cell line)(NCI-H460)に対する該化合物の細胞毒性を評価した。American Type Culture Collection (ATCC)から入手した細胞を、10%ウシ胎児血清および50 μg/ml濃度の硫酸ゲンタマイシンを含むRPMI 1640 (GIBCO)の培地で保持した。

該細胞を、96ウェルプレートにおいて体積250 μl中に接種(seed)し、24時間37℃でインキュベーションした。翌日、被検化合物を1 μMから0.004 μMの濃度で添加し、該細胞を、5% CO₂を含む湿潤環境下で更に2時間37℃でインキュベーションした。該プレートをひっくり返しPBSを加えることにより該細胞を3回洗浄した。10% FCSを含むRPMI 1640培地を200 μl/ウェルで加え、該プレートを更に72時間37℃でインキュベーションした。５日目、該プレートをひっくり返して増殖培地を取り除き、PBSを200 μl/ウェルおよび80%冷TCAを50 μl加えた。次いで、該プレートを少なくとも1時間、氷中でインキュベーションした。ひっくり返して該TCAを除き、該プレートを3回蒸留水に浸すことにより洗浄し、最初にブロッティングペーパー上で乾燥させ、次いで熱風下で乾燥させた。1% 酢酸中の0.4%スルホローダミンB 200 μlを全てのウェルに加えた。該プレートを更に30分間室温でインキュベーションした。ひっくり返してスルホローダミンBを除き、3回1% 酢酸に浸すことにより該プレートを洗浄し、次いで、最初にブロッティングペーパー上で乾燥させ、次いで熱風下で乾燥させた。Trisベース10 mM 200 μlを全てのウェルに加え、少なくとも20分間、該プレートを撹拌した。540 nmの吸光度を、Multiskan分光光度計を用い測定した。

表１はIC₅₀値を示すが、それは、各被検化合物についての、細胞生存を50%阻害することができる濃度であり、ALLFITソフトウェアで処理して得たものである。
表１

以下の実施例では、上記スキームを参照しつつ、更に本発明を説明する。

調製１
7-(ジメトキシメチル)カンプトテシン (ST2337)の合成
撹拌しつつ、氷浴で冷却したメタノール 92 ml中のカンプトテシン 1.53 g (4.4 mmol)の懸濁液に、混合物の温度が50℃未満となるように維持しつつ、H₂SO₄ 96% 9.2 mlをゆっくり添加した。それによって得られた懸濁液を還流温度に加熱し、50℃到達時にFeSO₄ ^.7^.H₂O 46 mgを添加し、次いで、該反応物を還流温度に維持しつつH₂O₂ 30% 3 mlを滴下した。該反応物を、該出発物質の消失をTLCでチェックしつつ2時間撹拌した。該反応の完了時に、該懸濁液を25℃に冷却し、MnO₂ 2.8 mlを添加した。該混合物を、該中間生成物の消失をTLCでチェックしつつ2時間撹拌した。次いで、該懸濁物を、Goochフィルター上に置いたCeliteの膜で濾過した。該濾過溶液を25 mlに濃縮し、次いで、溶液がpH 6となるようにNaHCO₃水溶液に注いだ。沈殿物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム(溶出液: CH₂Cl₂/MEOH 99/1)で精製した。生成物1.02 g (2.42 mmol、55%)が黄色固体として得られた。
C₂₃H₂₂N₂O₆ (422,4); m.p. (decomp.) = 201℃;
R_f = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 92/8).
MS (IS): [M+Na]⁺ = 445; [M-1]^- = 421.
元素分析: 計算値: C 65.40, H 5.21, N 6.64; 実測値: C 65.37, H 5.22, N 6.67.
¹H NMR (CDCl₃) δ＝ 1.00-1.06 (t, 3H, CH₃), 1.82-1.97 (m, 2H, CH₂), 3.40 (s, 3H, CH₃), 3.43 (s, 3H, CH₃), 5.28-(5.33-5.72)-5.78 (dd, 2H, CH₂), 5.47 (s, 2H, CH₂), 6.24 (s, 1H, CH), 7.62-7.70 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7.78-7.84 (t, 1H, CH_Ar), 8.23-8.33 (m, 2H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝ 8.0; 31.9; 52.1; 52.9; 53.2; 66.7; 72.9; 98.1; 100.5; 119.0; 124.6; 125.9; 127.8; 128.4; 130.5; 138.4; 146.2; 149.4; 150.2; 152.7; 158.0; 174.1.

