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KR20050024302A - Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도 - Google Patents

Ｒａｒ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도 Download PDF

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KR20050024302A
KR20050024302A KR10-2004-7019498A KR20047019498A KR20050024302A KR 20050024302 A KR20050024302 A KR 20050024302A KR 20047019498 A KR20047019498 A KR 20047019498A KR 20050024302 A KR20050024302 A KR 20050024302A
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KR
South Korea
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benzoic acid
hydroxy
tetrahydro
tert
tetramethyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2004-7019498A
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English (en)
Inventor
띠보 비아다띠
파스칼 꼴레뜨
Original Assignee
갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨. filed Critical 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트,에스.엔.씨.
Priority to KR10-2004-7019498A priority Critical patent/KR20050024302A/ko
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Abstract

하기 화학식 (I)에 해당하는 신규 비아릴 화합물: 및 이를 제조하는 방법, 및 인간 또는 동물 의약품으로 사용하기 위한 약학 조성물, 또는 선택적으로 화장용 조성물에서의 그 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

ＲＡＲ 수용체의 저해제인 신규 리간드, 이의 제조 방법 및 인간 의약품 및 화장품에 있어서의 그 용도 {NOVEL LIGANDS THAT ARE INHIBITORS OF THE RAR RECEPTORS, PROCESS FOR PREPARING THEM AND USE THEREOF IN HUMAN MEDICINE AND IN COSMETICS}
본 발명은 신규하고 유용한 산업 제품으로서의 비아릴 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이를 제조하기 위한 방법 및 인간 또는 동물용 의약품에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 화장용 조성물에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.
레티노이드 유형 (비타민 A 및 그의 유도체)의 활성을 갖는 화합물이 세포 분화 및 증식 과정에서 활성을 갖는 것으로 문헌에 널리 기재되어 있다. 상기 특성은 이러한 류의 화합물이 수많은 질병, 특히, 피부병 및 암의 치료 및 예방에 있어서 거대한 잠재성을 갖도록 한다. 레티노이드의 많은 생물학적 효과는, 리간드 의존 유전자를 전사하기 위한 인자인, 핵의 레틴산 수용체 (RAR) 조정에 의해 매개된다.
RAR 수용체는 레티노이드 X 수용체 (RXR 로 공지된)를 갖는 헤테로다이머 (heterodimer)의 형태로, RAR 요소 (RARE) 반응 요소로 공지된 DNA 서열 요소에 결합하여 전사를 활성화시킨다.
인간 RAR 의 3 개의 하부유형이 확인되었고 하기와 같이 기술된다: RARα, RARβ및 RARγ.
선행 기술에는 RAR 유형의 수용체에 억제 활성을 갖는 다수의 화학적 화합물이 포함된다. 선행 기술 중 더욱 특히 언급될 수 있는 문헌은, 헤테로에티닐렌화 화합물을 기재하고 있는 특허 EP 0,986,537, 방향족 핵 (nuclei)이 프로피닐렌 또는 알레닐렌 2 가 라디칼에 연결된 2 방향족 (biaromatic) 화합물을 기재하고 있는 특허 US 6,103,762, 3 방향족 (triaromatic) 화합물을 기재하고 있는 특허 US 6,150,413, 다중고리형 (polycyclic) 방향족 화합물을 기재하고 있는 특허 US 5,723,499 및 스틸벤 화합물을 기재하고 있는 특허 US 6,214,878 이다. 특허 US 6,218,128 그 자체는 2 고리 또는 3 고리 분자의 군을 기재하고 있다.
본 출원인은 레틴산 수용체를 억제하는 신규한 비아릴 화합물을 발명하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)에 상응하는 비아릴 화합물 및 그의 광학적 이성체, 염 또는 약학적으로 허용가능한 염기를 사용하여 수득되는 염, 및 또한 상기 화학식 (I)의 화합물들의 혼합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중:
- R1 은 하기 화학식 (a) 내지 (c) 의 라디칼을 나타내고:
[화학식 a]
[화학식 b]
[화학식 c]
(R5 및 R6 은 하기에 제시된 의미를 갖는다),
- 동일하거나 상이할 수 있는 라디칼 R2 및 R3 각각은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 라디칼 -OR7 또는 라디칼 -NR8R9 (R7, R8 및 R9 는 하기에 제시된 의미를 갖는다)를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 는 함께, 탄소수 1 내지 3 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼로 임의 치환되는 6 원 고리를 형성하고,
- R4 는 아릴 라디칼 또는 헤테로고리형 라디칼을 나타내고,
- X 는 -CR10R11, -C=O 또는 -C=N-OR12 (R10, R11 및 R12 는 하기에 제시된 의미를 갖는다)를 나타내고,
- R5 는 히드록실, 알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
- R6 은 하기로부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
[화학식 i]
[화학식 ii]
(R13 및 R14 는 하기에 제시된 의미를 갖는다),
- R7 은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐 또는 디알킬아미노 또는 알콕시 라디칼로 임의 치환되는 벤질 라디칼을 나타내고,
- 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R8 및 R9 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼을 나타내고,
- R10 는 수소 원자 또는 -OH 라디칼을 나타내고,
- 동일하거나 상이할 수 있는 R11 및 R12 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고
- R13 은 히드록실, 알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고,
- R14 는 수소 원자, 히드록실 라디칼 또는 아미노 라디칼을 나타낸다].
본 발명에 따른 화합물이 염의 형태인 경우, 이는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염이 바람직하고, 또는 선택적으로는 아연 염 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 따르면:
"탄소수 1 내지 6 인 알킬 라디칼"이란 표현은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미한다.
"할로겐 원자"라는 용어는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
"알콕시 라디칼"이란 용어는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼로 치환된 산소 원자, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시 라디칼을 의미한다.
"아릴 라디칼"이란 용어는 하나 이상의 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 모노알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼 또는 할로겐으로 임의 치환된 페닐 라디칼을 의미한다.
"모노알킬아미노 라디칼"이란 용어는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼로 치환된 아미노 라디칼을 의미한다.
"디알킬아미노 라디칼"은 탄소수 1 내지 6 인, 동일하거나 상이할 수 있는, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼로 이중 치환된 아미노 라디칼을 의미한다.
"헤테로고리형 라디칼"이란 용어는 황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자가 개입된 탄소수 5 내지 8 의 탄소 기재 고리, 바람직하게는 알킬 또는 알킬기의 탄소수가 1 내지 4 인 알킬카르바메이트로 n-치환된 피리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 테트라히드로피리딘을 의미한다.
