KR20050016946A

KR20050016946A - 아릴카보닐피페라진과 헤테로아릴카보닐피페라진 및 양성및 악성 종양 질환을 치료하기 위한 이들의 용도

Info

Publication number: KR20050016946A
Application number: KR10-2004-7021442A
Authority: KR
Inventors: 에믹페터; 겔라흐마티아스; 폴리메로포울로스엠마뉴엘; 뮐러길베르트; 슈미트페터; 바즈네르실케; 귄테르엑크하르트
Original assignee: 젠타리스 게엠베하
Priority date: 2002-06-29
Filing date: 2003-06-20
Publication date: 2005-02-21

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규한 아릴카복스아미드 및 헤테로아릴카복스아미드, 이들의 제조 및 약제, 특히 종양의 치료를 위한 약제로서의 이들의 용도에 대한 것이다.

화학식 1

Description

아릴카보닐피페라진과 헤테로아릴카보닐피페라진 및 양성 및 악성 종양 질환을 치료하기 위한 이들의 용도 {Arylcarbonylpiperazines and heteroarylcarbonylpiperazines and the use thereof for treating benign and malignant tumour diseases}

다음 수년 동안, 전세계적으로 종양 및 종양 관련 사망에서의 극적 증가가 예상된다. 2001년에는, 전세계적으로 약 천만명의 사람들이 암으로 고통받고 육백만 이상의 사람들이 이 질환으로 사망하였다. 종양 발생은 식물계, 동물계 및 사람에서 고등 유기체의 기초적 질환이다. 발암작용의 일반적으로 인지되는 다중단계 모델은 개별적 세포에서 다수의 돌연변이의 축적 결과로서, 세포가 증식 및 분화 행동에서 너무 변형되어서, 양성 중간 상태를 통해 최종적으로 전이와 함께 악성 상태에 도달하는 것으로 추정된다. 용어 암 또는 종양 배후에, 200개 이상의 다양한 개개의 질환을 갖는 임상상 (clinical picture)이 도사리고 있다. 종양은 양성 또는 악성 방식으로 진행할 수 있다. 가장 중요한 종양은 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 전립선암, 두경부암, 대장 및 소장암, 간암 및 혈액계 암이다. 진행, 예후 및 치료 상태에 관하여 상당한 차이가 있다. 고형 종양, 특이 발전 단계 또는 전이와 관련하여 인지된 경우의 90% 이상은 치료하기 어렵거나 치료 불가능하다. 3개의 주요 암 조절법은 여전히 외과적 제거, 방사선법 및 화학요법이다. 상당한 발전이 있었음에도 불구하고 생존 시간의 현저한 연장 또는 널리 퍼진 고형 종양에서 완전한 치료를 초래하는 약제는 여전히 개발되지 않았다. 그러므로 암을 조절하는 신규한 약제를 발명하는 것은 중요하다.

본 발명은 신규한 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 피페라지닐카보닐 및 이의 동족체, 이의 제조방법 및 약제, 특히 사람 및 포유류에서 양성 및 악성 종양의 치료를 위한 약제로서의 이의 용도에 대한 것이다.

예를 들면, Zentaris AG사의 국제 특허 공보 WO 2002 008194, WO 2002 008192 및 WO 2002 008190에 항발암 특성을 가진 치환 및 비치환된 아크리딘-, 퀴놀린- 또는 피리디노카보닐피페라지드가 기술되어 있다.

DE 1102747 및 US 3843657의 특허 명세서에, 항진정성 또는 항균성 및 살진균성을 가지는 플루오렌 유도체가 기술되어 있다. 종양 작용은 어디에도 기술되거나 제안되지 않았다.

크산텐 유도체는 항진정성 (US 2742472) 및 궤양 치료제 (US 3284449)로서 문헌에 기술되어 있다. 종양 작용에 대해서는 기술되거나 제안되어 있지 않다. 상이한 생물학적 특성, 예를 들면 소염제 (J. Med. Chem. 1966, 9, 664) 또는 CNS 활성 (A. Stanczak et al. Pharmazie 1997, 521, 91-97; US3299070)을 가지는, 상기 언급된 물질 유형의 신놀린 유도체는 문헌에서 언급되어 있다. 종양 작용에 대해서는 기술되거나 제안되어 있지 않다.

이소퀴놀린 유도체 및 국소 마취제로서의 이의 용도는 문헌[참고: F. Duro et al. in Farmaco, 1981, 36(6), 400-411]에 기술되어 있다. 더욱이, 상기 언급된 구조 유형의 이소퀴놀린은 해열제, 항부정맥제 및 진정제 (DE 2811312, DE 2818423)로서 사용된다. 종양 활성에 대해서는 기술되거나 제안되어 있지 않다.

이속사졸 및 이소티아졸은 특허 명세서 US 4001237 및 문헌[참고: A. Carenzi et al. Arzneimittel Forsch. 1989, 39, 642]에서 잠재적 항고혈압제로서 기술되어 있다. 또한, 이속사졸은 살진균제로서 기술되어 있다 (J. Heindl et al. Eur. J. of Med. Chem. 1975,10, 591). 이속사졸은 또한 문헌에서 진통제 (DE2065430), 무스카린 수용체 길항제 (참고: H. g. Striegel et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839)로 확인되고, 항균성 (A. Pae et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 18, 2679)을 갖는다. 종양 활성에 대해서는 기술되거나 제안되어 있지 않다.

피라졸은 문헌에서 항불안제 (J.K. Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2573)로서 소염성 및 최면 특성 (S. Sugiura et al. J. Med. Chem. 1977, 20, 80)을 갖고, 항균성 (G. Palazzino et al. Farmaco Ed. Sci. 1986, 41, 566)을 가지며, 카나비노이드 수용체 길항제 (R. Lau et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 769; R. Pertwee et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 296, 169), 알파 아드레날린성 수용체 길항제 (G. Ermandi et al. Farmaco Ed. Sci. 1998, 53, 519), 히스타민 H3 길항제 (WO2003004480), 인자 Xa 억제제 (WO01/19798), 진정제 및 진통제 (EP1006110), 콜린에스테라제 억제제 (WO98/39000) 및 CRF 수용체 길항제 (US9720835)로서 화합물로서 언급된다. 종양 작용에 대해서는 기술되거나 제안되어 있지 않다.

본 발명에서 놀랍게도 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 피페라지닐카보닐 방향족으로 이루어진 그룹에서 선택된 신규한 화합물이 약제의 제조에 적합하고, 이들은 특히 양성 종양 및 악성 종양의 치료에 적합하다는 것을 밝혀냈다. 이러한 측면에 따라서, 화학식 1에 따른 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 피페라지닐카보닐 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 신규한 화합물이 본 발명의 명세서에서 청구된다,

상기식에서, 치환체는 다음의 의미를 가진다:

R1은 플루오렌-9-온, 이속사졸, 신놀린, 이소티아졸, 이소퀴놀린, 9H-플루오렌, 9H-크산텐 및 1H-피라졸이고,

이 때, 결합은 헤테로아릴 또는 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있고 방향족 및 헤테로방향족은 단일- 또는 다중치환 또는 비치환될 수 있으며;

R2는 O 또는 S이고;

R3은 H, 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, COOH 및 CONH₂의 그룹으로부터 선택된 하나 또는 16개 이하의 치환체를 나타내며,

이 때, 치환체는 헤테로사이클상에 이웃 위치로 또는 동일 위치로 배열될 수 있고;

R4는 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 알킬아릴 또는 비치환되거나 치환된 알킬헤트아릴이며;

m 및 n은 0 내지 3이다.