調製２
中間生成物2aの合成
MeOH 70 mL中のNaBH₄ 2.12 g (56 mmol、3.3 eq)の溶液に、7-ジメチル-アセタールカンプトテシン (1a) 7.2 g (17 mmol)を添加した。それによって得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この操作の最後に、アセトンを加え、過剰のNaBH₄を破壊し、溶液を乾燥させた。粗反応生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶出液勾配 CH₂Cl₂/MeOH 92/8 CH₂Cl₂/MeOH 7/3)で精製し、黄色固体として生成物3.7 g (8.7 mmol、51%)を得た。
C₂₃H₂₄N₂O₆ (424.5); R_f = 0.41 (第一の異性体), 0.35 (第二の異性体) (CH₂Cl₂/MeOH 92/8).
MS (IS): [MH]⁺ = 425; [M+Na]⁺ = 447; [M-1]^- = 423.
元素分析: 計算値: C 65.09, H 5.66, N 6.60; 実測値 C 65.12, H 5.68, N 6.57.
¹H NMR (DMSO-d6) δ＝ 0.84-0.90 (t, 3H, CH₃), 1.65-1.73 (m, 2H, CH₂), 3.38 (s, 6H, CH₃), 4.43-(4.50-4.57) 4.64 (dd, 2H, CH₂), 4.98 (s, 1H, CH), 5.28 (s, 2H, CH₂), 6.32 (s, 1H, CH), 7.38 (s, 1H, CH), 7.66-7.73 (t, 1H, CH_Ar), 7.8-7.88 (t, 1H, CH_Ar), 8.14-8.17 (d, 1H, CH_Ar), 8.3-8.33 (d, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (DMSO-d6) δ＝7.6; 32.4; 50.7; 53.1; 53.5; 58.2; 70.1; 78.3; 92.5; 96.0; 98.4; 100.3; 123.1; 124.9; 127.3; 129.4; 129.9; 137.6; 142.3; 148.3; 150.1; 153.1; 157.1.

調製３
中間生成物3aの合成
CH₃COOH 100 ml中の2a 5.52 g (13 mmol)の溶液に、NaIO₄ (19.5 mmol、1.5 当量) 4.17 gを加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。この操作の最後に、該溶液を濃縮し、CH₂Cl₂で希釈し、次いで、NaHCO₃で抽出し中性pHとした。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。精製は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶出液: CH₂Cl₂/MeOH 98/2)により行った。生成物 3.58 g (8.48 mmol、65%)が黄色固体として得られた。
C₂₃H₂₂N₂O₆ (422.4); m.p. (decomp.) = 150℃;
R_f = 0.6 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
元素分析: 計算値: C 65.40, H 5.21, N 6.64; 実測値 C 65.39, H 5.23, N 6.61.
MS (IS): [MH]⁺ = 423; [M+Na]⁺ = 445.
¹H NMR (DMSO-d6) δ= 1.07-1.2 (t, 3H, CH₃), 2.96-3.3 (m, 2H, CH₂), 3.37 (s, 6H, CH₃), 5.12 (s, 2H, CH₂), 5.18 (s, 2H, CH₂), 6.37 (s, 1H, CH), 7.38 (s, 1H, CH), 7.73-7.79 (t, 1H, CH_Ar), 7.86-7.92 (t, 1H, CH_Ar), 8.16-8.20 (d, 1H, CH_Ar), 8.27 (s, 1H, CH), 8.33-8.37 (d, 1H, CH_Ar).