상기 화학식 (I)에 해당하는 화합물 중, 단독 또는 혼합물로서 하기의 것이 언급될 수 있다:
4-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
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4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
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2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
4-{(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
6-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메타노일]나프탈렌-2-카르복실산,
6-[1-히드록시-1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]나프탈렌-2-카르복실산,
6-{1-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]메타노일}나프탈렌-2-카르복실산,
6-{1-히드록시-1-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]메틸}나프탈렌-2-카르복실산,
4-[(E)-3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
4-{3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[3-(5-tert-부틸)-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-{3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-{3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-{3-[3-tert-부틸-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-[6-(벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-(E)-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-(E)-3-[6-벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-(5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-[3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-{3-[(6-벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-[3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-[6-(벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-(5,4'-디-tert-부틸-6-이소부틸아미노-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-(5,4'-디-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-[6-벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-[(E)-3-[5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-{(E)-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-[3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-{3-[6-(벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-[3-(5,4'-디-tert-부틸-6-이소부틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-{3-[5,4'-디-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-{(E)-3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
4-{(E)-3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
4-{3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
4-[3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
6-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]니코틴산,
6-{3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}니코틴산,
6-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
6-[3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
6-[3-(6-벤질옥시-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
6-[1-히드록시이미노-1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-2-나프탈렌카르복실산,
6-[1-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-히드록시이미노메틸-2-나프탈렌카르복실산,
6-[1-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-1-히드록시이미노메틸]나프탈렌카르복실산 또는
6-[1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-1-히드록시이미노메틸]나프탈렌카르복실산.
본 발명에 따르면, 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같은 것이다:
- R1 이 (a) 또는 (b) 를 나타내고,
- X 가 라디칼 CR10R11 을 나타낸다.
또한, 본 발명의 주제는 특히 도 1 에 제시된 반응 개요도에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 6 내지 11 화합물 제조의 일반 기술을 하기에 제공한다.
R = OR' 인 경우에 화합물 4 는, R2 = OR2' 인 경우 오르토-요오드화 및 O-알킬화에 의해서 화합물 1 로부터 (X = I), R2 = NR'R" 인 경우 오르토-요오드화에 의해 화합물 2 로부터 (X = I), 및 부틸리튬을 사용하여 리티에이션 (lithiation) 시키고, 이어서, 포르밀화시킨 후에 화합물 3 의 브로마이드를 산 또는 알데히드로 전환시키고, 상응하는 에스테르 또는 알데히드의 페놀 관능기 상에 트리플루오로메탄술포닐을 형성시키는 것에 의해 화합물 3 으로부터 (X = OTf) 수득될 수 있다.
R = Br 인 경우에, 화합물 4 는 O-알킬화 또는 이중 N-알킬화에 의해 화합물 3 으로부터 수득된다. 중간체 5 는, 예를 들면, 전이 금속 착물, 예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀팔라듐)으로 촉매되는, 제 2 주석 유도체 또는 방향족 보론산과의 스즈끼 (Suzuki), 스틸레 (Stille) 또는 버크왈트 (Buchwald) 커플링 각각에 의해 화합물 4 의 요오드 관능기 (X = I) 또는 화합물 4 의 트리플루오로메탄술포닐 관능기 (X = OTf)으로부터 제조된다.
R = COOR' 인 화합물 5 는 사포닌화에 의해 산으로 전환된 후, 메틸리튬과의 반응에 의해 메틸 케톤으로 전환될 수 있고; 상기와 같이 하여 R = COMe 인 화합물 5 가 수득된다.
구조식 5 의 화합물이 수득되는 경우, 화합물 6 내지 11 이 하기 방식으로 수득된다:
화합물 6 은 에스테르 5 에 상응하는 산을 형성하고, 이어서, 예를 들면, 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 상기 산을 그의 산 클로라이드로 전환시켜 수득될 수 있다. 이어서, 상기 산 클로라이드를, 전이 금속 기재 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀팔라듐)의 존재 하에서, 나프틸아연 유형의 유기금속성 유도체 또는 나프토 보론산과 커플링시킬 수 있다. 구조식 6 의 화합물의 전구체는 일반적으로 에스테르 형태로 수득되고: 구조식 6 의 산은, 예를 들면, 나트륨 히드록시드와의 반응에 의해 사포닌화시켜 수득될 수 있다.
화합물 7 은 칼륨 히드록시드의 존재 하에서 상응하는 방향족 알데히드와 화합물 7 의 메틸 케톤을 반응시켜 칼콘 (chalcone) 결합을 형성하여 제조될 수 있다.
구조식 8 의 화합물은 알데히드 7 로부터, 예를 들면, 에티닐마그네슘 브로마이드와의 반응에 의해 프로파르길 음이온을 첨가하여 프로파르길 알코올 관능기를 생성한 후, 구리 염 및 예를 들면 테트라키스 (트리페닐포스핀팔라듐)와 같은 전이 금속 착물 기재 촉매의 존재 하에서, 예를 들면 4-요오드벤조산과 같은 방향족 할라이드와의 소노가시라 (Sonogashira) 커플링에 의해 제조될 수 있다.
구조식 9 의 화합물은 구조식 6 의 화합물로부터, 예를 들면, 카르보닐 관능기를 환원 또는 알킬화 (R3, R4 는 각각 OH, H 또는 알킬이다)시킨 후에, 또는 선택적으로는, 환원에 이어 카르보닐 관능기를 탈히드록실화 (R3, R4 = H, H), 또는 아세탈화 (R3, R4 = OR, OR)시키거나, 또는 상응하는 알콕실아민 또는 히드록실과 반응시켜 화합물 6 의 카르보닐 관능기 상에서 옥심을 형성하여 수득될 수 있다.
구조식 10 의 화합물은 구조식 7 화합물로부터, 예를 들면, 나트륨 보로히드라이드 또는 알킬마그네슘 할라이드와 반응시켜 카르보닐 관능기를 환원 또는 알킬화시킨 후에 수득될 수 있다 (R3, R4 는 각각 OH, H 또는 알킬이다).
구조식 11의 화합물은 구조식 8 의 화합물로부터, 예를 들면, 망간 옥시드와 반응시킨 후에 벤질 알코올을 케톤으로 산화시키거나 (R3, R4 = C=O), 또는 산화시킨 후에 상응하는 알콕실아민 또는 히드록실과 반응시켜 화합물 8 의 카르보닐 관능기 상에 옥심을 형성하거나 (R3, R4 = C=N-OR), 또는 예를 들면, 붕소 트리플루오라이드 존재 하에 트리에틸실란과 반응시켜 벤질 알코올 관능기를 탈히드록실화시키거나 (R3, R4 = H, H), 또는 산화시키고 아세탈을 형성하거나 (R3, R 4 = OAlk, OAlk), 또는 산화시키고, 예를 들면, 알킬마그네슘 할라이드를 첨가하여 카르보닐 관능기를 알킬화시키거나 (R3, R4 = 알킬, OH), 또는 화합물 8 의 알코올 관능기를 알킬화시켜 (R3, R4 = OAlk, H) 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 RAR-유형 수용체에 대해 저해성을 갖는다. 상기 RAR 수용체 저해 활성은 해리 상수 Kdapp (외관(apparent)) 및 IC50 (기준 아고니스트 활성의 50% 를 억제하는 농도)를 사용하여 전이활성 시험에서 측정된다.