본 발명의 의미내에서 "할로겐" 표현은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

본 발명의 의미내에서 "금속" 표현은 금속 이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 망간 이온을 포함한다.

본 발명의 의미내에서 "알킬" 표현은 측쇄 또는 직쇄이고 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 비환형 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼, 즉, C₁-₂₀-알카닐, C₂-₂₀-알케닐 및 C₂- ₂₀-알키닐을 포함한다. 본문에서, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 가진다. 유리하게, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐 (-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)- CH₃), 프로피닐 (-CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₃), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 옥테닐 및 옥티닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 목적에서 표현 "사이클로알킬"은 포화 또는 불포화이고, 비치환되거나 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 12의 사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다.

표현 "헤테로사이클릴"은 1개 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로사이클을 함유하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클릭 유기 라디칼을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 동일하거나 상이하며 사이클릭 라디칼은 포화 또는 불포화이나 방향족은 아니고 비치환되거나 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 헤테로사이클은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황이다. 헤테로사이클릴 라디칼은 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 함유하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 화학식 1의 화합물에 대한 결합이 헤테로사이클릴 라디칼의 임의의 바람직한 환 원을 통해 형성될 수 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 의미내에서 표현 "아릴"은 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 의미한다. 라디칼은 또한 추가로 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템과 융합될 수 있다. 각각의 아릴 라디칼은 비치환되거나 단일치환 또는 다중치환된 형태로 제시될 수 있고, 여기서 아릴 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며 아릴의 임의의 바람직하고 가능한 위치에 존재할 수 있다.

표현 "헤테로아릴"은 1개 이상, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로사이클을 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 동일하거나 상이하며 헤테로사이클은 비치환되거나 단일 또는 다중치환될 수 있다; 헤테로사이클상에서의 치환의 경우에, 헤테로아릴 치환체는 동일하거나 상이하고 헤테로아릴의 임의의 바람직하고 가능한 위치에 존재한다. 헤테로사이클은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황이다. 헤테로아릴 라디칼은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈아지닐, 카바졸릴, 펜아지닐, 페노티아지닐, 푸리닐, 아크리디닐, 펜안트리닐을 함유하는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 화학식 1의 화합물에 대한 결합은 헤테로아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 목적내에서 표현 "알킬사이클로알킬", "알킬헤테로사이클릴", "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은 알킬 및 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 의미를 가지고 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 C1-8-알킬 그룹을 통해 화학식 1의 화합물에 결합하는 것을 의미한다.

"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"과 연관하여, 본 발명의 의미내에서 치환된 용어는 수소 라디칼을 F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)₂, N(알킬아릴)₂, N(알킬헤테로아릴)₂, N(헤테로사이클릴)₂, N(알킬-OH)₂, NO, NO₂, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, S-알킬, S-S-사이클로알킬, S-S-아릴, S-S-헤테로아릴, S-S-알킬아릴, S-S-알킬헤테로아릴, S-S-헤테로사이클릴, SS-알킬-OH, S-S-알킬-SH, S-S-알킬-C(O)-NH-헤테로사이클릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬헤테로사이클릴, O-알킬-OH, O-알킬-O-알킬, O-SO₂-N(알킬)₂, O-SO₂-OH, O-SO₂-O-알킬, O-SO₂-O-사이클로알킬, O-SO₂-O-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-아릴, O-SO₂-O-헤테로아릴, O-SO₂-O-알킬아릴, O-SO₂-O-알킬헤테로아릴, O-SO ₂-알킬, O-SO₂-사이클로알킬, O-SO₂-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-알킬사이클로알킬, O-SO₂-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-아릴, O-SO₂-헤테로아릴, O-SO₂-알킬아릴, O-SO₂-알킬헤테로아릴, O-C(O)-알킬, O-C(O)-사이클로알킬, O-C(O)-헤테로사이클로알킬, O-C(O)-알킬사이클로알킬, O-C(O)-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)-아릴, O-C(O)-헤테로아릴, O-C(O)-알킬아릴, O-C(O)-알킬헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-사이클로알킬, O-C(O)O-헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-알킬사이클로알킬, O-C(O)O-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬아릴, O-C(O)O-알킬헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬, O-C(O)NH-사이클로알킬, O-C(O)NH-헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-아릴, O-C(O)NH-헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬아릴, O-C(O)NH-알킬헤테로아릴, O-C(O)N(알킬)₂, O-C(O)N(사이클로알킬)₂, O-C(O)N(헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(아릴)₂, O-C(O)N(헤테로아릴)₂, O-C(O)N(알킬아릴)₂, O-C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(OH) ₂, O-P(O)(O-금속)₂, O-P(O)(O-알킬)₂, O-P(O)(O-사이클로알킬)₂, O-P(O)(O-아릴) ₂, O-P(O)(O-헤테로아릴)₂, O-P(O)(O-알킬아릴)₂, O-P(O)(O-알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬)₂(N-알킬)₂, O-P(O)(N-사이클로알킬)₂(N-사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-헤테로사이클로알킬)₂(N-헤테로사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-아릴)₂(N-아릴)₂, O-P(O)(N-헤테로아릴)₂(N-헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬아릴)₂(N-알킬아릴)₂, O-P(O)(N-알킬헤테로아릴)₂(N-알킬헤테로아릴)₂, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(O)-헤테로아릴, C(O)-알킬헤테로아릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO₂H, CO₂-알킬, CO₂-사이클릴, CO₂-헤테로사이클릴, CO₂-아릴, CO₂-헤테로아릴, CO₂-알킬아릴, C(O)-NH₂, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬헤테로사이클릴, C(O)N(알킬)₂, C(O)N(알킬아릴)₂, C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, C(O)N(헤테로사이클릴)₂, SO-알킬, SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂-알킬아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂-알킬헤테로아릴, SO₂NH ₂, SO₃H, CF₃, CHO, CHS, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴로 치환함을 의미하는 것으로 이해되고, 여기서 다중치환된 라디칼은 상이하거나 동일한 원자상에 다중치환, 예를 들어 이중치환 또는 삼중치환되는 것으로, 예를 들면, CF₃, -CH₂CF₃의 경우와 같은 동일한 C 원자상에 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂의 경우와 같은 상이한 위치에서 삼중치환됨을 의미하는 것으로 이해된다. 동일 또는 상이한 치환체로 다중치환될 수 있다.