調製４
中間生成物4aの合成
アルゴンおよび撹拌の下、無水(蒸留した)Et₂O 60 ml中の亜鉛7.6 g (116 mmol)の懸濁液を、クロロトリメチルシラン0.87 ml (6.8 mmol)の滴下により活性化した。該懸濁液を15分間撹拌し、および次いで還流温度に加熱した。油浴を取り除いた後、tert-ブチルブロモアセテート 17.5 ml (118 mmol)を、該混合物が還流温度で維持されるような速度で滴下した：無色の溶液が得られた。再び加熱した後、該反応物を1時間還流温度で維持した；この時間の最後には、無水(蒸留した)THF 45 ml中の3a 2.3 g (5.45 mmol)の懸濁液を、アルゴン下に該反応物を維持しつつ、添加した。それによって得られた該混合物を還流温度で維持した。1時間後、黄色溶液となった該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液200 mlにて処理し、CH₂Cl₂で抽出した; 該有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、該溶媒を蒸発させ、該粗生成物を、シリカゲル(溶出液の勾配 CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH 98/2)のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物 1.6 g (3.14 mmol、58%)が黄色固体として得られた。
C₂₈H₃₄N₂O₇ (510.6); m.p. (decomp.) = 190℃;
R_f = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 98/2); R_f = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ =511; [M+Na]⁺ = 533; [M-1]^- = 509.
元素分析: 計算値: C 65.88, H 6.67, N 5.49; 実測値 C 66.00, H 6.68, N 5.47.
¹H NMR (CDCl₃) δ＝ 0.90-0.95 (t, 3H, CH₃), 1.38 (s, 9H, t-Bu), 1,93-2,08 (m, 2H, CH₂), 2,8-(2,86-3,08)3,14 (dd, 2H, CH₂), 3.4 (s, 6H, CH₃), 5.06-(5.01-5.13)-5.17 (d, 2H, CH₂), 5.47 (s, 2H, CH₂), 6.24 (s, 1H, CH), 7.47 (s, 1H, CH), 7.64-7.69 (t, 1H, CH_Ar), 7.79-7.84 (t, 1H, CH_Ar), 8.23-8.32 (m, 2H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝ 8.4; 28.2; 34.8; 45.5; 52.0; 53.0; 53.1; 59.1; 82.7; 100.6; 101.0; 124.8; 125.9; 128.0; 128.2; 130.0; 130.4; 130.5; 138.6; 142.4; 148.9; 152.9; 155.2; 162.6; 172.6.

調製５
中間生成物5aの合成
4a 383 mg (0.75 mmol)およびPDC 564 mg (1.5 mmol、2 当量)を無水CH₂Cl₂ 4 mlに懸濁した; それによって得られた混合物を室温で撹拌した。16時間後、該溶媒を蒸発で除き、それによって得られた該粗生成物を、シリカカラム(溶出液: CH₂Cl₂/MeOH 99/1)のクロマトグラフィーで精製し、生成物280 mg (0.55 mmol、74%)を得た。
C₂₈H₃₀N₂O₇ (506.5); m.p. (decomp.) = 210℃;
R_f = 0.64 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)
MS (IS): [M+Na]⁺ = 529; [M-1]^- = 505.

元素分析: 計算値: C 66.40, H 5.93, N 5.53; 実測値 C 66.42, H 5.96, N 5.53.
¹H NMR (CDCl₃) δ＝0.83-0.90 (t, 3H, CH₃), 1.33 (s, 9H, CH₃), 1.97-(2.06-2.15) 2.24 (double multiplet, 2H, CH₂), 2.90-(2.95-3.00) 3.05 (dd, 2H, CH₂), 3.42 (s, 6H, CH₃), 5.58 (s, 2H, CH₂), 6.28 (s, 1H, CH), 7.39 (s, 1H, CH), 7.68-7.76 (t, 1H, CH_Ar), 7.82-7.88 (t, 1H, CH_Ar), 8.23-8.27 (d, 1H, CH_Ar), 8.33-8.37 (d, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝7.6; 28.1; 31.6; 43.8; 52.5; 53.1; 53.2; 82.2; 85.0; 93.8; 100.5; 114.3; 124.9; 126.4; 129.1; 130.5; 130.9; 139.1; 149.4; 151.8; 152.4; 156.2; 167.0; 167.4; 169.9.