본 발명에 따르면, "RAR-유형 수용체 억제제"란 표현은 실시예 10 에 기재된 바와 같은 전이활성 시험에서 하나 이상의 RAR 하부 유형에 대하여 해리 상수 Kdapp 가 1 ㎛ 이하이고 IC50 값이 100 nM 이하인 임의의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하나 이상의 RAR 하부 유형에 대하여 해리 상수 Kdapp 가 500 nM 이하, 유리하게는 100 nM 이하이다.
본 발명의 주제는 또한 의약품으로서의 전술한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기의 치료 분야에 특히 적합하다:
1) 세포 분화 및 증식에 관한 각질화 장애 (keratinization disorder) 와 관련된 피부병 증상의 치료, 특히 보통 여드름, 면포, 다형핵백혈구, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 및 2 차 여드름, 예컨대, 일광 여드름, 약물 관련 여드름 또는 직업성 여드름 치료;
2) 다른 유형의 각질화 장애, 특히, 비늘증, 비늘증모양 상태, 다리어 (Darier) 병, 손발바닥각질피부증, 백반증 및 백반증모양 상태, 및 피부 또는 점막 (볼) 태선 치료;
3) 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기 소인를 갖는 다른 피부병 증상, 특히, 피부, 점액 또는 손발톱 건선 같은 모든 형태의 건선, 및 건선성 류마티즘, 또는 피부 아토피, 예컨대, 습진, 또는 호흡 아토피, 또는 선택적으로는 치은비대증 치료;
4) 양성 또는 악성, 및 바이러스 기원 또는 바이러스 기원이 아닌 모든 피부 또는 표피 증식, 예컨대, 보통사마귀, 편평사마귀 및 사마귀 모양 표피형성이상, 입안꽃유두종증, T 림프종, 및 특히 바소세포성 (basocellular) 및 스피노세포성 (spinocellular) 상피종의 경우와 같이 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식, 및 또한 임의의 피부 전암성 병변, 예컨대, 각질가시세포종 치료;
5) 다른 피부 장애, 예컨대, 면역 피부병, 예컨대, 홍반성 루푸스, 면역 물집 질환 및 콜라겐 질환, 예컨대, 피부경화증 치료;
6) 면역학적 소인을 갖는 피부 또는 일반적 증상 치료;
7) 특정 안과 장애, 특히 각막병증 치료,
8) 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 표피 및/또는 진피 아트로피, 또는 임의의 다른 형태의 피부 아트로피 징후의 예방 또는 치료,
9) 바이러스 기원의 임의의 피부 또는 일반 증상 치료,
10) UV 조사에 노출되어 유발되는 피부 장애의 치료, 및 또한 광유발 또는 생활 노화 (chronological ageing)와 같은 피부 노화의 회복 또는 제거, 또는 색소침착 및 광선각화증, 또는 생활 노화 또는 광선 노화와 연관된 임의의 병변, 예컨대, 건조증 의 감소;
11) 피지 기능 장애, 예컨대, 여드름의 과다지루 또는 단순지루의 제거;
12) 반흔형성 장애의 예방 또는 치료, 또는 살트임 흔적 (stretch mark)의 예방 또는 회복, 또는 선택적으로 반흔형성 촉진,
13) 색소침착 장애, 예컨대, 과다색소침착, 기미, 과소색소침착 또는 백반증의 치료;
14) 지질 대사 증상, 예컨대, 비만, 고지질혈증, 또는 인슐린-비의존 당뇨병의 치료;
15) 염증성 증상, 예컨대, 관절염 치료;
16) 암 또는 전암 상태의 치료 또는 예방;
17) 각종 기원의 탈모, 특히, 화학요법 또는 방사선에 의해 유발되는 탈모의 예방 또는 치료;
18) 면역계 장애, 예컨대, 천식, 유형 I 당 당뇨병, 면역계의 다중 경화증 또는 다른 선택적 기능장애의 치료; 및
19) 심장혈관계 증상, 예컨대, 세동맥경화증 또는 고혈압 치료.
본 발명의 주제는 또한 약리학적으로 허용가능한 매질 중에 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 주제는 특히 전술한 증상의 치료용으로 의도된 신규한 약물 조성물이고, 이는 상기 조성물용으로 선택된 투여 양식과 상용성인 약학적으로 허용가능한 지지체 중에 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 그의 광학적 이성체 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 소화관내로, 비경구적으로, 국부적으로 또는 안구로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 바람직하게는 국부적 적용에 적합한 형태로 포장된다.
소화관 경로를 통하여는, 상기 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당제 (dragee), 시럽, 현탁액, 용액, 분말, 과립, 에멀션, 마이크로구 (microsphere) 또는 나노구 (nanosphere)의 현탁액, 또는 방출을 제어할 수 있는 지질 또는 중합체 소포체 (vesicle) 형태일 수 있다. 비경구적 경로를 통하여는, 상기 조성물은 주입액 또는 주사액용 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 100 mg 의 일일 복용량으로 1 내지 3 회 복용으로 투여된다.
상기 화합물은 일반적으로 조성물 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 전신적으로 사용된다.
국부적 경로를 통하여는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 더욱 특히는 피부 및 점막 치료용으로 의도되고, 액체, 페이스트 (paste) 또는 고체 형태, 더욱 특히는 연고, 크림, 밀크 (milk), 포마드 (pomade), 분말, 주입 패드, 신데트 (syndet), 용액, 겔, 스프레이, 무스, 현탁액, 스틱 (stick), 샴프 또는 세척 기재 (base) 형태일 수 있다. 이는 또한 마이크로구 또는 나노구 현탁액, 또는 방출을 제어할 수 있는 지질 또는 중합체 소포체 또는 겔화된 또는 중합체 패치 (patch) 형태일 수 있다.
상기 화합물은 일반적으로 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 농도로 국부적으로 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 또한 화장품, 특히, 신체 및 모발 위생, 특히 여드름 취향성 피부 치료, 모발 재생 촉진 또는 모발 손실 제한, 피부 또는 모발의 유지성 외양 제거, 태양빛의 해로운 측면으로부터의 보호 또는 약리학적 건조 피부 치료, 및 광유발된 또는 생활 노화의 예방 및/또는 제거에 사용된다.
상기와 같이, 본 발명의 주제는 화장용으로 수용가능한 지지체 중에 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이다.
또한, 본 발명의 주제는 노화 및/또는 건조 피부 징후의 예방 및/또는 치료용으로서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도이다.
또한, 본 발명의 주제는 신체 또는 모발 위생용으로서의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물의 화장 용도이다.