아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 사이클로알킬에 관해서, 본 발명의 의미내에서 단일- 또는 다중치환은 1개 또는 임의의 상이한 원자상에 환 시스템의 하나 이상의 수소 원자를 F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)₂, NC(O)알킬, N(알킬아릴)₂, N(알킬헤테로아릴)₂, N(헤테로사이클릴) ₂, N(알킬-OH)₂, NO, NO₂, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬헤테로사이클릴, O-알킬-OH, O-알킬-O-알킬, O-SO₂-N(알킬)₂, O-SO₂-OH, O-SO₂-O-알킬, O-SO₂-O-사이클로알킬, O-SO₂-O-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-아릴, O-SO₂-O-헤테로아릴, O-SO₂-O-알킬아릴, O-SO₂-O-알킬헤테로아릴, O-SO₂-알킬, O-SO₂-사이클로알킬, O-SO₂-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-알킬사이클로알킬, O-SO₂-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-아릴, O-SO₂-헤테로아릴, O-SO₂-알킬아릴, O-SO₂-알킬헤테로아릴, O-C(O)-알킬, O-C(O)-사이클로알킬, O-C(O)-헤테로사이클로알킬, O-C(O)-알킬사이클로알킬, O-C(O)-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)-아릴, O-C(O)-헤테로아릴, O-C(O)-알킬아릴, O-C(O)-알킬헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-사이클로알킬, O-C(O)O-헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-알킬사이클로알킬, O-C(O)O-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬아릴, O-C(O)O-알킬헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬, O-C(O)NH-사이클로알킬, O-C(O)NH-헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-아릴, O-C(O)NH-헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬아릴, O-C(O)NH-알킬헤테로아릴, O-C(O)N(알킬)₂, O-C(O)N(사이클로알킬)₂, O-C(O)N(헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(아릴)₂, O-C(O)N(헤테로아릴)₂, O-C(O)N(알킬아릴)₂, O-C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(OH)₂, O-P(O)(O-금속)₂, O-P(O)(O-알킬)₂, O-P(O)(O-사이클로알킬)₂, O-P(O)(O-아릴)₂, O-P(O)(O-헤테로아릴) ₂, O-P(O)(O-알킬아릴)₂, O-P(O)(O-알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬)₂(N-알킬) ₂, O-P(O)(N-사이클로알킬)₂(N-사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-헤테로사이클로알킬)₂(N-헤테로사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-아릴)₂(N-아릴)₂, O-P(O)(N-헤테로아릴)₂(N-헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬아릴)₂(N-알킬아릴)₂, O-P(O)(N-알킬헤테로아릴)₂(N-알킬헤테로아릴) ₂, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO₂H, CO₂-알킬, CO₂-알킬아릴, C(O)-NH₂, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)N(알킬)₂, C(O)N(알킬아릴)₂, C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, C(O)N(헤테로사이클릴)₂, SO-알킬, SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂-알킬아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂-알킬헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHO, CHS, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴에 의해 단일- 또는 다중 치환, 예를 들어, 이중치환, 삼중치환 또는 사중치환 (여기서 1개의 치환체는 임의로 일부분에 대해 치환될 수 있다)을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 경우 동일하거나 상이한 치환체로 다중치환될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가지고, 이들은 라세미체의 형태, 순수 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 형태 또는 이러한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 혼합물은 임의의 바람직한 비율의 입체이성체로 존재할 수 있다.

가능한 경우, 본 발명에 따른 상기 화합물은 토우토머의 형태로 존재할 수 있다.

따라서, 예를 들면, 하나 이상의 키랄 중심을 가지고 라세미체로서 존재하는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 광학 이성체, 즉 에난티오머 또는 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 키랄 상에 대한 칼럼 분리 또는 광학적 활성 용매로부터의 재결정 또는 광학적으로 활성 산 또는 염기를 사용 또는 광학적으로 활성 시약, 예를 들면 광학적 활성 알코올을 사용한 유도체화 후 라디칼의 제거에 의해 분리할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 이들이 충분한 염기성 그룹, 예를 들면 2차 또는 3차 아민을 가지는 경우, 무기산 또는 유기산을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 바람직하게, 화학식 1로 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 설포아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 라셈산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 토로콜산, 글루탐산 또는 아스파르트산으로 형성된다. 형성된 염은, 특히, 하이드로클로리드, 하이드로브로미드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 탄산수소, 포르메이트, 아세테이트, 설포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말론네이트, 말레에이트, 숙신네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트 및 글루타메이트이다. 형성된 본 발명에 따르는 화합물의 염의 화학량론은 상기 경우에 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 이들이 충분한 산성 그룹, 예를 들면, 카복실 그룹, 설폰산, 인산 또는 페놀산 그룹을 함유하는 경우, 무기 염기 및 유기 염기를 사용하여 생리학적으로 인용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 가능한 무기 염기는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 유기 염기로서는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민 및 리신이다. 본원에서 형성된 본 발명에 따르는 화합물의 화합물의 화학량론은 1의 정수 또는 비정수 배수일 수 있다.

마찬가지로, 예를 들면 용매 또는 수용액로부터의 재결정화에 의해 수득될 수 있는 본 발명에 따른 화합물의 용매화물 및 특히 수화물이 바람직하다. 본원에서, 1, 2, 3 또는 많은 용매화물 또는 물분자는 바람직하게 본 발명에 따른 화합물과 배합하여 용매화물 및 수화물을 수득할 수 있다.

화학 물질은 각종 원자 상태로 존재하고, 다형체 또는 변형체로서 기술된 고체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 다형체성 물질의 상이한 변형체는 물리적 특성이 상당히 상이할 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 각종 다형체로 존재할 수 있고, 본원에서 특정 변형체는 준안정성일 수 있다.

추가 양태에 따라, R₁, R₂, R₃,n 및 m은 상기 언급된 의미를 가지고 R₄는 비치환되거나 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 (C₁-C₆)-알콕시 그룹으로 치환되고, 인접한 산소 원자가 또한 (C₁-C₂)-알킬렌 그룹으로 연결될 수 있는 페닐을 나타내는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 이용가능하다.

추가 양태에 따라, R, R₁, R₂, R₃, n 및 m은 상기 언급된 의미를 가지고 R₄는 3,5-디메톡시페닐을 상징하는 화학식 1의 화합물이 이용가능하다.

추가 양태에 따라, R₁, R₂, R₃, n 및 m은 상기 언급된 의미를 가지고 R ₄는 3-메톡시페닐을 상징하는 화학식 1의 화합물이 이용가능하다.

다음에서 선택된 화학식 1의 화합물이 가장 바람직하다:

4-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (1)

4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (2)

4-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (3)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메타논 (4)

신놀린-4-일-[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논 (5)

신놀린-4-일-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (6)

(3,5-비스메틸설파닐이소티아졸-4-일)-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (7)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]이소퀴놀린-1-일메타논 (8)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-플루오렌-1-일)메타논 (9)

(9H-플루오렌-9-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (10)

(9H-플루오렌-1-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (11)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (12)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (13)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (14)

[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (15)

[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (16)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-[1-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일]-메타논 (17).

본 발명의 추가 측면에 따라, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은, 화학식 2의 카복실산 유도체[여기서, R₁및 R₂는 상기 언급된 의미를 가지고 Y는 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, (C₁-C₆)-알콕시, 바람직하게 메톡시 및 에톡시, -O-토실, -O-메실, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴을 나타낸다]를 화학식 3의 아민[여기서, R₄, m 및 n은 상기 언급된 의미를 가진다]과 임의로 응축제 및/또는 촉매, 및 또한 희석제 및 보조제를 사용하여 반응시켜 화학식 1의 바람직한 생성물을 형성함을 포함하는 방법이 청구된다:

본 발명에 따른 화합물의 합성

화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1에서와 같이 수득가능하다:

변법 1:

변법 2:

출발 화합물 2 및 3은 시판용이거나 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 2 및 3은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 제조에 중요한 중간체 화합물이다.