実施例1
｛10-[(E)-(ter-ブトキシイミノ)メチル]-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル｝酢酸 (ST2196)
CH₃COOH 1.4 ml中の5a 71 mg (0.14 mmol)の溶液に、tBuONH₂ ^.HCl 44 mg (0.35 mmol、2.5 当量)を添加した; それによって得られた混合物を80℃で撹拌し、16時間遮光した。次いで、CH₃COOH を蒸発により除いた。それによって得られた粗生成物を、遮光下で、シリカカラムのクロマトグラフィー(溶出液の勾配: CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH 85/15)により精製した。生成物 45 mg (0.09 mmol、68%)が得られた。
C₂₆H₂₅N₃O₆ (475.5); m.p. (decomp.) = 228℃;
R_f = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1).
MS (IS): [MH]⁺ = 476; [M+Na]⁺ = 498; [M-1]^- = 474.
元素分析: 計算値: C 65.68, H 5.26, N 8.84; 実測値: C 65.70, H 5.29, N 8.83.
¹H NMR (DMSO-d6) δ= 0.63-0.7 (t, 3H, CH₃), 1.5 (s, 9H, tBu), 2.07-2.17 (m, 2H, CH₂), 2.97-(3.03-3.23) 3.29 (dd, 2H, CH₂), 5.36 (s, 2H, CH₂), 7.64 (s, 1H, CH), 7.73-7.79 (t, 1H, CH_Ar), 7.89-7.96 (t, 1H, CH_Ar), 8.16-8.20 (d, 1H, CH_Ar), 8.60-8.63 (d, 1H, CH_Ar), 9.30 (s, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝7.6; 27.8; 29.9; 31.2; 42.6; 53.1; 81.9; 85.2; 94.2; 114.2; 123.2; 125.8; 127.1; 129.0; 130.8; 130.9; 132.8; 142.2; 149.8; 151.7; 152.7; 156.2; 167.2; 170.1.

実施例2
(10-｛(E)-[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル｝-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)-酢酸 (ST2285)
CH₃COOH 2 ml中の5a 102 mg (0.2 mmol)の溶液に、PhCH_2-ONH₂. HCl 80 mg (0.5 mmol、2.5 当量)を加えた; 該溶液を80℃で撹拌し、16時間遮光した。次いで、CH₃COOHを蒸発により除いた。それによって得られた粗生成物を、遮光下で、シリカカラムのクロマトグラフィー(溶出液の勾配: CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂/MeOH 8/2)で精製した。生成物62 mg (0.12 mmol、61%)を得た。
C₂₉H₂₃N₃O₆ (509.5); m.p. (decomp.) = 188℃;
R_f = 0.53 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1).
MS (IS): [M+Na]⁺ = 532; [M-1]^- = 508.
元素分析: 計算値: C 68.37, H 4.52, N 8.25; 実測値: C 68.41, H 4.50, N 8.27.
¹H NMR (DMSO-d6) δ＝0.64-0.70 (t, 3H, CH₃), 2.05-2.17 (m, 2H, CH₂), 2.84-(2.90-3.12) 3.18 (dd, 2H, CH₂), 5.2 (s, 2H, CH₂), 5.4 (s, 2H, CH₂), 7.36-7,58 (m, 5H, CH_Ar), 7.62 (s, 1H, CH), 7.72-7.78 (t, 1H, CH_Ar), 7.85-7.90 (t, 1H, CH_Ar), 8.12-8.16 (d, 1H, CH_Ar), 8.54-8.58 (d, 1H, CH_Ar), 9.32 (s, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝ 7.0; 30.6; 42.1; 52.6; 77.8; 84.8; 93.6; 113.5; 122.6; 125.2; 126.7; 128.2; 128.5; 128.6; 128.9; 130.2; 130.3; 131.2; 136.0; 143.2; 149.1; 151.0; 152.0; 155.6; 166.9; 169.7; 170.1.