화장용으로 허용가능한 지지체 중에 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성체, 또는 그의 염을 함유하는 본 발명에 따른 화장 조성물은 특히 크림, 밀크, 겔, 마이크로구 또는 나노구의 현탁액, 지질 또는 중합체 소포체, 주입 패드, 용액, 스프레이, 무스, 스틱, 비누, 샴푸 또는 세척 기재 형태일 수 있다.
화장용 조성물 중 화학식 (I)의 화합물의 농도는 바람직하게는 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 3 중량% 이다.
전술한 바와 같은 약학적 및 화장용 조성물은 또한 불활성 첨가제, 또는 약학 조성물에 관해서는 약동학적 활성 첨가제, 또는 상기 첨가제의 배합물, 특히:
- 습윤제;
- 풍미 증진제;
- 보존제, 예컨대, 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 수분 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조정제;
- 에멀션화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제;
- 산화 방지제, 예컨대, α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 수퍼옥시드 (superoxide) 디스뮤타아제, 유비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트화제;
- 탈색제, 예컨대, 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산;
- 연화제 (emollient);
- 보습제, 예를 들면, 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 또는 우레아;
- 지루 방지제 또는 여드름 방지제, 예컨대, S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 그들의 염 또는 그들의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드;
- 항생제, 예를 들면, 에리트로마이신 및 그의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신 및 그의 에스테르, 및 테트라시클린;
- 항진균제, 예컨대, 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리돈;
- 모발 재생 촉진제, 예를 들면, 미녹시딜 (Minoxidil) (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체, 디아족시드 (Diazoxide) (7-클로로 3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (Phenytoin) (5,4-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온);
- 비스테로이드성 항염증제;
- 카로테노이드, 특히 β-카로텐;
- 항건선제, 예컨대, 안트랄린 및 그의 유도체;
- 에이코사-5,8,11,14-테트라인산 (tetraynoic acid) 및 에이코사-5,8,11-트리인산 (triynoic acid), 및 그들의 에스테르 및 아미드;
- 레티노이드, 즉, 천연 또는 합성 RAR 또는 RXR 수용체 리간드;
- 코르티코스테로이드 또는 에스트로겐;
- α-히드록시산 및 α-케토산, 또는 그들의 유도체, 예컨대, 락트산, 말산, 시트르산, 글로콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 및 또한 그들의 염, 아미드 또는 에스테르, 또는 β-히드록시 산 또는 그의 유도체, 예컨대, 살리실산 및 그의 염, 아미드 또는 에스테르;
- 이온-통로 차단제 (ion-channel blocker), 예컨대, 칼륨-통로 차단제를 함유할 수 있거나;
- 또는 선택적으로는, 더욱 특히 약학 조성물에 대하여, 면역계를 방해하는 것으로 공지된 의약품 (예를 들면, 시클로스포린, FK 506, 클루코코르티코이드, 모노클로날 항체, 시토킨 또는 성장 인자 등)과 배합하여 함유할 수 있다.
물론, 당업자는 고안된 첨가에 의해 본 발명에 본질적으로 부여되는 이로운 특성이 악형향을 받거나 또는 실질적으로 악영향을 받지 않도록 상기 조성물에 첨가되는 임의 화합물(들)을 주의깊게 선택할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 활성 화합물의 제조예, 생물학적 활성 결과 및 또한 상기 화합물에 기반을 둔 각종 구체화된 제형이 제한적 성격이 아닌 설명을 위해 이제 제공될 것이다.
실시예 1 - 4-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산
a. 3-tert-부틸-4-히드록시-5-요오드벤조산
20 g (103 mmol) 의 3-tert-부틸-4-히드록시벤조산을 400 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 4.12 g (103 mmol) 의 나트륨 히드록시드 및 15.4 g (103 mmol) 의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각시키고, 234 g (113 mmol) 의 3.6 % 차아염소산나트륨을 서서히 첨가하였다. 상기 매질을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 티오술페이트 용액으로 처리하였다. 수상을 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 담황색 고체 (m = 24.7 g; 수율 = 75%; m.p. = 178 ℃)를 수득하였다.
b. 메틸 3-tert-부틸-4-히드록시-5-요오드벤조에이트
24.7 g (77 mmol) 의 3-tert-부틸-4-히드록시-5-요오드벤조산을 500 mL 의 메탄올 및 50 mL 의 THF 에 용해시켰다. 5 mL 의 진한 황산을 첨가하고, 반응 매질을 18 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 매질을 감압 하에서 농축한 후, 디클로로메탄/물 혼합물 중에 희석시켰다. 유기상을 물로 세척한 후, 감압 하에 농축시켰다. 황색 고체 (m = 24.1 g; 수율 = 94%; m.p. = 67 ℃)를 수득하였다.
c. 메틸 4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-요오드벤조에이트
24.1 g (72 mmol) 의 메틸 3-tert-부틸-4-히드록시-5-요오드벤조에이트를 200 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 3.47 g (86 mmol) 의 60 % 나트륨 히드라이드를 서서히 첨가하고, 상기 반응 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 9.4 mL (79 mmol) 의 벤질 브로마이드를 첨가하고, 상기 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 가수분해하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기상을 물로 3 회 세척한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 98 헵탄/2 에틸 아세테이트). 황색 오일 (m = 24.3 g; 수율 = 80%)을 수득하였다.
d. 메틸 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트
12 g (28 mmol) 의 메틸 4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-요오드벤조에이트를 5.8 g (42 mmol) 의 4-메틸벤젠붕산 및 12.7 g (84 mmol) 의 세슘 플루오라이드와 함께 400 mL 의 디옥산 중에 용해시켰다. 상기 반응 매질을 질소 흐름으로 15 분간 탈기시킨 후, 1.7 g (1.4 mmol) 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 매질을 4 시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고, 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제시켰다 (용출액: 98 헵탄/2 에틸 아세테이트): 무색 오일 (m = 9 g, 수율 = 83%)을 수득하였다.
e. 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르브알데히드
1 g (2.6 mmol) 의 메틸 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트를 40 mL 의 무수 에틸 에테르에 용해시키고, 상기 매질을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 130 mg (3.3 mmol) 의 리튬 알루미늄 히드라이드를 첨가하고, 상기 반응 매질을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 130 ㎕ 의 물, 130 ㎕ 의 15% 나트륨 히드록시드 용액 및 400 ㎕ 의 물을 순차적으로 첨가하여 가수분해시켰다. 반응 매질을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 잔류물을 30 mL 의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2 g (23 mmol) 의 망간 디옥시드를 첨가하였다. 매질을 5 시간 동안 환류시키고, 셀라이트 (Celite)를 통하여 여과시켰다. 황색 오일 (m = 780 mg; 수율 = 85%)을 수득하였다.