용매 및 보조제는 임의로 사용될 수 있고 사용되는 반응 온도 및 시간과 같은 반응 변수는 전문 지식으로 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 사람 및 포유류의 치료를 위한 약제, 특히 항종양제로서 활성 화합물로 적합하다. 포유류는 말, 소, 개, 고양이, 토끼, 양 등과 같은 가축이 될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 약제 활성은, 예를 들면, 튜불린 중합 억제에 의한 튜불린 시스템과의 상호작용에 기초할 수 있다. 또한, 종양 세포의 조절에 대한 추가적인 공지된 및 비공지된 작용 메카니즘이 이해될 수 있다.

본 발명의 추가 측면에 따르면, 사람 및 포유류에서 종양의 조절 과정이 이용가능 한데, 이는 본 발명에 따른 화학식 1의 하나 이상의 화합물을 사람 또는 포유류에 종양 치료를 위한 유효량으로 투여함을 포함한다. 치료를 위해 투여되는 본 발명의 따른 각각의 화합물의 치료학적 유효량은, 특히 종양 과정의 특성 및 단계, 환자의 연령 및 성별, 투여 방식 및 치료 기간에 좌우된다. 본 발명에 따른 약제는 액체, 반고체, 및 고체 약제학적 형태로 투여될 수 있다. 이는 각각의 경우에 적합한 방식으로 에어로졸, 분말 및 살포제, 정제, 코팅 정제, 에멀젼, 포말, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 페이스트, 환제, 파스틸, 캡슐 또는 좌제의 형태로 수행된다.

약제학적 형태는 본 발명에 따르는 하나 이상의 성분 이외에, 사용되는 약제학적 형태에 따라 임의의 부형제, 예를 들어, 특히 용매, 용액 촉진제, 가용제, 유화제, 습윤제, 소포제, 겔형성제, 증점제, 필름 형성제, 결합제, 완충액, 염 형성제, 건조제, 유동 조절제, 충전제, 보존제, 항산화제, 착색제, 이형제, 윤활제, 붕해제, 맛 및 냄새 교정제를 함유한다. 사용되는 부형제 및 이의 양의 선택은 선택된 약제학적 형태에 좌우되고 당업자에게 공지된 처방에 따른다.

본 발명에 따른 약제는 피부상으로, 용액, 현탁액, 에멀젼, 포말, 연고, 페이스트 또는 패치로서 경피적으로; 정제, 파스틸, 코팅 정제, 시럽 또는 구강청결제로서 경구 또는 혀점막, 협측, 설측 또는 설하로; 정제, 코팅 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 장내로, 위장 점막을 통해; 좌제, 직장 캡슐 또는 연고로서 직장으로, 직장 점막을 통해; 드롭제, 연고 또는 분무제로서 비내로, 비점막을 통해; 에어로졸 또는 흡입제로서 폐로 또는 흡입으로, 기관지 및 폐포 상피를 통해; 아이드롭, 눈 연고, 눈 정제, 라멜라(lamellae) 또는 눈 로션으로서 결막으로, 결막을 통해; 질 좌제, 연고 및 플러시(flush)로서 질내로, 자궁 페사리(uterine pessary)로서 자궁내로, 생식기 점막을 통해; 플러시, 연고 또는 의학적 소리로서 요도내로, 배출용 요도를 통해; 주사로서 동맥내로, 동맥으로; 주사 또는 주입으로서 정맥내로, 주사 또는 주입으로서 정맥 주위로, 정맥으로; 주사 또는 임플란트로서 피내로, 피부 속으로; 주사 또는 임플란트로서 피하로, 피부 하에; 주사 또는 임플란트로서 근육내로, 근육 속으로; 주사 또는 주입으로서 복강내로, 복부강 내로, 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 실질적인 치료적 요구에 관해서 약제학적 작용이 적합한 측정 수단에 의해 지연될 수 있다. 이러한 목적은 화학적 방법 및/또는 약제학적 방법으로 이루어질 수 있다. 작용 연장은 예로 임플란트, 리포좀, 서방형제, 나노입자 현탁제, 본 발명에 따른 화합물의 "프로드럭"의 사용, 난용성 염 및 복합체의 형성 또는 결정성 현탁제의 사용으로 이루어진다.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 개별 물질로서 사용하거나 또는 추가의 세포 독성 물질, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 독소루비신, 이포스파미드, 사이클로포르파미드, 5-FU, 메토트렉세이트와 배합하여 사용하거나, 또는 면역조정제 또는 항체와 배합하여 사용하고, 특히 시그날 전달 억제제, 예를 들어 헤르셉틴, 글리벡 또는 이레싸와 배합하여 사용할 수 있다.

본원에서 특히 바람직한 약제는 본 발명에 따른 화합물의 다음 그룹으로부터의 하나 이상의 화합물을 함유하는 것이고, 이는 유리 염기 및 생리학적으로 허용되는 산 모두로서 존재할 수 있다:

4-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (1)

4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (2)

4-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (3)

신놀린-4-일-[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논(5)

신놀린-4-일-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논(6)

(3,5-비스-메틸설파닐이소티아졸-4-일)-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (7)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-이소퀴놀린-1-일메타논 (8)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-플루오렌-1-일)메타논(9)

(9H-플루오렌-9-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (10)

(9H-플루오렌-1-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (11)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논(12)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논(13)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논(14)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-[1-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일]-메타논(17).

합성 반응식 1에 기초한 이러한 일반적 방법에 따르면, 각각의 화학적 명칭으로 나타난 하기 목록에 따른 다음 화합물은 합성되었다. 본 발명에 따른 화합물은 이들의 융점 또는 ¹H-NMR 분광법 및/또는 중량 분광법을 사용하여 분석적으로 특성을 나타내었다.

사용된 화학물 및 용매는 통상적인 제공자 (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc.)로부터 상업적으로 수득하거나 합성하였다.

본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 예시되나, 이로부터 제한되지 않는 것으로 간주된다.

실시예 1 (반응식 1, 변법 1에서와 같은 반응):

4-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (1)

30 ml의 디메틸포름아미드중의 1 g (4.12 mmol)의 염화 9-플루오레논-4-카보닐 용액을 0.67 g (6.59 mmol)의 N-메틸모르폴린, 0.92 g (4.12 mmol)의 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 및 2.36 g (4.53 mmol)의 Py-BOP (1-벤조트리아졸릴트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 연속적으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시켜서, 디메틸포름아미드를 진공에서 증류시키고 잔류물을 용출액 디클로로메탄/메탄올 (95:5 v/v)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (실리카 겔 60, Merck AG사로부터, Darmstadt)을 통해 정제하였다.

수율: 1.4 g (이론치의 79.3%)

M.p.: 161℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.71-7.4 (m, 7H), 6.08 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.45-2.9 (m, 6H) ppm.