実施例3
R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2127);
CH₃COOH 10 ml中の4a 510 mg (1 mmol)の溶液に、tBuO-NH₂ ^.HCl 314 mg (2.5 mmol、2.5 eq)を加えた; 該溶液を80℃とし16時間遮光した。次いで、CH₃COOHを蒸発により取り除いた。それによって得られた粗生成物をCH₂Cl₂に溶解し、遮光下で維持し、水で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、該溶媒を蒸発させ、該粗生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィーにより遮光下で精製した(溶出液: CH₂Cl₂/ジオキサン 9/1)。固体黄色生成物160 mg (0.35 mmol、34%)を得た。
C₂₆H₂₇N₃O₅ (461,5); m.p. (decomp.) = 284℃;
R_f = 0.4 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 462; [M+Na]⁺ = 484; [M-1]^- = 460.
元素分析: 計算値: C 67.68, H 5.86, N 9.11; 実測値: C 67.65, H 5.88, N 9.13.
¹H NMR (CDCl₃) δ＝ 0.87-1.03 (t, 3H, CH₃), 1.55 (s, 9H, CH3), 1.7-1.9 (broad, 1H, OH), 1.92-2.1 (m, 2H, CH₂), 3.26-(3.32-3.38) 3.44 (dd, 2H, CH₂), 5.13-(5.21-5.36) 5.44 (dd, 2H, CH₂), 5.35-(5.41-5.62) 5.68 (dd, 2H, CH₂), 7,43-7,50 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7,60-7,65 (t, 1H, CH_Ar), 7.88-7.95 (t, 2H, CH), 8.86 (s, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝?8.3; 27.9; 35.8; 42.7; 53.4; 62.4; 73.9; 82; 101.1; 122.9; 123.4; 125.1; 125.5; 128.3; 130.1; 130.4; 132.5; 142.1; 144.7; 149.0; 151.6; 156.4; 160.0; 1716.

円偏光二色性検出器を用いキラルカラムによる(R,S) ST 2127のHPLC分析により、２つのエナンチオマーの分離が示された。

(R,S) ST 2127のエナンチオマーは、以下の条件で、キラルカラムを用いる分離用クロマトグラフィーによるHPLCによって単離した:
カラム : (S,S)-DACH-DNB 5/100;
溶出液: CH₂Cl₂/n-ヘキサン (80/20)+1% MetOH;
流速: 1 ml/min;
T: 22℃;
λ 360 nm UV 検出器

e.e. 99.46%の第一の溶出画分は、＋[α]Dであるカンプトテシンとの類似性によりR立体配置であると特定され、(+) ST2127 = ST2522に相当する。
IC₅₀ = 18 nM ± 0.2 (H460).

e.e. 99.46%の第二の溶出画分は、[α]D = -48.11 ± 0.15 (c = 1.17; CHCl₃-MetOH 4:1)である(-) ST2127 = ST2523に相当する。

−[α]Dであるカンプトテシンとの類似性によりST2523はS立体配置であると特定された。
IC₅₀ = > 200 nM (H460).