f. 1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)프롭-2-인-1-올
780 mg (2.2 mmol)의 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르브알데히드를 50 mL 의 THF 에 용해시키고, 상기 반응 매질을 0 ℃ 로 냉각하였다. 5.7 mL (2.8 mmol)의 0.5 M 에티닐마그네슘 브로마이드 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 매질을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 처리하였다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 9 헵탄/1 에틸 아세테이트). 황색 오일 (m = 740 mg; 수율 = 89%)을 수득하였다.
g. 4-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산
740 mg (1.9 mmol)의 1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)프롭-2-인-1-올을 15 mL 의 트리에틸아민 및 1 mL 의 디메틸포름아미드에 용해시켰다. 390 mg (1.6 mmol)의 4-요오드벤조산 및 30 mg (0.15 mmol)의 요오드화구리를 첨가하였다. 상기 매질을 질소 흐름으로 탈기시킨 후, 56 mg (0.08 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 매질을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1 N 염산 용액으로 세척한 후, 건조 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 1 헵탄/1 에틸 아세테이트). 이어서, 수득된 고체를 헵탄/에테르 혼합물로부터 재결정시켰다. 백색 고체 (m = 270 mg; 수율 = 35%; m.p. = 170 ℃)를 수득하였다.
실시예 2 - 4-[(E)-3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산
a. 1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)에타논
2 g (5.1 mmol)의 메틸 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트 (실시예 1, d)를 30 mL 의 THF, 15 mL 의 메탄올 및 2 mL 의 물에 용해시켰다. 320 mg (7.7 mmol)의 리튬 히드록시드 히드레이트를 첨가하고, 상기 반응 매질을 5 시간 동안 환류시킨 후 냉각시켰다. 상기 매질을 1 N 염산으로 중화시킨 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 백색 분말 (m.p. = 196 ℃)을 수득하고, 이를 10 mL 의 에틸 에테르 및 5 mL 의 THF 에 용해시켰다. 상기 매질을 -78 ℃ 로 냉각시킨 후, 11 mL (11 mmol) 의 1 N 메틸리튬 용액을 적가하였다. 매질을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 5 mL 의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하였다. 매질을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 가수분해시킨 후, 에틸 에테르로 추출하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 9 헵탄/1 에틸 아세테이트). 황색 결정질 고체 (m = 1.1 g; 수율 = 60%; m.p. = 104 ℃)를 수득하였다.
b. 4-[(E)-3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산
970 mg (2.6 mmol)의 1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)에타논을 40 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 350 mg (2.3 mmol)의 4-카르복시벤즈알데히드를 첨가하고, 이어서, 1.23 mL (10 mmol)의 47% KOH 를 첨가하였다. 상기 반응 매질을 36 시간 동안 교반한 후, 진한 염산으로 산성화시켰다. 매질을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득된 잔류물을 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 에테르/헵탄 혼합물로부터 재결정시켰다. 황색 분말 (m = 500 mg; 수율 = 38%; m.p. = 208 ℃)을 수득하였다.
실시예 3 -4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산
a. 메틸 5-tert-부틸-6-히드록시-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트
5.4 g (14 mmol)의 메틸 6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트 (실시예 1, d) 를 100 mL 의 아세토니트릴에 용해시켰다. 6 mL (41 mmol)의 요오드화트리메틸실릴을 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 추출 후, 수득된 잔류물을 실시예 1 b 의 것과 유사하게 에스테르화시키고, 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. 백색 고체 (m = 1.6 g, 수율 = 36%; m.p. = 105 ℃)를 수득하였다.
b. 메틸 5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트
실시예 1 c 의 것과 유사한 방식으로, 1.57 g (5.3 mmol)의 메틸 5-tert-부틸-6-히드록시-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트를 1.14 mL (10.5 mmol)의 이소부틸 브로마이드와 반응시켰다. 황색 오일 (m = 1.8 g; 수율 = 95%)을 수득하였다.
c. 1-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)에타논
실시예 2 a 의 것과 유사한 방식으로, 1.8 g (5.1 mmol)의 메틸 5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐카르복실레이트를 330 mg (7.9 mmol)의 리튬 히드록시드 히드레이트와 반응시키고, 이어서, 수득된 산 (1.2 g; 3.8 mmol)을 11 mL (11 mmol)의 1 M 메틸리튬 용액과 반응시켰다. 무색 오일 (m = 1 g; 수율 = 54%)을 수득하였다.
d. 4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산
실시예 2 b 의 것과 유사한 방식으로, 1 g (2.9 mmol)의 1-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)에타논을 400 mg (2.6 mmol)의 4-카르복시벤즈알데히드와 반응시켰다. 황색 고체 (m = 700 mg; 수율 = 50%; m.p. = 243 ℃)를 수득하였다.
실시예 4 - 4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산
440 mg (0.9 mmol)의 4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산을 50 mL 의 메탄올에 용해시켰다. 450 mg (1.2 mmol)의 세륨 클로라이드 헵타히드레이트를 첨가하고 상기 매질을 30 분간 교반하였다. 이어서, 70 mg (1.9 mmol)의 나트륨 보로히드라이드를 첨가하고, 반응 매질을 완전히 탈색될 때까지 15 분간 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 1 헵탄/1 에틸 아세테이트). 헵탄/에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정 후에 백색 결정질 고체 (m = 180 mg; 수율 = 42%; m.p. = 175 ℃)를 수득하였다.
실시예 5 - 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
a. 3-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
6 g (26 mmol)의 4-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르브알데히드 (실시예 16 a)를 150 mL 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 6.8 mL (39 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 50 mL 의 디클로로메탄 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드 10.4 g (29 mmol)의 용액을 적가하였다. 디메틸아미노피리딘의 촉매량을 첨가하고, 상기 반응 매질을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 통상 처리 한 후, 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (용출액: 5 에틸 아세테이트/95 헵탄). 백색 결정질 고체 (m = 8.9 g; 수율 = 94%; m.p. = 70 ℃)를 수득하였다.
b. 5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르브알데히드
1.4 g (3.8 mmol)의 3-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트를 50 mL 의 DME 중에 용해시키고, 이어서, 625 mg (4.6 mmol)의 p-톨릴붕산을 용해시켰다. 485 mg (11.4 mmol)의 리튬 클로라이드 및 4.6 mL (9.2 mmol)의 2 M 칼륨 카르보네이트 용액을 상기 반응 매질에 첨가한 후, 이를 질소 흐름으로 탈기시킨 후, 90 ℃ 로 가열하였다. 220 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하고, 상기 반응 매질을 20 시간 동안 환류시킨 후, 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 주황색 오일 (m = 980 mg; 수율 = 85%)을 수득하였다.
c. 1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프롭-2-인-1-올
실시예 1 f 의 것과 유사한 방식으로, 950 mg (3.1 mmol)의 5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르브알데히드를 4.5 mL (4.5 mmol)의 1 N 에티닐마그네슘 브로마이드 용액과 반응시켰다. 무색 오일 (m = 1 g; 수율 = 98%)을 수득하였다.
d. 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산
실시예 1 g 의 것과 유사한 방식으로, 950 mg (2.9 mmol)의 1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프롭-2-인-1-올을 47 mg 의 요오드화구리 및 54 mg 의 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐의 존재 하에 595 mg (2.4 mmol)의 4-요오드벤조산과 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 형태 (m = 1 g; 수율 = 81%; m.p. = 207 ℃)로 수득하였다.