실시예 2 (반응식 1, 변법 1에서와 같은 반응):

90 ml의 디메틸포름아미드중의 3 g (13.26 mmol)의 크산텐-9-카복실산의 용액을 2.15 g (21.2 mmol)의 N-메틸모르폴린, 2.95 g (13.26 mmol)의 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 및 7.59 g (14.59 mmol)의 Py-BOP (1-벤조트리아졸릴트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 연속적으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시켜서, 디메틸포름아미드를 진공에서 증류시키고 잔류물을 용출액 디클로로메탄/메탄올 (95:5 v/v)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (실리카 겔 60, Merck AG사로부터, Darmstadt)을 통해 정제하였다.

수율: 2.88 g (이론치의 50.4%)

M.p.: 155℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (t, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.58 (m, 2H), 3.23-3.06 (m, 4H) ppm.

실시예 3 (반응식 1, 변법 2에서와 같은 반응):

40 ml의 디메틸포름아미드중의 3.03 g (16.1 mmol)의 1-페닐-1H-피라졸-5-카복실산의 용액을 13.56 g (25.76 mmol)의 중합체-결합된 N-벤조일-N-사이클로헥실카보디이미드 (1.66 mmol/g)로 처리하고, 60℃로 가온하여 상기 성분을 또 다른 하나와 30분동안 반응시켰다. 이를 위해, 2.48 g (12.88 mmol)의 1-(3-메톡시-페닐)피페라진을 첨가하고 상기 혼합물을 추가 4시간동안 반응시키도록 하였다. 이 후, 이를 냉각시키고, 수지를 분리하여, 디메틸포름아미드를 진공에서 증류시키고 잔류물을 용출액 디클로로메탄/메탄올 (95:5 v/v)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 (실리카 겔 60, Merck AG사, Darmstadt)을 통해 정제하였다.

수율: 0.75 g (이론치의 12.6%)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.82 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 3.72 (m, 5H), 3.33 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (m, 2H) ppm.

화학식 1의 다음 화합물을 반응식 1에서 합성 경로 (변법 1 또는 2)에 유사하게 합성하였다:

화학식 1

실시예 4: 4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (2)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.72 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 4-H), 6.6 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.52-3.25 (m, 4H), 2.28 (s, 3H) ppm.

실시예 5: 4-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (3)

ESI-MS: 385.1 [M+H]

실시예 6: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메타논 (4)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.58 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 5.96 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 8H), 3.26 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.48 (s, 3H) ppm.

실시예 7: 신놀린-4-일-[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논 (5)

M.p.: 114℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.21 (s, 6H) ppm.

실시예 8: 신놀린-4-일-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (6)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.43 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.48-3.2 (m, 4H), 2.3 (s, 3H) ppm.

실시예 9: (3,5-비스메틸설파닐이소티아졸-4-일)-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-메타논 (7)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.45 (t, 1H); 6.65 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.8-3.3 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) ppm.

실시예 10: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]이소퀴놀린-1-일메타논 (8)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 8.54 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.72 (t, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (m, 2H) ppm.

실시예 11: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-플루오렌-1-일)메타논 (9)

M.p.: 148℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.98 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.08 (m, 2H) ppm.

실시예 12: (9H-플루오렌-9-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (10)

M.p.: 162-163℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.86 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.95-3.42 (m, 7H), 3.25-3.0 (m, 4H) ppm.

실시예 13: (9H-플루오렌-1-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (11)

M.p.: 124℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.99 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (d, 1H9, 7.48 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H) ppm.

실시예 14: [4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (13)

M.p.: 110℃

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.30 (t, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.15-7.05 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.2-3.06 (m, 4H) ppm.

실시예 15: [4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (15)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 7.83 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 6H), 6.74 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H) ppm.

실시예 16: [4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (16)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 9.2 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.23 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.75 (m, 2H) ppm.

실시예 17: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-[1-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일]메타논 (17)

¹H-NMR (DMSO-d6) δ= 8.45 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 6.1 (s, 2H), 6.0 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.53 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.12 (m, 2H) ppm.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음 그룹으로부터 선택된 화학식 1의 물질, 이의 염기 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다:

4-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (1)

4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (2)

4-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (3)

신놀린-4-일-[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논 (5)

신놀린-4-일-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (6)

(9H-플루오렌-9-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (10)

(9H-플루오렌-1-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (11)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (13)

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 작용

선택된 종양 모델에서의 시험관내 시험은 다음 약학적 활성을 나타내었다.

실시예 18: 각종 종양 세포주에서의 항증식성 작용

본 발명에 따른 물질을 확립된 종양 세포주상에 대한 증식성 시험에서 항증식성 활성에 대해 조사하였다. 사용된 시험은 세포성 데하이드로게나제 활성을 측정하고 세포 생존성을 측정하고 세포를 간접적으로 계수하도록 한다. 사용된 세포주는 사람 자궁경부 암종 세포주 KB/HeLa (ATCC CCL17), 난소 선암종 세포주 SKOV-3 (ATCC HTB77), 사람 교아세포종 세포주 SF-268 (NCI 503138) 및 폐 암종 세포주 NCI-H460 (NCI 503473)이다. 또한, 상기 물질의 세포 주기 특이적 작용을 조사하기 위해, RKOp27 세포 시스템을 사용하였다 [문헌: M. Schmidt et al. Oncogene19(20):2423-9, 2000]. RKO는 사람 결장 암종 세포주인데, 여기서 에크디손(ecdysone) 발현 시스템의 사용으로 유도된 상기 세포주기 억제제 p27^kip1가 발현되고 세포 주기를 특이적으로 G2에서 억제시킬 수 있다. 비특이적으로 작용하는 물질은 RKO 세포가 G1 또는 G2에서 억제되는지 여부와 무관하게 증식을 억제한다. 그러나, 세포 주기 특이적 물질, 예를 들어 튜불린 억제제는 세포가 억제되지 않은 경우 및 세포 주기가 진행되는 경우에만 세포 독성이다. 표 1에서, p27^kip1의 발현의 존재하에/부재하에 기술된 화합물의 세포독성 활성 및/또는 성장-억제 활성을 나타낸다. 시험된 화합물은 p27^kip1의 유도된 상태에서 세포독성 활성을 나타내지 않았다. 상기 결과는 본 발명에 따른 화합물에 의한 선택된 종양 세포주의 증식의 매우 강력한 억제를 나타낸다.

n.c.: 수행되지 않음.

실시예 19: 튜불린 중합 억제

선택된 물질을 시험관내 시험에서 소의 튜불린 중합 억제에 대해 시험하였다. 이러한 시험에서, 중합 및 탈중합(depolymerization)의 주기에서 정제된 튜불린을 사용하고, GTP를 첨가하고 가온함으로써 중합시켰다. 표 2에서, 30% 결합된 단백질 (MAP)을 가진 튜불린 및 MAP이 없는 튜불린의 중합 억제의 EC₅₀ 값을 표시한다. 상기 결과는 튜불린의 중합상의 본 발명에 따른 물질의 양호한 내지 매우 양호한 억제 작용을 나타낸다.

n.c.: 수행되지 않음.