実施例4
R,S-7-ベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン (ST2143);
CH₃COOH 10 ml中の4a 510 mg (1 mmol)の溶液に、PhCH₂ONH₂ ^.HCl 400 mg (2.5 mmol)を加えた; 該溶液は遮光下で維持し、80℃で16時間撹拌した。次いで、CH₃COOHを蒸発により除いた。それによって得られた粗生成物を、シリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した(溶出液: CH₂Cl₂/ジオキサン 9/1)。生成物 223 mgが黄色固体として得られた(0.45 mmol、収率 45%)。
C₂₉H₂₅N₃O₅ (495.5); m.p. (decomp.) = 263℃;
R_f = 0.48 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 496; [M+Na]⁺ = 518; [M-1]^- = 494.
元素分析: 計算値: C 70.30, H 5.05, N 8.48; 実測値; C 70.33, H 5.09, N 8.47.
¹H NMR (CDCl₃) δ = 0.95-1.02 (t, 3H, CH₃), 1.99-2.06 (m, 2H, CH₂), 3,04-(3,08-3,18)3,42 (dd, 2H, CH₂), 5,32 (s, 2H, CH₂), 5.42-(5.44-5.63) 5.70 (dd + s, 4H, CH₂ + CH₂), 7.33-7.56 (m, 5H, CH_Ar), 7.63-7.69 (m, 2H, CH + CH_Ar), 7.80-7.84 (t, 1H, CH_Ar), 8.16-8.22 (m, 2H, CH_Ar), 9.10 (s, 1H, CH).
¹³C NMR (CDCl₃) δ＝8.4; 36.5; 42.6; 52.9; 62.2; 73.6; 78.1; 101.1; 123.0; 123.1; 125.3; 126.2; 128.3; 128.5; 128.8; 129.1; 130.3; 130.4; 131.4; 136.5; 144.0; 144.4; 149.2; 152.5; 156.4; 159.7; 172.1.

実施例5
Ter-ブチルエステル of (3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6, 7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸 (ST2084)
無水CH₂Cl₂ 10ml中の4b 1 g (2.3 mmol)の溶液に、PDC 1.73 g (4.6 mmol、2 当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。その時間の最後に、該反応物を乾燥させ、シリカカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶出液: CH₂Cl₂/MeOH 95/5)。生成物 726 mg (1.68 mmol、73%)が黄色固体として得られた。
C₂₅H₂₄N₂O₅ (432.5); m.p. (decomp.) = 190℃;
R_f = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 432; [M+Na]⁺ = 455.
元素分析: 計算値: C 69.44, H 5.56, N 6.48; 実測値: C 69.46, H 5.55, N 6.51.
¹H NMR (CDCl₃) δ＝ 0.83-0.88 (t, 3H, CH₃), 1.35 (s, 9H, t-Bu), 1.95-2.27 (m(double multiplet), 2H, CH₂), 2.91-(2.96-3.01) 3.06 (dd, 2H, CH₂), 5.38 (s, 2H, CH₂), 7.36 (s, 1H, CH), 7.68-7.75 (t, 1H, CH_Ar), 7.83-7.90 (t, 1H, CH_Ar), 7.97-8.00 (d, 1H, CH_Ar), 8.22-8.25 (d, 1H, CH_Ar), 8.46 (s, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ = 7.5; 28.1; 31.6; 43.7; 50.6; 82.2; 85.2; 94.0; 114.3; 128.5; 128.9; 130.1; 131.2; 131.7; 149.3; 151.8; 153.0; 167.4; 170.2.

実施例6
(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸 (ST2085)
EM 21/2 110 mg (0.25 mmol)をCH₂Cl₂/TFAの1:1混合物1.5 mlに溶解した。該混合物を室温で16時間混合した。次いで、該溶媒を乾燥させて蒸発させ、黄色固体として生成物94 mgを得た(0.25 mmol、定量的収量(quantitative yield))。
C₂₁H₁₆N₂O₅ (376.4); m.p. (decomp.) = 242℃;
R_f = 0.25 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5).
MS (IS): [MH]⁺ = 377; [M+Na]⁺ = 399; [M-1]^- = 375.
元素分析: 計算値: C 67.02, H 4.26, N 7.45; 実測値 C 67.05, H 4.28, N 7.49.
¹H NMR (DMSO-d6) δ＝ 0.64-0.70 (t, 3H, CH₃), 2.03-2.16 (m, 2H, CH₂), 3.05-(3.10-3.30) 3.35 (dd, 2H, CH₂), 4.00-4.75 (broad, 1H, OH), 5.33 (s, 2H, CH₂), 7.65 (s, 1H, CH), 7.73-7.78 (t, 1H, CH_Ar), 7.84-7.90 (t, 1H, CH_Ar), 8.15-8.18 (d, 2H, CH_Ar), 8.73 (d, 1H, CH_Ar).
¹³C NMR (CDCl₃) δ = 7.7; 31.2; 41.6; 51.5; 85.3; 94.5; 113.5; 129.0; 129.1; 129.4; 129.8; 131.4; 131.9; 132.6; 148.8; 152.5; 153.5; 156.0; 167.4; 170.5; 170.6.