실시예 6 - 4-3-[4-(4- tert -부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산
a. 4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르브알데히드
실시예 21 b 의 것과 유사한 방식으로, 5 g (14 mmol)의 3-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 21 a)를 1.17 g (28 mmol)의 리튬 클로라이드, 16 mL (32 mmol)의 2 M 칼륨 카르보네이트 용액 및 800 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에 2.85 g (16 mmol)의 4-tert-부틸페닐붕산과 반응시켰다. 수득된 생성물은 백색 결정 형태 (m = 3.1 g; 수율 = 65%, m.p. = 129 ℃)였다.
b. 1-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프롭-2-인-1-올
실시예 1 f 의 것과 유사한 방식으로, 350 mg (1 mmol)의 4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르브알데히드를 2.6 mL (1.3 mmol)의 0.5 N 에티닐마그네슘 브로마이드 용액과 반응시켰다. 백색 결정 (m = 300 mg; 수율 = 80%)을 수득하였다.
c. 4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프롭-1-이닐]벤조산
실시예 1 g 의 것과 유사한 방식으로, 300 mg (0.8 mmol)의 1-[4-(4-tert부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프롭-2-인-1-올을 7 mg 의 요오드화구리 및 12 mg 의 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 존재 하에 166 mg (0.7 mmol)의 4-요오드벤조산과 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 형태 (m = 280 mg; 수율 = 72%; m.p. = 180 ℃)로 수득하였다.
실시예 7 - 4-(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산
a. 3-아세틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트
실시예 21 a 의 것과 유사한 방식으로, 8.2 g (33 mmol)의 1-(4-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에타논 (실시예 20 a)을 13 g (36 mmol)의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄술포닐메탄술폰아미드 및 8.7 mL (50 mmol)의 디이소프로필에틸아민과 반응시켰다. 백색 고체(m = 11.2 g; 수율 = 90%)를 수득하였다.
b. 1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에타논
실시예 21 b 의 것과 유사한 방식으로, 1.4 g (3.7 mmol)의 3-아세틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트를 625 mg (4.6 mmol)의 p-톨릴붕산, 485 mg (11.4 mmol)의 리튬 클로라이드, 4.6 mL (9.2 mmol)의 2 M 칼륨 카르보네이트 용액 및 220 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 형태 (m = 830 mg; 수율 = 70%; m.p. = 102 ℃)로 수득하였다.
c. 4-[(E)-3-옥소-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산
실시예 2b 의 것과 유사한 방식으로, 770 mg (2.4 mmol)의 1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)에타논을 320 mg (2.2 mmol)의 4-카르복시벤즈알데히드 및 1.2 mL (10 mmol)의 47% KOH 와 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 (m = 780 mg; 수율 = 72%; m.p. = 242 ℃) 형태로 수득하였다.
실시예 8 - 4-(E)-3-[4-(4- tert -부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산
a. 1-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]에타논
실시예 2 b 의 것과 유사한 방식으로, 1.3 g (3.4 mmol)의 3-아세틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸 1,1,1-트리플루오로메탄술포네이트를 600 mg (4.4 mmol)의 4-tert-부틸페닐붕산, 450 mg (10.8 mmol)의 리튬 클로라이드, 4.6 mL (9.2 mmol)의 2 M 칼륨 카르보네이트 용액 및 220 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 (m = 812 mg; 수율 = 66%; m.p. = 134 ℃) 형태로 수득하였다.
b. 4-(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산
실시예 2b 의 것과 유사한 방식으로, 710 mg (2.0 mmol)의 1-[4-(4-tert부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]에타논을 260 mg (1.8 mmol)의 4-카르복시벤즈알데히드 및 1.0 mL (8 mmol)의 47% KOH 와 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 결정 (m = 590 mg; 수율 = 61%; m.p. = 241 ℃) 형태로 수득하였다.
실시예 9 - 4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산
실시예 4 a 와 유사한 방식으로, 400 mg (0.88 mmol)의 4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산 (실시예 23)을 428 mg 의 세륨 클로라이드 헵타히드레이트 및 40 mg 의 나트륨 보로히드라이드와 반응시켰다. 목적된 생성물을 백색 고체 (m = 200 mg; 수율 = 50%; m.p. = 179 ℃) 형태로 수득하였다.
실시예 10: 트랜스액티베이션 (transactivation) 시험
HeLa 세포 중 아고니스트 (활성화제) 에 의한 수용체의 활성으로, 기질의 존재에서 빛을 산출하는 수용체 유전자, 즉 루시퍼라제가 발현된다. 따라서, 수용체의 활성은 기준 아고니스트의 존재 하에서 세포를 배양한 후에 생성된 발광을 정량화함으로써 측정될 수 있다. 저해 생성물은 이의 부위로부터 아고니스트를 제거하여, 수용체의 활성화를 방지한다. 상기 활성은 산출된 빛의 감소를 정량화함으로써 측정된다. 이 측정으로, 본 발명에 따른 화합물의 저해 활성을 측정할 수 있다.
Kdapp 의 측정:
이 연구에서, 수용체에 대한 분자의 친화도를 나타내는 상수를 측정한다. 이 값은 수용체의 염기 활성 및 발현에 따라 변동할 수 있기 때문에, Kd 외관 (apparent) (KdApp) 로 지칭된다.
이 상수, 즉 기준 아고니스트에 대한 시험 생성물의 "교차 곡선 (crossed curves)" 을 측정하기 위해, 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산은 96 웰 (well) 플레이트에서 수행된다. 시험 생성물은 농도 10 에서 사용되고 기준 아고니스트는 농도 7 에서 사용된다. 각 웰에서, 세포는 시험 생성물의 농도 및 기준 아고니스트, 즉 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산의 농도와 접촉한다. 또한, 전체 아고니스트 (4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산) 및 역아고니스트, 즉 4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐)벤조산, 대조군에 대해 측정한다.
이들 교차 곡선으로, 시험 생성물의 각종 농도에서 참조 리간드에 대한 AC50 값 (50% 활성이 관찰되는 농도) 을 측정할 수 있다. 이들 AC50 값은 Schild 방정식에 대응하는 직선을 작성하여 Schild 굽이 (regression)를 계산하기 위해 사용된다 ("quantitation in receptor pharmacology" Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001,7,371-385).