사용된 방법의 기술

세포성 데하이드로게나제 활성에 대한 XTT 시험

부착하여 성장하는 종양 세포주 KB/HeLa, SKOV-3, SF-268 및 NCI-H460을 37℃, 5% CO₂ 및 95% 대기 습도의 훈증 항온처리기에서 표준 상태하에 배양하였다. 실험 제1 일에, 상기 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 탈착시키고 원심분리에 의해 펠렛화 하였다. 그 후, 세포 펠렛을 상응하는 세포 계수로 각각의 배양 배지중에 재현탁시키고 96-웰 미세역가 판에서 반응시킨다. 이어서 상기 판을 훈증 항온처리기에서 밤새 배양한다. 시험 물질을 DMSO중의 1mg/ml 스톡 용액으로 제조하고 실험 제2 일에 배양 배지를 사용하여 적당한 농도로 희석한다. 이어서 배양 배지중의 물질을 세포에 첨가하고 45시간동안 훈증 항온처리기에서 항온처리 한다. 대조군으로서, 시험 물질로 처리하지 않은 세포를 사용한다. XTT 검정을 위해, 1mg/ml의 XTT (나트륨 3'-[1-(페닐아미노카보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠설폰산)를 페놀 레드를 사용하지 않고 RPMI-1640 배지중에 용해한다. 부가적으로, 인산염 완충된 식염 용액 (PBS)중의 0.383 mg/ml PMS (N-메틸디벤조피라진 메틸설페이트) 용액을 제조한다. 실험 제4 일에, 75㎕/웰의 XTT-PMS 혼합물을 45시간동안 시험 물질을 사용하여 항온처리 하는 동안에 세포 판으로 피펫팅 한다. 이를 위해서, 사용 직전, XTT 용액을 50:1 (용적:용적) 비율로 PMS과 함께 혼합한다. 이어서 세포 판을 추가 3시간동안 훈증 항온처리기에서 항온처리하고 흡광도 (OD_490nm)를 광도계로 측정한다. 측정된 OD_490nm에 의해서, 억제%를 대조군과 비교하여 계산하고 농도-작용 곡선의 형태로 반지수적으로 작성한다. EC₅₀을 Graphpad Prism 프로그램을 사용하여 농도-작용 곡선으로부터 회귀 분석으로 계산한다.

RKOp27 모델을 사용한 세포 주기 분석

96-웰 판에서 검정을 수행한다. p27^kip1의 유도성 발현에 의해, 세포를 성장기에서 완전히 억제시키나, 죽게 하지 않는다. 유도성 세포 및 비유도성 세포상의 활성을 비교하여서, 치료제의 작용 메카니즘 상의 결론 (세포 주기 특이성)을 도출할 수 있다. 비유도성 세포를 약 3배 높은 세포 계수로 접종시키는데, 이는 비유도성 세포 (20000 세포/웰 유도성, 6250 세포/웰 비유도성)와 비교하여 검정 동안 더 이상 분열하지 않기 때문이다. 대조군은 비처리 세포 (+/- 유도)이다. 3μM 무리스테론 A (muristerone A)를 사용하여 상기 유도를 수행한다. 제1 일에, 세포를 노출시키고 (+/- 무리스테론 A) 24시간동안 37℃에서 항온처리 한다. 제2 일에, 시험 물질을 첨가하고 (대조군 DMSO) 및 추가 45시간동안 37℃에서 항온처리한 후 표준 XTT 검정을 수행한다.

튜불린 중합 검정법

볼래그 등 (Bollag et.al.)의 방법에 기초하여 검정을 수행한다. 냉동 건조된 소의 튜불린 (세포골격, ML113 튜불린 30% MAPs, MAP 없는 TL238 튜불린)을 농도 2mg/ml (80 mM PIPES중의 ML113, 0.5 mM EGTA, 2 mM MgCl₂, pH6.9, 1 mM GTP) 또는 5mg/ml (80 mM PIPES중의 TL238, 1 mM EGTA, 0.5mM MgCl₂, 20% (v:v) 글리세롤 pH 6.9, 1 mM GTP)중에 용해한다. 시험 물질을 10% DMSO (v:v)중에 희석하고 5 ㎕의 희석물을 96-웰 미세역가 판 (Nunc, 반 영역 판)으로 이동한다. 45 ㎕ 의 튜불린 용액을 첨가한 후, 중합을 Spectramax 190 미세역가 판 판독기 (분자성 기기)에서 20분에 걸쳐서 30초 간격의 동력 프로그램을 사용하여 340nm에서 측정한다. 수득한 곡선 아래 영역 수치를 비처리 대조군에 관한 억제 계산으로 사용하고 농도-작용 곡선의 형태로 반지수적으로 작성한다. EC₅₀을 Graphpad Prism 프로그램을 사용하여 농도-작용 곡선으로부터 회귀 분석을 사용하여 계산한다.

약제학적 투여 형태의 실시예

실시예 I

50 mg의 활성 화합물을 함유하는 정제

조성:

(1) 활성 화합물 50.0 mg

(2) 락토즈 98.0 mg

(3) 옥수수 전분 50.0 mg

(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0 mg

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

총합: 215.0 mg

제조 :

(1), (2) 및 (3)을 혼합하고 결정성 (4)의 수용액으로 과립화 한다. (5)를 건조된 과립에 혼합한다. 상기 혼합물로부터 정제를 압착한다.

실시예 II

50 mg의 활성 화합물을 함유하는 캡슐

조성:

(1) 활성 화합물 50.0 mg

(2) 옥수수 전분, 건조물 58.0 mg

(3) 락토즈, 분말 50.0 mg

(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

총합: 160.0 mg

제조 :

(1)을 (3)으로 분쇄한다. 이러한 분쇄물을 (2) 및 (4)의 혼합물에 강하게 혼합하면서 첨가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐 충전 기계상에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.

Claims

화학식 1의 신규한 아릴- 또는 헤테로아릴-치환된 피페라지닐카보닐 화합물:

화학식 1

상기식에서, 치환체는 다음과 같다:

R1은 플루오렌-9-온, 이속사졸, 신놀린, 이소티아졸, 이소퀴놀린, 9H-플루오렌, 9H-크산텐 및 1H-피라졸이고,

이 때, 결합은 헤테로아릴 또는 아릴 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 환 원을 통해 이루어질 수 있고 방향족 및 헤테로방향족은 단일치환 또는 다중치환되거나 비치환될 수 있으며;

R2는 O 또는 S이고;

R3은 H, 비치환되거나 치환된 알킬, 할로겐, COOH 및 CONH₂의 그룹으로부터 선택된 1개 또는 16개 이하의 치환체를 나타내며,

이 때, 치환체는 헤테로사이클상에 이웃 위치로 또는 동일 위치로 배열될 수 있고;

R4는 비치환되거나 치환된 아릴, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 치환된 알킬아릴 또는 비치환되거나 치환된 알킬헤트아릴이며;

m 및 n은 0 내지 3이다.
제1항에 있어서,

"할로겐"은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하고,

"금속"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 아연 및 망간 이온과 같은 금속 이온을 포함하며,

"알킬"은 측쇄 또는 직쇄이고 비환되거나 단일 또는 다중치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 20의 비환형 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고, 알케닐은 하나 이상의 C-C 이중 결합을 가지고 알키닐은 하나 이상의 C-C 삼중 결합을 가지며,

"사이클로알킬"은 포화되거나 불포화되며, 비치환되거나 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 12의 사이클릭 탄화수소를 포함하고, 화학식 1의 화합물에 대한 이의 결합은 임의의 바람직하고 가능한 사이클로알킬 라디칼의 환 원을 통해 이루어질 수 있고 사이클로알킬 라디칼은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분이 될 수 있고,