Claims

式(I)または式(II)

[式中、
R₁は水素または-C(R₅)=N-O-R₄基である、ここで、R₄は水素、または直鎖状または分枝状のC₁-C₅ アルキルまたはC₁-C₅ アルケニル基、またはC₃-C₁₀ シクロアルキル基、または直鎖状または分枝状の(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル基、またはC₆-C₁₄ アリール基、または直鎖状または分枝状の(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキル基、または複素環基または直鎖状または分枝状のヘテロシクロ-(C₁-C₅)アルキル基である、該複素環基は窒素原子(所望により(C₁-C₅)アルキル基で置換されている)、および／または酸素原子および／または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール-アルキル、複素環またはヘテロシクロ-アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C₁-C₅ アルキル、C₁-C₅ アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR₆R₇基(R₆およびR₇は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキル、-COOH基またはその医薬的に許容されるエステルのうちの１つである)、または-CONR₈R₉基(R₈およびR₉は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状の(C₁-C₅)アルキルである)からなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
R₄は(C₆-C₁₀)アロイルまたは(C₆-C₁₀)アリールスルホニル残基であり、該残基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状の C₁-C₅ アルキル、直鎖状または分枝状の C₁-C₅ アルコキシ、フェニル、シアノ、ニトロ、-NR₁₀R₁₁(R₁₀およびR₁₁は同一でも、異なっていてもよく、水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキルである)から選択される１以上の基で置換されていてもよい、または
R₄はポリアミノアルキル残基である、または
R₄ はグリコシル残基である、
R₅は水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルキル、直鎖状または分枝状のC₁-C₅ アルケニル、C₃-C₁₀シクロアルキル、直鎖状または分枝状の(C₃-C₁₀)シクロアルキル-(C₁-C₅)アルキル、C₆-C₁₄アリール、直鎖状または分枝状の(C₆-C₁₄)アリール-(C₁-C₅)アルキルである、
R₂およびR₃は同一でも、異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、直鎖状または分枝状のC₁-C₅アルコキシである、
n = 1 または 2、
Zは水素、直鎖状または分枝状のC₁-C₄ アルキルから選択される]
の化合物、そのN₁-オキシド、ラセミ混合物、各エナンチオマー、各ジアステレオマー、それらの混合物、およびそれらの医薬的に許容される塩、
但し、式(I)において、R₁、R₂ および R₃は同時に水素にはなり得ない。
式(I)においてnが1である、請求項１の化合物。
式(II)においてnが1である、請求項１の化合物。
−R,S-7-メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-エトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-イソプロポキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-メチルブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-ヒドロキシブトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-トリフェニルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-カルボキシメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-アミノエトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(N,N-ジメチルアミノエトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-アリルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロヘキシルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロヘキシルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロオクチルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-シクロオクチルメトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(ベンジルオキシ)イミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-ベンジルオキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-t-ブトキシ)イミノエチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-ニトロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-メチルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ペンタフルオロベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-p-フェニルベンジルオキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