길항제의 경우에, IC50 값 (활성의 50% 를 억제하는 농도) 은 80 % 활성화를 제공하는 참조 리간드의 농도에서 생성물의 곡선을 작성함으로써 계산된다.
사용된 HeLa 세포주는 플라스미드 ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (수용체 유전자) 및 RAR (α,β,γ) ER-DBD-puro 를 함유하는 안정한 트랜스펙턴드 (transfectant) 이다. 이들 세포는 페놀 레드(phenol red)없이 100 ㎕ 의 DMEM 매질에서 웰 당 10,000 세포의 비율로 96 웰 플레이트로 접종되고, 10 % 의 송아지 혈청이 보충된다. 그 다음, 플레이트를 4시간 동안 37 ℃ 및 7% C02 에서 배양한다.
시험 생성물, 참조 리간드 (4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산), 100% 대조군 (100 nM 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산) 및 0% 대조군 (500 nM 4-{(E)-3- [4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산) 의 각종 희석액을 웰 당 5 ㎕ 의 비율로 첨가한다. 그 다음, 플레이트를 18시간 동안 37 ℃ 및 7% C02 에서 배양한다.
배양 매질을 뒤집음으로써 (by turning over) 제거하고, 100 ㎕ 의 1:1 PBS/루시페린 혼합물을 각 웰에 첨가한다. 5분 후에, 발광 검출기를 사용하여 플레이트를 읽는다.
본 발명의 화합물로 수득한 결과는 하나 이상의 수용체 하부 유형에 대해 Kd app 값이 100 nM 이하이고, IC50 값이 100 nM 이하임을 명확하게 보여주는데, 이는 시그널 (signal), 및 기준 아고니스트의 존재 하에서의 발광의 감소를 분명하게 설명한다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 분명히 레티노산 수용체 (RAR) 의 저해제이다.
실시예 11: 제형예
본 실시예는 본 발명에 따른 화합물을 기재로 한 각종 구체적인 제형을 예시하고 있다.
A - 경구투여 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 6 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 디칼슘 포스페이트 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g.
- 탈크 0.010 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.005 g
(b) 마실 수 있는 5 ml 앰플 중 현탁액
- 실시예 7 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70% 소르비톨 0.500 g
- 소듐 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 5 ml
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 9 의 화합물 0.500 g
- 전(前)젤라틴화 전분 0.100 g
- 미세결정형 셀룰로스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 마그네슘 스테아레이트 0.010 g
(d) 마실 수 있는 10 ml 앰플 중 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.200 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70% 소르비톨 1.000 g
- 소듐 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 풍미제 qs
- 정제수 qs 10 ml
B - 비경구투여 경로
(a) 조성물
- 실시예 3 의 화합물 0.002 g
- 에틸 올레에이트 qs 10 g
(b) 조성물
- 실시예 1 의 화합물 0.05%
- 폴리에틸렌 글리콜 20%
- 0.9% NaCl 용액 qs 100
(c) 조성물
- 실시예 3 의 화합물 2.5%
- 폴리에틸렌 글리콜 400 20%
- 0.9% NaCl 용액 qs 100
(d) 주사가능 시클로덱스트린 조성물
- 실시예 3 의 화합물 0.1 mg
- β-시클로덱스트린 0.10 g
- 주사용 물 qs 10.00 g
C - 국소 경로
(a) 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 액체 석유 젤리 (jelly) 유체 9.100 g
- 실리카 ("Aerosil 200", Degussa 시판) 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 5 의 화합물 0.300 g
- 백색 석유 젤리 코덱스 (codex) qs 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 4 의 화합물 0.100 g
- 에멀젼성 라놀린 알코올, 왁스 및 오일의 혼합물
("Anhydrous Eucerin", BDF 시판) 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 (demineralized water) qs 100 g
(d) 로션
- 실시예 9 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95% 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 ("Rhodorsil 47 V 300", Rhone-Poulenc 시판)
36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 ("Abil 300 000 cst", Goldschmidt 시판)
qs 100 g
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 6 의 화합물 1.000 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG-50 스테아레이트 2.500 g
- 카라이트 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 qs 100 g

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 광학적 이성체, 염 또는 약학적으로 허용가능한 염기를 사용하여 수득되는 염, 및 또한 상기 화합물들의 혼합물에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 I]
    [식 중:
    - R1 은 하기 화학식 (a) 내지 (c) 의 라디칼을 나타내고:
    [화학식 a]
    [화학식 b]
    [화학식 c]
    (R5 및 R6 은 하기에 제시된 의미를 갖는다),
    - 동일하거나 상이할 수 있는 라디칼 R2 및 R3 각각은 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 라디칼 -OR7 또는 라디칼 -NR8R9 (R7, R8 및 R9 는 하기에 제시된 의미를 갖는다)를 나타내거나, 또는 R2 및 R3 는 함께, 탄소수 1 내지 3 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼로 임의 치환되는 6 원 고리를 형성하고,
    - R4 는 아릴 라디칼 또는 헤테로고리형 라디칼을 나타내고,
    - X 는 -CR10R11 라디칼, -C=O 라디칼 또는 -C=N-OR12 라디칼 (R10 , R11 및 R12 는 하기에 제시된 의미를 갖는다)을 나타내고,
    - R5 는 히드록실, 알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고,
    - R6 은 하기로 부터 선택되는 라디칼을 나타내고:
    [화학식 i]
    [화학식 ii]
    (R13 및 R14 는 하기에 제시된 의미를 갖는다),
    - R7 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 알킬, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬, 할로겐, 또는 디알킬아미노 또는 알콕시 라디칼로 임의 치환되는 벤질 라디칼을 나타내고,
    - 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R8 및 R9 는 수소 원자, 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 또는 벤질 라디칼을 나타내고,
    - R10 는 수소 원자 또는 -OH 라디칼을 나타내고,
    - 동일하거나 상이할 수 있는 R11 및 R12 는 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타내고
    - R13 은 히드록실, 알콕시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노기를 나타내고,
    - R14 는 수소 원자, 히드록실 라디칼 또는 아미노 라디칼을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염, 아연염 또는 유기 아민염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 6 인 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알콕시 라디칼이 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 탄소수 1 내지 6 인 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 모노알킬아미노 라디칼, 디알킬아미노 라디칼 및 할로겐으로 임의 치환되는 페닐 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로고리형 라디칼이 알킬 또는 알킬기의 탄소수가 1 내지 4 인 알킬카르바메이트로 n-치환된 피리딘, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 및 테트라히드로피리딘 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 단독 또는 혼합물로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    4-{3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{3-[4-(4-디메틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{3-[4-(4-디에틸아미노페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{3-[4-(4-메톡시페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
    4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-피리드-4-일-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-이소프로필-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[(E)-3-옥소-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)프로페닐]벤조산,
    2-히드록시-4-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-(1-카르복시에틸-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-카르복시에틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{(E)-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    2-히드록시-4-{3-히드록시-3-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-프로피닐}벤조산,
    6-[1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메타노일]나프탈렌-2-카르복실산,
    6-[1-히드록시-1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]나프탈렌-2-카르복실산,
    6-{1-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]메타노일}나프탈렌-2-카르복실산,