"헤테로사이클릴"은 비치환되거나 단일- 또는 다중치환되고, 포화되거나 불포화되나 방향족은 아니며, 1 이상, 임의로 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로사이클[이 때, 헤테로사이클은 동일하거나 상이하다], 바람직하게 질소, 산소 및 황을 함유하는, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 사이클릭 유기 라디칼을 의미하고, 화학식 1의 화합물에 대한 이의 결합은 임의의 바람직하고 가능한 헤테로사이클릴 라디칼의 환 원을 통해 이루어질 수 있고, 헤테로사이클을 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 부분이 될 수 있으며,

"아릴"은 비치환되거나 단일- 또는 다중 치환된 방향족 탄화수소, 특히 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 나타내고, 이의 라디칼은 또한 추가의 포화, (부분) 불포화 또는 방향족 환 시스템에 융합될 수 있으며 화학식 1의 화합물에 대한 이의 결합은 임의의 바람직하고 가능한 아릴 라디칼의 환 원을 통해 이루어질 수 있고,

"헤테로아릴"은 비치환되거나 단일치환 또는 다중치환되고, 동일하거나 상이하며, 1개 이상, 임의로 또한 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로사이클, 바람직하게 질소, 산소 및 황을 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 사이클릭 방향족 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로사이클은 동일하거나 상이하며 화학식 1의 화합물에 대한 이의 결합은 임의의 바람직하고 가능한 헤테로아릴 라디칼의 환 원을 통해 이루어질 수 있고, 헤테로사이클은 또한 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 일부일 수 있으며,

"알킬사이클로알킬", "알킬헤테로사이클릴", "알킬아릴" 또는 "알킬헤테로아릴"은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 대해 정의된 의미이고, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 C1-8 -알킬 그룹을 통해 화학식 1의 화합물에 결합되고,

"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"과 관련된 "치환된"은 수소 라디칼을 F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-알킬, NH-사이클로알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)₂, N(알킬아릴)₂, N(알킬헤테로아릴)₂, N(헤테로사이클릴)₂, N(알킬-OH)₂, NO, NO₂, SH, S-알킬, S-사이클로알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, S-알킬, S-S-사이클로알킬, S-S-아릴, S-S-헤테로아릴, S-S-알킬아릴, S-S-알킬헤테로아릴, S-S-헤테로사이클릴, SS-알킬-OH, S-S-알킬-SH, S-S-알킬-C(O)-NH-헤테로사이클릴, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬헤테로사이클릴, O-알킬-OH, O-알킬-O-알킬, O-SO₂-N(알킬)₂, O-SO₂-OH, O-SO₂-O-알킬, O-SO₂-O-사이클로알킬, O-SO₂-O-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-아릴, O-SO₂-O-헤테로아릴, O-SO₂-O-알킬아릴, O-SO₂-O-알킬헤테로아릴, O-SO₂-알킬, O-SO₂-사이클로알킬, O-SO₂-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-알킬사이클로알킬, O-SO₂-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-아릴, O-SO₂-헤테로아릴, O-SO₂-알킬아릴, O-SO₂-알킬헤테로아릴, O-C(O)-알킬, O-C(O)-사이클로알킬, O-C(O)-헤테로사이클로알킬, O-C(O)-알킬사이클로알킬, O-C(O)-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)-아릴, O-C(O)-헤테로아릴, O-C(O)-알킬아릴, O-C(O)-알킬헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-사이클로알킬, O-C(O)O-헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-알킬사이클로알킬, O-C(O)O-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬아릴, O-C(O)O-알킬헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬, O-C(O)NH-사이클로알킬, O-C(O)NH-헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-아릴, O-C(O)NH-헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬아릴, O-C(O)NH-알킬헤테로아릴, O-C(O)N(알킬)₂, O-C(O)N(사이클로알킬)₂, O-C(O)N(헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(아릴)₂, O-C(O)N(헤테로아릴)₂, O-C(O)N(알킬아릴) ₂, O-C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(OH)₂, O-P(O)(O-금속)₂, O-P(O)(O-알킬) ₂, O-P(O)(O-사이클로알킬)₂, O-P(O)(O-아릴)₂, O-P(O)(O-헤테로아릴)₂, O-P(O)(O-알킬아릴)₂, O-P(O)(O-알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬)₂(N-알킬)₂, O-P(O)(N-사이클로알킬)₂(N-사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-헤테로사이클로알킬)₂(N-헤테로사이클로알킬) ₂, O-P(O)(N-아릴)₂(N-아릴)₂, O-P(O)(N-헤테로아릴)₂(N-헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬아릴)₂(N-알킬아릴)₂, O-P(O)(N-알킬헤테로아릴)₂(N-알킬헤테로아릴)₂, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(O)-헤테로아릴, C(O)-알킬헤테로아릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO₂H, CO₂-알킬, CO₂-사이클릴, CO₂-헤테로사이클릴, CO₂-아릴, CO ₂-헤테로아릴, CO₂-알킬아릴, C(O)-NH₂, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)NH-알킬헤테로사이클릴, C(O)N(알킬)₂, C(O)N(알킬아릴)₂, C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, C(O)N(헤테로사이클릴)₂, SO-알킬, SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂-알킬아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂-알킬헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHO, CHS, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴에 의해 치환됨을 나타내고, 여기서 다중치환된 라디칼의 경우 이들은 상이한 원자 또는 동일한 원자상에 다중 치환될 수 있고 동일한 또는 상이한 치환체로 다중치환될 수 있으며,