2,4-ジフルオロベンジルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-t-ブチルフェニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-アダマンチルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(1-アダマンチルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-ナフタレニルオキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(9-アントラセニルメトキシ)イミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(6-ウラシル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(4-ピリジル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-(2-チエニル)メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-[(N-メチル)-3-ピペリジニル]メトキシイミノメチル-ホモカンプトテシン;
−R,S-7-ヒドロキシイミノフェニルメチル-ホモカンプトテシン
からなる群から選択される、請求項２の化合物。
−｛10-[(E)-(ter-ブトキシイミノ)メチル]-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル｝酢酸
−(10-｛(E)-[(ベンジルオキシ)イミノ]メチル｝-3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸
−(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]
−インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸
−(3-エチル-1,13-ジオキソ-11,13-ジヒドロ-1H,3H-フロ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3-イル)酢酸のter-ブチルエステル
からなる群から選択される、請求項３の化合物。
R₁が水素であり、R₂ およびR₃ が上記定義の通りである、請求項１の式(I)の化合物の作成方法であって、
a)所望により、目的とされるR₂およびR₃で置換されていてもよいカンプトテシンの19位のケト基の還元、19,20-ジヒドロキシ-誘導体が得られる、
b)ステップa)で得られた該誘導体の、過ヨウ素酸および酢酸による処理、E環の開環を生じる、
c)ステップb)で得られた該誘導体でのReformatsky反応、
d)E環の形成、ここでnは1または2である、
を含む該方法。
R₁が-C(R₅)=N-O-R₄ 基であり、R₂、R₃、R₄ および R₅ が上記定義の通りである、請求項１の式(I)の化合物の作成方法であって、
a)所望により、目的とされるR₂およびR₃で置換されていてもよいカンプトテシンの、7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンへの変換、
b)7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンの19位のケト基の還元、19,20-ジヒドロキシ誘導体が得られる、
c)ステップb)で得られた該誘導体の、過ヨウ素酸および酢酸による処理、E環の開環を生じる、
d)ステップc)で得られた該誘導体でのReformatsky反応、
e)ステップd)で得られた該化合物の、式R₄ONH₂オキシムによる処理、および同時のE環形成、ここでnは1または2である、
を含む該方法。
R₁が水素であり、R₂ およびR₃ が上記定義の通りである、請求項１の式(II)の化合物の作成方法であって、
a)所望により、目的とされるR₂およびR₃で置換されていてもよいカンプトテシンの19位のケト基の還元、19,20-ジヒドロキシ誘導体が得られる、
b)ステップa)で得られた該誘導体の、過ヨウ素酸および酢酸による処理、E環の開環を生じる、
c)ステップb)で得られた該誘導体でのReformatsky反応、
d)ステップc)で得られた該誘導体の、PDCによる処理、E環の形成を伴う、および望ましいならば、
e)Z基の、水素への変換、
を含む該方法。
R₁が-C(R₅)=N-O-R₄ 基であり、R₂、R₃、R₄ および R₅ が上記定義の通りである、請求項１の式(II)の化合物の作成方法であって、
a)所望により、目的とされるR₂およびR₃で置換されていてもよいカンプトテシンの、7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンへの変換、
b)所望により、目的とされるR₂およびR₃で置換されていてもよい7-(ジ-メトキシメチル)カンプトテシンの19位のケト基の還元、19,20-ジヒドロキシ誘導体が得られる、
c)ステップb)で得られた該誘導体の、過ヨウ素酸および酢酸による処理、E環の開環を生じる、
c)ステップc)で得られた該誘導体でのReformatsky反応、
d)ステップc)で得られた該誘導体の、PDCによる処理、E環の形成を伴う、
e)ステップd)で得られた該化合物の、式R₄ONH₂のオキシムによる処理、および望ましいならば、
f)Z基の、水素への変換、
を含む該方法。
7-(ジメトキシメチル)カンプトテシン。
請求項７および９の方法における、中間生成物としての7-(ジメトキシメチル)カンプトテシンの使用。
医薬としての、請求項１−５の何れかの化合物。
請求項１-５のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
所望により、他の有効成分と組合せてもよい請求項１-５のうちの少なくとも１つの化合物の治療有効量を医薬的に許容されるビヒクルおよび賦形剤との混合物として含む医薬組成物。
該他の有効成分が抗癌剤である、請求項１４の医薬組成物。
トポイソメラーゼI阻害作用を有する医薬を作成するための、請求項１-５の化合物の使用。
腫瘍の治療に有用な医薬の作成のための、請求項１６の使用。
寄生虫性またはウイルス性感染の治療に有用な医薬の作成のための、請求項１６の使用。