    6-{1-히드록시-1-[5,5,8,8-테트라메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]메틸}나프탈렌-2-카르복실산,
    4-[(E)-3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-피페리드-1-일페닐)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{3-[4-벤질옥시-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}-2-히드록시벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[3-(5-tert-부틸)-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[3-tert-부틸-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{3-[4-벤질아미노-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{3-[4-(벤질메틸아미노)-3-tert-부틸-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{3-[3-tert-부틸-4-이소부틸아미노-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{3-[3-tert-부틸-4-(이소부틸메틸아미노)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[6-(벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-(E)-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[6-벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-(5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-[3-(6-벤질아미노-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-{3-[(6-벤질메틸아미노)-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-[3-(5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-디메틸아미노-5-tert-부틸메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[6-(벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(5,4'-디-tert-부틸-6-이소부틸아미노-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-(5,4'-디-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[6-벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-[(E)-3-[5-tert-부틸-6-이소부틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-{(E)-3-[5-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-4'-메틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-[3-(6-벤질아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-{3-[6-(벤질메틸아미노)-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-[3-(5,4'-디-tert-부틸-6-이소부틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-{3-[5,4'-디-tert-부틸-6-(이소부틸메틸아미노)-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시프로페닐}벤조산,
    4-{(E)-3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-옥소프로페닐}벤조산,
    4-{3-[6-디메틸아미노-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴]-3-히드록시-1-프로피닐}벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-디메틸아미노-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6-tert-부틸-5-디메틸아미노-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-이소부톡시-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6-tert-부틸-5-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6,4'-디-tert-부틸-5-벤질옥시-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시프로페닐]벤조산,
    4-[(E)-3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-옥소프로페닐]벤조산,
    4-[3-(6-tert-부틸-5-벤질옥시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]벤조산,
    6-[3-히드록시-3-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-1-프로피닐]니코틴산,
    6-{3-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-3-히드록시-1-프로피닐}니코틴산,
    6-[3-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
    6-[3-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
    6-[3-(6-벤질옥시-5,4'-디-tert-부틸-3-비페닐릴)-3-히드록시-1-프로피닐]니코틴산,
    6-[1-히드록시이미노-1-(5,5,8,8-테트라메틸-4-p-톨릴-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)메틸]-2-나프탈렌카르복실산,
    6-{1-[4-(4-tert-부틸페닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸]-1-히드록시이미노메틸}-2-나프탈렌카르복실산,
    6-[1-(5-tert-부틸-6-이소부톡시-4'-메틸-3-비페닐릴)-1-히드록시이미노메틸]나프탈렌카르복실산 또는
    6-[1-(6-벤질옥시-5-tert-부틸-4'-메틸-3-비페닐릴)-1-히드록시이미노메틸]나프탈렌카르복실산.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 특징 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R1 이 (a) 또는 (b)를 나타냄, 및
    - X 가 라디칼 CR10R11을 나타냄.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의 화합물.
  11. 하기를 치료하기 위한 조성물 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도:
    - 세포 분화 및 증식에 관한 각질화 장애 (keratinization disorder)와 관련된 피부병 증상;
    - 비늘증, 비늘증모양 증상, 다리어 (Darier) 병, 손발바닥각질피부증, 백반증 및 백반증모양 증상, 및 피부 또는 점막 (볼) 태선;
    - 세포 증식 장애가 있거나 또는 없는, 염증성 면역알레르기 소인을 갖는 피부병 증상;
    - 바이러스 기원 또는 바이러스 기원이 아닌, 양성 또는 악성 피부 또는 상피 증식;
    - 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식;
    - 전암성 피부 병변 (leison);
    - 면역 피부병;
    - 면역 물집 질환;
    - 콜라겐 질환;
    - 면역학적 소인을 갖는 피부 증상;
    - 안과 장애;
    - 국부 또는 전신 코르티코스테로이드에 의해 유발되는 표피 및/또는 진피 아트로피, 또는 임의의 다른 형태의 피부 아트로피 징후;
    - 바이러스 기원의 피부 증상;
    - UV 조사에의 노출, 피부의 광유발 또는 생활 노화 (chronological ageing)에 의한 피부 장애, 또는 광선 색소침착 및 각화증;
    - 피부의 생활 또는 광선 노화와 연관된 병변;
    - 피지 기능 장애;
    - 반흔형성 장애, 또는 살트임 흔적 (stretch mark); 또는
    - 색소침착 장애.
  12. 제 11 항에 있어서, 각질화 장애와 관련된 피부병 증상이 통상의 여드름, 면포, 다형핵백혈구, 장미 여드름, 결절낭 여드름, 뭉친 여드름, 노인성 여드름, 및 일광 여드름, 투약 관련 여드름 또는 직업 여드름과 같은 2 차 여드름인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 11 항에 있어서, 염증성 면역알레르기 요소를 갖는 피부병 증상이 피부, 점액 또는 손발톱 건선, 건선성 류마티즘, 또는 습진, 호흡 아토피 또는 치은비대증과 같은 피부 아토피인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 11 항에 있어서, 진피 또는 표피 증식이 보통사마귀, 편평사마귀 및 사마귀 모양 표피형성이상, 입안꽃유두종증 또는 T 림프종인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 11 항에 있어서, 자외선 조사에 의해 유발될 수 있는 증식이 바소세포성 (basocellular) 및 스피노세포성 (spinocellular) 상피종인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 11 항에 있어서, 전암성 피부 병변이 각질가시세포종인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 11 항에 있어서, 면역 피부병이 홍반성 루푸스인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 11 항에 있어서, 콜라겐 질환이 피부경화증인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 11 항에 있어서, 안과 장애가 각막병증인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 11 항에 있어서, 생활 또는 광선 노화와 연관된 병변이 건조증인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 11 항에 있어서, 피지 기능 장애가 여드름 과다지루 또는 단순지루인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 11 항에 있어서, 색소침착 장애가 과다색소침착, 기미, 과소색소침착 또는 백반증인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 약리학적으로 허용가능한 지지체 내에 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 농도가 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  25. 제 23 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물 전체 중량에 대하여 0.01 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 화장용으로 허용가능한 지지체 중에, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장용 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물(들)의 농도가 조성물 전체 중량에 대하여 0.001 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 노화 및/또는 건조 피부 징후의 예방 및/또는 치료용으로서의 제 26 항 또는 제 27 항에 정의된 조성물의 화장 용도.
  29. 신체 또는 모발 위생용으로서의 제 26 항 또는 제 27 항에 정의된 조성물의 화장 용도.
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