아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 사이클로알킬과 관련된 "치환된"은 환 시스템의 하나 이상의 수소 원자를 F, Cl, Br, I, CN, NH₂, NH-알킬, NH-아릴, NH-헤테로아릴, NH-알킬아릴, NH-알킬헤테로아릴, NH-헤테로사이클릴, NH-알킬-OH, N(알킬)₂, NC(O)알킬, N(알킬아릴)₂, N(알킬헤테로아릴)₂, N(헤테로사이클릴)₂, N(알킬-OH)₂, NO, NO₂, SH, S-알킬, S-아릴, S-헤테로아릴, S-알킬아릴, S-알킬헤테로아릴, S-헤테로사이클릴, S-알킬-OH, S-알킬-SH, OH, O-알킬, O-사이클로알킬, O-알킬사이클로알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, O-알킬아릴, O-알킬헤테로아릴, O-헤테로사이클릴, O-알킬헤테로사이클릴, O-알킬-OH, O-알킬-O-알킬, O-SO₂-N(알킬)₂, O-SO₂-OH, O-SO₂-O-알킬, O-SO₂-O-사이클로알킬, O-SO₂-O-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬사이클로알킬, O-SO₂-O-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-O-아릴, O-SO₂-O-헤테로아릴, O-SO₂-O-알킬아릴, O-SO₂-O-알킬헤테로아릴, O-SO ₂-알킬, O-SO₂-사이클로알킬, O-SO₂-헤테로사이클로알킬, O-SO₂-알킬사이클로알킬, O-SO₂-알킬헤테로사이클로알킬, O-SO₂-아릴, O-SO₂-헤테로아릴, O-SO₂-알킬아릴, O-SO ₂-알킬헤테로아릴, O-C(O)-알킬, O-C(O)-사이클로알킬, O-C(O)-헤테로사이클로알킬, O-C(O)-알킬사이클로알킬, O-C(O)-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)-아릴, O-C(O)-헤테로아릴, O-C(O)-알킬아릴, O-C(O)-알킬헤테로아릴, O-C(O)O-알킬, O-C(O)O-사이클로알킬, O-C(O)O-헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-알킬사이클로알킬, O-C(O)O-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)O-아릴, O-C(O)O-헤테로아릴, O-C(O)O-알킬아릴, O-C(O)O-알킬헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬, O-C(O)NH-사이클로알킬, O-C(O)NH-헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬사이클로알킬, O-C(O)NH-알킬헤테로사이클로알킬, O-C(O)NH-아릴, O-C(O)NH-헤테로아릴, O-C(O)NH-알킬아릴, O-C(O)NH-알킬헤테로아릴, O-C(O)N(알킬)₂, O-C(O)N(사이클로알킬)₂, O-C(O)N(헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬사이클로알킬)₂, O-C(O)N(알킬헤테로사이클로알킬)₂, O-C(O)N(아릴)₂, O-C(O)N(헤테로아릴)₂, O-C(O)N(알킬아릴)₂, O-C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(OH) ₂, O-P(O)(O-금속)₂, O-P(O)(O-알킬)₂, O-P(O)(O-사이클로알킬)₂, O-P(O)(O-아릴) ₂, O-P(O)(O-헤테로아릴)₂, O-P(O)(O-알킬아릴)₂, O-P(O)(O-알킬헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬)₂(N-알킬)₂, O-P(O)(N-사이클로알킬)₂(N-사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-헤테로사이클로알킬)₂(N-헤테로사이클로알킬)₂, O-P(O)(N-아릴)₂(N-아릴)₂, O-P(O)(N-헤테로아릴)₂(N-헤테로아릴)₂, O-P(O)(N-알킬아릴)₂(N-알킬아릴)₂, O-P(O)(N-알킬헤테로아릴)₂(N-알킬헤테로아릴)₂, CHO, C(O)-알킬, C(S)-알킬, C(O)-아릴, C(S)-아릴, C(O)-알킬아릴, C(S)-알킬아릴, C(O)-헤테로사이클릴, C(S)-헤테로사이클릴, CO₂H, CO₂-알킬, CO₂-알킬아릴, C(O)-NH₂, C(O)NH-알킬, C(O)NH-아릴, C(O)NH-헤테로사이클릴, C(O)N(알킬)₂, C(O)N(알킬아릴)₂, C(O)N(알킬헤테로아릴)₂, C(O)N(헤테로사이클릴) ₂, SO-알킬, SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂-알킬아릴, SO₂-헤테로아릴, SO₂-알킬헤테로아릴, SO₂NH₂, SO₃H, CF₃, CHO, CHS, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로아릴, 알킬헤테로사이클릴 및/또는 헤테로사이클릴에 의해 치환됨을 의미할 수 있고, 여기서 치환체는 동일하거나 상이하며 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 사이클로알킬 라디칼의 임의의 바람직하고 가능한 위치에서 치환될 수 있고 다중치환된 라디칼은 상이하거나 동일한 원자상에 동일하거나 상이한 치환체로 다중치환될 수 있는, 화학식 1의 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 2-헥실, n-옥틸, 에틸레닐 (비닐), 에티닐, 프로페닐 (-CH₂CH=CH₂; -CH=CH-CH₃, -C(=CH₂)- CH₃), 프로피닐 (-CH₂-C≡CH, -C≡C-CH₃), 부테닐, 부티닐, 펜테닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥시닐, 옥테닐 및 옥티닐이 될 수 있는, 화학식 1의 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 헤테로사이클릴 라디칼이 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 될 수 있는, 화학식 1의 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 헤테로아릴 라디칼이 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈아지닐, 카바졸릴, 펜아지닐, 페노티아지닐, 푸리닐, 아크리디닐 또는 펜안트리닐이 될 수 있는 화학식 1의 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₁, R₂, R₃,n 및 m이 상기 항에 언급된 의미를 가지고 R₄는 비치환되거나 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 (C₁-C₆)-알콕시 그룹로 치환되는 페닐을 나타내고, 여기서 인접한 산소 원자는 또한 (C₁-C₂)-알킬렌 그룹에 의해 연결될 수 있는, 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R, R₁, R₂, R₃, n 및 m은 상기 항에 기술된 의미를 가지고 R₄는 3,5-디메톡시페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R, R₁, R₂, R₃, n 및 m은 상기 항에 기술된 의미를 가지고 R₄는 3-메톡시페닐을 나타내는 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 무기산 및 유기산으로 염기성 화합물을 중화시키거나 무기 염기 및 유기 염기로 산성 화합물을 중화시킴으로써 수득되는 화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 및 수화물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 라세미체의 형태, 순수 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 형태 또는 이러한 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물의 형태 또는 토우토머의 형태인, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지는 화학식 1의 아릴- 또는 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물.
특히 다음 화합물 중의 하나인, 화학식 1의 화합물:

4-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (1)

4-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (2)

4-[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-카보닐]플루오렌-9-온 (3)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메타논 (4)

신놀린-4-일-[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일]메타논 (5)

신놀린-4-일-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (6)

(3,5-비스-메틸설파닐이소티아졸-4-일)-[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논 (7)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-이소퀴놀린-1-일메타논 (8)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-플루오렌-1-일)메타논 (9)

(9H-플루오렌-9-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (10)

(9H-플루오렌-1-일)-[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메타논 (11)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (12)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(9H-크산텐-9-일)메타논 (13)

[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (14)

[4-(6-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (15)

[4-(3-하이드록시페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논 (16)

[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-[1-(4-니트로페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일]메타논 (17).
화학식 2의 카복실산을 화학식 3의 아민과, 임의로 응축제 및/또는 촉매 및 희석제 및 보조제를 사용하여 반응시켜, 목적하는 생성물을 형성함을 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 아릴- 및 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물의 제조방법:

화학식 2

화학식 3

상기식에서,

R1 및 R2는 상기 항에서 언급된 의미를 가지고,

Y는 할로겐, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시, 바람직하게 메톡시 및 에톡시, -O-토실, -O-메실, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴과 같은 이탈 그룹을 나타내며,

R₄, m 및 n는 상기 항에서 언급된 의미를 가진다.
사람 및 포유류에서 종양 치료용 약제의 생산을 위한 치료적 활성 화합물로서의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 아릴- 및 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물의 용도.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물을, 바람직하게 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및 비히클과 함께 포함하는, 사람 및 포유류에서 종양 치료에 사용하기 위한 약제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물과 통상적으로 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및 비히클을 포함하는 약제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 아릴- 및 헤테로아릴카보닐피페라진 화합물과 통상적인 약제학적 비히클 및/또는 희석제 또는 기타 부형제를 함께 처리하여 약제학적 제제를 수득하거나, 이들을 치료학적으로 투여가능한 형태가 되도록 함을 포함하는, 제15항에 따른 약제의 제조방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 사람 또는 포유류에 종양 치료에 효과적인 투여량으로 투여함을 포함하는, 사람 및 포유류에서 양성 종양 및 악성 종양을 치료하는 방법.